KR20160098506A - 통증에 대한 다양한 활성을 갖는 피페라진 유도체 - Google Patents
통증에 대한 다양한 활성을 갖는 피페라진 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 시그마(σ) 수용체, 및 μ-오피오이드 수용체 모두에 이중 약리학적 활성을 갖는 화합물, 보다 구체적으로 이러한 약리학적 활성을 갖는 피페라진 화합물, 이와 같은 화합물의 제조 공정, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 치료 용도, 특히 통증 치료 용도에 관한 것이다.
[화학식 (I)]
[화학식 (I)]
Description
본 발명은 시그마(σ) 수용체, 및 μ-오피오이드 수용체(MOR 또는 뮤-오피오이드) 모두에 이중 약리학적 활성을 갖는 화합물, 보다 구체적으로 이러한 약리학적 활성을 갖는 피페리딘 화합물, 이와 같은 화합물의 제조 공정, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 치료 용도, 특히 통증 치료 용도에 관한 것이다.
통증의 적절한 관리는 중요한 도전을 구성하며, 현재 이용가능한 치료는 많은 경우에서 단지 완만한 개선을 제공하기 때문에, 변함없이 많은 환자가 떠난다[Turk DC, Wilson HD, Cahana A. Treatment of chronic non-cancer pain. Lancet 377, 2226-2235 (2011)]. 통증은 약 20%의 예측 유병율 및 이의 발생률을 갖고 인구의 큰 부분에 영향을 미치며 특히 만성 통증의 경우에 있어서는 인구 고령화로 인하여 증가하고 있다. 또한, 통증은 명확하게 우울증, 불안 및 불면증 과 같은 공병(comorbidities)과 연관되어 있고, 중요한 생산성 손실과 사회 경제적 부담으로 이어진다[Goldberg DS, McGee SJ. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 11, 770 (2011)]. 존재하는 통증 치료는 비스테로이드성 항염제(NSAIDs), 오피오이드 작용제(agonist), 칼슘 채널 차단제 및 항우울제를 포함하지만, 그들의 안전 비율에 관하여 최적보다 훨씬 적다. 그들 모두는 제한된 효능 및 특히 만성 설정(setting)에서 사용을 배제하는 2차 효과의 범위를 보여준다.
앞서 언급한 바와 같이, 통증의 치료를 위한 몇 가지 이용가능한 치료 종류가 있으며, 특히 심한 통증 상태를 다룰 때 오피오이드들이 그 중에서 가장 효과적이다. 그들은 3 가지 상이한 유형의 오피오이드 수용체(뮤, 카파 및 감마)를 통해 작용하며, 이들은 막관통 G-단백질 연결 수용체(GPCRs)이다. 그럼에도 불구하고, 주요 진통 작용은 μ-오피오이드 수용체(MOR)의 활성화에 기인한다. 그러나 MOR 작용제의 일반적인 투여는 그들의 중요한 부작용 예컨대, 변비, 호흡 억제(respiratory depression), 내성, 구토, 신체적 의존성으로 인하여 제한된다[Meldrum, M.L. (Ed.). opioids and Pain Relief: A Historical Perspective. Progress in Pain Research and Management, Vol 25. IASP Press, Seattle, 2003]. 또한, 만성 통증 상태에 대한 모르핀(morphine)의 감소 효과에 의하여 나타낸 바와 같이, MOR 작용제는 만성 통증 치료용으로 최적이 아니다. 이는 특히 급성 통증에 대한 높은 효능과 비교할 때, 신경병 또는 염증 발단의 만성 통증 상태를 입증한다. 만성 통증이 MOR 하향-조절을 이끌 수 있다는 발견은 장기 치료 설정(setting)에서 모르핀 효능의 상대적인 부족에 대한 분자적 기초를 제공할 수 있다[Dickenson, A.H., Suzuki, R. opioids in neuropathic pain: Clues from animal studies. Eur J Pain 9, 113-6 (2005)]. 게다가, 모르핀의 장기적인 치료는 이의 진통 효과에 대한 내성이 발생할 수 있으며, 이는 치료-유도된 MOR 하향-조절, 인터널리제이션(internalization) 및 다른 조절 메커니즘 때문이다. 그 결과, 장기 치료는 임상적으로 만족스러운 통증 완화를 유지하기 위하여 투여량이 대폭 증가될 수 있으나, MOR 작용제의 좁은 치료의 창(therapeutic window)은 결국 허용할 수 없는 부작용 및 좋지 못한 환자 수용 상태를 초래한다.
시그마-1(σ1) 수용체는 35년 전에 발견되었으며, 처음에 오피오이드 패밀리(family)의 새로운 아형에 배치되었으나, 나중에 SKF-10,047의 거울상 이성질체의 연구에 기초하여, 이의 독립적인 본질이 정립되었다. 무통증(analgesia)에 대한 σ1 수용체의 첫 번째 연관성은 치엔(Chien) 및 파스테르낙(Pasternak)에 의하여 정립되었으며[Chien CC, Pasternak GW. Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats. Neurosci . Lett . 190, 137-9 (1995)], 이들은 내생적 항-오피오이드 시스템으로서 이를 설명하였으며, 이는 할로페리돌과 같은 σ1 수용체 길항제가 약효를 증가하는 반면 σ1 수용체 작용제가 무통증을 매개하여 오피오이드 수용체에 대항한다는 것을 발견한 것에 기초한다.
많은 추가적인 예비 임상적 증거가 통증 치료에서 σ1 수용체의 분명한 역할을 나타내고 있다[Zamanillo D, Romero L, Merlos M, Vela JM. Sigma 1 receptor: A new therapeutic target for pain. Eur . J. Pharmacol , 716, 78-93 (2013)]. 명백한 표현형을 보여주지 못하며 보통으로 감각 자극을 인식하는 σ1 수용체 넉아웃(knockout) 마우스의 개발은 이러한 노력에서 중요한 이정표였다. 생리적 상태에 있어서, 기계적 및 온도 자극에 대한 σ1 수용체 넉아웃 마우스의 반응은 WT의 반응과 구별할 수 없는 것으로 나타났으나, 과민증이 도입되었을 때, 이는 WT 마우스보다 통증 작용을 개발하기 위하여 더 높은 저항을 갖는 것으로 나타났다. 이런 이유로, σ1 수용체 넉아웃 마우스에 있어서, 캡사이신은 기계적 과민증을 유도하지 않고, 포르말린-유도된 통증의 양쪽 상 모두 감소하였으며, 신경병증성 통증의 모델인 냉각 및 기계적 과민증은 부분 좌골 신경 결찰 후 또는 파클리탁셀로 치료한 후 강하게 완화되었다. 이러한 작용의 대부분은 σ1 수용체 길항제의 사용에 의하여 확인되었으며, 상이한 통증 상태의 치료에 대한 임상 시험에서 일 화합물인 S1RA의 발전을 이끌었다. 화합물 S1RA는 신경 손상에 따른 신경성 동통 및 쾌감 상실 상태(anhedonic state)(즉, 신경성 동통 상태)의 상당한 감소에 영향을 가하고, 자발적인 자기-투여 모델에서 증명된 바와 같이, 가짜로 수술된 마우스가 아닌 신경-손상된 마우스는 이를 얻기 위하여 자발적인 반응을 필요로 하고(아마도 통증 완화를 얻기 위하여), σ1 수용체 길항작용은 신경성 동통을 완화하는 것 뿐만 아니라 통증 상태와 연관된 공병(즉, 우울증의 핵심 증상, 성욕 장애)을 해결하는 것을 나타낸다.
통증은 자연에서 복합적이며, 이는 거의 모든 통증 상태가 여러 매개체, 신호전달 경로 및 분자 메커니즘을 포함하기 때문이다. 따라서, 단일 방식 치료는 완전한 통증 완화를 제공하는데 실패하였다. 현재, 기존의 치료법을 결합하는 일반적인 임상 연구 및 많은 노력은 임상 연구에서 이용가능한 약물의 최상의 조합을 평가하기 위함이다[Mao J, Gold MS, Backonja M. Combination drug therapy for chronic pain: a call for more clinical studies. J. Pain 12, 157-166 (2011)]. 이런 이유로, 충족되지 않은 의학적 필요성을 해결하기 위한 혁신적인 치료법에 대하여 시급한 필요성이 있다.
이전에 언급한 바와 같이, 오피오이드는 가장 강력한 진통제이지만 또한, 다양한 부작용에 대한 책임이 있어 심각하게 사용을 제한한다.
따라서, 여전히 통증의 치료에서 대체 또는 개선된 약리학적 활성을 갖는, 효과적이고 원하는 선택성, 및 우수한 "약효성" 특성 즉, 투여, 분포, 대사 및 분비와 연관된 우수한 약학적 특성을 보여주는 화합물을 발견한 필요성이 존재한다.
따라서, 기술적인 과제는 통증의 치료에서 대체 또는 개선된 약리학적 활성을 갖는 화합물을 찾는 것으로서 만들어 낼 수 있다.
존재하는 현재 이용가능한 치료 및 임상 연구의 결과를 고려하여, 본 발명은 통증 치료와 연관된 두 상이한 수용체에 리간드로서 결합하는 단일 화합물에 결합하여 해답을 제공한다. 이는 μ-오피오이드 수용체 및 σ1 수용체에 모두 결합하는 본 발명에 따른 화합물을 제공함으로써 주로 달성되었다.
본 발명의 요약
발명에서, 시그마(σ) 수용체 및 μ-오피오이드 수용체 모두에 이중 약리학적 활성을 갖는 구조적으로 구별되는 피페라진 유도체의 패밀리(family)가 인식되고, 따라서 이와 같은 이중 화합물을 제공하여 대체 또는 개선된 통증 치료를 인식하는 상기 문제를 해결한다.
본 발명은 일 측면에서, 통증 치료용 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체에 결합하는 이중 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명이 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 화합물 또는 화학적으로 연관된 일련의 화합물을 제공하기 위한 것임에 따라, 화합물이 모든 수용체, μ-오피오이드 수용체 및 σ1 수용체에 대하여 Ki가 100 nm 미만으로서 표현되는 결합을 갖는다면 이는 아주 바람직한 양태이다.
본 발명은 주요 측면에서, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다,
[화학식 (I)]
여기서, R1, R2, R5, V1, V2, V3, W, X, Y, Z 및 m은 하기 상세한 설명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 시그마(σ) 수용체 및 μ-오피오이드 수용체 모두에 이중 약리학적 활성을 갖는 구조적으로 구별되는 피페라진 유도체의 패밀리에 관한 것이고, 따라서 이와 같은 이중 화합물을 제공함으로써 대체 또는 개선된 통증 치료를 인식하는 상기 문제를 해결한다.
본 발명은 일 측면에 있어서, 통증 치료 용도를 위하여 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체에 결합하는 이중 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다.
본 발명이 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 화합물 또는 화학적으로 연관된 일련의 화합물을 제공하는 것을 목적으로 함에 따라, 화합물이 두 수용체, μ-오피오이드 수용체 및 σ1 수용체에 대하여 Ki가 100 nm 미만으로 표현되는 결합을 갖는다면 이는 매우 바람직한 양태이다.
본 출원인은 놀랍게도 본 발명이 단일 약물에 두 상이한 상승적 활성을 조합함으로써(즉, 양기능성이고 MOR 및 σ1 수용체에 결합하는 이중 리간드) 원하지 않는 부작용을 증가시키지 않는 σ1 활성을 통해 오피오이드 무통증(analgesia)을 향상하는 다양한 안정된 진통 접근법을 이용하여 해결할 수 있는 것에 기초하는 문제를 발견하였다. 이는 MOR 결합 구성요소의 고유한 어쥬번트(adjuvant)로서 작용하는 σ1 수용체 결합 구성요소에 의하여 이중 MOR/σ1 수용체 화합물의 치료적 가치를 뒷받침한다.
이러한 해결책은 μ-오피오이드 수용체 작용제의 부작용을 회피하지만 무통증(analgesia)의 상승작용에 기초하여 더 낮고 더 나은 필요한 허용 복용량을 이용하는 통증 및 만성 통증을 치료하기 위하여 서로를 보완하는 두 메커니즘에 이점을 제공한다.
μ-오피오이드 수용체 및 σ1 수용체 모두에 결합하는 이중 화합물은 감소된 부작용 측면(오피오이드 구성요소 단독에 비하여 상승된 안전역(safety margin))을 갖고 현재 사용되는 오피오이트 치료에 비해 현저한(오피오이드 구성요소 단독의 효능에 대하여 향상된) 무통증(analgesia)을 달성함으로써 매우 가치있는 치료 가능성을 보여준다.
유리하게, 본 발명에 따른 이중 화합물은 다음의 하나 이상의 기능성을 또한 보여준다: σ1 수용체 길항작용 및 MOR 아고니즘(agonism). 그러나 이는 두 기능성 "길항작용" 및 "아고니즘" 모두 또한 부분적 아고니즘(partial agonism) 또는 역 아고니즘(inverse agonism)과 같은 그들의 효과로 세분화된다. 따라서, 이중 화합물의 기능성은 비교적 넓은 대역폭(bandwidth) 내에서 고려되어야 한다.
유명한 수용체 중 하나에 대한 길항제는 작용제-매개 반응을 차단하거나 약화시킨다. 알려진 하위기능은 중립 길항제(neutral antagonist) 또는 역 길항제(inverse agonist)이다.
유명한 수용제 중 하나에 대한 작용제는 그 기저 수준으로 수용체의 활성을 상승시킨다. 알려진 하위기능은 전체적 작용제(full agonist) 또는 부분적 작용제(partial agonist)이다.
또한, MOR 작용제는 신경성 동통의 치료에 단지 미미하게 효과적이기 때문에 두 메커니즘은 서로를 보완하며, 반면 σ1 수용체 길항제는 전임상적 신경성 동통 모델에 현저한 효과를 보여준다. 따라서, σ1 수용체 구성요소는 오피오이드-내성 통증에 독특한 진통 작용을 추가한다. 마지막으로, 이중 접근법은 MOR 작용제의 부작용이 아닌 무통증(analgesia)의 상승작용에 기초하여 더 낮고 더 나은 필요한 허용 복용량으로서 만성 통증의 치료에 MOR 작용제보다 명확한 이점을 갖는다.
계획적인 다중 리간드를 이용하는 추가적인 이점은 칵테일(cocktail) 또는 다중-구성요소 약물에 비하여 약물-약물 상호작용의 더 낮은 위험이며, 따라서 간단한 약물 동력학 및 환자들 사이에서 적은 변동성(variability)을 포함한다. 또한, 이러한 접근법은 더욱 복잡한 병인(aetiology)을 해결하여 환자 순응도(patient compliance)를 향상시키고 단일기계적 약물(monomechanistic drug)과 관련된 치료 어플리케이션(application)을 확장할 수 있다. 또한, 지난 몇 년동안 의문이 제기된 "하나의 약물-하나의 표적(one drug-one target)" 접근법을 이용하여 얻어진 R&D 아웃풋(output)을 상승시키는 방법으로 여겨진다[Bornot A, Bauer U, Brown A, Firth M, Hellawell C, Engkvist O. Systematic Exploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry and Biology Perspective. J. Med. Chem, 56, 1197-1210 (2013)].
특정 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는염에 관한 것이다:
[화학식 (I)]
여기서,
m은 1 또는 2이며;
V1, V2 및 V3 중 하나는 질소 또는 탄소로부터 선택되고, 반면 나머지 둘은 탄소이며;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R2은 수소, 할로겐 (F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
또는,
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 I의 코어구조(corestructure)의 고리 에 융합되고;
R5은 수소, 하이드록시 또는 CH3이며;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있고;
여기서, W, X, Y 및 Z는 탄소, 질소, 또는 산소로부터 선택되며, 반면 W-X-Y-Z는 에 의하여 W, X, Y 또는 Z 중 하나에 치환된 5원자 헤테로사이클릭 고리인 코어 스캐폴드(core scaffold)에 연결된 가교 탄소 원자와 함께 형성되고;
여기서,
n은 0 또는 1이고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
여기서,
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물은 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물은 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염이다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른, 특히 화학식 (I)에 따른 화합물은 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태이다.
