JP2017516818A - 疼痛に対する多様な活性を有する1−オキサ−4,9−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキル誘導体 - Google Patents
疼痛に対する多様な活性を有する1−オキサ−4,9−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017516818A JP2017516818A JP2016570805A JP2016570805A JP2017516818A JP 2017516818 A JP2017516818 A JP 2017516818A JP 2016570805 A JP2016570805 A JP 2016570805A JP 2016570805 A JP2016570805 A JP 2016570805A JP 2017516818 A JP2017516818 A JP 2017516818A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- unsubstituted
- substituted
- ethyl
- oxa
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 414
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 62
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title claims description 138
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 89
- -1 ethylene, propylene, butylene, pentylene Chemical group 0.000 claims description 86
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 85
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 80
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 62
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 51
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 1-pentyne Chemical compound CCCC#C IBXNCJKFFQIKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N but-1-yne Chemical compound CCC#C KDKYADYSIPSCCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 45
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 42
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 35
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 33
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical compound CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 23
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 22
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 21
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 20
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 16
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 14
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 11
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 10
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N azain Natural products C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QFTLJRFNJYIISH-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=C[N]C2=NC=CC2=C1 QFTLJRFNJYIISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 8
- PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=CC2=NSN=C21 PDQRQJVPEFGVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 7
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OLPXSLSTQNJGPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1.C1=CC=C2OC=NC2=C1 OLPXSLSTQNJGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 4
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 3
- BHXITVUKQNXSAS-UHFFFAOYSA-N 12-ethyl-8-[2-[3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]ethyl]-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-13-one Chemical compound C(C)N1CC2(OC3(CC3)C1=O)CCN(CC2)CCC1=NC=CC=C1C(F)(F)F BHXITVUKQNXSAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HISCZOPPJOSVRP-UHFFFAOYSA-N Cl.CCCCCCCCCCCCC=O Chemical compound Cl.CCCCCCCCCCCCC=O HISCZOPPJOSVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N Aethyl-octyl-keton Natural products CCCCCCCCC(=O)CC YNMZZHPSYMOGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HRBYTTGPZNPCOO-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole;1h-pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1.C=1C=NOC=1 HRBYTTGPZNPCOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- BGEHHAVMRVXCGR-UHFFFAOYSA-N tridecanal Chemical compound CCCCCCCCCCCCC=O BGEHHAVMRVXCGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WBPVOSIQWSPZMH-CQSZACIVSA-N (2R)-2,4-dimethyl-9-[2-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C[C@H]1OC2(CN(C1=O)C)CCN(CC2)CCC1=C(C=CC=C1)OC(F)(F)F WBPVOSIQWSPZMH-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- OLXIKBSCOKHYDW-CQSZACIVSA-N (2R)-4-cyclopropyl-9-[2-(2,5-difluorophenyl)ethyl]-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1(CC1)N1C([C@H](OC2(C1)CCN(CC2)CCC1=C(C=CC(=C1)F)F)C)=O OLXIKBSCOKHYDW-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- OUBMJMXUFLAFBY-CQSZACIVSA-N (2R)-9-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-2,4-dimethyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound FC=1C=C(CCN2CCC3(CN(C([C@H](O3)C)=O)C)CC2)C=CC=1 OUBMJMXUFLAFBY-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- UCUCVZLSJVMAJM-MRXNPFEDSA-N (2R)-9-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]-2-methyl-4-propan-2-yl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound FC=1C=C(CCN2CCC3(CN(C([C@H](O3)C)=O)C(C)C)CC2)C=CC=1 UCUCVZLSJVMAJM-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- LBPDOGKVADUGRW-UHFFFAOYSA-N 12-ethyl-8-[2-(6-oxo-1H-pyridin-2-yl)ethyl]-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-13-one Chemical compound C(C)N1CC2(OC3(CC3)C1=O)CCN(CC2)CCC1=NC(=CC=C1)O LBPDOGKVADUGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXQCNVCHTGSNHI-UHFFFAOYSA-N 12-ethyl-8-[2-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]ethyl]-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-13-one Chemical compound C(C)N1CC2(OC3(CC3)C1=O)CCN(CC2)CCC1=NC(=CC=C1)C(F)(F)F LXQCNVCHTGSNHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZUGPOQBHNCDHMW-UHFFFAOYSA-N 12-methyl-8-(2-phenylethyl)-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-13-one Chemical compound CN1CC2(OC3(CC3)C1=O)CCN(CC2)CCC1=CC=CC=C1 ZUGPOQBHNCDHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SSZVDTGPHGWGKN-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethyl-4-methyl-9-(2-phenylethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C(C)C1(OC2(CN(C1=O)C)CCN(CC2)CCC1=CC=CC=C1)CC SSZVDTGPHGWGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZEZAILASZWDNRD-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-methyl-9-(2-phenylethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CN1CC2(CCN(CCc3ccccc3)CC2)OC(Cc2ccccc2)C1=O ZEZAILASZWDNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KFYAJSHTQBQZHL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(12-ethyl-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-8-yl)ethyl]-N,N-dimethylbenzamide Chemical compound C(C)N1CC2(OC3(CC3)C1=O)CCN(CC2)CCC1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1 KFYAJSHTQBQZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQUOFTFJTBVXQL-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(3-chloropyridin-2-yl)ethyl]-12-ethyl-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-13-one Chemical compound ClC=1C(=NC=CC=1)CCN1CCC2(OC3(CC3)C(N(C2)CC)=O)CC1 HQUOFTFJTBVXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VFPSJWDKECNTKJ-UHFFFAOYSA-N CCN(C(CCC(C=CC=C1F)=C1F)C1(CCNCC1)OC1(C)C)C1=O Chemical compound CCN(C(CCC(C=CC=C1F)=C1F)C1(CCNCC1)OC1(C)C)C1=O VFPSJWDKECNTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 37
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 37
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 abstract description 37
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 abstract description 24
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract description 19
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 179
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 41
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 37
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 19
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 19
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 0 CC(C)C1OC2(CC*(CCc3ccccc3)CC2)C*(C)C1=O Chemical compound CC(C)C1OC2(CC*(CCc3ccccc3)CC2)C*(C)C1=O 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N oxazepane Chemical compound C1CCNOCC1 AQNQGBUEVCAVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N (+)-pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]2(C)[C@H](C)[C@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 2
- JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N (2s)-2-chloropropanoyl chloride Chemical compound C[C@H](Cl)C(Cl)=O JEQDSBVHLKBEIZ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEHPEXFTPOUOLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-9-(2-phenylethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound CC1OC2(CN(C1=O)C)CCN(CC2)CCC1=CC=CC=C1 QEHPEXFTPOUOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGNROIRTCSDKHY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Br)C(Cl)=O OGNROIRTCSDKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKGZWXFLVNOYJU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-ethyl-9-(2-phenylethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1N(CC)C(=O)C(CCCC)OC11CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 FKGZWXFLVNOYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKSGTKTUVCNJNZ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4-methyl-9-(2-phenylethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1N(C)C(=O)C(CC)OC11CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 QKSGTKTUVCNJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methyl-1-naphthalen-2-ylpyrazol-3-yl)oxyethyl]morpholine Chemical compound N=1N(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C(C)=CC=1OCCN1CCOCC1 DGPGXHRHNRYVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLTWQPPIRZCEEN-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-9-(2-phenylethyl)-2-propan-2-yl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C1N(C)C(=O)C(C(C)C)OC11CCN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1 FLTWQPPIRZCEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- ZTGMHFIGNYXMJV-SQTRZTOVSA-N (1R)-1,13-dimethyl-10-prop-2-enyl-10-azatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2(7),3,5-trien-4-ol hydrochloride Chemical compound CC1C2CC3=C([C@@]1(CCN2CC=C)C)C=C(C=C3)O.Cl ZTGMHFIGNYXMJV-SQTRZTOVSA-N 0.000 description 1
