CN106459093A

CN106459093A - 具有多重模式抗疼痛活性的1‑氧杂‑4,9‑二氮杂螺十一烷化合物的烷基与芳基衍生物

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Publication number: CN106459093A
Application number: CN201580029243.0A
Authority: CN
Inventors: 玛丽娜·比尔希利-贝尔纳多; 莫妮卡·阿隆索-哈尔马; 卡洛斯·阿莱格雷特-莫利纳; 卡门·阿尔曼萨-罗萨莱斯; 莫妮卡·加西亚·洛佩斯
Original assignee: Laboratorios del Dr Esteve SA
Current assignee: Esteve Pharmaceuticals SA
Priority date: 2014-06-02
Filing date: 2015-06-02
Publication date: 2017-02-22
Also published as: ES2784250T3; EP3149007A1; US10703765B2; JP2017516819A; CA2949570A1; MX2016015762A; PT3149007T; WO2015185207A1; AR100714A1; EP3149007B1; US20170101420A1; TW201615643A; US20200339597A1; JP6535687B2

Abstract

本发明涉及具有针对西格马(σ)受体及μ‑类鸦片受体的双重药理学活性的通式(I)化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺十一烷化合物；此类化合物的制备方法；包含它们的药物组合物；及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。

Description

具有多重模式抗疼痛活性的1-氧杂-4,9-二氮杂螺十一烷化合物的烷基与芳基衍生物

发明领域

本发明涉及具有针对西格马(sigma)(σ)受体及μ-类鸦片受体(MOR或μ-类鸦片)的双重药理学活性的化合物，并且更具体地，涉及具有此药理学活性的二氮杂螺-十一烷衍生物；此类化合物的制备方法；包含它们的药物组合物；及它们在疗法，具体地，治疗疼痛中的用途。

发明背景

疼痛的充分管理成为一项重要挑战，因为当前可用治疗在许多情况下仅提供普通改良，使得许多患者未得到缓解[Turk DC,Wilson HD,Cahana A.Treatment of chronicnon-cancer pain.Lancet 377,2226-2235(2011)]。疼痛影响大部分群体，估计流行率为约20％且其发病率，尤其在慢性疼痛的情况下，由于人口老龄化而增加。另外，疼痛与伴随疾病诸如抑郁症、焦虑及失眠明显相关，它引起重要生产力损失及社会经济负担[GoldbergDS,McGee SJ.Pain as a global public health priority.BMC Public Health.11,770(2011)]。现有疼痛疗法包括非类固醇消炎药(NSAID)、类鸦片激动剂、钙通道阻断剂及抗抑郁剂，但它们在安全率方面远非最佳。这些疼痛疗法全部展示有限功效及一系列妨碍其尤其在慢性设定中的用途的次要作用。

如先前所提及，存在很少可用于疼痛治疗的治疗类别，且类鸦片为当中最有效的，尤其当处理严重疼痛状态时。其经由三种不同类型的类鸦片受体(μ(mu)、κ(kappa)及γ(gamma))起作用，此类受体均为跨膜G蛋白质偶合受体(GPCR)。主要镇痛作用仍然归因于μ-类鸦片受体(MOR)的活化。然而，MOR激动剂的一般给药由于其重要副作用(诸如便秘、呼吸抑制、耐受性、呕吐及生理依赖性)而受限制[Meldrum,M.L.(编).Opioids and PainRelief:A Historical Perspective.Progress in Pain Research and Management,第25卷.IASP出版社,Seattle,2003]。此外，MOR激动剂用于慢性疼痛治疗并非最佳，如由吗啡抗慢性疼痛病状的有效性降低所指示。与其针对急性疼痛(剧烈疼痛)的高效力相比，对于神经性或发炎性病因的慢性疼痛病状，这尤其得到证实。慢性疼痛可引起MOR下调的发现可提供吗啡在长期治疗设定中的功效相对不足的分子依据[Dickenson,A.H.,Suzuki,R.Opioids in neuropathic pain:Clues from animal studies.Eur J Pain 9,113-6(2005)]。此外，延长吗啡治疗可导致对其镇痛作用的耐受性，最可能归因于治疗诱导的MOR下调、内化及其他调节机制。因此，长期治疗可导致剂量实质性增加，以便维持临床上令人满意的疼痛缓解，但MOR激动剂的窄治疗窗最终导致不可接受的副作用及不良患者顺应性。

σ-1(σ₁)受体在35年前被发现且首先分配至类鸦片家族的新颖亚型，但随后且基于SKF-10,047的对映异构体的研究，确立其独立的性质。σ₁受体与止痛的第一联系由Chien及Pasternak建立[Chien CC,Pasternak GW.Sigma antagonists potentiate opioidanalgesia in rats.Neurosci.Lett.190,137-9(1995)]，其将σ₁受体描述为内源性抗类鸦片系统，基于σ₁受体激动剂抵消类鸦片受体介导的止痛，而诸如氟哌啶醇的σ₁受体拮抗剂使其增效的发现。

许多其他临床前证据表明σ₁受体在疼痛治疗中的明显作用[Zamanillo D,RomeroL,Merlos M,Vela JM.Sigma 1receptor:A new therapeutic target forpain.Eur.J.Pharmacol,716,78-93(2013)]。不展示明显表现型且感知一般感官刺激的σ₁受体基因剔除小鼠的出现为此尝试的关键里程碑。在生理条件中，发现σ₁受体基因剔除小鼠对机械及热刺激的反应无法与野生型小鼠区分，但当开始过敏时，σ₁受体基因剔除小鼠展示具有比野生型小鼠高得多的对出现疼痛行为的耐受性。因此，在σ₁受体基因剔除小鼠中，辣椒碱不诱导机械过敏，两个阶段的福尔马林诱导的疼痛减少，且冷过敏及机械过敏在部分坐骨神经结扎后或在用太平洋紫杉醇治疗后急剧衰减，其为神经性疼痛的模型。这些作用中的许多借由使用σ₁受体拮抗剂来确认且导致一种化合物S1RA进展至用于不同疼痛状态治疗的临床试验中。化合物S1RA实质性减少神经性疼痛及神经损伤后的快感缺乏状态(即神经性疼痛病状)且如操作性自我给药模式中所证明，神经受损的小鼠而非假手术小鼠习得操作性响应以便获得该化合物(大概使得疼痛缓解)，表明σ₁受体拮抗缓解神经性疼痛且还解决与疼痛状态相关的一些共患病(即快感缺乏，抑郁症的核心症状)。

疼痛本质上为多重模式，因为在几乎全部疼痛状态中，涉及若干介体、信号传导路径及分子机制。因此，单模式疗法无法提供完全疼痛缓解。当前，组合现有疗法为常见临床实践且在临床研究中引导许多作用以评估可使用的药物的最佳组合[Mao J,Gold MS,Backonja M.Combination drug therapy for chronic pain:a call for more clinicalstudies.J.Pain 12,157-166(2011)]。因此，存在对满足此未满足的医学需要的创新治疗剂的迫切需要。

如先前所提及，类鸦片为当中最有效的镇痛剂，但其亦造成多种严重限制其使用的副作用。

因此，仍需要寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性、两者皆有效且展示所需选择性、及具有良好“可用药性”特性(即与给予、分布、代谢及排泄相关的良好医药特性)的化合物。

因此，技术问题可由此规划为寻找在疼痛治疗中具有替代或改良药理学活性的化合物。

鉴于目前可用疗法及临床实践的现有结果，本发明借由组合成结合于疼痛治疗相关的两个不同受体的单个化合物来提供解决方案。此主要借由提供结合于μ-类鸦片受体及σ₁受体的根据本发明的化合物来实现。

先前技术文献DE 10 2005 030051 A1披露为μ-类鸦片受体的抑制剂且经由双环核心的特征不同于本发明化合物的化合物。

文献WO 2008/155132 A1披露为σ受体的抑制剂且经由双环核心的特征不同于本发明化合物的化合物。

WO 2012/125613 A1披露为离子通道的调节剂且经由哌啶的氮原子上的羧基的不变存在不同于本发明化合物的化合物。

发明概述

在本发明中，鉴别具有针对西格马(σ)受体及μ-类鸦片受体的双重药理学活性的结构上独特的二氮杂螺十一烷衍生物家族，从而借由提供此类双重化合物解决以上鉴别替代或改良疼痛治疗的问题。

在一个方面中，本发明涉及具有结合于σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重活性的化合物，其用于疼痛治疗。

由于本发明旨在提供充当σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学相关系列化合物，若化合物对两种受体具有以K_i表示的优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的结合，则其为极优选实施例实例。

在一个主要方面中，本发明涉及通式(I)的化合物，

其中R¹、R²、R⁸、R^8'、X、Y、Z、m及n为如在下文详细描述中所定义。

发明详细描述

本发明涉及结构上独特的二氮杂螺十一烷衍生物的家族，其具有针对西格马(σ)受体及μ-类鸦片受体的双重药理学活性，从而借由提供此类双重化合物解决以上鉴别替代性或改良的疼痛治疗的问题。

由于本发明旨在提供充当σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学相关系列化合物，若化合物对两种受体具有以K_i表示的优选<1000nM，更优选<500nM，甚至更优选<100nM的结合，则其为优选实施例实例。

本申请人意外发现本发明关注的问题可借由使用多重模式平衡止痛方法解决，该多重模式平衡止痛方法在单个药物中组合两种不同协同活性(即双重配体，其为双功能性且结合于μ-类鸦片受体及σ₁受体)，从而经由σ₁活化来增强类鸦片止痛而不增加不良副作用。这支持双重MOR/σ₁受体化合物的治疗价值，由此σ₁受体结合组分充当MOR结合组分的内源性佐剂。

此解决方案提供以下优势：两种机制彼此互补以便使用基于止痛增效所需的较低且优选的耐受剂量治疗疼痛及慢性疼痛，但避免μ类鸦片受体激动剂的不良事件。

结合于μ-类鸦片受体及σ₁受体两者的双重化合物对比现有类鸦片疗法借由达成突出的止痛作用(关于单独的类鸦片组分的效力增强)及副作用概况减少(与单独的类鸦片组分相比安全余裕增加)而展示极有价值的治疗潜能。

有利的是，根据本发明的双重化合物将另外展示一或多种以下功能性：σ1受体拮抗及μ-类鸦片受体激动作用。然而，必须注意“拮抗作用”及“激动作用”两种功能亦在其作用方面细分成如部分激动作用或反向激动作用的子功能。因此，应在相对广泛的带宽内考虑双重化合物的功能。

指定受体中的一者的拮抗剂阻断或抑制激动剂介导的反应。已知子功能为中性拮抗剂或反向激动剂。

指定受体中的一者的激动剂使受体活性增加超过其基础水平。已知子功能为完整激动剂或部分激动剂。

此外，两种机制彼此互补，因为MOR激动剂仅最低限度地有效治疗神经性疼痛，而σ₁受体拮抗剂在临床前神经性疼痛模型中展示突出作用。因此，σ₁受体组分在类鸦片抗性疼痛中添加独特止痛作用。最终，双重方法在慢性疼痛治疗中具有优于MOR激动剂的明显优势，因为基于止痛增效将需要较低且优选耐受剂量，但不具有MOR激动剂的不良事件。

使用所设计的多重配体的另一优势为与混合物或多组分药物相比，药物-药物相互作用风险较低，因此涉及在患者当中较简单的药代动力学及较小变异性。另外，此方法可借由针对较复杂的病因学而相对于单机制药物改良患者顺应性及加宽治疗应用。还将其视为改良使用最近几年提出的“一种药物-一个靶标(one drug-one target)”方法获得的R&D输出的方法[Bornot A,Bauer U,Brown A,Firth M,Hellawell C,Engkvist O.SystematicExploration of Dual-Acting Modulators from a Combined Medicinal Chemistry andBiology Perspective.J.Med.Chem,56,1197-1210(2013)]。

在一特定方面中，本发明涉及通式(I)的化合物：

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-

m为0或1

n为1、2或3

q为1、2、3、4、5或6

R₁为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基或-(CH2)_r-W-R_1'；

r为0、1或2；

W为一键、-CH₂O-、-CH₂C(O)NR_5'-、-CH₂C(O)O-、-CH₂C(O)-或-C(CH₃)₂O-；

R_1'为H、-CN、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基或R₅；

X为一键、-C(O)O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

R₂为H、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基，

R₃及R_3'独立地选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、经取代或未经取代环烷基及-CH₂R₄；

R₄为H、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、-COOR₅、-CONR₅R_5'、-NR₅COR_5'、-NR₅R_5”'或未经取代杂环基、未经取代芳基、未经取代环烷基；

R_4'为H或经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；

R₅、R_5'及R_5”独立地选自H、未经取代C_1-6烷基、未经取代C_2-6烯基、未经取代C_2-6炔基、未经取代芳基或未经取代烷基芳基；

R_5”'为H、未经取代C_1-6烷基、未经取代C_2-6烯基、未经取代C_2-6炔基或-Boc；

R₆、R_6'、R₇及R_7'独立地选自H、卤素、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、未经取代杂环基、未经取代芳基及未经取代环烷基；

R₈及R_8'独立地选自H、-OR₅、卤素、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；

R₉是选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物。

请注意“或其对应盐”还意指“或其对应的药学上可接受的盐”。此适用于所有下文所描述的实施例且使用“盐”因此等效于“药学上可接受的盐”。

在一个实施例中，以下限制条件(P1)适用：

当W为一键时，则R_1'不可为H、烷基、烯基、炔基或环烷基。

在另一实施例中，以上限制条件P1的以下替代限制条件适用：

当W为一键时，则R_1'不可为氢、未经取代烷基、未经取代烯基、未经取代炔基或未经取代环烷基。

当W为一键时，则R_1'不可为氢、未经取代烷基、未经取代烯基、未经取代炔基或经取代或未经取代环烷基。

在另一实施例中，进一步排除以下化合物中的一项或多项：

在极优选实施例中，所有以上放弃声明(包括所有上文描述为排除的化合物及限制条件P1或其2个替代方案中的一个)适用。此随后亦将适用于所有下文所描述的实施例(若仍可适用)。

在根据如上文及此处所述的通式(I)的本发明化合物的另一实施例中，排除以下一或多种(优选所有)以下化合物：

在根据如上文及此处所述的通式(I)的本发明化合物的另一实施例中，以下限制条件适用：

若-[CH₂]_n-X-R₂为Y为且Z为则R₁可能不为经-CN或-SO₂CH₃取代的吡啶或吡嗪。

在本发明的上下文中，烷基理解为意指饱和、直链或支链烃，其可未经取代或经取代一次或若干次。其包含例如-CH₃及-CH₂-CH₃。在这些基团中，C_1-2烷基表示C1-或C2-烷基，C_1-3烷基表示C1-、C2-或C3-烷基，C_1-4烷基表示C1-、C2-、C3-或C4-烷基，C_1-5烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-或C5-烷基，C_1-6烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-或C6-烷基，C_1-7烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-或C7-烷基，C_1-8烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-烷基，C_1-10烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-或C10-烷基且C_1-18烷基表示C1-、C2-、C3-、C4-、C5-、C6-、C7-、C8-、C9-、C10-、C11-、C12-、C13-、C14-、C15-、C16-、C17-或C18-烷基。烷基优选为甲基、乙基、丙基、甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基，若经取代，则亦优选为CHF₂、CF₃或CH₂OH等。优选烷基在本发明的情况下理解为C_1-8烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基；优选为C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；更优选为C_1-4烷基，如甲基、乙基、丙基或丁基。