일 양태에서, 하나 이상의 하기 단서가 적용된다:
및/또는
- 단, V1, V2 및 V3가 탄소이며, n 은 0 이고 R3가 -CH3 또는 -C2H5이면, R1 및 R2은 메타 위치에서-NH2 일 수 없다;
및/또는
단, n이 0이면, R3은 알킬일 수 없다;
및/또는
단, 화합물은 벤젠아민, 3-[4-[2-(3-메틸-5-이속사졸릴)에틸]-1-피페라지닐] 일 수 없다;
및/또는
단, 화합물은 벤젠아민, 3-[4-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-피페라지닐] 일 수 없다;
및/또는
단, 화합물은 벤젠아민, 3-[4-[(1-에틸-1H-피라졸-4-일)메틸]-1-피페라지닐] 일 수 없다.
일 양태에서, 하기 치환기가 바람직하다:
- 여기서, 상기 R1의 아릴 또는 헤테로사이클릴, 및/또는 상기 R2의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴, 또는 상기 R1 및 R2 에 의하여 형성된 고리 또는 이에 축합된 고리는, 치환된다면, 할로겐, -R9, -OR9, -NO2, -NR9R9 ''', NR9C(O)R9', -NR9S(O)2R9 ', -S(O)2NR9R9 ', -NR9C(O)NR9 'R9 '', -SR9, -S(O)R9, S(O)2R9, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OR9, -C(O)NR9R9 ', - OCH2CH2OH, -NR9S(O)2NR9'R9 ' ' 및 C(CH3)2OR9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R2의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, -OR9, 할로겐, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -NR9R9 ''' , -SR9,-S(O)R9, 및 -S(O)2R9로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R9, R9' 및 R9''은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되며;
여기서, R9'''은 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐 및 -Boc로부터 선택되고;
- 여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴은, 치환된다면, 할로겐, -R10, -OR10, -NO2, -NR10R10 ''', NR10C(O)R10 ', -NR10S(O)2R10', -S(O)2NR10R10 ', -NR10C(O)NR10'R10 '', -SR10 , -S(O)R10, S(O)2R10, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OR10, -C(O)NR10R10 ', - OCH2CH2OH, -NR10S(O)2NR10'R10 '' 및 C(CH3)2OR10로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면,-OR10, 할로겐, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -NR10R10 ''' , -SR10,-S(O)R10, 및 -S(O)2R10로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R10, R10' 및 R10''은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되며;
여기서, R10'''은 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐 및 -Boc로부터 선택되고;
- 여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴은, 치환된다면, 할로겐, -R11, -OR11, -NO2, -NR11R11 ''', NR11C(O)R11 ', -NR11S(O)2R11 ', -S(O)2NR11R11', -NR11C(O)NR11'R11 '', -SR11 , -S(O)R11, S(O)2R11, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -C(O)OR11, -C(O)NR11R11 ', - OCH2CH2OH, -NR11S(O)2NR11'R11 '' 및 C(CH3)2OR11로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, -OR11, 할로겐, -CN, 할로알킬, 할로알콕시, -NR11R11 ''' , -SR11, -S(O)R11, 및 -S(O)2R11로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, R11, R11' 및 R11''은 독립적으로 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되며;
여기서, R11'''은 수소, 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐 및 -Boc로부터 선택된다.
다른 일 양태에서, 하기 치환기가 바람직하다:
- 여기서, 상기 R1의 아릴 또는 헤테로사이클릴, 및/또는 상기 R2의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴, 또는 상기 R1 및 R2 에 의하여 형성된 고리 또는 이에 축합된 고리는, 치환된다면, OH, SH, =O, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH, Rz, O-Rz, S-Rz, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz, NRxRy; 치환되거나 비치환된 아릴 또는 알킬-아릴; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 알킬-헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R2의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, Rz은 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되며; Rx 및 Ry 와 독립적으로 H 또는 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬이고;
- 여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴은, 치환된다면, OH, SH, =O, 할로겐(F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH, Rz, O-Rz, S-Rz, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz, NRxRy; 치환되거나 비치환된 아릴 또는 알킬-아릴; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 알킬-헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, Rz 는 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되며; Rx 및 Ry 와 독립적으로 H 또는 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬이고;
- 여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴은, 치환된다면, OH, SH, =O, 할로겐(F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH, Rz, O-Rz, S-Rz, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz, NRxRy; 치환되거나 비치환된 아릴 또는 알킬-아릴; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 알킬-헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, Rz 는 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되며; Rx 및 Ry 와 독립적으로 H 또는 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬이다.
추가의 일 양태에서, 하기 치환기가 바람직하다:
- 여기서, 상기 R1 및/또는 R2의 아릴, 또는 상기 R1 및 R2에 의하여 형성된 고리 또는 이에 축합된 고리는, 치환된 아릴이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 R1의 헤테로사이클릴 및/또는 상기 R2의 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬, 또는 상기 R1 및 R2에 의하여 형성된 고리 또는 이에 축합된 고리는, 치환된 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R2의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 아릴은, 치환된 아릴이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은, 치환된 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
- 여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 아릴은, 치환된 아릴이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은, 치환된 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다.
상이한 라디칼 R1 내지 R11, Rx, Ry 또는 Rz이 본 발명의 상이한 화학식에 동시에 나타나면, 그들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 일반적인 맥락에서, 알킬은 포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미하는 것으로서 이해되며, 비치환되거나 한 번 또는 여러 번 치환될 수 있다. 이는 예를 들어, -CH3 및 -CH2-CH3를 포함한다. 이들 라디칼에 있어서, C1-2-알킬은 C1- 또는 C2-알킬을 나타내고, C1-3-알킬은 C1-, C2- 또는 C3-알킬을 나타내고, C1-4-알킬은 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알킬을 나타내고, C1-5-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, 또는 C5-알킬을 나타내고, C1-6-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5- 또는 C6-알킬을 나타내고, C1-7-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6- 또는 C7-알킬을 나타내고, C1-8-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 또는 C8-알킬을 나타내고, C1-10-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9- 또는 C10-알킬을 나타내고, C1-18-알킬은 C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8-, C9-, C10-, C11-, C12-, C13-, C14-, C15-, C16-, C17- 또는 C18-알킬을 나타낸다. 알킬 라디칼은 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸이고, 치환된다면 또한 CHF2, CF3 또는 CH2OH 등이다. 바람직하게 알킬은 본 발명의 맥락에서, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬로서 이해되며; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬이고; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1- 4알킬이다.
알케닐은 불포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미하는 것으로서 이해되며, 비치환되거나 한 번 또는 여러 번 치환될 수 있다. 이는 예를 들어, -CH=CH-CH3와 같은 기를 포함한다. 알케닐 라디칼은 바람직하게 비닐(에테닐), 알릴(2-프로페닐)이다. 바람직하게, 본 발명의 맥락에서 알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐이거나; 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐이거나; 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐이다.
알키닐은 불포화된, 선형 또는 분지형 탄화수소를 의미하는 것으로서 이해되며, 비치환되거나 한 번 또는 여러 번 치환될 수 있다. 이는 예를 들어, -C=C-CH3(1-프로피닐)와 같은 기를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 맥락에서 알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐이거나; 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐이거나; 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이다.
본 발명의 맥락에서, 사이클로알킬은 포화된 및 불포화된(방향족은 아닌) 사이클릭 탄화수소(고리내에 헤테로원자가 없는)를 의미하는 것으로서 이해되며, 비치환되거나 한 번 또는 여러 번 치환될 수 있다. 또한, C3-4-사이클로알킬은 C3- 또는 C4-사이클로알킬을 나타내고, C3-5-사이클로알킬은 C3-, C4- 또는 C5-사이클로알킬을 나타내고, C3-6-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5- 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C3-7-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬을 나타내고, C3-8-사이클로알킬은 C3-, C4-, C5-, C6-, C7- 또는 C8-사이클로알킬을 나타내고, C4-5-사이클로알킬은 C4- 또는 C5-사이클로알킬을 나타내고, C4-6-사이클로알킬은 C4-, C5- 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C4-7-사이클로알킬은 C4-, C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬을 나타내고, C5-6-사이클로알킬은 C5- 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C5-7-사이클로알킬은 C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬을 나타낸다. 예시로는 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 그리고 또한 견고하게. 바람직하게, 본 발명의 맥락에서 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3-8사이클로알킬이거나; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬이거나; 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 6사이클로알킬이고, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
일반적으로, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 O-알킬과 관련하여 - 달리 정의되지 않는 한 - 본 발명의 맥락에서, 용어 치환된은 F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬에 의하여 탄소 원자에 하나 이상의 수소 라디칼을 대체하는 것을 의미하는 것으로서 이해될 수 있다. 동일한 분자 그리고 또한 동일한 탄소 원자에서 하나 이상의 교체는 동일하거나 상이한 치환기로 가능하다. 이는 예를 들어, 동일한 탄소 원자에서, CF3의 경우와 같이, 또는 동일한 분자의 상이한 위치에서, 예를 들어, -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우와 같이 3개의 수소 원자가 교체되는 것을 포함한다.
동일한 분자 그리고 또한 동일한 탄소 원자에서 하나 이상의 교체는 동일하거나 상이한 치환기로 가능하다. 이는 예를 들어, 동일한 탄소 원자에서, CF3의 경우와 같이, 또는 동일한 분자의 상이한 위치에서, 예를 들어, -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우와 같이 3개의 수소 원자가 교체되는 것을 포함한다.
본 발명의 일반적인 맥락에서, 할로알킬은 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택된)에 의하여 한 번 또는 여러 번 치환된 알킬을 의미하는 것으로서 이해된다. 이는 예를 들어, -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2, -CCl3, -CF3 및 -CH2-CHCI2를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 맥락에서 할로알킬은 할로겐 치환된 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알킬을 나타내는 할로겐-치환된 C1-4-알킬로서 이해된다. 따라서, 할로겐-치환된 알킬 라디칼은 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸이다. 바람직한 예시는 -CH2Cl, -CH2F, -CHCl2, -CHF2, 및 -CF3를 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 할로알콕시는 할로겐(F, Cl, Br, I로부터 선택된)에 의하여 한 번 또는 여러 번 치환된 -O-알킬을 의미하는 것으로서 이해된다. 이는 예를 들어, -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCl2, -OCHF2, -OCCl3, -OCF3 및 -OCH2-CHCI2를 포함한다. 바람직하게, 본 발명의 맥락에서 할로알콕시는 할로겐 치환된 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알콕시를 나타내는 할로겐-치환된 -OC1-4-알킬로서 이해된다. 따라서, 할로겐-치환된 알킬 라디칼은 바람직하게 O-메틸, O-에틸, O-프로필, 및 O-부틸이다. 바람직한 예시는 -OCH2Cl, -OCH2F, -OCHCl2, -OCHF2, 및 -OCF3를 포함한다.
가장 바람직하게, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 O-알킬과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 치환된은 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬 중 하나 이상에 의하여 치환된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 O-알킬로 이해된다.
아릴은 하나 이상의 방향족 고리를 갖지만 고리에 헤테로원자를 하나도 갖지않는 고리계를 의미하는 것으로서 이해된다. 예시로는 페닐, 나프틸, 플루오란테닐, 플루오레닐, 테트라리닐 또는 인다닐, 특히 9H-플루오레닐 또는 안트라세닐 라디칼이며, 이는 비치환되거나 한 번 또는 여러 번 치환될 수 있다. 가장 바람직하게, 본 발명의 맥락에서 아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐, 바람직하게는 페닐로서 이해된다.
본 발명의 맥락에서, 알킬아릴은 C1-6-알킬(상기 참조)을 통하여 또 다른 원자에 연결된 아릴기(상기 참조)를 의미하는 것으로서 이해되며, 분지형 또는 선형일 수 있고 비치환되거나 한 번 또는 여러 번 치환된다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, 알킬아릴은 C1-6-알킬(상기 참조)을 통하여 또 다른 원자에 연결된 아릴기(상기 참조)를 의미하는 것으로서 이해된다. 알킬은 분지형 또는 선형이고 비치환되고, 반면 아릴은 비치환되거나 한 번 또는 여러 번 치환될 수 있다. 바람직하게, 알킬아릴은 1 내지 4개의 (-CH2-) 기를 통하여 또 다른 원자에 연결된 아릴기(상기 참조)를 의미하는 것으로서 이해된다. 가장 바람직하게, 알킬아릴은 벤질(즉, -CH2-페닐)이다.
본 발명의 맥락에서, 알킬헤테로사이클릴은 C1-6-알킬(상기 참조)을 통하여 또 다른 원자에 연결된 헤테로사이클릴기를 의미하는 것으로서 이해되며, 분지형 또는 선형일 수 있고 비치환되거나 한 번 또는 여러 번 치환된다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, 알킬헤테로사이클릴은 C1-6-알킬(상기 참조)을 통하여 또 다른 원자에 연결된 헤테로사이클릴기(상기 참조)를 의미하는 것으로서 이해된다. 알킬은 분지형 또는 선형일 수 있고 비치환되며, 반면 헤테로사이클릴은 비치환되거나 한 번 또는 여러 번 치환될 수 있다. 바람직하게, 알킬헤테로사이클릴은 1 내지 4개의 (-CH2-) 기를 통하여 또 다른 원자에 연결된 헤테로사이클릴기(상기 참조)를 의미하는 것으로서 이해되며, 가장 바람직하게 알킬헤테로사이클릴은 -CH2-피리딘이다.
본 발명의 맥락에서, 알킬사이클로알킬은 C1-6-알킬(상기 참조)을 통하여 또 다른 원자에 연결된 사이클로알킬기를 의미하는 것으로서 이해되며, 분지형 또는 선형일 수 있고 비치환되거나 한 번 또는 여러 번 치환된다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, 알킬사이클로알킬은 C1-6-알킬(상기 참조)을 통하여 또 다른 원자에 연결된 사이클로알킬기(상기 참조)를 의미하는 것으로서 이해된다. 알킬은 분지형 또는 선형일 수 있고 비치환되며, 반면 사이클로알킬은 한 번 또는 여러 번 치환될 수 있다. 바람직하게, 알킬사이클로알킬은 1 내지 4개의 (-CH2-) 기를 통하여 또 다른 원자에 연결된 사이클로알킬기(상기 참조)를 의미하는 것으로서 이해되며, 가장 바람직하게 알킬사이클로알킬은 -CH2-사이클로프로필이다.
헤테로사이클릴 라디칼 또는 기(이하에서 헤테로사이클릴이라고도 불리우는)는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리를 갖는 헤테로사이클릭 고리계를 의미하는 것으로서 이해된다. 헤테로사이클릭기는 또한 한 번 또는 여러 번 치환될 수 있다. 예로는 테트라하이드로피란, 옥사제판, 모폴린, 피페리딘, 피롤리딘과 같은 비방향족 헤테로사이클릴 뿐만 아니라 퓨란, 벤조퓨란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 벤조티아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린와 같은 헤테로아릴을 포함한다.
본원에서 이해되는 헤테로사이클릴내 하위기(subgroup)은 헤테로아릴 및 비방향족 헤테로사이클릴을 포함한다.
- 헤테로아릴은(헤테로방향족 라디칼 또는 방향족 헤테로사이클릴과 동등한) 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리의 하나 이상의 고리의 방향족 헤테로사이클릭 고리계이며; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리의 하나 또는 두 고리의 방향족 헤테로사이클릭 고리계이고, 더욱 바람직하게는 퓨란, 벤조퓨란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조티아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 카바졸, 퀴나졸린, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 티오펜 및 벤지미다졸로부터 선택된다;
- 비방향족 헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리(이(또는 이들) 고리(들)과 방향족이 아닌)의 하나 이상의 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며, 더욱 바람직하게는 옥사제팜, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 인덴, 2,3-디하이드로인덴 (인단), 테트라하이드로피란, 모폴린, 인돌린, 옥소피롤리딘, 벤조디옥산으로부터 선택되고, 특히 벤조디옥산, 모폴린, 테트라하이드로피란, 피페리딘, 옥소피롤리딘, 및 피롤리딘이다.
바람직하게, 본 발명의 맥락에서, 헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계로서 정의된다. 바람직하게, 이는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이다.
바람직한 헤테로사이클릴의 예로는 옥사제판, 피롤리딘, 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조디아졸, 티아졸, 벤조티아졸, 테트라하이드로피란, 모폴린, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 피롤로[2,3b]피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤족사졸 옥소피롤리딘, 피리미딘, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린을 포함하고, 특별하게는 피리딘, 피라진, 인다졸, 벤조디옥산, 티아졸, 벤조티아졸, 모폴린, 테트라하이드로피란, 피라졸, 이미다졸, 피페리딘, 티오펜, 인돌, 벤지미다졸, 피롤로[2,3b]피리딘, 벤족사졸, 옥소피롤리딘, 피리미딘, 옥사제판 및 피롤리딘이다.