- ZEZAILASZWDNRD-JOCHJYFZSA-N (2R)-2-benzyl-4-methyl-9-(2-phenylethyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@H]1OC2(CN(C1=O)C)CCN(CC2)CCC1=CC=CC=C1 ZEZAILASZWDNRD-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- SITXHNNJAIBXMQ-MLCCFXAWSA-N (2S)-2-chloro-N-[[4-hydroxy-1-(1-phenylethyl)piperidin-4-yl]methyl]-N-methylpropanamide Chemical compound Cl[C@H](C(=O)N(C)CC1(CCN(CC1)C(C)C1=CC=CC=C1)O)C SITXHNNJAIBXMQ-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLFWTUJSWZOJW-UHFFFAOYSA-N 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane Chemical class C1NCCOC11CCNCC1 HTLFWTUJSWZOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YAXFSBVYZLHONJ-UHFFFAOYSA-N 12-ethyl-8-(2-phenylethyl)-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-13-one hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CC2(CCN(CCc3ccccc3)CC2)OC2(CC2)C1=O YAXFSBVYZLHONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLPCADBEDKYJL-UHFFFAOYSA-N 12-ethyl-8-[2-(2-hydroxyphenyl)ethyl]-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-13-one Chemical compound C(C)N1CC2(OC3(CC3)C1=O)CCN(CC2)CCC1=C(C=CC=C1)O JFLPCADBEDKYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOIMDUQDQBSACQ-UHFFFAOYSA-N 12-methyl-8-(2-phenylethyl)-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-13-one hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CC2(CCN(CCc3ccccc3)CC2)OC2(CC2)C1=O AOIMDUQDQBSACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFHRNDHTOLTNF-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-3-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CN=C1C=C UFFHRNDHTOLTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUKLCYXVLHVKSA-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(12-ethyl-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-8-yl)ethyl]-N-methylbenzamide hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CC2(CCN(CCc3ccc(cc3)C(=O)NC)CC2)OC2(CC2)C1=O BUKLCYXVLHVKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCTHKIFOGASEET-UHFFFAOYSA-N 8-(2-phenylethyl)-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-13-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN1CCC2(OC3(CC3)C(NC2)=O)CC1 CCTHKIFOGASEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKACCHUCSSDDDK-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-12-ethyl-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-13-one Chemical compound NC=1SC=C(N=1)CCN1CCC2(OC3(CC3)C(N(C2)CC)=O)CC1 AKACCHUCSSDDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPLWGOHCBQNMQW-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(3-aminophenyl)ethyl]-12-ethyl-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-13-one Chemical compound NC=1C=C(C=CC=1)CCN1CCC2(OC3(CC3)C(N(C2)CC)=O)CC1 NPLWGOHCBQNMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 101100025412 Arabidopsis thaliana XI-A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GBSZOCSXAXHTHN-UHFFFAOYSA-N BrC(C(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)O)CCCl Chemical compound BrC(C(=O)N(CC1=CC=C(C=C1)OC)CC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)O)CCCl GBSZOCSXAXHTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CWKJPQFEJWNHBQ-UHFFFAOYSA-N CCC1CC12C(=O)NCC3(O2)CCNCC3 Chemical compound CCC1CC12C(=O)NCC3(O2)CCNCC3 CWKJPQFEJWNHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHHTILJWRJYTC-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1(CCN(CCc(cc2)ccc2C(NC)=O)CC1)OC12CC1)C2=O Chemical compound CCN(CC1(CCN(CCc(cc2)ccc2C(NC)=O)CC1)OC12CC1)C2=O NEHHTILJWRJYTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWWIUFOKRFMKOQ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)CC2CC23C(=O)NCC4(O3)CCN(CC4)CCC5=CC=CC=C5 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)CC2CC23C(=O)NCC4(O3)CCN(CC4)CCC5=CC=CC=C5 XWWIUFOKRFMKOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- AOEZBVNMZZEDGU-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.O1CC12CC1(CCNCC1)CNC2=O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.O1CC12CC1(CCNCC1)CNC2=O AOEZBVNMZZEDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000836994 Homo sapiens Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HIJPNDBZWLJRIO-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-(12-ethyl-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-8-yl)ethyl]phenyl]acetamide Chemical compound C(C)N1CC2(OC3(CC3)C1=O)CCN(CC2)CCC=1C=C(C=CC=1)NC(C)=O HIJPNDBZWLJRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- VGFCVJZRPLHAGZ-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(12-ethyl-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecan-8-yl)ethyl]phenyl]urea Chemical compound C(C)N1CC2(OC3(CC3)C1=O)CCN(CC2)CCC=1C=C(C=CC=1)NC(=O)N VGFCVJZRPLHAGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O azanium;cerium;nitrate Chemical compound [NH4+].[Ce].[O-][N+]([O-])=O HKVFISRIUUGTIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010504 bond cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000003914 fluoranthenyl group Chemical group C1(=CC=C2C=CC=C3C4=CC=CC=C4C1=C23)* 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N hept-1-yne Chemical compound CCCCCC#C YVXHZKKCZYLQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ACAXUPBALXPUNV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;n-ethylethanamine Chemical compound CCNCC.CN(C)C=O ACAXUPBALXPUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N oxazepam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)C(O)N=C1C1=CC=CC=C1 ADIMAYPTOBDMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004535 oxazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229930183944 roridin Natural products 0.000 description 1
- 231100000817 safety factor Toxicity 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 108010080097 sigma-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- XWIUGMQNNXVMSF-LLVKDONJSA-N tert-butyl (2R)-2,4-dimethyl-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate Chemical compound C[C@H]1OC2(CN(C1=O)C)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C XWIUGMQNNXVMSF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ULSBMKGFFFMGOI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-oxa-6-azaspiro[2.5]octane-6-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11OC1 ULSBMKGFFFMGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEXRCAONYFSIDA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 12-[(4-methoxyphenyl)methyl]-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecane-8-carboxylate Chemical compound COC1=CC=C(CN2CC3(OC4(CC4)C2=O)CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)C=C1 YEXRCAONYFSIDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFUMYXLJUIZHE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 12-ethyl-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecane-8-carboxylate Chemical compound C(C)N1CC2(OC3(CC3)C1=O)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C IRFUMYXLJUIZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIZBLXYTCJPZPJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 12-methyl-13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecane-8-carboxylate Chemical compound CN1CC2(OC3(CC3)C1=O)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C HIZBLXYTCJPZPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGOSKHBNZDZHMZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 13-oxo-4-oxa-8,12-diazadispiro[2.1.55.33]tridecane-8-carboxylate Chemical compound O=C1NCC2(OC11CC1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C YGOSKHBNZDZHMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYRZDVQEFYCGBH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 14-methyl-15-oxo-6-oxa-10,14-diazadispiro[4.1.57.35]pentadecane-10-carboxylate Chemical compound CN1CC2(OC3(CCCC3)C1=O)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C JYRZDVQEFYCGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMLFDZQMNKDWCQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2-diethyl-4-methyl-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate Chemical compound C(C)C1(OC2(CN(C1=O)C)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)CC YMLFDZQMNKDWCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNALDOPVSMUSQW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-chloroethyl)-3-oxo-4-propan-2-yl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate Chemical compound ClCCC1OC2(CN(C1=O)C(C)C)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C DNALDOPVSMUSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COFXNMZCQJLFTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate Chemical compound OCCC1OC2(CN(C1=O)C)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C COFXNMZCQJLFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTWPMHWFSPEIZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(4-bromobutyl)-4-methyl-3-oxo-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate Chemical compound BrCCCCC1OC2(CN(C1=O)C)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C QMTWPMHWFSPEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWCDAFPRBDRER-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(aminomethyl)-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(O)(CN)CC1 XYWCDAFPRBDRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKIHWOKECADVNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[[(2-bromo-4-chlorobutanoyl)-propan-2-ylamino]methyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC(C(=O)N(C(C)C)CC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)O)CCCl WKIHWOKECADVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMBEWYKFDKSRI-NSHDSACASA-N tert-butyl 4-[[[(2S)-2-chloropropanoyl]-methylamino]methyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound Cl[C@H](C(=O)N(C)CC1(CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C)O)C RTMBEWYKFDKSRI-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- QBUNPDBAKSQTFE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-(methylaminomethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CNCC1(O)CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 QBUNPDBAKSQTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTKMEMFPJJBVEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methyl-3-oxo-2-prop-2-ynyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane-9-carboxylate Chemical compound CN1C(C(OC2(C1)CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)CC#C)=O GTKMEMFPJJBVEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
R1が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキルであり;
R2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、
R3が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルアリール、置換もしくは非置換C3〜6アリール、置換もしくは非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルであり;
R3’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニルであり、
あるいは、R3およびR3’が、(結合するC原子と)一緒になって、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルを形成してもよく;
R4、R4’およびR4’’が、独立して、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニルまたは置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルから選択され;
R4’’’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニルまたは−Bocである)の化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物に関する。
・2,4−ジメチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、および/または
・2−エチル−4−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、および/または
・2−イソプロピル−4−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、および/または
・2−ブチル−4−エチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン。
・2,4−ジメチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・2−エチル−4−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・2−イソプロピル−4−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・2−ブチル−4−エチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