烯基理解为意指不饱和、直链或支链烃，其可未经取代或经取代一次或若干次。其包含如-CH＝CH-CH₃的基团。烯基优选为乙烯基(vinyl/ethenyl)、烯丙基(2-丙烯基)。在本发明的情况下，烯基优选为C_2-10烯基或C_2-8烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯、己烯、庚烯或辛烯；或为C_2-6烯基，如乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；或为C₂₄烯基，如乙烯、丙烯或丁烯。

炔基理解为意指不饱和、直链或支链烃，其可未经取代或经取代一次或若干次。其包含如-C＝C-CH₃(1-丙炔基)的基团。在本发明的情形下，炔基优选为C_2-10炔基或C_2-8炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔、己炔、庚炔或辛炔；或为C_2-6炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；或为C_2-4炔基，如乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔。

在本发明的情形下，环烷基理解为意指饱和及不饱和(但并非芳族)环烃(环中无杂原子)，其可未经取代或经取代一次或若干次。此外，C_3-4环烷基表示C3-或C4-环烷基，C_3-5环烷基表示C3-、C4-或C5-环烷基，C_3-6环烷基表示C3-、C4-、C5-或C6-环烷基，C_3-7环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-或C7-环烷基，C_3-8环烷基表示C3-、C4-、C5-、C6-、C7-或C8-环烷基，C_4-5环烷基表示C4-或C5-环烷基，C_4-6环烷基表示C4-、C5-或C6-环烷基，C_4-7环烷基表示C4、C5-、C6-或C7-环烷基，C_5-6环烷基表示C5-或C6-环烷基且C_5-7环烷基表示C5-、C6-或C7-环烷基。实例为环丙基、2-甲基环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环戊基甲基、环己基、环庚基、环辛基以及金刚烷基。在本发明的情形下，环烷基优选为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；或为C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；或为C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，尤其环戊基或环己基。

关于烷基、烯基、炔基及O-烷基，除非另外定义，否则术语经取代在本发明的情形下理解为意指碳原子上的至少一个氢基团经卤素(F、Cl、Br、I)、NR₅R_5”'、SR₅、-S(O)R₅、-S(O)₂R₅、OR₅、-C(O)OR₅、-CN、C(O)NR₅R_5'、卤烷基、卤烷氧基或-OC_1-4烷基(未经取代或经OR₅或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代)置换，R₄、R_4'、R₅、R_5'、R_5”及R_5”'如上文所定义，且其中当不同基团R₁至R_8'同时存在于式I至I”'中时，其可相同或不同。同一分子以及同一碳原子上可能经相同或不同取代基置换一次以上。此包括例如同一个C原子上置换3个氢，如在CF₃的情况下，或在同一个分子的不同位置处置换3个氢，如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下。当式I、I'、I”或I”'中同时存在不同基团R₁至R₉时，其可相同或不同。

最优选地，关于烷基、烯基、炔基或O-烷基，经取代在本发明的情形下理解为经取代的任何烷基、烯基、炔基或O-烷基经卤素(F、Cl、Br、I)、-NR₅R_5”'、-SR₅、-OR₅、-C(O)OR₅、-CN、C(O)NR₅R_5'、卤烷基、卤烷氧基或-OC_1-4烷基(未经取代或经OR₅或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代)取代，R₄、R_4'、R₅、R_5'、R_5”及R_5”'如上文所定义，且其中当不同基团R₁至R₉同时存在于式I至I”'中时，其可相同或不同。

同一分子以及同一碳原子上可能经相同或不同取代基置换一次以上。此包括例如同一个C原子上置换3个氢，如在CF₃的情况下，或在同一分子的不同位置处置换3个氢，如在例如-CH(OH)-CH＝CH-CHCl₂的情况下。

在本发明的情形中，卤烷基理解为意指烷基经卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其包含例如-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂、-CCl₃、-CF₃及-CH₂-CHCI₂。在本发明的情形下，卤烷基优选理解为经卤素取代的C_1-4烷基表示经卤素取代的C1、C2、C3或C4烷基。经卤素取代的烷基因此优选为甲基、乙基、丙基及丁基。优选实例包括-CH₂Cl、-CH₂F、-CHCl₂、-CHF₂及-CF₃。

在本发明的情形下，卤烷氧基理解为意指-O-烷基经卤素(选自F、Cl、Br、I)取代一次或若干次。其包含例如-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂、-OCCl₃、-OCF₃及-OCH₂-CHCI₂。在本发明的情形中，卤烷基优选理解为经卤素取代的-OC_1-4烷基表示经卤素取代的C1、C2、C3或C4烷氧基。经卤素取代的烷基因此优选为O-甲基、O-乙基、O-丙基及O-丁基。优选实例包括-OCH₂Cl、-OCH₂F、-OCHCl₂、-OCHF₂及-OCF₃。

芳基理解为意指具有至少一个芳环、但甚至仅在一个环中无杂原子的环系统。实例为苯基、萘基、荧蒽基、芴基、萘满基或茚满基，具体地9H-芴基或蒽基，其可未经取代或经取代一次或若干次。芳基在本发明的情形下最优选理解为苯基、萘基或蒽基，优选为苯基。

在本发明的情形下，烷基-芳基理解为意指经由1至4个(-CH₂-)基团连接至另一原子的芳基(参见上文)。烷基-芳基最优选为苯甲基(即-CH₂-苯基)。

在本发明的情形下，烷基杂环基理解为意指经由1至4个(-CH₂-)基团连接至另一原子的杂环基(参见下文)。烷基杂环基最优选为-CH₂-吡啶。

在本发明的情形下，烷基环烷基理解为意指经由1至4个(-CH₂-)基团连接至另一原子的环烷基(参见上文)。烷基环烷基最优选为-CH₂-环丙基。

在一般定义中，杂环基(heterocyclyl radical/group)理解为意指具有至少一个饱和或不饱和环的杂环系统，该至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子。杂环基亦可经取代一次或若干次。实例包括杂芳基，如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉。在本发明的情形下，杂环基优选定义为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。其优选为具有一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。优选实例包括咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，尤其为吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二氧杂环己烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、吡唑、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶。

在更特定定义中，杂环基(heterocyclyl radical/group)(在下文中亦称作杂环基(heterocyclyl))理解为意指具有至少一个饱和或不饱和环的杂环系统，该至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子。杂环基亦可经取代一次或若干次。

实例包括非芳族杂环基，如四氢吡喃、氧氮杂环庚烷、吗啉、哌啶、吡咯烷以及杂芳基，如呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、噻唑、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑及喹唑啉。

如本文所理解，杂环基内部的亚基包括杂芳基及非芳族杂环基。

-杂芳基(等效于杂芳族基团或芳族杂环基)为具有一个或多个环、其中至少一个芳环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的芳族杂环系统；优选为具有一个或两个环、其中至少一个芳环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的芳族杂环系统，更优选选自呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并噻唑、吲哚、苯并三唑、咔唑、喹唑啉、噻唑、咪唑、吡唑、噁唑、噻吩及苯并咪唑；

-非芳族杂环基为具有一个或多个环、其中至少一个环(该(或这些)环则不为芳族)在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为具有一个或两个环、其中一个或两个环(该一个或两个环则不为芳族)在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选是选自奥沙西泮(oxazepam)、吡咯烷、哌啶、哌嗪、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、氧代吡咯烷、苯并二氧杂环己烷，尤其为苯并二氧杂环己烷、吗啉、四氢吡喃、哌啶、氧代吡咯烷及吡咯烷。

在本发明的情形下，杂环基优选定义为具有一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。其优选为具有一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统。

杂环基的优选实例包括氧氮杂环庚烷、吡咯烷、咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，尤其为吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二氧杂环己烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑、哌啶、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶、氧氮杂环庚烷及吡咯烷。

在本发明的情形下，氧代吡咯烷理解为意指吡咯烷-2-酮。

关于芳族杂环基(杂芳基)、非芳族杂环基、芳基及环烷基，当环系统同时属于以上环定义中的两种或两种以上时，则环系统在至少一个芳环含有杂原子的情况下首先定义为芳族杂环基(杂芳基)。若无含有杂原子的芳环，则环系统在至少一个非芳族环含有杂原子的情况下定义为非芳族杂环基。若无非芳族环含有杂原子，则环系统在其含有至少一个芳基环的情况下定义为芳基。若不存在芳基，则环系统在存在至少一个非芳族环烃的情况下定义为环烷基。

优选地，芳基为单环芳基。

优选地，杂芳基为单环杂芳基。

优选地，非芳族杂环基为单环非芳族杂环基。

优选地，环烷基为单环环烷基。

关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，除非另外定义，否则理解为意指芳基或烷基-芳基、环烷基或烷基-环烷基；杂环基或烷基-杂环基环系统经以下各者取代：卤素(F、Cl、Br、I)、-R₅、-OR₅、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、-C(O)OR₅、NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、-S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、卤烷氧基、-SR5、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；NR_xR_y，其中R_x及R_y独立地为H或饱和或不饱和、直链或支链、经取代或未经取代C_1-6烷基；饱和或不饱和、直链或支链、经取代或未经取代C_1-6烷基；饱和或不饱和、直链或支链、经取代或未经取代-O-C_1-6烷基(烷氧基)；饱和或不饱和、直链或支链、经取代或未经取代-S-C_1-6烷基；饱和或不饱和、直链或支链、经取代或未经取代-C(O)-C_1-6烷基；饱和或不饱和、直链或支链、经取代或未经取代-C(O)-O-C_1-6烷基；经取代或未经取代芳基或烷基-芳基；经取代或未经取代环烷基或烷基-环烷基；经取代或未经取代杂环基或烷基-杂环基，R₄、R_4'、R₅、R_5'、R_5”及R_5”'如上文所定义，且其中当不同基团R₁至R₉同时存在于式I至I”'中时，其可相同或不同。

最优选地，关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，经取代在本发明的情形下理解为经取代的任何芳基、环烷基及杂环基(亦在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)经卤素(F、Cl、Br、I)、-R₅、-OR₅、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、-C(O)OR₅、NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、-S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、-OC_1-4烷基(未经取代或经OR₅或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代)、-CN或-C_1-4烷基(未经取代或经OR₅或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代)中的一项或多项取代，R₄、R_4'、R₅、R_5'、R_5”及R_5”'如上文所定义，且其中当不同基团R₁至R₉同时存在于式I至I”'中时，其可相同或不同。

最优选地，关于芳基(包括烷基-芳基)、环烷基(包括烷基-环烷基)或杂环基(包括烷基-杂环基)，经取代在本发明的情形下理解为经取代的任何芳基、环烷基及杂环基(亦在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)经卤素(F、Cl、Br、I)、-R₅、-OR₅、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、-S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、-OC_1-4烷基(未经取代或经OR₅或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代)、-CN或-C_1-4烷基(未经取代或经OR₅或卤素(F、Cl、I、Br)中的一项或多项取代)中的一项或多项取代，R₄、R_4'、R₅、R_5'、R_5”及R_5”'如上文所定义，且其中当不同基团R₁至R₉同时存在于式I至I”'中时，其可相同或不同。

除上述取代以外，关于环烷基或杂环基(即非芳族杂环基)，除非另有定义，否则经取代亦理解为意指环烷基或非芳族杂环基的环系统经或＝O取代。

术语“离去基团”意指在异质键裂解中与电子对分离的分子片段。离去基团可为阴离子或中性分子。常见的阴离子离去基团为卤化物，如Cl-、Br-及I-，及磺酸酯，如甲苯磺酸酯(TsO-)或甲磺酸酯。

术语“盐(salt)”应理解为意指根据本发明使用的任何形式的活性化合物，其中其采用离子形式、或带电荷且与相对离子(阳离子或阴离子)偶合、或在溶液中。这也理解为活性化合物与其他分子及离子的复合物，具体地经由离子相互作用的复合物。

术语“生理学上可接受的盐(physiologically acceptable salt)”在本发明的情形下意指若以适当方式用于治疗，尤其若用于或应用于人类和/或哺乳动物，生理学上耐受(大部分时间意指无毒性，尤其并非由相对离子所导致)的任何盐。

这些生理学上可接受的盐可用阳离子或碱形成且在本发明的情形下理解为意指根据本发明使用的化合物中的至少一者(通常(去质子化)酸)作为阴离子与至少一种生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物)的优选无机阳离子的盐。碱金属及碱土金属的盐尤其优选，以及具有NH₄的盐，但具体地(单)钠盐或(二)钠盐、(单)钾盐或(二)钾盐、镁盐或钙盐。

生理学上可接受的盐亦可用阴离子或酸形成且在本发明的情形下理解为意指根据本发明使用的化合物中的至少一者作为阳离子与至少一种生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物)的阴离子的盐。具体地，在本发明的情形下，此理解为用生理学上耐受的酸形成的盐，即特定活性化合物与生理学上耐受(尤其若用于人类和/或哺乳动物)的无机或有机酸的盐。特定酸的生理学上耐受的盐的实例为以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、杏仁酸、反丁烯二酸、乳酸或柠檬酸。

本发明的化合物可以结晶形式或以如自由碱或酸的自由化合物形式存在。

为如上文所定义的根据本发明的化合物(如根据通式I的化合物)的溶剂合物的任何化合物理解为亦由本发明的范畴所覆盖。溶剂化方法在此项技术中一般已知。适合的溶剂合物为药学上可接受的溶剂合物。根据本发明的术语“溶剂合物(solvate)”应理解为意指根据本发明的任何形式的活性化合物，其中此化合物已经由非共价结合另一分子(最可能为极性溶剂)而与其连接。尤其优选实例包括水合物及醇合物，如甲醇合物或乙醇合物。

为如上文所定义的根据本发明的化合物(如根据通式I的化合物)之前药的任何化合物理解为亦由本发明的范畴所覆盖。术语“前药(prodrug)”以其最广泛的含义使用且涵盖活体内转化为本发明化合物的那些衍生物。此类衍生物应易于由本领域普通技术人员想到且视分子中存在的官能团而定，包括(但不限于)本发明化合物的以下衍生物：酯、氨基酸酯、磷酸酯、金属盐磺酸酯、氨基甲酸酯及酰胺。产生给定起效化合物之前药的熟知方法的实例为本领域普通技术人员已知且可见于例如Krogsgaard-Larsen等人“Textbook ofDrug design and Discovery”Taylor&Francis(2002年4月)中。

除非另外陈述，否则本发明的化合物亦意欲包括仅在一个或多个同位素富集的原子存在下相异的化合物。举例而言，除氢由氘或氚置换、或碳由¹³C或¹⁴C富集的碳置换、或氮由¹⁵N富集的氮置换以外，具有本发明结构的化合物在本发明的范畴内。

式(I)化合物以及其盐或此类化合物的溶剂合物优选呈医药学上可接受或实质上纯的形式。药学上可接受的形式尤其意指具有药学上可接受的纯度，不包括正常医药添加剂，诸如稀释剂及载剂，且不包括在正常剂量下视为有毒的物质。原料药的纯度优选超过50％、更优选超过70％、最优选超过90％。在一优选实施例中，其为超过95％的式(I)化合物或其盐。这也适用于其溶剂合物或前药。

在另一实施例中，具有通式I的本发明化合物为一种化合物，其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-

m为0或1

n为1、2或3

q为1、2、3、4、5或6

R₁为-(CH2)_r-W-R_1'

r为0、1或2

X为一键、-C(O)O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

R_4'为H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物。在此实施例的极优选实施例中，当W为一键时，r为1或2。