본 발명의 맥락에서, 옥소피롤리딘은 피롤리딘-2-온을 의미하는 것으로서 이해된다.
아릴(알킬-아릴을 포함하는), 사이클로알킬(알킬-사이클로알킬을 포함하는), 또는 헤테로사이클릴(알킬-헤테로사이클릴을 포함하는)과 관련하여, 치환된은 - 달리 정의되지 않는 한 - OH, SH, =O, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH에 의하여 아릴 또는 알킬-아릴, 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬; 헤테로사이클릴 또는 알킬-헤테로사이클릴 고리계의 치환을 의미하는 것으로서 이해되며; NRxRy에서, Rx 및 Ry는 독립적으로 H 또는 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬; 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬; 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 -O-C1-6-알킬(알콕시); 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 -S-C1-6-알킬; 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 -C(O)-C1-6-알킬-기; 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 -C(O)-O-C1-6-알킬-기; 치환되거나 비치환된 아릴 또는 알킬-아릴; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 알킬-헤테로사이클릴이다.
가장 바람직하게, 아릴(알킬-아릴을 포함하는)과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 치환된은 임의의 아릴(알킬-아릴을 포함하는)로 이해되며, 이는 치환되고, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬 중 하나 이상에 의하여 치환된다.
가장 바람직하게, 사이클로알킬(알킬-사이클로알킬을 포함하는) 또는 헤테로사이클릴(알킬-헤테로사이클릴을 포함하는)과 관련하여, 본 발명의 맥락에서 치환된은 임의의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이해되며, 이는 치환되고, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬 중 하나 이상에 의하여 치환된다.
용어 "이탈기"는 불균질 결합 분해(heterolytic bond cleavage)에서 전자쌍과 함께 떠나는 분자 절편을 의미한다. 이탈기는 음이온 또는 중성 분자일 수 있다. 통상적인 음이온 이탈기는 Cl-, Br-, 및 I-와 같은 할라이드(halide), 및 토실레이트(TsO-)와 같은 설포네이트 에스테르이다.
용어 "염"은 본 발명에 따라 사용되는 활성 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로서 이해되며, 이는 이온 형태를 띄거나 충전되거나 반대 이온(양이온 또는 음이온)과 결합되거나 용액내에 있다. 다른 분자 및 이온과 활성 화합물의 복합체, 특히 이온 결합을 통하여 복합된 복합체에 의하여 이해될 수도 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "생리학적으로 허용가능한 염"은 치료를 위하여 적절하게 사용되는 경우, 특히 인간 및/또는 포유동물에 사용되거나 적용되는 경우 생리학적으로 용인되는(대부분의 시간 독성이 없는 것을 의미하며, 특히 반대 이온에 의하여 유발되지 않은) 임의의 염을 의미한다.
이들 생리학적으로 허용가능한 염은 양이온 또는 염기와 함께 형성될 수 있고, 본 발명의 맥락에서 본 발명에 따라 사용되는 하나 이상의 화합물의 염을 의미하는 것으로서 이해되며 - 보통 (비양자화된) 산 - 하나 이상의 음이온과 같이, 바람직하게 특히 인간 및/또는 포유동물에 사용된다면 생리학적으로 허용되는 무기, 양이온이다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염이 특히 바람직하며, 또한 NH4와 함께, 그러나 특히 (모노)- 또는 (디)소듐, (모노)- 또는 (디)포타슘, 마그네슘 또는 칼슘염과 함께하지 않는다.
생리학적으로 허용가능한 염은 또한 음이온 또는 산과 형성될 수 있고 본 발명의 맥락에서 특히 인간 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 하나 이상의 음이온과 함께 양이온으로서 본 발명에 따라 사용되는 하나 이상의 화합물의 염을 의미하는 것으로서 이해된다. 본 발명의 맥락에서, 특히 생리학적으로 허용되는 산과 함께 형성된 염으로 이해되며, 즉, 특히 인간 및/또는 포유동물에 사용되는 경우 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기산과 특정 활성 화합물의 염이다. 특정 산의 생리학적으로 허용되는 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산 또는 시트르산염이 있다.
본 발명의 화합물은 결정형 또는 유리 염기 또는 산과 같은 유리 화합물의 형태로 존재할 수 있다.
상기 정의된 화학식 I에 따른 화합물과 같은 본 발명에 따른 화합물의 용매화물인 임의의 화합물은 또한 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 용매화 방법은 당 업계에 일반적으로 알려져있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용가능한 용매화물이다. 본 발명에 따른 용어 "용매화물"은 본 발명에 따른 작용 화합물의 임의의 형태를 의미하는 것으로서 이해되며, 이러한 화합물은 또 다른 분자(아마도 극성 용매)와 비공유결합을 통하여 이에 부착된다. 특히 바람직한 예는 메탄올레이트 또는 에탄올레이트와 같은 수화물 및 알코올화물을 포함한다.
상기 정의된 화학식 I에 따른 화합물과 같은 본 발명에 따른 화합물의 전구약물인 임의의 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 용어 "전구약물(prodrug)"은 이의 가장 넓은 의미로 사용되며 본 발명의 화합물로 생체내에서(in vivo) 전환된 이들 유도체를 포함한다. 이와 같은 유도체는 당 업계의 통상의 기술자에게 즉시 떠오르고, 분자에 존재하는 작용기에 따라, 제한 없이 본 화합물의 다음 유도체를 포함한다: 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속염 설포네이트 에스테르, 카바메이트 및 아마이드. 주어진 작용 화합물의 전구약물을 생산하는 저명한 방법의 예시는 당 업계의 통상의 기술자에게 공지되어 있고 예를 들어, Krogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002)에서 찾을 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재하에서만 다른 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 교체, 또는 13C- 또는 14C-농축 탄소에 의한 탄소의 교체, 또는 15N-농축 질소에 의한 질소의 교체를 제외한 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위내에 있다.
화학식 (I)의 화합물 뿐만 아니라 이의 염 또는 화합물의 용매화물은 바람직하게 약학적으로 허용가능한 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태는, 그 중에서도, 희석제 및 담체와 같은 일반적인 약학적 첨가제를 제외하고, 일반 투여 수준에서 독성으로 고려되는 물질을 포함하지 않는 약학적으로 허용가능한 순도의 수준을 갖는 것을 의미한다. 약물 순도 수준은 바람직하게 50% 초과, 더욱 바람직하게는 70% 초과, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는, 이의 염은 95%를 초과한다. 이는 또한 이의 용매화물 또는 전구약물에 적용된다.
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서,
은 - 에 의하여 W, X, Y 또는 Z 중 하나에 치환되거나, W-X-Y-Z에 의하여 형성된 5원자 헤테로사이클릭 고리에 추가의 고리계에 W 및 X에서 융합되는 반면, 또는 그렇지 않다면 비치환된 반면 -
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물에서,
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
은 - 에 의하여 W, X, Y 또는 Z 중 하나에 치환되거나, W-X-Y-Z에 의하여 형성된 5원자 헤테로사이클릭 고리에 추가의 고리계에 W 및 X에서 융합되는 반면, 또는 그렇지 않다면 비치환된 반면 -
로부터 선택된다.
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서,
은 - 에 의하여 W, X, Y 또는 Z 중 하나에 치환되거나, W-X-Y-Z에 의하여 형성된 5원자 헤테로사이클릭 고리에 추가의 고리계에 W 및 X에서 융합되는 반면, 또는 그렇지 않다면 비치환된 반면 -
로부터 선택된다.
화학식 I에 따른 본 발명에 따른 화합물의 추가의 바람직한 양태에서, 화합물은 화학식 II에 따른 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다;
[화학식 (II)]
여기서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
V1, V3, V4 및 V5 중 하나는 질소 또는 탄소로부터 선택되고, 반면 나머지는 탄소이며;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R2은 수소, 할로겐(F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
또는,
R1 및 R2 은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 것을 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 II의 코어구조(corestructure)의 고리 에 융합되고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이며;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있고;
여기서, W, X, Y 및 Z는 탄소, 질소, 또는 산소로부터 선택되며, 반면 W-X-Y-Z는 5원자 헤테로사이클릭 고리인 코어 스캐폴드(core scaffold)에 연결된 가교 탄소 원자와 함께 형성되고;
여기서,
로부터 선택된다.
일 양태에서, 하나 이상의 하기 단서가 적용된다:
하기 단서가 적용된다:
및/또는
- 단, V1, V3, V4 및 V5가 탄소이고, n 이 0 이며, R3가 -CH3 또는 -C2H5이면, R1 은 -NH2 일 수 없다.
화학식 II에 따른 본 발명에 따른 화학식의 바람직한 양태에서,
로부터 선택된다.
화학식 II에 따른 본 발명에 따른 화학식의 또 다른 바람직한 양태에서,
로부터 선택된다.
화학식 II에 따른 본 발명에 따른 화학식의 또 다른 양태에서,
화학식 I 또는 II에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화학식 III에 따른 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다;
[화학식 (III)]
여기서,
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이고;
V1은 질소 또는 탄소로부터 선택되며;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R2은 수소, 할로겐, -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
또는,
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 III의 코어구조(corestructure)의 고리 에 융합되고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이며;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있고;
로부터 선택되며;
여기서,
로부터 선택되고;
일 양태에서, 하나 이상의 다음 단서가 적용된다:
및/또는
- 단, V1가 탄소이고, n이 0 이며, R3이 -CH3 또는 -C2H5이면, R1은 -NH2일 수 없다.
화학식 III에 따른 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서,
로부터 선택된다.
화학식 I 또는 II에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화학식 IV에 따른 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다;
[화학식 (IV)]
여기서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
V1은 질소 또는 탄소로부터 선택되고;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R2은 수소, 할로겐(F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
또는,
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 IV의 코어구조(corestructure)의 고리 에 융합되며;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이며;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있고;
W, Y 및 Z는 N 또는 CH로부터 서로 독립적으로 선택되며 그들 중 하나 또는 둘만 CH이고;
여기서,
로부터 선택된다.
일 양태에서, 다음 단서가 적용된다:
- 단, V1가 탄소이고, W, Y 및 Z 중 둘이 CH이며, n 이 0 이고, R3 가 -CH3 또는 -C2H5이면, R1 은 -NH2일 수 없다.
상기 화학식 IV에 따른 본 발명에 다른 화합물의 바람직한 양태에서,
로부터 선택된다.
상기 화학식 IV에 따른 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 양태에서, 화합물은 화학식 IV에 따른 화합물이며,
여기서, R3은 CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
바람직하게는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.
화학식 I 또는 II에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화학식 V에 따른 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다;
[화학식 (V)]
여기서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
V1은 질소 또는 탄소로부터 선택되고;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R2은 수소, 할로겐(F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
또는,
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 IV의 코어구조(corestructure)의 고리 에 융합되고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이고;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있고;
여기서,
로부터 선택된다.
화학식 I 또는 II에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화학식 V(바람직한 치환기를 갖는)에 따른 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다;
[화학식 (IV)]
여기서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
V1은 질소 또는 탄소로부터 선택되고;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R2은 수소, 할로겐, -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
또는,
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 IV의 코어구조(corestructure)의 고리 에 융합되며;
여기서, 상기 R1 및/또는 R2의 아릴, 또는 상기 R1 및 R2에 의하여 형성된 고리 또는 이에 축합된 고리는, 치환된 아릴이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 R1의 헤테로사이클릴 및/또는 상기 R2의 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬, 또는 상기 R1 및 R2에 의하여 형성된 고리 또는 이에 축합된 고리는, 치환된 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R2의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
여기서, 상기 R3 및/또는 R의 아릴은, 치환된 아릴이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 R3 및/또는 R의 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은, 치환된 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이며;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있고;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 아릴은, 치환된 아릴이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R의 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은, 치환된 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
W, Y 및 Z는 N 또는 CH로부터 서로 독립적으로 선택되며 그들 중 하나 또는 둘만 CH이고;
여기서,
로부터 선택되며;
하기 단서가 적용된다:
- 단, V1 가 탄소이고, W, Y 및 Z 중 둘이 CH이며, n 이 0 이고, R3 가 -CH3 또는 -C2H5이면, R1 은 -NH2일 수 없다.
화학식 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 하기로부터 선택된 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다:
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 1,1,1-트리플루오로-N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(4-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-((1R,5S)-3-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((2-(피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)아닐린,
- N-터트-부틸-3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로피온아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(5-클로로-6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드, 및
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드.
화학식 I, II, III, 또는 IV에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 매우 바람직한 양태에서, 하기로부터 선택된 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다:
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
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- N-터트-부틸-3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드,
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- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로피온아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(5-클로로-6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드, 및
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드.
화학식 I, II, III, 또는 IV에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 하기로부터 선택된 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다:
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- 3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(5-클로로-6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드, 및
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드.
화학식 I, II, III, 또는 IV에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 매우 바람직한 양태에서, 하기로부터 선택된 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다:
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)프로판-2-설폰아미드, 및
N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드.