−ヘテロアリール(複素環式芳香族基または芳香族ヘテロシクリルに相当する)は、少なくとも1つの芳香環が、環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは複数の環の芳香族複素環系であり;好ましくは、少なくとも1つの芳香環が、環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは2つの環の芳香族複素環系であり、より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、キナゾリン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、チオフェンおよびベンズイミダゾールから選択され;
−非芳香族ヘテロシクリルは、少なくとも1つの環(ここで、この(またはこれらの)環は、芳香族ではない)が、環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは複数の環の複素環系であり;好ましくは、1つまたは両方の環(ここで、この1つまたは2つの環は、芳香族ではない)が、環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは2つの環の複素環系であり、より好ましくは、オキサゼパム、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、オキソピロリジン、ベンゾジオキサンから選択され、特に、ベンゾジオキサン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキソピロリジンおよびピロリジンである。
または=Oによる、シクロアルキルまたは;非芳香族ヘテロシクリルの環系の置換を意味するものと理解される。
(式中、qが、1、2、3または4であり、
R1およびR2が、式(I)の化合物について上に定義されるとおりである)の化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
(式中、R1、R2およびR3が、式(I)の化合物について上に定義されるとおりである)の化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
・2,4−ジメチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、および/または
・2−エチル−4−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、および/または
・2−イソプロピル−4−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、および/または
・2−ブチル−4−エチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン。
R1が、非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキル、非置換C4〜7アルキルシクロアルキルであり;
R2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり;
−式IまたはI’’についての−R3が、非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキル、非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、非置換C4〜7アルキルアリール、非置換C3〜6アリール、非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルであり;
−式Iについての−R3’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニルであり;
あるいは、R3およびR3’が、(結合するC原子と)一緒になって、非置換C3〜6シクロアルキルを形成してもよく;
R4、R4’およびR4’’が、独立して、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキルから選択され;
R4’’’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニルまたは−Bocである化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
(式中、qが1である)の化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R1が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R3が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルアリール、置換もしくは非置換C3〜6アリール、置換もしくは非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルである化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R3’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R3およびR3’が、(結合するC原子と)一緒になって、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルを形成してもよい化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R4、R4’およびR4’’が、独立して、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニルまたは置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルから選択される化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R4’’’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニルまたは−Bocである化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R1が、非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキル、非置換C4〜7アルキルシクロアルキルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R3が、非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキル、非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、非置換C4〜7アルキルアリール、非置換C3〜6アリール、非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルである化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R3’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニルである化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R3およびR3’が、(結合するC原子と)と一緒になって、非置換C3〜6シクロアルキルを形成してもよい化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R4、R4’およびR4’’が、独立して、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキルから選択される化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R4’’’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニルまたは−Bocである化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
qが、1、2、3または4である化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるR1中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなC1〜4アルキルであり;
C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、C1〜6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり;
および/または
C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され;
および/または
C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され;
および/または
C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され;好ましくは、C3〜6シクロアルキルがシクロプロピルであり;
および/または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるR2中で、
アリールがフェニルであり;
および/または
ヘテロシクリルは、環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つの飽和または不飽和環の複素環系であり;より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ピロール、ピラジン、オキソピロリジン、ピリミジンから選択され、好ましくは、ヘテロシクリルは、ピリジンまたはチアゾールであり;
および/または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義される−式IまたはI’’についての−R3中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなC1〜4アルキルであり;
C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、C1〜6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり、
および/または
C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され;
および/または
C2〜6−アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシン、好ましくは、プロピンのようなものであり;
および/または
アリールがフェニルであり;
および/または
ヘテロシクリルは、少なくとも1つの環が、環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり;好ましくは、少なくとも1つの環が、環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは2つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され;
および/または
C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され;
および/または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義される−式Iについての−R3’中で、
C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、C1〜6アルキルが、メチルまたはエチルであり;
および/または
C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され;
および/または
C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され;
および/または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義される、(結合するC原子と)一緒になって、シクロアルキルを形成する、−式Iについての−R3およびR3’中で、
C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され、好ましくは、C3〜6シクロアルキルが、シクロプロピルまたはシクロペンチルであり;
および/または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるR4、R4’およびR4’’中で、
C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、C1〜6アルキルがメチルであり;
および/または
C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され;
および/または
C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され;
および/または
C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され;
および/または
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるR4’’’中で、
C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、
および/または
C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され;
および/または
C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるR1中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなC1〜4アルキルであり;
C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、C1〜6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり;
および/または
C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され;
および/または
C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され;
および/または
C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され;好ましくは、C3〜6シクロアルキルがシクロプロピルである化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるR2中で、
アリールがフェニルであり;
および/または
ヘテロシクリルは、環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つの飽和または不飽和環の複素環系であり;より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ピロール、ピラジン、オキソピロリジン、ピリミジンから選択され、好ましくは、ヘテロシクリルは、ピリジンまたはチアゾールである化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるR3中で、
アルキルが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルのようなC1〜4アルキルであり;
C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、C1〜6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり、
および/または
C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され;
および/または
C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシン、好ましくは、プロピンから選択され;
および/または
アリールがフェニルであり;
および/または
ヘテロシクリルは、少なくとも1つの環が、環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり;好ましくは、少なくとも1つの環が、環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは2つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、
および/または
C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるR3’中で、
C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、C1〜6アルキルが、メチルまたはエチルであり;
および/または
C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され;
および/または
C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
上記の実施形態のいずれかにおいて定義される、(結合するC原子と)一緒になって、シクロアルキルを形成するR3およびR3’中で、
C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され、好ましくは、C3〜6シクロアルキルが、シクロプロピルまたはシクロペンチルである化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるR4、R4’およびR4’’中で、
C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、C1〜6アルキルがメチルであり;
および/または
C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され;
および/または
C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され;
および/または
C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択される化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
上記の実施形態のいずれかにおいて定義されるR4’’’中で、
C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、
および/または
C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され;
および/または
C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択される化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である。
R1が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピルまたは置換もしくは非置換シクロプロピルであり、好ましくは、R1が、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピルまたは非置換シクロプロピルである。
R3が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換プロピン、置換もしくは非置換ベンジルまたは−CH2CH2OHであり、好ましくは、R3が、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピル、非置換プロピン、非置換ベンジルまたは−CH2CH2OHである。
R3’が、水素、置換もしくは非置換メチルまたは置換もしくは非置換エチルであり、好ましくは、R3’が、水素、非置換メチルまたは非置換エチルである。
R3が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換プロピン、置換もしくは非置換ベンジルまたは−CH2CH2OHである一方、R3’が、水素、置換もしくは非置換メチルまたは置換もしくは非置換エチルである。
R3が、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピル、非置換プロピン、非置換ベンジルまたは−CH2CH2OHである一方、R3’が、水素、非置換メチルまたは非置換エチルである。
R3が、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピル、非置換ベンジル、非置換プロピンまたは−CH2CH2OHである一方、R3’が水素である。
R3が、置換もしくは非置換メチルである一方、R3’が、置換もしくは非置換メチルであり、好ましくは、R3が非置換メチルである一方、R3’が非置換メチルである。
R3が、置換もしくは非置換エチルである一方、R3’が、置換もしくは非置換エチルであり、好ましくは、R3が非置換エチルである一方、R3’が非置換エチルである。
R3が、置換もしくは非置換プロピンである一方、R3’が水素であり、好ましくは、R3が非置換プロピンである一方、R3’が水素である。
R3が、置換もしくは非置換ベンジルである一方、R3’が水素であり、好ましくは、R3が非置換ベンジルである一方、R3’が水素である。
R3が−CH2CH2OHである一方、R3’が水素である。
R3およびR3’が、(結合するC原子と)と一緒になって、置換もしくは非置換シクロプロピルまたは置換もしくは非置換シクロペンチルであり、好ましくは、R3およびR3’が、(結合するC原子と)と一緒になって、非置換シクロプロピルまたは非置換シクロペンチルである。
R4、R4’およびR4’’が、水素または置換もしくは非置換メチルである。
R4、R4’およびR4’’が、水素または非置換メチルである。
R4’’’が、水素または−Bocである。
R4’’’が非置換メチルである。
R4、R4’およびR4’’が、水素または置換もしくは非置換メチルである一方、R4’’’が、水素または−Bocである。
R4、R4’およびR4’’が、水素または非置換メチルである一方、R4’’’が、水素または−Bocである。
qが1である。
ハロゲンが、フッ素、塩素、ヨウ素または臭素である。
ハロゲンが、フッ素または塩素である。
ハロアルキルが−CF3である。
ハロアルコキシが−OCF3である。
R1が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキルであり、
ここで、置換される場合、R1中のシクロアルキル(アルキルシクロアルキル中にあることもある)が、−R4’’’、ハロゲン、−SR4’’’、−CN、ハロアルキル、−NR4’’’R4’’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
R1が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキルであり、