在另一优选实施例中，根据通式I的根据本发明的化合物为一种化合物，其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-

m为0或1

n为1、2或3

q为1、2、3、4、5或6

R₁为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基或经取代或未经取代烷基杂环基

X为一键、-C(O)O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物，

在一个实施例中，排除以下化合物中的一项或多项：

在本发明化合物的一优选实施例(实施例DA)中，化合物为根据式I的化合物：

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2；

其中R₁或R_1'中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则(亦在烷基芳基或烷基杂环基中)经选自以下的取代基取代：-R₅、-OR₅、卤素、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、-C(O)OR₅、NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、-S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、卤烷氧基、-SR5、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；

X为一键、-C(O)O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

R₂为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代单环杂环基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；

其中R₂中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷基芳基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：-R₅、-OR₅、卤素、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、-C(O)OR₅、-NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、-卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅R₃及R₃'独立地选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基环烷基及经取代或未经取代烷基杂环基，

其中如R₃中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-OR₅、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；R₄为H、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、-COOR₅、-CONR₅R_5'、-NR₅COR_5'、-NR₅R_5”'或经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基，

其中如R₄中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-OR₅、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；

且其中

如R₁、R_1'、R₂、R₃、R_3'、R₄、R_4'、R₆、R_6'、R₇、R_7'、R₈、R_8'及R₉中所定义的烷基、烯基及炔基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-OR₅、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅、-S(O)₂R₅、C(O)OR₅或C(O)NR₅R_5'；

在此实施例DA中，以下限制条件可适用：

“当W为一键时，则R_1'不可为H、烷基、烯基、炔基或环烷基”。

在此实施例DA中，以下限制条件可适用：

“自通式I排除以下化合物：

在根据本发明的化合物的另一优选实施例(实施例DB)中，化合物为根据式I的化合物

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

q为1、2、3、4、5或6；

R₁为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基或-(CH2)_r-W-R_1'或-(CH2)_r-R_1”；

r为0、1或2；

W为-CH₂O-、-CH₂C(O)NR_5'-、-CH₂C(O)O-、-CH₂C(O)-或-C(CH₃)₂O-；

R_1”为-CN、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基；

其中R₁、R_1'或R_1”中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则(亦在烷基芳基或烷基杂环基中)经选自以下的取代基取代：-R₅、-OR₅、卤素、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、-C(O)OR₅、NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、-S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、卤烷氧基、-SR5、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；

X为一键、-C(O)O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

R₂为H、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；

其中R₂中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则(亦在烷基芳基或烷基杂环基中)经选自以下的取代基取代：-R₅、-OR₅、卤素、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、-C(O)OR₅、-NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、-卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅

R₃及R₃'独立地选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基及经取代或未经取代烷基环烷基，

其中如R₃中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-OR₅、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；

R₄为H、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、-COOR₅、-CONR₅R_5'、-NR₅COR_5'、-NR₅R_5”'或经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基，

其中如R₄中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-OR₅、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；R_4'为H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；

且其中

在此实施例DB中，以下限制条件可适用：

“自通式I排除以下化合物：

在根据本发明的化合物的另一优选实施例(实施例DC)中，化合物为根据式I的化合物

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2；

X为一键、-C(O)O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

R₃及R₃'独立地选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基杂环基及经取代或未经取代烷基杂环基；

且其中

在此实施例DC中，以下限制条件可适用：

“自通式I排除以下化合物：

在通式I的根据本发明的化合物的另一优选实施例中为一种化合物，其中Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-

m为0或1

n为1、2或3

q为1、2、3、4、5或6

r为0、1或2

R_1'为H、-CN、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基(-)、经取代或未经取代环烷基或R₅；

其条件为当W为一键时，则R_1'不可为H、烷基、烯基、炔基或环烷基；

X为一键；

R_5”'为H、未经取代C_1-6烷基、未经取代C_2-6烯基、未经取代C_2-6炔基或-Boc

在一个实施例中，排除以下化合物：

在通式I的根据本发明的化合物的另一优选实施例中为一种化合物，

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2

X为-C(R₄R_4')-；

R_5”'为H、未经取代C_1-6烷基、未经取代C_2-6烯基、未经取代C_2-6炔基或-BocR₆、R_6'、R₇及R_7'独立地选自H、卤素、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、未经取代杂环基、未经取代芳基及未经取代环烷基；

在一个实施例中，排除以下化合物：

在通式I的根据本发明的化合物的另一实施例中为一种化合物，

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2

X为-C(O)O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-或-O-；

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

r为0、1或2

X为一键、-C(O)-O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

在一个实施例中，排除以下化合物：

在通式I的根据本发明的化合物的另一优选实施例中为一种化合物

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

r为0、1或2

X为一键、-C(O)-O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2

X为一键、-C(O)-O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

R_5”'为H、未经取代C_1-6烷基、未经取代C_2-6烯基、未经取代C_2-6炔基或-BocR₇及R_7'独立地选自H、卤素、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、未经取代杂环基、未经取代芳基及未经取代环烷基；

在另一优选实施例中，根据通式I的根据本发明的化合物为一种式I'化合物，

其中

Y为

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2

在式I'的以上实施例的一个实施例中，排除以下化合物

在通式I的根据本发明的化合物的另一优选实施例中为一种式I”化合物

其中

Y为

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2

在通式I的根据本发明的化合物的另一优选实施例中为一种式I”'化合物，

其中

Y为

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2

在根据通式I、I'、I”或I”'的根据本发明的化合物的另一优选实施例中，该化合物为如下化合物，其中

Y为

W为一键、-CH₂O-、-CH₂C(O)NR_5'-、-CH₂C(O)O-、-CH₂C(O)-或-C(CH₃)₂O-；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物。

X为一键、-C(O)O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

在根据通式I的根据本发明的化合物的另一优选实施例中，该化合物为如下化合物，其中

R₄为H、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、-COOR₅、-CONR₅R_5'、-NR₅COR_5'、-NR₅R_5”'或经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基；

R_5”'为H、未经取代C_1-6烷基、未经取代C_2-6烯基、未经取代C_2-6炔基或-Boc；任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐或其对应溶剂合物。

R₉为H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2；

其中

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为萘基及苯基；更优选为苯基；

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，杂环更优选为吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二氧杂环己烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑，

和/或

烷基为C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，烷基更优选为甲基，

和/或

R_1'为H、-CN、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基或R₅；其中

其中

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为苯基；

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，杂环更优选为吗啉或四氢吡喃，

和/或

环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；

优选为C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选为C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或

R₂为H、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代单环杂环基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；其中

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，杂环更优选为吡啶、哌啶、噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶，和/或

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基更优选为甲基、异丙基；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

优选为C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选为C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；环烷基优选为环丙基；

和/或

R₃及R_3'独立地选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、经取代或未经取代环烷基及-CH₂R₄；其中C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基优选为甲基、异丙基；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₄(就式I而言)为H、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、-COOR₅、-CONR₅R_5'、-NR₅COR_5'、-NR₅R_5”'或未经取代杂环基、未经取代芳基、未经取代环烷基；

其中

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基优选为甲基，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为苯基；

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，优选为四氢吡喃；

和/或

R_4'(就式I而言)为H或经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；其中

其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

其中

烷基为C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，烷基更优选为甲基或乙基；

和/或

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基更优选为甲基、乙基或异丙基；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为萘基及苯基；优选为苯基

和/或

R_5”'为H、未经取代C_1-6烷基、未经取代C_2-6烯基、未经取代C_2-6炔基或-Boc，其中

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基更优选为甲基；

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₆、R_6'、R₇及R_7'独立地选自H、卤素、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、未经取代杂环基、未经取代芳基及未经取代环烷基；其中

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基更优选为甲基或乙基，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

芳基选自苯基萘基或蒽；优选为萘基及苯基；

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，杂环更优选为四氢吡喃，

和/或

R₈及R_8'独立地选自H、-OR₅、卤素、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基，

其中

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

R₉为H或经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基)；其中

其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

Z(就式I而言)为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

和/或

m为0或1，m优选为1；

和/或

n为1、2或3，n优选为2；

和/或

q为1、2、3、4、5或6，q优选为1；

和/或

r为0、1或2；

和/或

X(就式I而言)为一键、-C(O)O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；X优选为一键或-C(R₄R_4')-；

和/或

Y为

在根据通式I、I'、I”或I”'的本发明的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中

在如以上实施例中的任一者中所定义的R₁中，

和/或

在如以上实施例中的任一者中所定义的R_1'中，

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为苯基；

和/或

在如以上实施例中的任一者中所定义的R₂中，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

在如以上实施例中的任一者中所定义的R₃或R_3'中，

烷基为C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，烷基优选为甲基或乙基；

和/或

C_1-6烷基优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，C_1-6烷基优选为甲基、乙基、异丙基；

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉；

在根据通式I的本发明的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中在如以上实施例中的任一者中所定义的R₄中，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为苯基；

和/或

在根据通式I的本发明的另一优选实施例中，化合物为如下化合物，其中在如以上实施例中的任一者中所定义的R_4'中，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

在如以上实施例中的任一者中所定义的R₅、R_5'或R_5”中，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为萘基及苯基；优选为苯基；

在如以上实施例中的任一者中所定义的R_5”'中，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

在如以上实施例中的任一者中所定义的R₆、R_6'、R₇或R_7'中，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选为C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选为C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

和/或

芳基选自苯基萘基或蒽；优选为萘基及苯基；

和/或

在如以上实施例中的任一者中所定义的R₈或R_8'中，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

在如以上实施例中的任一者中所定义的R₉中，

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

在一优选实施例中，

R₁为选自以下各者的经取代或未经取代基团：苯基、苯甲基、吡啶、甲基吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二氧杂环己烷、噻唑、甲基噻唑、苯并噻唑、吗啉-2-氧代乙基、四氢-2H-吡喃-2基-氧基乙基、甲基四氢吡喃、吡唑、甲基吡唑、咪唑、甲基咪唑、羟乙基、3-丙酸甲酯、羟丙基、N-甲基-3-丙酰胺、3-甲氧基丙基、3-丙腈及N,N-二甲基-3-丙酰胺。

在另一优选实施例中，

R₁为经取代或未经取代苯基、经取代或未经取代苯甲基、经取代或未经取代吡啶或经取代或未经取代甲基吡啶。

在最优选实施例中，

R₁为经取代或未经取代苯基、经取代或未经取代苯甲基或经取代或未经取代吡啶。

在一优选实施例中，

R_1'优选为H、-CN、经取代或未经取代杂环基或R₅。

在另一优选实施例中，

R_1'为H、-CN、经取代或未经取代吗啉、经取代或未经取代四氢吡喃或未经取代甲基。

在一优选实施例中，

R₂为经取代或未经取代苯基、经取代或未经取代吡啶、经取代或未经取代噻唑、经取代或未经取代甲基、经取代或未经取代异丙基、经取代或未经取代O-异丙基、经取代或未经取代吗啉、经取代或未经取代哌啶；

在一优选实施例中，

R₂为经取代或未经取代苯基、经取代或未经取代吡啶、经取代或未经取代噻唑、未经取代甲基、未经取代异丙基、未经取代O-异丙基、经取代或未经取代吗啉、经取代或未经取代哌啶；

在另一优选实施例中，

R₂为经取代或未经取代苯基或经取代或未经取代吡啶。

在一优选实施例中，

R₃优选为H、经取代或未经取代甲基、经取代或未经取代乙基、经取代或未经取代异丙基、经取代或未经取代甲氧基甲基、乙酸甲酯、乙醇、-CH₂COOH、N,N-二甲基乙酰胺、苯甲氧基甲基、-CH₂OH、经取代或未经取代甲基四氢吡喃、4-甲氧基丙基或羟丙基。

在一优选实施例中，

R₃优选为H、未经取代甲基、未经取代乙基、未经取代异丙基、未经取代甲氧基甲基、乙酸甲酯、乙醇、-CH₂COOH、N,N-二甲基乙酰胺、苯甲氧基甲基、-CH₂OH、经取代或未经取代甲基四氢吡喃、4-甲氧基丙基或羟丙基。

在另一优选实施例中，

R_3'优选为H或经取代或未经取代甲基，优选未经取代甲基。

在尤其优选实施例中，

R₃为H或甲基，而R_3'为H经取代或未经取代甲基，优选未经取代甲基。

在另一尤其优选实施例中，

R₃为经取代或未经取代甲基而R_3'为氢，优选R₃为未经取代甲基而R_3'为氢。

在最优选实施例中，

R₃及R_3'均为氢。

在一优选实施例中，

R₄为羟基、经取代或未经取代甲基、经取代或未经取代四氢吡喃。R₄优选为羟基或未经取代甲基。

在另一优选实施例中，

R_4'为氢或经取代或未经取代甲基，优选氢或未经取代甲基。

在尤其优选实施例中，

R_4'为氢；

在另一尤其优选实施例中，

R₄为羟基，而R_4'为氢；

在最优选实施例中，

R₄及R_4'均为氢。

在一优选实施例中，

R₅为H、未经取代甲基、未经取代乙基、未经取代异丙基或未经取代苯基。

在另一优选实施例中，

R_5'为H或未经取代甲基。

在一优选实施例中，

R₆、R_6'、R₇及R_7'独立地选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基或未经取代杂环基。

在另一优选实施例中，

R₆为H、经取代或未经取代甲基、经取代或未经取代乙基或未经取代四氢吡喃，而R_6'为氢或经取代或未经取代甲基。

在尤其优选实施例中，

R₆及R_6'均为氢。

在另一尤其优选实施例中，

R₆及R_6'均为经取代或未经取代甲基。

在另一尤其优选实施例中，

R₆为经取代或未经取代乙基且R₆'为氢。

在一优选实施例中，

R₇及R_7'均为氢。

在一优选实施例中，

R₈及R_8'优选均为氢。

在另一优选实施例中，

R₉为经取代或未经取代甲基。

在一优选实施例中，

Y为

在另一优选实施例中，

m为1。

在特定实施例中，

n为2。

在一优选实施例中，

q为1。

在另一优选实施例中，

X为一键。

在特定实施例中，

X为-C(R₄R_4')-。

在特定实施例中，

卤素为氟、氯、碘或溴。

在特定实施例中，

卤素为氟或氯。

在特定实施例中，

Z为-CH₂-。

在特定实施例中，

Z为-CHR₉-。

在特定实施例中，

Z为-CH(CH₃)-。

在特定实施例中，

Z为-C(O)-。

在一优选其他实施例中，通式I的化合物选自

任选地呈一种立体异构体，优选为对映异构体或非对映异构体形式、外消旋体或呈至少两种立体异构体，优选对映异构体和/或非对映异构体的任何混合比率的混合物形式、或其对应盐。

在另一优选的其他实施例中，通式I的化合物选自

在根据通式I'的根据本发明的化合物的另一极优选实施例中，化合物选自实例1、4、5、8至15、17至70、73至77、79至81、83至86、88至96、98、101至121、123、126至127b、130至137、139至143、146至149、152至187、189至268、270至276、279至284、286、288至298及300至314及315；

在根据通式I'的根据本发明的化合物的另一极优选实施例中，化合物选自实例1、4、5、8至15、17至70、73至77、79至81、83至86、88至96、98、101至121、123、126至127b、130至137、139至143、146至149、152至187、189至268、270至276、279至284、286、288至298、300至315、341至343、346及348；

在根据通式I”的根据本发明的化合物的另一优选实施例中，化合物选自实例87、138、299、316、317及319至339；

在根据通式I”的根据本发明的化合物的另一优选实施例中，化合物选自实例87、138、299、316、317、319至339、344、345及347；

在根据通式I”'的根据本发明的化合物的另一优选实施例中，化合物为实例340的化合物；

在根据通式I、I'、I”或I”'的根据本发明的化合物的一优选实施例中，其中R₁为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基或-(CH2)_r-W-R_1'；