화학식 I, II, III, 또는 IV에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 안트라센으로부터 선택되고; 바람직하게는 나프틸 및 페닐이며, 더욱 바람직하게는 페닐이고;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고;
및/또는
가장 바람직하게 R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴 및 이미다졸과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
및/또는
R2은 수소, 할로겐(F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이며;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1-4알킬이며;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터이고;
및/또는
알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이며;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3-6사이클로알킬로부터이고;
및/또는
할로겐은 플루오린, 클로린, 아이오딘 또는 브로민 중 임의의 것이며, 바람직하게는 클로린 또는 플루오린이고;
및/또는
가장 바람직하게 R2은 수소, 플루오린과 같은 할로겐, 또는 CH3와 같은 C1- 4알킬 또는 CF3으로부터 선택되며;
및/또는
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 코어구조(corestructure)의 고리 또는 에 각각 융합되고, 여기서,
고리는 비치환되거나 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 C1- 4알킬 중 하나 이상에 의하여 치환되며; 바람직하게 V1, V2, V3, V4 및 V5로 형성되고 모든 탄소는 이중 고리를 형성하는 코어구조(corestructure) 또는 의 페닐 고리와 융합하고, 더욱 바람직하게 헤테로사이클릭 이중 고리를 형성하고, 가장 바람직하게 벤조이미다졸, 인다졸, 인돌린 및 벤조티아졸로부터 선택된 코어구조(corestructure)와 R1 및 R2 에 의하여 형성된 헤테로사이클릭 이중 고리는 비치환되거나 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 C1-4알킬 중 하나 이상에 의하여 치환되며;
및/또는
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이며;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고, 특히 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘이며;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1- 4알킬이거나 R3 은 알킬이 아니고;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터 이며;
및/또는
알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이고;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 6사이클로알킬로부터 이며, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
및/또는
바람직하게 R3은 알킬이 아니며;
및/또는
가장 바람직하게 R3은 프로필 또는 부틸과 같은 치환되거나 비치환된 알킬, 디에틸아세트아미드와 같은 CONR6R7로부터, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬로부터, 또는 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 또는 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되거나,
가장 바람직하게 R3은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬로부터, 또는 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 또는 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
및/또는
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며, 여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이고;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고, 특히 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘이며;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1-4알킬이고;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터 이며;
및/또는
알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이고;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 6사이클로알킬로부터 이며, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
및/또는
가장 바람직하게 R4은 수소로부터 또는 CH3와 같은 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬 또는 CH2OH로부터 선택되며;
및/또는
R5 은 수소, 하이드록시, 또는 CH3거나, 수소 또는 CH3만이고;
및/또는
R6, R7 및 R8 은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8 은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있으며, 여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이고;
및/또는
알킬-아릴은 C1-4-알킬-아릴; 바람직하게는 벤질이며;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린로부터 선택되고, 특히 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘이며;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1-4알킬이고;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터 이며;
및/또는
알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이고;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 6사이클로알킬로부터 이며, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
및/또는
그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하면, 이러한 고리는 5 또는 6 원자이고, 바람직하게는 포화된, 비치환된 사이클로헥실과 같은 5 또는 6 원자의 포화된 사이클로알킬릭 고리를 형성하며;
및/또는
가장 바람직하게 R6, R7, 및 R8은 서로 독립적으로 수소로부터, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬로부터, 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 피롤리딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터, 벤질과 같은 치환되거나 비치환된 알킬-아릴로부터 선택되거나, 그들을 연결하는 탄소 원자와 함께 R6 및 R7은 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬릭 5 또는 6 원자 고리를 형성한다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서, R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐로부터 선택되며;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고;
및/또는
가장 바람직하게 R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴 및 이미다졸과 같은 치환되거나 비치환된 이미다졸이다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며, 여기서, R2은 수소, 할로겐(F, Cl, I, Br), -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고,
여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이며;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1-4알킬이며;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터 이고;
및/또는
알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이며;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3-6사이클로알킬로부터 이고;
및/또는
할로겐은 플루오린, 클로린, 아이오딘 또는 브로민 중 임의의 것이며, 바람직하게는 클로린 또는 플루오린이고;
및/또는
가장 바람직하게 R2은 수소, 플루오린과 같은 할로겐, 또는 CH3와 같은 C1- 4알킬 또는 CF3으로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며, 여기서, R1 및 R2 은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 코어구조(corestructure)의 고리 또는 에 각각 융합되고;
고리는 비치환되거나 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 C1- 4알킬 중 하나 이상에 의하여 치환되며; 바람직하게 V1, V2, V3, V4 및 V5로 형성되고 모든 탄소는 이중 고리를 형성하는 코어구조(corestructure) 또는 의 페닐 고리와 융합하고, 더욱 바람직하게 헤테로사이클릭 이중 고리를 형성하고, 가장 바람직하게 벤조이미다졸, 인다졸, 인돌린 및 벤조티아졸로부터 선택된 코어구조(corestructure)와 R1 및 R2 에 의하여 형성된 헤테로사이클릭 이중 고리는 비치환되거나 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 C1-4알킬 중 하나 이상에 의하여 치환된다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며, 여기서, R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이며;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고, 특히 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘이며;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1- 4알킬이거나 R3 은 알킬이 아니고;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터 이며;
및/또는
알키닐은 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-10-알키닐 또는 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이고;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 6사이클로알킬로부터 이며, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
및/또는
바람직하게 R3 은 알킬이 아니며;
및/또는
가장 바람직하게 R3 은 프로필 또는 부틸과 같은 치환되거나 비치환된 알킬, 디에틸아세트아미드와 같은 CONR6R7 로부터, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬로부터, 또는 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 또는 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되거나,
가장 바람직하게 R3 은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬로부터, 또는 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 또는 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며, 여기서, R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며, 여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이고;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고, 특히 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘이며;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1-4알킬이고;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터 이며;
및/또는
알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이고;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 6사이클로알킬로부터 이며, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
및/또는
가장 바람직하게 R4 은 수소로부터 또는 CH3와 같은 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬 또는 CH2OH로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며, 여기서, R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3거나, 수소 또는 CH3만이다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며, 여기서, R6, R7 및 R8 은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8 은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있으며, 여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이고;
및/또는
알킬-아릴은 C1-4-알킬-아릴; 바람직하게는 벤질이며;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린로부터 선택되고, 특히 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘이며;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1-4알킬이고;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터 이며;
및/또는
알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이고;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 6사이클로알킬로부터 이며, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
및/또는
그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하면, 이러한 고리는 5 또는 6 원자이고, 바람직하게는 포화된, 비치환된 사이클로헥실과 같은 5 또는 6 원자의 포화된 사이클로알킬릭 고리를 형성하며;
및/또는
가장 바람직하게 R6, R7, 및 R8 은 서로 독립적으로 수소로부터, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬로부터, 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 피롤리딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터, 벤질과 같은 치환되거나 비치환된 알킬-아릴로부터 선택되거나, 그들을 연결하는 탄소 원자와 함께 R6 및 R7은 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬릭 5 또는 6 원자 고리를 형성한다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
V1은 질소 또는 탄소로부터 선택되고;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴 및 이미다졸과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R2은 수소, 플루오린과 같은 할로겐, 또는 CH3와 같은 C1- 4알킬 또는 CF3, 바람직하게는 수소이고;
또는,
R1 및 R2은 코어구조(corestructure)와 헤테로사이클릭 이중 고리를 형성하며, 바람직하게 벤조이미다졸, 인다졸, 인돌린 및 비치환되거나 하나 이상의 할로겐(F, Cl, I, Br)에 의하여 치환된 벤조티아졸, -OH, -NH2, -SH, =O, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 C1- 4알킬로부터 선택되고;
R3은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬로부터, 또는 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 또는 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
R4은 수소 또는 CH3 또는 CH2OH 와 같은 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬이고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이며;
R6, R7, 및 R8 은 서로 독립적으로 수소로부터, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬로부터, 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 피롤리딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터, 또는 벤질과 같은 치환되거나 비치환된 알킬-아릴로부터 선택되거나, 그들을 연결하는 탄소 원자와 함께 R6 및 R7은 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬릭 5 또는 6 원자 고리를 형성한다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
m은 1이다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
n은 0 또는 1이다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
V1은 질소 및 탄소로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
R1은 하이드록실, -NH2, -NHS(O)2-이소프로필, -NHS(O)2-메틸, -NHS(O)2-에틸, -NHS(O)2-사이클로프로필, -NHS(O)2-CF3, -S(O)2NH-터트-부틸, NHC(O)-에틸이다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
R2은 수소이다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
R3은 치환되거나 비치환된 페닐 및 치환되거나 비치환된 피리미딘으로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
R4은 수소이다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
R5은 수소이다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
R6은 수소이다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
R7은 수소, 치환되거나 비치환된 메틸, 치환되거나 비치환된 에틸, 치환되거나 비치환된 이소프로필, 치환되거나 비치환된 터트-부틸, 치환되거나 비치환된 사이클로프로필 또는 -CF3이다.
화학식 I, II 또는 III에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
화학식 IV 에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 화합물은 화합물이며,
여기서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
V1은 질소 또는 탄소로부터 선택되고;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 페닐 및 치환되거나 비치환된 이미다졸이며, 바람직하게는 하이드록실, NR6R7, S(O)2NR6R7, NR6COR7 및 -NR6S(O)2R7이고;
R2은 수소이며;
또는,
R3은 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘과 같은 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실로부터, 또는 치환되거나 비치환된 페닐로부터, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 바람직하게는 페닐 또는 피리딘이고;
R4은 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬이며, 바람직하게는 수소이고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이며, 바람직하게는 수소 또는 CH3이고, 더욱 바람직하게는 수소이며;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐에 의하여 형성된 기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬, 치환되거나 비치환된 C3-6사이클로알킬로부터 선택되며;
W, Y 및 Z는 N 또는 CH로부터 서로 독립적으로 선택되며 그들 중 하나 또는 둘만 CH이고;
여기서,
로부터 선택된다.
화학식 I, II, III, 또는 IV에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 하기로부터 선택된 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다:
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 1,1,1-트리플루오로-N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(4-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-((1R,5S)-3-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((2-(피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)아닐린,
- N-터트-부틸-3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로피온아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(5-클로로-6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드, 및
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드.
화학식 I, II, III, 또는 IV에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 하기로부터 선택된 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다:
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(4-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-((1R,5S)-3-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((2-(피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-터트-부틸-3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로피온아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(5-클로로-6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드, 및
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드.
화학식 I, II, III, 또는 IV에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 양태에서, 하기로부터 선택된 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다:
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- 3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(5-클로로-6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드, 및
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드.
화학식 I, II, III, 또는 IV에 따른 본 발명에 따른 화합물의 또 다른 매우 바람직한 양태에서, 하기로부터 선택된 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물이다:
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드, 및
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드.
본 발명이 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 화합물 또는 화학적으로 연관된 일련의 화합물을 제공하기 위한 것임에 따라, 화합물이 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 것으로 선택되고 특히 양 수용체에 대하여 Ki가 100 nm 미만으로 표현되는 결합을 갖는 것이 매우 바람직한 양태이다.
하기에서, 문구 "본 발명의 화합물"이 사용된다. 이는 화학식 I, II, III, IV, 또는 V에 따른 상기 설명된 본 발명에 따른 임의의 화합물로서 이해된다.
상기 설명된 화학식 (I)에 의하여 표현되는 본 발명의 화합물은 카이랄 중심(chiral centre)의 존재에 따른 거울상이성질체 또는 다중 결합(예를 들어, Z, E)의 존재에 따른 이성질체를 포함할 수 있다. 단일 이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다.
일반적으로, 공정은 하기 실험 부분에 설명되어 있다. 시작 물질은 상업적으로 이용가능하거나 통상적인 방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 바람직한 측면은 또한 화학식 I에 따른 화합물의 제조 공정이고,
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, V1, V2, V3, W, X, Y, Z, n 및 m은 제1항에 정의된 바와 같고,
여기서, 화학식 VI의 화합물 또는 하이드로클로라이드와 같은 이의 적합한 염은,
[화학식 (VI)]
여기서, R1, R2, R5, V1, V2, 및 V3은 화학식 I에 의하여 정의된 바와 같고, 단계 1(Step 1)의 조건하에서 화학식 VII(화학식 I에 따른 화합물에 대한)에 따르거나 화학식 VIIa(화학식 Ia에 따른 화합물에 대한)에 따른 화합물과 함께 반응시키고,
[화학식 (VII)]
또는
[화학식 (VIIa)]
여기서, R3, R4, W, X, Y, Z 및 n은 화학식 I에 정의된 바와 같고, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물로 각각 이끌며,
여기서, 단계 1의 화학식 (VI) 및 (VII 또는 VIIa)의 화합물의 환원 아민화 반응(reductive amination reaction)은 유기염기의 존재하에 중성 용매에서 환원제와 수행되고,
바람직하게 상기 단계 1에 있어서, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이고, 중성 용매는 디클로로에탄이고/이거나 유기 염기는 디이소프로필에틸아민이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 측면은 본 발명에 따른 화합물의 제조 공정이며, 여기서
본 발명의 또 다른 바람직한 측면은 본 발명에 따른 화합물의 제조 공정이며, 여기서, 화학식 V의 화합물은
[화학식 (V)]
여기서, 화학식 VIII의 화합물 또는 하이드로클로라이드와 같은 이의 적합한 염은,
[화학식 (VIII)]
여기서, R1, R2, 및 R5은 제7항에 정의된 바와 같고, 단계 2(Step 2)의 조건하에서 화학식 X에 따른 화합물과 반응시키며,
[화학식 (X)]
여기서, m은 제7항에 정의된 바와 같고, 화학식 IX에 따른 화합물로 이끌며,
[화학식 (IX)]
여기서, R1, R2, R5 및 m은 제7항에 정의된 바와 같고,
이어서, 단계 3(Step 3)의 조건하에서 상기 화학식 IX에 따른 화합물을 화학식 IX에 따른 화합물과 반응시키며,
[화학식 (XI)]
여기서, R3, R4 및 n은 제7항에 정의된 바와 같고, 단계 3의 조건하에서, 화학식 (V)에 따른 화합물로 이끌며,
여기서, X는 클로린과 같은 할로겐(F, Cl, I, Br) 또는 설페이트와 같은 이탈기(leaving group)이고,
여기서, 화학식 (VIII)의 상기 화합물의 단계 2(Step 2)의 반응은 중성 용매에서 염기의 존재하에 수행되며,
여기서, 상기 화학식 (IX)의 화합물과 상기 화학식 (XI)의 화합물의 단계 3(Step 3)의 반응은 양자성 유기 용매 및 물의 혼합물에서 구리염 및 소듐 아스코베이트의 존재하에 수행된다.
바람직하게 상기 단계 2의 반응에 있어서, 염기는 Et3N이고, 중성 용매는 테트라하이드로퓨란(THF)이고/이거나 반응은 바람직하게 25-75℃의 온도 범위에서 수행된다. 온도는 통상적인 방법 또는 마이크로웨이브의 사용에 의하여 상승시킬 수 있다.
바람직하게 상기 단계 3에 있어서, 구리염은 CuSO4·5H2O이고, 양자성 유기 용매 및 물의 혼합물은 t-BuOH:H2O 1:1의 혼합물이고/이거나 반응은 바람직하게 실온에서 수행된다.
수득된 반응 생성물은, 필요하다면, 결정화 및 크로마토그래피와 같은 통상적인 방법에 의하여 정제될 수 있다. 상기 설명된 본 발명의 화합물 제조 공정이 입체이성질체의 혼합물을 야기하는 경우에는, 이들 이성질체는 정제 크로마토그래피(preparative chromatography)와 같은 통상적인 기술에 의하여 분리될 수 있다. 카이랄 중심(chiral center)이 있다면, 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있고, 각각의 거울상이성질체는 거울상특이적 합성(enantiospecific synthesis) 또는 분해능(resolution)에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 약학적으로 허용가능한 일 형태는 결정 형(crystalline form)이며, 약학적 조성물에서 이러한 형태를 포함한다. 본 발명의 화합물의 염 및 또는 용매화물에 있어서, 추가의 이온과 용매 모이어티는 또한 무독성이어야 한다. 본 발명의 화합물은 상이한 다형성 형태로 제공될 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I, II, III, IV, 또는 V에 따른 상기 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트(adjuvant) 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 약학적 조성물을 나타낸다. 따라서, 본 발명은 환자에게 투여하기 위하여 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트 또는 비히클과 함께 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
약학적 조성물의 예로는 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위하여 임의의 고체(정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액체(용액, 현탁액 또는 에멀전) 조성물을 포함한다.
바람직한 양태에 있어서, 약학적 조성물은 고체 또는 액체의 경구 형태(oral form)이다. 경구 투여를 위하여 적합한 투여 형태는 정제, 캡슐, 시럽 또는 용액일 수 있으며 당 업계에 공지된 통상적인 첨가제(excipient)를 함유할 수 있고, 예컨대 결합제, 예를 들어, 시럽, 아카시아(acacia), 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트(tragacanth) 또는 폴리비닐피롤리돈; 충진제(filler), 예를 들어 락토오스, 설탕, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신; 정제 윤활제(tabletting lubricants), 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 붕해제, 예를 들어 전분, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 마이크로크리스탈린 셀룰로오스; 또는 약학적으로 허용가능한 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트가 있다.
고체 경구 조성물은 통상적인 혼합(blending), 충진(filling) 또는 정제(tabletting) 방법에 의하여 제조될 수 있다. 반복 혼합 공정은 대량의 충진제를 이용하는 이러한 조성물에서 활성제를 분배하는데 사용될 수 있다. 이러한 공정은 당 업계에서 통상적이다. 예를 들어, 정제는 습식 또는 건식 과립화에 의하여 제조될 수 있고 임의로 보통의 약학적 관습에서 잘 알려진 방법, 특히 장용 코팅(enteric coating)에 따라 코팅될 수 있다.
또한, 약학적 조성물은 비경구 투여에 적합할 수 있으며, 예컨대 적절한 단위 투여 형태로 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조제품이 있다. 적절한 첨가제로는 증량제, 완충제 또는 계면활성제와 같은 것이 사용될 수 있다.
언급된 제형은 스페인 및 미국 약전 및 유사한 참고문헌에 설명되거나 언급된 표준 방법을 이용하여 제조될 것이다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 임의의 적합한 방법에 의할 수 있으며, 예컨대 정맥 주입, 경구 제제 및 복강내 및 정맥 투여가 있다. 환자 편의 및 치료될 질환의 만성적 특성 때문에 경구 투여가 바람직하다.
일반적으로 본 발명의 화합물의 효과적인 투여량은 선택된 화합물의 적절한 효능, 치료될 장애의 중증도 및 환자(sufferer)의 체중에 따라 달라진다. 그러나, 활성 화합물은 일반적으로 하루에 한번 이상, 예를 들어 하루에 1, 2, 3 또는 4번, 0.1 내지 1000 mg/kg/일 범위의 일반적인 총 일일 투여량으로 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 병용 치료를 제공하기 위하여 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 다른 약물은 동일한 조성물의 일부를 형성하거나 동시에 또는 상이한 시간에 투여를 위하여 분리된 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체의 용도를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 통증 치료용 약제로서 사용하기 위한 화학식 I, II, III, IV, 또는 V에 따른 상기 설명된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이성질체를 나타낸다. 바람직하게, 통증은 중간(medium) 내지 심한(severe) 통증, 내장 통증(visceral pain), 만성 통증(chronic pain), 암성 통증(cancer pain), 편두통(migraine), 염증성 통증(inflammatory pain), 급성 통증(acute pain) 또는 신경병증성 통증(neuropathic pain), 이질통(allodynia) 또는 통각과민(hyperalgesia)이다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물의 통증 치료 또는 예방 용도를 나타낸다.