ここで、置換される場合、R1中のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−CN、ハロアルキルから選択される置換基で置換される化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
R2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、置換される場合、R2中のアリール、またはヘテロシクリルが、−R4、−OR4、ハロゲン、=O、−OCH2CH2OH、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−CN、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−NR4R4’’’、−NO2、−NR4C(O)R4’、−NR4SO2R4’、−C(O)OR4、−C(O)NR4R4’、−NR4C(O)NR4’R4’’、−S(O)2NR4R4’、−NR4S(O)2NR4’R4’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
R2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、置換される場合、R2中のアリールまたはヘテロシクリルが、−R4’’’、−OR4’’’、ハロゲン、=O、−OCH2CH2OH、−SR4’’’、−S(O)R4’’’、−S(O)2R4’’’、−CN、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−NR4’’’R4’’’、−NO2、−NR4’’’C(O)R4’’’、−NR4’’’S(O)2R4’’’、−C(O)OR4’’’、−C(O)NR4’’’R4’’’、−NR4’’’C(O)NR4’’’R4’’’、−S(O)2NR4’’’R4’’’、−NR4’’’S(O)2NR4’’’R4’’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
R3が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルアリール、置換もしくは非置換C3〜6アリール、置換もしくは非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルであり;
ここで、置換される場合、R3中のアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(アルキルアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリル中にあることもある)が、−R4、−OR4、ハロゲン、=O、−OCH2CH2OH、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−CN、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−NR4R4’’’、−NO2、−NR4C(O)R4’、−NR4S(O)2R4’、−C(O)OR4、−C(O)NR4R4’、−NR4C(O)NR4’R4’’、−S(O)2NR4R4’、−NR4S(O)2NR4’R4’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
R3が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルアリール、置換もしくは非置換C3〜6アリール、置換もしくは非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルであり;
ここで、置換される場合、R3中のアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(アルキルアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリル中にあることもある)が、−R4’’’、−OR4’’’、ハロゲン、=O、−OCH2CH2OH、−SR4’’’、−S(O)R4’’’、−S(O)2R4’’’、−CN、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−NR4’’’R4’’’、−NO2、−NR4’’’C(O)R4’’’、−NR4’’’S(O)2R4’’’、−C(O)OR4’’’、−C(O)NR4’’’R4’’’、−NR4’’’C(O)NR4’’’R4’’’、−S(O)2NR4’’’R4’’’、−NR4’’’S(O)2NR4’’’R4’’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
R3が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルアリール、置換もしくは非置換C3〜6アリール、置換もしくは非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルであり;
ここで、置換される場合、R3中のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、−OR4、ハロゲン、−CN、ハロアルキルから選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
R3が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルアリール、置換もしくは非置換C3〜6アリール、置換もしくは非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルであり;
ここで、置換される場合、R3中のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、−OR4’’’、ハロゲン、−CN、ハロアルキルから選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
R3およびR3’が、(結合するC原子と)一緒になって、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルを形成してもよく;
ここで、置換される場合、一緒になったR3およびR3’についてのシクロアルキルが、−R4、−OR4、ハロゲン、=O、−OCH2CH2OH、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−CN、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−NR4R4’’’、−NO2、−NR4C(O)R4’、−NR4S(O)2R4’、−C(O)OR4、−C(O)NR4R4’、−NR4C(O)NR4’R4’’、−S(O)2NR4R4’、−NR4S(O)2NR4’R4’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
R3およびR3’が、(結合するC原子と)一緒になって、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルを形成してもよく;
ここで、置換される場合、一緒になったR3およびR3’についてのシクロアルキルが、−R4’’’、−OR4’’’、ハロゲン、=O、−OCH2CH2OH、−SR4’’’、−S(O)R4’’’、−S(O)2R4’’’、−CN、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−NR4’’’R4’’’、−NO2、−NR4’’’C(O)R4’’’、−NR4’’’S(O)2R4’’’、−C(O)OR4’’’、−C(O)NR4’’’R4’’’、−NR4’’’C(O)NR4’’’R4’’’、−S(O)2NR4’’’R4’’’、−NR4’’’S(O)2NR4’’’R4’’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
R4、R4’およびR4’’が、独立して、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニルまたは置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルから選択され;
ここで、置換される場合、R4、R4’またはR4’’中のシクロアルキルが、−R4’’’、ハロゲン、−SR4’’’、−CN、ハロアルキル、−NR4’’’R4’’’から選択される置換基で置換される化合物であって、
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
R4、R4’およびR4’’が、独立して、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニルまたは置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルから選択され;
ここで、置換される場合、R4、R4’またはR4’’中のアルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−CN、ハロアルキルから選択される置換基で置換される化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩である。
(式中、R1、R2、R3およびR3’が、本明細書において既に定義されるとおりである)で表される化合物の製造のための方法であり、
ここで、式VIIIH
(式中、R1、R3およびR3’が、本明細書において上に既に定義される)の化合物または塩酸塩のようなその好適な塩が、式IX、XまたはXI
(式中、R2が、本明細書において上に既に定義されるとおりであり、LGが脱離基である)で表される化合物と反応されて、式(I)で表される化合物をもたらす。
(式中、
R1、R2、R3およびR3’が、本明細書において既に定義されるとおりである)の化合物の調製のための方法であって;
(a)式V
の化合物を、式VI
(式中、WおよびLGが脱離基であり、R3およびR3’が、本明細書において既に定義されるとおりである)の化合物と反応させて;
式VII
(式中、LGが脱離基であり、R3およびR3’が、本明細書において既に定義されるとおりである)の化合物を得る工程と;
(b)−78℃から還流温度の間の温度で、強塩基の存在下で、好適な溶媒中で、得られた化合物の環化を行う工程とを含む方法である。
(式中、
qが、1、2、3または4であり、R1およびR2が、本明細書において定義されるとおりである)の化合物の調製のための方法であって;
(a)式V
(式中、R1およびR2が、本明細書において定義されるとおりである)の化合物を;
式XX
(式中、WおよびLGが脱離基であり、qが、本明細書において定義されるとおりである)の化合物と反応させて;
式XXI
(式中、WおよびLGが脱離基であり、R2およびqが、本明細書において定義されるとおりである)の化合物を得る工程と、
(b)−78℃から還流温度の間の温度で、強塩基の存在下で、好適な溶媒中で、得られた化合物の環化を行って;式XXII
の化合物をもたらす工程と、
(c)好適な温度で、好ましくは、冷却しながら、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムtert−ブトキシドなどの強塩基で処理する工程とを含む方法である。
スキーム1:
以下のスキーム:
に示されるように、式IIのケトンから出発して、一般式(I)の化合物の調製のための4工程プロセスが説明され、式中、R1、R2、R3およびR3’が、式(I)の化合物について上に定義される意味を有し、Wが、クロロまたはブロモなどの脱離基を表し、LGが、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの別の脱離基を表し、Pが、好適な保護基(好ましくはBoc)を表し、P’が、別の好適な保護基(好ましくは4−メトキシベンジル)を表す。
工程1:式IIIの化合物は、好ましくは、室温から60℃の間の好適な温度で、水素化ナトリウムまたはカリウムtert−ブトキシドなどの強塩基の存在下で、ジメチルスルホキシドなどの好適な非プロトン性溶媒中で、式IIの化合物を、トリメチルスルホキソニウムヨージドまたはトリメチルスルホニウムヨージドなどの好適なメチル転移試薬で処理することによって調製される。
あるいは、一般式(I)の化合物(式中、R3およびR3’が一緒になって、(結合するC原子とともに)C3〜6シクロアルキル基を形成するか(式Iaの化合物)またはR3およびR3’が等しい(式Ibの化合物))は、以下のスキーム:
に記載されるように調製され得、式中、R1、R2およびR3が、式(I)の化合物について上に定義される意味を有し、qが、1、2、3または4を表し、LGが、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートなどの脱離基を表し、Wが、クロロまたはブロモなどの別の脱離基を表し、Pが、好適な保護基(好ましくはBoc)を表し、P’が、別の好適な保護基(好ましくは4−メトキシベンジル)を表す。
合成に使用される全ての溶媒は、p.a.品質であった。
ACN:アセトニトリル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
CAN:硝酸アンモニウムセリウム
DCM:ジクロロメタン
DEA:ジエチルアミン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOH:エタノール
EX:実施例
h:時間
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
INT:中間体
IPA:イソプロパノール
LDA:リチウムジイソプロピルアミド
MeOH:メタノール
MS:質量分析法
Min.:分
Quant:定量的
Ret.:保持
r.t.:室温
Sat:飽和
s.m.:出発材料
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Wt:重量
カラム:Xbridge C18 XP、30×4.6mm、2.5μm;
温度:40℃;
流量:2.0mL/分;
勾配:NH4HCO3 pH8:ACN(95:5)−−−0.5分−−−(95:5)−−−6.5分−−−(0:100)−−−1分−−−(0:100);
NH4HCO3 pH8/ACNに溶解される試料約1mg/mL
方法B:
カラム:Gemini−NX 30×4.6mm、3um
温度:40℃
流量:2.0mL/分
勾配:NH4HCO3 pH8:ACN(95:5)−−−0.5分−−−(95:5)−−−6.5分−−−(0:100)−−−1分−−−(0:100)
NH4HCO3 pH8/ACNに溶解される試料約1mg/mL
中間体1A:tert−ブチル1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボキシレート
DMSO(140mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(24.3g、110mmol)およびNaH(4.4g、鉱油中60重量%、110mmol)の懸濁液に、DMSO(140mL)中のtert−ブチル4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(20.0g、100mmol)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に、50℃で1時間加熱した。室温に冷ました後、氷をゆっくりと加え、反応混合物を、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を組み合わせて、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、表題化合物(17.6g、82%の収率)が白色の固体として得られた。HPLC保持時間:3.31分;MS:158(M+H−56).
中間体1A(10.0g、46.9mmol)と、アンモニア溶液(201mL、メタノール中7Mの溶液、1.4mol)との混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール:ジクロロメタン(1:4)の勾配)によって精製したところ、表題化合物(7.4g、69%の収率)が白色の固体として得られた。HPLC保持時間:2.15分;MS:131(M+H−100).
エタノール−水5.5:1の混合物(14mL)中の中間体1A(0.50g、2.34mmol)の溶液に、メチルアミン(4.1mL、水中40%の溶液、47mmol)を加えた。反応混合物を、密閉管中で、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去したところ、表題化合物(0.534g、93%の収率)が白色の固体として得られた。HPLC保持時間:2.28分;MS:189(M+H−56).
工程1.tert−ブチル4−((2−ブロモ−4−クロロ−N−イソプロピルブタンアミド)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート:ジクロロメタン(95mL)中の中間体2D(0.500g、1.84mmol)およびトリエチルアミン(0.613mL、4.41mmol)の溶液に、ジクロロメタン(95mL)中の2−ブロモ−4−クロロブタノイルクロリド(米国特許第6114541A1号明細書(2000)実施例1に記載されるように調製された)(0.605g、2.75mmol)の溶液を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、NaHCO3飽和溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせて、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール:ジクロロメタン(1:4)の勾配)によって精製したところ、表題化合物(0.243g、29%)が得られた。HPLC保持時間:4.75分;MS:357(M+H−100).
工程1.(S)−tert−ブチル4−((2−クロロ−N−メチルプロパンアミド)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート:酢酸エチル(10mL)中の中間体2B(0.521g、2.13mmol)の溶液に、水(7mL)中のK2CO3(0.825g、5.97mmol)の溶液を加えた。0℃に冷却した後、酢酸エチル(2mL)中の(S)−2−クロロプロパノイルクロリド(0.368g、2.90mmol)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、0.5MのHCl水溶液、次にNaHCO3飽和溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させたところ、表題化合物(0.594g)が得られた。HPLC保持時間:3.48分;MS:235(M+H−100).
THF(75mL)中の中間体3B(2.77g、7.68mmol)の溶液を0℃に冷却した。LDA溶液(11.5mL、THF/n−ヘプタン/エチルベンゼン中2M、23.0mmol)の添加の後、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。次に、NH4Cl飽和溶液を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール:ジクロロメタン(1:4)の勾配)によって精製したところ、表題化合物(1.53g、61%の収率)が得られた。HPLC保持時間:3.85分;MS:325(M+H).
工程1.tert−ブチル4−((2−ブロモ−4−クロロ−N−(4−メトキシベンジル)ブタンアミド)メチル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート:ジクロロメタン(500mL)中の中間体2F(9.94g、28.4mmol)およびトリエチルアミン(9.5mL、68.1mmol)の溶液に、ジクロロメタン(200mL)中の2−ブロモ−4−クロロブタノイルクロリド(米国特許第6114541A1号明細書(2000)実施例1に記載されるように調製された)(9.35g、20.2mmol)の溶液を0℃で滴下して加えた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。ジクロロメタンおよびNaHCO3飽和水溶液を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を組み合わせて、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させ、表題化合物(17.6g、粗生成物)が得られた。HPLC保持時間:4.82分;MS:435(M+H−100).
工程1.12−(4−メトキシベンジル)−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オントリフルオロアセテート。ジクロロメタン(36mL)中の中間体4C(1.50g、3.6mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.8mL、36.0mmol)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させたところ、表題化合物が粗生成物(2.30g、67重量%、定量的収率)として得られ、それをさらに精製せずに以下の工程に使用した。HPLC保持時間:2.43分;MS:317(M+H).
工程1.4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オントリフルオロアセテート:TFA(20mL)中の中間体4C(1.78g、4.26mmol)の溶液を、4日間にわたって80℃で、密閉管中で撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、水を残渣に加えた。酸性水相をエチルエーテルで洗浄し、エチルエーテルを廃棄した。水層を蒸発乾固させたところ、表題化合物(1.17g)が得られた。HPLC保持時間:0.33分;MS:197(M+H).
乾燥DMF(5mL)中の中間体4E(0.190g、0.641mmol)の溶液に、NaH(51mg、鉱油中60重量%、1.28mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に、ヨードメタン(0.040mL、0.641mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、それを酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール:ジクロロメタン(1:4)の勾配)によって精製したところ、表題化合物(166mg、83%の収率)が得られた。HPLC保持時間:3.57分;MS:311(M+H).
乾燥THF(1mL)中の中間体3L(0.200g、0.70mmol)の溶液を0℃に冷却した。LDA溶液(1.41mL、THF/n−ヘプタン/エチルベンゼン中2M、2.81mmol)のゆっくりとした添加の後、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、ヨードエタン(0.28mL、3.52mmol)を加え、反応混合物を0〜5℃でさらに90分間撹拌した。次に、NH4Cl飽和溶液を加え、水相を、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機相をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール:ジクロロメタン(1:4)の勾配)によって精製したところ、表題化合物(186mg、78%の収率)が得られた。HPLC保持時間:4.29分;MS:341(M+H).