其中R₁或R_1'中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则(亦在烷基芳基或烷基杂环基中)经选自以下的取代基取代：-R₅、-OR₅、卤素、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、-C(O)OR₅、NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、-S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；

在本发明的另一实施例中，通式I、I'、I”及I”'的化合物

其中R_1'中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-R₅、-OR₅、卤素、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、-C(O)OR₅、NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、-S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；

在本发明的另一实施例中，通式I、I'、I”及I”'的化合物

其中R2中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-R₅、-OR₅、卤素、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、-C(O)OR₅、NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、-S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、-卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；

在本发明的另一实施例中，在根据通式I、I'、I”及I”'的化合物中，其中R₃及R_3'独立地选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、经取代或未经取代环烷基及-CH₂R₄；

其中如R₃中所定义的环烷基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-OR₅、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；

在本发明的另一实施例中，在根据通式I、I'、I”及I”'的化合物中，其中R₃及R_3'独立地选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基，

其中如R₃中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则(亦在烷基芳基或烷基杂环基中)经选自以下的取代基取代：-OR₅、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；

在本发明的另一实施例中，在根据通式I的化合物中，其中

R₄为H、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、-COOR₅、-CONR₅R_5'、-NR₅COR_5'、-NR5R5”'或经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基其中如R₄中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-OR₅、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；

在本发明的一实施例中，在通式I、I'、I”及I”'的化合物中，

卤素为氟、氯、碘或溴；

在本发明的最优选实施例中，在根据通式I、I'、I”及I”'的化合物中，

卤素为氟或氯

卤烷基为-CF3；

在本发明的另一实施例中，在通式I、I'、I”及I”'的化合物中，

卤烷氧基为-OCF3；

在本发明的一实施例中，在通式I的化合物中

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2

X为一键、-C(O)-O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

R₃及R₃'独立地选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基、经取代或未经取代烷基环烷基，

其中如R₃中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则(亦在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中)经选自-OR₅、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅的取代基取代；

和/或其中

其条件为当W为一键时，则R_1'不可为H、未经取代烷基、未经取代烯基、未经取代炔基或经取代或未经取代环烷基；

自通式I排除以下化合物：

在本发明的一实施例中，在通式I的化合物中，

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2

X为一键、-C(O)-O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

R₄为H、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、-COOR₅、-CONR₅R_5'、-NR₅COR_5'、-NR5R5”'或经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基R_4'为H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；

自通式I排除以下化合物：

除以上两个实施例以外，亦可排除以下化合物：

由于本发明旨在提供充当σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学上相关系列的化合物，故选择充当σ₁受体及μμ-类鸦片受体的双重配体的化合物及尤其对两种受体具有以优选<1000nm、更优选<500nM、更优选<100nM的K_i表示的结合的化合物为极优选实施例。

在下文中，使用词组“本发明化合物”。此应理解为任何根据通式I、I'、I”或I”'的如上文所述的根据本发明的化合物。

由上述式(I)表示的本发明的化合物可包括对映异构体，视手性中心的存在而定；或异构体，视多重键(例如Z、E)的存在而定。单个异构体、对映异构体或非对映异构体及其混合物属于本发明的范畴。

一般而言，方法描述于下文实验部分中。起始物质为市售的或可借由常规方法制备。

本发明的一优选方面亦为用于产生根据式I的化合物的方法，

其中R₁、R₂、R₈、R_8'、X、Y、Z、m及n如同已于以上说明中所定义，

其中式(VIIIH')化合物或其适合的盐(如盐酸盐)

其中R₁、R₈、R_8'、Y、Z及m已于以上说明中定义，与根据式IX、X或XI的化合物反应。

其中R₂、X及n如同已于以上说明中所定义，且其中LG为离去基团，产生式(I)的化合物。

特定实施例为一种用于制备通式Ia的化合物的方法，

其中

R₁、R₂、R₃、R_3'、R₈、R_8'、X、m、n及Z如同已于以上说明中所定义；

其包含以下步骤：

(a)使式Va化合物

与式VI化合物反应，

其中LG为离去基团，R₃、R_3'及Z如同已于以上说明中所定义；

以获得式VIIa化合物

及

(b)进行所得化合物在适合的溶剂中，在强碱存在下且在包含于-78℃与回流温度之间的温度下的环化；

其中可在方法期间的任何步骤引入氢、阻断剂或在上文马库什(Markush)通式Iax'、Vax'及VIIax'中定义为A的-(CH2)n-X-R2基团。

本发明的另一具体实例为一种用于制备通式Icx的化合物的方法

其中

R₁、R₂、R₆、R_6'、R₈、R_8'、X、m、n及Z如以下权利要求中所定义；

其包含式XIXx化合物的脱水

本发明的另一实施例为一种用于制备通式Ifx的化合物的方法

其中

R₁、R₂、R₈、R_8'、m、n、X及Z已于以上说明中定义，且R₇及R_7'为氢；其包含式Icx化合物的环丙烷化

其中

R₁、R₂、R₈、R_8'、m、n、X及Z已于以上说明中定义；

R₆及R_6'为氢；

本发明的另一实施例为一种用于制备通式Iox的化合物的方法

其中

R₁、R₂、R₈、R_8'、m、n、q、X及Z已于以上说明中定义；

其包含使式Ikx化合物

其中

R₁、R₂、R₈、R_8'、m、n、X及Z已于以上说明中定义；

与式XXXIV化合物反应

其中

R₇、R_7'及q已于以上说明中定义，X'及X”独立地表示离去基团；

制备盐酸盐：向自由碱于适合的溶剂，优选无水二乙醚中的溶液中添加HCl且优选在室温下搅拌混合物且优选持续1小时。过滤固体且优选于真空中干燥，得到对应HCl盐。

必要时，获得的反应产物可借由诸如结晶及层析的常规方法纯化。若上述用于制备本发明的化合物的方法产生立体异构体混合物，这些异构体可借由诸如制备型层析的常规技术分离。若存在手性中心，化合物可以外消旋形式制备，或个别对映异构体可借由对映选择性合成或借由拆分来制备。

本发明的化合物的一种优选药学上可接受的形式为结晶形式，包括药物组合物中的此类形式。在本发明的化合物的盐以及溶剂合物的情况下，额外离子及溶剂部分必须亦无毒性。本发明的化合物可存在不同多晶型形式，本发明意欲涵盖所有此类形式。

本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含如上文根据通式I、I'、I”或I”'所描述的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。本发明因此提供包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的药物组合物，其用于向患者给予。

药物组合物的实例包括用于经口、局部或非经肠给予的任何固体(锭剂、丸剂、胶囊、颗粒等)或液体(溶液、悬浮液或乳液)组成物。

在一优选实施例中，药物组合物呈经口形式，即固体或液体。用于经口给予的适合的剂型可为锭剂、胶囊、糖浆或溶液，且可含有此项技术中已知的常规赋形剂，诸如结合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；制锭润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇酸淀粉钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。

固体经口组成物可借由掺合、填充或制锭的常规方法来制备。重复掺合操作可用于使活性剂分布遍及采用大量填充剂的那些组成物。此类操作为此项技术中常规的。锭剂可例如借由湿式或干式造粒制备且视情况根据正规医药实践中熟知的方法，详言的用肠溶包衣包覆。

药物组合物亦可适用于非经肠给予，诸如适当单位剂型的无菌溶液、悬浮液或冻干产物。可使用适当赋形剂，诸如增积剂、缓冲剂或表面活性剂。

提及的配制品将使用标准方法来制备，诸如西班牙药典(SpanishPharmacopoeias)及美国药典(US Pharmacopoeias)及类似参考正文中描述或提及的标准方法。

本发明的化合物或组成物的给予可借由任何适合的方法，诸如静脉内输注、经口制剂及腹膜内及静脉内给予。经口给予由于患者的便利性及待治疗疾病的慢性特性而为优选的。

一般而言，本发明的化合物的有效给予量应视所选化合物的相对功效、所治疗病症的严重程度及患病者的体重而定。然而，活性化合物应典型地一日给予一次或多次，例如每日1、2、3或4次，而典型总日剂量在0.1至1000毫克/公斤/日范围内。

本发明的化合物及组成物可与其他药物一起使用以得到组合疗法。其他药物可形成同一组成物的一部分，或作为单独组成物提供以便同时或不同时间给予。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物或其药学上可接受的盐或异构体在药剂制造中的用途。

本发明的另一方面涉及如上文根据通式I、I'、I”或I”'所描述的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或异构体，其用作治疗疼痛的药剂。疼痛优选为中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常疼痛或痛觉过敏。此可包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防疼痛的药剂中的用途。

在一优选实施例中，疼痛是选自中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常疼痛或痛觉过敏，还优选包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏。

本发明的另一方面涉及一种治疗或预防疼痛的方法，该方法包含向需要此类治疗的患者给予治疗有效量的如上文所定义的化合物或其药物组合物。可治疗的疼痛症候群为中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常疼痛或痛觉过敏，而此还可包括机械性异常疼痛或热痛觉过敏。

本发明在下文借住于实例加以说明。这些说明以举例方式单独给出且并未限制本发明的一般精神。

实例：

一般实验部分(合成及分析的方法及设备)

流程1

描述一种以式II的酮为起始物制备通式(I)的化合物的4步骤方法，其中Y为CR₃R_3'(式Ia化合物)，该方法如以下流程中所示：

其中R₁、R₂、R₃、R_3'、R₈、R_8'、X、Z、m及n具有如关于式(I)化合物在上文中所定义的含义，p表示0、1或2，LG表示离去基团，诸如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，其条件为当Z＝CO时，其仅可为氯或溴，V表示醛或另一离去基团(诸如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根)，P表示适合的保护基(优选Boc)且R_1a表示可用作保护基的R₁基团(优选4-甲氧苯甲基或苯甲基)。

如下所述进行4步骤方法：

步骤1：当R₈＝H时，借由用适合的甲基转移剂(诸如三甲基氧化锍碘或碘化三甲锍)在适合的非质子性溶剂(诸如二甲基甲酰胺)中且在强碱(诸如氢化钠或叔丁醇钾)存在下，在适合温度(优选包含在室温与60℃之间)下处理式II化合物来制备式III化合物。式III化合物(其中R₈≠H)可由式II化合物在两步骤方法中制备，包含在典型维蒂希反应(Wittig reaction)条件下的烯化作用，接着使用适合的氧化剂(诸如过酸(例如间氯过苯甲酸))或过氧化氢(视情况在金属催化剂存在下)进行环氧化。

步骤2：借由使式III化合物与式IVa的胺在适合的溶剂，诸如醇，优选乙醇-水混合物中，在包含于室温与回流温度之间的适合的温度下反应制备式Va化合物。

步骤3：借由使式Va化合物与式VI化合物反应制备式VIIa化合物。取决于Z的含义，式VI化合物可具有不同性质且不同反应条件将适用：

a)当Z表示CO时，VI为酰化剂。酰化反应在适合的溶剂(诸如二氯甲烷或乙酸乙酯-水混合物)中，在有机碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)或无机碱(诸如K₂CO₃)存在下，且在适合温度(优选包含在-78℃与室温之间)下进行。

b)当Z表示CH₂或CHR₉时，VI为烷基化剂。烷基化反应可在适合的溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷或二甲基甲酰胺)中，在无机碱(诸如K₂CO₃、Cs₂CO₃或NaH)或有机碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在包含于室温与回流温度之间的适合温度下进行。存在的OH基团可能需要在烷基化反应之前的保护。

步骤4：式VIIa化合物的分子内环化产生式Ia化合物。环化反应在适合的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在强碱(诸如叔丁醇钾或氢化钠)存在下且在适合温度(包含在-78℃与回流温度之间)下，优选在冷却下进行。

可替代地，基团(CH₂)_nXR₂可在合成的最后步骤中借由如流程1中所示的式VIIIH化合物与式IX、X或XI的化合物的反应并入。借由式VIIIP化合物的去保护获得式VIIIH化合物，其中P表示适合的保护基，优选Boc(叔丁氧基羰基)。当保护基为Boc时，去保护可借由添加强酸(诸如HCl)于适合的溶剂(诸如乙醚、1,4-二氧杂环己烷或甲醇)中的溶液或借由含三氟乙酸的二氯甲烷进行。根据关于式Ia化合物的合成所描述相同的顺序，由式IIP化合物制备式VIIIP化合物。

式VIIIH化合物(或适合的盐，诸如三氟乙酸盐或盐酸盐)与式IX化合物之间的烷基化反应在适合的溶剂(诸如乙腈、二氯甲烷、1,4-二氧杂环己烷或二甲基甲酰胺)中，优选在乙腈中，在无机碱(诸如K₂CO₃或Cs₂CO₃)或有机碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺，优选K₂CO₃)存在下，在包含在室温与回流温度之间的适合温度下，优选在加热下进行，可替代地，反应可在微波反应器中进行。此外，可使用活化剂，诸如NaI。

式VIIIH化合物与式X化合物之间的还原胺化反应在还原剂(优选三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，在非质子性溶剂(优选四氢呋喃或二氯乙烷)中，视情况在酸(优选乙酸)存在下进行。

通式VIIIH的化合物与式XI化合物之间的缩合反应优选在适合的溶剂(诸如异丙醇、正丁醇或2-甲氧基乙醇)中，视情况在有机碱(诸如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，在包含在室温与回流温度之间的适合温度下，优选在加热下进行，可替代地，反应可在微波反应器中进行。

在另一替代方法中，R₁取代基可借由式XIV化合物与式XV化合物的反应随后并入程序中。取决于R₁及Z的含义，V可具有不同性质且不同反应条件将适用：

a)当Z为CH₂且R₁不为芳基或杂环基时，化合物XV为烷基化剂且V表示离去基团，诸如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。在与上文关于式VIIIH化合物与式IX化合物的反应所述相同的反应条件下进行烷基化反应。可替代地，当Z为CH₂时，化合物XV可为醛，其中V表示C(O)-H基团。在与上文关于式VIIIH化合物与式X化合物的反应所述相同的反应条件下进行还原胺化反应。

b)当Z为C(O)且R₁不为芳基或杂环基时，化合物XV为烷基化剂且V表示离去基团，诸如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根。此烷基化反应在非质子性溶剂(优选二甲基甲酰胺)中，在无机碱(诸如NaH)存在下，在适合温度(优选室温与60℃之间)下进行。

c)当R₁为芳基或杂环基时，化合物XV为芳化剂且V表示卤素(优选溴或碘)或三氟甲磺酸根。此芳基化反应在使用钯或铜催化剂的催化条件下，在适合的配体及适合的碱存在下，在适合的溶剂中，以及在适合的温度下，优选在回流温度下或在微波反应器中加热进行。当使用铜催化剂(诸如碘化铜(I))时，反-1,2-环己二胺为优选配体，磷酸钾优选用作碱且1,4-二氧杂环己烷为所选溶剂。当使用钯催化剂(诸如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)或二乙酸钯)时，4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(氧杂蒽膦)或BINAP为优选配体，碳酸铯或叔丁醇钠优选用作碱且1,4-二氧杂环己烷或甲苯为所选溶剂。

式XIV化合物遵循与关于合成式Ia化合物所述类似的顺序合成，但使用氨替代胺进行步骤2。可替代地，可借由式XIVH化合物(制备自式XIVP化合物，其中P表示适合的保护基)与如上文所述的式IX、X或XI化合物的反应制备式XIV化合物。

另外，式XIV化合物可制备自式Ib化合物，其中R_1a表示可用作保护基的R₁基团。当Z为C(O)时，R_1a优选为4-甲氧苯甲基且在适合的溶剂(诸如乙腈-水的混合物)中或借由在三氟乙酸或盐酸中加热而借由硝酸铈铵进行去保护反应。当Z为-CH2-或CHR9-时，R_1a优选为4-甲氧苯甲基或苯甲基，且去保护反应优选借由氢气氛围下的氢化及金属催化，优选借由使用钯/木炭作为催化剂，在适合的溶剂(诸如甲醇或乙醇)中，视情况在酸(诸如乙酸或盐酸)存在下进行。