바람직한 양태에 있어서, 통증은 중간(medium) 내지 심한(severe) 통증, 내장 통증(visceral pain), 만성 통증(chronic pain), 암성 통증(cancer pain), 편두통(migraine), 염증성 통증(inflammatory pain), 급성 통증(acute pain) 또는 신경병증성 통증(neuropathic pain), 이질통(allodynia) 또는 통각과민(hyperalgesia)으로부터 선택되며, 또한 바람직하게 기계적 이질통(mechanical allodynia) 또는 열적 통각과민(thermal hyperalgesia)을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 통증을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이와 같은 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 통증 증후군 중에서 치료될 수 있는 통증은 중간(medium) 내지 심한(severe) 통증, 내장 통증(visceral pain), 만성 통증(chronic pain), 암성 통증(cancer pain), 편두통(migraine), 염증성 통증(inflammatory pain), 급성 통증(acute pain) 또는 신경병증성 통증(neuropathic pain), 이질통(allodynia) 또는 통각과민(hyperalgesia)이며, 반면 이는 또한 기계적 이질통(mechanical allodynia) 또는 열적 통각과민(thermal hyperalgesia)을 포함할 수 있다.
본 발명은 실시예들의 도움으로 하기에 설명된다. 이들 설명은 오로지 예시로서 주어진 것이며, 본 발명의 일반적인 사상을 제한하지 않는다.
실시예
:
일반
실험부
(합성 및 분석 방법 및 장비)
합성을 위하여 사용된 모든 용매는 p. a. 품질이었다.
방법 I
공정은 R1, R2, R3, R4, A, B, Y, Z, W, n 및 m이 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 (Iex)의 화합물(상기 설명에서 "A", "B", "Y", 및 "Z" 은 각각 "X", "Y", "W", "Z"이며, 상기 설명에서 "W" 은 "V1" 임)의 제조를 위하여 설명되며, 화학식 (IIex)의 화합물, 또는 하이드로클로라이드와 같은 이의 적합한 염과 도식 1에 설명된 바와 같은 화학식 (IIIex)의 화합물과의 반응을 포함한다. 바람직하게 화학식 (IIex) 및 (IIIex)의 화합물의 환원 아민화 반응은 유기 염기, 바람직하게 디이소프로필에틸아민의 존재하에 중성 용매, 바람직하게 디클로로에탄에서 환원제, 바람직하게 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 수행되었다.
도식 1:
방법 II
공정은 R1, R2, R3, R4, R5, W, n 및 m 이 상기 정의된 바와 같은 의미(상기 설명에서 "W" 은 "V1"임)를 갖는 화학식 (Iaex 및 Ibex)의 화합물의 제조를 위하여 설명되며, 화학식 (IIex)의 화합물과 화학식 (IVex)의 화합물의 반응을 포함하고, X는 할로겐 또는 설포네이트와 같은 적합한 이탈기이며, 트리아졸 (Iaex) 및 (Ibex)을 수득하기 위하여, 생성된 중간체 (Vex)와 (VIex), (VIIex) 또는 (VIIIex)와 같은 간편한 반응제의 반응을 포함한다. 도식 2에 나타낸 바와 같이, 상이한 방법은 이들 두 반응의 실제적인 구현에 사용될 수 있다. 일부 경우에, 중간체 (Vex)는 분리될 수 있으나, 다른 경우에 두 단계는 1-용기로 수행될 수 있다. 화학식 (IVex)의 화합물 및 화학식 (VIex), (VIIex) 또는 (VIIIex)의 반응제는 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 보고된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 대신에, 일부 아지드는 원위치에(in situ) 제조될 수 있다.
도식 2:
방법 IIA에 있어서, 화학식 (IIex)의 화합물과 화학식 (IVex)의 화합물의 반응은 통상적인 가열 또는 마이크로웨이브 반응기를 이용하여, 25-75℃의 온도 범위에서 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 중성 용매 중 염기, 바람직하게 Et3N의 존재 하에 수행되며, X는 할로겐 또는 설포네이트와 같은 적합한 이탈기이다.
방법 IIB에 있어서, 화학식 (Vex)의 화합물과 화학식 (VIex)의 아지드의 반응은 실온에서 양자성 유기 용매 및 물의 혼합물, 바람직하게 t-BuOH:H2O 1:1의 혼합물 중 구리염, 바람직하게 CuSO4·5H2O 및 소듐 아스코베이트의 존재하에 수행된다.
방법 IIC에 있어서, 아지드는 원위치에(in situ) 생성된다. 아지드 (VIIex)의 전구체(X는 할로겐 또는 설포네이트와 같은 적합한 이탈기)는 마이크로웨이브 조사를 이용하여 100℃에서 유기 용매, 바람직하게 디메틸포름아미드 중 소듐 아지드 및 구리염, 바람직하게 CuI로 처리된다. 대신에, N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(DMEDA) 및 소듐 아스코베이트와 같은 일부 첨가제는 반응 혼합물에 첨가될 수 있다.
방법 IID에 있어서, 화학식 (VIIex)의 아지드의 전구체는 반응 완료까지 또는 1시간과 같이 적합한 시간 동안 마이크로웨이브 조사를 이용하여 100℃에서 양자성 유기 용매 및 물의 혼합물, 바람직하게 t-BuOH:H2O 1:1의 혼합물 중 소듐 아지드로 처리된다. 그 이후에 원위치에(in situ) 형성된 아지드는 실온에서 구리염, 바람직하게 CuSO4·5H2O 및 소듐 아스코베이트의 존재하에 화학식 (Vex)의 화합물로 처리된다.
방법 IIE에 있어서, 화학식 (Iaex)의 중간체는 1-용기 절차로 제조되며, 실온에서 반응 완료까지 또는 1시간 동안 물 중 염기, 바람직하게 Et3N의 존재하에 화학식 (IIex)의 화합물 및 프로파길 브로마이드의 반응을 포함하고, 이후 화학식 (VIex)의 화합물은 실온에서 구리염, 바람직하게 CuI의 존재하에 첨가된다(Tetrahedron 2005, 61, 9331-9337).
또한, 화학식 Iex의 화합물은 최종 분자에 존재하는 작용기의 상호전환(interconversion)에 의하여 제조될 수 있다. 이에, 최종 분자의 일부에 존재하는 작용기는 화학 반응 유도에 의한 중간 생성물과 또는 없이 다른 관련된 작용기로 전환될 수 있다.
화학식 (II)의 중간체의 합성
일부 경우에 있어서, 화학식 (IIex)의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 통상적인 방법에 의하여 수득할 수 있다. 대신에, 화학식 (IIex)의 화합물은 상이한 방법에 따라 수득할 수 있다:
방법 III
도식 3
방법 IIIA는 하기를 포함한다:
a) 80℃ 내지 120℃의 온도 범위에서 유기 용매, 바람직하게 톨루엔 중 염기, 바람직하게 터트 -부톡사이드의 존재하에, 팔라듐 촉매, 바람직하게 Pd(OAc), 포스핀 리간드, 바람직하게 디-터트-부틸(2'-메틸-[1,1'-bi페닐]-2-일)포스핀, [1,1'-바이페닐]-2-일디-터트-부틸포스핀 또는 ((2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸))의 존재하에, 화학식 (IXex)의 화합물과 화학식 (Xaex)의 화합물의 반응.
b) 유기 용매, 바람직하게 1,4-디옥산 중 산성 매체, 바람직하게 HCl에서 생성된 화합물 (XIex)의 가수분해.
방법 IIIB는 80℃ 내지 220℃의 온도 범위에서 극성 용매, 바람직하게 n-부탄올 중 화학식 (IXex)의 화합물과 화학식 (Xbex)의 화합물의 반응을 포함한다. 대신에, 반응은 마이크로웨이브 조사로 수행될 수 있다.
방법 IV
도식 4
화학식 (IIbex)의 중간체는 도식 4(방법 IV)에 나타낸 반응 시퀀스에 따라 제조될 수 있다.
a) 방법 IVA는 일부 경우에, 첨가제로서 산, 바람직하게 아세트산의 존재하에 중성 용매, 바람직하게 디클로로에탄 중 환원제, 바람직하게 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에서 중간체 (XIaex)와 화학식 (XIIex)의 알데히드의 환원 아민화 반응을 포함한다.
방법 IVB는 유기 용매 중 염기의 존재하에서 중간체 (XIaex)와 화학식 (XIIIex)의 화합물의 반응을 포함하며, X는 할로겐 또는 설포네이트와 같은 적합한 이탈기이다.
b) 유기 용매, 바람직하게 1,4-디옥산 중 산성 매체, 바람직하게 HCl에서 생성된 화합물 (XIbex)의 가수분해.
방법 V
도식 5
도식 5에 나타낸 반응 시퀀스(sequence)에 따른 W, R2 R7, R8, 및 R9이 상기 정의된 바와 같은 의미(상기 설명에서 "W" 은 "V1"임)를 갖는 화학식 (IIcex-eex)의 중간체의 제조 공정은 하기를 포함한다:
a) 중간체 (XIVex)와 화학식 (XVaex-cex)의 화합물의 반응, X는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에 0℃ 내지 120℃의 온도 범위에서 염기, 바람직하게 피리딘, Et3N, NaH, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재 하에서 할로겐과 같은 적합한 이탈기이거나, 대신에 반응은 마이크로웨이브 반응기에서 수행될 수 있다.
b) 유기 용매, 바람직하게 1,4-디옥산 중 산성 매체(medium), 바람직하게 HCl에서 생성된 화합물 (XVIaex-cex)의 탈보호.
화학식 III의 중간체의 합성
R3, R4, A, B, Y, Z 및 n이 상기 정의된 바와 같은 의미(상기 설명에서 "A", "B", "Y", 및 "Z" 은 각각 "X", "Y", "W", "Z"임)를 갖는 화학식 (IIIex)의 알데히드는 상업적으로 이용가능하거나 참고문헌(예를 들어, WO2010046780 A2, WO2008157844 A1)에 설명된 방법 또는, 하기 설명되고 도식 6에 요약된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
도식 6
방법 VI은 디클로로메탄과 같은 중성 용매 중 MnO2와 같은 적합한 산화제를 이용하는 화학식 (XVIIex)의 산화를 포함한다.
방법 VII은 -78℃에서 중성 용매, 바람직하게 디클로로메탄 중 DIBAL-H와 같은 적합한 환원제와 화학식 (XVIIIex)의 화합물의 환원을 포함한다.
방법 VIII(화학식 IIIa의 화합물의 제조에 예시된)는 마이크로웨이브 조사를 이용하여 140℃에서 극성 용매, 바람직하게 DMF 중 무기 염기, 바람직하게 K2CO3의 존재하에 화학식 (XIXex)의 화합물과 화학식 (VIIex)의 화합물 사이에서 반응을 포함하며, X는 적합한 이탈기로서 할로겐 또는 설포네이트이다. 대신에, 실온에서 중성 용매, 바람직하게 톨루엔 중 염기로서 NaOH 및 상전이 촉매, 바람직하게 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드의 수용액을 이용한다. 대신에, 90-110℃의 온도 범위에서 극성 용매, 바람직하게 DMSO 중 염기, 바람직하게 K2CO3의 존재하에서 프롤린 및 촉매로서 CuI를 사용한다.
방법 IX(화학식 IIIb의 화합물의 제조에 예시된)는 90-110℃에서 용매로서 DMF 중 POCl3와 화학식 (XXex)의 화합물 사이에서 반응을 포함한다.
화학식
XVII의
중간체의 합성
R3, R4, A, B, Y, Z 및 n이 상기 정의된 바와 같은 의미(상기 설명에서 "A", "B", "Y", 및 "Z" 은 각각 "X", "Y", "W", "Z"임)를 갖는 화학식 (XVIIex)의 알코올은 상업적으로 이용가능하거나 참고문헌(예를 들어, J. Org . Chem. 2010, 75, 6540-6548, WO2010080864, Org . Lett. 2009, 21, 4954-4957, J. Med . Chem. 2011, 54, 5988-5999)에 설명된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 특히, 화학식 XVIIaex 및 XVIIbex 는 도식 7에 윤곽을 나타낸 방법에 의하여 제조할 수 있다.
도식 7
방법 X는 촉매로서 구리염의 존재 하에 화학식 (VIex)의 아지드와 프로파길 알코올의 첨가 환화 반응을 포함한다. 화학식 (VIex)의 아지드는 상업적으로 이용가능하거나 문헌에 보고된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며; 대신에, 일부 아지드는 원위치에(in situ) 제조될 수 있다. 반응은 실온에서 양자성 유기 용매 및 물의 혼합물, 바람직하게 t-BuOH:H2O 1:1의 혼합물 중 구리염, 바람직하게 CuSO4·5H2O 및 소듐 아스코베이트의 존재하에 수행되었다. 대신에, 마이크로웨이브를 이용하여 100℃에서 양자성 용매로서 디메틸포름아미드 중 구리염으로서 CuI가 사용되거나, 실온에서 터트 -부탄올과 같은 양자성 용매 중 구리염으로서 Cu(OAc)2가 사용될 수 있다. 반응은 또한 1-용기 절차(one-pot procedure)를 이용하여 수행될 수 있고, 이 경우에는 반응 완료까지 1시간 동안 마이크로웨이브 조사를 이용하여 100℃에서 가열하여 양자성 유기 용매 및 물의 혼합물, 바람직하게 t-BuOH:H2O 1:1의 혼합물 중 소듐 아지드와 늦게 수행될 수 있으며, 그 다음 실온에서 구리염, 바람직하게 CuSO4·5H2O 및 소듐 아스코베이트의 존재하에 프로파길 알코올과 반응한다.
R3, R4, 및 n이 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 화학식 (XVIIbex)의 화합물은 방법 XI을 이용하여 제조할 수 있다. 이 공정은 하기를 포함한다:
a) 60℃에서 양자성 용매, 바람직하게 아세톤 중 염기, 바람직하게 K2CO3의 존재하에서 화학식 (XXIex)의 화합물과 화학식 (VIIex)의 화합물 사이에서의 반응, 여기서 X는 할로겐 또는 설포네이트와 같은 적합한 이탈기이다.
b) 생성된 화합물 (XVIIIbex)과 0℃에서 중성 용매, 바람직하게 THF 중 적합한 하이드라이드 반응제, 바람직하게 LiAlH4 와의 환원.
화학식
XVIII의
중간체의 합성
R3, R4, A, B, Y, Z 및 n이 상기 정의된 바와 같은 의미(상기 설명에서 "A", "B", "Y", 및 "Z" 은 각각 "X", "Y", "W", "Z"임)를 갖는 화학식 (XVIIIex)의 에스테르는 상업적으로 이용가능하거나 참고문헌(Synthesis, 1975, 9, 609-610; WO2011098904; Org . Lett . 2010, 12, 9, 2166-2169, Org . Lett . 2008, 10, 5389-5392)에 설명된 방법에 의하여 제조할 수 있다. 특히, 화학식 XVIIIaex 및 XVIIIbex는 도식 8에 윤곽을 나타낸 방법에 의하여 제조할 수 있다.
도식 8
방법 XII는 70-100℃에서 촉매로서 구리염, 바람직하게 중성 용매(바람직하게 톨루엔) 중에 Cu(OTf)2 *C6H6의 존재하에 화학식 (VIex)의 아지드와 에틸 프로피오레이트의 첨가 환화 반응을 포함한다.
방법 XIII는 화학식 (XXIIex)의 화합물과 화학식 (VIIex)의 화합물의 반응을 포함하며, X는 할로겐 또는 설포네이트와 같은 적합한 이탈기이며, 염기(바람직하게 K2CO3, 구리염, 바람직하게 CuCl) 및 리간드(바람직하게 프롤린)의 존재하에 극성 용매 중에(바람직하게 DMSO) 마이크로웨이브 조사하에서 85-170℃.
중간체의 합성
화학식 (V
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법
IIA
N-(6-(4-(
프로프
-2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-
설폰아미드의
합성
THF(4.5 ml) 중 N-(6-피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드(85 mg, 0.30 mmol), Et3N(54 μl, 0.39 mmol) 및 프로파길 브로마이드(37 μL, 톨루엔 중 80 중량%, 0.33 mmol)의 현탁액을 75℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브(microwave)로 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 에틸 아세테이트 경사)에 의한 정제로 표제 생성물을 수득하였다(54 mg, 56% 수율). 1H-NMR (300MHz, CDCl3), δ ppm: 7.41 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (bs, 1H), 6.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.57 (septet, J = 7 Hz, 1H), 3.54 (m, 4H), 3.35 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.64 (m, 4H), 2.27 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 7 Hz, 6H).