乾燥THF(2.5mL)中の中間体3L(0.500g、1.76mmol)の溶液を0℃に冷却した。LDA溶液(1.05mL、THF/n−ヘプタン/エチルベンゼン中2M、2.11mmol)のゆっくりとした添加の後、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、プロパルギルブロミド溶液(0.24mL、トルエン中80重量%、2.11mmol)を加え、反応混合物を0〜5℃でさらに2時間撹拌した。NH4Cl飽和溶液を加え、水相をジクロロメタンで3回抽出した。組み合わされた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール:ジクロロメタン(1:4)の勾配)によって精製したところ、表題化合物(327mg、58%の収率)が得られた。HPLC保持時間:3.45分;MS:323(M+H).
工程1.tert−ブチル2−(4−ブロモブチル)−4−メチル−3−オキソ−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−9−カルボキシレート:乾燥THF(20mL)中の中間体3L(0.400g、1.41mmol)の溶液を−50℃に冷却した。LDA溶液(2.11mL、THF/n−ヘプタン/エチルベンゼン中2M、4.22mmol)のゆっくりとした添加の後、反応混合物を−50℃で30分間撹拌した。次に、1,4−ジブロモブタン(0.25mL、2.11mmol)を加え、反応混合物を−50℃でさらに90分間撹拌し、次に、それを室温に到達させ、さらに1時間撹拌した。NH4Cl飽和溶液を加え、水相を、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物が粗生成物として得られ、それをさらに精製せずにそのまま使用した。HPLC保持時間:4.39分;MS:421(M+H).
THF(1mL)および1MのNaOH溶液(1mL)中の中間体3K(0.200g、0.58mmol)の溶液を、密閉管中で一晩、加熱還流させた。次に、それを濃縮乾固させ、水および酢酸エチルを残渣に加えた。相を分離し、水相を、酢酸エチルで3回抽出した。組み合わされた有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、表題化合物(66mg、35%の収率)が得られた。HPLC保持時間:2.96分;MS:329(M+H).
実施例1:12−エチル−8−{2−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エチル}−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン塩酸塩
工程1.12−エチル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オントリフルオロアセテート。ジクロロメタン(46mL)中の中間体4A(1.50g、4.65mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(3.6mL、46.5mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させたところ、表題化合物が粗生成物(3.02g、52重量%、定量的収率)として得られ、それをさらに精製せずに以下の工程に使用した。HPLC保持時間:0.83分;MS:225(M+H).
アセトニトリル(2mL)中の、実施例1の工程1で得られた粗生成物(0.044g、0.129mmol)と、(2−ブロモエチル)ベンゼン(0.021mL、0.155mmol)と、ヨウ化ナトリウム(0.012g、0.078mmol)と、K2CO3(0.143g、1.04mmol)との混合物を、密閉管中で一晩、80℃で加熱した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール:ジクロロメタン(1:4)の勾配)によって精製したところ、表題化合物がその遊離塩基(12mg、28%の収率)として得られた。
工程1.((S)−2−クロロ−N−((4−ヒドロキシ−1−フェネチルピペリジン−4−イル)メチル)−N−メチルプロパンアミド。酢酸エチル(8mL)中の中間体2G(0.500g、79重量%、1.59mmol)の溶液に、水(7mL)中のK2CO3(0.779g、5.64mmol)の溶液を加えた。0℃に冷却した後、酢酸エチル(1mL)中の(S)−2−クロロプロパノイルクロリド(0.31g、2.42mmol)の溶液を滴下して加え、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。次に、NaHCO3飽和溶液を加え、層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を組み合わせて、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させたところ、表題化合物(0.500g、91%の収率)が得られた。HPLC保持時間:3.13分;MS:339(M+H).
乾燥DMF(3.5mL)中の中間体4D(0.106g、0.353mmol)の溶液に、NaH(16mg、鉱油中60重量%、0.233mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次に、ヨードメタン(0.024mL、0.388mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に加え、それをジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせて、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール:ジクロロメタン(1:4)の勾配)によって精製したところ、表題化合物がその遊離塩基(25mg、23%の収率)として得られた。
メタノール(3mL)中の、実施例19(0.139g、0.372mmol)と、パラジウム(14mg、炭に担持されて10重量%)との混合物を、4バールのH2下で一晩、室温で撹拌した。次に、固体をろ去し、溶媒を減圧下で除去したところ、表題化合物(0.129g、定量的収率)が得られた。HPLC保持時間:2.98分;MS:344.1(M+H).
ジクロロメタン(1.8mL)中の実施例56(0.060g、0.175mmol)およびトリエチルアミン(0.036mL、0.262mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.014mL、0.192mmol)を0℃で滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、水相をジクロロメタンで洗浄し、1MのNaOH水溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせて、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、酸性イオン交換樹脂カートリッジ(SCX)を通した溶離によって精製したところ、表題化合物(0.048g、72%の収率)が得られた。HPLC保持時間:3.00分;MS:386.1(M+H).
酢酸:水1:1.5の混合物(1mL)中の実施例56(0.060g、0.175mmol)の溶液に、シアン酸カリウム(0.021g、0.262mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を加え、水相をジクロロメタンで洗浄し、1MのNaOH水溶液を用いて塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせて、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、酸性イオン交換樹脂カートリッジ(SCX)を通した溶離によって精製したところ、表題化合物(0.031g、46%の収率)が得られた。HPLC保持時間:2.79分;MS:387.1(M+H).
実施例22(0.054g、0.140mmol)と、メチルアミン溶液(1mL、エタノール中33%、8.1mmol)との混合物を、密閉管中で一晩、100℃で加熱した。次に、それを濃縮乾固させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール:ジクロロメタン(1:4)の勾配)によって精製したところ、表題化合物がその遊離塩基(0.021g、39%の収率)として得られた。
ジクロロメタン(2mL)中の実施例26(0.078g、0.217mmol)の溶液に、三臭化ホウ素溶液(0.65mL、ジクロロメタン中1M、0.65mmol)を−78℃で滴下して加えた。反応混合物を、2時間の期間にわたって室温に温めた。次に、1MのNaOH水溶液を、pH8〜9になるまで加え、それをジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせて、塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール:ジクロロメタン(1:4)の勾配)によって精製したところ、表題化合物(0.032g、43%の収率)が得られた。HPLC保持時間:3.71分;MS:345.2(M+H).
ジクロロメタン(2.2mL)中の実施例21(0.070g、0.155mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.60mL、7.78mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、NaHCO3飽和溶液を加えた。有機相を分離し、それを水で洗浄した。組み合わされた水相をジクロロメタンで逆抽出した。有機相を組み合わせて、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(C18、NH4HCO3水溶液(pH8)からアセトニトリルの勾配)によって精製したところ、表題化合物(0.015g、28%の収率)が得られた。HPLC保持時間:2.60分;MS:351.2(M+H).
実施例11の合成について記載される代替的な方法が、ラセミ前駆体を調製するために若干の変更を加えて適用された。工程1において、塩化シンナモイルをアシル化剤として使用し、工程2において、反応混合物を、−78℃に保つ代わりに80℃に加熱して、環化を行った。キラル分取HPLC分離後に、表題化合物が得られた。条件:カラム:OJ;温度:周囲温度;流量:15mL/分;移動相:n−ヘプタン/(EtOH+0.33%のDEA)70/30v/v
HPLC保持時間:4.36分;MS:379.2(M+H).