式Ib化合物是遵循与关于合成式Ia化合物所述类似的顺序合成自式III化合物。可替代地，可借由式XVIH化合物(制备自式XVIP化合物，其中P表示适合的保护基)与如上文所述的式IX、X或XI化合物的反应制备式Ib化合物。

通式II、IIP、IVa、IVb、VI、IX、X、XI及XV的化合物(其中R₁、R_1a、R₂、R₃、R_3'、R_8'、LG、P、V、X、Z、m、n及p具有如上文所定义的含义)为市售的或可借由参考书目中所述的常规方法制备。

流程2

在以下流程中描述通式(I)的化合物的制备，其中Y为

流程2

其中R₁、R₂、R₆、R_6'、R₇、R_7'、R₈、R_8'、X、m、n及q具有如上文关于式(I)化合物所定义的含义，p表示0、1或2，LG表示离去基团，诸如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，V表示醛或另一离去基团(诸如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根)，P表示适合的保护基(优选Boc)，R_1a表示可用作保护基的R₁基团(优选4-甲氧苯甲基)，T表示氯、溴或碘且Q表示甲基或苯甲基。

式Ic化合物可在以式Va化合物为起始物的3步方法中制备：

步骤1：借由在适合的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在碱(诸如三乙胺)存在下，在适合温度(优选包含在0℃与室温之间)下用乙二酰氯处理式Va化合物来制备式XVII化合物。此外，可使用活化剂，诸如4-二甲氨基吡啶。

步骤2：借由使式XVII化合物与式XVIII的格林纳试剂(Grignard reagent)在非质子性溶剂(诸如四氢呋喃)中，在适合温度下，优选在室温下反应来制备式XIX化合物。

步骤3：借由使式XIX化合物与脱水剂(诸如三氟化硼合二乙醚)在适合的溶剂(诸如二氯甲烷)中，在适合温度下，优选在室温下反应来制备式Ic化合物。

可替代地，式Ic化合物(其中R₆＝R_6'＝H)可制备自式Id化合物，其中Q表示甲基或苯甲基。在碱(诸如叔丁醇钾)存在下，在适合的溶剂(诸如四氢呋喃)中进行消除反应。

式Ie化合物可制备自式Ic化合物。还原反应优选借由氢气氛围下的氢化及金属催化，优选借由使用钯/木炭作为催化剂，在适合的溶剂(诸如甲醇或乙醇)中，视情况在酸(诸如乙酸或盐酸)存在下进行。

式If化合物可制备自式Ic化合物，其中R₆＝R_6'＝H。使用适合的甲基转移剂(诸如三甲基氧化锍碘或碘化三甲锍)在适合的非质子性溶剂(诸如二甲基甲酰胺)中且在强碱(诸如氢化钠或叔丁醇钾)存在下，在适合温度(优选包含在室温与60℃之间)下进行环丙烷化反应。可替代地，可使用典型西蒙斯-史密斯反应(Simmons-Smith reaction)条件，其包含用二碘甲烷、锌源(诸如锌-铜、锌碘或二乙基锌)在适合的非质子性溶剂(诸如乙醚)中处理式Ic化合物。

可替代地，可借由用强碱(诸如二异丙氨基锂或叔丁醇钾)在非质子性溶剂(诸如四氢呋喃)中，在适合温度下，优选在0℃下冷却下处理，由式Ig化合物(其中R₇＝R_7'＝H且q＝1)制备式If化合物。且类似地，式Ih化合物可在相同反应条件下制备自式Ig化合物。

在另一替代方法中，R₁取代基可随后并入合成中。因此，式If及Ih的化合物可遵循关于自式Ib化合物制备式Ia化合物在流程1中所述的反应条件分别制备自式Ii及Ij的化合物。

另外，基团(CH₂)_nXR₂可并入合成的最后步骤中以借由去保护，接着与式IX、X或XI的化合物反应(如制备式Ia化合物的流程1中所述)自适合的经保护前驱体制备式Ic、Id、Ie、If、Ih、Ii及Ij的化合物。

通式Id及Ig的化合物可借由流程1中所述的程序，使用适合的起始物质制备。通式Ii及Ij的化合物可遵循流程1及2中所述的程序制备自式Vb化合物。

通式IX、X、XI、XV及XVIII的化合物(其中R₁、R₂、R₆、R_6'、LG、T、V、X、n及p具有如上文所定义的含义)为市售的或可借由参考书目中所述的常规方法制备。

流程3及流程4

式(I)化合物亦可以其他式(I)化合物为起始物，如下文流程3及4中所述制备。

式Im、In及Io的化合物可如流程3中所示制备自式Ik化合物：

流程3

其中R₁、R₂、R₃、R_3'、R₇、R_7'、R₈、R_8'、X、m、n及q具有如上文关于式(I)化合物所定义的含义，p表示0、1或2，LG、X'及X”独立地表示离去基团，诸如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，且P表示适合的保护基(优选Boc)。

式Im化合物可借由在强碱(诸如二异丙氨基锂或叔丁醇钾)存在下，在非质子性溶剂(诸如四氢呋喃)中，在适合的温度(优选包含在-78℃与室温之间)下用式XXXIa的烷基化剂处理式Ik化合物制备。第二烷基化可在相同反应条件下进行以制备式In化合物。类似双烷基化方法可用于借由使式Ik化合物与式XXXIV的烷基化剂反应制备式Io化合物。

另外，基团(CH₂)_nXR₂可并入合成的最后步骤中以借由去保护，接着与式IX、X或XI的化合物在关于制备式Ia化合物的流程1中所述的反应条件下自适合的经保护前驱体制备式Im、In及Io的化合物。

通式Ik及Im的化合物可借由流程1中所述的程序，使用适合的起始物质制备。

流程4显示自对应式(I)化合物(其中Z为C(O))制备式(I)化合物(其中Z为CH₂)：

流程4

其中R₁、R₂、R₈、R_8'、X、Y、m及n具有如上文关于式(I)化合物所定义的含义，p表示0、1或2，LG表示离去基团，诸如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根，V表示醛或另一离去基团(诸如卤素、甲磺酸根、甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根)，P表示适合的保护基(优选Boc)且R_1a表示可用作保护基的R₁基团(优选4-甲氧苯甲基或苯甲基)。

产生式Is化合物的式Ir化合物的还原反应可使用适合的还原剂(诸如氢化锂铝、硼烷-四氢呋喃复合物或硼烷-二甲基硫复合物)在适合的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在包含在室温与回流温度之间的适合温度下，优选在加热下进行。

通式Ir的化合物可借由流程1及流程2中所述的程序，使用适合的起始物质制备，或其可制备自式Ip或XXXVII的化合物。遵循流程1中所述的程序进行得到式XXXVII化合物的式Ip化合物的去保护及产生式Ir化合物的与式XV化合物之后续反应。

通式Ip及XXXVII的化合物可根据流程1中所述的程序，使用适合的起始物质制备。

还原反应亦可在适合之前驱体(式Ip或XXXVII的化合物)或经保护衍生物(其中A＝P)上进行。当P表示Boc时，硼烷为优选还原剂。因此，通式Is的化合物可遵循与上文所述的程序类似的程序制备自式Iq或XL的化合物。

另外，基团(CH₂)_nXR₂可并入合成的不同阶段以遵循与关于制备式Ia化合物的流程1中所述类似的反应条件自适合之前驱体及式IX、X及XI的化合物制备式Is化合物。

通式IX、X、XI、XV、XXXIa、XXXIb及XXXIV的化合物(其中R₁、R₂、R₃、R_3'、R₇、R_7'、LG、X、X'、X”、n、p及q具有如上文所定义的含义)为市售的或可借由参考书目中所述的常规方法制备。

此外，本发明的某些化合物亦可以其他式(I)化合物为起始物，借由官能团的适合的转化反应，在一个或若干个步骤中使用有机化学方法中的熟知反应在标准实验条件下获得。举例而言，这些转化中的一些包括产生羟基的甲氧基的去甲基化、产生氨基的硝基的还原、产生酰氨基或磺酰基氨基的氨基的酰化或磺酰化、氨基转化为脲基或磺酰氨基、产生羧酸的酯的水解、酸或酯转化为酰胺及产生对应羟基化合物的酮或酯的还原。

此外，展示手性的式I化合物亦可借由外消旋式I化合物的拆分(借由手性制备型HPLC或借由非对映异构盐或共晶体的结晶)获得。可替代地，拆分步骤可使用任何适合的中间物在前述阶段中进行。

实例

用于合成的所有溶剂均为分析用质量。

在实例中使用以下缩写：

ACN：乙腈

AcOH：乙酸

Boc：叔丁氧基羰基

CAN：硝酸铈铵

DCM：二氯甲烷

DEA：二乙胺

DIPEA：二异丙基乙胺

DMF：二甲基甲酰胺

DMSO：二甲亚砜

Eq：当量

EtOH：乙醇

EX：实例

h：小时

HPLC：高效液相层析

IPA：异丙醇

INT：中间物

LDA：二异丙氨基锂

MeOH：甲醇

MS：质谱

Min.：分钟

Quant：定量

Ret.：保留

r.t.：室温

Sat：饱和

s.m.：起始物质

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

Wt：重量

以下方法用于测定HPLC-MS光谱：

管柱：Xbridge C₁₈XP 30×4.6mm，2.5μm

温度：40℃

流速：2.0mL/min

梯度：NH₄HCO₃pH 8：ACN(95:5)---0.5min---(95:5)---6.5min---(0:100)---1min---(0:100)

样品以大致1mg/mL溶解于NH₄HCO₃pH 8/ACN中

可替代地，在一些情况下使用方法B或C：

方法B：

管柱：Xbridge C₁₈XP 30×4.6mm，2.5μm

温度：25℃

流速：2.0mL/min

梯度：NH₄HCO₃pH 8：ACN(95:5)---7min---(0:100)---3min---(0:100)样品以大致1mg/mL溶解于MeOH中

方法C：

管柱：Gemini-NX 30×4.6mm，3μm

温度：40℃

流速：2.0mL/min

样品以大致1mg/mL溶解于NH₄HCO₃pH 8/ACN中

中间物的合成

中间物1A：1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯

向三甲基氧化锍碘(24.3g，110mmol)及NaH(4.4g，60wt％，于矿物油中，110mmol)于DMSO(140mL)中的悬浮液中逐滴添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.0g，100mmol)于DMSO(140mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后在50℃下加热1小时。在冷却至室温之后，添加缓慢冰，且用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。有机相经合并，用水洗涤，经MgSO₄脱水且在真空下浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(17.6g，82％产率)。HPLC保留时间：3.31min；MS：158(M+H-56)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物1B-1D：

中间物2A：4-羟基-4-((苯氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中间物1A(5.0g，23.4mmol)于乙醇-水9:1的混合物(103mL)中的溶液中添加苯胺(2.14mL，23.4mmol)。反应混合物在高压釜反应器中加热至100℃过夜。于真空中移除溶剂且借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(4.90g，68％产率)。HPLC保留时间：4.14min；MS：251(M+H-56)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物2B-2L：

(1*)¹H-RMN(300MHz,CDCl₃)δ:7.32(d,4H),7.27(m,1H),7.17(m,2H),6.71(m,1H),6.64(m,2H),4.14(宽峰,1H),3.64(m,2H),3.23(s,2H),2.90(m,1H),2.76(m,1H),2.42-2.51(m,2H),1.88-2.06(m,2H)

中间物2M：4-(胺甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下搅拌中间物1A(10.0g，46.9mmol)及氨溶液(201mL，7M溶液，于甲醇中，1.4mol)的混合物过夜。于真空中移除溶剂且借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(7.4g，69％产率)。HPLC保留时间：2.15min；MS：131(M+H-100)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物2N-2O：

中间物2P：4-羟基-4-(((4-甲氧苯甲基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向中间物1A(9.1g，42.5mmol)于乙醇-水9:1的混合物(205mL)中的溶液中添加4-甲氧苯甲胺(5.8g，42.5mmol)。在100℃下于密封管中加热反应混合物过夜。于真空中移除溶剂且借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(9.3g，63％产率)。HPLC保留时间：3.80min；MS：351(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物2Q-2R：

中间物3A：2-甲基-3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

步骤1.4-((2-氯-N-苯基丙酰氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃下向中间物2A(4.90g，16.0mmol)及三乙胺(5.3mL，38.4mmol)于二氯甲烷(180mL)中的溶液中逐滴添加2-氯丙酰氯(2.3mL，24.0mmol)。于室温下搅拌反应混合物1小时。随后添加二氯甲烷，且有机相用NaHCO₃饱和溶液洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(6.6g)。HPLC保留时间：4.37min；MS：297(M+H-100)。

步骤2.标题化合物：使用干冰/丙酮浴将在步骤1中获得的粗产物于THF(280mL)中的溶液冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液(25mL，1M，于THF中，25mmol)之后，在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，接着在-30℃下搅拌4小时。随后添加NaHCO₃饱和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且在真空下浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(4.56g，就2个步骤而言的79％产率)。HPLC保留时间：4.23min；MS：361(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物3B-3F：

中间物3G：3-氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

步骤1.4-((2-氯乙酰氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向中间物2M(1.0g，4.34mmol)于乙酸乙酯(9mL)中的溶液中添加K₂CO₃(1.67g，12.11mmol)于水(7mL)中的溶液。在冷却至0℃之后，逐滴添加氯乙酰氯(0.47mL，5.91mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，分离各层且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(1.1g)。HPLC保留时间：2.90min；MS：207(M+H-100)。

步骤2.标题化合物：经1小时向回流下加热的叔丁醇钾(7.16mL，1M，于THF中，7.16mmol)于THF:叔丁醇2.3:1的混合物(25mL)中的溶液中逐滴添加步骤1中获得的粗产物于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物冷却至室温且搅拌过夜。于真空中移除溶剂，添加水至残余物中且用乙酸乙酯萃取因此获得的混合物。有机相经MgSO₄脱水，过滤且在真空下浓缩，得到标题化合物(0.87g，就2个步骤而言的74％产率)。HPLC保留时间：2.88min；MS：215(M+H-56)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物3H-3K：

中间物3L：3-氧代-4-(吡啶-2-基甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

在0℃下向中间物2Q(0.5g，1.56mmol)及三乙胺(0.65mL，4.67mmol)于二氯甲烷(44mL)中的溶液中逐滴添加氯乙酰氯(0.19g，1.71mmol)于二氯甲烷(9mL)中的溶液且在该温度下搅拌反应混合物2小时。添加NaHCO₃饱和溶液且用二氯甲烷萃取水相两次。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。残余物溶解于叔丁醇(24mL)中且加热至50℃。添加粉末状KOH(3.02g，34.7mmol)且在50℃下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂且将残余物放入水及乙酸乙酯中。用乙酸乙酯反萃取水相。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且在真空下浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(306mg，52％产率)。HPLC保留时间：3.43min；MS：362(M+H)。

中间物3M：3-氧代-4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

向中间物3G(0.97g，3.59mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(362mg，60wt％，于矿物油中，8.98mmol)。在室温下搅拌混合物30分钟，随后添加2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(0.92g，3.95mmol)于DMF(5mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物过夜。随后添加水至反应混合物中且用乙酸乙酯对其进行萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(561mg，36％产率)。HPLC保留时间：4.22min；MS：374(M+H-56)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物3N-3Q：