화학식 (
IIa
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법
IIIa
N-(3-(
피롤리딘
-3-
일아미노
)페닐)
메탄설폰아미드의
합성
터트 - 부틸 3-((3- 메틸설폰아미도 )페닐)아미노) 피롤리딘 -1- 카복실레이트 : 오븐-건조된 쉬렝크(schlenk)를 비우고 아르곤을 다시 채웠다. 플라스크를 Pd(OAc)2(5 mg, 0.022 mmol), [1,1'-바이페닐]-2-일디-터트-부틸포스핀(13 mg, 0.045 mmol), NaOtBu(38 mg, 0.392 mmol), 및 N-(3-브로모페닐) 메탄설폰아미드(70 mg, 0.280 mmol)로 채운 후 비우고, 아르곤을 다시 채웠다. 톨루엔(0.6 mL) 및 터트-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트(61 μl; 0.336 mmol)를 첨가하고 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트(celite) 패드로 여과한 후 용매를 제거하였다. 조생성물(crude)을 원하는 생성물을 수득하기 위하여 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 헥산 : 에틸 아세테이트(1:1) 경사)에 의하여 정제하였다(55 mg, 55 % 수율). 1H-NMR (500MHz, CDCl3), δ ppm: 7.15 (m, 1H), 6.94 (bs, 1H), 6.56 (m, 2H), 6.42 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).
N-(3-( 피롤리딘 -3- 일아미노 )페닐) 메탄설폰아미드 : 디옥산(0.40 ml) 중 터트-부틸 3-((3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.225 mmol) 용액에 디옥산(0.78 ml, 3.15 mmol) 중 4M HCl 용액을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 원하는 생성물로서 하이드로클로라이드를 수득하기 위하여 농축하였다(74 mg, 100%). 1H-NMR (400MHz, CD3OD), δ ppm: 7.35 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 1H).
화학식 (
IIa
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법
IIIb
N-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)
사이클로프로판설폰아미드의
합성
N-(6- 브로모피리딘 -2-일) 사이클로프로판설폰아미드 : 피리딘(2 ml) 중 6-브로모피리딘-2-아민(300 mg, 1.73 mmol) 용액에 사이클로프로판설포닐 클로라이드(317 mg, 2.25 mmol)를 첨가하고 혼합물을 봉인된 튜브에서 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고 원하는 생성물을 수득하기 위하여 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 헥산 : 에틸 아세테이트(1:1) 경사)에 의하여 정제하였다(400 mg, 83% 수율). 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm: 7.55 (t, J = 8Hz, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.34 (dd, J = 8, 1Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8, 1Hz, 1H), 2.72 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.07 (m, 1H).
N-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일) 사이클로프로판설폰아미드 : 봉인된 튜브에서, n-BuOH(4.5 ml) 중 N-(6-브로모피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드(100 mg, 0.36 mmol) 및 피페라진(311 mg, 3.61 mmol) 혼합물을 1시간 동안 200℃에서 MW로 조사하였다. 반응 혼합물을 농축하고 흰색 고체로서 원하는 생성물을 수득하기 위하여 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 디클로로메탄 에서 35% MeOH 경사)에 의하여 정제하였다(96 mg, 94% 수율). 1H-NMR (300MHz, CD3OD), δ ppm: 7.52 (t, J = 8Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.74 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.01 (m, 1H), 1.18 (m, 2H), 1.03 (m, 1H).
화학식 (
IIb
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법
IVA
N-(3-(
메틸(피롤리딘-3-일)아미노
)페닐)
메탄설폰아미드의
합성
터트 - 부틸 3-( 메틸(3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노 ) 피롤리딘 -1- 카복실레이트 : 디클로로에탄(3 mL) 중 터트-부틸 3-((3-(메틸설폰아미도)페닐)- 아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(55 mg, 0.15 mmol) 용액에 파라포름알데히드(20 mg, 0.61 mmol), NaBH(OAc)3(131 mg, 0.61 mmol) 및 아세트산(8.9 μL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 봉인된 튜브에서 밤새 실온으로 교반하였다. 수성 NaHCO3 포화 용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조하고 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(54 mg, 94%). 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm: 7.20 (dd, J= 7.8, 8.4 Hz, 1H), 6.79 (bs, 1H), 6.71 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
N-(3-( 메틸(피롤리딘-3-일)아미노 )페닐) 메탄설폰아미드 : 디옥산(0.27 ml) 중 터트-부틸 3-(메틸(3-(메틸설폰아미도)페닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(54 mg, 0.14 mmol) 용액에 디옥산(0.51 ml; 2.04 mmol) 중 4M HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 하이드로클로라이드로서 표제 화합물을 수득하기 위하여 농축하였다(50 mg, 100%). 1H-NMR (500MHz, CD3OD), δ ppm: 7.68 (bs, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.36 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.43 (m, 2H).
화학식 (
IIc
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법 V
N-(3-(피페라진-1-일)페닐)프로판-2-
설폰아미드의
합성
터트 - 부틸 4-(3-(1- 메틸에틸설폰아미도 )페닐)피페라진-1- 카복실레이트 : 피리딘(0.44 ml, 5.41 mmol) 중 터트-부틸 4-(3-amino페닐)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.36 mmol) 용액에 이소프로필설포닐 클로라이드(48 μl, 0.43 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔여물을 원하는 생성물을 수득하기 위하여 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 에틸 아세테이트 경사)에 의하여 정제하였다(87 mg, 63% 수율). 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm: 7.20 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.59 (m, 4H), 3.33 (septet, J = 7 Hz, 1H), 3.16 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.40 (d, J = 7 Hz, 6H).
N-(3-(피페라진-1-일)페닐)프로판-2- 설폰아미드 : 디옥산(0.3 ml) 중 터트-부틸 4-(3-(1-메틸에틸설폰아미도)페닐)피페라진-1-카복실레이트(64 mg, 0.17 mmol) 용액에 디옥산(0.6 ml, 2.34 mmol) 중 4M HCl 용액을 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 하이드로클로라이드로서 표제 화합물을 수득하기 위하여 건조하여 농축하였다(57 mg, 96% 수율). 1H-NMR (300MHz, MeOD) δ ppm: 7.27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.84 (m, 2H), 3.44 (m, 8H), 3.32 (septet, J = 7 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 7 Hz, 6H).
화학식 (
III
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법 VI
1-(2-
플루오로페닐
)-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-
카발데히드의
합성
건조 디클로로메탄 (5 ml) 중 (1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올(100 mg, 0.52 mmol) 용액에 MnO2(465 mg, 4.70 mmol)를 첨가하고 생성된 어두운 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 이후, 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하고 용매를 원하는 생성물을 수득하기 위하여 진공하에서 제거하였다(84 mg, 74% 수율). 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm: 10.24 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.00 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H).
화학식 (
III
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법 VII
1-(5-
플루오로피리딘
-2-일)-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-
카발데히드의
합성
DIBAL-H(0.95 ml, 1 M in DCM, 0.95 mmol)를 -78℃ 아르곤 공기하에서 디클로로메탄(9 mL) 중 에틸 1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트(204 mg, 0.86 mmol) 용액에 적하하여 첨가하였다. 생성된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후 추가량의 DIBAL-H(0.95 ml, 1 M in DCM, 0.95 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 -78℃에서 메탄올 및 물로 쿼치(quench)하였다. 그 이후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고 여과액을 디클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 흰색 고체로서 원하는 생성물을 수득하기 위하여 잔여물을 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 에틸 아세테이트 경사)에 의하여 정제하였다(146 mg, 88% 수율). 1H-NMR (500MHz, CDCl3), δ ppm: 10.24 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.40 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 9, 4 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 9, 7, 3 Hz, 1H).
화학식 (
IIIa
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법 VIII
1-(피리딘-2-일)-1
H
-이미다졸-4-
카발데히드의
합성
DMF(5 ml) 중 K2CO3(283 mg, 2.05 mmol), 2-브로모피리딘(162 mg, 1.02 mmol) 및 1H-이미다졸-4-카발데히드(108 mg, 1.128 mmol) 혼합물을 140℃에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 물을 첨가하고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 복합 유기상을 브라인 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과한 후 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 디클로로메탄에서 30% 메탄올 경사)에 의한 정제로 표제 생성물을 수득하였다(12 mg, 6% 수율). 1H-NMR (500MHz, CDCl3), δ ppm: 9.99 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.46 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (m, 1H).
1-(2-
플루오로페닐
)-1H-이미다졸-4-
카발데히드의
합성
아르곤 공기하에서 S-프롤린(48 mg, 0.416 mmol) 및 CuI(79 mg, 0.416 mmol) 혼합물에 무수 DMSO(4 mL)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이미다졸-4-카발데히드(200 mg, 2.08 mmol), 1-플루오로-2-요오도벤젠(508 mg, 2.29 mmol) 및 무수 K2CO3(863 mg, 6.24 mmol)를 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 90℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 상온에서 냉각시키고, DCM을 첨가한 후 NH4Cl 포화 용액 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4에 건조시키고 여과한 후 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 헥산:에틸 아세테이트(1:1) 경사)에 의한 정제로 표제 생성물을 수득하였다(73 mg, 18 % 수율). 1H-NMR (500MHz, CDCl3), δ ppm: 9.97 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 2H).
화학식 (
IIIb
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법 IX
1-(피리딘-2-일)-1H-
피라졸
-4-
카발데히드의
합성
0℃에서 DMF(0.7 ml) 중 2-(1H-피라졸-1-일)피리딘(128 mg, 0.88 mmol) 용액에 POCl3(0.68 ml, 7.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반한 후, 95℃에서 3시간 동안 가열하였다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 에틸 아세테이트 경사)에 의한 정제로 노란색 오일로서 표제 생성물을 수득하였다(40 mg, 31% 수율). 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm: 10.00, (s, 1H), 9.10 (d, J = 1Hz, 1H), 8.46 (ddd, J = 5, 2, 1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (dt, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 8, 8, 5 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8, 5, 1 Hz, 1H).
화학식 (
XVIIa
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법
XA
(1-(2-
플루오로페닐
)-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-일)메탄올의 합성
프로파길 알코올(64 mg, 1.12mmol)을 t-BuOH:H2O 1:1(10 mL) 중 1-아지도-2-플루오로벤젠(143 mg, 0.94 mmol), CuSO4·5H2O(29 mg, 0.12 mmol) 및 소듐 아스코베이트(40 mg, 0.2 mmol) 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 NH4Cl 포화 용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다; 유기상을 NH4Cl 포화 용액, 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 여과하고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 디클로로메탄에서 10% 메탄올 경사)에 의한 정제로 표제 생성물을 수득하였다(101 mg, 56% 수율). 1H-NMR (500MHz, CDCl3), δ ppm: 8.08 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.93 (td, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.94 (bs, 1H).
화학식 (
XVIIb
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법 XI
1-(피리딘-2-
일메틸
)-1H-
피라졸
-4-일)메탄올의 합성
에틸 1-(피리딘-2- 일메틸 )-1H- 피라졸 -4- 카복실레이트 : 아세톤(6.3 mL) 중 에틸-1H-피라졸-4-카복실레이트(450 mg, 3.15 mmol) 용액에 K2CO3(976 mg, 7.06 mmol), 2-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드(516 mg, 3.15 mmol) 및 TBAI(119 mg, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 고체를 제거하기 위하여 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 에틸 아세테이트 경사)에 의한 정제로 노란색 오일로서 원하는 생성물을 수득하였다(605 mg, 83% 수율). 1H-NMR (300MHz, CDCl3), δ ppm: 8.57 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.65 (td, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7 Hz, 3H).
1-(피리딘-2- 일메틸 )-1H- 피라졸 -4-일)메탄올: 불활성 공기하 0℃에서 냉각된 THF(5 ml) 중 에틸 1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트(597 mg, 2.58 mmol) 용액에 LiAlH4(THF 중 1M, 2.58 mL, 2.58 mmol)를 적하하여 첨가하였다. 용액을 실온에서 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl 포화 용액을 천천히 첨가하고 용매를 제거하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 옮긴 후, Na2SO4에 건조하고 여과하였다. 표제 생성물을 수득하기 위하여 용매를 제거하였다(320 mg, 65% 수율). 1H-NMR (300MHz, CDCl3), δ ppm: 8.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.8, 2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.59 (s, 2H).
화학식 (
XVIIIa
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법 XII
에틸 1-(5-
플루오로피리딘
-2-일)-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-
카복실레이트의
합성
2- 아지도 -5- 플루오로피리딘 : 마이크로웨이브 바이알(vial)을 2-브로모-5-플루오로피리딘 (0.52 g, 2.96 mmol), NaN3(196 mg, 3.01 mmol), 소듐 아스코베이트(31 mg, 0.15 mmol), CuI(57 mg, 0.30 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민(49 μL, 0.44 mmol) 및 EtOH:H2O(7:3)(12.4 mL)의 혼합물 용액으로 채우고 혼합물을 100℃에서 60분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 노란색 고체로서 표제 생성물을 수득하기 위하여 용매를 제거하였다(0.27 g, 66% 수율). 1H-NMR (400MHz, CDCl3), δ ppm: 8.77 (td, J = 3, 1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 12, 6 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 12, 9, 3 Hz, 1H).
에틸 1-(5- 플루오로피리딘 -2-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카복실레이트 : 아르곤하에서 2-아지도-5-플루오로피리딘(0.32 g, 1.97 mmol) 및 (CuOTf)2·C6H6(112 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 건조 톨루엔(7.7 mL)을 첨가한 후, 에틸 프로피오레이트(240 μL, 2.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 감압 조건하에서 톨루엔을 제거하고 반응 혼합물을 디클로로메탄과 희석시키고, 물, 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 여과액을 감압 조건하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 에틸 아세테이트 경사)에 의한 정제로 원하는 생성물을 수득하였다(450 mg, 97% 수율). 1H-NMR (500MHz, CDCl3), δ ppm: 9.00 (s, 1H), 8.38 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9, 4 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 9, 7, 3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7 Hz, 3H).
화학식 (
XVIIIb
ex
)의 중간체의
제조예
, 방법 XIII
에틸 2-(피리딘-2-일)-2
H
-1,2,3-
트리아졸
-4-
카복실레이트의
합성
마이크로웨이브 바이알을 에틸 2H-1,2,3-트리아졸-4-카복실레이트(250 mg, 1.50 mmol), K2CO3(416 mg, 3.01 mmol), L-프롤린(35 mg, 0.30 mmol) 및 CuCl(15 mg, 0.15 mmol)로 채웠다. 혼합물을 제거하고 아르곤을 다시 채우고, DMSO(1.25 mL) 및 2-브로모피리딘(357 mg, 2.25 mmol)을 첨가하고 혼합물을 160℃에서 40분 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 복합 유기상을 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 에틸 아세테이트 경사)에 의한 정제로 표제 생성물을 수득하였다(40 mg, 12% 수율). 1H-NMR (300MHz, CDCl3), δ ppm: 8.65 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7 Hz, 3H).
실시예의
합성
화학식 (
I
ex
)의 화합물의
제조예
, 방법 I
실시예
1: N-(3-(4-((1-페닐-1
H
-1,2,3-
트리아졸
-4-일)
메틸
)피페라진-1-일)페닐)- 프로판-2-설폰아미드
디클로로에탄(60 mL) 중 N-(3-(피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 하이드로클로라이드(1.06 g, 2.99 mmol) 현탁액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.09 mL, 11.98 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 이후, 1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-카발데히드(0.67 g, 3.91 mmol) 및 NaBH(OAc)3(1.34 g, 6.03 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하고 NaHCO3 포화 용액 및 브라인으로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 에틸 아세테이트 경사)에 의한 정제로 표제 생성물을 수득하였다(1.22 g, 93% 수율). HPLC 체류 시간(retention time): 5.61 분; HRMS: 441.2068 (M+H).
이 방법은 화학식 (Iex) 1, 3-45, 47-49, 51-55, 57-73의 실시예의 제조를 위하여 사용하였다.