生物学的活性
薬理学的研究
ヒトσ1受容体放射性リガンドアッセイ
ヒトσ1受容体に対する試験化合物の結合特性を調べるために、トランスフェクトされたHEK−293膜および[3H](+)−ペンタゾシン(Perkin Elmer、NET−1056)を、放射性リガンドとして使用した。緩衝液または10μMのハロペリドールのいずれかの非存在下または存在下で、7μgの膜懸濁液、5nMの[3H](+)−ペンタゾシンを用いて、全結合および非特異的結合のそれぞれについてアッセイを行った。結合用緩衝液は、pH8でトリス−HCl 50mMを含有していた。プレートを37℃で120分間インキュベートした。インキュベーション期間後、次に、反応混合物を、MultiScreen HTS、FCプレート(Millipore)に移し、ろ過し、プレートを、氷冷した10mMのトリス−HCL(pH7.4)で3回洗浄した。フィルタを乾燥させ、EcoScint液体シンチレーションカクテルを用いて、MicroBetaシンチレーションカウンタ(Perkin−Elmer)中で、約40%の効率で計数した。
ヒトμ−オピオイド受容体に対する試験化合物の結合特性を調べるために、トランスフェクトされたCHO−K1細胞膜および[3H]−DAMGO(Perkin Elmer、ES−542−C)を、放射性リガンドとして使用した。緩衝液または10μMのナロキソンのいずれかの非存在下または存在下で、20μgの膜懸濁液、1nMの[3H]−DAMGOを用いて、全結合および非特異的結合のそれぞれについてアッセイを行った。結合用緩衝液は、pH7.4でトリス−HCl 50mM、MgCl2 5mMを含有していた。プレートを27℃で60分間インキュベートした。インキュベーション期間後、次に、反応混合物を、MultiScreen HTS、FCプレート(Millipore)に移し、ろ過し、プレートを、氷冷した10mMのトリス−HCL(pH7.4)で3回洗浄した。フィルタを乾燥させ、EcoScint液体シンチレーションカクテルを用いて、MicroBetaシンチレーションカウンタ(Perkin−Elmer)中で、約40%の効率で計数した。
本発明は、σ1受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物または化学的に関連する一連の化合物を提供することを目的としているため、σ1受容体およびμ−オピオイド受容体の二重のリガンドとして働く化合物、特に、両方の受容体について好ましくは1000nM未満、より好ましくは500nM未満、さらにより好ましくは100nM未満であるKiとして表される結合を有する化合物が選択されるのが非常に好ましい実施形態である。
+ Ki−μおよびKi−σ1が両方とも500nM以上である
++ 一方のKiが500nM未満である一方、他方のKiは500nM以上である
+++ Ki−μおよびKi−σ1が両方とも500nM未満である
++++ Ki−μおよびKi−σ1が両方とも100nM未満である
Claims (13)
- 式I
(式中、
R1が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキルであり、
ここで、置換される場合、R1中の前記シクロアルキル(アルキルシクロアルキル中にあることもある)が、−R4’’’、ハロゲン、−SR4’’’、−CN、ハロアルキル、−NR4’’’R4’’’から選択される置換基で置換され、
ここで、置換される場合、R1中の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−CN、ハロアルキルから選択される置換基で置換され;
R2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、
ここで、置換される場合、R2中の前記アリールまたはヘテロシクリルが、−R4、−OR4、ハロゲン、=O、−OCH2CH2OH、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−CN、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−NR4R4’’’、−NO2、−NR4C(O)R4’、−NR4SO2R4’、−C(O)OR4、−C(O)NR4R4’、−NR4C(O)NR4’R4’’、−S(O)2NR4R4’、−NR4S(O)2NR4’R4’’から選択される置換基で置換され;
R3が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルアリール、置換もしくは非置換C3〜6アリール、置換もしくは非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルであり、
ここで、置換される場合、R3中の前記アリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル(アルキルアリール、アルキルシクロアルキルまたはアルキルヘテロシクリル中にあることもある)が、−R4、−OR4、ハロゲン、=O、−OCH2CH2OH、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−CN、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−NR4R4’’’、−NO2、−NR4C(O)R4’、−NR4S(O)2R4’、−C(O)OR4、−C(O)NR4R4’、−NR4C(O)NR4’R4’’、−S(O)2NR4R4’、−NR4S(O)2NR4’R4’’から選択される置換基で置換され、
ここで、置換される場合、R3中で定義される前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、−OR4、ハロゲン、−CN、ハロアルキルから選択される置換基で置換され、
R3’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニルであり、
あるいは、R3およびR3’が、結合するC原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルを形成してもよく;
ここで、置換される場合、一緒になったR3およびR3’中の前記シクロアルキルは、−R4、−OR4、ハロゲン、=O、−OCH2CH2OH、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−CN、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−NR4R4’’’、−NO2、−NR4C(O)R4’、−NR4S(O)2R4’、−C(O)OR4、−C(O)NR4R4’、−NR4C(O)NR4’R4’’、−S(O)2NR4R4’、−NR4S(O)2NR4’R4’’から選択される置換基で置換され、
R4、R4’およびR4’’が、独立して、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニルまたは置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルから選択され;
ここで、置換される場合、R4、R4’またはR4’’中の前記シクロアルキルが、−R4’’’、ハロゲン、−SR4’’’、−CN、ハロアルキル、または−NR4’’’R4’’’から選択される置換基で置換され、
ここで、置換される場合、R4、R4’またはR4’’中の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルが、ハロゲン、−CN、ハロアルキルから選択される置換基で置換され;
R4’’’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニルまたは−Bocである)の化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物。 - R1が、非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキル、非置換C4〜7アルキルシクロアルキルであり;
R2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり;
ここで、置換される場合、前記アリールまたはヘテロシクリルが、−R4、−OR4、ハロゲン、=O、−OCH2CH2OH、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−CN、ハロアルキル、−ハロアルコキシ、−NR4R4’’’、−NO2、−NR4C(O)R4’、−NR4S(O)2R4’、−C(O)OR4、−C(O)NR4R4’、−NR4C(O)NR4’R4’’、−S(O)2NR4R4’、−NR4S(O)2NR4’R4’’から選択される置換基で置換され;
R3が、非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキル、非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、非置換C4〜7アルキルアリール、非置換C3〜6アリール、非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルであり;
R3’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニルであり、
あるいは、R3およびR3’が、結合するC原子と一緒になって、非置換C3〜6シクロアルキルを形成してもよく;
R4、R4’およびR4’’が、独立して、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキルから選択され;
R4’’’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニルまたは−Bocである化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の、請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物。 - qが1である化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の、請求項3に記載の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物。 - 式Iの前記化合物、
R1が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキルであり、ここで、
前記C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、前記C1〜6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり、
前記C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され、
前記C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され;好ましくは、前記C3〜6シクロアルキルがシクロプロピルであり;
好ましくは、前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチルから選択されるC1〜4アルキルであり;
より好ましくは、R1が、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピルまたは非置換シクロプロピルであり;
および/または
R2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、ここで、
前記単環式アリールが、置換もしくは非置換フェニルであり;
前記単環式ヘテロシクリルは、前記環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つの飽和または不飽和環の複素環系であり;より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ピロール、ピラジン、オキソピロリジン、ピリミジンから選択され、好ましくは、前記ヘテロシクリルは、ピリジンまたはチアゾールであり;
より好ましくは、R2が、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジンまたは置換もしくは非置換チアゾールであり;
R3が、置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニル、置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、置換もしくは非置換C4〜7アルキルアリール、置換もしくは非置換C3〜6アリール、置換もしくは非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルであり;ここで、
前記C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、前記C1〜6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり、
前記アルケニルが、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンのようなC2〜6−アルケニルであり、
前記アルキニルが、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシン、好ましくは、プロピンのようなC2〜6−アルキニルであり;
前記アリールがフェニルであり、
前記ヘテロシクリルは、少なくとも1つの環が、前記環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり;好ましくは、少なくとも1つの環が、前記環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは2つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、オキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、
前記C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され;
好ましくは、前記アルキルが、メチル、エチル、プロピル、ブチルから選択されるC1〜4アルキルであり;
より好ましくは、R3が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換プロピン、置換もしくは非置換ベンジルまたは−CH2CH2OHであり;
R3’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニルであり、ここで、
前記C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、前記C1〜6アルキルが、メチルまたはエチルであり、
前記C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され;
好ましくは、R3’が、水素、置換もしくは非置換メチルまたは置換もしくは非置換エチルであり、より好ましくは、R3’が、水素、非置換メチルまたは非置換エチルであり、
より好ましくは、R3が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換プロピン、置換もしくは非置換ベンジルまたは−CH2CH2OHである一方、R3’が、水素または置換もしくは非置換メチルまたは置換もしくは非置換エチルであり;
最も好ましくは、R3が、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピル、非置換プロピン、非置換ベンジルまたは−CH2CH2OHである一方、R3’が、非置換メチルまたは非置換エチルであり;
さらにより好ましくは、R3が、非置換メチル、非置換エチル、非置換イソプロピル、非置換ベンジル、非置換プロピンまたは−CH2CH2OHである一方、R3’が水素であり、
またはR3およびR3’が、結合するC原子と一緒になって、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルを形成してもよく;ここで、
前記C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され、好ましくは、前記C3〜6シクロアルキルがシクロプロピルであり;
R4、R4’およびR4’’が、独立して、水素または置換もしくは非置換C1〜6アルキル、置換もしくは非置換C2〜6アルケニルまたは置換もしくは非置換C2〜6アルキニル、置換もしくは非置換C3〜6シクロアルキルから選択され;ここで、
前記C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、C1〜6アルキルがメチルであり、
前記C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され、
前記C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され;
より好ましくは、R4、R4’およびR4’’が、水素または置換もしくは非置換メチルであり;
R4’’’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニルまたは−Bocである);ここで、
前記C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、
前記C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され;
より好ましくは、R4’’’が、水素または−Bocであり;
最も好ましくは、R4、R4’およびR4’’が、水素または置換もしくは非置換メチルである一方、R4’’’が、水素または−Bocである化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - 式I(式中、
R1が、非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキル、非置換C4〜7アルキルシクロアルキルであり、ここで、
前記C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、前記C1〜6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり、
前記C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され、
前記C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され;好ましくは、前記C3〜6シクロアルキルがシクロプロピルであり;
好ましくは、前記アルキルが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択されるC1〜4アルキルであり;
より好ましくは、R1が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピルまたは置換もしくは非置換シクロプロピルであり;
および/または
R2が、置換もしくは非置換単環式アリールまたは置換もしくは非置換単環式ヘテロシクリルであり、ここで、
前記アリールがフェニルであり;
前記ヘテロシクリルは、前記環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つの飽和または不飽和環の複素環系であり;より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ピロール、ピラジン、オキソピロリジン、ピリミジンから選択され、好ましくは、前記ヘテロシクリルは、ピリジンまたはチアゾールであり;
より好ましくは、R2が、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ピリジンまたは置換もしくは非置換チアゾールであり;
R3が、非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキル、非置換C4〜7アルキルシクロアルキル、非置換C4〜7アルキルアリール、非置換C3〜6アリール、非置換C3〜6ヘテロシクリルまたは非置換C4〜7アルキルヘテロシクリルであり、ここで、
前記C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、前記C1〜6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり、
前記C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシン、好ましくは、プロピンから選択され;
前記アリールがフェニルであり;
前記ヘテロシクリルは、少なくとも1つの環が、前記環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは複数の飽和または不飽和環の複素環系であり;好ましくは、少なくとも1つの環が、前記環中の窒素、酸素および/または硫黄からなる群からの1つまたは複数のヘテロ原子を含有する1つまたは2つの飽和または不飽和環の複素環系であり、より好ましくは、イミダゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピペラジン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾジアゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、フラン、トリアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピラジン、ピロロ[2,3b]ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ−1,2,5−チアジアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾールオキソピロリジン、ピリミジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、カルバゾールおよびキナゾリンから選択され、
前記C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され、好ましくは、前記C3〜6シクロアルキルがシクロプロピルであり;
好ましくは、前記アルキルが、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択されるC1〜4アルキルであり;
より好ましくは、R3が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、または置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換プロピン、置換もしくは非置換ベンジルまたは−CH2CH2OHであり;
R3’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニルであり、ここで、