中间物3R：2-甲基-3-氧代-4-(噻唑-4-基)-1-氧杂-4,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

在氩气氛围下在110℃下加热中间物3H(500mg，1.76mmol)、K₃PO₄(747mg，3.52mmol)、CuI(33mg，0.176mmol)、反-1,2-环己二胺(0.042mL，0.352mmol)及4-溴噻唑(0.19mL，2.11mmol)于无水1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的混合物过夜。冷却粗反应物且添加乙酸乙酯及水。分离各相且用乙酸乙酯反萃取水相。合并的有机相经MgSO₄脱水且在真空下浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(270mg，41％产率)。HPLC保留时间：4.16min；MS：312(M+H-56)。

中间物3S：2-甲基-3-氧代-4-(4-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

在氩气氛围下在110℃下加热中间物3H(1.00g，3.52mmol)、Cs₂CO₃(1.49g，7.74mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(161mg，0.176mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(173mg，0.299mmol)及3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.954g，4.22mmol)于无水1,4-二氧杂环己烷(28mL)中的混合物过夜。冷却之后，滤出固体且将反应混合物浓缩至干燥。再添加Cs₂CO₃(1.49g，7.74mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(161mg，0.176mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(173mg，0.299mmol)、3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.397g，1.76mmol)及无水1,4-二氧杂环己烷(28mL)。在氩气氛围下在110℃下再搅拌一天之后，滤出固体且将溶剂蒸发至干燥。同样，再添加Cs₂CO₃(1.49g，7.74mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(161mg，0.176mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(173mg，0.299mmol)、3-溴-4-(三氟甲基)吡啶(0.410g，1.81mmol)及无水1,4-二氧杂环己烷(28mL)。在110℃下搅拌混合物过夜。滤出固体，且在真空下浓缩反应混合物。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(627mg，41％产率)。HPLC保留时间：4.25min；MS：374(M+H-56)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物3T：

中间物3U：9-(2-氟苯乙基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

步骤1：2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮三氟乙酸酯。向中间物3H(0.80g，2.8mmol)于二氯甲烷(8mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.2mL，28.0mmol)，且在室温下搅拌反应混合物3小时。蒸发溶剂至干燥，得到粗产物形式的标题化合物(1.54g，54wt％定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间：0.30min；MS：185(M+H)。

步骤2：在80℃下在密封管中加热步骤1中获得的粗产物(1.54g，54wt％，2.78mmol)、甲磺酸2-氟苯乙酯(如WO 2008105497实例88-步骤1中所述制备)(1.03g，4.74mmol)及K₂CO₃(1.93g，13.9mmol)于乙腈(23mL)中的混合物过夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(513mg，60％产率)。HPLC保留时间：3.22min；MS：307(M+H)。

中间物4：4-(2-氟苯基)-2,3-二氧代-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

向0℃下的中间物2G(2.0g，6.16mmol)及4-二甲氨基吡啶(0.038g，0.308mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加三乙胺(3.18mL，22.8mmol)。在0℃下搅拌10分钟之后，经3小时逐滴添加乙二酰氯(0.783mL，9.25mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物2小时，接着添加冰。分离有机层且用水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥，得到呈粗产物形式的标题化合物(2.5g，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间：3.94min；MS：323(M+H-56)。

中间物5A：4-(2-氟苯基)-2-(丙-2-亚基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

步骤1.4-(2-氟苯基)-2-羟基-2-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮：向中间物4(1.0g，2.64mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中逐滴添加氯化异丙基镁溶液(2.1mL，2M，于THF中，4.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物40分钟，随后添加NH₄Cl饱和溶液且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(0.918g，82％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间：4.62min；MS：405(M+H-OH)。

步骤2.标题化合物：在0℃下向步骤1中获得的粗产物于DCM(18mL)中的溶液中添加三氟化硼合二乙醚(2.40mL，22.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加冰，且用1MNaOH水溶液将所得混合物碱化至pH 9且用二氯甲烷萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥，得到粗产物形式的标题化合物(0.666g，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。HPLC保留时间：2.69min；MS：305(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物5B-5C：

中间物6：4-(2-氟苯基)-2-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮乙酸酯

在50℃下在4巴H₂下加热中间物5A(0.350g，1.15mmol)、AcOH(0.13mL，2.30mmol)及钯(55mg，10％wt，钯/木炭)于甲醇(11.5mL)中的混合物3天。随后，再添加钯(100mg，10％wt，钯/木炭)，且在60℃下在4.5巴H₂下加热反应混合物。在2天之后，滤出固体且于真空中移除溶剂，得到粗产物形式的标题化合物(0.438g，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间：2.79min；MS：307(M+H)。

中间物7：2-亚甲基-3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

使用干冰/丙酮浴将中间物3C(1.278g，2.74mmol)于THF(46mL)中的溶液冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液(3.0mL，1M，于THF中，3.0mmol)之后，在-30℃下搅拌反应混合物30分钟。添加NH₄Cl饱和溶液且用乙酸乙酯萃取水相。有机相经MgSO₄脱水，过滤且在真空下浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.577mg，59％产率)。HPLC保留时间：4.41min；MS：359(M+H)。

中间物8A：13-氧代-12-苯基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯

向三甲基氧化锍碘(0.645g，2.93mmol)及NaH(0.117g，60wt％，于矿物油中，2.93mmol)于DMSO(3mL)中的悬浮液中逐滴添加中间物7(0.700g，1.95mmol)于DMSO(3mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后在50℃下加热2小时。在冷却至室温之后，缓慢添加冰，且用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。合并有机相，用水洗涤，经MgSO₄脱水且在真空下浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.191mg，26％产率)。HPLC保留时间：4.39min；MS：373(M+H)。

制备中间物8A的替代方法：

在氩气氛围下在110℃下加热中间物8E(200mg，0.67mmol)、K₃PO₄(286mg，1.35mmol)、CuI(33mg，0.67mmol)、反-1,2-环己二胺(0.081mL，0.67mmol)及碘苯(0.09mL，0.81mmol)于无水1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的混合物过夜。冷却粗反应物且添加乙酸乙酯及水。分离各相且用乙酸乙酯反萃取水相。合并的有机相经MgSO₄脱水且在真空下浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(185mg，73％产率)。HPLC保留时间：4.42min；MS：373(M+H)。

中间物8B：12-(4-甲氧苯甲基)-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯

步骤1.4-((2-溴-4-氯-N-(4-甲氧苯甲基丁酰氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃下向中间物2P(9.94g，28.4mmol)及三乙胺(9.5mL，68.1mmol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中逐滴添加2-溴-4-氯丁酰氯(如US 6114541 A1(2000)实例1中所述制备)(9.35g，20.2mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物3小时。添加二氯甲烷及NaHCO₃饱和水溶液且分离各相。用二氯甲烷反萃取水相。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(17.6g，粗产物)。HPLC保留时间：4.82min；MS：435(M+H-100)。

步骤2.标题化合物：在氮气下将步骤1中获得的粗产物(14.8g，27.7mmol)于THF(185mL)中的溶液冷却至0℃。在添加叔丁醇钾溶液(111mL，1M，于THF中，111mmol)之后，在0℃下搅拌反应混合物2小时。随后添加NH₄Cl饱和溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且在真空下浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(5.51g，就2个步骤而言的48％产率)。HPLC保留时间：4.46min；MS：417(M+H)。

中间物8C：8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

在室温下搅拌实例109(自由碱)(0.170g，0.404mmol)及CAN(0.568g，1.21mmol)于乙腈-水1:1混合物(5mL)中的混合物7小时。将Na₂CO₃饱和溶液添加至反应混合物中且用乙酸乙酯对其进行萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由经由酸性离子交换树脂滤筒(SCX)的洗脱纯化残余物，得到标题化合物(106mg，88％产率)。HPLC保留时间：3.31min；MS：301(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物8D：

中间物8E：13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯

步骤1.4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮三氟乙酸酯：在密封管中在80℃下搅拌中间物8B(1.78g，4.26mmol)于TFA(20mL)中的溶液4天。将反应混合物浓缩至干燥且添加水至残余物中。用乙醚洗涤酸性水相，将其丢弃。蒸发水层至干燥，得到标题化合物(1.17g，88％产率)。HPLC保留时间：0.33min；MS：197(M+H)。

步骤2.标题化合物：在室温下搅拌步骤1中获得的粗产物及二碳酸二叔丁酯(1.40g，6.40mmol)于1,4-二氧杂环己烷(40mL)及1M NaOH水溶液(10mL)的混合物中的溶液过夜。添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.872mg，78％产率)。HPLC保留时间：3.29min；MS：297(M+H)。

中间物8F：13-氧代-12-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯

在室温下向中间物8E(0.400g，1.35mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(135mg，60wt％，于矿物油中，3.37mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后逐滴添加2-(氯甲基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(0.344g，1.485mmol)于DMF(3mL)中的溶液且在室温下搅拌所得混合物过夜。再添加NaH及烷基化剂且在室温下搅拌反应物过夜以使反应完成。添加水至反应混合物中且用乙酸乙酯对其进行萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度环己烷至乙酸乙酯:环己烷(1:1)纯化残余物，得到标题化合物(290mg，47％产率)。HPLC保留时间：4.66min；MS：456(M+H)。

中间物8G：8-(2,5-二氟苯乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

根据针对中间物3U所述的程序，使用中间物8E作为起始物质制备中间物8G。HPLC保留时间：4.51min；MS：337(M+H)。

中间物8H：12-(苯甲基)-13-氧代-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯

根据针对中间物8B所述的程序，使用中间物2R作为起始物质制备中间物8H。HPLC保留时间：4.69min；MS：387(M+H)。

中间物9A：1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

在室温下向中间物3G(1.50g，5.55mmol)于THF(19mL)中的溶液中逐滴添加硼烷-二甲硫复合物(1.67mL，16.6mmol)。在55℃下搅拌反应混合物2小时，随后将其冷却至室温。逐滴添加MeOH且在真空下浓缩溶剂。将获得的残余物溶解于甲醇(20mL)中，添加N,N'-二甲基乙二胺(3.0mL，28.3mmol)且在回流下搅拌混合物过夜。在冷却至室温之后，在真空下移除挥发物，且借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.928g，65％产率)。HPLC保留时间：2.91min；MS：257(M+H)。

中间物9B：9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷

向中间物3I(1.25g，4.56mmol)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加氢化锂铝溶液(18.2mL，1M，于THF中，18.2mmol)且在50℃下搅拌反应混合物过夜。随后，添加1M NaOH水溶液，且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且在真空下浓缩，得到标题化合物(1.10g，84％产率)。HPLC保留时间：2.67min；MS：261(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质制备中间物9C：

中间物9D：12-苯甲基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-8-甲酸叔丁酯

根据针对中间物9A所述的程序，使用中间物8H作为起始物质制备中间物9D。HPLC保留时间：5.80min；MS：373(M+H)。

中间物10：4-苯甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

向中间物9A(0.311g，1.21mmol)及苯甲醛(0.15mL，1.45mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加乙酸(0.15mL，2.67mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，且在30分钟的时段期间分3份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.77g，3.63mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。添加水，借由添加浓NH₃将混合物的pH调节至9且用乙酸乙酯对其进行萃取。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇/二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(350mg，83％产率)。HPLC保留时间：5.36min；MS：347(M+H)。

中间物11：3-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸叔丁酯

步骤1.3-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一-2-烯-9-甲酸叔丁酯：向-10℃下冷却的中间物3B(0.150g，0.43mmol)于无水四氢呋喃(2.5mL)中的溶液中添加四氯化锆(0.100g，0.43mmol)。在-10℃下在N₂氛围下搅拌混合物30分钟。随后，逐滴添加溴化甲基镁溶液(0.72mL，3M，于二乙醚中，2.16mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时，随后添加2M NaOH水溶液且经由硅藻土垫过滤混合物。水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(0.107g，72％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间：5.58min；MS：345(M+H)。

步骤2.标题化合物：在室温下在3巴H₂下搅拌步骤1中获得的粗产物(0.107g，0.31mmol)及钯(11mg，10％wt，钯/木炭)于乙醇(2ml)中的混合物过夜。再添加钯(11mg，10％wt，钯/木炭)且再次在室温下在3巴H₂下搅拌反应混合物过夜。滤出固体且于真空中移除溶剂，得到粗产物形式的标题化合物(78mg，72％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间：5.30min；MS：347(M+H)。

实例合成

实例1：4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐

步骤1.2-氯-N-((4-羟基-1-苯乙基哌啶-4-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺：在0℃下向中间物2E(0.266g，0.78mmol)及三乙胺(0.26mL，1.88mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加2-氯丙酰氯(0.11mL，1.17mmol)。随后，在0℃下搅拌反应混合物2小时。随后添加NaHCO₃饱和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(0.296g，88％产率)。HPLC保留时间：4.05min；MS：431.1(M+H)。

步骤2.标题化合物：使用干冰/丙酮浴将步骤1中获得的粗产物(296mg，0.69mmol)于THF(12mL)中的溶液冷却至-78℃。在添加叔丁醇钾溶液(1.03mL，1M，于THF中，1.03mmol)之后，在-30℃下搅拌反应混合物2小时。随后添加水，且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且在真空下浓缩，得到标题化合物(251mg，93％产率)。HPLC保留时间：4.10min；MS：395.2(M+H)。

步骤3.制备盐酸盐：向自由碱(50mg，0.13mmol)于无水二乙醚(1mL)中的溶液中添加HCl(2M溶液，于二乙醚中，0.063mL，0.13mmol)且在室温下搅拌混合物1小时。过滤固体且于真空中干燥，得到对应HCl盐(37mg，68％产率)。HPLC保留时间：4.08min；MS：395.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质来制备实例2-22：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

1*.借由手性制备型HPLC自前述实例获得：管柱：Chiralpak IA；温度：环境；流速：0.9mL/min；移动相：正庚烷/(IPA+2％DEA)95/5v/v

2*.借由手性制备型HPLC自前述实例获得：管柱：Chiralpak ASH；温度：环境；流速：0.8mL/min；移动相：正庚烷/EtOH 90/10v/v

3*.以制备对应2-甲氧基甲基衍生物时的反应条件下的副产物形式获得

实例23：2-甲基-9-(2-(5-硝基吡啶-2-基)乙基)-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

步骤1：2-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮三氟乙酸酯。向中间物3A(3.57g，9.90mmol)于二氯甲烷(35mL)中的溶液中添加三氟乙酸(7.8mL，99.0mmol)，且使反应混合物回流5小时。蒸发溶剂至干燥，得到粗产物形式的标题化合物(7.1g，53wt％，定量产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间：1.94min；MS：261(M+H)。

步骤2：2-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮。步骤1中获得的粗产物(0.519g，53wt％，0.72mmol)溶解于二氯甲烷中且用1M NaOH水溶液将其洗涤三次。用二氯甲烷反萃取合并的水相。合并有机相，用水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且在真空下浓缩，得到粗产物形式的标题化合物(0.207g，定量产率)。HPLC保留时间：1.91min；MS：261(M+H)。

步骤3：标题化合物：在140℃下在微波照射下加热步骤2中获得的化合物(0.095g，0.365mmol)及3-硝基-6-乙烯吡啶(与WO 2009/32667实例40.C中所述类似地制备)(0.071g，0.474mmol)于异丙醇(1mL)中的溶液15分钟。使反应混合物冷却至室温且蒸发溶剂至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(90mg，60％产率)。HPLC保留时间：3.51min；MS：411.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质来制备实例24-32：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