화학식 (
Ia
ex
)의 화합물의
제조예
, 방법
IIB
실시예
2: N-(6-(4-((1-(5-
클로로피리딘
-3-일)-1H-1,2,3-
트리아졸
-4-일)
메틸
)-피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드
t-BuOH:H2O 1:1(6 ml) 중 N-(6-(4-(프로프-2-인-1-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드(55 mg, 0.17 mmol), 3-아지도-5-클로로피리딘(40 mg, 0.25 mmol), CuSO4·5H2O(4.3 mg, 0.017 mmol) 및 소듐 아스코베이트(6.7 mg, 0.034 mmol) 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고 포화 NH4Cl 수용액 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 정제는 표제 생성물을 수득하기 위하여 플래시 크로마토그래피(flash chromatography)(실리카겔, 헥산에서 아세톤 경사)에 의하여 수행하였다(66 mg, 81% 수율). HPLC 체류 시간: 5.27 분; HRMS: 475.1433 (M-H).
이 방법은 화학식 (Iaex) 2, 46, 50, 56의 실시예의 제조를 위하여 사용하였다.
HRMS의
결과 및 μ-오피오이드 수용체 및
σ1
-수용체에 결합하는
실시예
표:
HPLC
:
컬럼: 애질런트 이클립스(Agilent Eclipse) XDB-C18, 4.6x150mm, 5 mm, flux: 1ml/분. A:H2O(0.05%TFA), B:ACN.
조건: 1°/ 7 분에 5% 내지 95% 경사. 2°/ 등용매(isocratic) 95%B 5 분.
HRMS
:
소스 유형(Source type): ESI; 이온 극성(Ion Polarity): 양 또는 음
실시예 | 구조 | 화학명(Chemical name) |
체류 시간
(분) |
HRMS |
1 | N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.61 | 441.2068 (M+H) | |
2 | N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.27 | 475.1433 (M-H) | |
3 | N-(3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드 | 5.26 | 425.1758 (M-H) | |
4 | N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드 | 5.22 | 413.1766 (M+H) |
|
5 | 3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀 | 5.12 | 334.1672 (M-H) |
|
6 | 3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀 | 5.11 | 348.1828 (M-H) | |
7 | 3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀 | 4.73 | 335.1620 (M-H) |
|
8 | N-(3-(4-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드 | 5.49 | 482.1585 (M+H) | |
9 | N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.59 | 459.1973 (M+H) | |
10 | N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄설폰아미드 | 5.38 | 427.1913 (M+H) | |
11 | N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드 | 5.21 | 411.1601 (M-H) | |
12 | N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드 | 5.19 | 399.1609 (M+H) | |
13 | N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)메탄설폰아미드 | 5.43 | 439.1918 (M+H) | |
14 | N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드 | 5.40 | 427.1917 (M+H) | |
15 | N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드 | 5.35 | 413.1763 (M+H) | |
16 | N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 4.86 | 456.2187 (M+H) | |
17 | N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.26 | 442.2032 (M+H) | |
18 | 1,1,1-트리플루오로-N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드 | 6.14 | 467.1 (M+H) | |
19 | N-(3-(4-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.49 | 460.1928 (M+H) | |
20 | N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)사이클로프로판설폰아미드 | 5.14 | 437.1 (M-H) | |
21 | N-(3-(4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.17 | 460.1936 (M+H) | |
22 | N-(3-(4-((1-(4-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.49 | 460.1934 (M+H) | |
23 | N-(3-((1R,5S)-3-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)메탄설폰아미드 | 5.30 | 439.1912 (M+H) | |
24 | N-(3-(4-((2-(피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.18 | 442.2028 (M+H) | |
25 | N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄설폰아미드 | 5.35 | 427.2 (M+H) | |
26 | N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.81 | 455.2236 (M+H) | |
27 | N-(3-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.78 | 459.1980 (M+H) | |
28 | N-(3-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.74 | 459.1981 (M+H) | |
29 | N-(3-(4-((1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.56 | 458.1781 (M-H) | |
30 | N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.88 | 465.2 (M-H) | |
31 | 3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)아닐린 | 4.45 | 335.1983 (M+H) | |
32 | N-터트-부틸-3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드 | 5.01 | 455.2227 (M+H) | |
33 | N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드 | 4.88 | 410.1666 (M-H) | |
34 | N-(3-(4-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드 | 5.29 | 424.1813 (M-H) | |
35 | N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드 | 4.27 | 425.1767 (M-H) | |
36 | N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.69 | 438.1963 (M-H) | |
37 | 3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀 | 5.26 | 333.1720 (M-H) |
|
38 | N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드 | 5.04 | 413.1755 (M+H) | |
39 | N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.12 | 441.2083 (M+H) | |
40 | N-(3-(4-((1-벤질-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드 | 5.09 | 452.2120 (M-H) |
|
41 | N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드 | 5.10 | 414.1721 (M+H) | |
42 | N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.47 | 442.2022 (M+H) | |
43 | N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.54 | 460.1922 (M+H) | |
44 | N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드 | 5.47 | 458.1768 (M+H) | |
45 | N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로피온아미드 | 5.30 | 410.2092 (M+H) | |
46 | N-(6-(4-((1-(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.23 | 456.1819 (M-H) | |
47 | N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.27 | 442.1 (M+H) | |
48 | N-(6-(4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.48 | 478.1 (M+H) | |
49 | N-(6-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.70 | 478.1 (M+H) | |
50 | N-(6-(4-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.82 | 494.1549 (M+H) | |
51 | N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드 | 5.35 | 440.1861 (M+H) | |
52 | N-(5-클로로-6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.69 | 476.1636 (M+H) | |
53 | N-(6-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.55 | 468.2179 (M+H) | |
54 | N-(6-(5-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.51 | 482.2335 (M+H) | |
55 | N-(6-(5-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 4.84 | 483.2284 (M+H) | |
56 | N-(6-(4-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.01 | 473.2068 (M+H) | |
57 | N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.54 | 456.2182 (M+H) | |
58 | N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.59 | 477.1580 (M+H) | |
59 | N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 4.80 | 493.2111 (M+Na) | |
60 | N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.57 | 474.2094 (M+H) | |
61 | N-(6-(5-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 5.57 | 486.2079 (M+H) | |
62 | N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드 | 4.89 | 442.2018 (M+H) | |
63 | 6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-아민 | 4.40 | 336.1922 (M+H) |
|
64 | N-(6-(4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드 | 5.03 | 457.1562 (M-H) |
|
65 | N-(6-(4-((1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드 | 5.56 | 476.1680 (M+H) |
|
66 | N-(6-(4-((1-(2-플루오로-5-메틸페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드 | 5.72 | 472.1907 (M+H) |
|
67 | N-(6-(4-((1-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드 | 5.82 | 509.1684 (M+H) |
|
68 | N-(6-(4-((1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드 | 6.04 | 508.1738 (M+H) |
|
69 | N-(6-(4-((1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드 | 6.05 | 524.0 (M-H) |
|
70 | N-(6-(4-((1-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드 | 5.25 | 439.1932 (M+H) |
|
71 | N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드 | 5.34 | 457.1824 (M+H) |
|
72 | 6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-아민 | 4.25 | 376.1653 (M+Na) |
|
73 | N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드 | 4.94 | 440.1863 (M+H) |
생물학적 활성
약리학적 연구
인간
σ
1
수용체
방사성리간드
(
radioligand
) 분석
인간 σ1 수용체에 대한 σ1 수용체 리간드의 결합 특성을 조사하기 위하여, 방사성리간드로서 형질주입된 HEK-293 멤브레인(membrane) 및 [3H](+)-펜타조신(Perkin Elmer, NET-1056)을 사용하였다. 분석은 완충액 또는 10 μM 할로페리돌의 부재 또는 존재 중에 총 및 비특이적 결합 각각을 위하여 7 μg의 멤브레인 현탁액, 5 nM의 [3H](+)-펜타조신과 수행하였다. 결합 완충액은 pH 8에서 Tris-HCl 50 mM을 함유하였다. 플레이트를 37℃에서 120분 동안 배양하였다. 배양 주기 후에, 반응 혼합물을 멀티스크린(MultiScreen) HTS, FC plates(Millipore)로 옮기고, 여과하고 플레이트를 아주 차가운 10 mM Tris-HCL(pH7.4)로 세척하였다. 필터를 건조하고 약 40% 효율로 MicroBeta scintillation counter(Perkin-Elmer)에서 EcoScint 액체 신틸레이션(scintillation) 칵테일을 이용하여 계산하였다.
인간 μ-오피오이드 수용체
방사성리간드
분석
인간 μ-오피오이드 수용체에 대한 μ-오피오이드 수용체 리간드의 결합 특성을 조사하기 위하여, 형질주입된 CHO-K1 세포 멤브레인 및 [3H]-DAMGO(Perkin Elmer, ES-542-C)를 방사성리간드로서 사용하였다. 분석은 완충액 또는 10 μM 날록손의 부재 또는 존재 중에 총 및 비특이적 결합 각각을 위하여 20 μg의 멤브레인 현탁액, 1 nM의 [3H]-DAMGO와 수행하였다. 결합 완충액은 pH 7.4에서 Tris-HCl 50 mM, MgCl2 5 mM을 함유하였다. 플레이트를 27℃에서 60분 동안 배양하였다. 배양 주기 후에, 반응 혼합물을 멀티스크린(MultiScreen) HTS, FC plates(Millipore)로 옮기고, 여과하고 플레이트를 아주 차가운 10 mM Tris-HCL(pH7.4)로 세척하였다. 필터를 건조하고 약 40% 효율로 MicroBeta scintillation counter(Perkin-Elmer)에서 EcoScint 액체 신틸레이션(scintillation) 칵테일을 이용하여 계산하였다.
결과:
본 발명은 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 화합물 또는 화학적으로 연관된 일련의 화합물을 제공하는데 목적이 있는 것과 같이, 매우 바람직한 양태에서 화합물은 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체의 이중 리간드로서 작용하는 것으로 선택되며, 특히 화합물은 두 수용체 모두의 Ki가 바람직하게 1000 nM 미만이고, 더욱 바람직하게 500 nM 미만이고, 더욱 더 바람직하게 100 nM 미만으로서 표현되는 결합을 갖는다.
하기 범위는 Ki로서 표현되는 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체에 결합을 나타내기 위하여 적용된다:
+ Ki-μ 및 Ki-σ1 모두 >= 500 nM
++ 하나의 Ki < 500 nM, 반면 다른 Ki >= 500 nM
+++ Ki-μ 및 Ki-σ1 모두 < 500 nM
++++ Ki-μ 및 Ki-σ1 모두 < 100 nM
본 출원에서 제조된 모든 화합물은 σ1 수용체 및 μ-오피오이드 수용체에 결합하는 것으로 나타났으며, 특히 하기 결합(binding) 결과를 나타냈다:
실시예 | μ 및 σ 1 이중 결합(dual binding) |
1 | ++++ |
2 | ++ |
3 | ++ |
4 | +++ |
5 | ++ |
6 | ++ |
7 | ++ |
8 | + |
9 | ++++ |
10 | +++ |
11 | +++ |
12 | +++ |
13 | +++ |
14 | ++++ |
15 | +++ |
16 | ++ |
17 | +++ |
18 | + |
19 | ++ |
20 | ++++ |
21 | ++ |
22 | ++ |
23 | ++ |
24 | + |
25 | +++ |
26 | ++++ |
27 | ++++ |
28 | +++ |
29 | +++ |
30 | ++++ |
31 | + |
32 | ++ |
33 | ++++ |
34 | +++ |
35 | ++ |
36 | ++++ |
37 | ++++ |
38 | +++ |
39 | ++++ |
40 | +++ |
41 | ++ |
42 | +++ |
43 | ++ |
44 | +++ |
45 | ++ |
46 | ++ |
47 | +++ |
48 | ++ |
49 | ++ |
50 | ++ |
51 | +++ |
52 | +++ |
53 | +++ |
54 | ++ |
55 | ++ |
56 | ++ |
57 | ++++ |
58 | ++ |
59 | ++ |
60 | +++ |
61 | ++ |
62 | +++ |
63 | + |
64 | ++ |
65 | ++ |
66 | ++ |
67 | ++ |
68 | ++ |
69 | ++ |
70 | +++ |
71 | +++ |
72 | ++ |
73 | +++ |
Claims (16)
- 화학식 (I)의 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물;
[화학식 (I)]
여기서,
m은 1 또는 2이며;
V1, V2 및 V3 중 하나는 질소 또는 탄소로부터 선택되고, 반면 나머지 둘은 탄소이며;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R2은 수소, 할로겐, -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
또는,
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 I의 코어구조(corestructure)의 고리 에 융합되고;
여기서, 상기 R1의 아릴 또는 헤테로사이클릴, 및/또는 상기 R2의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴, 또는 상기 R1 및 R2 에 의하여 형성된 고리 또는 이에 축합된 고리는, 치환된다면, OH, SH, =O, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH, Rz, O-Rz, S-Rz, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz, NRxRy; 치환되거나 비치환된 아릴 또는 알킬-아릴; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 알킬-헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R2의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, Rz은 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되며; Rx 및 Ry와 독립적으로 H 또는 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬이고;
R5는 수소, 하이드록시 또는 CH3이며;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있고;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴은, 치환된다면, OH, SH, =O, 할로겐(F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH, Rz, O-Rz, S-Rz, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz, NRxRy; 치환되거나 비치환된 아릴 또는 알킬-아릴; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 알킬-헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, Rz은 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되며; Rx 및 Ry와 독립적으로 H 또는 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬이고;
여기서, W, X, Y 및 Z는 탄소, 질소, 또는 산소로부터 선택되며, 반면 W-X-Y-Z는 에 의하여 W, X, Y 또는 Z 중 하나에 치환된 5원자 헤테로사이클릭 고리인 코어 스캐폴드(core scaffold)에 연결된 가교 탄소 원자와 함께 형성되고;
여기서,
n 은 0 또는 1이고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴은, 치환된다면, OH, SH, =O, 할로겐 (F, Cl, Br, I), CN, NO2, COOH, Rz, O-Rz, S-Rz, -C(O)-Rz, -C(O)-O-Rz, NRxRy; 치환되거나 비치환된 아릴 또는 알킬-아릴; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 알킬-사이클로알킬; 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴 또는 알킬-헤테로사이클릴로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, Rz 는 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6 알킬, 비치환된 C2-6 알케닐, 비치환된 C2-6 알키닐로부터 선택되며; Rx 및 Ry 와 독립적으로 H 또는 포화되거나 불포화된, 선형 또는 분지형, 치환되거나 비치환된 C1-6-알킬이고;
로부터 선택되며;
하기 단서가 적용된다:
- 단, V1, V2 및 V3 은 탄소이고 W, X, Y 또는 Z 중 하나가 이면, R2 은 메타 위치에서 -OCH3 일 수 없다;
- 단, V1, V2 및 V3 가 탄소이며, n 은 0 이고 R3 가 -CH3 또는 -C2H5이면, R1 및 R2 은 메타 위치에서-NH2 일 수 없다. - 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 II에 따른 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물인 화합물;
[화학식 (II)]
여기서,
m 은 1 또는 2이고;
n 은 0 또는 1이며;
V1, V3, V4 및 V5 중 하나는 질소 또는 탄소로부터 선택되고, 반면 나머지는 탄소이며;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R2은 수소, 할로겐, -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
또는,
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 것을 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 II의 코어구조(corestructure)의 고리 에 융합되고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이며;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있고;
여기서, W, X, Y 및 Z는 탄소, 질소, 또는 산소로부터 선택되며, 반면 W-X-Y-Z는 5원자 헤테로사이클릭 고리인 코어 스캐폴드(core scaffold)에 연결된 가교 탄소 원자와 함께 형성되고;
로부터 선택되며;
하기 단서가 적용된다:
- 단, V1, V3, V4 및 V5가 탄소이고, W, X, Y 또는 Z 중 어느 것이 이면, R1 은 -OCH3일 수 없다;
- 단, V1, V3, V4 및 V5가 탄소이고, n 이 0 이며, R3가 -CH3 또는 -C2H5이면, R1 은-NH2 일 수 없다. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 화학식 III에 따른 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물인 화합물;
[화학식 (III)]
여기서,
m은 1 또는 2이며;
n은 0 또는 1이고;
V1은 질소 또는 탄소로부터 선택되며;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R2은 수소, 할로겐, -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
또는,
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 III의 코어구조(corestructure)의 고리 에 융합되고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이며;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있고;
로부터 선택되고;
하기 단서가 적용된다:
- 단, V1가 탄소이고, 가 또는 (n = 0) 이며, R3 가 -CH3 또는 C2H5이면, R1 은 OCH3 일 수 없고;
- 단, V1가 탄소이고, n이 0 이며, R3이 -CH3 또는 -C2H5이면, R1은 -NH2일 수 없다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 IV에 따른 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물인 화합물;
[화학식 (IV)]
여기서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
V1은 질소 또는 탄소로부터 선택되고;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R2은 수소, 할로겐, -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
또는,
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 IV의 코어구조(corestructure)의 고리 에 융합되며;
여기서, 상기 R1 및/또는 R2의 아릴, 또는 상기 R1 및 R2에 의하여 형성된 고리 또는 이에 축합된 고리는, 치환된 아릴이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 R1의 헤테로사이클릴 및/또는 상기 R2의 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬, 또는 상기 R1 및 R2에 의하여 형성된 고리 또는 이에 축합된 고리는, 치환된 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R2의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 아릴은, 치환된 아릴이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은, 치환된 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1-4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R3 및/또는 R4의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬로 부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이며;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있고;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 아릴은, 치환된 아릴이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬은, 치환된 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬이라면, 할로겐(F, Cl, I, Br), -OH, -NH2, -SH, =O, -C(O)OH, 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -C1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