前記C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、前記C1〜6アルキルが、メチル、エチル、イソプロピルであり、
前記アルケニルが、C2〜6−アルケニルであり、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され;
より好ましくは、R3’が、水素、置換もしくは非置換メチルまたは置換もしくは非置換エチルであり;
より好ましくは、R3が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換プロピン、置換もしくは非置換ベンジルまたは−CH2CH2OHである一方、R3’が、水素または置換もしくは非置換メチルまたは置換もしくは非置換エチルであり;
より好ましくは、R3が、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換プロピン、置換もしくは非置換ベンジルまたは−CH2CH2OHである一方、R3’が水素であり;
または
R3およびR3’が、結合するC原子と一緒になって、非置換C3〜6シクロアルキルを形成し、ここで、
前記C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され、最も好ましくは、シクロプロピルまたはシクロペンチルであり;
R4、R4’およびR4’’が、独立して、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニルまたは非置換C2〜6アルキニル、非置換C3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、
前記C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、好ましくは、前記C1〜6アルキルが、メチルであり、
前記C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され、
前記C3〜6シクロアルキルが、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択され;
より好ましくは、R4、R4’およびR4’’が、水素または置換もしくは非置換メチルであり;
R4’’’が、水素または非置換C1〜6アルキル、非置換C2〜6アルケニル、非置換C2〜6アルキニルまたは−Bocであり、ここで、
前記C1〜6アルキルが、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、または2−メチルプロピルから選択され、
前記C2〜6−アルケニルが、好ましくは、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレンから選択され、
前記C2〜6−アルキニルが、好ましくは、エチン、プロピン、ブチン、ペンチンまたはヘキシンから選択され;
より好ましくは、R4’’’が、水素または−Bocであり、
より好ましくは、R4、R4’およびR4’’が、水素または置換もしくは非置換メチルである一方、R4’’’が、水素または−Bocである)の化合物であって;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の化合物、またはその対応する塩、またはその対応する溶媒和物である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。 - 前記化合物が、
・12−エチル−8−{2−[3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エチル}−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−{2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エチル}−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−[2−(3−フルオロピリジン−2−イル)エチル]−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−{2−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]エチル}−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・8−[2−(3−クロロピリジン−2−イル)エチル]−12−エチル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・8−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)エチル]−12−エチル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−フェネチル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−イソプロピル−8−フェネチル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−イソプロピル−8−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン二塩酸塩
・12−エチル−8−[2−(ピリジン−2−イル)エチル]−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・(R)−2,4−ジメチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・12−エチル−8−{2−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]エチル}−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−[2−(6−メトキシピリジン−2−イル)エチル]−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−[2−(6−ヒドロキシピリジン−2−イル)エチル]−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・4−(2−{12−エチル−13−オキソ−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−8−イル}エチル)ベンゼン−1−スルホンアミド
・4−(2−{12−エチル−13−オキソ−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−8−イル}エチル)−N−メチルベンゼン−1−スルホンアミド
・12−エチル−8−{2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]エチル}−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・(R)−4−エチル−2−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・12−エチル−8−(3−ニトロフェネチル)−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−(3−メトキシフェネチル)−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・tert−ブチル(4−(2−(12−エチル−13−オキソ−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−8−イル)エチル)チアゾール−2−イル)カルバメート
・メチル4−(2−{12−エチル−13−オキソ−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−8−イル}エチル)ベンゾエート
・12−エチル−8−[2−(ピリジン−4−イル)エチル]−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−[2−(ピリジン−3−イル)エチル]−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−(4−メトキシフェネチル)−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−(2−メトキシフェネチル)−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・3−(2−{12−エチル−13−オキソ−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−8−イル}エチル)ベンゾニトリル
・4−(2−{12−エチル−13−オキソ−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−8−イル}エチル)−N,N−ジメチルベンズアミド
・8−[2−フルオロフェネチル]−12−メチル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・8−[2−フルオロフェネチル]−12−イソプロピル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・(R)−2−イソプロピル−4−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−4−エチル−9−(2−フルオロフェネチル)−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−2−エチル−4−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−9−(3−フルオロフェネチル)−4−イソプロピル−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−4−シクロプロピル−9−(2−フルオロフェネチル)−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−4−イソプロピル−2−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−9−(2−フルオロフェネチル)−2,4−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−9−(3−フルオロフェネチル)−2,4−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−9−(2−フルオロフェネチル)−4−イソプロピル−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−4−シクロプロピル−2−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−4−シクロプロピル−9−(3−フルオロフェネチル)−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−4−エチル−9−(3−フルオロフェネチル)−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・8−(3−フルオロフェネチル)−12−イソプロピル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン塩酸塩
・(R)−2,4−ジメチル−9−(3−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−2,4−ジメチル−9−(2−(トリフルオロメトキシ)フェネチル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−9−(2−フルオロフェネチル)−2−イソプロピル−4−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−9−(3−フルオロフェネチル)−2−イソプロピル−4−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−2,4−ジメチル−9−(2−(トリフルオロメチル)フェネチル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−9−(2,6−ジフルオロフェネチル)−4−イソプロピル−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−9−(2,5−ジフルオロフェネチル)−4−イソプロピル−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−9−(2,3−ジフルオロフェネチル)−4−イソプロピル−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−2−エチル−9−(2−フルオロフェネチル)−4−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−2−エチル−9−(3−フルオロフェネチル)−4−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・2,2,4−トリメチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・12−メチル−8−フェネチル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・8−(3−アミノフェネチル)−12−エチル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・N−[3−(2−{12−エチル−13−オキソ−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−8−イル}エチル)フェニル]アセトアミド
・[3−(2−{12−エチル−13−オキソ−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−8−イル}エチル)フェニル]尿素
・4−(2−{12−エチル−13−オキソ−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−8−イル}エチル)−N−メチルベンズアミド
・12−エチル−8−(2−ヒドロキシフェネチル)−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−(3−ヒドロキシフェネチル)−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−(4−ヒドロキシフェネチル)−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン塩酸塩
・8−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)エチル]−12−エチル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・2,2−ジエチル−4−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・4−シクロプロピル−9−(2−フルオロフェネチル)−2,2−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・8−(2,5−ジフルオロフェネチル)−12−イソプロピル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・8−(2,3−ジフルオロフェネチル)−12−イソプロピル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・10−(2−フルオロフェネチル)−14−メチル−6−オキサ−10,14−ジアザジスピロ[4.1.5.3]ペンタデカン−15−オン
・10−(3−フルオロフェネチル)−14−メチル−6−オキサ−10,14−ジアザジスピロ[4.1.5.3]ペンタデカン−15−オン
・(R)−9−(2,5−ジフルオロフェネチル)−4−エチル−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・8−(2,5−ジフルオロフェネチル)−12−エチル−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−(3−フルオロフェネチル)−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・12−エチル−8−(2−フルオロフェネチル)−4−オキサ−8,12−ジアザジスピロ[2.1.5.3]トリデカン−13−オン
・(R)−9−(2,3−ジフルオロフェネチル)−2,4−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−2,4−ジエチル−9−(2−フルオロフェネチル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−2,4−ジエチル−9−(3−フルオロフェネチル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−2−エチル−9−(3−フルオロフェネチル)−4−イソプロピル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・4−エチル−9−(3−フルオロフェネチル)−2,2−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・4−エチル−9−(2−フルオロフェネチル)−2,2−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−2−エチル−9−(2−フルオロフェネチル)−4−イソプロピル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−9−(2,5−ジフルオロフェネチル)−2,4−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・9−(3−フルオロフェネチル)−4−イソプロピル−2,2−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・9−(2−フルオロフェネチル)−4−イソプロピル−2,2−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・9−(2,3−ジフルオロフェネチル)−4−イソプロピル−2,2−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・4−シクロプロピル−9−(2,3−ジフルオロフェネチル)−2,2−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・4−シクロプロピル−9−(2,5−ジフルオロフェネチル)−2,2−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−9−(2,3−ジフルオロフェネチル)−4−エチル−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・9−(2,5−ジフルオロフェネチル)−4−エチル−2,2−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・9−(2,3−ジフルオロフェネチル)−4−エチル−2,2−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・9−(2,5−ジフルオロフェネチル)−4−イソプロピル−2,2−ジメチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−4−シクロプロピル−9−(2,3−ジフルオロフェネチル)−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−4−シクロプロピル−9−(2,5−ジフルオロフェネチル)−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−4−メチル−9−フェネチル−2−(プロパ−2−イン−1−イル)−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン
・(R)−2−(2−ヒドロキシエチル)−4−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン、または
・(R)−2−ベンジル−4−メチル−9−フェネチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オン;
任意選択的に、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体もしくはジアステレオマー、ラセミ体のうちの1つの形態の、または任意の混合比における、立体異性体、好ましくは、鏡像異性体および/またはジアステレオマーのうちの少なくとも2つの混合物の形態の前記化合物、またはその対応する塩から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。 - 一般式(I’)
(式中、qが、1、2、3または4であり、R1およびR2が、請求項1〜9のいずれか一項に定義されるとおりである)の化合物の調製のための方法であって;
(d)式V
の化合物を、式XX
(式中、WおよびLGが脱離基であり、qが、請求項1〜9のいずれか一項に定義されるとおりである)の化合物と反応させて;
式XXI
(式中、WおよびLGが脱離基であり、qが、請求項1〜9のいずれか一項に定義されるとおりである)の化合物を得る工程と;
(e)−78℃から還流温度の間の温度で、強塩基の存在下で、好適な溶媒中で、得られた化合物の環化を行って;式XXII
の化合物をもたらす工程と、
(f)好適な温度で、好ましくは、冷却しながら、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドまたはカリウムtert−ブトキシドなどの強塩基で処理する工程とを含む方法。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、補助剤またはビヒクルとを含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- 疼痛、特に、中程度ないし激しい疼痛、内臓痛、慢性疼痛、癌性疼痛、片頭痛、炎症性痛覚、急性疼痛または神経因性疼痛、異痛症または痛覚過敏の治療のための薬剤として使用するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP14382209.6 | 2014-06-02 | ||
EP14382209 | 2014-06-02 | ||