*1.在180℃下在丁醇中进行反应。

实例33：2-甲基-4-苯基-9-(2-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐

在120℃下在密封管中在氩气下加热实例23的步骤2中获得的粗产物(0.060g，0.231mmol)及3-三氟甲基-2-乙烯吡啶(与应用化学国际版(Angewandte Chemie-International Edition)，2013，第52卷，第37期，第9755页中所述类似地制备)(0.068g，0.393mmol)于2-甲氧基乙醇(1.1mL)中的溶液1天。使反应混合物冷却至室温且蒸发溶剂。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(41mg，41％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：3.92min；MS：434.0(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质来制备实例34-50：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

实例51：9-(2-氟苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐

在80℃下在密封管中加热实例23的步骤1中获得的粗产物(0.326g，61wt％，0.534mmol)、1-(2-溴乙基)-2-氟苯(0.075mL，0.534mmol)、碘化钠(0.048g，0.321mmol)及K₂CO₃(0.369g，2.671mmol)于乙腈(4mL)中的混合物过夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:9)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(148mg，72％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：4.32min；MS：383.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质来制备实例52-148：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

1*.使用二氧杂环己烷替代ACN。

2*.使用DMF替代ACN。

3*.使用DIPEA替代三乙胺。

4*.使用二氯甲烷替代ACN。

5*替代地遵循实例218中所描述的方法获得

6*借由手性制备型HPLC自前述实例获得：管柱：Chiralpak ASH；温度：环境；流速：0.8mL/min；移动相：正庚烷/(EtOH+0.33％DEA)85/15v/v

实例149：2-苯乙基-9-苯基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮盐酸盐

步骤1：9-苯基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮：在室温下在3巴H₂下搅拌实例7(0.124g，0.385mmol)及钯(12mg，10％wt，钯/木炭)于甲醇(10mL)中的混合物3天。滤出固体且于真空中移除溶剂。使用新鲜催化剂及一滴AcOH，在室温下在3巴H₂下搅拌混合物过夜而使残余物受到第二氢化循环。滤出固体且于真空中移除溶剂，得到粗产物形式的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(96mg)。HPLC保留时间：1.16min；MS：233.2(M+H)。

步骤2：标题化合物：在95℃下在密封管中加热步骤1中获得的粗产物(95mg，0.385mmol)、(2-溴乙基)苯(0.056mL，0.41mmol)及DIPEA(0.184mL，1.06mmol)于1,4-二氧杂环己烷(3mL)中的混合物过夜。添加水，且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(23mg，就2个步骤而言的18％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：3.90min；MS：337.1(M+H)。

实例150：9-(2-羟基-2-苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮

在室温下搅拌实例23的步骤2中获得的粗产物(0.200g，0.768mmol)、2-苯基环氧乙烷(0.088mL，0.768mmol)及蒙脱石K(0.020g)的混合物1小时。添加乙醚(0.4mL)且在室温下搅拌混合物过夜。再添加二乙醚，且滤出固体且用二氯甲烷洗涤。滤液经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到4种非对映异构体的混合物形式的标题化合物(75mg，25％产率)。HPLC保留时间：3.73min；MS：381.2(M+H)。

实例151a、151b、151c、151d：

借由手性制备型HPLC纯化实例150，且分离四种非对映异构体，产生(R)-9-((R)-2-羟基-2-苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(实例151a)、(R)-9-((S)-2-羟基-2-苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(实例151b)、(S)-9-((S)-2-羟基-2-苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(实例151c)及(S)-9-((R)-2-羟基-2-苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮(实例151d)。

手性HPLC的条件：

管柱：Chiralcel ODH

温度：环境

流速：0.4mL/min

移动相：正庚烷/IPA 50/50v/v

实例152：4-苯甲基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐

向中间物3J(0.250g，0.867mmol)于无水DMF(6mL)中的溶液中添加NaH(69mg，60wt％，于矿物油中，1.734mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加溴甲苯(0.103mL，0.867mmol)且在室温下搅拌所得混合物4小时，且最后在50℃下搅拌5小时。添加水至反应混合物中且用乙酸乙酯对其进行萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:9)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(186mg，56％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：4.33min；MS：379.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质来制备实例153-187：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

实例188：9-苯甲基-4-(4-氟苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐

在氩气氛围下在110℃下加热中间物3K(112mg，0.430mmol)、K₃PO₄(152mg，0.717mmol)、CuI(0.7mg，0.004mmol)、反-1,2-环己二胺(0.004mL，0.036mmol)及1-氟-4-碘苯(0.41mL，0.359mmol)于无水1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的混合物过夜。使反应混合物冷却至室温，且添加二氯甲烷及1M NaOH水溶液。分离各相且用乙酸乙酯反萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO₄脱水且在真空下浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(68mg，53％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：3.82min；MS：355.1(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质来制备实例189-217：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

实例218：2-甲基-9-苯乙基-4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

在氩气氛围下在110℃下加热中间物3J(0.070g，0.243mmol)、Cs₂CO₃(0.103g，0.534mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(11mg，0.012mmol)、4,5-双(二苯膦基)-9,9-二甲基呫吨(12mg，0.021mmol)及2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(0.066g，0.291mmol)于无水1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的混合物过夜。使反应混合物冷却至室温，滤出固体且将其浓缩至干燥。再添加试剂及溶剂且重复反应循环以使反应完成。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(33mg，33％产率)。HPLC保留时间：4.19min；MS：434.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质来制备实例219-223：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

1*借由手性制备型HPLC自前述实例获得：管柱：Chiralpak ASH；温度：环境；流速：0.8mL/min；移动相：正庚烷/(EtOH+0.33％DEA)85/15v/v

实例224：12-(2-氟苯基)-8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

向三甲基氧化锍碘(0.054g，0.426mmol)及NaH(0.017g，60wt％，于矿物油中，0.426mmol)于DMSO(1mL)中的悬浮液中逐滴添加实例22(0.054g，0.142mmol)于DMSO(1mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟且在50℃下加热2小时。在冷却至室温之后，缓慢添加冰，且用乙酸乙酯萃取反应混合物三次。合并有机相，用水洗涤，经MgSO₄脱水且在真空下浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.021mg，37％产率)。HPLC保留时间：4.47min；MS：395.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质来制备实例225：

实例226：9-(3-氨基苯乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

在室温下在4巴H₂下搅拌实例67(0.248g，0.606mmol)及钯(26mg，10％wt，钯/木炭)于甲醇(5mL)中的混合物过夜。随后，滤出固体，且于真空中移除溶剂。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.160mg，70％产率)。HPLC保留时间：3.33min；MS：380.2(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例227-240：

当指示时，HCl盐为如实例1中所述制备。

实例241：N-(4-(2-(2-甲基-3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯基)乙酰胺盐酸盐

在室温下向实例228(0.070g，0.184mmol)及三乙胺(0.039mL，0.277mmol)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中逐滴添加乙酰氯(0.014mL，0.203mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加NaHCO₃饱和溶液且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(27mg，35％产率)。HPLC保留时间：3.20min；MS：422.2(M+H)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：3.82min；MS：355.1(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例242-255：

当指示时，HCl盐为如实例1中所述制备。

1*.借由手性制备型HPLC自前述实例获得：管柱：Chiralpak ASH；温度：环境；流速：0.6mL/min；移动相：正庚烷/EtOH 80/20v/v

2*使用二甲基氨基甲酰氯替代乙酰氯

实例256：N-(3-(2-(2-甲基-3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯基)甲磺酰胺

在室温下向实例226(0.091g，0.240mmol)及三乙胺(0.050mL，0.360mmol)于二氯甲烷(2ml)中的溶液中逐滴添加甲磺酰氯(0.020mL，0.264mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。添加NaHCO₃饱和水溶液且用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(18mg，16％产率)。HPLC保留时间：3.47min；MS：458.2(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例257-260：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

实例261：N-(3-(2-(2-甲基-3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯基)丙-2-磺酰胺盐酸盐

向2-丙烷磺酰氯(0.024mL，0.217mmol)于二氯甲烷(0.15mL)中的溶液中依序添加LiBr(19mg，0.217mmol)、吡啶(0.088mL，1.09mmol)及实例226(0.075g，0.198mmol)且在室温下搅拌反应混合物过夜。再添加一定负载量的试剂且再次在室温下搅拌反应混合物过夜以使反应完成。随后将其蒸发至干燥，添加水至残余物中且用二氯甲烷对其进行萃取。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(21mg，22％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：3.81min；MS：486.2(M+H)。

实例262：1-(3-(2-(2-甲基-3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯基)脲

向实例226(0.100g，0.263mmol)于乙酸:水1:1.5的混合物(3mL)中的溶液中添加氰酸钾(0.032g，0.395mmol)，且在室温下搅拌反应混合物过夜。添加NaHCO₃饱和水溶液，且用乙酸乙酯萃取水相。合并有机相，用水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且在真空下浓缩。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.046mg，53％产率)。HPLC保留时间：3.08min；MS：423.2(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例263：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

实例264：1-(6-(2-(2-甲基-3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)吡啶-2-基)脲

在氮气氛围下向实例29(0.050g，0.131mmol)于二氯甲烷(1.1mL)中的溶液中添加异氰酸苯甲酰酯(0.290g，0.197mmol)且加热反应混合物至回流过夜。浓缩混合物至干燥且将残余物溶解于乙醇(8.3mL)中。添加K₂CO₃(0.027g，0.197mmol)且在80℃下搅拌1小时之后蒸发溶剂。添加水至残余物中，且用乙酸乙酯萃取混合物。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，C₁₈，梯度NH₄HCO₃水溶液pH 8至乙腈纯化残余物，得到标题化合物(22mg，40％产率)。HPLC保留时间：2.96min；MS：424.1(M+H)。

实例265：N-[3-(2-{2-甲基-3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基}乙基)苯基]氨基磺酰胺

向0℃下冷却的异氰酸氯磺酰酯(0.22mL，1.48mmol)于乙腈(15mL)中的溶液中添加水(0.042mL，2.32mmol)且在室温下搅拌混合物3小时。将1.9mL所得溶液冷却至0℃，随后添加吡啶(0.034mL，0.422mmol)及实例226(0.080g，0.211mmol)于乙腈(1.5mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜。随后添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(9mg，9％产率)。HPLC保留时间：3.23min；MS：459.0(M+H)。

实例266：3-(2-(2-甲基-3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯甲酰胺

向用冰/水浴冷却的实例75(0.149g，0.383mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中逐滴添加浓硫酸(0.28mL，5.28mmol)，将温度维持于20℃以下。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后将其冷却至0℃。逐滴添加水，用二氯甲烷稀释混合物且分离各相。水相用二氯甲烷洗涤，用氨水碱化至pH 10且用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.034mg，22％产率)。HPLC保留时间：3.07min；MS：408.2(M+H)。

实例267：4-(2-(2-甲基-3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)苯甲酸

向实例70(0.066g，0.151mmol)于THF/甲醇1:1混合物(3.4mL)中的溶液中添加1MNaOH水溶液(0.33ML，0.33mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。于真空中移除溶剂，借由添加1M HCl水溶液将pH调节至5且用二氯甲烷萃取混合物。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥，得到标题化合物(0.048g，77％产率)。HPLC保留时间：2.42min；MS：409.2(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例268-270：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

*1.使用LiOH替代NaOH

*2.使用碳酸钾替代NaOH

实例271：N,N-二甲基-3-(2-甲基-3-氧代-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-4-基)苯甲酰胺盐酸盐

向实例268(0.047g，0.115mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加二甲胺溶液(0.173mL，2M，于THF中，0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(0.017g，0.127mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.022g，0.115mmol)及三乙胺(0.053，0.380mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后再添加二甲胺溶液(0.173mL，2M，于THF中，0.345mmol)、1-羟基苯并三唑(0.017g，0.127mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.022g，0.115mmol)及三乙胺(0.053，0.380mmol)。再在室温下搅拌反应混合物一天。添加水至反应混合物中且用二氯甲烷对其进行萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:9)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(25mg，46％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：3.73min；MS：436.2(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例272-274：

实例275：N-甲基-3-[13-氧代-8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-12-基]丙酰胺盐酸盐

向实例186(0.052g，0.135mmol)于甲醇(1.3mL)中的溶液中添加甲胺溶液(0.33mL，33％，于乙醇中，2.69mmol)。在100℃下在密封管中搅拌反应混合物过夜。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化在浓缩至干燥之后获得的残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(0.040g，77％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：3.31min；MS：386.2(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例276：

实例277：8-(2-羟基-2-苯乙基)-12-苯基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮

向0℃下冷却的实例97(0.050g，0.128mmol)于甲醇(0.2mL)中的溶液中添加NaBH₄(10mg，0.256mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，接着蒸发溶剂。添加NaHCO₃饱和溶液且用乙酸乙酯对其进行萃取。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，接着借由急骤层析，C₁₈，梯度NH₄HCO₃水溶液(pH 8)至乙腈再次纯化产物，得到标题化合物(0.014g，28％产率)。HPLC保留时间：3.94min；MS：393.2(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例278：

实例279：12-(3-羟基丙基)-8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮盐酸盐

向0℃下冷却的实例186(0.052g，0.128mmol)于甲醇(0.2mL)中的溶液中添加LiBH₄(10mg，0.256mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，接着蒸发溶剂。添加NaHCO₃饱和水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(0.023g，48％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：3.43min；MS：359.2(M+H)。

实例280：9-(2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

步骤1：9-(2-(6-((二苯基亚甲基)氨基)吡啶-3-基)乙基)-2-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮.在密封管中在氩气氛围下在100℃下加热实例113(0.117g，0.284mmol)、叔丁醇钠(0.038g，0.398mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(3mg，0.011mmol)、2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联二萘(14mg，0.023mmol)及二苯甲酮亚胺(0.062g，0.341mmol)于无水甲苯(3mL)中的混合物2天。将反应混合物冷却至室温，添加NaHCO₃饱和水溶液且用乙酸乙酯对其进行萃取。合并有机相，经MgSO₄脱水且在真空下浓缩，得到粗产物形式的标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间：4.74min；MS：545(M+H)。

步骤2：标题化合物.在室温下搅拌步骤1中获得的粗产物于THF/10％HCl水溶液的2:1混合物(6mL)中的溶液过夜。添加1M NaOH水溶液直至pH>10且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:9)纯化残余物，得到标题化合物(0.049g，就两个步骤而言的45％产率)。HPLC保留时间：2.89min；MS：381.2(M+H)。

实例281：4-(2-氟苯基)-9-(2-(2-羟乙氧基)苯乙基)-2-异丙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

在110℃下在密封管中搅拌实例297(0.065g，0.152mmol)、碳酸伸乙酯(0.015mL，0.229mmol)及K₂CO₃(0.042g，0.305mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液过夜。添加水且用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(39mg，55％产率)。HPLC保留时间：4.45min；MS：471.3(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例282：

盐酸盐如实例1中所述制备。

实例283：2-(羟甲基)-9-苯乙基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮

在50℃下在3巴H₂下加热实例19(自由碱)(1.53g，3.26mmol)及氢氧化钯(306mg，20％wt，钯/木炭)于THF/AcOH 9:1混合物(15mL)中的混合物过夜。滤出固体且蒸发溶剂至干燥。重复此氢化循环3次，每次添加新鲜催化剂，直至反应完成。最后，滤出固体且于真空中移除溶剂。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:9)纯化残余物，得到标题化合物(0.657mg，53％产率)。HPLC保留时间：3.44min；MS：381.2(M+H)。

实例284：4-((1H-咪唑-2-基)甲基)-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐

在65℃下在5巴H₂下加热实例168(自由碱)(0.051g，0.115mmol)、钯(10mg，10％wt，钯/木炭)及若干滴AcOH于MeOH(2mL)中的混合物过夜。重复此氢化循环3次，每次添加新鲜催化剂及若干滴AcOH且在65℃下在3巴H₂下加热，直至反应完成。最后，滤出固体且于真空中移除溶剂。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(0.012g，30％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：2.90min；MS：355.2(M+H)。

实例285：9-苯甲基-4-(2-羟基苯基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

在-78℃下向实例2(0.119g，0.325mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼溶液(0.97mL，1M，于二氯甲烷中，0.97mmol)。使反应混合物经2小时升温至-40℃。随后，添加8M NaOH水溶液直至pH 12且用二氯甲烷萃取反应混合物。合并有机相，用盐水洗涤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:9)纯化残余物，得到标题化合物(0.040mg，35％产率)。HPLC保留时间(方法B)：3.43min；MS：353.1(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例286-302：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

实例303：9-(2-(2-氨基噻唑-4-基)乙基)-4-(2-氟苯基)-2-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮

向实例140(0.067g，0.13mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.1mL，1.32mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，接着将其浓缩至干燥。将残余物放入水及二氯甲烷中，且用1N NaOH水溶液将pH调节至碱性。分离有机相且用二氯甲烷反萃取水相。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到标题化合物(0.028mg，54％产率)。HPLC保留时间：3.03min；MS：405.1(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例304-309：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

实例310：12-(2-羟基乙基)-8-苯乙基-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷-13-酮盐酸盐

在室温下搅拌实例185(0.105g，0.155mmol)于THF/1M HCl水溶液1:1的混合物(2mL)中的溶液2小时。随后，添加NaHCO₃饱和溶液直至pH 8。用二氯甲烷萃取水相且合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(0.036g，100％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：3.30min；MS：345.2(M+H)。

实例311：4-(2-氟苯基)-9-苯乙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮盐酸盐

在30℃下在3巴H₂下加热实例80(0.054g，0.116mmol)及钯(16mg，10％wt，钯/木炭)于乙酸乙酯(2mL)中的混合物过夜。随后，滤出固体，且于真空中移除溶剂，得到其自由碱形式的标题化合物(0.049g，91％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：4.53min；MS：467.3(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例312-314：

实例315：N-甲基-2-(2-甲基-3-氧代-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基)-N-苯基乙酰胺盐酸盐

向实例71(24mg，0.170mmol)于无水THF(2mL)中的溶液中添加NaH(10mg，60wt％，于矿物油中，0.069mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，随后添加碘甲烷(0.067mL，0.170mmol)且在室温下搅拌所得混合物过夜。添加二氯甲烷至反应混合物中且用NaHCO₃饱和溶液，接着用盐水洗涤有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:9)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(32mg，46％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：3.64min；MS：408.2(M+H)。

实例316：3-(9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基)苯酚

向实例288(0.055g，0.150mmol)于THF(3.2mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH₄溶液(0.60mL，1M，于THF中，0.60mmol)。在70℃下搅拌反应混合物2小时。随后添加水及1M NaOH水溶液。所得悬浮液经由硅藻土垫过滤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(0.5:9.5)纯化残余物，得到标题化合物(0.037mg，70％产率)。HPLC保留时间：3.89min；MS：353.2(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例317-331：

当指示时，盐酸盐为如实例1中所述制备。

实例332：9-(4-甲氧基苯乙基)-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷

向实例52(0.150g，0.394mmol)于THF(6.5mL)中的溶液中逐滴添加LiAlH₄溶液(1.58mL，1M，于THF中，1.58mmol)。在70℃下搅拌反应混合物2小时。随后添加水及1M NaOH水溶液。所得悬浮液经由硅藻土垫过滤，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。将残余物溶解于乙醇(1.7mL)中且添加钯(13mg，10％wt，钯/木炭)。在3巴H₂下在室温下搅拌所得混合物过夜。随后，滤出固体，且于真空中移除溶剂。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:9)纯化残余物，得到标题化合物(0.079mg，55％产率)。HPLC保留时间：4.56min；MS：367.2(M+H)。

此方法用于以上文所述的对应实例为起始物制备实例333-334：

盐酸盐如实例1中所述制备。

实例335：4-苯甲基-2-甲基-9-苯乙基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷二盐酸盐

向中间物9C(0.142g，0.518mmol)及苯甲醛(0.105mL，1.035mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加乙酸(0.064mL，1.138mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟且逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.219g，1.035mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。添加水，借由添加1MNaOH水溶液将混合物的pH调节至9且用二氯甲烷对其进行萃取。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:9)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(114mg，60％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：5.36min；MS：365.2(M+H)。

此方法用于使用适合的起始物质及保护、去保护步骤制备实例336-339：

实例340：3-甲基-9-苯乙基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷盐酸盐

步骤1：3-甲基-4-苯基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷三氟乙酸酯.向中间物11(0.078g，0.225mmol)于二氯甲烷(0.8mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.16mL，9.1mmol)，且在40℃下加热反应混合物2小时。蒸发溶剂至干燥，得到粗产物形式的标题化合物(0.156g，定量产率，52wt％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。HPLC保留时间：2.79min；MS：247(M+H)。

步骤2：标题化合物：向步骤1中获得的粗产物(0.156g，52wt％，0.22mmol)及苯乙醛(0.054g，0.45mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加乙酸(0.028mL，0.48mmol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，随后逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.095g，0.45mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。添加水，借由添加1M NaOH水溶液将混合物的pH调节至9且用二氯甲烷对其进行萃取。合并有机相，经MgSO₄脱水，过滤且浓缩至干燥。借由急骤层析，硅胶，梯度二氯甲烷至甲醇:二氯甲烷(1:4)纯化残余物，得到其自由碱形式的标题化合物(10mg，13％产率)。

前述化合物如实例1中所述地转化为其盐酸盐。

HPLC保留时间：5.04min；MS：351.2(M+H)。

实例341至343根据实例218中所述的程序，使用适合的起始物质制备：

实例344：12-苯甲基-8-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷(EST0073850)

根据实例33中所述的程序，使用适合的起始物质及作为溶剂的回流乙醇制备实例344。HPLC保留时间(方法C)：4.72min；MS：396.2(M+H)。

实例345：8-(2-(3-氟吡啶-2-基)乙基)-12-(3-甲基吡啶-2-基)-4-氧杂-8,12-二氮杂二螺[2.1.5.3]十三烷(EST0074067.A)

根据实例316中所述的程序，使用实例220作为起始物质制备实例345。HPLC保留时间(方法C)：5.00min；MS：396.2(M+H)。

实例346至348根据实例51中所述的程序，使用适合的起始物质制备：

实例349及350：(R)-2-苯甲基-9-苯基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮(EST0074477.A)及(S)-2-苯甲基-9-苯基-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸-8-酮(EST0074478.A)

以实例7为起始物，进行手性制备型HPLC分离(管柱：Chiralpak IA；温度：环境；流速：55mL/min；洗脱剂：正庚烷/EtOH 96/04v/v+0.1％DEA)，获得实例349及350。

HPLC保留时间(方法C)：3.84min；MS：323.1(M+H)

结合至μ-类鸦片受体及σ1-受体的实例的表：

生物活性

药理学研究

人类西格马1受体放射性配体分析

为研究测试化合物与人类σ₁受体的结合特性，使用经转染的HEK-293膜及作为放射性配体的[³H](+)-镇痛新([³H](+)-pentazocine)(Perkin Elmer，NET-1056)。在缓冲液或10μM氟哌啶醇不存在或存在的情况下，使用7μg膜悬浮液、5nM[³H](+)-镇痛新分别进行总结合及非特异性结合的分析。结合缓冲液含有在pH 8下的Tris-HCl 50mM。在37℃下培育盘120分钟。在培育期后，接着将反应混合物转移至MultiScreen HTS FC培养盘(Millipore)，过滤且用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤培养盘3次。干燥过滤器且使用EcoScint液体闪烁混合液在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以大致40％的效率计数。

人类μ-类鸦片受体放射性配体分析

为研究测试化合物与人类μ-类鸦片受体的结合特性，使用经转染的CHO-K1细胞膜及作为放射性配体的[³H]-DAMGO(Perkin Elmer,ES-542-C)。在缓冲液或10μM纳洛酮(Naloxone)不存在或存在的情况下，使用20μg膜悬浮液、1nM[³H]-DAMGO分别进行总结合及非特异性结合的分析。结合缓冲液含有在pH 7.4下的Tris-HCl 50mM，MgCl₂ 5mM。在27℃下培育盘60分钟。在培育期后，接着将反应混合物转移至MultiScreen HTS FC培养盘(Millipore)，过滤且用冰冷的10mM Tris-HCL(pH 7.4)洗涤培养盘3次。干燥过滤器且使用EcoScint液体闪烁混合液在MicroBeta闪烁计数器(Perkin-Elmer)中以大致40％的效率计数。

结果：

由于本发明旨在提供充当σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物或化学上相关系列的化合物，故选择充当σ₁受体及μ-类鸦片受体的双重配体的化合物及尤其对两种受体具有以优选<1000nm、更优选<500nM、甚至更优选<100nM的K_i表示的结合的化合物为极优选实施例。

采用以下标度呈现以Ki表示的与σ₁受体及μ-类鸦片受体的结合：

在本申请中制备的所有化合物展现与σ₁受体及μ-类鸦片受体的结合，尤其展示以下结合结果：

Claims

1.一种式I的化合物

其中

Y为

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CHR₉-；

m为0或1；

n为1、2或3；

q为1、2、3、4、5或6；

r为0、1或2；

W为一键、-CH₂O-、-CH₂C(O)NR_5'-、-CH₂C(O)O-、-CH₂C(O)-或-C(CH₃)₂O-；R_1'为H、-CN、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基或R₅；

其中R₁或R_1'中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷基芳基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：-R₅、-OR₅、卤素、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、-C(O)OR₅、NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、-S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、卤烷氧基、-SR5、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；

X为一键、-C(O)O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-或-C(R₄R_4')-；

其中R₂中的芳基、杂环基或环烷基若经取代，则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自以下的取代基取代：-R₅、-OR₅、卤素、-CN、-NO₂、-NR₅R_5”'、-C(O)OR₅、-NR₅C(O)R_5'、-C(O)NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂R_5'、＝O、-OCH₂CH₂OH、-NR₅C(O)NR_5'R_5”、-S(O)₂NR₅R_5'、-NR₅S(O)₂NR_5'R_5”、卤烷基、-卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R_5；

R₃及R_3'独立地选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基及经取代或未经取代烷基环烷基；

其中如R₃中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则也在烷基芳基、烷基环烷基或烷基杂环基中经选自-OR₅、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅的取代基取代_；

R₄为H、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、-COOR₅、-CONR₅R_5'、-NR₅COR_5'、-NR₅R_5”'或经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基，其中如R₄中所定义的芳基、环烷基及杂环基若经取代，则经选自以下的取代基取代：-OR₅、卤素、-CN、卤烷基、卤烷氧基、-SR₅、-S(O)R₅或-S(O)₂R₅；R_4'为H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；

R_5”'为H、未经取代C_1-6烷基、未经取代C_2-6烯基、未经取代C_2-6炔基或-Boc；R₆、R_6'、R₇及R_7'独立地选自H、卤素、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、未经取代杂环基、未经取代芳基及未经取代环烷基；

且其中

通式I不包括以下化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

R₁为-(CH2)_r-W-R_1'

或其中

R₁为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基或经取代或未经取代烷基杂环基。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的式I的化合物，其中

X为一键；

或其中

X为-C(R₄R_4')-；

或其中

X为-C(O)O-、-C(O)NR₅-、-C(O)-、-O-。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的式I的化合物

其中Y为

或其中

Y为

或其中

Y为

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中

Z为-CH₂-、-C(O)-或-CH(CH₃)-，

m为1，且

n为2。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中

R₁为经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基或-(CH2)_r-W-R_1'，其中

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在该环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在该环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，杂环更优选为吡啶、吡嗪、吲唑、苯并二氧杂环己烷、噻唑、苯并噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、咪唑，

和/或

烷基为C_1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基或2-甲基丙基，烷基更优选为甲基。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为苯基；

和/或

环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选为C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选为C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中

R₂为H、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基；其中

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，杂环更优选为吡啶、哌啶、噻唑、吗啉、四氢吡喃、吡唑、噻吩、吲哚、苯并咪唑、吡咯并[2,3b]吡啶、苯并噁唑、氧代吡咯烷、嘧啶；和/或

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

环烷基为C_3-8环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选为C_3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；更优选为C_3-6环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基；环烷基优选为环丙基。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中

R₃及R_3'独立地选自H、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、经取代或未经取代环烷基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代烷基芳基、经取代或未经取代烷基杂环基及经取代或未经取代烷基环烷基，其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中

R₄为H、-OR₅、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基、经取代或未经取代C_2-6炔基、-COOR₅、-CONR₅R_5'、-NR₅COR_5'、-NR5R5”'或经取代或未经取代杂环基、经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代环烷基，R_4'为H或经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基)；其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为苯基；

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，优选为四氢吡喃。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为萘基及苯基；优选为苯基。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔；

和/或

芳基选自苯基、萘基或蒽；优选为萘基及苯基；

和/或

杂环基为一个或多个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统；优选为一个或两个饱和或不饱和环、其中至少一个环在环中含有一个或多个来自由氮、氧和/或硫组成的组的杂原子的杂环系统，更优选选自咪唑、噁二唑、四唑、吡啶、嘧啶、哌啶、哌嗪、苯并呋喃、苯并咪唑、吲唑、苯并噻唑、苯并二唑、噻唑、苯并噻唑、四氢吡喃、吗啉、吲哚啉、呋喃、三唑、异噁唑、吡唑、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡嗪、吡咯并[2,3b]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、苯并-1,2,5-噻二唑、吲哚、苯并三唑、苯并噁唑氧代吡咯烷、嘧啶、苯并二氧杂环戊烷、苯并二氧杂环己烷、咔唑及喹唑啉，杂环更优选为四氢吡喃。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中

R₈及R_8'独立地选自H、-OR₅、卤素、经取代或未经取代C_1-6烷基、经取代或未经取代C_2-6烯基或经取代或未经取代C_2-6炔基，其中

和/或

C_2-6烯基优选选自乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯；

和/或

C_2-6炔基优选选自乙炔、丙炔、丁炔、戊炔或己炔。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中该根据式I的化合物选自：

15.一种制备通式Ia的化合物的方法

其中R₁、R₂、R₃、R_3'、R₈、R_8'、X、Z、m及n为如前述权利要求中所定义；该方法包含以下步骤

(a)使式Va化合物

与式VI化合物反应

其中LG为离去基团，R₃、R_3'及Z如以上权利要求中所定义；

以获得式VIIa化合物

及

(b)所得化合物在适合的溶剂中，在强碱存在下且在包含于-78℃与回流温度之间的温度下进行环化。

16.一种制备通式Ifx的化合物的方法

其中

R₁、R₂、R₈、R_8'、m、n、X及Z如以上权利要求中所定义且R₇及R_7'为氢；

该方法包含(a)式XIXx化合物的脱水

其中

R₁、R₂、R₈、R_8'、X、m、n及Z如以上权利要求中所定义且R₆及R_6'为氢；接着为(b)式Icx化合物的环丙烷化

其中R₁、R₂、R₈、R_8'、X、m、n及Z如以上权利要求中所定义且R₆及R_6'为氢。

17.一种药物组合物，包含如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。

18.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物，用作药剂。

19.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物，用作用于治疗疼痛，尤其是中度至重度疼痛、内脏疼痛、慢性疼痛、癌症疼痛、偏头痛、发炎性疼痛、急性疼痛或神经性疼痛、异常疼痛或痛觉过敏的药剂。