여기서, 상기 R6, R7 및/또는 R8의 알킬, 알케닐 또는 알키닐은, 치환된다면, F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH, -C(O)OH, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐(F, Cl, I, Br) 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며;
W, Y 및 Z는 N 또는 CH로부터 서로 독립적으로 선택되며 그들 중 하나 또는 둘만 CH이고;
로부터 선택되며;
하기 단서가 적용된다:
- 단, V1가 탄소이고, W, Y 및 Z 중 둘이 CH이며, n 이 0 이고, R3가 -CH3 또는 -C2H5이면, R1은 -NH2일 수 없다. - 제5항에 있어서, 화합물은 화학식 IV에 따른 화합물인 화합물이며,
여기서,
R3은 CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
바람직하게는 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다. - 제1항 내지 제5항에 있어서, 화합물은 화학식 V에 따른 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물인 화합물;
[화학식 (V)]
여기서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
V1은 질소 또는 탄소로부터 선택되고;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R2은 수소, 할로겐, -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
또는,
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 IV의 코어구조(corestructure)의 고리 에 융합되고;
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이고;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있고;
로부터 선택된다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -SR6, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고,
여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 안트라센으로부터 선택되고; 바람직하게는 나프틸 및 페닐이며, 더욱 바람직하게는 페닐이고;
및/또는,
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고;
및/또는
가장 바람직하게 R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴 및 이미다졸과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
및/또는
R2은 수소, 할로겐, -NR6R7, -SR6, -OR6, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이며;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1-4알킬이며;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터이고;
및/또는
알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이며;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3-6사이클로알킬로부터이고;
및/또는
할로겐은 플루오린, 클로린, 아이오딘 또는 브로민 중 임의의 것이며, 바람직하게는 클로린 또는 플루오린이고;
및/또는
가장 바람직하게 R2은 수소, 플루오린과 같은 할로겐, 또는 CH3와 같은 C1- 4알킬 또는 CF3으로부터 선택되며;
및/또는
R1 및 R2은 고리 내에 인접한 원자에 결합되고, 이들 원자와 함께 포화되거나 불포화된, 치환되거나 비치환된 고리를 형성하며, 추가의 비치환되거나 치환된 고리계와 축합될 수 있는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 코어구조(corestructure)의 고리 , 또는 에 각각 융합되고;
고리는 비치환되거나 할로겐, -OH, -NH2, -SH, =O, 비치환되거나 OH 또는 할로겐 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐 중 하나 이상에 의하여 치환된 C1- 4알킬 중 하나 이상에 의하여 치환되며; 바람직하게 V1, V2, V3, V4 및 V5로 형성되고 모든 탄소는 이중 고리를 형성하는 코어구조(corestructure) 또는 의 페닐 고리와 융합하고, 더욱 바람직하게 헤테로사이클릭 이중 고리를 형성하고, 가장 바람직하게 벤조이미다졸, 인다졸, 인돌린 및 벤조티아졸로부터 선택된 코어구조(corestructure)와 R1 및 R2에 의하여 형성된 헤테로사이클릭 이중 고리는 비치환되거나 할로겐, -OH, -NH2, -SH, =O, 비치환되거나 OH 또는 할로겐 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐 중 하나 이상에 의하여 치환된 C1- 4알킬 중 하나 이상에 의하여 치환되며;
및/또는
R3은 치환되거나 비치환된 알킬, CONR6R7, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이며;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고, 특히 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘이며;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1- 4알킬이거나 R3 은 알킬이 아니고;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터 이며;
및/또는
알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이고;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 6사이클로알킬로부터 이며, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
및/또는
바람직하게 R3은 알킬이 아니며;
및/또는
가장 바람직하게 R3은 프로필 또는 부틸과 같은 치환되거나 비치환된 알킬, 디에틸아세트아미드와 같은 CONR6R7 로부터, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬로부터, 또는 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 또는 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되거나,
가장 바람직하게 R3은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬로부터, 또는 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 또는 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되고;
및/또는
R4은 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며, 여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이고;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린으로부터 선택되고, 특히 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘이며;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1-4알킬이고;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터 이며;
및/또는
알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이고;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3-7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 6사이클로알킬로부터이며, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
및/또는
가장 바람직하게 R4은 수소로부터 또는 CH3와 같은 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬 또는 CH2OH로부터 선택되며;
및/또는
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3거나, 수소 또는 CH3만이고;
및/또는
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 알케닐, 치환되거나 비치환된 알키닐, 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴에 의하여 형성된 기로부터 선택되거나, 그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 4 내지 7원자 고리를 형성할 수 있으며, 여기서,
아릴은 페닐, 나프틸 또는 안트라센; 바람직하게는 나프틸 및 페닐; 더욱 바람직하게는 페닐이고;
및/또는
알킬-아릴은 C1-4-알킬-아릴; 바람직하게는 벤질이며;
및/또는
헤테로사이클릴은 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 이상의 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이고; 바람직하게는 고리에 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 고리의 하나 또는 두 포화되거나 불포화된 고리의 헤테로사이클릭 고리계이며; 더욱 바람직하게는 이미다졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리미딘,피페리딘, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 벤지미다졸, 인다졸, 벤조티아졸, 인돌린, 퓨란, 트리아졸, 이속사졸, 피라졸, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카바졸 및 퀴나졸린로부터 선택되고, 특히 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘이며;
및/또는
알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 또는 옥틸과 같은 C1- 8알킬; 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 또는 헥실과 같은 C1- 6알킬; 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 C1-4알킬이고;
및/또는
알케닐은 C2-10-알케닐 또는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌 또는 옥틸렌과 같은 C2-8-알케닐; 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 또는 헥실렌과 같은 C1-6-알케닐; 더욱 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌과 같은 C1-4-알케닐로부터이며;
및/또는
알키닐은 C2-10-알키닐 또는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 헥신, 헵틴, 또는 옥틴과 같은 C2-8-알키닐; 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-6-알키닐; 더욱 바람직하게는 에틴, 프로핀, 부틴, 펜틴, 또는 헥신과 같은 C2-4-알키닐이고;
및/또는
사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸과 같은 C3- 8사이클로알킬; 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸과 같은 C3- 7사이클로알킬; 더욱 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 C3- 6사이클로알킬로부터 이며, 특히 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
및/또는
그들 각각을 연결하는 탄소 또는 질소 원자와 함께 R6, R7 또는 R8은 사이클로알킬릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하면, 이러한 고리는 5 또는 6 원자이고, 바람직하게는 포화된, 비치환된 사이클로헥실과 같은 5 또는 6 원자의 포화된 사이클로알킬릭 고리를 형성하며;
및/또는
가장 바람직하게 R6, R7, 및 R8은 서로 독립적으로 수소로부터, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬로부터, 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 피롤리딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터, 벤질과 같은 치환되거나 비치환된 알킬-아릴로부터 선택되거나, 그들을 연결하는 탄소 원자와 함께 R6 및 R7은 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬릭 5 또는 6 원자 고리를 형성한다. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 I, II, III, IV 또는 V에 따른 화합물;
여기서,
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
V1은 질소 또는 탄소로부터 선택되고;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴 및 이미다졸과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이며;
R2은 수소, 플루오린과 같은 할로겐, 또는 CH3와 같은 C1- 4알킬 또는 CF3, 바람직하게는 수소이고;
또는,
R1 및 R2은 코어구조(corestructure)와 헤테로사이클릭 이중 고리를 형성하며, 바람직하게 벤조이미다졸, 인다졸, 인돌린 및 비치환되거나 하나 이상의 할로겐에 의하여 치환된 벤조티아졸, -OH, -NH2, -SH, =O, 비치환되거나 OH 또는 할로겐 중 하나 이상에 의하여 치환된 -OC1- 4알킬, -CN, 또는 비치환되거나 OH 또는 할로겐 중 하나 이상에 의하여 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고;
R3은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 치환되거나 비치환된 사이클로알킬로부터, 또는 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 또는 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
R4은 수소 또는 CH3 또는 CH2OH 와 같은 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬이고;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이며;
R6, R7, 및 R8은 서로 독립적으로 수소로부터, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸과 같은 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬로부터, 페닐과 같은 치환되거나 비치환된 아릴로부터, 피롤리딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터, 또는 벤질과 같은 치환되거나 비치환된 알킬-아릴로부터 선택되거나, 그들을 연결하는 탄소 원자와 함께 R6 및 R7은 사이클로헥실과 같은 사이클로알킬릭 5 또는 6 원자 고리를 형성한다. - 제5항 또는 제6항에 있어서, 화합물은 화학식 IV에 따른 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물인 화합물;
m은 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1이며;
V1은 질소 또는 탄소로부터 선택되고;
R1은 하이드록실, -NR6R7, -NR6S(O)2R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R8, -S(O)2R6, -S(O)2NR6R7, -CONR6R7, 치환되거나 비치환된 페닐 및 치환되거나 비치환된 이미다졸, 바람직하게는 하이드록실 및 -NR6S(O)2R7이며;
R2은 수소이고;
또는,
R3은 치환되거나 비치환된 사이클로펜틸, 사이클로헥실로부터, 또는 치환되거나 비치환된 페닐로부터, 또는 피리딘, 이미다졸, 인덴, 2,3-디하이드로인덴, 벤조퓨란, 피리미딘과 같은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되며; 바람직하게는 페닐 또는 피리딘이고;
R4은 수소 또는 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬이고, 바람직하게는 수소이며;
R5은 수소, 하이드록시, 또는 CH3이고, 바람직하게는 수소 또는 CH3이며;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적이고 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 페닐에 의하여 형성된 기로부터 선택되고, 바람직하게는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 4알킬, 치환되거나 비치환된 C3-6사이클로알킬로부터 선택되며;
W, Y 및 Z는 N 또는 CH로부터 서로 독립적으로 선택되며 그들 중 하나 또는 둘만 CH이고;
여기서,
로부터 선택된다. - 하기로부터 선택된 화학식 I, II, III 및 IV에 따른 제1항 내지 제6항 및 제10항에 따른 화합물, 임의로 이의 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중 하나의 형태, 또는 임의의 혼합 비율로 입체이성질체, 바람직하게 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체 중 2 이상의 혼합물의 형태, 또는 상응하는 염, 또는 이의 상응하는 용매화물:
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 1,1,1-트리플루오로-N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(4-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-((1R,5S)-3-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((2-(피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(6-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)아닐린,
- N-터트-부틸-3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로피온아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(5-클로로-6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드, 및
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드로부터 선택되고;
바람직하게는,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- 3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)에탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)아제티딘-3-일)아미노)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
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- N-(3-(4-((1-(5-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
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- N-(3-(4-((1-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
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- N-(3-((1R,5S)-3-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((2-(피리딘-2-일)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(메틸(1-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피롤리딘-3-일)아미노)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
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- N-터트-부틸-3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)벤젠설폰아미드,
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- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
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- 3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
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- N-(3-(4-((1-벤질-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로피온아미드,
- N-(6-(4-((1-(2-하이드록시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(2,6-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판설폰아미드,
- N-(5-클로로-6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(5-((1-(피리딘-2-일메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
- N-(6-(4-((1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
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- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드로부터 선택되며;
더욱 바람직하게는,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
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- N-(6-(5-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드,
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- N-(6-(5-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드, 및
- N-(6-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드로부터 선택되고,
가장 바람직하게는,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
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- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)메탄설폰아미드,
- N-(3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드,
- 3-(4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페놀,
- N-(3-(4-((1-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-일)메틸)피페라진-1-일)페닐)프로판-2-설폰아미드, 및
- N-(6-(4-((1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-2-일)프로판-2-설폰아미드로부터 선택된다. - 화학식 I에 따른 제1항에 따른 화합물의 제조 공정,
여기서, R1, R2, R5, V1, V2, V3, W, X, Y, Z 및 m 뿐만 아니라 은 제1항에 정의되어 있거나 화학식 Ia에 따르며,
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, V1, V2, V3, W, X, Y, Z, n 및 m은 제1항에 정의된 바와 같고,
여기서, 화학식 VI의 화합물 또는 하이드로클로라이드와 같은 이의 적합한 염은
[화학식 (VI)]
,
여기서, R1, R2, R5, V1, V2, 및 V3은 제1항에 정의된 바와 같고, 단계 1(Step 1)의 조건하에서 화학식 VII(화학식 I에 따른 화합물에 대한)에 따르거나 화학식 VIIa(화학식 Ia에 따른 화합물에 대한)에 따른 화합물과 함께 반응시키고,
또는 ,
여기서, R3, R4, W, X, Y, Z 및 n 은 제1항에 정의된 바와 같고, 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)에 따른 화합물로 각각 이끌며,
여기서, 단계 1의 화학식 (VI) 및 (VII 또는 VIIa)의 화합물의 환원 아민화 반응(reductive amination reaction)은 유기염기의 존재하에 중성 용매에서 환원제와 수행되고,
바람직하게, 환원제는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드이고, 중성 용매는 디클로로에탄이고/이거나 유기염기는 디이소프로필에틸아민이다. - 화학식 V에 따른 제7항에 따른 화합물의 제조 공정,
[화학식 (V)]
,
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, n 및 m 뿐만 아니라 은 제7항에 정의된 바와 같고,
여기서, 화학식 VIII의 화합물 또는 하이드로클로라이드와 같은 이의 적합한 염은,
[화학식 (VIII)]
,
여기서, R1, R2, 및 R5은 제7항에 정의된 바와 같고, 단계 2(Step 2)의 조건하에서 화학식 X에 따른 화합물과 반응시키며,
[화학식 (X)]
,
여기서, m은 제7항에 정의된 바와 같고, 화학식 IX에 따른 화합물로 이끌며,
[화학식 (IX)]
여기서, R1, R2, R5 및 m 은 제7항에 정의된 바와 같고,
이어서, 단계 3(Step 3)의 조건하에서 상기 화학식 IX에 따른 화합물을 화학식 IX에 따른 화합물과 반응시키며,
[화학식 (XI)]
여기서, R3, R4 및 n 은 제7항에 정의된 바와 같고, 단계 3의 조건하에서, 화학식 (V)에 따른 화합물로 이끌며,
여기서, X는 클로린과 같은 할로겐 또는 설페이트와 같은 이탈기(leaving group)이고,
여기서, 상기 화학식 (VIII)의 화합물의 단계 2(Step 2)의 반응은 중성 용매에서 염기의 존재하에 수행되며, 바람직하게 염기는 Et3N이고, 중성 용매는 테트라하이드로퓨란(THF)이고/이거나 반응은 바람직하게 25 내지 75℃ 범위의 온도에서 수행되며,
여기서, 상기 화학식 (IX)의 화합물과 상기 화학식 (XI)의 화합물의 단계 3(Step 3)의 반응은 양자성 유기 용매 및 물의 혼합물에서 구리염 및 소듐 아스코베이트의 존재하에 수행되고, 바람직하게 구리염은 CuSO4 ·5H2O이며 양자성 유기 용매 및 물의 혼합물은 t-BuOH:H2O 1:1의 혼합물이고/이거나 반응은 바람직하게 실온에서 수행된다. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬번트(adjuvant) 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 약학적 조성물.
- 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
- 통증, 특히, 중간(medium) 내지 심한(severe) 통증, 내장 통증(visceral pain), 만성 통증(chronic pain), 암성 통증(cancer pain), 편두통(migraine), 염증성 통증(inflammatory pain), 급성 통증(acute pain) 또는 신경병증성 통증(neuropathic pain), 이질통(allodynia) 또는 통각과민(hyperalgesia) 치료용 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
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