PCT/EP2015/001115 WO2015185209A1 (en) | 2014-06-02 | 2015-06-02 | Alkyl derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017516818A true JP2017516818A (ja) | 2017-06-22 |
JP6611736B2 JP6611736B2 (ja) | 2019-11-27 |
Family
ID=50972618
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016570805A Active JP6611736B2 (ja) | 2014-06-02 | 2015-06-02 | 疼痛に対する多様な活性を有する1−オキサ−4,9−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキル誘導体 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10246465B2 (ja) |
EP (1) | EP3149006B1 (ja) |
JP (1) | JP6611736B2 (ja) |
KR (1) | KR102468874B1 (ja) |
CN (1) | CN106414457B (ja) |
AR (1) | AR100715A1 (ja) |
AU (1) | AU2015271248B2 (ja) |
BR (1) | BR112016027825B1 (ja) |
CA (1) | CA2949573C (ja) |
IL (1) | IL249016B (ja) |
MX (1) | MX2016015760A (ja) |
MY (1) | MY177365A (ja) |
NZ (1) | NZ726476A (ja) |
PH (1) | PH12016502307A1 (ja) |
RU (1) | RU2720406C2 (ja) |
SG (2) | SG10201810660QA (ja) |
TN (1) | TN2016000509A1 (ja) |
TW (1) | TWI685497B (ja) |
UA (1) | UA124049C2 (ja) |
WO (1) | WO2015185209A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201608079B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020537648A (ja) * | 2017-10-17 | 2020-12-24 | エステベ ファーマシューティカルズ, ソシエダッド アノニマEsteve Pharmaceuticals, S.A. | (r)−9−(2,5−ジフルオロフェネチル)−4−エチル−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オンの塩 |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201615643A (zh) | 2014-06-02 | 2016-05-01 | 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 | 具有多重模式抗疼痛活性之1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物 |
US10183918B2 (en) * | 2015-10-23 | 2019-01-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Oxa-azaspiro compounds having activity against pain |
US10689398B2 (en) | 2015-10-23 | 2020-06-23 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | OXA-Diazaspiro compounds having activity against pain |
ES2932000T3 (es) | 2015-11-16 | 2023-01-09 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Compuestos de oxadiazaspiro para el tratamiento del abuso de drogas y adicciones |
KR20190009792A (ko) | 2016-05-20 | 2019-01-29 | 에스테베 파마슈티칼스 에스에이 | 통증에 대한 다중 활성을 갖는 테트라하이드로피란 및 티오피란 유도체 |
WO2019158634A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Deuterated derivatives of 9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one |
AR115012A1 (es) * | 2018-03-23 | 2020-11-18 | Esteve Pharmaceuticals Sa | Derivados de aminopropoxifenilo y bencil 1-oxa-4,9-diazaespiroundecano con actividad multimodal contra el dolor |
WO2020157026A1 (en) * | 2019-01-28 | 2020-08-06 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Hydroxylated derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain |
WO2021018824A1 (en) | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Esteve Pharmaceuticals, S.A. | Use of (r)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one for the treatment of nociceptive pain, neuropathic pain, osteoarthritis pain and cancer pain, while having reduced side effects compared to opioids |
WO2024105225A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | Universitat De Barcelona | Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4353900A (en) * | 1981-10-19 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones |
JPS57169485A (en) * | 1981-03-23 | 1982-10-19 | Syntex Inc | 9-(2-(3-indolyl)ethyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro(5,5)undecane-3-ones, manufacture and use |
JP2007526256A (ja) * | 2004-03-03 | 2007-09-13 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | アルカロイド製剤 |
JP2014508169A (ja) * | 2011-03-14 | 2014-04-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとしてのモルホリン−スピロ環式ピペリジンアミド |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2133610B1 (ja) * | 1971-04-15 | 1975-10-31 | Sumitomo Chemical Co | |
US6114541A (en) | 1997-03-10 | 2000-09-05 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method for the preparation of α-Bromo-Lactam derivatives |
DE102005030061A1 (de) | 2005-06-27 | 2006-12-28 | Behr Gmbh & Co. Kg | Klimagerät |
DE102005030051A1 (de) | 2005-06-27 | 2006-12-28 | Grünenthal GmbH | Substituierte 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-2-on-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
PL1961744T3 (pl) | 2005-11-18 | 2013-09-30 | Ono Pharmaceutical Co | Związek zawierający grupę zasadową oraz jego zastosowanie |
US8877779B2 (en) | 2007-03-01 | 2014-11-04 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Benzimidazole compound and pharmaceutical use thereof |
EP1982714A1 (en) | 2007-04-16 | 2008-10-22 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Pyrano-pyrazole-amines |
EP2020414A1 (en) | 2007-06-20 | 2009-02-04 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | spiro[piperidine-4,4'-thieno[3,2-c]pyran] derivatives and related compounds as inhibitors of the sigma receptor for the treatment of psychosis |
JP2010538003A (ja) | 2007-08-29 | 2010-12-09 | グラクソスミスクライン エルエルシー | チアゾールおよびオキサゾールキナーゼ阻害薬 |
MX2010008577A (es) * | 2008-02-06 | 2010-11-25 | Astrazeneca Ab | Compuestos. |
GB201107985D0 (en) | 2011-05-13 | 2011-06-29 | Astrazeneca Ab | Process |
EP3027625B1 (en) | 2013-07-31 | 2018-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiro-fused derivatives of piperidine useful for the treatment of inter alia hypertension and acute or chronic heart failure |
TW201615642A (zh) | 2014-06-02 | 2016-05-01 | 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 | 具有多重模式抗疼痛活性的1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物 |
TW201615643A (zh) | 2014-06-02 | 2016-05-01 | 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 | 具有多重模式抗疼痛活性之1-氧雜-4,9-二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物 |
-
2015
- 2015-06-01 TW TW104117583A patent/TWI685497B/zh active
- 2015-06-02 UA UAA201613478A patent/UA124049C2/uk unknown
- 2015-06-02 TN TN2016000509A patent/TN2016000509A1/en unknown
- 2015-06-02 CN CN201580029239.4A patent/CN106414457B/zh active Active
- 2015-06-02 MX MX2016015760A patent/MX2016015760A/es unknown
- 2015-06-02 WO PCT/EP2015/001115 patent/WO2015185209A1/en active Application Filing
- 2015-06-02 RU RU2016150518A patent/RU2720406C2/ru active
- 2015-06-02 AU AU2015271248A patent/AU2015271248B2/en active Active
- 2015-06-02 KR KR1020167036612A patent/KR102468874B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-02 US US15/315,486 patent/US10246465B2/en active Active
- 2015-06-02 EP EP15725236.2A patent/EP3149006B1/en active Active
- 2015-06-02 SG SG10201810660QA patent/SG10201810660QA/en unknown
- 2015-06-02 CA CA2949573A patent/CA2949573C/en active Active
- 2015-06-02 MY MYPI2016704255A patent/MY177365A/en unknown
- 2015-06-02 AR ARP150101746A patent/AR100715A1/es active IP Right Grant
- 2015-06-02 JP JP2016570805A patent/JP6611736B2/ja active Active
- 2015-06-02 BR BR112016027825-9A patent/BR112016027825B1/pt active IP Right Grant
- 2015-06-02 NZ NZ726476A patent/NZ726476A/en unknown
- 2015-06-02 SG SG11201609632UA patent/SG11201609632UA/en unknown
-
2016
- 2016-11-16 IL IL249016A patent/IL249016B/en not_active IP Right Cessation
- 2016-11-18 PH PH12016502307A patent/PH12016502307A1/en unknown
- 2016-11-22 ZA ZA2016/08079A patent/ZA201608079B/en unknown
-
2019
- 2019-02-14 US US16/275,676 patent/US20190177337A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57169485A (en) * | 1981-03-23 | 1982-10-19 | Syntex Inc | 9-(2-(3-indolyl)ethyl)-1-oxa-4,9- diazaspiro(5,5)undecane-3-ones, manufacture and use |
US4353900A (en) * | 1981-10-19 | 1982-10-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones |
JP2007526256A (ja) * | 2004-03-03 | 2007-09-13 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | アルカロイド製剤 |
JP2014508169A (ja) * | 2011-03-14 | 2014-04-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとしてのモルホリン−スピロ環式ピペリジンアミド |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
J. MED. CHEM., vol. 26(6), JPN6018046799, 1983, pages 855 - 861 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2020537648A (ja) * | 2017-10-17 | 2020-12-24 | エステベ ファーマシューティカルズ, ソシエダッド アノニマEsteve Pharmaceuticals, S.A. | (r)−9−(2,5−ジフルオロフェネチル)−4−エチル−2−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカン−3−オンの塩 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6611736B2 (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する1−オキサ−4,9−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキル誘導体 | |
JP6535687B2 (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する1−オキサ−4,9−ジアザスピロウンデカン化合物のアルキルおよびアリール誘導体 | |
JP6516773B2 (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有する1−オキサ−4,9−ジアザスピロウンデカン化合物のアミド誘導体 | |
WO2017178515A1 (en) | Piperidinylalkylamide derivatives having multimodal activity against pain | |
JP2017535545A (ja) | 疼痛に対する多様な活性を有するスピロ−イソキノリン−1,4’−ピペリジン化合物 | |
US10022359B2 (en) | 1,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain | |
US20190031615A1 (en) | 3-ethyl-3-phenylazepane derivatives having multimodal activity against pain | |
US10071968B2 (en) | Methyl-1H-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain | |
US10189828B2 (en) | 1-methylpyrazole-piperazine compounds having multimodal activity against pain | |
EP3328847B1 (en) | N-(2-(3-(benzyl(methyl)amino)pyrrolidin-1-yl)ethyl)-n-phenyl)propionamide derivatives and related compounds as dual sigma 1 and mu opioid receptor ligands for the treatment of pain | |
WO2020157026A1 (en) | Hydroxylated derivatives of 1-oxa-4,9-diazaspiro undecane compounds having multimodal activity against pain | |
US10508114B2 (en) | Spiro-isoquinoline-4,4′-piperidine compounds having multimodal activity against pain | |
US20200010457A1 (en) | Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran amide derivatives having multimodal activity against pain | |
WO2018153545A1 (en) | Piperidine methanone derivatives having multimodal activity against pain | |
WO2018153546A1 (en) | Tetrahydropyran and tetrahydrothiopyran methanone derivatives having multimodal activity against pain |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180507 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20181129 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190415 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190625 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190918 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191015 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20191029 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6611736 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |