WO2007058322A1 - 塩基性基を含有する化合物およびその用途 - Google Patents

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Masaya Kokubo
Hiroshi Ochiai
Yoshikazu Takaoka
Shiro Shibayama
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Definitions

  • the present invention relates to a compound containing a basic group useful as a pharmaceutical and its use. More specifically, the present invention relates to (1) a compound represented by the general formula (I):
  • Chemokines are known as basic proteins that have chemotaxis and activity on endogenous leukocytes and have strong heparin-binding properties. At present, chemokines not only control specific leukocyte infiltration during inflammation and immune responses, but are also thought to be involved in development, lymphocyte homing under physiological conditions, and migration of blood cell progenitors and somatic cells. ing.
  • the Langernon cells in the skin which have been activated and separated by capturing the antigen, move to the ⁇ cell region of the local lymph node and activate naive T cells as dendritic cells.
  • Memory T cells home to lymph nodes again via lymphatic and blood vessels.
  • B cells, intestinal intraepithelial T cells, ⁇ ⁇ cells, ⁇ cells, and rod cells migrate and differentiate from the bone marrow without going through the thymus and participate in immune responses.
  • CXCR4 (Stromal cell derived factor-1) and its receptor CXCR4 also act on various immune and inflammatory reactions. For example, it has been reported that it is involved in the accumulation and activity of CD4 + T cells in synovium from human patients with rheumatoid arthritis (J. Immunol., 165, 6590-6598 (2000)). Furthermore, CXCR4 inhibitors also suppressed the accumulation of leukocytes in the joints and dramatically reduced the arthritis score in CIA model mice (J. Immunol, 167, 4648-4692 (2001)). In a mouse OVA-induced airway hypersensitivity model, anti-CXCR4 antibody reduced the number of eosinophils accumulated in the lung interstitium and suppressed airway hypersensitivity (J.
  • SDF-1 and its receptor, CXCR4 have also been reported to play an important role in the maintenance of hematopoietic stem cells in the bone marrow (J. Exp. Med., 185, 111-120 (1997). ), Blood, 97, 335 4-3360 (2001)) o Therefore, control of SDF-1 and CXCR4 is expected to regulate hematopoietic stem cell mobilization into peripheral blood, peripheral blood stem cell transplantation, and even regenerative transplantation Useful for treatment.
  • SDF-1 and CXCR4 are involved in the proliferation and invasion of various cancer cells such as breast cancer, prostate cancer, ovarian cancer, and medulloblastoma (Nature, 410, 50-56 (2001)) Res., 62, 1832-1837 (2002), Cancer Res., 62, 5930-5938 (2002), Proc. Nat. Acad. Sci.
  • SDF-1 and CXCR4 play an important role in the formation of hippocampal dentate granule cells essential for memory and learning, and diseases related to adult plasticity and pathology of the hippocampus, such as Alheimer's disease and stroke (Development, 129, 4249-42 60 (2002), Trends in Neuroscience, 25, 548-549 (2002)) 0
  • SDF-1 and CXCR4 are essential for the function of autoreactive B cells involved in the development of diabetes, and anti-SDF-1 antibody reduces blood glucose levels in maturation of peripheral tissues in NOD mice The number of IgM + B cells was decreased (Immunology, 107, 222-232 (2002)). In addition, SDF-1 was highly expressed in human atherosclerotic plaques and activated platelets (Circ. Res., 86, 1 31-138 (2000)).
  • SDF-1 and CXCR4 are involved in the retention of hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells in the bone marrow, and the CXCR4 antagonist AMD3100 is combined with G-CSF in the peripheral blood.
  • the number of hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells was increased (Journal Experimental Medicine, 2001, 1307-1318 (2005)).
  • neutrophils, lymphocytes, monocytes and the like increase in peripheral blood by administration of a low molecular weight CXCR4 antagonist to humans (Blood, 102, 2728-2730 (2003)).
  • SDF-1ZCXCR4 knockout mice indicate that SDF-1 is essential for the functions of the central nervous system, heart, and gastrointestinal tract in addition to lymphocytes (Nature, 382, 635-639 (1996), Nature, 393, 591-594 (1998), Nature, 393, 595-599 (199 8)). From this, it is considered that they are involved in diseases of these tissues.
  • chemokine receptors are expressed in various specific cells at a specific time, and when the effector cells accumulate at the location where chemokines are produced, inflammation and It is greatly involved in the control of the reaction.
  • AIDS Acquired immune deficiency syndrome
  • human immunodeficiency virus hereinafter abbreviated as HIV
  • HIV human immunodeficiency virus
  • CD4-positive cells which are the main target cells
  • HIV repeats proliferation in the patient's body, eventually destroying T cells that control immune functions.
  • immune function gradually decreases, and various immunodeficiency states such as fever, diarrhea, and lymph node swelling are exhibited, and various opportunistic infections such as potash-pneumonia are likely to occur.
  • Such a condition is the onset of AIDS, and it is well known that it induces and makes malignant tumors such as force-positive sarcoma.
  • Various prevention and Z or treatment methods for AIDS currently include, for example, (1) suppression of HIV growth by administration of reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors, and (2) use of drugs with immunostimulatory effects. Attempts have been made to prevent or alleviate opportunistic infections by administration.
  • HIV mainly infects helper T cells that are central to the immune system.
  • helper T cells that are central to the immune system.
  • the CD4 molecule has a force of 433 amino acid residues, and in addition to mature helper T cells, macrophages, some B cells, vascular endothelial cells, skin tissue Langerhans cells, lymphoid cells, central nervous system glia Expression is seen in cells and the like.
  • CD4 molecules alone did not establish HIV infection, it was suggested that there might be factors other than CD4 molecules involved in HIV infection in cells.
  • Fusin a cell membrane protein called Fusin was identified as a factor related to HIV infection other than the CD4 molecule (Science, 272, 872 (1996)).
  • This hoodin molecule is SDF— Proven to be one receptor, CXCR4.
  • SDF-1 was also shown to specifically inhibit T cell-directed (X4) HIV infection (Nature, 382, 829 (1996), Nature, 382, 833 (1996)). That is, SDF-1 binds to CXCR4 prior to HIV, thereby depriving HIV of a foothold for infecting cells and inhibiting HIV infection.
  • CCR5 another chemokine receptor, RANTES, MIP-1a, and MIP-1 ⁇ receptor, is also used when macrophage-directed (R5) HIV is infected. was discovered (Science, 272, 1955 (1996)).
  • those that can deprive and match HIV with CXCR4 or CCR5, or those that bind to the HIV virus and render it incapable of binding to CXCR4 or CCR5 may be potential HIV infection inhibitors. is there.
  • low molecular weight compounds initially discovered as HIV infection inhibitors were actually shown to be antagonists of CXCR4 (Nature Medicine, 4, 72 (1998)).
  • compounds having a CXCR4 antagonistic action include, for example, inflammation 'immune diseases, allergic diseases, infections, particularly HIV infection and associated diseases, mental' neurological diseases, brain diseases, Effective for prevention and Z or treatment of cardiovascular disease, metabolic disease, cancer disease. It is also useful for cell medicine and regenerative medicine.
  • a 1X and A 2X each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted monocyclic or polycyclic heteroaromatic ring, or a substituted, monocyclic or polycyclic ring
  • G 1X represents a single bond or CR 2X R 3X
  • R 1X , R 2X , R 3X may be substituted, but may represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, etc.
  • W x is replaced, by even a few 1-7 alkylene group having a carbon substituted single may or polycyclic heterocyclic aromatic ring or substituted may be monocyclic or polycyclic X x represents z lx — CO— Z 2X — etc., Z 1X and Z 2X each independently represent a single bond, NR 13X, etc., y X represents — CO etc. the expressed, each independently D 1X and D 2X, represent a hydrogen atom or a G 2X -R 4X, display the G 2X is substitutable C15 alkylene group carbon atoms which may have such And, R 4X water atom, substituted to!
  • N2X represents 0 to 4
  • NLX represents 0 to 3
  • B x represents an -NR 6X R 7X and the like. In addition, only the necessary parts were extracted from the definition of each group.
  • nlY, n2Y, ⁇ 3 ⁇ represents 0 to 3
  • R 1Y , R 2Y , R 3Y , R 4Y , R 5Y , R 6Y may each independently be a hydrogen atom or substituted.
  • a 1Y and A 2Y each independently represents a monocyclic or polycyclic heteroaromatic ring
  • W Y represents a substituted group.
  • X Y represents 0, CH, NR 11Y, etc.
  • D Y represents —Q Y —Y Y —B Y, etc.
  • Q Y represents X Y is N
  • R 11Y it represents a single bond or —CO 2
  • Y Y represents — (CR 18Y R 19Y ) — etc.
  • m3Y, R 18Y and R 19Y each independently represents a hydrogen atom
  • Good carbon number 1 to 15 represents an alkyl group
  • m3Y represents 0 to 6
  • B Y represents —NR 25Y R 26Y etc.
  • R 25 Y and R 26Y are each a hydrogen atom or an optionally substituted carbon atom having 1 to 15 carbon atoms when X Y is not CH.
  • nlZ, n2Z, n3Z represents 0 to 3
  • R 1Z , R 2Z , R 3Z , R 4Z , R 5Z , R 6Z are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted carbon number. 1 to 15 alkyl group and the like, and R 5Z and R 6Z may form a carbonyl group together with the carbon atoms to which A 1Z and A 2Z are independently substituted, Furthermore, it represents a monocyclic or polycyclic heteroaromatic ring, etc.
  • W z represents an optionally substituted benzene ring, etc.
  • X z represents 0, CH, NR 11Z, etc.
  • D Z represents — Q Z — Y Z — B Z etc.
  • Q Z represents a single bond in the case of X Z force SCH, — C
  • ⁇ -, - CONH-, represent NR 12Z like
  • Y Z is - (CR 18Z R 19Z) - or the like represents, R 18Z, m3Z
  • R 19Z are each independently a hydrogen atom, a substituted carbon atoms and optionally 1 to 15 alkyl group such as, m 3 Z represents Less than six, B Z is - represents NR 25Z R 26Z like, R 25Z and R 26Z represent a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, etc., unless X Z force SCH.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is disclosed to have CX CR4 antagonistic activity (see WO 2005Z085209 pamphlet).
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 2003Z029218
  • Patent Document 2 International Publication No. 2004Z024697 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 2005Z085209 Pamphlet
  • Immune diseases eg, rheumatoid arthritis, arthritis, systemic lupus erythematosus, retinopathy, macular degeneration, pulmonary fibrosis, transplanted organ rejection
  • allergic diseases infections (eg, human immunodeficiency) Virus infection, acquired immune deficiency syndrome, etc.)
  • cancer disease eg, cancer, cancer metastasis, etc.
  • heart vascular disease (eg, arteriosclerosis, myocardial infarction, angina, cerebral infarction, chronic arterial obstruction) )
  • vascular disease eg, arteriosclerosis, myocardial infarction, angina, cerebral infarction, chronic arterial obstruction
  • Other preventive and Z or therapeutic agents, or regenerative medicine agents are useful as pharmaceuticals, and development of safe CXCR4 antagonists with few side effects is eagerly desired.
  • a 1 and A 2 each independently represent a group containing a basic group
  • B 1 and B 2 each independently represent a bond or a main chain having 1 to 4 atoms.
  • E represents a spacer with 1 to 10 atoms in the main chain
  • L represents a bonder or a spacer with 1 to 4 atoms in the main chain
  • J represents (1) base Substituted by a group containing a functional group, and further having a substituent! / May be!
  • an aliphatic hydrocarbon group (2) substituted by a group containing a basic group, and further having a substituent A monocyclic or condensed cyclic group which may be substituted, (3) a cyclic group which is substituted by a group containing a basic group, and may further have a substituent, or may be a spin-bonded cyclic group Or (4) substituted with a group containing a basic group!
  • G represents a bond
  • G may have a bond, a carbo group, an oxygen atom or a substituent, or may be a nitrogen atom or oxidized. Even if the force B 1 representing a sulfur atom has one O, one S, one CO, one SO, one SO— and a substituent,
  • a 1 and A 2 are each independently a nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent, a salt thereof, an N-aged xide or a solvate thereof Or their prodrugs;
  • [6] E may have a substituent, and may be a divalent 3- to 8-membered monocyclic cyclic group or a divalent 9- to 10-membered condensed cyclic group which may have a substituent.
  • L is — CH —, — CO—, — CONH—, or — CH— NH— (however, —CO
  • ring A 1A and ring A 2A each independently represent a nitrogen-containing complex ring which may have a substituent, and ring E 1 may have a substituent.
  • the divalent 9-: L0-membered condensed cyclic group, and the other symbols have the same meanings as in the above [1] )
  • G 1 represents CO—, —SO 1, or —CH 2; ] Or the same meaning as [10] above. )
  • B 1A and A each independently represent —CO—, —SO—, or —CH—.
  • L A is (a)-(an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent)-(a nitrogen atom which may have a substituent), or (b) represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent;
  • L A is (a)-(optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms)-(nitrogen atom optionally having substituent) 1 Is (i) a C3 ⁇ : monocyclic or bicyclic carbocyclic ring of L0, or (ii) a 3-10 membered monocyclic ring that also becomes a carbon atom, oxygen atom and Z or optionally oxidized sulfur nuclear power or Represents a bicyclic heterocycle, L A is a (b) substituents!
  • oxygen atoms and Z or oxygenated, or containing sulfur atoms may represent 3 to: LO member monocyclic or bicyclic heterocyclic ring,
  • a C3-10 mono- or bicyclic carbocycle substituted by a group containing a basic group (ii) a carbon atom, oxygen atom substituted by a group containing a basic group And Z or an optionally sulfurized nuclear atom that also becomes a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycle, or (iii) is optionally substituted by a group containing a basic group,
  • Each containing one nitrogen atom, and further containing an oxygen atom and Z or an optionally oxidized sulfur atom may represent a 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring;
  • L A may be bonded to the NH nitrogen atom.
  • the NH nitrogen atom may have a substituent.
  • L A may be bonded to the NH nitrogen atom.
  • the NH nitrogen atom may have a substituent.
  • ring 1 1 and ring A 2B may have an imidazole ring which may have a substituent, a substituent, or a benzimidazole ring or a substituent.
  • R E represents a halogen atom or an aliphatic hydrocarbon group
  • m represents an integer of 0 or 1 to 2
  • L 1B represents —CO or —CH—
  • nl represents 1 to 2 Represents an integer of n
  • Yogu J B also has two L 1B be the same or different are
  • ring E 4 represents a piperidine ring which may be substituted by an pyrrolidine ring or an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted by an aliphatic hydrocarbon group, and the other symbols are the same as above. Represents meaning.
  • R 1 is a C4-7 monocyclic carbocycle or a Cl-8 alkyl group, a salt thereof, an N-oxide thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof ;
  • L A is - (aliphatic hydrocarbon group having carbon atoms of 1 to 3 may have a substituent) - (optionally substituted nitrogen atom) if single, the 3 Is (i) a bridged carbocycle substituted by a group containing a basic group, or (ii) a carbon atom, oxygen atom and Z or oxidized, substituted by a group containing a basic group. Represents a bridged heterocycle consisting of a good sulfur atom,
  • L A is a substituent, I also, when divalent Ru aliphatic hydrocarbon radical der having 1 to 4 carbon atoms is 3 substituted by a group containing a basic group Represents a bridged heterocycle containing at least one nitrogen atom, and further containing an oxygen atom and Z or an optionally oxidized sulfur atom;
  • the plurality of substituents may be the same or different. However, (a nitrogen atom which may have a substituent) in L A is bonded to 3 . )
  • the bridged heterocycle may be
  • L A is — (aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms which may have a substituent) — (nitrogen atom which may have a substituent)
  • 4 Is (i) a C3-15 monocyclic or fused carbocyclic ring substituted by a group containing a basic group, or (ii) a carbon atom, oxygen atom, and substituted by a group containing a basic group Z, which may be oxidized, represents a 3- to 15-membered monocyclic or condensed heterocyclic ring consisting of a sulfur atom,
  • L A has a substituent and is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms
  • 4 is (iii) depending on the group containing a basic group.
  • the plurality of substituents may be the same or different.
  • the nitrogen atom which may have a substituent in L A shall be bonded to 4 .
  • L A2 represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, and R 1 has the same meaning as in the above [18].
  • R 1 may have a substituent, or may have a cyclic group or a substituent! /, Or may be an aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group.
  • R 1 may have a substituent, or may have a cyclic group or a substituent! /, Or may be an aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group.
  • n2 represents an integer of 2 to 4, and a plurality of L 1B s, which may be the same or different, have the same meaning as in the above [18].
  • R 1 is a C4-7 monocyclic carbocycle or an alkyl group of Cl-8, a salt thereof, an N oxide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof;
  • the compound represented by the general formula (I) is N ′ — ( ⁇ 1— [(1 cycloheptyl 4-piperidyl-methyl) methyl] -4pivelidyl-methyl ⁇ N, N bis ( 1H-imidazole-2-ylmethyl) urea, 4-[( ⁇ 4 -— [cycloheptyl (propyl) amino] cyclohexyl ⁇ amino) methyl] —N, N bis (1H-imidazol-2-ylmethyl) benzamide, 4 — ⁇ [8— (2,2 dimethylpropyl) -2,8 diazaspiro [4.5] deca2yl] methyl ⁇ — N, N bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) benzamide, 4— ⁇ [( 1 Cycloheptyl— 4 Pyveridyl-amino) methyl ⁇ N, N Bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) benzamide, 1 1 (1H-imidazole-2-yl
  • the compound represented by the general formula (I) is 1 ⁇ 1 [2— (8 cyclohexyl 2,8— diazaspiro [4.5] dec-2-yl) —2-oxosethyl] —4 pivelizi -N-bis (1H imidazole-2-ylmethyl) methanamine, 2— ⁇ 4— [(8 cyclohexyl-2,8 diazaspiro [4.5] deca-2-yl) carbol] fe-N—bis ( 1H-imidazole-2-ylmethyl) ethamine, 1- (4— ⁇ [9— (1-ethylpropyl) — 1-oxa-4, 9 diazaspiro [5.5] unde force— 4-yl] carbole ⁇ Phenol) N— (1H—Imidazole-2-ylmethyl) N— [(1-Methyl— 1H — Imidazole-2-yl) methyl] methanamine, 1— (4— ⁇ [9
  • the compound represented by general formula (I) is 1 [3— (8 cyclohexyl 2,8 diazaspiro [4.5] deca-2-yl) —3—oxopropyl] —N, N Bis (1H—imidazo 1-ru 2-ylmethyl) —4 Piperidinamine, 1— [3— (8 Cyclohexyl-2, 8 —Diazaspiro [4.5] deca-2-yl) 3—oxopropa [Neyl] — N, N bis (1H —imidazole-2-ylmethyl) —4 piperidineamine, 1— ⁇ 3— [8— (1-Ethylpropyl) 2, 8 diazaspiro [4.5] deca 2 —yl ] -3 Oxopropanoyl ⁇ N, N Bis (1H-imidazole-2-ylmethyl) -4 Piperidinamine, 1- [3- (8 Cyclohexyl 2, 8 Diazaspiro [4.5] Deca 1 —Yl)
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the general formula (I) according to the above [1], a salt thereof, an N-talide isomer, a solvate thereof, or a prodrug thereof;
  • composition according to the above [39] which is a preventive and Z or therapeutic agent for CXCR4-mediated diseases, or a regenerative medicine agent;
  • CXCR4-mediated disease is asthma, human immunodeficiency virus infection, acquired immunodeficiency syndrome, cancer, cancer metastasis, rheumatoid arthritis, arthritis, retinopathy, macular degeneration, pulmonary fibrosis, ischemic disease, systemic lupus erythematosus Or force that is transplanted organ rejection or for regenerative medicine
  • the pharmaceutical composition according to the above-mentioned [40] wherein the agent is an agent for mobilizing hematopoietic stem cells to peripheral blood, or a medical agent for transplantation;
  • a compound represented by the general formula (I) according to the above [1] its salt, its N-age Xoxides or their solvates or their prodrugs and reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, CCR2 antagonists, CCR3 antagonists, CCR4 antagonists, CCR5 antagonists, CXCR4 antagonists, HIV integrase
  • An effective amount of the compound represented by the general formula (I) described in [1], a salt thereof, an N-xide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is administered to a mammal.
  • a method of antagonizing CXCR4 in a mammal characterized by:
  • a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-xide form thereof or a solvate thereof, as described in [1] above for producing a preventive and Z or therapeutic agent for CXCR4-mediated diseases Use of those prodrugs;
  • the present invention relates to a method for producing a compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-xide form thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • the compound of the present invention has a CXCR4 antagonistic action, it is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for diseases involving CXCR4, ie, CXCR4-mediated diseases. Furthermore, the compound of the present invention is useful as a preventive and Z or therapeutic agent for cancer diseases or infectious diseases.
  • the “bonding hand” means a direct bond without interposing any other atom therebetween.
  • examples of the “cyclic group” include a monocyclic or condensed cyclic group, a bridged cyclic group, and a spiro-bonded cyclic group.
  • the “monocyclic or condensed cyclic group” includes a monocyclic or condensed carbocyclic ring and a monocyclic or condensed heterocyclic ring.
  • examples of the “monocyclic or condensed carbocyclic ring” include C3-15 monocyclic or condensed carbocyclic rings.
  • the “C3-15 monocyclic or condensed carbocycle” includes a C3-15 monocyclic or unsaturated condensed carbocyclic ring, and a condensed carbocyclic ring in which a part or all thereof is saturated.
  • Examples of the “C3-15 monocyclic or condensed unsaturated carbocyclic ring, a condensed carbocyclic ring partially or wholly saturated” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexane, and the like.
  • the "monocyclic or condensed heterocyclic ring” includes, for example, 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms. 15-member single ring Or the condensed heterocyclic ring etc. are mentioned. This “3- to 15-membered monocyclic or fused heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms” includes heterocycles.
  • 3 to 15 membered monocyclic or condensed unsaturated bicyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as atoms, part or all of them Includes heterocyclic rings that are saturated.
  • Examples of the ⁇ heterocycle partially or completely saturated '' include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, Thiopiran, Chepin, Oxazonole, Isoxazole, Thiazole, Isothiazole, Furazane, Oxadiazole, Oxazine, Oxazazine, Oxazepine, Oxadiazepine, Thiadiazonole, Thiazine, Thiadiazine, Thiazepine, Thiadiazepine, Indole, Iso
  • a 3- to 15-membered monocyclic or condensed aromatic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophenone, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, thiadiazole, indole, isoindole, Benzofuran, Isobenzov Orchid, benzothiene phen, isobenzothiphene phen, indazolene, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinn
  • Bridged cyclic group includes a bridged carbocycle and a bridged heterocycle.
  • examples of the “bridged carbocycle” include a C4-15 bridged carbocycle.
  • C4-15 bridged carbocycle includes, for example, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.1] hepter-2, bicyclo [3.1.1] To heptane, bicyclo [3. 1. 1] Putter 2, bicyclo [3. 2. 1] octane, bicyclo [2. 2.
  • the "bridged heterocycle” includes, for example, a bridged heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms. Is mentioned. “Bridged heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms” includes, for example, “1 to 4 heteroatoms A 4-15 membered bridged heterocycle containing a nitrogen atom, 1-2 oxygen atoms and Z or 1-2 sulfur atoms.
  • examples of the “4- to 15-membered bridged heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms” include azabicyclo [ 2. 2. 1] Heptane, Oxabicyclo [2.2.1] Heptane, Azabicyclo [3.1.1] Heptane, Azabicyclo [3.2.1] Octane, Oxabicycl mouth [3.2.1] Octane, Azabicyclo [2.2.2] octane, diazabicyclo [2.2.2] otatan, 1-azatricyclo [3. 3. 1. I 3 ' 7 ] decane, 3 azabicyclo [3. 3.1] nonane, 3 , 7 Diazabicyclo [3.3.1] nonane ring.
  • Spiro-bonded cyclic group includes spiro-bonded carbocycles and spiro-bonded heterocycles.
  • spiro-bonded carbocycle for example, a C7-15 spiro bond A combined carbocycle and the like.
  • C7-15 spiro-bonded carbocycle includes, for example, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [5.5] undecane, spiro [3.4] octane, Spiro [3.5] nonane ring and the like.
  • spiro-bonded heterocycle examples include spiro-bonded heterocycles containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms. It is done. 1 to 4 heteroatoms in this “spiro-bonded heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms” Spiro-bonded 7-15 membered heterocycles containing nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms.
  • a 7 to 15-membered spiro-bonded heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as heteroatoms includes, for example, azaspiro [4. 4] Nonane, Oxazaspiro [4. 4] Nonane, Diazaspiro [4. 4] Nonane, Azaspiro [4. 5] Decane, Chiaspiro [4.5] Decane, Dithiaspiro [4.5] Decane, Dioxaspiro [4. 4. 5] Decane, Oxazaspiro [4.
  • examples of the “aliphatic hydrocarbon group” include a “linear or branched aliphatic hydrocarbon group”.
  • Examples of the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” include “an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms” and the like, and “an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms”. Examples thereof include Cl-8 alkyl group, C2-8 alkyl group, C2-8 alkyl group and the like.
  • Cl-8 alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl groups and isomer groups thereof.
  • Examples of the C2-8 alkenyl group include, for example, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenore, hepteninole, octenole, butageninore, pentageninore, hexaenyl, heptaenyl, octagenil, hexatrienyl. , Heptatrienyl, otatrienyl group and isomer groups thereof.
  • Examples of the C2-8 alkyl group include, for example, ethul, probule, butur, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, butadinyl, pentadiynyl, hexazinyl, heptadinyl, octadinyl, hexatriynyl, heptatriynyl, Examples include otatriynyl groups and isomer groups thereof.
  • the “group containing a basic group” represented by A 1 and A 2 is a basic group. If it contains group, it will not specifically limit.
  • a basic group (2) an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted by a basic group, and further having a substituent, (3) a substituent by a basic group, and further substitution It may have a group, and examples thereof include a cyclic group.
  • aliphatic hydrocarbon group in the “aliphatic hydrocarbon group which is substituted with a basic group and may further have a substituent” has the same meaning as the above-described aliphatic hydrocarbon group.
  • cyclic group in the “cyclic group which is substituted with a basic group and may further have a substituent” has the same meaning as the above-described cyclic group.
  • an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted by a basic group and may further have a substituent or "a cyclic group which may be further substituted by a basic group and may further have a substituent”
  • the “substituent” in the present invention is not particularly limited as long as it is a substituent.
  • substituents defined as T can be mentioned.
  • C1-8 alkylidene group for example, methylidene, ethylidene, propylidene, butylidene
  • An aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group e.g., cyclopropylmethyl, cyclobenzylmethyl, cyclohexylmethyl, phenylmethyl, naphthylmethyl, pyridinylmethinole, cyclopropinoreethinole, cyclopentinoretinore, Cyclohexino retinole, fenenore chinenore, naphthino retinore, pyridinino retinore, cyclopropylpropyl, cyclopentylpropyl, cyclohexylpropyl, phenylmethyl, phenylpropyl, naphthinorepropyl, pyridylpropyl, etc.)
  • a cyclic group e.g., cyclopropylmethyl, cyclobenzylmethyl, cyclohexylmethyl, phenylmethyl
  • —O-aliphatic hydrocarbon group e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, propenyloxy, butenyloxy, pentenyloxy, hexyl
  • —O-cyclic group for example, cyclopropyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, phenoxy, naphthyloxy, pyridyloxy, etc.
  • —0-aliphatic hydrocarbon-cyclic group for example, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, benzinorexi
  • —S-aliphatic hydrocarbon monocyclic group for example, cyclopentylmethylthio, cyclohexylmethylthio, benzylthio, etc.
  • -S (0) monocyclic groups eg, cyclopropylsulfier, cyclopentylsulfininore, cyclohexenolesnorefi-nore, huenolesnorefi-nore, naphthinoresnorephinore, pyridine -Rustle field, etc.
  • O—CO aliphatic hydrocarbon group for example, acetyloxy, propionyloxy, propanoyloxy, isopropanoyloxy, butanoyloxy, isobutanoyloxy, tert butanoyloxy, pentanooxy, hexanoyloxy , Heptanoyloxy, otatanoxy, propenooxy, butenooxy, pentenooxy, hexenooxy, propinooxy, butynoxy, pentinooxy, hexinooxy, etc.
  • —O—CO cyclic group eg, cyclopropylcarboxoxy, cyclopentylcarbonyloxy, cyclohexylcarbonyloxy, benzoyloxy, naphthylcarboxyloxy, pyridylcarboxoxy, etc.
  • (21) O—CO aliphatic hydrocarbon cyclic group (for example, cyclopentyl methanoyloxy, cyclohexyl methanoyloxy, phenol methanoyloxy, etc.),
  • (22) -CO-aliphatic hydrocarbon group e.g., acetyl, propionyl, propanoyl, isopropanoyl, butanol, isobutanol, tert-butanol, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, otanoyl, propenoyl, butenoyl, pentenoyl, Hexenoles, propynols, butinoles, pentinoles, hexinoles, etc.),
  • CO cyclic group for example, cyclopropyl carbonate, cyclopentyl carbo yl, cyclohexyl carbonyl, benzoyl carbonyl, naphthyl carbonyl, pyridinyl carbo etc.
  • CO aliphatic hydrocarbon monocyclic group eg, cyclopentyl methanol, cyclohexyl methanol, phenol methanol, etc.
  • Mono- or di-substituted amino group (“Substituent” in the “mono- or di-substituted amino group” herein includes, for example, (1) aliphatic hydrocarbon group, (2) cyclic group, (3 ) Aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group, etc.
  • Examples of the “mono- or di-substituted amino group” include methylamino, ethylamino, propylamino-containing isopropylamino-containing butylamido-isobutylamido-terminated butylbutylamino group, etc.
  • Mono- or di-substituted sulfamoyl group includes, for example, (1) aliphatic hydrocarbon group, (2) cyclic group, (3) And an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group, etc.
  • substituent in “mono- or di-substituted sulfamoyl group” includes, for example, (1) aliphatic hydrocarbon group, (2) cyclic group, (3) And an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group, etc.
  • Examples of the “mono- or di-substituted sulfamoyl group” include N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfide.
  • COO aliphatic hydrocarbon cyclic group for example, cyclopentylmethoxycarbon, cyclohexylmethoxycarbonyl, benzyloxycarbon, etc.
  • Mono- or di-substituted rubamoyl group (in this case, “substituent” in “mono- or di-substituted carbamoyl group” includes, for example, (1) aliphatic hydrocarbon group, (2) cyclic group, ( 3) Aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group, etc.
  • Examples of the “mono- or di-substituted rubamoyl group” include N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl-powered rubermoyl, N-isopropyl.
  • Aliphatic hydrocarbon group for example, acetylamino-containing propionylamino-containing isopropanolyl-containing butanoylami-containing isobutanol-containing tert-butanoylami-containing pentanoylami-containing heptanylami-containing heptanoylamino-containing octanoylamino, pro Pennoylamino buteneolami pentenolamine, hexenoluria, propionylami, butinoylami, pentinoylami, hexinoylamino, etc.),
  • NH—CO aliphatic hydrocarbon cyclic group for example, cyclopentyl methanolyl-containing cyclohexyl methanolyl-containing phenyl methanolylamino, etc.
  • Mono-Imino amino group includes, for example, (1) aliphatic hydrocarbon group, (2) cyclic group, (3) cyclic group) Aliphatic hydrocarbon group substituted by (4) hydroxyl group, (5) -O aliphatic hydrocarbon group, (6) -O cyclic group, (7) -O aliphatic hydrocarbon-cyclic group, etc.
  • Examples of the “mono-substituted amino group” include, for example, methylenomino, ethenoreimino, propylimi-enriched butylimino, isobutylimino, (tertbutyl) imine-pentylimi-enoxyhexylino, heptylimi-octylimi-cyclopropylimine-containing cyclopentyl Cyclohexylimi-containing cyclopentoxyimi-containing cyclohexylimi-containing cyclobenzyloxy-containing benzylimine-containing hydroxyimi-containing ethoxy-imine-containing propoxy-imine-containing isopoxy-imine-containing Hexyloximine-containing phenoxymino, benzyloxymino, etc.)
  • halogen atoms for example, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom
  • a methyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms eg, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, etc.
  • a methoxy group substituted with 1 to 3 halogen atoms eg, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, etc.
  • substituents may be substituted at any substitutable position by any number of substitutable positions! /.
  • 1 to 8 more preferably 1 to 5 may be substituted.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” and “cyclic group” in T have the same meaning as described above.
  • “Monoaliphatic hydrocarbon mono” represents a divalent aliphatic hydrocarbon group.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” may be a divalent group obtained by further removing one arbitrary hydrogen atom. Can be mentioned.
  • Examples of the “substituent” in the “mono- or di-substituted amino group” herein include (1) an aliphatic hydrocarbon group (having the same meaning as described above), and (2) a cyclic group (having the same meaning as described above).
  • Aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group (aliphatic hydrocarbon and cyclic group have the same meaning as described above), (4) Cyclic group substituted by a substituent (substituent) Represents the same meaning as the above T, and the cyclic group represents the same meaning as described above), (5) an aliphatic hydrocarbon group substituted with a substituent (the substituent represents the same meaning as the above T, (6) Aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group substituted with a substituent (the substituent has the same meaning as T above, and the aliphatic hydrocarbon has the same meaning as above) And the cyclic group has the same meaning as described above), (7) other than those described above, T, etc.
  • substituents may be substituted at any substitutable position in any number of substitutable positions.
  • 1 to 8 more preferably 1 to 5 may be substituted.
  • Examples of the “mono- or di-substituted amino group” include, for example, methylamino-containing aminoamino, propylamino-containing isopropylamino-containing butylamino, isobutylamino-containing tert-butylamino, pentylami-containing hexylami-containing heptylami-containing octylami-containing dimethylamino-containing dimethylamino-containing dipropylamino-containing, Di-butylamino-containing dipentylamine-containing dihexylamino, diheptylamino, dioctylami-containing N-methyl-N-ethylamino-containing cyclopropylamino-containing cyclopentylami-containing cyclohexylami-
  • Examples of the “substituent” in the “mono-, di- or tri-substituted amidino group” include (1) an aliphatic hydrocarbon group (having the same meaning as described above), (2) a cyclic group (having the same meaning as described above) And (3) an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group (the aliphatic hydrocarbon group and the cyclic group have the same meaning as described above) and the like.
  • Examples of the ⁇ mono-, di- or tri-substituted amidino group '' include, for example, methylamidylated ethylamidylated propylamidylated isopropylamidino, butylamidino, isobutylamidylated tert butylamidylated pentylamidylated hexylamidino, heptylamidino, octylamidided N, N Dimethylamidino, N, N'-Dimethylamidino, N, N, N'-Trimethylamidine N, N Jetylamidino, N, N, -Jetylamidino, N, N, N, Monotriethylamidine N, N Dipropylamid Di-containing N, N'-Dipropylamidine N, N, N 'Tripropinoreamidino, N, N Dibutylamidine N, N' Dibutylamidino, N
  • Examples of the “substituent” in the “mono-, di-, tri- or tetra-substituted gua-dino group” include (1) an aliphatic hydrocarbon group (having the same meaning as described above), (2) a cyclic group (and And (3) an aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group (the aliphatic hydrocarbon group and the cyclic group have the same meanings as described above).
  • Examples of the “mono-, di-, tri- or tetra-substituted gua-dino group” include, for example, methyl-di-diethyl-diethyl di-propyl di-guanidinium-isopropyl guanidinium-containing butyl-danani di-containing iso-butyl dianizino, tert-butyl dianidino, pentylguanidino , Hexylguanidino, Heptyldanidino, Otachildanidin N, N Dimethyldanidino, N, N, -Dimethyldanided N, N, N'-Trimethyldananid N, N, N ', N''-Tetramethyldah Niji N, N Jetildardino, N, N, —Jetyldardine N, N, N, —Triethyl Danidino, N, N, ⁇ ', ⁇ "—Te
  • Examples of the "substituent" in the "mono-, di- or tri-substituted hydrazino group” include: (1) an aliphatic hydrocarbon group (having the same meaning as described above), (2) a cyclic group (described above) And (3) an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group (the aliphatic hydrocarbon group and the cyclic group have the same meaning as described above), and the like.
  • Examples of the ⁇ mono-, di- or tri-substituted hydrazino group '' include, for example, methyl hydrazine-containing ethyl hydrazide-containing propyl hydrazide-containing iso-propyl hydrazino, butyl hydrazino, isobutyl hydrazino, tert butyl hydrazino, pentyl hydrazino, hexyl hydrazino, Heptyl hydrazino, octyl hydrazino, N, N-dimethyl hydrazide N, N'-dimethyl hydrazide N, N, N 'Trimethyl hydrazide N, N Jetyl hydrazide N, N'-jetyl hydrazide N, N, N 'Triethylhydride N, N Dipropylhydrazide N, N'-Dipropylhydrazide N,
  • Nitrogen-containing heterocycle in “having a substituent! /, May! /, Nitrogen-containing heterocycle” includes, for example, at least one nitrogen atom as a hetero atom, and oxygen An atom and Z or oxidized, or containing a sulfur atom, 3 to: L is a 1-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring and a basic heterocyclic ring or the like Can be mentioned.
  • heteroatom Containing at least one nitrogen atom, further oxygen atom and z or oxidized !, or containing a sulfur atom 3 to: L 1 membered monocyclic or bicyclic hetero
  • the ⁇ heterocycle that is a ring and exhibits basicity '' include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, indole, Isoindole, quinoline, isoquinoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, indoline,
  • the “substituent” in the “nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent” includes, in addition to the substituents exemplified as T described above, (a) (5) to (26 ), (29) to (32) and (37) to (53) are substituted with 1 to 5 substituents of an aliphatic hydrocarbon group (the aliphatic hydrocarbon group has the same meaning as described above).
  • the “nitrogen-containing heterocycle having a substituent, which is represented by ring A 1A and ring A 2A ”, is defined by the above-mentioned A 1 and A 2 It has the same meaning as “having a substituent, and a nitrogen-containing heterocycle”.
  • a spacer having 1 to 4 atoms in the main chain represented by B 1 and B 2 means an interval in which up to 4 nuclear atoms in the main chain are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the atoms in the main chain are minimized.
  • 1,2-cyclopentylene counts as 2 atoms in the main chain and 1,3 cyclopentylene counts as 3 atoms in the main chain.
  • the “spacer having 1 to 4 atoms in the main chain” include —O—, —S—, —CO—, —SO—, —SO, and divalent optionally having a substituent. Nitrogen atom, which may have a substituent
  • a main chain consisting of 1 to 4 carbon atoms optionally selected from an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms and a divalent 3 to 8 membered monocyclic group which may have a substituent.
  • a divalent group having 1 to 4 atoms in a row is optionally selected from an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms and a divalent 3 to 8 membered monocyclic group which may have a substituent.
  • a hydrogen atom in the "one NH-" group may be arbitrarily selected from (1) an aliphatic hydrocarbon group, ( 2) cyclic group, (3) aliphatic hydrocarbon group substituted by cyclic group, (4) hydroxyl group, (5) 0-aliphatic hydrocarbon group, (6) 0-cyclic group, (7)- O—aliphatic hydrocarbon—cyclic group, (8) -SO—aliphatic hydrocarbon group, (9) -S
  • aliphatic hydrocarbon group substituted with 1 to 5 substituents selected (b) a ring substituted with 1 to 5 substituents selected from (5) to (53) in T A group (c) a cyclic group substituted with an aliphatic hydrocarbon group substituted with 1 to 5 substituents selected from (5) to (53) in T, (d) the T Also included are those substituted with an aliphatic hydrocarbon group or the like substituted with a cyclic group substituted with 1 to 5 substituents selected from (5) to (53).
  • aliphatic hydrocarbon group”, “cyclic group”, and “mono-aliphatic hydrocarbon mono” have the same meaning as described above.
  • the "divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms" in the “divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent” includes, for example, Cl -4 alkylene groups (eg —CH—, — (CH) —, — (CH) —, — (CH) — etc.), C2 to 47 alkylene groups
  • 4-anolylene group eg, one C ⁇ C one, one CH—C ⁇ C, one C ⁇ C—CH—, one (C
  • examples of the “substituent” in the “divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent” include the substituents exemplified as T above. These optional substituents may be substituted with 1 to 5, preferably 1 to 2, at substitutable positions.
  • the "divalent 3- to 8-membered monocyclic group" in the "divalent 3- to 8-membered monocyclic group which may have a substituent” includes, for example, "3- And bivalent groups formed by removing any two hydrogen atoms from the “8-membered monocyclic group”.
  • the two hydrogen atoms may be bonded to the same carbon atom or bonded to different carbon atoms, but preferably bonded to different carbon atoms.
  • Examples of the “3- to 8-membered monocyclic cyclic group” include “C 3-8 monocyclic carbocycle”, “3- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring”, and the like.
  • C3-8 monocyclic carbocyclic ring includes C3-8 monocyclic unsaturated carbocyclic ring, carbon partially or completely saturated. Includes a ring.
  • Examples of the “C3-8 monocyclic unsaturated carbocyclic ring, a carbocyclic ring partially or completely saturated” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, , Cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentagen, cyclohexagen, cycloheptadiene, cyclooctagen, benzene ring and the like.
  • examples of the “C3-8 monocyclic aromatic carbocycle” include a benzene ring.
  • Examples of the “3- to 8-membered monocyclic heterocycle” include, for example, “a hetero atom containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms. Membered monocyclic heterocycle "and the like.
  • “as a heteroatom, a 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms” includes a hetero atom.
  • heteroatom is a 3-8 membered monocyclic unsaturated heterocycle containing 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1-2 sulfur atoms.
  • ⁇ heterocycles that are completely saturated '' include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, azepine, diazepine, furan, pyran, oxepin, thiophene, thiopyran, Chepin, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxaziazole, oxazine, oxaziazine, oxazepine, oxadiazepine, thiadiazonole, thiazine, thiadiazine, thiazepine, thiadiazepine, thi
  • Examples thereof include pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, thiophene, oxazonole, isoxazole, thiazol, isothiazole, furazane, oxadiazole, and thiadiazole ring.
  • Examples of the “substituent” in the “divalent 3- to 8-membered monocyclic cyclic group which may have a substituent” include the substituents exemplified as the T, and the like. Arbitrary substituents may be substituted at 1 to 8, preferably 1 to 5, at substitutable positions.
  • a spacer having 1 to 10 atoms in the main chain represented by E means an interval in which 1 to 10 atoms in the main chain are connected.
  • the “number of atoms in the main chain” is the original number of main chains. Count so that children are minimized.
  • Examples of the “spacer having 1 to 10 atoms in the main chain” include —O—, —S—, —CO—, —SO—, —SO, and a divalent optionally having a substituent. Has a nitrogen atom and a substituent
  • the divalent C1-C10 aliphatic hydrocarbon group which may be optionally selected, and the divalent 3- to 15-membered cyclic group power optionally having a substituent are also selected 1-: L0 And a divalent group having 1 to 10 main chain atoms connected to each other.
  • a divalent nitrogen atom which may have a substituent has the same meaning as described above.
  • Examples of the “divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms” in the “divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent” include, for example, Cl to 10 alkylene group (methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, otatamethylene, nonamethylene, decamethylene group and isomers thereof), C2-10 alkylene group (etulene, propenylene, Butenylene, pentenylene, hexenylene, heptenylene, taenylene, none-lene, decelene group and their isomers), C2-10 alkylene group (ethenylene, propynylene, butynylene, pentylene) Diylene, hexynylene, heptylene, octylene, n-lene, decylene group and isomers thereof).
  • Examples of the “substituent” in the “divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent” include the substituents exemplified as the T, and any of these. 1 to 5, preferably 1 to 2 substituents may be substituted at substitutable positions.
  • “Divalent 3- to 15-membered cyclic group” in “optionally substituted divalent 3- to 15-membered cyclic group” means, for example, “any of 3- to 15-membered cyclic groups” And divalent groups formed by removing two hydrogen atoms.
  • the “3- to 15-membered cyclic group” includes, for example, a C3-15 monocyclic or condensed carbocycle as defined above, a C4-15 bridged carbocycle, or a C7-15 spiro-bonded carbon.
  • Examples of the “substituent” in the “divalent 3- to 15-membered cyclic group optionally having substituent (s)” include the substituents exemplified as the above-mentioned T and the like. 1 to 5, preferably 1 to 2 groups may be substituted at substitutable positions.
  • the “divalent 3- to 8-membered monocyclic group optionally having substituent (s)” represented by E refers to the “substituent in B 1 and B 2. It has the same meaning as “a divalent 3- to 8-membered monocyclic group”.
  • a divalent 9 to 10-membered condensed cyclic group in “a divalent 9 to 10-membered condensed heterocyclic ring optionally having substituents” represented by E "” includes, for example, a divalent group formed by removing any two hydrogen atoms from a "9 to 10-membered condensed cyclic group”.
  • Examples of the “9-: LO member condensed cyclic group” include “9-: LO member condensed carbon ring”, “9-10 membered condensed heterocyclic ring” and the like.
  • “9 to 10-membered fused carbocycle” includes 9-: LO-membered unsaturated carbocycles, carbocycles that are partially or fully saturated.
  • Examples of the “9 to 10-membered condensed unsaturated carbocyclic ring, a carbocyclic ring partially or completely saturated” include azulene, naphthalene, perhydroazulene, indene, perhydroindene, indane, dihydronaphthalene, Tetrahydronaphthalene And perhydronaphthalene ring.
  • Examples of the “9-: heterocycle condensed with LO member” include, for example, “a hetero atom containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms. ⁇ 10-membered condensed heterocycle ”and the like.
  • the 9 to 10 membered condensed heterocyclic ring containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms as the opening atom Heteroatom is a 9 to 10 membered fused unsaturated heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms, part or all of which Includes saturated heterocycles.
  • heteroatom is a 9-10 membered fused unsaturated heterocycle containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and Z or 1 to 2 sulfur atoms, part or Examples of ⁇ heterocycles that are all saturated '' include, for example, indole, isoindole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, dithiaphthalene, indazole, quinoline, isoquinoline, quinolidine, purine, Phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzoxazole, benzothiazole, benzimidazole, chromene, benzofurazan, benzothiadiazole, benzotriazole, indoline, isoindoline, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroi So
  • the “divalent 3- to 8-membered monocyclic group optionally having substituent (s)” represented by ring E 1 means “substituent group” in B 1 and B 2.
  • the ring E 1 "having a substituent, may be divalent 9-: a cyclic group having a condensed LO member” means "having a substituent, may be, It has the same meaning as “a divalent 9 to 10-membered condensed cyclic group”.
  • aliphatic hydrocarbon group which may be a pyrrolidine ring or an aliphatic hydrocarbon group substituted by, even I, piperidine ring "definitive to”
  • the “aliphatic hydrocarbon group” has the same meaning as the “aliphatic hydrocarbon group”.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group which is substituted by a group containing a basic group and may further have a substituent” refers to the “aliphatic hydrocarbon group” Means the same as “Monocyclic or condensed cyclic group” in “substituted by a group containing basicity and further having a substituent !, may be a monocyclic or condensed cyclic group” means in the above “cyclic group” The meaning is the same as “monocyclic or condensed cyclic group”.
  • the “spiro-bonded cyclic group” in “a cyclic group that may be substituted by a group containing a basic group and may further have a substituent, and is a spi-bonded cyclic group” means the above “cyclic group”
  • the “crosslinked cyclic group” of the “crosslinked cyclic group which may be further substituted” may have the same meaning as the “crosslinked cyclic group” in the “cyclic group”.
  • the “substituent” here is not particularly limited.
  • an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent (2) a cyclic group which may have a substituent, (3) a cyclic group which may have a substituent, (4) T of the above-mentioned substituents other than the above, and the like.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” and the “cyclic group” in the “aliphatic hydrocarbon group substituted with” represent the same meaning as described above, and the “substituent” in (1) to (3) represents the substituent exemplified as the above T.
  • These optional substituents may be substituted with 1 to 5 at substitutable positions.
  • 1 and 2 represent a ring forming a spiro-bonded cyclic group.
  • C3 ⁇ : LO monocyclic or bicyclic carbocycle represented by 1 is C3 ⁇ 10 monocyclic or bicyclic unsaturated carbocycle, part or all of C3 ⁇ 10 Includes mono- or bicyclic carbocycles in which are saturated.
  • an oxygen atom and Z or oxidized also good sulfur nuclear also be 3-10 membered monocyclic or bicyclic heterocycle "carbon atoms, the Oxygen atoms and / or sulfur nuclear acids that may be acidified also become 3-: LO-membered monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycles, and carbon atoms, oxygen atoms and Z or oxidized Some or all of them are also saturated, good sulfur nuclear powers include: LO-membered monocyclic or bicyclic heterocycles.
  • containing at least one nitrogen atom, further oxygen atom or oxidized !, or containing a sulfur atom 3 to: A ⁇ monocyclic or bicyclic heterocyclic ring '' contains at least one nitrogen atom and is further oxygenated or oxidized! /, Or may contain a sulfur atom, or 3 to 10 Containing a monocyclic or bicyclic unsaturated heterocycle with a member and at least one nitrogen atom, and further containing an oxygen atom or oxidized, a sulfur atom, or a part or All are saturated, 3 to: L0 membered monocyclic or bicyclic heterocycles are included.
  • a ring or a bicyclic heterocycle and“ containing at least one nitrogen atom, which may be substituted by a group containing a basic group, and may be further oxygenated or oxidized V, containing a sulfur atom ” And / or 3 to: “C 3-10 monocyclic or bicyclic carbocycle” in “L0 membered monocyclic or bicyclic heterocycle”, “carbon atom, oxygen atom and Z or 3-10-membered monocyclic or bicyclic heterocycles that can also be oxidized sulfur nuclear power, and “containing at least one nitrogen atom, and further oxygen atoms or oxidized sulfur ⁇ A 3- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring optionally containing an atom '' Each represents the same meanings as defined above.
  • the “group containing a basic group” herein has the same meaning as the “group containing a basic group” in A 1 and A 2 .
  • bridged carbocycle in “bridged carbocycle substituted with a group containing a basic group” represented by 3 means “bridged carbocycle” in “cyclic group” Means the same as
  • a bridged complex ring consisting of a carbon atom, an oxygen atom and Z or an oxidized or substituted sulfur atom substituted by a group containing a basic group
  • a bridged heterocycle comprising a carbon atom, an oxygen atom and Z or an oxidized or sulfur atom includes, for example, oxabicyclo [2.2.1] heptane, oxabicyclo [3.2 1] Examples include octane.
  • a sulfur atom may be contained or a bridged heterocycle may contain “at least one nitrogen atom, and may further contain an oxygen atom and Z or an optionally oxidized sulfur atom.
  • bridged heterocycles include, for example, azabicyclo [2.2.1] heptane, oxabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3.1.1] heptane, azabicyclo [3.2.1] Octane, oxabicyclo [3.2.1] octane, azabicyclo [2.2.2] octane, diazabicyclo [2.2.2] octane, 1-azatricyclo [3. 3. 1. I 3 ' 7 ] decane, 3-azabicyclo [3. 3.1] nonane, 3, 7-diazabicyclo [3. 3. 1] Nonane ring etc. Can be mentioned.
  • group containing a basic group in 3 represents the same meaning as the “group containing a basic group” in the aforementioned A 1 and A 2 .
  • C3-15 monocyclic or condensed carbocycle substituted with a basic group-containing group C3-15 monocyclic or condensed carbocyclic ring represented by 4 "Represents the same meaning as” C3-15 monocyclic or condensed unsaturated carbocyclic ring, a carbocyclic ring partially or fully saturated "in” cyclic group ".
  • “Membered monocyclic or fused heterocycle” includes a carbon atom, an oxygen atom and Z or a 3 to 15-membered monocyclic or fused heterocycle which can also be oxidized to a sulfur nuclear atom.
  • Oxygen atoms and Z or optionally sulfurized nuclear power 3 to 15-membered monocyclic or condensed unsaturated heterocycles, carbon atoms, oxygen atoms and Z or optionally oxidized sulfur nuclear Also included are partially or fully saturated 3 to 15 membered monocyclic or fused heterocycles.
  • ⁇ V may contain a sulfur atom! /, Or may be a 3 to 15-membered monocyclic or condensed heterocyclic ring '' contains at least one nitrogen atom, oxygen atom and Z or Oxidized
  • V may contain sulfur atoms! /, May be monocyclic or condensed 3 to 15-membered unsaturated bicyclic rings, contain at least one nitrogen atom, and also oxygen and Z or Oxidized !, or containing a sulfur atom, may be partially or fully saturated and includes 3 to 15 membered monocyclic or condensed heterocyclic rings.
  • group containing a basic group 4 ⁇ this definitive represents the same meaning as "group containing a basic group" in the A 1 and A 2.
  • L A1 is - (an aliphatic hydrocarbon radical) one carbon atoms 1-3 may have a substituent (which may have a substituent nitrogen atom), 13 and Each independently (i) a C3-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or (ii) a carbon atom, an oxygen atom and / or a sulfur nuclear which may be acidified 3
  • R A represents a group containing a basic group
  • the plurality of substituents may be the same or different, provided that (with substituents in L A1 The nitrogen atom which may be bonded to 13 ))
  • L A represents the same meaning as described above, and contains at least one nitrogen atom, and may further contain an oxygen atom and Z or oxidized or may contain a sulfur atom.
  • aliphatic hydrocarbon having 1 to 3 carbon atoms in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms”, for example, a Cl to 3 alkylene group (for example, methylene, ethylene) , Trimethylene, etc.), C2-37 alkylene groups (eg, etylene, probes, etc.), C2-3 alkylene groups (eg, ethylene, propylene, etc.), etc.
  • substituents in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms” include, for example, the substituents exemplified as the T, and any of these. 1 to 3 substituents may be substituted at substitutable positions.
  • C3 ⁇ LO monocyclic or bicyclic carbocycle or (ii) a carbon atom, an oxygen atom and Z or oxidized
  • Ranaru 3 mono- or bicyclic heterocycle LO-membered "is" in 1
  • C3 ⁇ mono- or bicyclic carbocyclic ring or
  • group containing a basic group represented by R A has the same meaning as "group containing a basic group” in the A 1 and A 2.
  • substituted with a group containing a basic group may be represented by J 5.
  • a spiro-bonded cyclic group which may further have a substituent ”, and“ which may be substituted by a group containing a basic group, may be further substituted, or may be crosslinked.
  • Cyclic group '' refers to ej's ⁇ cyclic group with spiro bond '' and ⁇ having further substituents, which may be substituted by groups containing basic groups '' and ⁇ containing basic groups '' It represents the same meaning as the “crosslinked cyclic group which may be substituted by a group to be substituted or may further have a substituent”.
  • the "substituent" of ⁇ ⁇ ⁇ , 23 and “may have 1 to 8 substituents at substitutable positions” is not particularly limited. Examples thereof include the substituents exemplified as the above-mentioned ⁇ ⁇ , and these optional substituents may be substituted with ⁇ to 8, preferably ⁇ to 5, at substitutable positions. For 2 , 3 , and, when substituted with a group containing a basic group, these optional substituents are 1 to 8 at substitutable positions in addition to the group containing a basic group, Preferably replace 1 to 4! /, Or even! /.
  • one to two hydrogen atoms in the “one CH—” group are independently and optionally aliphatic
  • Hydrocarbon group aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group, hydroxyl group, —0-aliphatic hydrocarbon group, mercapto group, -S-aliphatic hydrocarbon group, -s (o) -aliphatic hydrocarbon- Cyclic group, SO aliphatic hydrocarbon group, CO aliphatic hydrocarbon group, carboxyl group,
  • COO substituted by aliphatic hydrocarbon group cyano group, nitro group, halogen atom, methyl group substituted by 1 to 3 halogen atoms, methoxy group substituted by 1 to 3 halogen atoms, etc.
  • the substituents listed here have the same meaning as the substituents exemplified as T.
  • the "nitrogen atom optionally having substituent (s)" represented by G is a group other than —NH 2, wherein a hydrogen atom in the “—NH—” group is optionally substituted with aliphatic carbon Substituted with hydrogen or cyclic groups Substituted aliphatic hydrocarbon group, o aliphatic hydrocarbon group, so 2 aliphatic hydrocarbon group, CO aliphatic hydrocarbon group, COO aliphatic hydrocarbon group, nitro group, 1 to 3 halogen atoms Represents a substituted methyl group or the like.
  • the substituents listed here have the same meaning as the substituents exemplified as T.
  • substitution of" one (optionally substituted carbon atom) (having a substituent! / May be a nitrogen atom) represented by G “ May have a group or carbon atom)” has the same meaning as “the carbon atom which may have a substituent”.
  • "Nitrogen atom)" has the same meaning as the above-mentioned "nitrogen atom having a substituent.”
  • oxidized sulfur atom means S-, mono-SO-, -SO2-.
  • the “substituent” represented by R 1 is not particularly limited.
  • an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent (2) a cyclic group which may have a substituent, and (3) a substituent which may have Examples thereof include an aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group, and (4) the substituents exemplified as the T other than these.
  • “having a substituent may be!
  • an aliphatic hydrocarbon group may be a cyclic group” and “having a substituent,”
  • the “aliphatic hydrocarbon group” and “cyclic group” in the “aliphatic hydrocarbon group substituted with a cyclic group” have the same meaning as described above.
  • Examples of the “substituent” in (1) to (3) herein include the substituents exemplified as the above T, and these optional substituents may be substituted at 1 to 5 substitutable positions. .
  • examples of the “C4-7 monocyclic carbocycle” represented by R 1 include cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, benzene and the like.
  • C1-8 alkyl group represented by R 1 has the same meaning as described above.
  • halogen atom and the “aliphatic hydrocarbon group” represented by R E are: It has the same meaning as above.
  • the present invention further provides [50] J is substituted by a spiro-bonded cyclic group which may be substituted by a group containing a basic group or may have a substituent, or a group containing a basic group
  • a spiro-bonded cyclic group which may be substituted by a group containing a basic group or may have a substituent, or a group containing a basic group
  • [51] J may be substituted by a group containing a basic group, or may further have a substituent, containing at least one nitrogen atom, and further having an oxygen atom and Z or oxidized Or the compound according to [50] above, which contains a sulfur atom and is a spiro-bonded heterocyclic ring or a bridged heterocyclic ring;
  • Spiro-bonded heterocycles are composed of (0 at least one nitrogen atom and carbon atomic monocycle, and Z or GO at least one nitrogen atom, one oxygen atom and carbon atomic monocycle as a constituent ring.
  • “represented by J” may be substituted by a group containing a basic group, may further have a substituent, contains at least one nitrogen atom, and further contains an oxygen atom and Z Or oxidized, may contain sulfur atoms, may contain spiro-bonded or bridged heterocycles, contain "at least one nitrogen atom, oxygen atom and The spiro-bonded or bridged heterocycle, which may be Z or oxidized and contain a sulfur atom, contains at least one nitrogen atom, and further contains an oxygen atom and Z Or a spiro-bonded heterocycle that may be oxidized and may contain sulfur atoms, and at least one nitrogen atom, and may further be oxygenated and Z or oxidized, sulfur It may contain atoms but may include bridged heterocycles.
  • a spiro-bonded heterocycle containing at least one nitrogen atom and further containing an oxygen atom and a Z or sulfur atom includes, for example, aza Spiro [4. 4] Nonane, Oxazaspiro [4. 4] Nonane, Azaspiro [4. 5] Decane, Oxazaspiro [4. 5] Decane, Azaspiro [5. 5] Undecane, 2, 7 Gizaspiro [3. 5] Nonan, 2, 8 Gizaspiro [4. 5] Decane, 2, 7 Gizaspiro [4. 5] Decane 2, 9 Giza Zaspiro [5.
  • Undecane 2 azaspiro [5.5] Undecane, 1-oxa 4, 8 diazaspiro [5.5] Undecane, 1 axa 4, 9-azazaspiro [5.5] Undecane, 3, 4 dihydrospira [chromene 1, 2, 4 , 1 piperidine], 2 azaspiro [4. 4] nonane, 7 azaspiro [3.5] nonane, 2, 3 dihydrospiro [indene 1, 4, 1 piperidine], 3, 4 dihydro 1 2H — Spiro [naphthalene 1, 1, 4, 1 piperidine], 3, 4 Dihydro 1 1H—spiro [naphthalene-2, 4, 1, 1 piperidine], 2 azaspiro [4.
  • decane 2 azaspiro [3.5 ]
  • Nonane 1 ', 2, 1dihydrospiro [cyclohexane-1,3,1indole], 2,3,1dihydro1,1, H-spiro [cyclohexane-1,4,1isoquinoline], 1 ', 4, -dihydro-2, H-spiro [cyclohexane-1,3,1quinoline], 1,6 diazaspiro [3.4] oct Tan, 1, 5 diazaspiro [3.4] octane, 1, 7 diazaspiro [3.5] nonane, 1, 6 diazaspiro [3.5] nonane, 1, 5 diazaspiro [3.5] nonane, 1, 7 Gizaspiro [4.
  • Nonane, 6 Azaspiro [3.4] Octane, 2 Azaspiro [3.4] Octane, 1, 7 Diazaspiro [5.5] Undecane, 1, 4, 9 Triazaspiro [5.5] Undecane, 1, 3, 8 Triazaspiro [4.
  • Decane, 1 Chia 4, 9-Jaza Spiro [5.5] Undecane, 1 Chia 4, 8 Giza Spiro [5.5] Undecane, etc. It is.
  • Contains at least one nitrogen atom, and oxygen and Examples of the bridged heterocycle optionally containing z or sulfur atom include, for example, azabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3.1.1] heptane, azabicyclo [3. 2. 1] Octane, azabicyclo [2.2.2] Octane, diazabicyclo [2.2.2] Octane, 1-zatricyclo [3. 3. 1. I 3 ' 7 ] Decane, 3-azabicyclo [3. 3. 1] nonane, 3, 7-diazabicyclo [3. 3.1] nonane, etc.
  • (0 represents at least one nitrogen atom and a carbon mononuclear ring, and Z or GO at least one nitrogen atom, one oxygen atom, and a carbon mononuclear ring”.
  • the 7- to 15-membered spiro-linked bicyclic heterocycle as a constituent ring includes (1) two (a) at least one nitrogen atom and a 4- to 8-membered monocyclic carbon atom that is spiro-fused.
  • the carbon atom to be shared may be any carbon atom as long as it is a monocyclic carbon atom.
  • ”(2) At least one nitrogen atom and a 4 to 8 membered monocyclic carbon atom, and (b) At least one nitrogen atom, one oxygen atom, and a 4 to 8 membered monocyclic carbon atom are also spiro.
  • the condensed 7 to 15-membered spiro-bonded bicyclic heterocycle ”means“ (a) at least one nitrogen atom, and One ring arbitrarily selected from ⁇ a 4- to 8-membered monocycle consisting of carbon atoms '' and ⁇ (b) a 4- to 8-membered monocycle consisting of at least one nitrogen atom, one oxygen atom, and carbon nuclear power ''
  • a 4 to 8-membered monocyclic ring that also contains at least one nitrogen atom and carbon nuclear energy includes, for example, azetidine, piper lysine, piperidine, piperazine, azepan, 1, 4 diazepan, Azocan, 1,4-diazocan, 1,5 diazocan, etc.
  • examples of ⁇ (b) a 4-8 membered monocycle also comprising at least one nitrogen atom, one oxygen atom, and carbon nuclear power '' include, for example, 1,4-Oxazepine, 1,4-Oxazocane, 1,5-Oxazocane, morpholine and the like.
  • Cyclic heterocycles include, for example, 2, 7 diazaspiro [3.5] nonane, 2, 8 diazaspiro [4. 5] decane, 2, 7 diazaspiro [4.
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkylene group, an alkylene group, an alkylidene group and the like include straight-chain and branched-chain ones.
  • the salts of the compound represented by the general formula (I) include all of low toxicity salts and pharmacologically acceptable salts. Pharmacologically acceptable salts are preferred because they are less toxic and water soluble.
  • a suitable salt of the compound represented by the general formula (I) for example, a salt of an alkali metal (potassium, sodium, lithium, etc.), a salt of an alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.), an ammonium salt (tetra Methylammonium salt, tetraptylammonium salt, etc.), organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzene) Salts of lumine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl D-glucamine, etc.), acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochlor
  • the salt includes quaternary ammonium salt.
  • a quaternary ammonium salt is a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is an R group (the Cl group is a Cl-8 alkyl group or a Cl-8 alkyl group substituted with a phenol group). Represents a quaternized by)
  • the salt also includes N-oxide.
  • the compound of the present invention can be converted into an N-oxide form by any method.
  • the N-oxide is a compound in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is oxidized.
  • Suitable solvates of the compound represented by the general formula (I) include solvates such as water and alcohol solvents (for example, methanol, ethanol, etc.).
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • the solvates of the compounds of the present invention also include solvates of the above-mentioned alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, organic amine salts, and acid adduct salts of the present compounds.
  • the compound of the present invention can be converted to the above salt and the above solvate by a known method.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) is a compound that is converted into a compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, general The amino group of the compound represented by the formula (I) is converted to eicosanolation, alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3 dioxolene-4-yl) methoxy Carbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, bivalyloxymethylation, acetomethylation, tert-butylation, etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, Compounds in which the
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate. These compounds can be produced by a method known per se.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compounds represented by the general formula (I) can be used under physiological conditions as described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, Vol. 7, “Molecular Design”, pp. 163-198. Alternatively, it may be changed to a compound represented by the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg 3 H, 14 C, 35 S, 125 1 etc.).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is dissolved. It is a compound with excellent toxicity and oral absorption, long-lasting pharmacological activity, and low toxicity due to weak inhibition of drug metabolizing enzymes. These properties are the most important physical, chemical, and pharmaceutical properties required for development as a pharmaceutical product.
  • the compound of the present invention satisfies these conditions and has the potential to be a very excellent pharmaceutical product. [The 'Merck' Manual 'Ob' Diagnosis 'and' Therapy (17th Edition), Merck & Co. Publishing ( See The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.)].
  • the usefulness of the compound of the present invention as a pharmaceutical can be evaluated by the methods described in various experimental systems and biological examples described later and methods that can be carried out by appropriately modifying them.
  • the fact that the compound of the present invention is kinetically superior in terms of, for example, the length of blood half-life, gastrointestinal stability, oral absorption, bioavailability, etc. is a known method, for example, It can also be easily evaluated by the method described in “Drug Bioavailability (Science of Evaluation and Improvement)”, Hyundai Medical Company, issued July 6, 1998.
  • the “group containing a basic group” represented by A 1 and A 2 is preferably, for example, “having a substituent, which may be a nitrogen-containing heterocycle”. It is done.
  • Preferred examples of the “nitrogen-containing heterocycle” in the “having a substituent! /, But also a nitrogen-containing heterocycle” herein include imidazole, benzimidazole, pyridine and the like.
  • an aliphatic hydrocarbon group 1-5 selected from (5)-(26), (29)-(32) and (37)-(53) in the T
  • An aliphatic hydrocarbon group substituted by a substituent and more preferably an aliphatic hydrocarbon substituted with, for example, absence, an alkyl group of Cl to 4, an oxo group, and a mono- or di-substituted amino group.
  • Group more preferably, for example, absence, methyl, dimethylacetamide group and the like.
  • a 1 and A 2 include 1H-imidazole-2-yl, 1-methyl-1H-imidazole-2-yl, 2- (1H-imidazole-1-yl) -N, N-dimethylacetate. Examples include amides.
  • a nitrogen-containing heterocycle of the "nitrogen-containing heterocyclic ring which may have a substituent" represented by ring A 1A and ring A 2A, such as imidazole, Benzoimi imidazole, Examples include pyridine.
  • ring A 1 and ring A 2 may be the same or different.
  • the “substituent” in the “nitrogen-containing heterocyclic ring” having the substituent represented by ring A 1A and ring A 2A is preferably, for example, absent, an aliphatic hydrocarbon group, (5) to (26), (29) to (32) and (37) to (53) force of the aliphatic hydrocarbon group substituted by 1 to 5 substituents selected, etc.
  • an alkyl group of Cl to 4 for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec butyl, tert butyl group, etc.
  • oxo group and mono- or di-substituted amino group Aliphatic hydrocarbon groups, and more preferably, non-existent, methyl, dimethylacetamide groups, and the like.
  • Ring A 1A and ring A 2A are preferably, for example, 1H-imidazole-2-yl, 1-methyl-1H-imidazole-2-yl, 2- (1H-imidazole-1yl) -N, N dimethyla Cetamide, 1-isobutyl- 1H-imidazole-2-yl, 3-methyl-2-pyridyl, etc., and more preferably 1H-imidazole 2-yl, 1-methyl 1H-imidazole 2-yl, etc. Can be mentioned.
  • an optionally substituted imidazole represented by ring A 1B and ring A 2B may have benzimidazole or a substituent.
  • the “substituent” of the “pyridine ring” is preferably, for example, absent, an aliphatic hydrocarbon group, an oxo group, and an aliphatic hydrocarbon group substituted with a mono- or di-substituted amino group. More preferably, for example, absence, Cl-4 alkyl group, N, N dimethylacetamide and the like can be mentioned.
  • B 1 and B 2 are preferably, for example, a spacer having a main chain of 1 atom, more preferably CO—, —SO—, and a substituent.
  • Methylene group (one C) is preferably, for example, a spacer having a main chain of 1 atom, more preferably CO—, —SO—, and a substituent.
  • the “substituent” herein is preferably absent, for example, a methyl group
  • B 1 and B 2 may be the same or different.
  • B 1A and B 2A are preferably CO-, -CH, etc.
  • CH— and the like can be mentioned.
  • G is preferably a bond, a carbon atom which may have a substituent, a sulfur atom which may be oxidized, or the like (which may have a substituent). Carbon atom) ⁇ (nitrogen atom which may have a substituent).
  • the “substituent” herein is preferably absent, for example, a methyl group or an oxo group, and more preferably absent. More preferably, G is a bond, one CO, one SO, one CH-, one CONH or the like. . More preferable examples of G include a bond, CO—, —CH and the like.
  • G 1 preferably includes, for example, CO—, —CH and the like.
  • E is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, for example, or a divalent which may have a substituent.
  • An optional divalent 3- to 8-membered monocyclic group has the same meaning as defined in B 1 above.
  • a C5-C7 monocyclic carbocycle (the C3-C8 monocyclic carbocyclic force having 5 to 7 carbon atoms described above is preferably selected).
  • 5 to 7-membered monocyclic heterocycle (a ring member having 5 to 7 members selected from the above-mentioned 3 to 8 membered monocyclic heterocycle), and more preferably, for example, Cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclohexene, cyclohexane, benzene, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, piperidine, piperazine ring, etc., particularly preferably benzene, cyclohexane It is a ring.
  • the “9-10 membered condensed cyclic group” in the “divalent 9-10 membered condensed cyclic group which may have a substituent” is preferably a 9-10 membered condensed heterocyclic ring. More preferably, examples include a tetrahydroisoquinoline ring. "Although it may have a substituent, a divalent 3- to 8-membered monocyclic group” and "With a substituent! /, May! /, A divalent 9- to 10-membered condensation
  • the “substituent” in the “cyclic group” is preferably non-existent, halogen atom, aliphatic hydrocarbon group and the like.
  • the “aliphatic hydrocarbon group” here has the same meaning as described above.
  • the “divalent 3- to 8-membered monocyclic group which may have a substituent” for example, preferably 1, 4 phenylene, 1, 4 cyclohexylene, 1, 3 pyrrolidine diyl, 1, 4 Piberginji etc.
  • ring E 1 preferably includes, for example, a divalent 3- to 8-membered monocyclic group which may have a substituent.
  • Preferred examples of the “monocyclic ring group” include cyclopentane, cyclohexane, benzene, pyrrolidine, and piperidine ring.
  • the “substituent” here is preferably absent, an aliphatic hydrocarbon group, a halogen atom, etc. Can be mentioned.
  • Preferred examples of the ring E 1 include 1,4-phenylene, 1,4-cyclohexylene, 1,3-pyrrolidine diyl, 1,4-piperidine diyl and the like.
  • m is preferably 0 or 1, for example.
  • L is preferably, for example, a spacer having 1 to 2 atoms in the main chain.
  • spacer of the main chain having 1 to 2 atoms preferably 1 O, 1 S—, 1 CO—, —SO—, a divalent nitrogen atom which may have a substituent. And having a substituent
  • Is for example, -CH 1, -CONH-, -CH-NH-, -O-CH-, -S-CH
  • the “substituent” of “having a substituent, but a divalent nitrogen atom” is preferably absent, an aliphatic hydrocarbon group, an aliphatic hydrocarbon group substituted with a carboxyl group, “ An aliphatic hydrocarbon group substituted with “C 00 -aliphatic hydrocarbon group”, an aliphatic hydrocarbon group substituted with a hydroxyl group, and a CO cyclic group.
  • the “substituent” of the “divalent C 1 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent” is preferably, for example, absent, a methyl group or an oxo group, and more preferably There is no existence.
  • L A is preferably a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms which may have a substituent, for example.
  • L A2 is preferably, for example, — (L 1B )-(wherein all symbols are
  • J is preferably substituted with a basic group, and may further have a substituent
  • V may be an aliphatic hydrocarbon group or an aliphatic hydrocarbon substituted with a basic group.
  • the “basic group” here is preferably mono- or di-substituted amino, for example.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a group or a substituent.
  • the “mono- or di-substituted amino group” herein is preferably a di-substituted amino group, and more preferably, for example, dimethylamino, dimethylamino-containing dipropylamino-containing dibutylamino-containing N cyclohexyl —N-propylamino, etc. Particularly preferred is dicyclohexylamino-containing N cyclohexyl-N-propylamino.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic group optionally having substituent (s)” here is preferably a nitrogen-containing heterocyclic ring that is absent or substituted with a Cl-8 alkyl group or an oxo group, and is preferable.
  • nitrogen-containing heterocyclic ring examples include pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, perhydrodiazepine, tetrahydroisoquinoline, 2,8 diazaspiro [4.5] decane, 1, 4, 9 triazaspiro. [5.5] Undecane, 3, 9 Jazas Piro [5.5] Undecane, 2, 9-Zazaspiro [5.5] Undecane ring.
  • an aliphatic hydrocarbon group that may be substituted with a basic group and may further have a substituent or "a cyclic group that is substituted with a basic group, and further has a substituent.
  • Preferred examples of the “aliphatic hydrocarbon group” in the “aliphatic hydrocarbon group” include, for example, a Cl-8 alkyl group, a C2-8 alkyl group, and the like. Preferably, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • the “cyclic group” in the “cyclic group optionally substituted by an aliphatic hydrocarbon group substituted by a basic group” is preferably, for example, a C5-7 monocyclic ring A carbocyclic ring (the C3-15 monocyclic ring or condensed carbocyclic force is also selected from those having 5 to 7 carbon atoms), a 5-7 membered monocyclic heterocyclic ring (the above 3-15 membered single ring).
  • a ring or a condensed heterocyclic force is selected from those having a ring member number of 5 to 7.), and more preferably, for example, cyclopentane, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexagen, benzene, Examples thereof include pyridine, pyrazine, tetrahydropyran, pyrimidine, pyridazine, piperidine and piperazine rings.
  • the “substituent” herein is preferably, for example, absent, a halogen atom, a methyl group, a hydroxyl group, an amino group, or an oxo group, and more preferably absent.
  • a spiro-bonded cyclic group preferably (1) a spiro-bonded cyclic group, (2) a bridged carbocycle, (3) a carbon atom, an oxygen atom and Z or an oxidized and optionally a bridged heterocycle consisting of a sulfur atom, (4) Containing at least one nitrogen atom, which may further be oxygen atom and Z or oxidized! / Contain sulfur atom!
  • Contain ⁇ bridged heterocycle (5) C3 ⁇ 15 monocyclic or condensed carbocycles, (6) carbon atoms, oxygen atoms and Z or optionally oxidized sulfur nuclear power 3-15 membered monocyclic or condensed heterocycles, (7) at least one These include a nitrogen atom, a carbon atom, an oxygen atom, a Z atom or a 3 to 15 membered monocyclic or condensed heterocyclic ring that can be oxidized.
  • the “spiro-bound cyclic group” is preferably 2,7 diazaspiro [3.5] nonane, 2,8 diazaspiro [4.5] decane, 2,7 diazaspiro [4.5] decane, 2, 9 diazaspiro [ 5. 5] Undecane, 2, 8 Gizaspiro [5.5] Undecane, 3, 9-Zazaspiro [5.5] Undecane, 2, 7 Gizaspiro [4.
  • spiro-bonded cyclic groups are 2, 7 diazaspiro [4.5] decane, 2,8 diazaspiro [4.5] decane, 2,8 diazaspiro [5.5] undecane, 2, 9-Jaza Spiro [ 5. 5] Undecane, 2, 7 Gizaspiro [3.5] Nonane, 1 Oxa 4, 9-Jazaspiro [5.5] Undeccan.
  • the “bridged carbocycle” is preferably bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.1] ] Octane, adamantane, bicyclo [3. 3.1] nonane, bicyclo [3.2.1] octane, bicyclo [3.3.2] decane, etc.
  • the "heterocyclic bridge containing at least one nitrogen atom and further containing an oxygen atom and Z or oxidized or a sulfur atom or a bridged heterocycle” is 1 azatricyclo [ 3. 3. 1. I 3 ' 7 ] decane, 3 azabicyclo [3. 3.1] nonane, 3, 7 diazabicyclo [3. 3.1] nonane, etc.
  • C3-15 monocyclic or condensed carbocycle preferably cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopenta 1 , 2, 3, 5,
  • Carbon atom, oxygen atom and Z or optionally oxidized sulfur nuclear power is a 3- to 15-membered monocyclic or condensed heterocyclic ring
  • some or all of the sulfur nuclear energy is saturated and is a 3- to 15-membered monocyclic ring or condensed heterocyclic ring.
  • Preferred as "a 3 to 15-membered monocyclic or condensed heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, and further comprising a carbon atom, an oxygen atom, and a sulfur nuclear atom that may be oxidized or Z" Contains at least one nitrogen atom, and further comprises carbon atoms, oxygen atoms, Z or oxidized or sulfur atoms, partially or fully saturated 3 A 15-membered monocyclic ring or a condensed heterocyclic ring.
  • spiro-bonded heterocycles “(0 a single ring consisting of at least one nitrogen atom and carbon atom, and at least one nitrogen atom or oxygen atom Z or GO, one oxygen atom, and carbon nuclear power
  • the ring constituting the spiro-bound heterocycle is preferably composed of at least one nitrogen atom and carbon atom.
  • a 9 to 11-membered spiro-bonded bicyclic complex ring composed of at least one nitrogen atom, one oxygen atom, and a carbon nuclear monocycle.
  • a monocycle consisting of at least one nitrogen atom and carbon atom, and Z or a monocycle consisting of at least one nitrogen atom, one oxygen atom and carbon atom 9 to L Preferred as a 1-membered spiro-linked bicyclic heterocycle is preferably 2, 7 diazaspiro [4. 5] decane, 2, 8 diazaspiro [4. 5] decane, 2, 8 diazaspiro [5. 5] undecane, 2 , 9-Jazaspiro [5.5] undecane, 2, 7 diazaspiro [3.5] nonane, 1 oxa-4, 9-diazaspiro [5.5] undecane ring.
  • Preferred examples of the “substituent” of “may be substituted by a substituent” in J 5 include an aliphatic hydrocarbon group, a cyclic group, and an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group. More preferably, an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, a monocyclic or bicyclic carbocycle having C3 to L0, and the like can be given. The absence of the “substituent” in “Substituted by a substituent” in 1 is also preferable! /.
  • substituted by a substituent preferably includes, for example, an aliphatic hydrocarbon group, a cyclic group, and the like, and more preferably, for example, an alkyl group of Cl to 8 , Cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, benzene ring and the like.
  • the “substituent” of “which may be substituted with a substituent” of 13 preferably includes, for example, absence, a halogen atom, an aliphatic hydrocarbon group, and the like. More preferably it is absent.
  • the “substituent” of “which may be substituted by a substituent” is preferably an alkyl group of Cl to 8, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, for example. And a benzene ring.
  • substituents are preferably an alkyl group of Cl to 8, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, for example. And a benzene ring.
  • Preferable examples include a mono- or di-substituted amino group and a nitrogen-containing bicyclic group which may have a substituent.
  • the “mono- or di-substituted amino group” herein is preferably a di-substituted amino group or the like, and more preferably, for example, a dimethylamino-containing dimethylamino-containing dipropylamino, dibutylamino, N-cyclohexyl-N-propylamino or the like. Particularly preferred is dipropylamino-containing N-cyclohexyl N-propylamino.
  • Preferred examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent” include a piperidine ring.
  • substituent of “mono-substituted amino group” of “mono- or di-substituted amino group” cyclohexane, cycloheptane ring and the like are preferable.
  • J B is preferably, for example,
  • preferred compounds include those represented by the general formula (1-1)
  • the compound is more preferable.
  • ring E 2 represents a divalent monocyclic carbocycle which may have a substituent, and other symbols have the same meanings as described above).
  • ring E 3 represents a divalent monocyclic heterocyclic ring which may have a substituent, and “represents a monocyclic or condensed heterocyclic ring having a substituent, Other symbols have the same meaning as above), and
  • G 2 represents a bond or —CH—, and the other symbols have the same meaning as described above.
  • more preferred compounds include those represented by the general formula (I 2-a)
  • the "divalent monocyclic carbocycle optionally having substituent (s)" represented by ring E 2 is the above-mentioned “having substituent (s) may be divalent.
  • the divalent groups formed by removing any two hydrogen atoms from the “3- to 8-membered monocyclic group” in the “3- to 8-membered monocyclic group” “Represents the same meaning as” C3-8 monocyclic carbocycle ".
  • Preferred examples of the “C 3-8 monocyclic carbocycle” include benzene and cyclohexane.
  • the “divalent monocyclic carbocycle optionally having substituent (s)” represented by ring E 3 is the above-mentioned “having substituent (s), which may be divalent 3 Among the divalent groups formed by removing any two hydrogen atoms from the “3- to 8-membered monocyclic group” in the “ ⁇ 8-membered monocyclic group”, the “3- to 8-membered monocyclic group” Represents the same meaning as that of “3- to 8-membered monocyclic heterocycle”.
  • piperidine and the like are preferable.
  • the “substituent” of ring E 2 and ring E 3 is not particularly limited.
  • the substituents exemplified as the T may be mentioned, and these optional substituents may be substituted at 1 to 6, preferably 1 to 3 substituents at substitutable positions.
  • Preferred examples of the “substituent” for ring E 2 and ring E 3 include absence, halogen atom, aliphatic hydrocarbon group and the like.
  • ring E 2 is preferably a ring E 2, for example it may have a substituent group cyclopenta down, cyclohexane which may have a substituent and may have a substituent Examples include benzene ring.
  • the “substituent” herein is preferably an aliphatic hydrocarbon group or a halogen atom, for example.
  • the ring E 3 is preferably pyrrolidine, piperidine, pyrrolidine substituted with an alkyl group of Cl to 4, a piperidine ring substituted with an alkyl group of Cl to 4, and the like. I can get lost.
  • the "monocyclic or condensed heterocyclic ring" in the “monocyclic or condensed heterocyclic ring optionally having substituent” represented by 6 is the above “monocyclic or condensed It has the same meaning as “heterocycle”.
  • the “substituent” in 6 is not particularly limited.
  • the substituents exemplified as the above-mentioned can be mentioned, and these optional substituents are 1 to 8 at substitutable positions. May be substituted, preferably 1-5.
  • R 1 is preferable.
  • R 1 is preferably an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent, which may be an aliphatic hydrocarbon group substituted by a cyclic group or a substituent. You can! And a cyclic group.
  • R 1 represents “having a substituent! /, May! /, An aliphatic hydrocarbon group” and “having a substituent, which may be an aliphatic group substituted with a cyclic group”
  • the “aliphatic hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group” is preferably Cl-8 alkyl group, and more preferably sec-butyl, tert-butyl, pentyl and the like.
  • cyclic group of the “cyclic group having a substituent,” represented by R 1 a C3-15 monocyclic or condensed unsaturated carbocyclic ring, part or all of which is saturated Carbocycles and the like. More preferred are C3-8 monocyclic saturated carbocycles, and particularly preferred are cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane rings and the like.
  • the “substituent” in the “aliphatic hydrocarbon group optionally having substituent (s)” is preferably cyclopentane, cyclohexane, thiophene, or benzene ring.
  • the “cyclic group” of the “aliphatic hydrocarbon group substituted with an optionally substituted cyclic group” is preferably a thiophene ring.
  • Preferred compounds of the present invention include the compounds described in the examples, salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof, prodrugs thereof and the like.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by known methods, for example, the methods shown below, the methods described in the examples, or the comprehensive 'organic' transformations (or omprehensive organic transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd edition (by Richard Clarock, John Wiley & Sons Inc, 1999).
  • the raw material mixture may be used as a salt.
  • those described as the salt of the general formula (I) are used.
  • W represents a hydroxyl group or a chlorine atom, and other symbols have the same meaning as described above.
  • the compound represented by can be produced by subjecting it to an amidation reaction, and further subjecting to a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or rosin if desired.
  • a method using an acid or a halide includes, for example, a carboxylic acid in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and an acid halide agent (oxalyl chloride, Reaction with thionyl chloride, etc. at ⁇ 20 ° C to reflux temperature, and the resulting acid halide is converted into a base (pyridine, triethylamine, N, N-dimethylaline, 4-diphenyl).
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • an acid halide agent oxalyl chloride, Reaction with thionyl chloride, etc. at ⁇ 20 ° C to reflux temperature
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • ammine at 0 to 40 ° C in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution, etc.). It can also be done.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine) is used. , N, N dimethylaniline, 4-dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) in the presence of acid halides (pivaloyl alkride, tosyl lip lide, mesyl lip lide, etc.), or acid derivatives (chlorine).
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • a base pyridine, triethylamine
  • a method using a condensing agent includes, for example, a step of reacting a carboxylic acid and an amine in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, jetyl ether, tetrahydrofuran) or without solvent in a base (pyridine , Triethylamine, diisopropylethylamine, N, N dimethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) in the presence or absence of a condensing agent (1,3 dicyclohexyl carpositimide) (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1, 1, carbodiimidazole (CDI), O- (7-azabenzotriazole- 1—yl) N, N, ⁇ ', ⁇ , —tetramethyl-mu-hexafluorophosphate (HATU)
  • the deprotection reaction of the protecting group can be carried out by a known method, for example, the protective 'groups' It can be performed using the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (TWGreene, John Wiley & Sons Inc, 1999). Further, the protecting group is not particularly limited as long as it is one described in the above-mentioned literature or other group that can be easily and selectively eliminated.
  • the compound of the present invention can be cleaved from the resin by the following method.
  • This cleavage reaction from rosin is known, for example, using an acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, etc.) in an organic solvent (dichloromethane, 1,2-dichloroethane, toluene, etc.), 0 to: The reaction is performed at L00 ° C.
  • this reaction may be followed by an operation for conversion to the target salt by a known method.
  • sulfonamido reaction is known and can be carried out by the following method.
  • sulfonic acid can be used in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether) or without any solvent.
  • organic solvent such as chloroform, dichloromethane, dichloroethane, jetyl ether, tetrahydrofuran, methyl tert-butyl ether
  • the reaction force between 20 ° C and reflux temperature, or thiol in an aqueous acid solution (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, etc.) and reaction with chlorine gas at 0 ° C to reflux temperature
  • aqueous acid solution for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, etc.
  • chlorine gas at 0 ° C to reflux temperature can be synthesized.
  • the sulphonyl halide synthesized above is prepared in the presence of a base (diisopropylethylamine, pyridine, triethylamine, N, N dimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, etc.) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dichloroethane).
  • the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • It can be produced by subjecting the compound represented by the above to a urea reaction, and further subjecting to a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or rosin if desired.
  • This urealation reaction is known.
  • the compound represented by the general formula (2) is converted into an organic solvent.
  • reaction is carried out by reacting with a phosgene derivative (phosgene, diphosgene, triphosgene, carbodiimidazole, etc.) at a temperature of -78 ° C to 40 ° C in the presence of methylaminoviridine, N-methylmorpholine, etc.
  • a phosgene derivative phosgene, diphosgene, triphosgene, carbodiimidazole, etc.
  • the obtained compound can be used in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, jetyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without solvent in a base (pyridin, triethylamine, N, N diisopropylethylamine, 4- In the presence of dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine, etc.) and reacting with the compound represented by the general formula (28) at a temperature of 78 ° C. to 40 ° C.
  • This reaction is desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • inert gas argon, nitrogen, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • this reaction may be followed by an operation for converting to the target salt by a known method.
  • R represents a hydrogen atom or a substituent or a hydrogen atom in" a divalent nitrogen atom having a substituent, as defined in L ", and the other symbols are the same as above. Expresses meaning
  • the compound represented by the formula (7) is subjected to an amidy reaction and, if desired, further subjected to a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or a resin.
  • the compound represented by can be produced by subjecting it to an amidation reaction, and further subjecting to a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or rosin if desired.
  • the compound represented by general formula (7) is subjected to a sulfonamidation reaction and, if desired, a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or rosin, or a compound represented by general formula (7) and general formula (10 )
  • L may have a substituent, which may be —CH (—R E1 ) —NH or —NH—CH (—R E1 ) — (in the group, R E1 represents the same meaning as a hydrogen atom or a substituent of “a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, which may have a substituent” in L.
  • R E1 represents the same meaning as a hydrogen atom or a substituent of “a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, which may have a substituent” in L.
  • This reductive amination reaction is known, for example, in an organic solvent (dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid, and a mixture thereof, etc.) Sodium borohydride, sodium borohydride, etc.) in the presence of 0-40 ° C.
  • an organic solvent dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid, and a mixture thereof, etc.
  • Sodium borohydride, sodium borohydride, etc. in the presence of 0-40 ° C.
  • the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • A is a divalent aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, V having a substituent, or a divalent cyclic group or a substituent! /, May! /, An aliphatic hydrocarbon group substituted by a divalent cyclic group, having a substituent! /, May! /,
  • substituent having optionally two may be divalent spiro cyclic group or a substituent, even I, a divalent bridged cyclic group, R F1 during J Among the “mono-substituted amino group” defined in the above, the substituent in the substituent bonded to the amino group via CH
  • the compound represented by the formula is a compound produced by the above-described method, that is, a compound represented by the general formula
  • the reductive amination reaction, the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • R F2 represents a substituent bonded to the amino group via CH among the substituents in the “di-substituted amino group” defined in J, and the other symbols have the same meaning as described above. Represents.
  • the reductive amination reaction, the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • the compound represented by F-1) and 2 equivalents or more of the compound represented by the general formula (15) or the general formula (16) are subjected to a reductive amination reaction. It can also be produced by subjecting it to a cleavage reaction from Z or rosin.
  • the reductive amination reaction, the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • This cyclization reaction can be prepared by subjecting it to a reaction and a cleavage reaction from Z or rosin.
  • This cyclization reaction is known, for example, the method described in Synthesis, 2001, (10), 1546 — 1550. Can be improved and done.
  • a nitrile compound is reacted in an organic solvent (methanol, ethanol, etc.) in the presence of a base (sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.) at 0 to 40 ° C., and this solution is further mixed with acetal and a dehydrating agent. (Acetic acid etc.) in the presence of 40 to 150 ° C. Further, the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • B 1K is a bond having 1 to 3 atoms in the bond or main chain.
  • the compound represented by can be produced by subjecting it to an amidation reaction, and further subjecting to a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or rosin if desired.
  • amidation reaction the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • the sulfonamido reaction, the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • G may be a carbon atom which may have one substituent.
  • a divalent group adjacent to the nitrogen atom in B 1 and B 2 is —CH—
  • B 1K and B 2K each independently represent a bonder or a spacer having 1 to 3 atoms in the main chain, and R M1 is a hydrogen atom or a “having substituent” defined in G. And the other symbols represent the same meaning as described above.
  • reductive amination reaction can be produced by subjecting the compound to a reductive amination reaction, and further subjecting to a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or rosin, if desired.
  • the reductive amination reaction, the deprotection reaction of the protecting group, or the method for cleaving from the resin can be carried out by the same reaction as described above.
  • the compound represented by the general formula (IM) is
  • the reductive amination reaction, the deprotection reaction of the protecting group, or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • a 1 — B 1K — CH group and A 2 — B 2K — CH group represent the same substituent.
  • Wasui compound is obtained by subjecting a compound represented by the general formula (25) and a compound represented by the general formula (26) or the general formula (27) of 2 equivalents or more to a reductive amination reaction, and further, if desired. It can be produced by subjecting it to a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or rosin.
  • the compound represented by general formula (26) and the compound represented by general formula (28) are subjected to a reductive amination reaction, and the obtained compound and general formula (27) are further represented.
  • the resulting compound can be produced by subjecting it to a reductive amination reaction, and further subjecting it to a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or rosin, if desired.
  • the reductive amination reaction, the deprotection reaction of the protecting group, or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • a 1 — B 1K — CH group and A 2 — B 2K — CH group represent the same substituent.
  • Wasui compound is obtained by subjecting a compound represented by the general formula (28) and a compound represented by the general formula (26) or the general formula (27) of 2 equivalents or more to a reductive amination reaction. It can be produced by subjecting it to a deprotection reaction of a protecting group and a cleavage reaction from Z or rosin.
  • the reductive amination reaction, the deprotection reaction of the protecting group or the cleavage reaction from the resin can be carried out by the same method as described above.
  • the compounds represented by the general formulas (2) to (28) used as other starting materials or reagents may be prepared by a known force or a known method, for example, a complex 'organic' tofunsfo ⁇ Easy to use by combining the methods described in “Mr. omprehensive Organic Transformations: A uuide to Functional uroup Preparations ⁇ Brother 2nd Edition” (Richard Shiori arock, John Wiley & Sons Inc, 1999) Can be manufactured.
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc. may be used as appropriate.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • a conventional purification means such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion It can be purified by exchange resin, scavenger resin, column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after completion of several reactions.
  • the reaction product is obtained by a conventional purification method such as a solvent (N, N-dimethylformamide, dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid Z). It can be purified by washing multiple times with toluene.
  • a solvent N, N-dimethylformamide, dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid Z.
  • the toxicity of the compound of the present invention is very low, and it can be judged that the compound is sufficiently safe for use as a medicine.
  • the compounds of the present invention have CXCR4 antagonistic action, so CXCR4-mediated diseases such as inflammation, immune diseases, allergic diseases, infectious diseases, particularly HIV infection and associated diseases, It is effective for prevention and Z or treatment of mental 'neurological disease, brain disease, cardiovascular disease, metabolic disease, cancer disease. It is also useful as a regenerative medicine agent for the purpose of in vitro or in vivo amplification of stem cells for gene therapy, peripheral blood stem cell mobilization, tissue repair, and the like. Among regenerative medicine, it is useful as an agent for transplantation used in various organ transplants including bone marrow transplantation, peripheral blood stem cell transplantation, and tissue repair. Furthermore, it is also useful as an angiogenesis inhibitor effective for the prevention and Z or treatment of diseases caused by angiogenesis such as retinopathy (diabetic retinopathy, etc.), macular degeneration, and cancer growth.
  • CXCR4-mediated diseases such as inflammation, immune diseases, allergic diseases, infectious diseases, particularly HIV infection and associated diseases
  • It is effective for prevention and
  • Inflammation and immune diseases include, for example, rheumatoid arthritis, arthritis, retinopathy, macular degeneration, systemic lupus erythematosus, gout, transplant organ rejection, graft-versus-host disease (GVHD), nephritis, psoriasis Examples include scabies, rhinitis, conjunctivitis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, Crohn's disease, shock associated with bacterial infection, pulmonary fibrosis, systemic response syndrome (SIRS), acute lung injury, and diabetes.
  • GVHD graft-versus-host disease
  • SIRS systemic response syndrome
  • allergic diseases include asthma, atopic dermatitis, rhinitis, conjunctivitis and the like.
  • infectious diseases include HIV infection, streptococci (Group A ⁇ -streptococci, pneumococci, etc.), Staphylococcus aureus (MSSA, MRSA), Staphylococcus epidermidis, enterococci, Listeria, meningococci, sputum Bacteria, pathogenic Escherichia coli (0157: H7, etc.), Klebsiella (Klebsiella pneumoniae), Proteus, Pertussis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia, Citropacter, Acinetopacter, Enteropacter, Mycoplasma, Chlamydia, Clostridium, etc., Cholera, Diphtheria Dysentery, scarlet fever, anthrax, trachoma, syphilis, tetanus, leprosy, legionella, lebutosvira, lyme disease, savage disease, Q fever, men
  • HIV infection and associated diseases include, for example, acquired immune deficiency syndrome (AIDS), candidiasis, Cali-pneumonia, cytomegalovirus retinitis, force positive sarcoma, malignant lymphoma, AIDS Examples include encephalopathy and bacterial sepsis.
  • AIDS acquired immune deficiency syndrome
  • candidiasis candidiasis
  • Cali-pneumonia cytomegalovirus retinitis
  • force positive sarcoma force positive sarcoma
  • malignant lymphoma AIDS
  • AIDS include encephalopathy and bacterial sepsis.
  • Examples of psychiatric neurological diseases and brain diseases include dementia including Alzheimer's disease, Parkinson's disease, stroke, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, epilepsy, schizophrenia, peripheral neuropathy and the like.
  • cardiovascular disease examples include arteriosclerosis, ischemia reperfusion injury, hypertension, myocardial infarction, angina pectoris, heart failure, chronic arterial occlusion and the like.
  • metabolic diseases include diabetes, osteoporosis, enlarged prostate, frequent urination, and the like.
  • Macular degeneration is at the center of the retina and is progressive to the macula, an important part of vision control. It is a disease in which a disorder occurs, and among those that accompanies aging is called age-related macular degeneration. Macular degeneration includes an atrophic type (dryness) in which macular tissue atrophy with age, and an exudative type (wetness) in which new blood vessels are generated from the choroid in the macular region.
  • cancer diseases include breast cancer, brain tumors, malignant tumors such as malignant lymphoma, cancer metastasis, radiotherapy Z bone marrow suppression or thrombocytopenia after chemotherapy, and the like.
  • the compounds of the present invention are effective for the prevention and Z or treatment of cancer diseases or infectious diseases, and are preferably effective for cancer diseases.
  • the compound of the present invention may be combined and administered as a concomitant drug.
  • the combined use of the compound of the present invention and other drugs may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of separate preparations.
  • simultaneous administration and administration by time lag are included.
  • administration by time difference may be such that the compound of the present invention is administered first and the other drug is administered later, or the other compound is administered first and the compound of the present invention is administered later.
  • Each administration method is the same or different!
  • the disease that exerts preventive and Z or therapeutic effects by the above-mentioned concomitant drug is not particularly limited as long as it is a disease that complements and enhances or enhances the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention.
  • the weight ratio of the compound of the present invention to other drugs is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • preventive and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention are complemented and Z or enhanced.
  • Other drugs include those found to date, as well as those found to date, based on the mechanisms described above.
  • HIV infection and acquired immune deficiency syndrome prevention and Z or treatment agents used in combination with the compounds of the present invention include reverse transcriptase inhibitors, protease inhibitors, chemokines (eg, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR4, etc.) antagonists, CD4 antagonists, antibodies against surface antigens of HIV (eg, HIV-1, HIV-2, etc.), HIV (eg, HIV-1, HIV-2, etc.) vaccines, HIV Examples include related short interfering RNA.
  • reverse transcriptase inhibitors examples include: (1) Nucleotide-based reverse transcriptase inhibitors zidovudine (trade name: Retrovir), didanosine (trade name: Vuyedettas), zalcitabine (trade name: hibid), stavudine ( (Product name: Zelit), Lamivudine (Product name: Epivir), Abba Power Building (Product name: Ziagen), Dianosin (Product name: Vidic), Adefovir, Dipivoxil, Entrycitabine (Product name: Neviracil), Tenofovir ( (Product name: Billiard), Combi, Trigivir, Torbata, Ibigem, etc.
  • Nevirabin (Product name: Viramune), Delavirdine (Product name: Rescrypter), EFavirenz (Product name) : Sustaino, Stocklin), Kabrau Ylin (AG1549), etc.
  • Protease inhibitors include, for example, indinavir (trade name: tarixiban), ritonavir (trade name: novia), nelfinavir (trade name: viracebut), saquinavir (trade name: inbilase, fort base), amplinavir (Brand name: Eginerase), Mouth pinavir (Brand name: Kaletra), Atazanavir (Brand name: Leatas), Fosamprenavir (Brand name: Rixiba), Tibranavir, etc.
  • the chemokine antagonist includes, for example, an endogenous ligand of a chemokine receptor, a derivative thereof and a non-peptide low molecular weight compound, or an antibody against a chemokine receptor.
  • Endogenous ligands of chemokine receptors include, for example, MIP-1a, MIP-1 ⁇ , RANTES, SDF-1a, SDF-1 ⁇ , MCP-1, MCP-2, MCP-4, Examples include Eotaxin and MDC.
  • endogenous ligand derivatives examples include AOP—RANTES, Met—SDF—l ⁇ , Met—SDF—l j8 and the like.
  • chemokine receptor antibodies examples include Pro-140.
  • CCR2 antagonists include WO99 / 07351, WO99 / 40913, WO00 / 46195, WO00 / 46196, WO00. / 46197 pamphlet, WO 00/46198 pamphlet, WO 00/46199 pamphlet, WO 00/69432 pamphlet, International publication 00/69815 pamphlet or Bioorg. Med. Chem. Lett ., 10, 1803 (2000).
  • CCR3 antagonists include DE19837386, WO99 / 55324 pamphlet, WO99 / 55330 pamphlet, WO00 / 04003 pamphlet, WO00 / 27800. Brochure, International Publication No. 00/27835, International Publication No. 00/27843, International Publication No. 00/29377, International Publication No. 00/31032, International Publication No. 00/31033, International Publication No. 00/34278 Brochure, International Publication No. 00/35449 Pamphlet, International Publication No. 00/35451 Pamphlet, International Publication No. 00/35452 Pamphlet, International Publication No.
  • Examples of the CCR4 antagonist include compounds described in WO 02/030357 pamphlet and WO 02/030358 pamphlet.
  • WO99 / 17773 pamphlet As CCR5 antagonist, WO99 / 17773 pamphlet, WO99 / 32100 pamphlet, WO00 / 06085 pamphlet, WO00 / 06146 pan Fret, International Publication No. 00/10965, International Publication No. 00/06153, International Publication No. 00/21916, International Publication No. 00/37455, European Patent Application Publication No. 1013276, International Publication No. 00/38680, International Publication No. 00/39125, International Publication No. 00/40239, International Publication No. 00/4204, Pamphlet No. International Publication No. 00/53175, International Publication No. 00 / 42852 pamphlet, International Publication No.
  • CXCR4 antagonists include AMD-3100, AMD—070, T 22, KRH—120, KRH-1636, KRH—2731, CS—3955, AMD—070, AMD—3100, AMD—3465, AMD— 8664, AMD— 3329, AMD— 9370, AMD— 3451, CT CE— 0012, CTCE— 9908, CPI— 1221, CPI— 1365, vMIP— II, KRH— 395 5, T— 22, TC— 14012, TN— 14003, FC-131, T-134, NSC-651016, POL-2438, KRH-1120, WO00 / 66112, WO200 4/024697, WO2004 / 052862 European Patent Application Publication No.
  • fusion inhibitors examples include T-20 (pentafoside), T-1249, and the like.
  • HIV integrase inhibitors include execetin, temacrazine (Temacr azin, PL-2500, V-165, NSC-618929, L-870810, L-708906 analog, S-1360, 1838, etc. It can be mentioned.
  • HIV-related short interfering RNA is a short interfering RNA that targets the gene of an HIV-related factor.
  • factors related to HIV include reverse transcriptase, protease, chemokine (eg, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CXCR4, etc.), CD4, HIV (HIV-1, HIV-2, etc.), and the like.
  • Typical clinical dosages of typical reverse transcriptase inhibitors and protease inhibitors are as shown below, for example: The present invention is not limited to these.
  • Zidovudine lOOmg capsenore, 200mg once, 3 times daily; 300mg tablet, 300mg once, twice daily;
  • Didanosine 25-200 mg tablet, 125-200 mg once, twice daily;
  • Zalcitabine 0.375mg to 0.75mg tablet, 0.75mg once, 3 times daily;
  • Stavudine 15-40 mg capsule, 30-40 mg once, twice daily;
  • Lamivudine 150mg tablet, 150mg once, twice daily;
  • Nevirapine 200 mg tablet, 200 mg once, 14 days once daily, then twice daily;
  • Delavirdine lOOmg tablet, 400mg once, 3 times daily;
  • Favirenz 50-200mg capsule, once 600mg, once a day;
  • Indinavir 200-400mg capsule, 800mg once, 3 times daily;
  • Ritonavir lOOmg capsule, 600mg once, twice daily;
  • Nelfinavir 250mg tablet, 750mg once, 3 times daily;
  • Saquinavir 200mg capsule, 1 l, 200mg, 3 times a day;
  • Amprenavir 50-150 mg tablet, 1 l, 200 mg, 2 times a day.
  • agents for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of the compounds of the present invention for asthma include, for example, antihistamines, antiallergic agents (agents that suppress the release of chemical mediators, Histamine antagonists, thromboxane synthase inhibitors, thromboxane antagonists, Th2 site force-in inhibitors), steroid drugs, bronchodilators (xanthine derivatives, sympathomimetic drugs, parasympathomimetic drugs), vaccine therapies, Gold preparation, Chinese medicine, basic non-steroidal anti-inflammatory drug, 5-lipoxygenase inhibitor, 5-lipoxygenase activity, protein antagonist, leukotriene synthesis inhibitor, prostaglandins, cannapinoid 2 receptor agonist, antitussive, expectorant Examples include drugs.
  • Antihistamines include, for example, diphenhydramine, diphenylviraline hydrochloride, diphenyl-tebolyl teocrate, clemastine fumarate, dimenhydrinate, dl-chlorf-lamin maleate, d-chlorfelamin maleate, triprote hydrochloride Lysine, promethadine hydrochloride, alimemazine tartrate, istipendil hydrochloride, homochlorcyclidine hydrochloride, hydroxyzine, cyproheptadine hydrochloride, levocabastine hydrochloride, istemizole, bepotastine, deslatatin, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530 , Mometasone mouthate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, and attarivastine.
  • Examples of chemical mediator release inhibitors include sodium cromoglycate, tralast, amlexanox, levirinast, ibudilast, pemirolast potassium, dazanolast, nedocromil, cromoglycato, israpafant and the like.
  • Examples of the histamine antagonist include ketotifen fumarate, azelastine hydrochloride, oxatomide, mequitazine, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, ebastine, cetirizine hydrochloride, olopatadine hydrochloride, oral latadine, fexofenadine and the like. It is
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride and imitrodastonium.
  • thromboxane antagonists include seratrodast, ramatroban, domitrobancalc hydrate, KT 2 -962, and the like.
  • Th2 site force-in inhibitor examples include subrastast tosylate.
  • steroidal drugs include topical drugs such as clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinode, mometasone furocarboxylate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, diflupre Donato, pudesodium, diflucortron valerate, amsinode, harcinodo, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deprodon propionate, valeric acid Prednisolone acetate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide, flumethasone pivalate, alcromethasone propionate, clobeta
  • Examples of the xanthine derivative include aminophylline, theophylline, doxophilin, cypamphylline, diprofylline, proxyphylline, choline theophylline and the like.
  • Examples of sympathomimetic drugs include epinephrine, ephedrine hydrochloride, dl-methyl ephedrine hydrochloride, methoxyphenamine hydrochloride, isoproterenol sulfate, isoproterenol hydrochloride, orciprenaline sulfate, chlorprenalin hydrochloride, trimethquinol hydrochloride.
  • parasympathetic nerve blockers examples include iprato oral pium bromide, furto oral pium bromide, oxytropium bromide, simetropium bromide, temiverine, tioto oral pium bromide, levatrope (UK-112166) and the like. It is done.
  • vaccine therapeutic agents include Paspart, Astremedin, Broncasma 'Berna, CS-560, and the like.
  • Examples of the gold preparation include gold sodium thiomalate.
  • Examples of the basic non-steroidal anti-inflammatory drug include thiaramide hydrochloride, tinolidine hydrochloride, epilizol, emorphazone and the like.
  • Examples of 5-lipoxygenase inhibitors include zyleuton, docebenone, pyripost, SCH-40120, WY-50295, E-6700, ML-3000, TMK-688, ZD-213 8, dalbuferon mesylate, R— 68151, E-6080, DuP-654, SC-45662, CV— 6504, NE— 11740, CMI— 977, NC— 2000, E— 3040, PD— 136095, CMI— 392, TZI— 41078, Orf— 20485, IDB—18024, BF—389, A—7877 3, TA—270, FLM—5011, CGS—23885, A—79175, ETH—615, etc.
  • Examples of the lipoxygenase activity protein antagonist include MK-591, MK-886 and the like.
  • Leukotriene synthesis inhibitors include, for example, auranofin, pro gourtacin maleate, L-674636, A—81834, UPA—780, A—93178, MK—886, REV-59 01A, SCH—40120 , MK-591, Bay—x—1005, Bay—y—1015, DTI—002 6, Amlexanox, E-6700, and the like.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor agonists, PG receptor antagonists, and the like.
  • PG receptors examples include PGE receptors (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptors (DP, CRTH2), PGF receptors (FP), PGI receptors (IP), TX receptors (TP), etc. Can be mentioned.
  • Antitussives include, for example, codine phosphate, dihydrocodine phosphate, oximetebanol, dextromethorphan hydrobromide, pentoxyberine citrate, dimemorphan phosphate, oxerazine oxalate, cloperastine, phosphate Benproperine, clofedanol hydrochloride
  • ammonia wikial sodium bicarbonate, potassium iodide, bromhexine hydrochloride, cherry bark extract, carbocystine, fudstein, ambroquinol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained release agent, methylcystine
  • examples thereof include hydrochloride, acetyl cysteine, L-ethyl cystine hydrochloride, and tyloxapol.
  • drugs for complementation and Z or enhancement of the prevention and Z or treatment effects of the compounds of the present invention on atopic dermatitis include, for example, steroid drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ), Immunosuppressants, prostaglandins, antiallergic agents, mediator release inhibitors, antihistamines, forskolin preparations, phosphodiesterase inhibitors, cannapinoid 2 receptor stimulants and the like.
  • drugs include antiasthma drugs, inhaled steroids, and inhalation ⁇ 2 agonists, methylxanthine asthma drugs, antiallergic drugs, anti-inflammatory drugs, anticholinergics, thromboxane antagonists, leukotriene antagonists, LTD4 antagonists, PAF antagonists, phosphoesterase inhibitors, ⁇ 2 agonists,
  • examples include steroid drugs, mediator release inhibitors, eosinophil chemotactic inhibitors, macrolide antibiotics, immunosuppressants, and hyposensitization (allergen) injections.
  • anti-asthma drugs examples include theophylline, pro-powered terol, ketotifen, and azelastine.
  • inhaled steroids examples include beclomethasone, flutizone, and budesonide.
  • Examples of the inhaled j82 stimulant include fenoterol, subtamol, formoterol, salmeterol and the like.
  • Examples of the methylxanthine asthma drug include theophylline.
  • antiallergic agents examples include ketotifen, terfenadine, azelastine, epinastin, suplatast, sodium cromoglycate and the like.
  • anti-inflammatory drug examples include diclofenac sodium, ibuprofen, indomethacin and the like.
  • anticholinergic agent examples include odorous platato-mouth pium, furto-mouth pium bromide, oxyto-mouth pitium, tioto-mouth pium bromide and the like.
  • thromboxane antagonists examples include ozadarel and seratrodast.
  • Leukotrien antagonists include, for example, pranlukast, montenorecast, and zafrinorecast.
  • macrolide antibiotics examples include erythromycin and roxithromycin.
  • immunosuppressive drugs examples include cyclosporine, tacrolimus, FTY720, etc.
  • Other drugs for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of hepatitis of the compounds of the present invention include, for example, liver hydrolyzate preparation, polyphosphatidylcholine, glycyrrhizin preparation, protoporphyrin sodium, urso Deoxycholate, ste Examples include Lloyd's drugs, anticholinergic drugs, antacids, propagermanium, lipid peroxidase inhibitors, mitochondrial benzodiazepine receptor antagonists, and the like.
  • agents for supplementing and / or enhancing the preventive and Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention on arthritis and rheumatoid arthritis include, for example, meta-oral proteinase inhibitors, immunosuppressants, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), steroid drugs, prostaglandins, phosphodiesterase inhibitors, cannapinoid 2 receptor stimulants, disease-modifying antirheumatic drugs (slow-acting antirheumatic drugs), anti-inflammatory enzymes, cartilage protective drugs, T cell inhibitors, Examples include TNFa inhibitors, prostaglandin synthase inhibitors, IL 6 inhibitors, interferon ⁇ agonists, IL 1 inhibitors, and the like.
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • steroid drugs steroid drugs
  • prostaglandins prostaglandins
  • phosphodiesterase inhibitors cannapinoid 2 receptor stimulants
  • cannapinoid 2 receptor stimulants disease-modifying antirheumatic drugs
  • Other drugs for preventing and / or enhancing the effect of prevention and / or treatment of psoriasis with the compounds of the present invention include steroid drugs, vitamin D derivatives and the like.
  • drugs for the prevention and moxibustion or treatment of rhinitis of the compounds of the present invention and for moxibustion or enhancement include, for example, antihistamines, mediator release inhibitors, thromboxane synthase inhibitors, thromboxanes Leukotrien, an acupuncture receptor antagonist
  • Receptor antagonists steroids, spider adrenergic receptors, xanthine derivatives, anticholins, prostaglandins, nitric oxide synthase inhibitors, beta adrenergic receptors
  • Stimulants phosphodiesterase inhibitors, cannapinoid-2 receptor stimulants and the like.
  • drugs for preventing and / or enhancing the effect of prevention and / or treatment of conjunctivitis with the compounds of the present invention include, for example, leukotriene receptor antagonists, antihistamines, mediator release inhibitors, non- Examples include steroidal anti-inflammatory drugs, prostaglandins, steroid drugs, nitric oxide synthase inhibitors, and cannapinoid 2 receptor stimulants.
  • drugs for the prevention and moxibustion or therapeutic effect supplementation and moxibustion or enhancement of multiple sclerosis of the compounds of the present invention include, for example, immunosuppressants, cannapinoid 2 receptor stimulants, etc. .
  • the compound of the present invention can be used for the prevention of ulcerative colitis and to supplement the effect of acupuncture or treatment.
  • drugs for enhancement include, for example, mesalazine, salazosulfapyridin, gastrointestinal ulcer drugs, anticholinergics, steroids, 5-lipoxygenase inhibitors, antioxidants, LTB4 antagonists Local anesthetics, immunosuppressants, defense factor potentiators, MMP inhibitors, mitochondrial benzodiazepine receptor antagonists, and the like.
  • drugs for the prevention and Z or therapeutic effect supplementation and Z or enhancement of the compound of the present invention for the treatment of diabetic complications include, for example, sulfonylurea hypoglycemic drugs, biguanide drugs, oc darcosidase inhibitors, Fast-acting insulin secretagogue, insulin, PPAR agonist, insulin sensitivity enhancer without PPAR agonist action, ⁇ 3 adrenergic receptor agonist, aldose reductase inhibitor, dipeptidyl peptidase IV Inhibitors and the like can be mentioned.
  • Examples of the sulfonylurea hypoglycemic agent include acetohexamide, darifenclamide, daliclazide, glycloviramide, chlorpropamide, tolazamide, tolptamide, glimepiride and the like.
  • biguanide drugs examples include pformin hydrochloride and metformin hydrochloride.
  • Examples of the darcosidase inhibitor include carbose and voglibose.

Description

明 細 書
塩基性基を含有する化合物およびその用途
技術分野
[0001] 本発明は、医薬として有用な塩基性基を含有する化合物およびその用途に関する さらに詳しくは、本発明は、（1)一般式 (I)
[化 1]
A1-B1
N— G— E—— L ~ J (I)
/
A2-B2
(式中、すべての記号は、後記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ、（2)その用途、および (3)その製造方法に関する。
背景技術
[0002] ケモカインは、内因性の白血球に対して走ィ匕性と活性ィ匕作用を有し、へパリン結合 性の強い塩基性蛋白質として知られている。現在では、ケモカインは炎症、免疫反応 時の特異的白血球の浸潤を制御するのみならず、発生、生理的条件下でのリンパ球 のホーミング、血球前駆細胞や体細胞の移動にも関わると考えられている。
[0003] 血球細胞は種々のサイト力インによってその分化、増殖および細胞死が制御されて いる。生体内において炎症は局所的にみられ、リンパ球の分化、成熟等はある特定 の部位で行なわれている。すなわち、必要とされる種々の細胞がある特定の部位に 移動、集積して、一連の炎症や免疫反応が起こる。従って、細胞の分化、増殖や死 に加えて、細胞の移動も免疫系にとつて必要不可欠な現象である。
[0004] 生体内での血球細胞の移動は、まず発生過程にお!、て、 AGM (Aorta Gonad Mes onephros ;大動脈 '性腺'中腎)領域に始まる造血が胎児肝を経て、骨髄での永久造 血へと移行することから始まる。さらに、胎児肝、骨髄から胸腺へと、 T細胞、胸腺榭 状細胞の前駆細胞が移動し、胸腺環境下で細胞分化する。クローン選択を受けた T 細胞は二次リンパ組織へ移動し、末梢における免疫反応に関与する。抗原を捕らえ て、活性化、分ィ匕した皮膚のランゲルノヽンス細胞は、局所リンパ節の τ細胞領域に移 動し、榭状突起細胞としてナイーブ T細胞を活性ィ匕する。メモリー T細胞はリンパ管、 血管を経て、再びリンパ節にホーミングする。また、 B細胞、腸管上皮内 T細胞、 γ δ Τ細胞、 ΝΚΤ細胞、榭状細胞は、骨髄より胸腺を経ずに移動、分化し、免疫反応に 関与する。
[0005] ケモカインは、このような種々の細胞の移動に深く関与している。例えば、 SDF- 1
(Stromal cell derived factor-1；ストローマ細胞由来因子 1)およびその受容体であ る CXCR4は種々の免疫 ·炎症反応にも作用している。例えば、関節リウマチのヒト患 者由来の滑膜における CD4+T細胞の蓄積と活性ィ匕に関与していることが報告され ている（J. Immunol., 165, 6590-6598 (2000))。さらに、 CIAモデルマウスにおいても CXCR4阻害薬は関節への白血球の集積を抑制し、関節炎スコアを劇的に減少させ た（J. Immunol, 167, 4648-4692 (2001))。マウス OVA誘発気道過敏性モデルにお いて、抗 CXCR4抗体は肺間質に集積する好酸球数を減らし、気道過敏性を抑制し た（J. Immunol, 165, 499-508 (2000))。マウスブレオマイシン惹起肺障害モデルに おいて、抗 SDF-1抗体は肺への線維細胞の浸潤を抑制し、肺の線維化を抑制した (J . Cli. I, 114, 438-446 (2004) ) oマウス網膜症モデルにおいて、抗 SDF-1抗体は網 膜への血管内皮前駆細胞の浸潤を抑制し，網膜での血管新生を抑制した (J. Cli. I , 115, 86-93 (2005) ) ο
[0006] SDF— 1とその受容体である CXCR4は造血幹細胞の骨髄での維持に重要な働き をしていることも報告されている（J. Exp. Med., 185, 111-120 (1997)、 Blood, 97, 335 4-3360 (2001)) oしたがって、 SDF— 1および CXCR4の制御は末梢血への造血幹 細胞動員を調節することが期待され、末梢血幹細胞移植、さらには再生移植治療に 有用である。
[0007] SDF- 1および CXCR4は乳癌、前立腺癌、卵巣癌、髄芽細胞腫等の種々の癌細 胞の増殖、浸潤に関与しており（Nature, 410, 50-56 (2001)、 Cancer Res., 62, 1832- 1837 (2002)、 Cancer Res., 62, 5930-5938 (2002)、 Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100, 13513-13518 (2003))、 SCIDマウスへのヒト乳癌細胞株の移植モデルにおいて抗 C XCR4抗体が乳癌細胞の肺への転移を抑制し (Nature, 410, 50-56 (2001) )、また、 抗 SDF— 1抗体が癌周辺の血管新生を抑制し、癌細胞の増殖を抑制した (Cell, 121 , 335-348 (2005) ) 0またヒト卵巣上皮性腫瘍において SDF— 1が高発現することによ り、 T細胞の機能を抑制する形質性細胞様榭状細胞の前駆細胞を呼び寄せ、腫瘍 免疫を抑制している（Nat. Med., 12, 1339 (2001))。さらに非ホジキンリンパ腫細胞の 増殖、移動に関与し、ヒト非ホジキンリンパ腫細胞の NODZSCIDマウスへの移植モ デルにおいて、抗 CXCR4抗体が腫瘍細胞の増殖を抑制し、マウスの死亡率を改善 した（Cancer Res., 62, 3106-3112 (2002)) 0また、低分子 CXCR4アンタゴ-ストが、 マウス頭蓋内に移植した髄芽細胞腫のアポトーシスを増加させ、腫瘍増殖を抑制し た（Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100, 13513-13518 (2003))。低分子 CXCR4アンタゴ 二ストが悪性黒色腫を用いた肺転移モデルにぉ 、て、免疫賦活剤ゃ抗癌剤の抗腫 瘍効果を増強させた（Mol Cancer Ther., 5, 2592-9 (2006) ) 0
[0008] SDF— 1および CXCR4は記憶と学習に必須の海馬歯状回顆粒細胞の形成に重 要な役割を果たしており、成人の可塑性と海馬の病態に関連した疾患、例えばアル ッハイマー病や脳卒中、癲癇等の進展に関与している（Development, 129, 4249-42 60 (2002)、 Trends in Neuroscience, 25, 548—549 (2002)) 0
[0009] SDF— 1および CXCR4は糖尿病の進展に関与する自己反応性 B細胞の機能に 必須であり、 NODマウスに対して、抗 SDF—1抗体が血糖値を減少させ、末梢組織 中の成熟 IgM + B細胞数を減少させた（Immunology, 107, 222-232 (2002))。またヒト 動脈硬化プラークで SDF— 1が高発現し、血小板を活性ィ匕させた (Circ. Res., 86, 1 31-138 (2000)) o
[0010] SDF— 1および CXCR4は、造血幹細胞や造血前駆細胞の骨髄中への滞留に関 与しており、 CXCR4アンタゴ-ストである AMD3100が G— CSFとの併用により、末 梢血中に造血幹細胞や造血前駆細胞数を増加させた（Journal Experimental Medici ne, 2001,1307-1318 (2005))。また、低分子 CXCR4拮抗剤のヒトへの投与により好 中球、リンパ球および単球などが末梢血中に増加することが知られている（Blood, 10 2, 2728-2730 (2003))。したがって、低分子 CXCR4拮抗剤には免疫増強作用が期 待される。 [0011] また、 SDF—1ZCXCR4ノックアウトマウスの結果から、 SDF— 1はリンパ球以外 に中枢神経組織、心臓、胃腸管の血管の機能に必須であることが示されている (Nat ure, 382, 635—639 (1996)、 Nature, 393, 591—594 (1998)、 Nature, 393, 595—599 (199 8))。このことから、これらの組織の疾患に関与していると考えられる。
[0012] このように、ケモカイン受容体は種々の特異的な細胞において、ある特定した時期 に発現し、そのエフェクター細胞がケモカインの産生される個所に集積すると 、うメカ 二ズムを通じて、炎症、免疫反応の制御に大きく関与している。
[0013] ヒト免疫不全ウィルス（以下、 HIVと略する。）感染によって引き起こされる後天性免 疫不全症候群 (エイズ (AIDS)と呼ばれている。）は、近年最もその治療法を切望さ れて 、る疾患の一つである。主要な標的細胞である CD4陽性細胞に HIVの感染が 一度成立すると、 HIVは患者の体内で増殖をくり返し、やがては免疫機能を司る T細 胞を壊滅的に破壊する。この過程で徐々に免疫機能が低下し、発熱、下痢、リンパ 節の腫脹等の様々な免疫不全状態を示すようになり、カリ-肺炎等の種々の日和見 感染症を併発し易くなる。このような状態がエイズの発症であり、力ポジ肉腫等の悪性 腫瘍を誘発し、重篤化することはよく知られている。
[0014] 現在エイズに対する各種の予防および Zまたは治療方法としては、例えば、（1)逆 転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬の投与による HIVの増殖抑制、（2)免疫賦 活作用のある薬物の投与による日和見感染症の予防、緩和等が試みられている。
[0015] HIVは、免疫系の中枢を司るヘルパー T細胞に主に感染する。その際、 T細胞の 膜上に発現している膜蛋白 CD4を利用することは、 1985年より知られている（Cell, 5 2, 631 (1985))。 CD4分子は 433個のアミノ酸残基力もなり、成熟ヘルパー T細胞以 外にマクロファージ、一部の B細胞、血管内皮細胞、皮膚組織のランゲルハンス細胞 、リンパ組織にある榭状細胞、中枢神経系のグリア細胞等で発現が見られる。しかし 、 CD4分子のみでは HIVの感染が成立しないことが明らかになるにつれて、 HIVが 細胞に感染する際に関わる CD4分子以外の因子が存在する可能性が示唆されるよ うになつた。
[0016] 1996年に CD4分子以外の HIV感染にかかわる因子としてフージン（Fusin)という 細胞膜蛋白が同定された（Science, 272, 872 (1996))。このフージン分子は、 SDF— 1の受容体、すなわち CXCR4であることが証明された。さらに、イン.ビトロ（in vitro) で SDF—1が、 T細胞指向性 (X4) HIVの感染を特異的に抑制することも証明された (Nature, 382, 829 (1996)、 Nature, 382, 833 (1996))。すなわち、 SDF—1が HIVより 先に CXCR4に結合することによって、 HIVが細胞に感染するための足掛力りを奪い 、 HIVの感染が阻害されたと考えられる。
[0017] また同じ頃、別のケモカイン受容体であり、 RANTES、 MIP— 1 a、 MIP— 1 βの 受容体である CCR5も、マクロファージ指向性 (R5) HIVが感染する際に利用される ことが発見された（Science, 272, 1955 (1996))。
[0018] 従って、 HIVと CXCR4や CCR5を奪 、合うことのできるもの、あるいは HIVウィルス に結合し、該ウィルスが CXCR4や CCR5に結合できない状態にさせるものは、 HIV 感染阻害薬となり得る可能性がある。また当初、 HIV感染阻害薬として発見された低 分子化合物が、実は CXCR4の拮抗薬であることが示された例もある（Nature Medici ne, 4, 72 (1998))。
[0019] 以上から、 CXCR4拮抗作用を有する化合物は、例えば、炎症'免疫性疾患、ァレ ルギー性疾患、感染症、特に HIV感染およびそれに随伴する疾患、精神'神経性疾 患、脳疾患、心 ·血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および Zまたは治療に有 効である。また、細胞医療ならびに再生医療にも有用である。
[0020] 現在まで、 CXCR4拮抗作用を有する化合物カ^ヽくつか報告されて 、る。例えば一 般式 (X)
[化 2]
Ax— (CH2)n1x-W; -x
Figure imgf000007_0001
(式中、 Axは、
[化 3]
R2X R1 X
A X— G X— N― または 1 X を表わし、 A1Xおよび A2Xはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい単環も しくは多環式の複素芳香族環または置換して 、てもよ 、単環もしくは多環式の芳香 族環を表わし、 G1Xは、単結合または CR2XR3X を表わし、 R1X、 R2X、 R3Xは置換さ れて 、てもよ 、炭素数 1〜6アルキル基等を表わし、 Wxは置換して 、てもよ 、炭素数 1〜7アルキレン基、置換していてもよい単環もしくは多環式の複素芳香族環または 置換していてもよい単環もしくは多環式の芳香族環等を表わし、 xxは、 zlx— CO— Z 2X—等を表わし、 Z 1X、 Z 2Xはそれぞれ独立して、単結合、 NR13X等を表わし、 yXは— CO 等を表わし、 D1Xおよび D2Xはそれぞれ独立して、水素原子または G2X—R4X を表わし、 G2Xは置換していてもよい炭素数 1〜15アルキレン基等を表わし、 R4Xは水 素原子、置換して!/、てもよ!、単環もしくは多環式の複素芳香族環または置換して 、 てもよい単環もしくは多環式の芳香族環等を表わし、 n2Xは 0〜4を表わし、 nlXは 0 〜3を表わし、 Bxは、—NR6XR7X等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみ を抜粋した。 )
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が CXCR4拮抗作用を有するこ とが開示されている（国際公開第 2003Z029218号パンフレット参照)。
また、一般式 (Y)
[化 4]
Figure imgf000008_0001
(式中、 nlY、 n2Y、 η3Υは 0〜3を表わし、 R1Y、 R2Y、 R3Y、 R4Y、 R5Y、 R6Yはそれぞ れ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基等を表わし、 A 1Yおよび A2Yはそれぞれ独立して、置換して 、てもよ 、単環もしくは多環式の複素芳 香族環等を表わし、 WYは置換して 、てもよ 、炭素数 1〜 15アルキレン基等を表わし 、 XYは 0、 CH、 NR11Y等を表わし、 DYは— QY—YY—BY等を表わし、 QYは XYが N
2
R11Yの場合には単結合または— CO 等を表わし、 YYは—（CR18YR19Y) —等を m3Y 表わし、 R18Y、 R19Yはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜1 5アルキル基等を表わし、 m3Yは 0〜6を表わし、 BYは— NR25YR26Y等を表わし、 R25 Y、 R26Yは、 XYが CHでない場合には水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15ァ
2
ルキル基等を表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 ) で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグが CX CR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2004Z024697号パンフ レット参照)。
[0022] さらに、一般式 (Z)
[化 5]
(Z)
Figure imgf000009_0001
(式中、 nlZ、 n2Z、 n3Zは 0〜3を表わし、 R1Z、 R2Z、 R3Z、 R4Z、 R5Z、 R6Zはそれぞれ 独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基等を表わし、また 、 R5Z、 R6Zは結合する炭素原子と共にカルボ二ル基を形成していてもよぐ A1Zおよび A2Zはそれぞれ独立して、置換して 、てもよ 、単環もしくは多環式の複素芳香族環等 を表わし、 Wzは置換していてもよいベンゼン環等を表わし、 Xzは 0、 CH、 NR11Z等
2 を表わし、 DZは— QZ— YZ— BZ等を表わし、 QZは XZ力 SCHの場合には単結合、— C
2
Ο—、— CONH―、 NR12Z等を表わし、 YZは—（CR18ZR19Z) —等を表わし、 R18Z、 m3Z
R19Zはそれぞれ独立して、水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基 等を表わし、 m3Zは 0〜6を表わし、 BZは— NR25ZR26Z等を表わし、 R25Z、 R26Zは、 XZ 力 SCHでない場合には水素原子、置換していてもよい炭素数 1〜15アルキル基等を
2
表わす。なお、各基の定義は必要な部分のみを抜粋した。 )
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグが CX CR4拮抗作用を有することが開示されている（国際公開第 2005Z085209号パンフ レット参照)。
[0023] 特許文献 1：国際公開第 2003Z029218号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2004Z024697号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2005Z085209号パンフレット
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0024] 炎症 ·免疫性疾患 (例えば、関節リウマチ、関節炎、全身性エリテマトーデス、網膜 症、黄斑変性、肺線維症、移植臓器拒絶反応等)、アレルギー性疾患、感染症 (例え ば、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群等）、癌疾患 (例えば、癌、癌 転移等)、心，血管系疾患 (例えば、動脈硬化、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、慢性動 脈閉塞症等)等の予防および Zまたは治療剤、または再生医療用剤は医薬品として 有用であり、副作用の少ない、安全な CXCR4拮抗薬の開発が切望されている。 課題を解決するための手段
[0025] 本発明者らは、副作用のリスクが軽減され、さらに血中動態が優れた CXCR4拮抗 活性を有する化合物を見出すために鋭意検討した結果、驚くべきことに、後述の一 般式 (I)で示される化合物が、本発明の目的を達成することを見出し、本発明を完成 した。
[0026] すなわち、本発明は、
[1] 一般式 (I)
[化 6]
A1-B1
N— G— E—— L ~ J (I)
I
A2-B2
(式中、 A1および A2はそれぞれ独立して、塩基性基を含有する基を表わし; B1およ び B2はそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを表わし; Eは主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表わし; Lは結合手または主鎖の原子数 1 〜4のスぺ一サーを表わし; Jは（1)塩基性基を含有する基によって置換され、さらに 置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ脂肪族炭化水素基、 (2)塩基性基を含有する基によって 置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基、（3)塩基性 基を含有する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピ 口結合した環状基、または (4)塩基性基を含有する基によって置換されて!ヽてもよぐ さらに置換基を有して 、てもよ 、架橋した環状基を表わし； Gは結合手、置換基を有 していてもよい炭素原子、酸素原子、置換基を有していてもよい窒素原子、酸化され ていてもよい硫黄原子、または （置換基を有していてもよい炭素原子） （置換基を 有していてもよい窒素原子） を表わす。
ただし、 Jが（1)または（2)を表わす場合、 Gが結合手、カルボ-ル基、酸素原子、 置換基を有して ヽてもよ ヽ窒素原子または酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子を表わす 力 B1が一 O 、 一 S 、 一 CO 、 一 SO 、 一SO—および置換基を有していても
2
よい二価の窒素原子から任意に選択される 1〜4個からなる主鎖の原子数 1〜4のス ぺーサ一を表わすものとする。 )
で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物またはそれら のプロドラッグ；
[2] A1および A2がそれぞれ独立して、置換基を有していてもよい含窒素複素環で ある前記 [1]記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物また はそれらのプロドラッグ；
[3] 含窒素複素環力イミダゾール環、ベンゾイミダゾール環、またはピリジン環であ る前記 [2]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物または それらのプロドラッグ；
[4] B1および B2で表わされる主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一力 それぞれ独立し て CO—、—SO—、または—CH—である前記 [1]記載の化合物、その塩、その
2 2
N ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[5] Gがー CO 、 一 SO—、または CH—である前記 [1]記載の化合物、その
2 2
塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[6] Eが置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基または置換基を有 していてもよい二価の 9〜10員の縮合した環状基である前記 [1]記載の化合物、そ の塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[7] 3〜8員の単環環状基が、ベンゼン環である前記 [6]記載の化合物、その塩、 その N ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[8] Lが— CH —、— CO—、— CONH—、または— CH— NH— (ただし、—CO
2 2
NH および CH—NH—においては窒素原子力 に結合するものとする。）である
2
前記 [1]記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物またはそ れらのプロドラッグ；
[9] 2- (4 { [ビス（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル） — 8— (1—ェチルプロピル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 2— (4 —{ [ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル） -8- (1 - ェチルプロピル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 1—オンまたは 2— (4— { [ビ ス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル） - 9- (1—ェチル プロピル）—2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカンー1 オンである前記 [1]記載の 化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッ グ；
[10] 一般式 (I)が、一般式 (1—1)
[化 7]
Figure imgf000012_0001
(式中、環 A1Aおよび環 A2Aはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい含窒素複 素環を表わし、環 E1は置換基を有して ヽてもよ ヽ二価の 3〜8員の単環環状基また は置換基を有して 、てもよ 、二価の 9〜： L0員の縮合した環状基を表わし、その他の 記号は前記 [1]と同じ意味を表わす。 )
である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグ；
[11] 一般式 (I)が、一般式 (1— 2)
[化 8]
Figure imgf000012_0002
(式中、 G1は CO—、 -SO 一、または—CH を表わし、その他の記号は前記 [1 ]または前記 [10]と同じ意味を表わす。 )
である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグ；
[12] G1がー SO—である前記 [11]記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体も
2
しくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[13] 一般式 (I)が、一般式 (1— 3)
[化 9]
Figure imgf000013_0001
(式中、 B1Aおよび Aはそれぞれ独立して— CO—、 -SO—、または— CH—を表
2 2 わし、その他の記号は前記 [1]または前記 [10]と同じ意味を表わす。 )
である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグ；
[14]
[化 10]
—— L J 力
Figure imgf000013_0002
(基中、 LAは (a) - (置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基）― (置換基を有していてもよい窒素原子）一、または (b)置換基を有していてもよい二価 の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、
LAが (a) - (置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基） - (置換 基を有していてもよい窒素原子）一である場合は、 1は、（i) C3〜： L0の単環または 二環式炭素環、または (ii)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよ い硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、 LAが (b)置換基を有して!/、てもよ 、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基であ る場合は、 1は、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまた は酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： LO員の単環または二環 式複素環を表わし、
2は (i)塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜 10の単環または二環 式炭素環、（ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子お よび Zまたは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式 複素環、または (iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくと も一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫 黄原子を含有して 、てもよ 、3〜 10員の単環または二環式複素環を表わし、
1および 2は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基 が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ただし、 LA中の（ 置換基を有していてもよい窒素原子）は 1に結合するものとする。 )
である前記 [11]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ；
[15] LAがー CO または CH—である前記 [14]記載の化合物、その塩、その
2
N ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[16]
[化 11]
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
(ただし、 LAは NH の窒素原子に結合していてもよぐ NH の窒素原子は置 換基を有していてもよい。）
である前記 [14]記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ；
[17]
Figure imgf000016_0001
(ただし、 LAは NH の窒素原子に結合していてもよぐ NH の窒素原子は置 換基を有していてもよい。）
である前記 [14]記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ；
[18] 一般式 (I)が、一般式 (I 2— a)
[化 15]
Figure imgf000016_0002
(式中、環 Α1ΰおよび環 A2Bは置換基を有していてもよいイミダゾール環、置換基を有 して 、てもよ 、ベンゾイミダゾール環または置換基を有して 、てもよ 、ピリジン環を表 わし、 REはハロゲン原子または脂肪族炭化水素基を表わし、 mは 0または 1〜2の整 数を表わし、 L1Bは— CO または— CH—を表わし、 nlは 1〜2の整数を表わし、 n
2
1が 2の場合、 2つの L1Bは同一でも異なっていてもよぐ JBは
Figure imgf000017_0001
(基中、矢印は L1Bと結合し、 R1は水素原子または置換基を表わす。 )
を表わす。）、
一般式 (I 2— b)
[化 17]
Figure imgf000017_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または
一般式 (1— 2— c)
[化 18]
Figure imgf000017_0003
(式中、環 E4は脂肪族炭化水素基によって置換されていてもよいピロリジン環または 脂肪族炭化水素基によって置換されて 、てもよ 、ピペリジン環を表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 )
である前記 [11]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ； [19] 環 A1Bおよび環 A2Bの置換基が無存在または Cl〜8のアルキル基である前記 [18]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物またはそれら のプロドラッグ；
[20] R1が C4〜7の単環炭素環または Cl〜8のアルキル基である前記 [18]記載 の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ；
[21]
[化 19]
し J 力 S
Figure imgf000018_0001
(基中、 LAは前記 [14]と同じ意味を表わし、
(a) LAが—（置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基） - (置換 基を有していてもよい窒素原子）一である場合は、 3は (i)塩基性基を含有する基 によって置換された、架橋した炭素環、または (ii)塩基性基を含有する基によって置 換された、炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄原子から なる架橋した複素環を表わし、
(b) LAが置換基を有して 、てもよ 、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基であ る場合は、 3は塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一 つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄 原子を含有して ヽてもよ ヽ架橋した複素環を表わし、
3は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上 ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ただし、 LA中の (置換基を 有していてもよい窒素原子）は 3に結合するものとする。 )
で示される前記 [10]、前記 [11]または前記 [13]記載の化合物、その塩、その N— ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[22] 架橋した炭素環が
[化 20]
Figure imgf000019_0001
である前記 [21]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ；
[23] 少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化され て!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、架橋した複素環が
[化 21]
Figure imgf000019_0002
(基中、—NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )
である前記 [21]記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ；
[24]
[化 22]
—— L J が
Figure imgf000019_0003
(基中、 LAは前記 [14]と同じ意味を表わし、
(a) LAが—（置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基） - (置換 基を有していてもよい窒素原子）一である場合は、 4は (i)塩基性基を含有する基 によって置換された、 C3〜 15の単環または縮合した炭素環、または (ii)塩基性基を 含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよ 、硫黄原子からなる 3〜 15員の単環または縮合した複素環を表わし、
(b) LAが置換基を有して 、てもよ 、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基であ る場合は、 4は (iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なく とも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい 硫黄原子を含有していてもよい 3〜 15員の単環または縮合した複素環を表わし、 4は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上 ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ただし、 LA中の (置換基を 有していてもよい窒素原子）は 4に結合するものとする。 )
で示される前記 [10]、前記 [11]または前記 [13]記載の化合物、その塩、その N— ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[25] C3〜 15の単環または縮合した炭素環が
[化 23]
Figure imgf000020_0001
である前記 [24]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ；
[26] C3〜 15の単環または縮合した炭素環がシクロへキシル基である前記 [25]記 載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロ ドラッグ；
[27] 一般式 (I)が、一般式 (1—4)
[化 24]
Figure imgf000020_0002
(式中、環 Albおよび環 ま前記 [18]と同じ意味を表わし、 B1Aおよび Aは前記 [ 13]と同じ意味を表わし、環 E1は前記 [13]と同じ意味を表わし、 LAは前記 [14]と同 じ意味を表わし、 J5は塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置 換基を有して 、てもよ 、スピロ結合した環状基または塩基性基を含有する基によって 置換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい架橋した環状基を表わす。た だし、 LA中の（置換基を有していてもよい窒素原子） ίお5に結合するものとする。 ) である前記 [1]記載の化合物、その塩、その Ν—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグ;
[28]
[化 25]
—— LA J5 が
[化 26]
Figure imgf000021_0001
(基中、 LA2は置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基を 表わし、 R1は前記 [18]と同じ意味を表わす。 )
である前記 [27]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ；
[29] R1が置換基を有して 、てもよ 、環状基または置換基を有して!/、てもよ 、環状 基で置換された脂肪族炭化水素基である前記 [28]記載の化合物、その塩、その N ーォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[30] 環 E1が置換基を有して ヽてもよ ヽ二価の 3〜8員の単環環状基である前記 [2 7]記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらの プロドラッグ；
[31] 一般式 (I)が、一般式 (I 4 a)
[化 27]
Figure imgf000022_0001
(式中、 n2は 2〜4の整数を表わし、複数の L1Bは同一でも異なっていてもよぐその 他の記号は前記 [18]と同じ意味を表わす。 )
である前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグ；
[32] 環 A1Bおよび環 A2Bの置換基が無存在または Cl〜8のアルキル基である前記 [31]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物またはそれら のプロドラッグ；
[33] R1が C4〜7の単環炭素環または Cl〜8のアルキル基である前記 [31]記載 の化合物、その塩、その N ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ；
[34] 一般式 (I)で示される化合物が、N'—({ 1— [ (1 シクロへプチル 4ーピぺ リジ -ル)メチル ]—4 ピベリジ-ル}メチル） N, N ビス（1H—イミダゾール— 2 —ィルメチル）ゥレア、 4— [ ({4— [シクロへプチル（プロピル）ァミノ]シクロへキシル } ァミノ）メチル]— N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド、 4— { [8—（2, 2 ジメチルプロピル）ー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル]メチ ル}— N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド、 4— { [ (1 シ クロへプチル— 4 ピベリジ-ル）ァミノ]メチル } N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ベンズアミド、 1一（1H—イミダゾールー 2—ィル）一 N— (1H—イミダ ゾール—2—ィルメチル） N— (4— { [8— (2 チェ-ルメチル）—2, 8 ジァザス ピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]メチル }ベンジル)メタンァミン、 1— (1H—イミダゾールー 2 ィル） N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） N— [4— ({8— [ (3—メチ ル— 2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル }メチル）ベン ジル]メタンァミン、 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2— ィル）メチル]— N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—3—メトキシベン ズアミド、 N' {トランス一 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ —2—ィル）メチル]シクロへキシル } N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチ ル）ゥレア、 4 ({ [2- (1ーシクロへプチルー 4ーピベリジ-リデン）ェチル]ァミノ)メ チル） N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド、 N, N—ビス (1H—イミダゾール一 2—ィルメチル） 4— ( { [トランス一 4— (2, 3, 6, 7—テトラヒ ドロ— 1H—ァゼピン— 1—ィル）シクロへキシル]アミノ}メチル）ベンズアミド、 N, N— ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル） 5— { 8— [ ( 3 メチル 2 チェ-ル)メ チル]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル ペンタンァミン、 Ν'— [4— (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル）シクロへキシル]— Ν, Ν ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ゥレア、 1— (1H—イミダゾールー 2 ィル） N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） Ν— (4— { [7— (2 チェ- ルメチル） 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナ一 2—ィル]メチル }ベンジル)メタンァミン 、 1— (1H—イミダゾール— 2—ィル） N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）― Ν— [4— ({7— [ (3—メチル 2 チェ-ル)メチル ]—2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノ ナ— 2—ィル }メチル）ベンジル]メタンァミン、 1— (1H—イミダゾール— 2—ィル）― N— (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）—Ν—{4—[ (8 イソブチルー 2, 8 ジ ァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）カルボ-ル]ベンジル }メタンァミン、 2— { [{4— [ ( 8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]ベンジル } ( 1 Η イミダゾール 2 ィルメチル）ァミノ]メチル } 3 ピリジノール、 1— { 4— [ ( 8 —シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]フエ- - (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） Ν— [ (1—メチル— 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル]メタンァミン、 1ー（4 { [8—（2—ェチルブチル）ー2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカ— 2—ィル]カルボ-ル}フエ-ル）— Ν, Ν ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メタンァミン、 Ν, Ν ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）—4 — { [8— (1—プロピルブチル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]メチル } ベンズアミド、 1— (4— { [8— ( 1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ —2—ィル]カルボ-ル}フエ-ル） Ν, Ν ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチ ル）メタンァミン、 1— (1H—イミダゾールー 2—ィル） N— (1H—イミダゾールー 2 —ィルメチル）— N— {4— [ (9—イソブチル—1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5. 5 ]ゥンデ力— 4—ィル）カルボ-ル]ベンジル }メタンァミン、 1— {4— [ (9—シクロへキ シル— 1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 4—ィル）カルボ-ル]フエ -ル }— N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル)メタンァミン、 4— { [9— (2 —ェチルブチル）— 3, 9—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 3—ィル]メチル }—N, N —ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド、 1— (1H—イミダゾールー 2—ィル）—N— {4— [ (9—イソブチル—1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥン デカ 4 ィル）カルボ-ル]ベンジル } N— [ ( 1 メチル 1 H イミダゾール 2 —ィル)メチル]メタンァミン、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5 ]デカ 2 ィル）メチル]フエ-ル } N— [ ( 1 ェチル 1 H イミダゾール 2 —ィル)メチル]— N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル)メタンァミン、 1— (4— { [ 9— (2 ェチルブチル）—2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 2—ィル]カルボ- ル}フエ-ル）— N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メタンァミン、 1— { 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]フエ- ル}— N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N— [ (1—イソプロピル— 1H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル)メチル]メタンァミン、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8— ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]フエ- (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）—N— [ (1—イソブチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]メタン ァミン、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） メチル]フエ-ル } N , N—ビス [ ( 1 メチル 1 H イミダゾール 2—ィル）メチル ]メタンァミン、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2— ィル）メチル]フエ-ル} N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） N— (2—ピリ ジ -ルメチル)メタンァミン、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル）メチル]フエ-ル} N— (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） N— [ (3—メチル 2 ピリジ-ル)メチル]メタンァミン、 N, N ビス（1H—イミダゾ 一ルー 2—ィルメチル） 4— ({ [トランス一 4— (2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 1H ァゼ ピン一 1—ィル）シクロへキシル]アミノ}メチル）ベンゼンスルホンアミドまたは 1— (1H イミダゾールー 2 ィル） N— (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） N— [4— ( {7—[ (3—メチルー 2 チェ-ル）メチル ]—2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナー2—ィ ル}メチル）ベンジル]メタンァミンである前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—ォ キシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[35] 一般式 (I)で示される化合物力 トランス 4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8— ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]— N, N ビス（1H—イミダゾール— 2— ィルメチル）シクロへキサンアミンまたはトランスー4 [ (9ーシクロへキシルー 3, 9— ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 3—ィル)メチル]— N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル)シクロへキサンアミンである前記 [1]記載の化合物、その塩、その N ーォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ；
[36] 一般式 (I)で示される化合物が、 1 { 1 [2—（8 シクロへキシルー 2, 8— ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—2—ォキソェチル ]—4 ピベリジ- N -ビス（ 1H イミダゾールー 2 ィルメチル)メタンァミン、 2— {4— [ (8 シクロへ キシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）カルボ-ル]フエ- N —ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）エタンァミン、 1— (4— { [9— (1—ェチ ルプロピル）— 1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 4—ィル]カルボ- ル}フエ-ル） N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N— [ (1—メチル— 1H —イミダゾールー 2—ィル)メチル]メタンァミン、 1— (4— { [9— (1—ェチルプロピル） — 1—ォキサ 4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 4—ィル]カルボ-ル}フエ-ル )— N, N ビス [ (1—メチル 1H—イミダゾール一 2—ィル)メチル]メタンァミン、 1 — (4— { [8— ( 1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィル]力 ルポ-ル}フエ-ル） N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） N— [ (1—イソブ チルー 1H—イミダゾールー 2 ィル）メチル]メタンァミン、 4 { [8—（1 ェチルプロ ピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]メチル }— N— (1H—イミダゾー ルー 2—ィルメチル）—N— [ (1—イソブチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル] ベンズアミド、 1ー（4 {2—[8—（1ーェチルプロピル）ー2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカ— 2—ィル]—2—ォキソェチル }フエ-ル） N, N ビス（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル)メタンァミン、 4— { [2— ( 1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカー 8 ィル]メチル }—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）ベ ンズアミド、 4— { [4— (1—ェチルプロピル）— 1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5. 5 ]ゥンデ力 9 ィル]メチル } N, N—ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル）ベ ンズアミドまたは 2— (2— { [{4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル } ( 1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチ ル}— 1H—イミダゾールー 1—ィル） N, N ジメチルァセトアミドである前記 [1]記 載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロ ドラッグ；
[37] 一般式 (I)で示される化合物が、 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—3—ォキソプロピル]— N, N ビス（1H—イミダゾ 一ルー 2—ィルメチル）—4 ピぺリジンァミン、 1— [3— (8 シクロへキシル—2, 8 —ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 3—ォキソプロパノィル]— N, N ビス（1H —イミダゾールー 2—ィルメチル）—4 ピぺリジンァミン、 1— {3— [8— (1—ェチル プロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル ]ー3 ォキソプロパノィル} N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）—4 ピぺリジンァミン、 1— [3— ( 8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 3—ォキソプロパ ノィル] N, N ビス（1H—イミダゾール一 2—ィルメチル） 3 ピロリジンアミンま たは 1— [3— (8 ベンジル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—3—ォキ ソプロパノィル]— N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）—4 ピぺリジン ァミンである前記 [1]記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和 物またはそれらのプロドラッグ；
[38] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
[39] CXCR4拮抗剤である前記 [38]記載の医薬組成物；
[40] CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤、または再生医療用剤で ある前記 [39]記載の医薬組成物；
[41] CXCR4介在性疾患が、喘息、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全 症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、肺線維症、虚血性 疾患、全身性エリテマトーデスまたは移植臓器拒絶反応である力または再生医療用 剤が造血幹細胞の末梢血への動員用剤、または移植用医療用剤である前記 [40] 記載の医薬組成物；
[42] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染である前記 [40]記載の医 薬組成物；
[43] 癌疾患の予防および Zまたは治療剤である前記 [39]記載の医薬組成物； [44] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ 阻害薬、 CCR2拮抗薬、 CCR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR4拮 抗薬、 HIVインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、 CD4拮抗薬、 HIVの表面抗 原に対する抗体、 HIVに関連する短鎖干渉 RNAおよび HIVのワクチン力も選択さ れる 1種または 2種以上を組み合わせてなる医薬；
[45] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする、哺乳動物における CXCR4を拮抗する方法；
[46] 前記 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする、哺乳動物における CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療方 法；
[47] CXCR4拮抗剤を製造するための前記 [ 1 ]記載の一般式 (I)で示される化合 物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの 使用；
[48] CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための前記 [1 ]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒 和物またはそれらのプロドラッグの使用；
および、
[49] 一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒 和物またはそれらのプロドラッグの製造方法に関する。
発明の効果 [0027] 本発明化合物は、 CXCR4拮抗作用を有することから、 CXCR4が関与する疾患、 すなわち CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤として有用である。さらに 本発明化合物は、癌疾患または感染症の予防および Zまたは治療剤としても有用で ある。
発明を実施するための最良の形態
[0028] 本明細書中、「結合手」とは、間に他の原子を介さずに直接結合することを意味す る。
本明細書中、「環状基」としては、例えば、単環または縮合した環状基、架橋した環 状基、スピロ結合した環状基等が挙げられる。この「単環または縮合した環状基」には 、単環または縮合した炭素環、および単環または縮合した複素環が含まれる。ここで 「単環または縮合した炭素環」としては、例えば C3〜15の単環または縮合した炭素 環等が挙げられる。ここで「C3〜 15の単環または縮合した炭素環」には、 C3〜15の 単環または不飽和縮合炭素環、その一部または全部が飽和されて ヽる縮合した炭素 環が含まれる。この「C3〜 15の単環または縮合した不飽和炭素環、その一部または 全部が飽和されている縮合した炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタ ン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シ クロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン 、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、 ベンゼン、ペンタレン、ノ ーヒドロペンタレン、ァズレン、ノ ーヒドロアズレン、インデン 、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン 、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフエ二レン、 as—インダ セン、 s—インダセン、ァセナフチレン、ァセナフテン、フルオレン、フエナレン、フエナ ントレン、アントラセン、 1, 2, 3, 5, 6, 7—へキサヒドロー s—インダセン環等が挙げら れる。これらのうち、「C3〜 15の単環または縮合した芳香族炭素環」としては、例えば 、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナントレン、アントラセン環等が挙げられる。
[0029] 「単環または縮合した複素環」としては、例えば、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原 子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環 または縮合した複素環等が挙げられる。この「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環また は縮合した複素環」には、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子 および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環または縮合した不飽和複 素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。この「ヘテロ原子と して 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を 含む 3〜 15員の単環または縮合した不飽和複素環、その一部または全部が飽和さ れている複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾー ル、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、フラ ン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキサゾーノレ、イソォキサ ゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキ サジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジア ジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾ フラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタレン 、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフ チリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾー ル、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、ベンゾォ キサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾ ァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾ ール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、ジベンゾフラン、キサ ンテン、ジベンゾチォフェン、フエノチアジン、フエノキサジン、フエノキサチイン、チア ンスレン、フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロ リン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、 テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピベリジ ン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピ リミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ノ ーヒドロピリ ダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピ ン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒドロフ ラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テトラヒ ドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テトラ ヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラ ヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール（ ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサ ゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチ ァゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロ フラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジ ン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロ ォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼ ピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァ ゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒ ドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼ ピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チオモルホ リン、ォキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾ フラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフエ ン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒドロイソべンゾ チォフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒド 口キノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロ イソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロ ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾ リン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリ ン、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノ モノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべ ンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロ ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロベン ゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジ才キセパン、ジヒドロベンゾ才キ サゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバ ゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、ノ ーヒドロ アタリジン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾ フラン、テトラヒドロジベンゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジべンゾ チォフェン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベ ンゾジ才キサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、 6, 7—ジヒドロー 5H —シクロペンタ [b]ピラジン、 5H シクロペンタ [b]ピラジン、イミダゾ [2, 1— b] [l, 3 ]チアゾール、ピリド [2, 3—b]ピラジン、ピリド [3, 4—b]ピラジン、 [1, 3]チアゾロ [4 , 5—b]ピラジン、チエノ [2, 3—b]ピラジン、 3, 4 ジヒドロー 2H—ビラジノ [2, 3— b] [l, 4]ォキサジン、 6, 7 ジヒドロー 5H シクロペンタ [b]ピラジン、イミダゾ [1, 2 — a]ピラジン、 6, 7 ジヒドロー 5H シクロペンタ [b]ピリジン、フロ [3, 2—b]ピリジ ン、ピリド [2, 3— d]ピリミジン、 2, 3 ジヒドロ一 1H ピロ口 [2, 3—b]ピリジン、 5, 6 , 7, 8—テトラヒドロ一 1, 6 ナフチリジン、 6, 7, 8, 9—テトラヒドロ一 5H ピリド [2 , 3 d]ァゼピン、 3, 4 ジヒドロー 2H ピラノ [3, 2— c]ピリジン、 2, 3 ジヒドロフ 口 [3, 2— c]ピリジン、へキサヒドロ一 1H ピロリジン、ォクタヒドロシクロペンタ [c]ピ ロール、ォクタヒドロシクロペンタ [b]ピロール、ォクタヒドロピロ口 [3, 2—b]ピロール、 ォクタヒドロピロ口 [3, 4— c]ピロール、へキサヒドロ一 2H フロ [3, 2—b]ピロール、 へキサヒドロー 2H チエノ [3, 2—b]ピロール、デカヒドロキノリン、デカヒドロー 2, 6 —ナフチリジン、ォクタヒドロ一 2H—キノリジン、ォクタヒドロ一 1H—ピリド [1, 2-c] ピリミジン、ォクタヒドロー 2H—1, 4 べンゾォキサジン、デカヒドロー 1, 5 ナフチリ ジン、ォクタヒドロ一 1H ピロ口 [3, 4—b]ピリジン、ォクタヒドロ一 1H ピロ口 [3, 4 c]ピリジン環等が挙げられる。これらのうち、「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子 、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環また は縮合した芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、 テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフヱ ン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサ ジァゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフ ラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、インダゾーノレ、キノリン、イソキノリン、 プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベ ンゾ才キサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザン、ベンゾ チアジアゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フ 工ナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチォフェン、フエナントリジン、フエナント口リン、ぺ リミジン環等が挙げられる。
[0030] 「架橋した環状基」には架橋した炭素環、および架橋した複素環が含まれる。ここで 「架橋した炭素環」としては、例えば、 C4〜15の架橋した炭素環等が挙げられる。こ こで「C4〜15の架橋した炭素環」としては、例えば、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ビ シクロ [2. 2. 1]ヘプター 2 ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]へ プター 2 ェン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、ノルァダマンタン、ビシクロ [2. 1. 1]へキサン 、ビシクロ [3. 3. 1]ノナン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ビシクロ [3. 3. 2]デカン環 等が挙げられる。
[0031] 「架橋した複素環」としては、例えば、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2 個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む架橋した複素環等が挙げら れる。「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1 〜2個の硫黄原子を含む架橋した複素環」には、例えば、「ヘテロ原子として 1〜4個 の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 4〜15 員の架橋した複素環」が含まれる。ここで「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 4〜15員の架橋した複素 環」としては、例えば、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプ タン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ォキサビシク 口 [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オタ タン、 1—ァザトリシクロ [3. 3. 1. I3' 7]デカン、 3 ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン、 3, 7 ジァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン環等が挙げられる。
[0032] 「スピロ結合した環状基」には、スピロ結合した炭素環、およびスピロ結合した複素 環が含まれる。ここで「スピロ結合した炭素環」としては、例えば、 C7〜15のスピロ結 合した炭素環等が挙げられる。この「C7〜15のスピロ結合した炭素環」としては、例 えば、スピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、スピロ [3. 4]オクタン、スピロ [3. 5]ノナン環等が挙げられる。
「スピロ結合した複素環」としては、例えば、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1 〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含むスピロ結合した複素環 等が挙げられる。この「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子お よび Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含むスピロ結合した複素環」にはへテロ原子とし て 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含 むスピロ結合した 7〜 15員の複素環等が含まれる。ここで「ヘテロ原子として 1〜4個 の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 7〜15 員のスピロ結合した複素環」としては、例えば、ァザスピロ [4. 4]ノナン、ォキサザス ピロ [4. 4]ノナン、ジォキサスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、チアスピロ [4. 5]デカン、ジチアスピロ [4. 5]デカン、ジォキサスピロ [4. 5]デカン、ォキサザス ピロ [4. 5]デカン、ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、ォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、ジ ォキサスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥン デカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 、 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 2 ジヒドロスピロ [インドール一 3, 4，一ピぺ リジン]、 2, 3 ジヒドロ一 1H—スピロ [イソキノリン一 4, 4，一ピぺリジン]、 1，， 4，一 ジヒドロー 2，H—スピロ [ピペリジン一 4, 3，一キノリン]、 2，， 3，ージヒドロー 1，H—ス ピロ [ピペリジン 4, 4，一キノリン]、 8—ァザスピロ [4. 5]デカン、 7—ァザスピロ [4. 5]デカン、 3 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1—ォ キサ 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5. 5 ]ゥンデカン、 3, 4 ジヒドロスピロ [クロメン一 2, 4，一ピぺリジン]、 2 ァザスピロ [4 . 4]ノナン、 7 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 3 ジヒドロスピロ [インデン一 1, 4，一ピ ペリジン]、 3, 4 ジヒドロ一 2H—スピロ [ナフタレン一 1, 4，一ピぺリジン]、 3, 4 ジ ヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4，一ピぺリジン]、 2 ァザスピロ [4. 5]デカン、 2 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 ' , 2，一ジヒドロスピロ [シクロへキサン一 1, 3，一インド 一ル]、 2' , 3，一ジヒドロ 1，Η—スピロ [シクロへキサン一 1, 4，一イソキノリン]、 1， , 4，ージヒドロー 2， Η—スピロ [シクロへキサン一 1, 3，一キノリン]、 1, 6 ジァザスピ 口 [3. 4]オクタン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノ ナン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 7 ジ ァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1 , 6 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 9ージァザス ピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 6 ァザスピロ [3. 5] ノナン、 6 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 2 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザ スピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリア ザスピロ [4. 5]デカン、 1—チア— 4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア— 4, 8—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン環等が挙げられる。
[0034] 本明細書中、「脂肪族炭化水素基」としては、例えば「直鎖状または分枝状の脂肪 族炭化水素基」等が挙げられる。「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」として は、例えば「炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素基」等が挙げられ、「炭素数 1〜8の脂肪 族炭化水素基」としては、例えば Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基、 C2〜8 アルキ-ル基等が挙げられる。
[0035] Cl〜8アルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル 、へキシル、ヘプチル、ォクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
[0036] C2〜8アルケ-ル基としては、例えば、ビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル 、へキセニノレ、ヘプテニノレ、ォクテ二ノレ、ブタジェニノレ、ペンタジェ二ノレ、へキサジェ ニル、ヘプタジェニル、ォクタジェニル、へキサトリエニル、ヘプタトリエニル、オタタト リエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
[0037] C2〜8アルキ-ル基としては、例えば、ェチュル、プロビュル、ブチュル、ペンチ二 ル、へキシニル、へプチニル、ォクチニル、ブタジィニル、ペンタジィニル、へキサジ ィニル、ヘプタジィニル、ォクタジィニル、へキサトリイニル、ヘプタトリイニル、オタタト リイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
[0038] 本明細書中、 A1および A2で表わされる「塩基性基を含有する基」としては、塩基性 基を含むものであれば特に限定されない。例えば、（1)塩基性基、（2)塩基性基によ つて置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（3)塩基性基に よって置換され、さらに置換基を有して 、てもよ 、環状基等が挙げられる。
[0039] 「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 における「脂肪族炭化水素基」は、前記した脂肪族炭化水素基と同じ意味を表わす。
「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」における「 環状基」は、前記した環状基と同じ意味を表わす。
[0040] 「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」 または「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」におけ る「置換基」としては、置換基であれば特に限定されない。例えば、以下の Tとして定 義される置換基等が挙げられる。
[0041] Tは、
(1)脂肪族炭化水素基、
(2) C1〜8アルキリデン基（例えば、メチリデン、ェチリデン、プロピリデン、ブチリデン
、ペンチリデン、へキシリデン、ヘプチリデン、オタチリデン基およびこれらの異性体等 )、
(3)環状基、
(4)環状基で置換された脂肪族炭化水素基 (例えば、シクロプロピルメチル、シクロべ ンチルメチル、シクロへキシルメチル、フエニルメチル、ナフチルメチル、ピリジニルメ チノレ、シクロプロピノレエチノレ、シクロペンチノレェチノレ、シクロへキシノレェチノレ、フエ二 ノレスェチノレ、ナフチノレエチノレ、ピリジニノレエチノレ、シクロプロピルプロピル、シクロペン チルプロピル、シクロへキシルプロピル、フエニルメチル、フエニルプロピル、ナフチノレ プロピル、ピリジ-ルプロピル等）、
(5)水酸基、
(6)— O—脂肪族炭化水素基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ 、ブトキシ、イソブトキシ、 tert—ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチル ォキシ、ォクチルォキシ、プロぺニルォキシ、ブテニルォキシ、ペンテニルォキシ、へ キセニルォキシ、プロピニルォキシ、ブチニルォキシ、ペンチニルォキシ、へキシニル ォキシ等）、
(7)— O—環状基（例えば、シクロプロピルォキシ、シクロペンチルォキシ、シクロへキ シルォキシ、フエノキシ、ナフチルォキシ、ピリジ-ルォキシ等）、
(8)— 0—脂肪族炭化水素—環状基 (例えば、シクロペンチルメトキシ、シクロへキシ ルメトキシ、ベンジノレ才キシ等）、
(9)メルカプト基、
(10)— S—脂肪族炭化水素基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソ プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、 tert—ブチルチオ、ペンチルチオ、へキ シルチオ、へプチルチオ、ォクチルチオ、プロぺニルチオ、ブテニルチオ、ペンテ二 ルチオ、へキセニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチ二ルチオ、へキシ 二ルチオ等）、
(11)— S—環状基（例えば、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロへキシル チォ、フエ-ルチオ、ナフチルチオ、ピリジ-ルチオ等）、
(12)— S—脂肪族炭化水素一環状基 (例えば、シクロペンチルメチルチオ、シクロへ キシルメチルチオ、ベンジルチオ等）、
(13)— S (O)—脂肪族炭化水素基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィエル 、プロピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレフィニノレ、ブチノレスノレフィニノレ、イソブチノレ スノレフィ-ノレ、 tert—ブチノレスノレフィ-ノレ、ペンチノレスノレフィ-ノレ、へキシノレスノレフィ- ノレ、ヘプチノレスノレフィニノレ、オタチノレスノレフィニノレ、プロぺニノレスノレフィニノレ、ブテニ ノレスノレフィニノレ、ペンテニノレスノレフィニノレ、へキセニノレスノレフィニノレ、プロピニノレスノレ フィニノレ、ブチニノレスノレフイエノレ、ペンチニノレスノレフイエノレ、へキシュノレスノレフイエノレ 等)、
(14) -S (0)一環状基（例えば、シクロプロピルスルフィエル、シクロペンチルスルフィ 二ノレ、シクロへキシノレスノレフィ-ノレ、フエ-ノレスノレフィ-ノレ、ナフチノレスノレフィ-ノレ、ピ リジ-ルスルフィ-ル等）、
(15)— S (O)—脂肪族炭化水素一環状基 (例えば、シクロペンチルメチルスルフィ二 ル、シクロへキシルメチルスルフィ -ル、ベンジルスルフィ-ル等）、
(16)— SO —脂肪族炭化水素基（例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、プ 口ピノレスノレホニノレ、イソプロピノレスノレホニノレ、ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニ ノレ、 tert ブチノレスノレホニノレ、ペンチノレスノレホニノレ、へキシノレスノレホニノレ、へプチノレ スノレホニノレ、ォクチノレスノレホニノレ、プロぺニノレスノレホニノレ、ブテニノレスノレホニノレ、ペン テニノレスノレホニノレ、へキセニノレスノレホニノレ、プロピニノレスノレホニノレ、ブチニノレスノレホ 二ノレ、ペンチニノレスノレホニノレ、へキシニノレスノレホニノレ等)ゝ
(17) -SO一環状基（例えば、シクロプロピルスルホ -ル、シクロペンチルスルホ -ル
2
、シクロへキシノレスノレホ-ノレ、フエ-ノレスノレホニノレ、ナフチノレスノレホ-ノレ、ピリジ-ノレス ルホニル等）、
(18) SO 脂肪族炭化水素一環状基 (例えば、シクロペンチルメチルスルホ -ル、
2
シクロへキシルメチルスルホ -ル、ベンジルスルホ-ル等）、
(19) O— CO 脂肪族炭化水素基 (例えば、ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ 、プロパノィルォキシ、イソプロパノィルォキシ、ブタノィルォキシ、イソブタノィルォキ シ、 tert ブタノィルォキシ、ペンタノィルォキシ、へキサノィルォキシ、ヘプタノィル ォキシ、オタタノィルォキシ、プロぺノィルォキシ、ブテノィルォキシ、ペンテノィルォ キシ、へキセノィルォキシ、プロピノィルォキシ、ブチノィルォキシ、ペンチノィルォキ シ、へキシノィルォキシ等）、
(20)— O— CO 環状基（例えば、シクロプロピルカルボ-ルォキシ、シクロペンチル カルボニルォキシ、シクロへキシルカルボニルォキシ、ベンゾィルォキシ、ナフチルカ ルポ-ルォキシ、ピリジ-ルカルボ-ルォキシ等）、
(21) O— CO 脂肪族炭化水素 環状基 (例えば、シクロペンチルメタノィルォキ シ、シクロへキシルメタノィルォキシ、フエ-ルメタノィルォキシ等）、
(22) -CO—脂肪族炭化水素基 (例えば、ァセチル、プロピオニル、プロパノィル、ィ ソプロパノィル、ブタノィル、イソブタノィル、 tert—ブタノィル、ペンタノィル、へキサノ ィル、ヘプタノィル、オタタノィル、プロぺノィル、ブテノィル、ペンテノィル、へキセノィ ル、プロピノィル、ブチノィル、ペンチノィル、へキシノィル等）、
(23) CO 環状基（例えば、シクロプロピルカルボ-ル、シクロペンチルカルボ-ル 、シクロへキシルカルボニル、ベンゾィルカルボニル、ナフチルカルボニル、ピリジニ ルカルボ-ル等）、 (24) CO 脂肪族炭化水素一環状基 (例えば、シクロペンチルメタノィル、シクロへ キシルメタノィル、フエ-ルメタノィル等）、
(25)ォキソ基、
(26)チォキソ基、
(27)スルフィノ基、
(28)スルホ基、
(29)アミノ基、
(30)モノ またはジ 置換アミノ基 (ここでの「モノ またはジ 置換アミノ基」におけ る「置換基」としては、例えば、（1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、（3)環状基によって 置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノ またはジ—置換アミノ基」とし ては、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入ブチル アミ入イソブチルアミ入 tert ブチルアミ入ペンチルアミ入へキシルアミ入へプチ ルァミノ、ォクチルアミ入ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミ入ジブチル アミ入ジペンチルアミ入ジへキシルァミノ、ジヘプチルアミ入ジォクチルアミ入 N— メチルー N ェチルアミ入シクロプロピルアミ入シクロペンチルアミ入シクロへキシ ルァミノ、フエニルアミ入ジフエニルアミ入ジベンジルアミ入 N—フエ二ルー N—メチ ルァミノ、 N—フエ二ルー N ェチルァミノ、 N べンジルー N メチルアミ入 N べ ンジル N ェチルアミ入 N シクロへキシル N プロピルアミノ等）、
(31)スルファモイル基、
(32)モノ またはジ 置換スルファモイル基（ここでの「モノ またはジ 置換スルフ ァモイル基」における「置換基」としては、例えば、（1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、 (3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノーまたはジ —置換スルファモイル基」としては、例えば N—メチルスルファモイル、 N ェチルス ルファモイル、 N プロピルスルファモイル、 N—イソプロピルスルファモイル、 N ブ チルスルファモイル、 N—イソブチルスルファモイル、 N— (tert ブチル）スルファモ ィル、 N—ペンチルスルファモイル、 N へキシルスルファモイル、 N へプチルスル ファモイル、 N ォクチルスルファモイル、 N, N ジメチルスルファモイル、 N, N— ジェチルスルファモイル、 N, N ジプロピルスルファモイル、 N, N—ジブチルスルフ ァモイル、 N, N ジペンチルスルファモイル、 N, N ジへキシルスルファモイル、 N —メチルー N ェチルスルファモイル、 N シクロプロピルスルファモイル、 N シクロ ペンチルスルファモイル、 N シクロへキシルスルファモイル、 N フエニルスルファ モイル、 N, N ジフエ-ルスルファモイル、 N, N ジベンジルスルファモイル、 N— フエ-ルー N—メチルスルファモイル、 N—フエ-ルー N ェチルスルファモイル、 N -ベンジル - N メチルスルファモイル、 N -ベンジル N ェチルスルファモイル 、 N シクロへキシル N プロピルアミノ等）、
(33)カルボキシル基、
(34)— COO 脂肪族炭化水素基 (例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボニル 、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキ シカノレボニノレ、 tert ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキ シカノレボニノレ、ヘプチルォキシカルボニル、ォクチルォキシカルボニル、プロぺニル ォキシカノレボニノレ、ブテニノレオキシカノレボニノレ、ペンテニノレオキシカノレボニノレ、へキ セニルォキシカルボニル、プロピニルォキシカルボニル、ブチュルォキシカルボニル 、ペンチ-ルォキシカルボ-ル、へキシュルォキシカルボ-ル等）、
(35)— COO 環状基（例えば、シクロプロピルォキシカルボ-ル、シクロペンチルォ キシカルボニル、シクロへキシルォキシカルボニル、フエノキシカルボニル、ナフチル ォキシカルボ-ル、ピリジ-ルォキシカルボ-ル等）、
(36) COO 脂肪族炭化水素 環状基 (例えば、シクロペンチルメトキシカルボ- ル、シクロへキシルメトキシカルボニル、ベンジルォキシカルボ-ル等）、
(37)力ルバモイル基、
(38)モノ またはジ 置換力ルバモイル基（ここでの「モノ またはジ 置換カルバモ ィル基」における「置換基」としては、例えば、（1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、 (3) 環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノーまたはジー 置換力ルバモイル基」としては、例えば、 N—メチルカルバモイル、 N ェチルカルバ モイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—イソプロピル力ルバモイル、 N ブチルカル バモイル、 N—イソブチルカルバモイル、 N— (tert ブチル）力ルバモイル、 N—ペン チルカルバモイル、 N へキシルカルバモイル、 N へプチルカルバモイル、 N ォ クチルカルバモイル、 N シクロプロピル力ルバモイル、 N シクロペンチルカルバモ ィル、 N シクロへキシルカルバモイル、 N—フエ二ルカルバモイル、 N, N ジメチ ルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル、 N, N ジプロピル力ルバモイル、 N, N ジブチルカルバモイル、 N, N ジペンチルカルバモイル、 N, N ジへキシ ルカルバモイル、 N—メチルー N ェチルカルバモイル、 N, N ジフエ-ルカルバ モイル、 N, N ジベンジルカルバモイル、 N—フエ-ルー N—メチルカルバモイル、 N フエニル N ェチルカルバモイル、 N ベンジル N メチルカルバモイル、 N ベンジル N ェチルカルバモイル等）、
(39)— NH— CO 脂肪族炭化水素基 (例えば、ァセチルアミ入プロピオニルアミ入 プロパノィルアミ入イソプロパノィルアミ入ブタノィルアミ入イソブタノィルアミ入 tert ーブタノィルアミ入ペンタノィルアミ入へキサノィルアミ入ヘプタノィルアミ入ォクタ ノィルァミノ、プロぺノィルアミ入ブテノィルアミ入ペンテノィルァミノ、へキセノィルァ ミ入プロピノィルアミ入ブチノィルアミ入ペンチノィルアミ入へキシノィルァミノ等）、
(40)— NH— CO 環状基（例えば、シクロプロピルカルボ-ルアミ入シクロペンチル カルボニルァミノ、シクロへキシルカルボニルァミノ、ベンゾィルカルボニルァミノ、ナ フチルカルボ-ルアミ入ピリジ-ルカルボ-ルァミノ等）、
(41) NH— CO 脂肪族炭化水素 環状基 (例えば、シクロペンチルメタノィルアミ 入シクロへキシルメタノィルアミ入フエ-ルメタノィルァミノ等）、
(42)— NH— SO 脂肪族炭化水素基 (例えば、メチルスルホニルアミ入ェチルス
2
ルホニルァミノ、プロピルスルホ-ルアミ入イソプロピルスルホ-ルアミ入ブチルスル ホニルアミ入イソブチルスルホニルアミ入 tert—ブチルスルホニルアミ入ペンチル スルホニルァミノ、へキシルスルホニルァミノ、へプチルスルホニルアミ入ォクチルス ルホニルァミノ、プロべ-ルスルホ-ルアミ入ブテニルスルホ -ルアミ入ペンテ-ル スノレホニノレアミノ、へキセ-ルスルホ -ルァミノ、プロピ-ルスルホ -ルァミノ、プチ二 ノレスノレホニノレアミノ、ペンチ-ルスルホ -ルァミノ、へキシュルスルホ -ル等）、
(43) -NH-SO 一環状基（例えば、シクロプロピルスルホ-ルアミ入シクロペンチル
2
スルホニルァミノ、シクロへキシルスルホ -ルアミ入フエ-ルスルホ-ルアミ入ナフチ ルスルホ -ルァミノ、ピリジニルスルホ -ル等）、 (44) NH— SO 脂肪族炭化水素一環状基 (例えば、シクロペンチルメチルスルホ
2
-ルアミ入シクロへキシルメチルスルホ -ルアミ入ベンジルスルホ-ル等）、
(45)シァノ基、
(46)ヒドラジノ基、
(47)ニトロ基、
(48)ニトロソ基、
(49)イミノ基、
(50)モノ一置 ミノ基 (ここでの「モノ一置 ミノ基」における「置換基」としては、例 えば、（1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化 水素基、（4)水酸基、（5)— O 脂肪族炭化水素基、（6)— O 環状基、（7)— O 脂肪 族炭化水素—環状基等が挙げられる。「モノ-置 ミノ基」としては、例えば、メチ ノレイミノ、ェチノレイミノ、プロピルイミ入イソプロピルイミ入ブチノレイミノ、イソブチルイミ ノ、（tert ブチル）イミ入ペンチルイミ入へキシルイミノ、ヘプチルイミ入ォクチルイ ミ入シクロプロピルイミ入シクロペンチルイミ入シクロへキシルイミ入フエニルイミ入 ベンジルイミ入ヒドロキシイミ入エトキシイミ入プロポキシイミ入イソプポキシイミ入 ブトキシイミ入シクロペントキシイミ入シクロへキシルォキシイミ入フエノキシィミノ、 ベンジルォキシィミノ等）、
(51)ハロゲン原子 (例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
(52) 1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基（例えば、フルォロメチル、ジ フルォロメチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル等）、
(53) 1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメトキシ基 (例えば、フルォロメトキシ、 ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ等）等が挙げられる。これら 任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換して!/、て もよい。好ましくは、 1〜8個、より好ましくは 1〜5個置換していてもよい。 T中の「脂肪 族炭化水素基」および「環状基」は、それぞれ前記と同じ意味を表わす。「一脂肪族 炭化水素一」とは、二価の脂肪族炭化水素基を表わし、例えば前記「脂肪族炭化水 素基」から、さらに任意の水素原子を一つ除 、た二価基等が挙げられる。
「塩基性基を含有する基」としての「（ 1)塩基性基」、「（2)塩基性基によって置換さ れ、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「（3)塩基性基によって置 換され、さらに置換基を有していてもよい環状基」における「塩基性基」としては、塩基 性窒素原子を含むものであれば特に限定されない。例えば、（a)アミノ基、（b)アミジ ノ基、 （c)グァ -ジノ基、 （d)ヒドラジノ基、 （e)モノ一またはジ一置換アミノ基、 （f)モノ ―、ジ一またはトリ一置換アミジノ基、（g)モノ一、ジー、トリ一またはテトラ一置換グァ -ジノ基、（h)モノー、ジ一またはトリ一置換ヒドラジノ基、（i)置換基を有していてもよ い含窒素複素環基等が挙げられる。ここでの「モノーまたはジー置換アミノ基」におけ る「置換基」としては、例えば、（1)脂肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす)、（2) 環状基 (前記と同じ意味を表わす)、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素 基 (脂肪族炭化水素および環状基は前記と同じ意味を表わす)、（4)置換基で置換さ れた環状基 (置換基は前記 Tと同じ意味を表わし、環状基は前記と同じ意味を表わ す)、（5)置換基で置換された脂肪族炭化水素基 (置換基は前記 Tと同じ意味を表わ し、脂肪族炭化水素は前記と同じ意味を表わす)、（6)置換基で置換された環状基に よって置換された脂肪族炭化水素基 (置換基は前記 Tと同じ意味を表わし、脂肪族 炭化水素および環状基は前記と同じ意味を表わす)、（7)これら以外の前記した置換 基の T等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な 任意の数だけ置換していてもよい。好ましくは、 1〜8個、より好ましくは 1〜5個置換し ていてもよい。「モノ またはジ—置換アミノ基」としては、例えば、メチルアミ入ェチ ルァミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入ブチルァミノ、イソブチルアミ入 tert—ブ チルァミノ、ペンチルアミ入へキシルアミ入ヘプチルアミ入ォクチルアミ入ジメチル アミ入ジェチルアミ入ジプロピルアミ入ジブチルアミ入ジペンチルアミ入ジへキシ ルァミノ、ジヘプチルァミノ、ジォクチルアミ入 N—メチルー N ェチルアミ入シクロ プロピルアミ入シクロペンチルアミ入シクロへキシルアミ入フエニルアミ入ジフエ二 ルァミノ、ジベンジルアミ入 N フエ-ル一 N—メチルアミ入 N フエ-ル一 N ェ チルアミ入 N べンジルー N メチルアミ入 N べンジルー N ェチルアミ入 N— ベンジル一 N シクロへキシルアミ入 N シクロへキシル N プロピルアミ入 N— シクロへキシノレ一 N— (3—ヒドロキシプロピル）アミ入 N— (4—ヒドロキシシクロへキ シル） N プロピルアミ入 N— (4—ヒドロキシシクロへキシル） N— (3—ヒドロキ シプロピル）ァミノ、 N— (4—ヒドロキシシクロへキシル)メチル N プロピルアミ入 N シクロへキシル N ァセチルアミ入 N— (3—メトキシプロピル） N プロピル アミ入 N— (2—カルボシキエチル）—N プロピルアミ入 N— (2—ェチルプロピル） —N プロピルアミ入 N シクロへキシル—N— (メチルスルホ -ル）アミ入 N (テ トラヒドロピラン一 4—ィル） N プロピルアミ入 N— (インダン一 2—ィル） N プ 口ピルアミノ等が挙げられる。
「モノ-、ジ—またはトリ-置換アミジノ基」における「置換基」としては例えば、（1)脂 肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす)、（2)環状基 (前記と同じ意味を表わす） 、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素基および環状 基は前記と同じ意味を表わす)等が挙げられる。「モノー、ジ—またはトリ—置換アミジ ノ基」としては、例えば、メチルアミジ入ェチルアミジ入プロピルアミジ入イソプロピ ルアミジノ、ブチルアミジノ、イソブチルアミジ入 tert ブチルアミジ入ペンチルアミ ジ入へキシルアミジノ、ヘプチルアミジノ、ォクチルアミジ入 N, N ジメチルアミジノ 、 N, N'—ジメチルアミジノ、 N, N, N'—トリメチルアミジ入 N, N ジェチルアミジノ 、 N, N，ージェチルアミジノ、 N, N, N， 一トリェチルアミジ入 N, N ジプロピルアミ ジ入 N, N'—ジプロピルアミジ入 N, N, N' トリプロピノレアミジノ、 N, N ジブチ ルアミジ入 N, N' ジブチルアミジノ、 N, N, N' トリブチルアミジ入 N, N ジぺ ンチルアミジ入 N, N'ージペンチルアミジ入 N, N, N' トリペンチルアミジ入 N, N ジへキシルアミジ入 N, N'—ジへキシノレアミジノ、 N, N, N'—トリへキシノレアミ ジ入 N, N ジヘプチルアミジノ、 N, N'—ジヘプチルアミジ入 N, N, N'—トリへ プチルアミジノ、 N, N ジォクチルアミジ入 N, N'ージォクチルアミジ入 N, N, N' トリオクチルアミジ入 N—メチルー N ェチルアミジ入 N—メチルー N' ェチル アミジノ、シクロプロピルアミジ入シクロペンチルアミジ入シクロへキシルアミジノ、フ ェニルアミジ入 N, N ジフエニルアミジ入 N, N'—ジフエニルアミジ入 N, N, N' —トリフエニルアミジノ、 N, N ジベンジルアミジ入 N, N，一ジベンジルアミジ入 N , N, N，一トリベンジルアミジ入 N フエニル N，一メチルアミジ入 N フエニル一 N， 一ェチルアミジ入 N べンジルー N メチルアミジ入 N べンジルー N ェチ ルアミジノ等が挙げられる。 「モノー、ジー、トリ一またはテトラ一置換グァ -ジノ基」における「置換基」としては 例えば、（1)脂肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす)、（2)環状基 (前記と同じ意 味を表わす)、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素基 および環状基は前記と同じ意味を表わす)等が挙げられる。「モノー、ジー、トリ-ま たはテトラ一置換グァ -ジノ基」としては、例えば、メチルダァ-ジ入ェチルダァ-ジ 入プロピルグァニジ入イソプロピルグァニジ入ブチルダァニジ入イソブチルダァニ ジノ、 tert ブチルダァニジノ、ペンチルグァ二ジノ、へキシルグァニジノ、ヘプチルダ ァニジノ、オタチルダァニジ入 N, N ジメチルダァニジノ、 N, N，—ジメチルダァニ ジ入 N, N, N'—トリメチルダァニジ入 N, N, N' , N' '—テトラメチルダァニジ入 N , N ジェチルダァ-ジノ、 N, N，—ジェチルダァ-ジ入 N, N, N，—トリエチルダ ァニジノ、 N, N, Ν' , Ν"—テトラエチルダァニジ入 Ν, Ν ジプロピルグァニジ入 Ν, Ν，—ジプロピルグァ -ジ入 Ν, Ν, Ν，—トリプロピルグァ -ジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν， ，—テトラプロピルグァニジ入 Ν, Ν ジブチルダァニジノ、 Ν, Ν，—ジブチルダァニ ジ入 Ν, Ν, N'—トリブチルダァニジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラブチルダァニジノ、 Ν, Ν ジペンチノレグァニジノ、 Ν, N'—ジペンチノレグァニジノ、 Ν, Ν, N' トリペン チルダァ-ジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラペンチルダァ-ジ入 Ν, Ν ジへキシルグ ァニジノ、 Ν, Ν，一ジへキシノレグァニジノ、 Ν, Ν, Ν，一トリへキシルグァニジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラへキシルグァ -ジ入 Ν, Ν ジヘプチルダァ-ジ入 Ν, Ν，一 ジヘプチルダァ-ジノ、 Ν, Ν, Ν，—トリへプチルグァ -ジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"—テト ラヘプチルダァニジ入 Ν, Ν ジォクチルグァニジ入 Ν, N'—ジォクチルグァニジ 入 Ν, Ν, N'—トリオクチルグァニジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"—テトラオクチルグァニジノ 、 Ν—メチル Ν ェチルダァ-ジ入 Ν—メチル N'—ェチルダァ-ジノ、シクロプ 口ピルグァニジ入シクロペンチルグァニジ入シクロへキシルグァニジ入フエニルダ ァニジノ、 Ν, Ν ジフエ二ノレグァニジノ、 Ν, N'—ジフエ二ノレグァニジノ、 Ν, Ν, N' トリフエ二ノレグァニジノ、 Ν, Ν, Ν' , Ν"ーテトラフエ二ノレグァニジノ、 Ν, Ν ジべ ンジノレグァニジノ、 Ν, N'—ジベンジノレグァニジノ、 Ν, Ν, N'ートリベンジルグァ二 ジ入 Ν, Ν, Ν' , Ν"—テトラベンジルグァ-ジ入 Ν フエ-ル Ν，一メチルグァ -ジ入 Ν フエ-ル Ν，一ェチルダァ-ジノ、 Ν ベンジル一 Ν—メチルダァ-ジ 入 N べンジルー N ェチルダァ -ジノ等が挙げられる。
[0045] 「モノ一、ジ一またはトリ一置換ヒドラジノ基」における「置換基」としては、例えば、 (1) 脂肪族炭化水素基 (前記と同じ意味を表わす)、（2)環状基 (前記と同じ意味を表わす )、（3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化水素基および環状 基は前記と同じ意味を表わす)等が挙げられる。「モノー、ジ一またはトリ一置換ヒドラ ジノ基」としては、例えば、メチルヒドラジ入ェチルヒドラジ入プロピルヒドラジ入イソ プロピルヒドラジノ、ブチルヒドラジノ、イソブチルヒドラジノ、 tert ブチルヒドラジノ、ぺ ンチルヒドラジノ、へキシルヒドラジノ、ヘプチルヒドラジノ、ォクチルヒドラジノ、 N, N ージメチルヒドラジ入 N, N'ージメチルヒドラジ入 N, N, N' トリメチルヒドラジ入 N, N ジェチルヒドラジ入 N, N'ージェチルヒドラジ入 N, N, N' トリェチルヒド ラジ入 N, N ジプロピルヒドラジ入 N, N'ージプロピルヒドラジ入 N, N, N'—トリ プロピルヒドラジ入 N, N ジブチルヒドラジ入 N, N' ジブチルヒドラジ入 N, N, N' トリブチルヒドラジ入 N, N ジペンチルヒドラジ入 N, N'ージペンチルヒドラジ ノ、 N, N, N，一トリペンチルヒドラジ入 N, N ジへキシルヒドラジノ、 N, N'—ジへ キシルヒドラジ入 N, N, N' トリへキシルヒドラジ入 N, N ジヘプチルヒドラジノ、 N, N'ージヘプチルヒドラジ入 N, N, N' トリへプチルヒドラジ入 N, N ジォクチ ルヒドラジ入 N, N'ージォクチルヒドラジ入 N, N, N' トリオクチルヒドラジ入 N— メチルー N ェチルヒドラジ入 N—メチルー N' ェチルヒドラジ入シクロプロピルヒ ドラジノ、シクロペンチルヒドラジ入シクロへキシルヒドラジ入フエニルヒドラジ入 N, N ジフエニルヒドラジ入 N, N'ージフエニルヒドラジ入 N, N, N，一トリフエ二ルヒド ラジ入 N, N ジベンジルヒドラジ入 N, N，一ジベンジルヒドラジ入 N, N, N，一トリ ベンジルヒドラジ入 N フエニル一 N'—メチルヒドラジ入 N フエニル N，一ェチ ルヒドラジ入 N べンジルー N メチルヒドラジ入 N べンジルー N ェチルヒドラ ジノ等が挙げられる。
[0046] 「置換基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例 えばヘテロ原子として少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Z または酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： L 1員の単環または 二環式複素環であり、かつ塩基性を示す複素環等が挙げられる。ここで「ヘテロ原子 として少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および zまたは酸化され て!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： L 1員の単環または二環式複素環で あり、かつ塩基性を示す複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリァゾ ール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピン、ジァゼピン、 ォキサゾール、チアゾール、イソォキサゾール、イソチアゾール、インドール、イソイン ドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダ ゾール、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チ オモルホリン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、インドリン、イソインドリン、キ ナゾリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイ ソキノリン、テトラヒドロナフチリジン、キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロべ ンゾイミダゾール、パーヒドロべンゾイミダゾール、カルバゾール、テトラヒドロカルバゾ ール、ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、キヌタリジン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ ン、 1 , 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 、 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 , 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1 , 5— ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1 , 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 , 6 ジァザスピロ [ 3. 5]ノナン、 1 , 5 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 , 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1 , 6 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1 , 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1 , 7—ジァザス ピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1 , 6 ジァザスピロ [4. 5] デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 , 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 , 8—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 6—ァザスピロ [3. 5]ノナン、 6—ァザスピロ [3 . 4]オクタン、 2 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 1 , 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 , 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 , 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1 チア 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア 4, 8 ジァザスピロ [5. 5 ]ゥンデカン環等が挙げられる。
「置換基を有して ヽてもよ ヽ含窒素複素環」における「置換基」としては、前記した T として例示した置換基の他に、（a)前記 T中の (5)〜(26)、（29)〜(32)および (37)〜(53)か ら選択される 1〜5個の置換基によって置換された脂肪族炭化水素基 (脂肪族炭化 水素基は前記と同じ意味を表わす。）、（b)前記 T中の (5)〜(26)、（29)〜(32)および (37) 〜(53)から選択される 1〜5個の置換基によって置換された環状基 (環状基は前記と 同じ意味を表わす。）、（c)前記 T中の (5)〜(26)、（29)〜(32)および (37)〜(53)から選択 される 1〜5個の置換基によって置換された環状基によって置換された脂肪族炭化 水素基 (脂肪族炭化水素基は前記と同じ意味を表わす。）が挙げられる。これら任意 の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換して 、てもよ い。好ましくは、 1〜8個、より好ましくは 1〜5個置換していてもよい。
[0048] 本明細書中、環 A1Aおよび環 A2Aで表わされる「置換基を有して 、てもよ 、含窒素 複素環」とは、前記 A1および A2中にぉ 、て定義した「置換基を有して 、てもよ ヽ含窒 素複素環」と同じ意味を表わす。
[0049] 本明細書中、環 A1Bおよび環 A2Bで表わされる「置換基を有して 、てもよ 、イミダゾ ール環、置換基を有していてもよいべンゾイミダゾール環、または置換基を有してい てもよ ヽピリジン環」における「置換基」は、前記 A1および A2中にぉ ヽて定義した「置 換基を有して ヽてもよ ヽ含窒素複素環」における「置換基」と同じ意味を表わす。
[0050] 本明細書中、 B1および B2で表わされる「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」とは、主 鎖の原子力^〜 4個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖 の原子が最小となるように数えるものとする。例えば 1, 2—シクロペンチレンは主鎖の 原子数を 2個、 1, 3 シクロペンチレンは主鎖の原子数を 3個として数える。「主鎖の 原子数 1〜4のスぺーサ一」としては、例えば— O—、— S—、— CO—、 -SO- , - SO 一、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、置換基を有していてもよい二価
2
の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基、および置換基を有していてもよい二価の 3〜8 員の単環環状基から任意に選択される 1〜4個からなる、主鎖の原子が 1〜4個連な つて 、る二価基等が挙げられる。
[0051] 「置換基を有していてもよい二価の窒素原子」としては、 NH の他、「一 NH—」 基中の水素原子が任意に、（1)脂肪族炭化水素基、（2)環状基、（3)環状基によって置 換された脂肪族炭化水素基、（4)水酸基、（5) 0—脂肪族炭化水素基、（6) 0—環 状基、（7)— O—脂肪族炭化水素—環状基、 (8) -SO—脂肪族炭化水素基、 (9)-S
2
O一環状基、（10)— SO 脂肪族炭化水素一環状基、（11) CO 脂肪族炭化水
2 2
素、（12)— CO 環状基、（13)— CO 脂肪族炭化水素一環状基、（14)カルボキシル 基、（15)— COO 脂肪族炭化水素基、（16)— COO 環状基、（17)— COO 脂肪 族炭化水素—環状基等に置換されたものを表わす。ここでの (1)〜(17)の置換基は、 前記 T中で定義した置換基と同じ意味を表わす。また、「置換基を有していてもよい 二価の窒素原子」には、「一 NH 」基中の水素原子が任意に、（a)前記 T中の (5)〜(5 3)から選択される 1〜5個の置換基で置換された脂肪族炭化水素基、（b)前記 T中の（ 5)〜(53)から選択される 1〜5個の置換基で置換された環状基、（c)前記 T中の (5)〜(5 3)から選択される 1〜5個の置換基で置換された脂肪族炭化水素基によって置換さ れた環状基、（d)前記 T中の (5)〜(53)から選択される 1〜5個の置換基で置換された 環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等によって置換されたものも含まれる 。ここでの「脂肪族炭化水素基」、「環状基」、「一脂肪族炭化水素一」は前記と同じ意 味を表わす。
[0052] 「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」における「二 価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」としては、例えば Cl〜4アルキレン基 (例え ば— CH—、― (CH ) —、― (CH ) —、― (CH ) —等）、 C2〜47ルケ-レン基
2 2 2 2 3 2 4
(例えば— CH = CH―、― CH― CH = CH―、― CH = CH— CH―、―（CH )
2 2 2 2
― CH = CH―、 一 CH = CH— (CH ) ―、 一 CH― CH = CH— CH—等）、 C2〜
2 2 2 2
4ァノレキ-レン基（例えば一 C≡C一、 一 CH― C≡C 、 一 C≡C— CH —、 一 （C
2 2
H ) C≡C一、 C≡C一（CH ) 一、 CH— C≡C CH—等）等が挙げられ
2 2 2 2 2 2
る。また、「置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」にお ける「置換基」としては、例えば、前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個、好ましくは 1〜 2個置換して 、てもよい。
[0053] 「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」における「二価の 3〜8 員の単環環状基」としては、例えば「3〜8員の単環環状基」から任意の 2個の水素原 子を除いてできる二価基等が挙げられる。 2個の水素原子は同一の炭素原子に結合 しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に 結合しているものが好ましい。ここでの「3〜8員の単環環状基」としては、例えば「C3 〜8の単環炭素環」、「3〜8員の単環複素環」等が挙げられる。「C3〜8の単環炭素 環」には、 C3〜8の単環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素 環が含まれる。この「C3〜8の単環不飽和炭素環、その一部または全部が飽和され ている炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シク 口へキサン、シクロヘプタン、シクロ才クタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロ ヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへプタジ ェン、シクロォクタジェン、ベンゼン環等が挙げられる。これらのうち、「C3〜8の単環 芳香族炭素環」としては、例えばベンゼン環等が挙げられる。
「3〜8員の単環複素環」としては、例えば「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環複素環 」等が挙げられる。ここで「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原 子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環複素環」には、ヘテロ原 子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原 子を含む 3〜8員の単環不飽和複素環、その一部または全部が飽和されて 、る複素 環が含まれる。この「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子お よび Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環不飽和複素環、その一部ま たは全部が飽和されている複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリア ゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピ ン、ジァゼピン、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、チェピン、ォキ サゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾ ール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼピン、チアジアゾー ノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、アジリジン、ァゼチジン、 ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリ ン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺ リジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒド 口ピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒド 口ピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァ ゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ォキシラン、ォキセタン、ジヒド 口フラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピン、テト ラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチォフェン、テ トラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テト ラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾール (ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキサ ゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチ ァゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロ フラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジ ン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒドロ ォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキサゼ ピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサジァ ゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒ ドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼ ピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チオモルホ リン、ォキサチアン、ジォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン環等が挙げられ る。これらのうち、「ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜8員の単環芳香族複素環」としては、例えば 、ピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン 、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、イソォキサゾール、チアゾ ール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾール環等が挙げられ る。
[0055] 「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の 3〜8員の単環環状基」の「二価の 3〜8員の単 環環状基」としては、例えばシクロへキシレン、フエ二レン、ピロリジンジィル、ピベリジ ンジィル等が挙げられる。「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」 における「置換基」としては、例えば、前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、こ れら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜8個、好ましくは 1〜 5個置換して 、てもよ い。
[0056] 本明細書中、 Eで表わされる「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」とは、主鎖の原 子が 1〜10個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原 子が最小となるように数えるものとする。例えば、
[化 28 0]
は、主鎖の原子数を 4個、
[化 29]
Figure imgf000051_0001
は、主鎖の原子数を 6個、
[化 30]
Figure imgf000051_0002
は、主鎖の原子数を 6個と数えるものとする。
「主鎖の原子数 1〜10のスぺーサ一」としては、例えば—O—、—S—、—CO—、 — SO—、 -SO 一、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、置換基を有してい
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てもよい二価の炭素数 1〜10の脂肪族炭化水素基、および置換基を有していてもよ い二価の 3〜15員の環状基力も任意に選択される 1〜： L0個からなる、主鎖の原子が 1〜10個連なって 、る二価基等が挙げられる。「置換基を有して 、てもよ 、二価の窒 素原子」は、前記したものと同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい二価の炭 素数 1〜10の脂肪族炭化水素基」における「二価の炭素数 1〜10の脂肪族炭化水 素基」としては、例えば、 Cl〜10アルキレン基 (メチレン、エチレン、トリメチレン、テト ラメチレン、ペンタメチレン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチ レン、デカメチレン基およびそれらの異性体）、 C2〜 10アルケ-レン基（エテュレン、 プロぺニレン、ブテニレン、ペンテ二レン、へキセニレン、ヘプテニレン、才クテ二レン 、ノネ-レン、デセ-レン基およびそれらの異性体）、 C2〜 10アルキ-レン基（ェチ二 レン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチ二レン、へキシニレン、へプチ二レン、ォクチ 二レン、ノ--レン、デシ-レン基およびそれらの異性体)等が挙げられる。また、「置 換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜10の脂肪族炭化水素基」における「置換 基」としては、例えば、前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置 換基は置換可能な位置に 1〜5個、好ましくは 1〜2個置換していてもよい。「置換基 を有していてもよい二価の 3〜15員の環状基」における「二価の 3〜15員の環状基」 とは、例えば「3〜15員の環状基」から任意の 2個の水素原子を除いてできる二価基 等が挙げられる。ここで「3〜15員の環状基」としては、例えば、前記で定義した C3 〜 15の単環または縮合した炭素環、 C4〜 15の架橋した炭素環、または C7〜15の スピロ結合した炭素環、あるいはヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 3〜15員の単環または縮合した複 素環、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜 2個の硫黄原子を含む 4〜15員の架橋した複素環、ヘテロ原子として 1〜4個の窒素 原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 7〜15員のスピ 口結合した複素環等が挙げられる。「置換基を有していてもよい二価の 3〜15員の環 状基」における「置換基」としては、例えば、前記 Tとして例示した置換基等が挙げら れ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個、好ましくは 1〜2個置換して いてもよい。
[0058] 本明細書中、 Eで表わされる「置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環 状基」とは、 B1および B2中における「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環 環状基」と同じ意味を表わす。
[0059] 本明細書中、 Eで表わされる「置換基を有していてもよい二価の 9〜10員の縮合し た複素環」における「二価の 9〜10員の縮合した環状基」としては、例えば「9〜10員 の縮合した環状基」から任意の 2個の水素原子を除いてできる二価基等が挙げられ る。ここでの「9〜： LO員の縮合した環状基」としては、例えば「9〜： LO員の縮合した炭 素環」、「9〜10員の縮合した複素環」等が挙げられる。「9〜10員の縮合した炭素環 」には、 9〜： LO員の縮合した不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている 炭素環が含まれる。この「9〜 10員の縮合した不飽和炭素環、その一部または全部 が飽和されている炭素環」としては、例えば、ァズレン、ナフタレン、パーヒドロアズレ ン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン 、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。「9〜： LO員の縮合した複素環」としては、例 えば「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1 〜2個の硫黄原子を含む 9〜 10員の縮合した複素環」等が挙げられる。ここで「へテ 口原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫 黄原子を含む 9〜10員の縮合した複素環」には、ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素 原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含む 9〜10員の縮 合した不飽和複素環、その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。こ の「ヘテロ原子として、 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2 個の硫黄原子を含む 9〜 10員の縮合した不飽和複素環、その一部または全部が飽 和されている複素環」としては、例えば、インドール、イソインドール、インドリジン、ベ ンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、ジチアナフタ レン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、 ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾォキサゾール、ベンゾチア ゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベン ゾトリァゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロベンゾフラ ン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチ才フェン、 ノ ーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソべンゾチオフ ン、パーヒドロイソベンゾチォ フェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキ ノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソ キノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフ チリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テト ラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン 、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン 、ベンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモ ノレホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾ チアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロべ ンゾイミダゾール環等が挙げられる。
Eで表わされる「置換基を有していてもよい二価の 9〜10員の縮合した複素環」に おける「置換基」としては、例えば、前記 τとして例示した置換基等が挙げられ、これら の任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個、好ましくは 1〜 2個置換して 、てもよ い。
[0061] 本明細書中、環 E1で表わされる「置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環 環状基」とは、 B1および B2中における「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単 環環状基」と同じ意味を表わす。環 E1で表わされる「置換基を有して 、てもよ 、二価 の 9〜： LO員の縮合した環状基」とは、 E中における「置換基を有して 、てもよ 、二価 の 9〜10員の縮合した環状基」と同じ意味を表わす。
[0062] 本明細書中、環 E4で表わされる「脂肪族炭化水素基によって置換されていてもよい ピロリジン環または脂肪族炭化水素基によって置換されて 、てもよ 、ピペリジン環」に おける「脂肪族炭化水素基」とは、前記「脂肪族炭化水素基」と同じ意味を表わす。
[0063] 本明細書中、 Lで表わされる「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」とは、前記 B1およ び B2で定義した「主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一」と同じ意味を表わす。
[0064] 本明細書中、 Jで表わされる「塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換 基を有して!/ヽてもよ!/ヽ脂肪族炭化水素基」、「塩基性基を含有する基によって置換さ れ、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基」、「塩基性基を含有 する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピロ結合し た環状基」、および「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置 換基を有して!/ヽてもよ!ヽ架橋した環状基」における「塩基性基を含有する基」としては 、前記 A1および A2において定義した「塩基性基を含有する基」と同じ意味を表わす。 ここで、「塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」とは、前記「脂肪族炭化水素基」 と同じ意味を表わす。「塩基性を含有する基によって置換され、さらに置換基を有し て!、てもよ 、単環または縮合した環状基」における「単環または縮合した環状基」とは 前記「環状基」における「単環または縮合した環状基」と同じ意味を表わす。「塩基性 基を含有する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピ 口結合した環状基」における「スピロ結合した環状基」とは前記「環状基」における「ス ピロ結合した環状基」と同じ意味を表わす。「塩基性基を含有する基によって置換さ れていてもよぐさらに置換基を有していてもよい架橋した環状基」の「架橋した環状 基」としては、前記「環状基」における「架橋した環状基」と同じ意味を表わす。また、こ こでの「置換基」としては、特に限定されない。例えば、（1)置換基を有していてもよい 脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい環状基、（3)置換基を有していても ょ 、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、（4)これ以外の前記した置換基の T等 が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を 有して 、てもよ 、環状基」および「置換基を有して 、てもよ 、環状基で置換した脂肪 族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし 、（1)〜(3)における「置換基」は前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これらの 任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換して 、てもよ 、。
[0065] 本明細書中、 1および 2はスピロ結合した環状基を形成する環を表わす。
本明細書中、 1で表わされる「C3〜： LOの単環または二環式炭素環」には C3〜l 0の単環または二環式不飽和炭素環、 C3〜 10の一部または全部が飽和されている 単環または二環式炭素環が含まれる。例えば、ベンゼン、ァズレン、ナフタレン、シク 口プロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオタ タン、シクロノナン、シクロデカン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン、シ クロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ペン タレン、パーヒドロペンタレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、イン ダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パ ーヒドロヘプタレン環等が挙げられる。
[0066] 本明細書中、 1で表わされる「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環」には炭素原子、酸 素原子および/または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜： LO員の単環また は二環式不飽和複素環、および炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよい硫黄原子力もなる、一部または全部が飽和されている 3〜： LO員の単環また は二環式複素環が含まれる。例えば、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォ ピラン、チェピン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才 フェン、ジチアナフタレン、クロメン、ベンゾ才キセピン、ベンゾチェピン、才キシラン、 ォキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒド 口才キセピン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒ ドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジ ヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ォキサチアン、ジヒドロベン ゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラ ン、ジヒドロべンゾチオフ ン、パーヒドロべンゾチオフ ン、ジヒドロイソべンゾチオフ ェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ベンゾォキサチアン、ベンゾジォキセパン、ジ ォキソラン、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン 、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
本明細書中、 1で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原 子または酸化されて!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： LO員の単環また は二環式複素環」には少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸 化されて!/、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜 10員の単環または二環式不 飽和複素環、および少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化 されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、、一部または全部が飽和されて 、る 3〜： L0員の単環または二環式複素環が含まれる。例えば、アジリジン、ァゼチジン、 ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリ ン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺ リジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒド 口ピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒド 口ピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァ ゼピン、テトラヒドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒ ドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサ ゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジ ン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフ ラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール (ォキサジァゾリジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァ ジン、テトラヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パ ーヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パー ヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾーノレ、テトラヒドロチアジアゾーノレ（チアジ ァゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロ チアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒ ドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリ ン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダ ゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジ ン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナ フチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒ ドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラ ヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチア ジン、ピラジノモノレホリン、ジヒドロべンゾォキサゾール、パーヒドロベンゾォキサゾー ノレ、ジヒドロべンゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾー ル、パーヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン 、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジ才キセパン、ジヒド 口べンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ピロール、イミダゾール、トリ ァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼ ピン、ジァゼピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フ ラザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァ ゼピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、イン ドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、 プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベ ンゾォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾォキサゼピン、ベ ンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾト リアゾール環等が挙げられる。
本明細書中、 2で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜 10の単環または二環式炭素環」、「塩基性基を含有する基によって置換された、炭 素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10員 の単環または二環式複素環」、および「塩基性基を含有する基によって置換されても よい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよ V、硫黄原子を含有して!/、てもよ 、3〜： L0員の単環または二環式複素環」における「C 3〜10の単環または二環式炭素環」、「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化さ れていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環」、および「少 なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄 原子を含有していてもよい 3〜 10員の単環または二環式複素環」はそれぞれ前記と 同じ意味を表わす。ここでの「塩基性基を含有する基」は A1および A2中の「塩基性基 を含有する基」と同じ意味を表わす。
[0069] 本明細書中、 3で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、架橋 した炭素環」における「架橋した炭素環」とは「環状基」中の「架橋した炭素環」と同じ 意味を表わす。
[0070] 本明細書中、 3で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素 原子、酸素原子および Zまたは酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子からなる架橋した複 素環」の「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子からな る架橋した複素環」としては、例えば、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシ クロ [3. 2. 1]オクタン等が挙げられる。
[0071] 本明細書中、 3で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていても よい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化され て!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、架橋した複素環」における「少なくとも一 つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄 原子を含有していてもよい架橋した複素環」としては、例えば、ァザビシクロ [2. 2. 1 ]ヘプタン、ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザ ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ォキサビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2 ]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1—ァザトリシクロ [3. 3. 1. I3' 7]デカ ン、 3—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン、 3, 7—ジァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン環等が 挙げられる。
[0072] 本明細書中、 3における「塩基性基を含有する基」は前記 A1および A2中の「塩基 性基を含有する基」と同じ意味を表わす。
[0073] 本明細書中、 4で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜 15の単環または縮合した炭素環」における「C3〜 15の単環または縮合した炭素環」 とは「環状基」中の「C3〜15の単環または縮合した不飽和炭素環、その一部または 全部が飽和されている炭素環」と同じ意味を表わす。
[0074] 本明細書中、 4で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換された、炭素 原子、酸素原子および Zまたは酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子からなる 3〜 15員の 単環または縮合した複素環」の「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて ヽ てもよい硫黄原子力もなる 3〜15員の単環または縮合した複素環」には、炭素原子、 酸素原子および Zまたは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜15員の単環ま たは縮合した不飽和複素環、炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていても よい硫黄原子力もなる一部または全部飽和されている 3〜15員の単環または縮合し た複素環が含まれる。例えば、フラン、ピラン、ォキセピン、チォフェン、チォピラン、 チェピン、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、 ジチアナフタレン、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾチェピン、ジベンゾフラン、キサ ンテン、ジベンゾチォフェン、フエノキサチイン、チアンスレン、ォキシラン、ォキセタン 、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロォキセピ ン、テトラヒドロォキセピン、パーヒドロォキセピン、チイラン、チェタン、ジヒドロチオフ ン、テトラヒドロチオフ ン、ジヒドロチォピラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェ ピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、ォキサチアン、ジヒドロべンゾフラン、 パーヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、パーヒドロイソべンゾフラン、ジヒド 口ベンゾチォフェン、パーヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、パー ヒドロイソベンゾチォフェン、ベンゾォキサチアン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロジべ ンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾフラン、テトラヒドロジベン ゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン 、ジォキサン、ジチオラン、ジチアン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、 ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
本明細書中、 4で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていても よい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化され て!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜 15員の単環または縮合した複素環」 の「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されて
V、てもよ 、硫黄原子を含有して!/、てもよ 、3〜 15員の単環または縮合した複素環」に は、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されて
V、てもよ 、硫黄原子を含有して!/、てもよ 、単環または縮合した 3〜 15員の不飽和複 素環、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化され て!、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、、一部または全部飽和されて 、る 3〜 15 員の単環または縮合した複素環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリア ゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ァゼピ ン、ジァゼピン、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラ ザン、ォキサジァゾール、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン、ォキサジァゼ ピン、チアジアゾーノレ、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インド ール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、 プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベ ンゾォキサゾ一ノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾォキサゼピン、ベ ンゾォキサジァゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾーノレ、ベンゾトリァゾーノレ、力ノレ バゾール、 13 カルボリン、アタリジン、フエナジン、フエノチアジン、フエノキサジン、 フエナントリジン、フエナント口リン、ペリミジン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリン、ピロリ ジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリァゾリン、トリァゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジ ン、ピラゾリン、ビラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ジヒドロ ピラジン、テトラヒドロビラジン、ピぺラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パ ーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジ ヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒ ドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾール、テトラヒドロォキサゾー ル（ォキサゾリジン）、ジヒドロイソォキサゾール、テトラヒドロイソォキサゾール (イソォキ サゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソ チアゾール、テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒ ドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾ リジン）、ジヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、テトラヒ ドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、パーヒドロォキ サゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、パーヒドロォキサ ジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、 ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン 、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジア ゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モノレホリン、チォモノレ ホリン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒ ドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイ ソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒド 口フタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリ ン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリ ン、パーヒドロシンノリン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノ モノレホリン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、パーヒドロベンゾォキサゾーノレ、ジヒドロべ ンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、ノ ーヒドロ ベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロベン ゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロ ベンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカル バゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、へキサヒド 口一 1H—ピロリジン、ォクタヒドロシクロペンタ [c]ピロール、ォクタヒドロシクロペンタ[ b]ピロール、ォクタヒドロピロ口 [3, 2— b]ピロール、ォクタヒドロピロ口 [3, 4— c]ピロ ール、へキサヒドロ一 2H—フロ [3, 2— b]ピロール、へキサヒドロ一 2H—チエノ [3, 2— b]ピロール、デカヒドロキノリン、デカヒドロ一 2, 6—ナフチリジン、ォクタヒドロ一 2 H—キノリジン、ォクタヒドロー 1H—ピリド [1, 2— c]ピリミジン、ォクタヒドロー 2H—1 , 4一べンゾォキサジン、デカヒドロー 1, 5 ナフチリジン、ォクタヒドロー 1H—ピロ口 [3, 4—b]ピリジン、ォクタヒドロー 1H—ピロ口 [3, 4— c]ピリジン環等が挙げられる。
[0076] 本明細書中、 4〖こおける「塩基性基を含有する基」は前記 A1および A2中の「塩基 性基を含有する基」と同じ意味を表わす。
[0077] 本明細書中、
[化 31]
Figure imgf000062_0001
(基中、 LA1は、 - (置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基）一（ 置換基を有していてもよい窒素原子） を表わし、 13および は、それぞれ独 立して (i) C3〜10の単環または二環式炭素環、または (ii)炭素原子、酸素原子およ び/または酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜 10員の単環または二環式複 素環を表わし、 RAは塩基性基を含有する基を表わし、 13および は RAの他に 置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上ある場合 、置換基が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ただし、 LA1中の (置換基を有していてもよい窒素原子）は 13に結合するものとする。）、 [化 33]
Figure imgf000062_0002
(基中、 LAは、前記と同じ意味を表わし、 は、少なくとも一つの窒素原子を含有 し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子を含有して ヽても よい 3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、 は置換可能な位置に 1〜8 個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じで も異なっていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、
[化 34]
Figure imgf000063_0001
(基中、 は塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一 つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含 有していてもよい 3〜： LO員の単環または二環式複素環を表わし、 は置換可能な 位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上ある場合、複数の置 換基は同じでも異なっていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、ま たは
[化 35]
Figure imgf000063_0002
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わす。
[化 36]
Figure imgf000063_0003
としては、例えば、
[化 37]
Figure imgf000063_0004
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
等が挙げられ、
[化 38]
Figure imgf000064_0001
としては、例えば、
[化 39]
Figure imgf000064_0002
としては、例えば、
[化 41]
Figure imgf000064_0003
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、—NH—の窒素原子は置 換基を有していてもよい。）等が挙げられ、
[化 42]
Figure imgf000065_0001
としては、例えば、
[化 43]
Figure imgf000065_0002
(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。ただし、 LA ま— NH—の窒素原 子の置換基であってもよぐ—NH—の窒素原子は置換基を有していてもよい。）等 が挙げられる。 [0079] 本明細書中、 LAおよび LA1で表わされる「一（置換基を有していてもよい炭素数 1〜 3の脂肪族炭化水素基） （置換基を有していてもよい窒素原子）一」における「一 ( 置換基を有していてもよい窒素原子）一」とは、前記「置換基を有していてもよい二価 の窒素原子」と同じ意味を表わす。「置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪 族炭化水素基」における「炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素」としては、例えば Cl〜3 アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等）、 C2〜37ルケ-レン基（ 例えば、エテュレン、プロべ-レン等）、 C2〜3のアルキ-レン基（例えば、ェチ-レ ン、プロピ-レン等)等が挙げられる。また、「置換基を有していてもよい炭素数 1〜3 の脂肪族炭化水素基」における「置換基」としては、例えば、前記 Tとして例示した置 換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜3個置換してい てもよい。
[0080] 本明細書中、 LAおよび LA2で表わされる「置換基を有していてもよい二価の炭素数
1〜4の脂肪族炭化水素基」は前記と同じ意味を表わす。
[0081] 本明細書中、 13および で表わされる「(i) C3〜： LOの単環または二環式炭素 環または (ii)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子か らなる 3〜： LO員の単環または二環式複素環」は 1における「 (i) C3〜： LOの単環また は二環式炭素環または (ii)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて ヽてもよ い硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
[0082] 本明細書中、 1¾で表わされる「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素 原子および Zまたは酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： LO員 の単環または二環式複素環」は、 1における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、 さらに酸素原子および Zまたは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ ヽ 3〜： LO員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
[0083] 本明細書中、 で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていても よい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよ V、硫黄原子を含有して!/、てもよ 、3〜： LO員の単環または二環式複素環」は、 2に おける「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一つの窒素 原子を含有し、さらに酸素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していて もよい 3〜： LO員の単環または二環式複素環」と同じ意味を表わす。
[0084] 本明細書中、 RAで表わされる「塩基性基を含有する基」は、前記 A1および A2中の「 塩基性基を含有する基」と同じ意味を表わす。
[0085] 本明細書中、 J5で表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されて 、てもよく
、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基」、および「塩基性基を含有 する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、架橋した環状 基」とは前言 ejの「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換基 を有して!ヽてもよ ヽスピロ結合した環状基」および「塩基性基を含有する基によって置 換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい架橋した環状基」と同じ意味を 表わす。
[0086] 本明細書中、 \ \ ^, 23および の「置換可能な 位置に 1〜8個の置換基を有していてもよく」の「置換基」としては、特に限定されない 。例えば、前記 Τとして例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可 能な位置に ι〜8個、好ましくは ι〜5個置換していてもよい。 2、 3、 および について、塩基性基を含有する基によって置換されている場合には、これら任 意の置換基は塩基性基を含有する基の他に置換可能な位置に 1〜8個、好ましくは 1〜4個置換して!/、てもよ!/、。
[0087] 本明細書中、 Gで表わされる「置換基を有していてもよい炭素原子」とは—CH—
2 の他に、「一 CH -」基中の 1〜2個の水素原子がそれぞれ独立して任意に、脂肪族
2
炭化水素基、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、水酸基、—0—脂肪族炭化 水素基、メルカプト基、 -S-脂肪族炭化水素基、 -s(o) -脂肪族炭化水素-環 状基、 SO 脂肪族炭化水素基、 CO 脂肪族炭化水素基、カルボキシル基、
2
COO 脂肪族炭化水素基、シァノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、 1〜3個のハロゲ ン原子によって置換されたメチル基、 1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメト キシ基等に置換したもの、 2個の水素原子がォキソ基等に置換したものを表わす。こ こで挙げた置換基は、前記 Tとして例示した置換基と同じ意味を表わす。
[0088] 本明細書中、 Gで表わされる「置換基を有していてもよい窒素原子」とは—NH の 他に、「- NH -」基中の水素原子が任意に、脂肪族炭化水素基、環状基で置換さ れた脂肪族炭化水素基、 o 脂肪族炭化水素基、 so 2 脂肪族炭化水素基、 CO 脂肪族炭化水素基、 COO 脂肪族炭化水素基、ニトロ基、 1〜3個のハ ロゲン原子によって置換されたメチル基等に置換したものを表わす。ここで挙げた置 換基は、前記 Tとして例示した置換基と同じ意味を表わす。
[0089] 本明細書中、 Gで表わされる「一（置換基を有していてもよい炭素原子） （置換基 を有して!/、てもよ 、窒素原子）一」の「 (置換基を有して 、てもよ 、炭素原子)」とは前 記「置換基を有していてもよい炭素原子」と同じ意味を表わす。「一（置換基を有して V、てもよ 、炭素原子） （置換基を有して 、てもよ 、窒素原子）一」の「 (置換基を有し て!、てもよ 、窒素原子)」とは前記「置換基を有して 、てもよ 、窒素原子」と同じ意味 を表わす。
[0090] 本明細書中、「酸ィ匕されていてもよい硫黄原子」とは、 S―、 一 SO—、 -SO 2—を 意味する。
[0091] 本明細書中、 R1で表わされる「置換基」としては、特に限定されない。例えば、（1)置 換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい環状基、 ( 3)置換基を有して 、てもよ 、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、（4)これら以外 の前記 Tとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有して 、てもよ!/ヽ 脂肪族炭化水素基」、「置換基を有して 、てもよ 、環状基」および「置換基を有して 、 てもよ 、環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環 状基」は前記と同じ意味を表わす。ここでの (1)〜(3)における「置換基」は前記 Tとして 例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個 置換していてもよい。
[0092] 本明細書中、 R1で表わされる「C4〜7の単環炭素環」としては、例えば、シクロブタ ン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、ベンゼン等が挙げられる。
本明細書中、 R1で表わされる「C1〜8のアルキル基」は、前記と同じ意味を表わす 本明細書中、 REで表わされる「ハロゲン原子」および「脂肪族炭化水素基」は、前記 と同じ意味を表わす。
[0093] 本発明は、さらに [50] Jが、塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有 していてもよいスピロ結合した環状基、または、塩基性基を含有する基によって置換 されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい架橋した環状基である前記 [1]記 載の化合物；
[51] Jが塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換基を有し ていてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは、 酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、スピロ結合した複素環、または 架橋した複素環である前記 [50]記載の化合物；
[52] Jが塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基を有していてもよ V、スピロ結合した炭素環または架橋した炭素環である前記 [50]記載の化合物； [53] 少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは、酸化さ れて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、スピロ結合した複素環または架橋した 複素環が、
[化 44]
Figure imgf000070_0001
である前記 [51 ]記載の化合物；
[54] スピロ結合した複素環が、（0少なくとも一つの窒素原子および炭素原子力 な る単環、および Zまたは GO少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子および炭素 原子力もなる単環を構成環とする 7〜 15員のスピロ結合した二環式複素環である前 記 [51]記載の化合物；
[55] 7〜 15員のスピロ結合した二環式複素環が、
[化 45]
Figure imgf000071_0001
である前記 [52]記載の化合物に関する。
本明細書中、 Jで表わされる「塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく 、さらに置換基を有していてもよい、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素 原子および Zまたは酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、スピロ結合 した複素環または架橋した複素環」における「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さ らに酸素原子および Zまたは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、ス ピロ結合した複素環または架橋した複素環」には、少なくとも一つの窒素原子を含有 し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子を含有して ヽても よいスピロ結合した複素環、および少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素 原子および Zまたは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、架橋した 複素環が含まれる。「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Z または硫黄原子を含有していてもよいスピロ結合した複素環」としては、例えば、ァザ スピロ [4. 4]ノナン、ォキサザスピロ [4. 4]ノナン、ァザスピロ [4. 5]デカン、ォキサ ザスピロ [4. 5]デカン、ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナ ン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン 2, 9 ジァ ザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザスピ 口 [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 2 ジヒドロスピロ [インド 一ルー 3, 4，一ピぺリジン]、 2, 3 ジヒドロ一 1H—スピロ [イソキノリン一 4, 4，一ピ ペリジン]、 1 ' , 4，一ジヒドロ一 2，H—スピロ [ピペリジン一 4, 3，一キノリン]、 2，， 3， ージヒドロー 1，H—スピロ [ピペリジン 4, 4，一キノリン]、 8 ァザスピロ [4. 5]デカ ン、 8—ァザスピロ [4. 5]デカン、 7—ァザスピロ [4. 5]デカン、 3—ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 2 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1—ォキサ 4, 8 ジァザスピロ [5. 5 ]ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 4ージヒドロスピ 口 [クロメン一 2, 4，一ピぺリジン]、 2 ァザスピロ [4. 4]ノナン、 7 ァザスピロ [3. 5 ]ノナン、 2, 3 ジヒドロスピロ [インデン一 1, 4，一ピぺリジン]、 3, 4 ジヒドロ一 2H —スピロ [ナフタレン一 1, 4，一ピぺリジン]、 3, 4 ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン - 2, 4，一ピぺリジン]、 2 ァザスピロ [4. 5]デカン、 2 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 ' , 2，一ジヒドロスピロ [シクロへキサン一 1, 3，一インドール]、 2，， 3，一ジヒドロ一 1， H—スピロ [シクロへキサン一 1, 4，一イソキノリン]、 1 ' , 4，ージヒドロー 2， H—スピロ [シクロへキサン一 1, 3，一キノリン]、 1, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 5 ジ ァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [3 . 5]ノナン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 7 ジァザスピ 口 [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 5]デ カン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8 —ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 6—ァザスピロ [3. 5]ノナン、 6—ァザスピロ [3. 4 ]オクタン、 2 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1—チ ァ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカン等が挙げられる。「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子およ び zまたは硫黄原子を含有していてもよい架橋した複素環」としては、例えば、ァザ ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、 1ーァ ザトリシクロ [3. 3. 1. I3' 7]デカン、 3—ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン、 3, 7—ジァザ ビシクロ [3. 3. 1]ノナン等が挙げられる。
本明細書中、 Jで表わされる「(0少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子力 な る単環、および Zまたは GO少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭 素原子力もなる単環を構成環とする 7〜 15員のスピロ結合した二環式複素環」には（ 1)二つの (a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環がス ピロ縮合してなる 7〜15員のスピロ結合した二環式複素環、（2) (a)少なくとも一つの 窒素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環、および (b)少なくとも一つの窒素 原子、一つの酸素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環がスピロ縮合してな る 7〜15員のスピロ結合した二環式複素環、および（3)二つの (b)少なくとも一つの窒 素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環がスピロ縮合してなる 7〜1 5員のスピロ結合した二環式複素環が含まれる。ここでの「（1)二つの (a)少なくとも一 つの窒素原子、および炭素原子力もなる 4〜8員の単環がスピロ縮合してなる 7〜15 員のスピロ結合した二環式複素環」とは、「(a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素 原子力 なる 4〜8員の単環」から任意に選ばれる二つの環が一つの炭素原子を共 有して!/ヽることを表わす。共有する炭素原子は単環を構成する炭素原子であれば、 いずれの炭素原子でもよい。ここでの「（2) (a)少なくとも一つの窒素原子、および炭 素原子力 なる 4〜8員の単環、および (b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原 子、および炭素原子力もなる 4〜8員の単環がスピロ縮合してなる 7〜 15員のスピロ 結合した二環式複素環」とは、「(a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子から なる 4〜8員の単環」から任意に選ばれる一つの環と、「(b)少なくとも一つの窒素原子 、一つの酸素原子、および炭素原子力 なる 4〜8員の単環」から任意に選ばれる一 つの環が、一つの炭素原子を共有していることを表わす。共有する炭素原子は単環 を構成する炭素原子であれば、いずれの炭素原子でもよい。ここでの「（3)二つの (b) 少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環がスピロ 縮合してなる 7〜 15員のスピロ結合した二環式複素環」とは、「(b)少なくとも一つの窒 素原子、一つの酸素原子、および炭素原子からなる単環」から任意に選ばれる二つ の環が一つの炭素原子を共有して!/、ることを表わす。共有する炭素原子は単環を構 成する炭素原子であれば、いずれの炭素原子でもよい。また、「(a)少なくとも一つの 窒素原子、および炭素原子力もなる 4〜8員の単環」としては、例えばァゼチジン、ピ 口リジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ァゼパン、 1, 4 ジァゼパン、ァゾカン、 1, 4ージ ァゾカン、 1, 5 ジァゾカン等が挙げられ、「(b)少なくとも一つの窒素原子、一つの 酸素原子、および炭素原子力もなる 4〜8員の単環」としては、例えば 1 , 4—ォキサ ゼパン、 1, 4ーォキサゾカン、 1, 5—ォキサゾカン、モルホリン等が挙げられる。
[0096] Jで表わされる前記「（1)二つの (a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子から なる 4〜8員の単環がスピロ縮合してなる 7〜 15員のスピロ結合した二環式複素環」と しては、例えば 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 8 ジ ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 3, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5] デカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン等が挙げられる。
[0097] Jで表わされる前記「（2) (a)少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子力もなる 4 〜8員の単環、および (b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、および炭素 原子力もなる 4〜8員の単環がスピロ縮合してなる 7〜 15員のスピロ結合した二環式 複素環」としては、例えば 1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1—ォ キサ— 4, 8—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン等が挙げられる。
[0098] Jで表わされる前記「（3)二つの (b)少なくとも一つの窒素原子、一つの酸素原子、お よび炭素原子力もなる単環カ^ピ口縮合してなる 7〜15員のスピロ結合した二環式複 素環」としては、例えば 2, 9 ジォキサ— 5, 12 ジァザスピロ [6. 6]トリデカン等が 挙げられる。
[0099] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルキレン基、ァルケ-レン基、アルキ- レン基、アルキリデン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二 重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体)、不斉炭素の存在等に よる異性体 (R、 S体、 a、 β配置、ェナンチォマー、ジァステレオマー）、旋光性を有 する光学活性体 (D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、低極 性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
[0100] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 47] 、
は紙面の向こう側（すなわち a配置）に結合していることを表わし、記号
[化 48]
ノ
は紙面の手前側（すなわち β配置）に結合していることを表わし、記号
[化 49]
は、 α配置と 13配置の混合物であることを表わし、記号
[化 50]
Ζ
は紙面の手前（ β面)への結合または向こう側（ a面)への結合の一方であるが、その 絶対配置は未決定であることを表わす。
[0101] [塩]
一般式 (I)で示される化合物の塩には、低毒性塩や薬理学的に許容される塩等す ベてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の少ない、水溶性のものが好まし い。一般式 (I)で示される化合物の適当な塩として、例えば、アルカリ金属 (カリウム、 ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、 アンモ-ゥム塩 (テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等）、有機 ァミン（トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジ ルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、ト リス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチル D グルカミン 等)の塩、酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩 、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩 (酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、 シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸 塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン 酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等]が挙げられる。
[0102] さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、一般式 (I )で示される化合物の窒素原子が、 R基 (R基は、 Cl〜8アルキル基、フエ-ル基に よって置換された Cl〜8アルキル基を表わす。 )によって四級化されたものを表わす
[0103] また、塩には N—ォキシド体も含まれる。本発明化合物は任意の方法で N—ォキシ ド体にすることができる。 N—ォキシド体とは、一般式 (I)で示される化合物の窒素原 子が、酸化されたものを表わす。
[0104] 一般式 (I)で示される化合物の適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール 系溶媒 (例えば、メタノール、エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は 非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、本発明化合物の溶媒和物には、上 記本発明化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、有機アミ ン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の溶媒和物に変換することができ る。
[0105] [プロドラッグ]
一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等に よる反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を!ヽぅ。一般式 (I)で 示される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式 (I)で示される化合物がァミノ 基を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物 (例えば 一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァ ミノカルボ-ル化、 （5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メトキシ カルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル ィ匕、ァセトキシメチル化、 tert ブチル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化 合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化 された化合物（例えば一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パルミト ィル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメ チルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式 (I)で示される化合物がカル ボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（ 例えば一般式 (I)で示される化合物のカルボキシル基がェチルエステル化、フエニル エステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイ ルォキシメチルエステル化、 1 { (エトキシカルボ-ル）ォキシ }ェチルエステル化、 フタリジルエステル化、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メ チルエステル化、 1— { [ (シクロへキシルォキシ）カルボ-ル]ォキシ }ェチルエステル ィ匕、メチルアミドィ匕されたィ匕合物等)等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の 方法によって製造することができる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグ は水和物および非水和物のいずれであってもよい。これらの化合物は、それら自体 公知の方法によって製造することができる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロ ドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式 (I)で示され る化合物のプロドラッグは、廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 16 3〜198頁に記載されているような、生理的条件で、一般式 (I)で示される化合物に変 ィ匕するものであってもよい。さらに、一般式 (I)で示される化合物は同位元素（例えば3 H、 14C、 35S、 1251等)等で標識されていてもよい。
本発明の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶 媒和物またはそれらのプロドラッグ (以下、本発明化合物と略記することがある。）は、 溶解性および経口吸収性に優れ、かつ長時間薬理活性が持続し、しかも薬物代謝 酵素の阻害が弱ぐ毒性も低い化合物である。これらの性質は医薬品として開発する にあたって要求される最も重要な物理的、化学的、薬学的性質であり、本発明化合 物はこれらの条件を満たし、大変優れた医薬品となる可能性を有している [ザ'メルク 'マニュアル'ォブ 'ダイァグノウシス 'アンド'セラピー（第 17版）、メルク &Co. 出版（ The Merck Manual of Diagnosis and Therapy (17th Ed.), Merck & Co.)参照]。
[0107] 本発明化合物が、医薬品として有用であることは、後述する各種実験系、生物学的 実施例に記載の方法およびそれらを適宜改良して実施できる方法により評価するこ とができる。また、本発明化合物が動態学的に、例えば、血中半減期の長さ、消化管 内安定性、経口吸収性、バイオアベイラビリティ等の点において優れているということ は、公知の方法、例えば、「薬物バイオアベイラビリティ (評価と改善の科学)」、現代 医療社、 1998年 7月 6日発行に記載の方法等によっても容易に評価することができる
[0108] 本発明の一般式（I)にお 、て、
Figure imgf000078_0001
B2、 G、 E、 L、 Jが表わすそれぞれの定 義はいずれも好ましい。以下に好ましい基を列記する力 ここで用いられる記号はす ベて前記と同じ意味を表わす。
[0109] 本明細書中、 A1および A2で表わされる「塩基性基を含有する基」として好ましくは、 例えば「置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環」等が挙げられる。ここでの「置換基 を有して!/、てもよ 、含窒素複素環」における「含窒素複素環」として好ましくは、例え ばイミダゾール、ベンゾイミダゾール、ピリジン等が挙げられ、「置換基」として好ましく は、例えば無存在、脂肪族炭化水素基、前記 T中の (5)〜(26)、（29)〜(32)および (37) 〜(53)から選択される 1〜5個の置換基によって置換された脂肪族炭化水素基等が 挙げられ、より好ましくは、例えば、無存在、 Cl〜4のアルキル基、ォキソ基およびモ ノーまたはジー置換アミノ基で置換された脂肪族炭化水素基、さらに好ましくは、例 えば、無存在、メチル、ジメチルァセトアミド基等が挙げられる。 A1および A2として好 ましくは、例えば、 1H—イミダゾールー 2—ィル、 1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2 —ィル、 2— (1H—イミダゾールー 1—ィル）— N, N—ジメチルァセトアミド等が挙げ られる。
[0110] 本明細書中、環 A1Aおよび環 A2Aで表わされる「置換基を有していてもよい含窒素 複素環」における「含窒素複素環」として好ましくは、例えばイミダゾール、ベンゾイミ ダゾール、ピリジン等が挙げられる。ただし、環 A1および環 A2は、同じでも異なってい てもよ 、。環 A1Aおよび環 A2Aで表わされる「置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環 」における「置換基」として好ましくは、例えば無存在、脂肪族炭化水素基、前記 T中 の (5)〜(26)、（29)〜(32)および (37)〜(53)力 選択される 1〜5個の置換基によって置 換された脂肪族炭化水素基等が挙げられ、より好ましくは、例えば、無存在、 Cl〜4 のアルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec ブチ ル、 tert ブチル基等）、ォキソ基およびモノーまたはジ—置換アミノ基で置換された 脂肪族炭化水素基、さらに好ましくは、例えば、無存在、メチル、ジメチルァセトアミド 基等が挙げられる。環 A1Aおよび環 A2Aとして好ましくは、例えば、 1H—イミダゾール —2—ィル、 1—メチル—1H—イミダゾールー 2—ィル、 2— (1H—イミダゾールー 1 ィル）—N, N ジメチルァセトアミド、 1 イソブチルー 1H—イミダゾールー 2—ィ ル、 3—メチルー 2 ピリジ-ル等が挙げられ、より好ましくは、例えば 1H—イミダゾー ルー 2—ィル、 1 メチル 1 H イミダゾール 2—ィル等が挙げられる。
[0111] 本明細書中、環 A1Bおよび環 A2Bで表わされる「置換基を有していてもよいイミダゾ ール、置換基を有して 、てもよ 、ベンゾイミダゾールまたは置換基を有して 、てもよ ヽ ピリジン環」の「置換基」として好ましくは、例えば無存在、脂肪族炭化水素基、ォキソ 基およびモノーまたはジー置換アミノ基で置換された脂肪族炭化水素基等が挙げら れ、より好ましくは、例えば無存在、 Cl〜4のアルキル基、 N, N ジメチルァセトアミ ド等が挙げられる。
[0112] 本明細書中、 B1および B2として好ましくは、例えば主鎖の原子数 1のスぺーサ一で あり、より好ましくは、 CO—、 -SO—、置換基を有していてもよいメチレン基（一C
2
H一）である。ここでの「置換基」として好ましくは、例えば無存在またはメチル基等で
2
あり、より好ましくは、無存在である。ただし、 B1および B2は、同じでも異なっていても よい。
[0113] 本明細書中、 B1Aおよび B2Aとして好ましくは、例えば CO—、 -CH一等が挙げ
2
られ、より好ましくは、例えば CH—等が挙げられる。
2
[0114] 本明細書中、 Gとして好ましくは、例えば、結合手、置換基を有していてもよい炭素 原子、酸化されていてもよい硫黄原子等、 （置換基を有していてもよい炭素原子） - (置換基を有していてもよい窒素原子)である。ここでの「置換基」としては、好ましく は、例えば無存在、メチル基またはォキソ基等であり、より好ましくは無存在である。 G としてより好ましくは、結合手、一 CO 、 一 SO 、 一 CH―、 一 CONH 等である 。 Gとしてさらに好ましくは、例えば結合手、 CO—、 -CH一等が挙げられる。
2
[0115] 本明細書中、 G1として好ましくは、例えば CO—、 -CH一等が挙げられる。
2
[0116] 本明細書中、 Eとして好ましくは、例えば置換基を有していてもよい二価の炭素数 1 〜4の脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環状基、 または、置換基を有していてもよい二価の 9〜： L0員の縮合した環状基等であり、より 好ましくは、置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環状基、または、置換基 を有して!/、てもよ 、二価の 9〜： L0員の縮合した環状基である。「置換基を有して！/、て もよい二価の 3〜8員の単環環状基」は、前記 B1において定義したものと同じ意味を 表わす。ここでの「3〜8員の単環環状基」として好ましくは、 C5〜7の単環炭素環 (前 記した C3〜8の単環炭素環力 炭素数が 5〜7のものが選択される。 )、 5〜7員の単 環複素環 (前記した 3〜8員の単環複素環から環の員数が 5〜7のものが選択される 。）であり、より好ましくは、例えば、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、 シクロへキセン、シクロへキサジェン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダ ジン、ピぺリジン、ピぺラジン環等であり、特に好ましくは、ベンゼン、シクロへキサン 環である。「置換基を有していてもよい二価の 9〜 10員の縮合した環状基」における「 9〜10員の縮合した環状基」として好ましくは、 9〜 10員の縮合した複素環であり、よ り好ましくは、例えばテトラヒドロイソキノリン環が挙げられる。「置換基を有していても よ 、二価の 3〜8員の単環環状基」および「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の 9〜10 員の縮合した環状基」における「置換基」として好ましくは、例えば無存在、ハロゲン 原子、脂肪族炭化水素基等が挙げられる。ここでの「脂肪族炭化水素基」は前記と同 じ意味を表わす。
「置換基を有していてもよい二価の 3〜8員の単環環状基」として好ましくは、例えば 1 , 4 フエ二レン、 1, 4 シクロへキシレン、 1, 3 ピロリジンジィル、 1, 4 ピベリジ ンジィル等が挙げられる。
[0117] 本明細書中、環 E1として好ましくは、例えば置換基を有していてもよい二価の 3〜8 員の単環環状基等が挙げられる。ここで「単環環状基」として好ましくは、例えばシク 口ペンタン、シクロへキサン、ベンゼン、ピロリジン、ピぺリジン環等が挙げられる。また ここでの「置換基」として好ましくは、無存在、脂肪族炭化水素基、ハロゲン原子等が 挙げられる。環 E1として好ましくは、例えば 1, 4 フエ-レン、 1, 4 シクロへキシレ ン、 1, 3 ピロリジンジィル、 1, 4ーピペリジンジィル等が挙げられる。
[0118] 本明細書中、 mとして好ましくは、例えば 0または 1である。
[0119] 本明細書中、 Lとして好ましくは、例えば、主鎖の原子数 1〜2のスぺーサ一等であ る。ここでの「主鎖の原子数 1〜2のスぺーサ一」として好ましくは一O 、 一S—、 一 CO—、—SO—、置換基を有していてもよい二価の窒素原子、および置換基を有し
2
ていてもよい二価の炭素数 1の脂肪族炭化水素基 (メチレン)から任意に選択される 1 〜2個力もなる、主鎖の原子が 1〜2個連なっている二価基等であり、より好ましくは、 例えば—CH —、 -O-CH 一、 -S-CH 一、 -NH-CH 一、—CH—CH—
2 2 2 2 2 2
、 一 CH = CH 、 一 C≡C一、 -CH 一 O—、 -CH 一 S 、 一 CH— NH 、 一 C
2 2 2
ONH―、 -SO— NH―、— NH— CO—、— NH— SO—等であり、特に好ましく
2 2
は、例えば、 -CH 一、― CONH—、 -CH― NH—、― O— CH —、― S— CH
2 2 2 2
―、― CH― CH
2 2― (右側に Jが結合する）等である。また、結合手も好ましい。ここで
「置換基を有して 、てもよ 、二価の窒素原子」の「置換基」として好ましくは、無存在、 または脂肪族炭化水素基、カルボキシル基で置換された脂肪族炭化水素基、「一 C 00—脂肪族炭化水素基」で置換された脂肪族炭化水素基、水酸基で置換された 脂肪族炭化水素基、 CO 環状基である。「置換基を有していてもよい二価の炭素 数 1の脂肪族炭化水素基」の「置換基」としては、好ましくは、例えば無存在、メチル 基またはォキソ基等であり、より好ましくは無存在である。
[0120] 本明細書中、 LAとして好ましくは、例えば置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基である。
本明細書中、 LA2として好ましくは、例えば—（L1B) - (基中、すべての記号は前
nl
記と同じ意味を表わす。）である。
[0121] 本明細書中、 Jとして好ましくは、塩基性基によって置換され、さらに置換基を有して Vヽてもよ ヽ脂肪族炭化水素基、塩基性基によって置換された脂肪族炭化水素基によ つて置換され、さらに置換基を有していてもよい環状基、または塩基性基によって置 換された環状基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素 基である。ここでの「塩基性基」として好ましくは、例えば、モノ またはジ—置換アミノ 基、置換基を有していてもよい含窒素複素環基等である。ここでの「モノーまたはジ 置換アミノ基」として好ましくは、ジ—置換アミノ基であり、より好ましくは、例えば、ジ メチルァミノ、ジェチルアミ入ジプロピルアミ入ジブチルアミ入 N シクロへキシル —N プロピルアミノ等であり、特に好ましくは、ジプロピルアミ入 N シクロへキシル —N—プロピルァミノである。ここでの「置換基を有していてもよい含窒素複素環基」と して好ましくは、無存在、または Cl〜8アルキル基またはォキソ基で置換された含窒 素複素環であり、好ましい「含窒素複素環」としては、例えば、ピロリジン、ピぺリジン、 モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロジァゼピン、テトラヒドロイソキノリン、 2, 8 ジ ァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9 ジァザス ピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン環等である。
[0122] ここでの「塩基性基によって置換され、さらに置換基を有していてもよい脂肪族炭化 水素基」または「塩基性基によって置換された環状基によって置換され、さらに置換 基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」として好ま しくは、例えば、 Cl〜8アルキル基、 C2〜8アルケ-ル基等であり、より好ましくは、 例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル等である。ここでの「 塩基性基によって置換された脂肪族炭化水素基によって置換され、さらに置換基を 有していてもよい環状基」における「環状基」として好ましくは、例えば、 C5〜7の単環 炭素環 (前記した C3〜 15の単環または縮合した炭素環力も炭素数が 5〜7のものが 選択される。）、 5〜7員の単環複素環 (前記した 3〜15員の単環または縮合した複素 環力 環の員数が 5〜7のものが選択される。）等であり、より好ましくは、例えば、シク 口ペンタン、シクロへキサン、シクロへキセン、シクロへキサジェン、ベンゼン、ピリジン 、ピラジン、テトラヒドロピラン、ピリミジン、ピリダジン、ピぺリジン、ピぺラジン環等であ る。ここでの「置換基」としては、好ましくは、例えば、無存在、ハロゲン原子、メチル基 、水酸基、アミノ基またはォキソ基等であり、より好ましくは、無存在である。
[0123] さらに Jとして好ましくは、「塩基性基を含有する基によって置換され、さらに置換基 を有して!/ヽてもよ ヽ環状基」、「塩基性基を含有する基によって置換されて ヽてもよく 、さらに置換基を有していてもよいスピロ結合した環状基」、または、「塩基性基を含 有する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、架橋した環 状基」である。ここでの「環状基」、「スピロ結合した環状基」、または「架橋した環状基
」として好ましくは、（1)スピロ結合した環状基、（2)架橋した炭素環、（3)炭素原子、 酸素原子および Zまたは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子からなる架橋した複素環、 ( 4)少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよ!/ヽ硫黄原子を含有して!/ヽてもよ ヽ架橋した複素環、 (5) C3〜 15の単環または 縮合した炭素環、（6)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫 黄原子力もなる 3〜15員の単環または縮合した複素環、（7)少なくとも一つの窒素原 子を含有し、さらに炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄原 子力 なる 3〜 15員の単環または縮合した複素環等である。
「スピロ結合した環状基」として好ましくは、 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 8 ージァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 9 ジァザスピ 口 [5. 5]ゥンデカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 2 ジヒドロスピロ [インドーノレ 3, 4，ーピペリジン]、 2, 3 ジヒドロー 1H—スピロ [イソキノリン 4, 4，ーピペリジン] 、 1 ' , 4，一ジヒドロ一 2，H—スピロ [ピペリジン一 4, 3，一キノリン]、 2' , 3，一ジヒドロ — 1，H—スピロ [ピペリジン一 4, 4，一キノリン]、 8 ァザスピロ [4. 5]デカン、 8 ァ ザスピロ [4. 5]デカン、 7—ァザスピロ [4. 5]デカン、 3—ァザスピロ [5. 5]ゥンデ力 ン、 2 ァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1—ォキサ 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ カン、 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 4ージヒドロスピロ [クロ メン一 2, 4，一ピぺリジン]、 2 ァザスピロ [4. 4]ノナン、 7 ァザスピロ [3. 5]ノナン 、 2, 3 ジヒドロスピロ [インデン一 1, 4，一ピぺリジン]、 3, 4 ジヒドロ一 2H—スピロ [ナフタレン一 1, 4，一ピぺリジン]、 3, 4 ジヒドロ一 1H—スピロ [ナフタレン一 2, 4， —ピペリジン]、 2 ァザスピロ [4. 5]デカン、 2 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 1，， 2' - ジヒドロスピロ [シクロへキサン一 1, 3，一インドール]、 2，， 3，一ジヒドロ 1，H—スピ 口 [シクロへキサン一 1, 4，一イソキノリン]、 1 ' , 4，一ジヒドロ一 2， H—スピロ [シクロへ キサン一 1, 3 '—キノリン]、 1, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 5 ジァザスピロ [ 3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 ジァザス ピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 5]デ カン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6— ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8 ジァザスピ 口 [5. 5]ゥンデカン、 6 ァザスピロ [3. 5]ノナン、 6 ァザスピロ [3. 4]オクタン、 2 —ァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリア ザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1—チア一 4, 9— ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、ス ピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、スピロ [3. 4]ォクタ ン、スピロ [3. 5]ノナン等である。「スピロ結合した環状基」としてより好ましくは、 2, 7 ージァザスピロ [3. 5]ノナン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカン、 3, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 2 ジヒドロスピロ [インドール一 3, 4，一ピぺリジン]、 2, 3 ジヒドロ一 1H—スピロ [イソキノリン一 4, 4'—ピぺリジン]、 1 ' , 4'—ジヒドロ一 2' H—スピロ [ピペリジン一 4 , 3，一キノリン]、 2，， 3，ージヒドロー 1，H—スピロ [ピペリジン 4, 4，一キノリン]、 8 ァザスピロ [4. 5]デカン、 1 ォキサ 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 ォキサ 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 3, 4ージヒドロスピロ [クロメン 2, 4 ，一ピペリジン]、 1, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 5 ジァザスピロ [3. 4]オタ タン、 1, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 5 ジ ァザスピロ [3. 5]ノナン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 4]ノナン、 1, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 1, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザスピロ [3. 4]オクタン、 1, 6 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 6 ジァザス ピロ [3. 5]ノナン、 1, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 8 ジァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 1, 7 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1, 4, 9 トリァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカン、 1, 3, 8 トリァザスピロ [4. 5]デカン、 1 チア 4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 1 チア 4, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン等である。「スピロ結 合した環状基」として特に好ましくは、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 9ージァザスピロ [ 5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 ォキサ 4, 9ージァザスピ 口 [5. 5]ゥンデカンである。
[0125] 「架橋した炭素環」として好ましくはビシクロ [2. 1. 1]へキサン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ァダマンタン、ビシ クロ [3. 3. 1]ノナン、ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、ビシクロ [3. 3. 2]デカン等である。
[0126] 「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子からなる架橋 した複素環」として好ましくはォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ォキサビシクロ [3. 2 . 1]オクタン等である。
[0127] 「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよ ヽ硫黄原子を含有して ヽてもよ ヽ架橋した複素環」として好ましくは、 1 ァザト リシクロ [3. 3. 1. I3' 7]デカン、 3 ァザビシクロ [3. 3. 1]ノナン、 3, 7 ジァザビシ クロ [3. 3. 1]ノナン等である。
[0128] 「C3〜 15の単環または縮合した炭素環」として好ましくはシクロプロパン、シクロブ タン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン 、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサ ジェン、シクロへブタジエン、シクロォクタジェン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロべ ンタレン、ァズレン、ノ ーヒドロアズレン、インデン、ノ ーヒドロインデン、インダン、ナフ タレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、 1, 2, 3, 5,
6, 7—へキサヒドロ一 s—インダセン等である。より好ましくは、シクロペンタン、シクロ へキサン、シクロオクタン環である。最も好ましくはシクロへキサン環である。
[0129] 「炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄原子力 なる 3〜1 5員の単環または縮合した複素環」として好ましくは炭素原子、酸素原子および Zま たは酸化されて 、てもよ 、硫黄原子力もなる一部または全部飽和されて 、る 3〜15 員の単環または縮合した複素環等である。
[0130] 「少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに炭素原子、酸素原子および Zまたは 酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜 15員の単環または縮合した複素環」とし て好ましくは少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子からなる、一部または全部飽和されて ヽる 3 〜 15員の単環または縮合した複素環等である。
[0131] 「スピロ結合した複素環」のうち、「(0少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子か らなる単環、および Zまたは GO少なくとも一つの窒素原子、酸素原子一つ、および炭 素原子力もなる単環で構成される 7〜 15員のスピロ結合した二環式複素環」として、 好ましくは、スピロ結合した複素環を構成する環が、少なくとも一つの窒素原子、およ び炭素原子からなる単環、および Zまたは、少なくとも一つの窒素原子、酸素原子一 つ、および炭素原子力 なる単環で構成される 9〜11員のスピロ結合した二環式複 素環等である。
[0132] 「少なくとも一つの窒素原子、および炭素原子からなる単環、および Zまたは、少な くとも一つの窒素原子、酸素原子一つ、および炭素原子からなる単環で構成される 9 〜： L 1員のスピロ結合した二環式複素環」として好ましくは、 2, 7 ジァザスピロ [4. 5 ]デカン、 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン、 2, 8 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン、 2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナン、 1 ォキサ -4, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカン環等である。
[0133]
Figure imgf000086_0001
および J5の「置換基によって置換されて 、てもよ 、」の「置換 基」として好ましくは、例えば脂肪族炭化水素基、環状基、環状基によって置換され た脂肪族炭化水素基等が挙げられ、より好ましくは、炭素数 1〜8の脂肪族炭化水素 基、 C3〜： L0の単環または二環式炭素環等が挙げられる。 1の「置換基によって置 換されて 、てもよ 、」の「置換基」としては、無存在も好まし!/、。
[0134] 2の「置換基によって置換されていてもよい」の「置換基」として好ましくは、例えば 脂肪族炭化水素基、環状基等が挙げられ、より好ましくは、例えば Cl〜8のアルキル 基、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、ベンゼン環等が挙げられる。
[0135] 本明細書中、 13、 、 の「置換基によって置換されていてもよい」の「置換 基」として好ましくは、例えば無存在、ハロゲン原子、脂肪族炭化水素基等が挙げら れ、より好ましくは無存在である。
[0136] 本明細書中、 の「置換基によって置換されていてもよい」の「置換基」として好 ましくは、例えば Cl〜8のアルキル基、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロへプタ ン、ベンゼン環等が挙げられる。 [0137] 2、 3、 および J5の「塩基性基を含有する基によって置換され」、または「 塩基性基によって置換されて 、てもよ 、」の「塩基性基を含有する置換基」として好ま しくは、例えば、モノーまたはジ—置換アミノ基、置換基を有していてもよい含窒素複 素環基等である。ここでの「モノーまたはジ一置換アミノ基」として好ましくは、ジー置 換ァミノ基等であり、より好ましくは、例えば、ジメチルアミ入ジェチルアミ入ジプロピ ルァミノ、ジブチルァミノ、 N シクロへキシル—N プロピルアミノ等であり、特に好 ましくは、ジプロピルアミ入 N シクロへキシル N プロピルァミノである。ここでの 「置換基を有して 、てもよ 、含窒素複素環基」として好ましくは、ピぺリジン環等が挙 げられる。ここでの「モノ またはジ 置換アミノ基」の「モノ 置換アミノ基」の置換基 として好ましくは、シクロへキサン、シクロヘプタン環等が挙げられる。
[0138] 本明細書中、
[化 51]
Figure imgf000087_0001
として好ましくは、 - (Lm) -JB (基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
nl
である。
[0139] 本明細書中、 JBとして好ましくは、例えば
[化 52]
Figure imgf000087_0002
(基中、矢印は L1Bと結合し、 R1は前記と同じ意味を表わす。 )
等が挙げられる。
[0140] 本発明にお 、ては、先に列挙した好ま 、基の組み合わせを含む一般式 (I)の化 合物が好ましい。
[0141] 本発明において、好ましい化合物としては、一般式 (1—1)
[化 53]
Figure imgf000088_0001
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）、
[0142] 一般式 (I 2)
[化 54]
Figure imgf000088_0002
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）、
[0143] 一般式 (I 3)
[化 55]
Figure imgf000088_0003
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）、および
[0144] 一般式 (I 4)
[化 56]
Figure imgf000088_0004
(式中、すべての記号は、前記と同じ意味を表わす。）、
で示される化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物またはそれら のプロドラッグ等が挙げられる。 [0145] 本発明にお 、て、より好まし 、ィ匕合物としては、
一般式 (I 5)
[化 57]
Figure imgf000089_0001
(式中、環 E2は置換基を有していてもよい二価の単環炭素環を表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 (I 6)
[化 58]
Figure imgf000089_0002
(式中、環 E3は置換基を有していてもよい二価の単環複素環を表わし、 "は置換 基を有して 、てもよ ヽ単環または縮合した複素環を表わし、その他の記号は前記と 同じ意味を表わす。）、および
[0147] 一般式 (I 7)
[化 59]
Figure imgf000089_0003
(式中、 G2は結合手または— CH—を表わし、その他の記号は、前記と同じ意味を
2
表わす。）
で示される化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物またはそれら のプロドラッグ等が挙げられる。 [0148] 本発明において、さらに好ましい化合物としては、一般式 (I 2— a) [化 60]
Figure imgf000090_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 (I 2— b)
[化 61]
Figure imgf000090_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
一般式 (1— 2— c)
[化 62]
Figure imgf000090_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）および
[0151] 一般式 (I 4 a)
[化 63]
(L1 B)n2-JB (l^-a) (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物またはそれら のプロドラッグ等が挙げられる。
[0152] 本明細書中、環 E2で表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環炭素環」は 、前記「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」における「3〜8員 の単環環状基」から任意の 2個の水素原子を除いてできる二価基のうち、「3〜8員の 単環環状基」が「C3〜8の単環炭素環」であるものと同じ意味を表わす。ここで「C3 〜8の単環炭素環」として好ましくは、ベンゼン、シクロへキサン等が挙げられる。
[0153] 本明細書中、環 E3で表わされる「置換基を有していてもよい二価の単環炭素環」は 前記「置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基」における「3〜8員の 単環環状基」から任意の 2個の水素原子を除いてできる二価基のうち、「3〜8員の単 環環状基」が「3〜8員の単環複素環」であるものと同じ意味を表わす。ここで「3〜8 員の単環複素環」として好ましくは、ピぺリジン等が挙げられる。
[0154] 本明細書中、環 E2および環 E3の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、 前記 Tとして例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置 に 1〜6個、好ましくは 1〜3個置換していてもよい。環 E2および環 E3の「置換基」とし て好ましくは、例えば無存在、ハロゲン原子、脂肪族炭化水素基等が挙げられる。
[0155] 本明細書中、環 E2として好ましくは、例えば置換基を有していてもよいシクロペンタ ン、置換基を有していてもよいシクロへキサン、置換基を有していてもよいベンゼン環 等が挙げられる。ここでの「置換基」として好ましくは、例えば脂肪族炭化水素基、ハ ロゲン原子である。
[0156] 本明細書中、環 E3として好ましくは、例えばピロリジン、ピぺリジン、 Cl〜4のアルキ ル基で置換されたピロリジン、 Cl〜4のアルキル基で置換されたピペリジン環等が挙 げられる。
[0157] 本明細書中、 6で表わされる「置換基を有していてもよい単環または縮合した複 素環」における「単環または縮合した複素環」は、前記「単環または縮合した複素環」 と同じ意味を表わす。 6の「置換基」としては、特に限定されない。例えば、前記丁と して例示した置換基等が挙げられ、これら任意の置換基は置換可能な位置に 1〜8 個、好ましくは 1〜5個置換していてもよい。
[0158] の置換基としては R1が好ましい。
R1として好ましくは、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有し て!ヽてもよ 、環状基で置換された脂肪族炭化水素基、置換基を有して!/ヽてもよ！、環 状基等である。 R1で表わされる「置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族炭化水素基」およ び「置換基を有して 、てもよ 、環状基で置換された脂肪族炭化水素基」の「脂肪族炭 化水素基」として好ましくは、 Cl〜8アルキル基等が挙げられ、より好ましくは、例え ば sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル等が挙げられる。 R1で表わされる「置換基を有 して 、てもよ 、環状基」の「環状基」として好ましくは、 C3〜 15の単環または縮合した 不飽和炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環等である。より好ましく は、 C3〜8の単環飽和炭素環等であり、特に好ましくは、シクロプロパン、シクロブタ ン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン環等が挙げられる。「置換基を有 していてもよい脂肪族炭化水素基」の「置換基」として好ましくは、シクロペンタン、シ クロへキサン、チォフェン、ベンゼン環である。「置換基を有していてもよい環状基で 置換された脂肪族炭化水素基」の「環状基」として好ましくは、チオフ ン環である。 本発明の好ましいィ匕合物としては、実施例に記載された化合物、その塩、その N— ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
[0159] [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実 施例に記載した方法あるいは、コンプレヘンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーシ ヨンズ (し omprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Prepa rations,第 2版）（Richard Clarock著、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された 方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下 の各製造方法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、 前記した一般式 (I)の塩として記載したものが用いられる。
[0160] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gがー CO—を表わすィ匕合物、すなわ ち一般式 (I A)
[化 64] (I -A)
Figure imgf000093_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式（2)
[化 65]
A1— B1
NH (2)
Aし B2
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と一般式 (3)
[化 66]
Figure imgf000093_0002
(式中、 Wは水酸基または塩素原子を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をアミドィ匕反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応お よび Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
[0161] このアミドィ匕反応は公知であり、例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
[0162] これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ノ、ライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジク ロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化 剤 (ォキザリルクロライド、チォニルクロライド等）と— 20°C〜還流温度で反応させ、得 られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァ-リン、 4—ジ メチルアミノビリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、ァミンと有機溶媒 (ク ロロホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 0〜40°Cの 温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ノ、ライドを有機溶媒 (ジォ キサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液 (重曹水または水酸ィ匕ナトリウム溶液 等）を用いて、ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なうこともできる。
[0163] (2)混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒 (クロ口ホルム、 ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基 (ピ リジン、トリエチルァミン、 N, N ジメチルァニリン、 4—ジメチルァミノピリジン、ジイソ プロピルェチルァミン等）の存在下、酸ノヽライド（ピバロイルク口ライド、トシルク口ライド 、メシルク口ライド等）、または酸誘導体 (クロ口ギ酸ェチル、クロロギ酸イソブチル等） と、 0〜40°Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒 (クロ口ホルム、ジクロロ メタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと 0〜40°Cで反応させるこ とにより行なわれる。
[0164] (3)縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒 (クロ口ホルム 、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、 または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N, N ジメチルァ-リン、 N—メチルモルホリン、 4ージメチルァミノピリジン等）の存在下 または非存在下、縮合剤（1, 3 ジシクロへキシルカルポジイミド (DCC)、 1—ェチ ル— 3— [3— (ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド（EDC)、 1, 1， カルボ-ル ジイミダゾール（CDI)、 O— (7—ァザべンゾトリアゾール— 1—ィル） N, N, Ν' , Ν， —テトラメチルゥ口-ゥムへキサフルォロホスフェート（HATU)、 2—クロ口一 1—メチ ルピリジ -ゥムヨウ素、 1 プロピルホスホン酸環状無水物（1- propanephosphonic aci d cyclic anhydrideゝ PPA)等）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール（HOBt)また は 1 ヒドロキシ一 7 ァザべンゾトリアゾール（HOAt)を用いるか用いな!/、で、 0〜4 0°Cで反応させることにより行なわれる。
これら（1)、 （2)および（3)の反応は、いずれも不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲 気下、無水条件で行なうことが望ましい。
[0165] 保護基の脱保護反応は、公知の方法、例えば、プロテクティブ'グループス'イン' オーガニック-シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis) (T.W.Greene著、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法を用いて行なうことができる。また、 保護基としては、上記した文献に記載されたもの、またはそれ以外にも容易にかつ選 択的に脱離できる基であれば特に限定されない。
[0166] また、分子内に樹脂と結合している部分が存在し、その樹脂がポリスチレン榭脂の 場合、以下の方法によって榭脂から本発明化合物を切断することができる。この榭脂 からの切断反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタ ン、トルエン等）中、酸 (酢酸、トリフルォロ酢酸、塩酸等）を用いて、 0〜： L00°Cで反応 させること〖こより行なわれる。
[0167] さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の塩に変換 する操作を行なってもよ ヽ。
一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gがー SO を表わす化合物、すなわ
2
ち一般式 (I B)
[化 67] ο 1
Α 0 \Ε—し— j (| B)
Figure imgf000095_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式 (2)で示される化合物と一般式 (4)
[化 68]
0、
X, 、Ε― L ~ J
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
[0168] スルホンアミドィ匕反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、スルホ ン酸を有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン、ジェチルエーテル、テ トラヒドロフラン、メチル tert-ブチル エーテル等）中または無溶媒で、酸ノヽライド (ォ キザリルクロライド、チォニルクロライド、五塩化リン、三塩化リンまたはォキシ塩化リン 、またはこれらの混合物等）と、ジメチルホルムアミドの存在下もしくは非存在下で、
20°C〜還流温度で反応させる力、または、チオールを酸水溶液 (例えば、塩酸、硫 酸、硝酸、酢酸等）中、塩素ガスと 0°C〜還流温度で反応させてスルホ二ルノ、ライドを 合成することができる。前記で合成したスルホ-ルノヽライドを塩基 (ジイソプロピルェ チルァミン、ピリジン、トリエチルァミン、 N, N ジメチルァ-リン、 4—ジメチルアミノビ リジン等）の存在下、有機溶媒（クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジクロロェタン、ジェチ ルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミンと 0〜40°Cで反応させることにより行なわ れる。また、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同じ方法によ つて行うことができる。
[0169] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Gが—（ォキソ基で置換された炭素原 子） NH を表わすィ匕合物、すなわち一般式 (I N)
[化 69]
Figure imgf000096_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式（2)で示される化合物とホスゲン等価体 (ホスゲン、ジホ スゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール等）と一般式（28)
[化 70]
H2N— E— L— J (28)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をゥレア化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応お よび Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
[0170] このウレァ化反応は公知であり、例えば、一般式（2)で示される化合物を有機溶媒
(ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無 溶媒で、塩基 (ピリジン、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 4—ジ メチルアミノビリジン、 N—メチルモルホリン等）の存在下、ホスゲン誘導体 (ホスゲン、 ジホスゲン、トリホスゲン、カルボ-ルジイミダゾール等）と— 78°C〜40°Cの温度で反 応させること〖こより行われる。さらに、得られた化合物を有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ 口ホルム、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基 (ピリジ ン、トリエチルァミン、 N、 N ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン 、 N—メチルモルホリン等）の存在下、一般式（28)で示される化合物と 78°C〜40 °Cの温度で反応させることで行われる。
[0171] この反応は、不活性ガス (アルゴン、窒素等)雰囲気下、無水条件で行うことが望ま しい。
保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同じ方法によって行うこ とがでさる。
さらに必要であれば、この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の塩に変換 する操作を行なってもよ ヽ。
[0172] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Lがアミド結合を表わすィ匕合物、すなわ ち一般式 (I C 1)
[化 71]
Figure imgf000097_0001
(式中、 R "は水素原子または L中に定義された「置換基を有して 、てもよ 、二価の 窒素原子」における置換基または水素原子を表わし、他の記号は前記と同じ意味を 表わす。）
または一般式 (I C 2)
[化 72]
Figure imgf000097_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式（5)
[化 73]
A1—— B1
\ N— G ： -NH— RC1 (5)
/
A2—— B2
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と一般式 (6)
[化 74]
W、ノ o II (6>
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をアミドィ匕反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応お よび Zまたは榭脂からの切断反応に付すか、一般式 (7)
[化 75]
RC1— N-J (7)
H
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と一般式 (8)
[化 76]
Figure imgf000098_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をアミドィ匕反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応お よび Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
アミドィ匕反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同じ方法 によって行うことができる。
一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Lがスルホンアミド結合を表わすィ匕合物 、すなわち一般式 (I D— 1)
[化 77]
\ JM、 メ J
、S, (l-D-1)
ク
A2——B2
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
または一般式 (I D— 2)
[化 78]
(l-D-2)
Figure imgf000099_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式 (5)で示される化合物と一般式 (9)
[化 79]
X \
o^o (9)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すか、一般式 (7)で示される化合物と 一般式 (10)
[化 80]
Figure imgf000099_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 スルホンアミドィ匕反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と 同じ方法によって行うことができる。
一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 Lが置換基を有して 、てもよい- CH ( — RE1)— NH または— NH— CH (— RE1) - (基中、 RE1は、水素原子または L中に おける「置換基を有して 、てもよ 、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基」の置換 基と同じ意味を表わす。）を表わすィ匕合物、すなわち一般式 (I E— 1)
[化 81]
Figure imgf000100_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
または一般式 (I E— 2)
[化 82]
Figure imgf000100_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式（11)
[化 83]
Figure imgf000100_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と一般式（ 12)
[化 84]
Figure imgf000101_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すか、一般式（13)
[化 85]
H2N— J (13)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と一般式（14)
[化 86]
O
A1—— B1
\
N -G— E ' 、RE1 (14)
/
A2——B2
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
[0175] この還元的ァミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジクロロェタン、ジクロロ メタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化三ァ セトキシホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等） の存在下、 0〜40°Cの温度で行なわれる。保護基の脱保護反応または榭脂からの 切断反応は前記と同じ方法によって行うことができる。
[0176] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 J基中の塩基性基がモノー置換アミノ基 である化合物、すなわち、一般式 (I F)
[化 87]
A1—— B1
\ F1
N— G— E— I — JF-N— C— R (l-F)
H H2
A (式中、 /は、置換基を有していてもよい二価の脂肪族炭化水素基、置換基を有して V、てもよ 、二価の環状基、置換基を有して!/、てもよ!/、二価の環状基によって置換さ れた脂肪族炭化水素基、置換基を有して!/、てもよ!/、二価の脂肪族炭化水素基によ つて置換された環状基、置換基を有していてもよい二価のスピロ環状基、または置換 基を有して 、てもよ 、二価の架橋した環状基を表わし、 RF1は、 J中に定義された「モ ノー置換アミノ基」のうち、ァミノ基に CHを介して結合する置換基における置換基を
2
表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、前記方法で製造した化合物、すなわち一般式 (I一 F— 1) [化 88]
A1—— B1
N— G— E— L— JF-NH2 (I-F-1)
/
A2—— B2
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と一般式（15)
[化 89]
RF— CHO (15)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 還元的ァミノ化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同 じ方法によって行うことができる。
一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 J基中の塩基性基がジー置換アミノ基で ある化合物、すなわち、一般式 (I— G)
[化 90]
A1—— H2C—R 1
N— G— E— L— JF-N (卜 G)
/ \ F2
A2 H 2C— R (式中、 RF2は、 J中に定義された「ジ—置換アミノ基」における置換基のうち、アミノ基 に CHを介して結合する置換基を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 )
2
で示される化合物は、前記した方法によって製造した化合物、すなわち、一般式 (I
F)で示される化合物と一般式（16)
[化 91]
RF2— CHO 《16》
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 還元的ァミノ化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同 じ方法によって行うことができる。
[0178] なお、一般式 (I— G)のうち、 RF1と 2が同じ置換基を表わすィ匕合物は、一般式 (I
F— 1)で示される化合物と 2当量以上の一般式（15)または一般式（16)で示され る化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応およ び Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
還元的ァミノ化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同 じ方法によって行うことができる。
[0179] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 A1および A2力イミダゾール— 2—ィル 基である化合物、すなわち、一般式 (I H)
[化 92]
Figure imgf000103_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式（17) [化 93] NC—— B1
― G― E― L ~ J (17)
/
NC—— B2
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と [2, 2—ビス (メチルォキシ）ェチル]ァミンまたは [2, 2—ビス（ェ チルォキシ)ェチル]アミンを用いて環化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱 保護反応および Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる この環化反応は公知であり、例えば、シンセシス（Synthesis) , 2001, (10) , 1546 — 1550に記載された方法を改良し、行うことができる。例えば、二トリル化合物を有 機溶媒 (メタノール、エタノール等）中、塩基 (ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド 等）の存在下、 0〜40°Cで反応し、さらにこの溶液を、ァセタールと脱水剤（酢酸等） の存在下、 40〜150°Cで反応させることにより行なわれる。また、保護基の脱保護反 応または榭脂からの切断反応は前記と同じ方法によって行うことができる。
一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 B1中、窒素原子と隣接する二価基が CO である化合物、すなわち、一般式 (I—K)
[化 94]
Figure imgf000104_0001
(式中、 B1Kは結合手または主鎖の原子数 1〜3のスぺ
号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式（20)
[化 95]
A2-B2-NH-G— E一 L ~ J (20)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物と、一般式 (21)
[化 96]
0
AI _BI K J_W (21)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をアミドィ匕反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応お よび Zまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同じ方法 によって行うことができる。
[0181] 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、 B1中、窒素原子と隣接する二価基が— SO一である化合物、すなわち、一般式 (I一 L)
2
[化 97]
Figure imgf000105_0001
(式中、 B11!ま結合手または主鎖の原子数 1〜3のスぺ一サーを表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は、一般式 (20)で示される化合物と、一般式 (22)
[化 98]
Figure imgf000105_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応および Ζまたは榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 スルホンアミドィ匕反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と 同じ方法によって行うことができる。
[0182] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Gが 1個の置換基を有していてもよい炭素原子 を表わし、かつ B1および B2中の窒素原子と隣接する二価基が—CH—である化合
2
物、すなわち、一般式 (I M)
[化 99] (l- )
Figure imgf000106_0001
(式中、 B1Kおよび B2Kはそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数 1〜3のスぺ 一サーを表わし、 RM1は水素原子または Gに定義された「置換基を有していてもよい 炭素原子」における置換基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物は、
一般式（23)
[化 100] (23)
Figure imgf000106_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と、
一般式 (24)
[化 101] (24)
Figure imgf000106_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応、および Zまたは、榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 還元的ァミノ化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断方法は前記と同 じ反応によって行なうことができる。 [0183] また、一般式 (I M)で示される化合物は、
一般式（25)
[化 102]
H2N— C— E— L ~ J (25)
H
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物と
一般式（26)
[化 103]
A1一 B K -CH0 (26)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに、得られた化合物と 一般式 (27)
[化 104]
A2一 B2K-CHO (27)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護 反応、および Zまたは、榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。 還元的ァミノ化反応、保護基の脱保護反応、または榭脂からの切断反応は前記と 同じ方法によって行なうことができる。
[0184] なお、一般式 (I— M)中、 A1— B1K— CH基と A2— B2K— CH基が同じ置換基を表
2 2
わすィ匕合物は、一般式 (25)で示される化合物と 2当量以上の一般式 (26)または一 般式 (27)で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基 の脱保護反応、および Zまたは、榭脂からの切断反応に付すことにより製造すること ができる。
還元的ァミノ化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同 じ方法によって行なうことができる。 [0185] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Gが結合手である化合物、すなわち一般式 (I P)
[化 105]
Figure imgf000108_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )
で示される化合物は，一般式 (26)で示される化合物と一般式 (28)で示される化合 物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに、得られた化合物と一般式 (27)で示される化 合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応、および Zまたは、榭脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
還元的ァミノ化反応、保護基の脱保護反応、または榭脂からの切断反応は前記と 同じ方法によって行なうことができる。
[0186] なお、一般式 (I— P)中、 A1— B1K— CH基と A2— B2K— CH基が同じ置換基を表
2 2
わすィ匕合物は、一般式 (28)で示される化合物と 2当量以上の一般式 (26)または一 般式 (27)で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基 の脱保護反応、および Zまたは、榭脂からの切断反応に付すことにより製造すること ができる。
還元的ァミノ化反応、保護基の脱保護反応または榭脂からの切断反応は前記と同 じ方法によって行なうことができる。
[0187] その他の出発原料または試薬として用いる一般式 (2)〜（28)で示される化合物は 、それ自体公知である力、あるいは公知の方法、例えば、コンプレヘンシブ 'オーガ ニック 'トフンスフォ ~~メ' ~~ンヨンス (し omprehensive Organic Transformations： A uuide to Functional uroup Preparations ^弟 2版) (Richardし丄 arock着、 John Wiley & Sons Inc、 1999)に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することが できる。
[0188] 本明細書中の各反応において、加熱を伴なう反応は、当業者にとって明らかなよう に、水浴、油浴、砂浴またはマイクロ波を用いて行なうことができる。 本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
[0189] 本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができ る。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
[0190] 本明細書中のポリスチレン榭脂を用いた反応においては、反応生成物は通常の精 製手段、例えば、溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、テト ラヒドロフラン、トルエン、酢酸 Zトルエン等)で、複数回洗浄することにより精製するこ とがでさる。
[0191] [毒性]
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安 全であると判断できる。
[0192] [医薬品への適用]
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、 CXCR4拮抗作用を有する ので、 CXCR4介在性疾患、例えば炎症 ·免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、 特に HIV感染およびそれに随伴する疾患、精神'神経性疾患、脳疾患、心'血管性 疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および Zまたは治療に有効である。また、遺伝子 治療のための幹細胞のイン'ビトロ（in vitro)またはイン'ビボ（in vivo)増幅ならびに 末梢血幹細胞動員、組織修復等を目的とした再生医療用剤としても有用である。再 生医療の中でも、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、組織修復を含めた各臓器移植等 に用いられる移植医療用剤として有用である。さらに、例えば網膜症 (糖尿病性網膜 症、等)、黄斑変性や、癌増殖等の血管新生が原因となる疾患の予防および Zまた は治療に有効な血管新生抑制剤としても有用である。
[0193] 炎症，免疫性疾患としては、例えば、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、全 身性エリテマトーデス、痛風、移植臓器拒絶、移植片対宿主病 (GVHD)、腎炎、乾 癬、鼻炎、結膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン病、細菌感染に伴うショ ック、肺線維症、全身性応答症候群 (SIRS)、急性肺障害、糖尿病等が挙げられる。
[0194] アレルギー性疾患としては、例えば、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、結膜炎等が 挙げられる。
[0195] 感染症としては、例えば HIV感染、レンサ球菌 (A群 β溶連菌、肺炎球菌等）、黄 色ブドウ球菌 (MSSA、 MRSA)、表皮ブドウ球菌、腸球菌、リステリア、髄膜炎球菌、淋 菌、病原性大腸菌 (0157:H7等）、クレブシエラ (肺炎桿菌）、プロテウス、百日咳、緑 膿菌、セラチア菌、シトロパクター、ァシネトパクター、ェンテロパクター、マイコプラズ マ、クラミジァ、クロストリジゥム等による各種感染症、コレラ、ジフテリア、赤痢、猩紅 熱、炭疽、トラコーマ、梅毒、破傷風、ハンセン病、レジオネラ、レブトスビラ、ライム病 、野兎病、 Q熱等、髄膜炎、脳炎、鼻炎、副鼻腔炎、咽頭炎、喉頭炎、眼窩蜂窩織炎 、甲状腺炎、レミエール症候群、肺炎、気管支炎、結核、感染性心内膜炎、心外膜 炎、心筋炎、感染性大動脈炎、敗血症、胆嚢炎、胆管炎、肝炎、肝膿瘍、壊死性膝 炎、脾膿瘍、腸炎、腸腰筋膿瘍、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、膣炎、骨盤内感染 症、蜂窩織炎、脂肪織炎、ガス壊疽、せつ、よう、伝染性膿痂疹 (とびひ)、ブドウ球菌 性熱傷様皮膚症候群、帯状疱疹、水痘、麻疹、風疹、皮膚白癬、疥癬、感染性関節 炎、骨髄炎、筋膜炎、筋炎など、リンパ節炎等が挙げられる。
[0196] 感染症、特に HIV感染およびそれに随伴する疾患としては、例えば、後天性免疫 不症候群 (AIDS)、カンジダ症、カリ-肺炎、サイトメガロウィルス網膜炎、力ポジ肉 腫、悪性リンパ腫、エイズ脳症、細菌性敗血症等が挙げられる。
[0197] 精神'神経性疾患、脳疾患としては、例えば、アルツハイマー病を含む痴呆症、パ 一キンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳出血、てんかん、統合性失調症、末梢神経障害 等が挙げられる。
[0198] 心 ·血管性疾患としては、例えば、動脈硬化、虚血再灌流傷害、高血圧、心筋梗塞 、狭心症、心不全、慢性動脈閉塞症等が挙げられる。
代謝性疾患としては、例えば、糖尿病、骨粗鬆症、前立腺肥大、頻尿等が挙げられ る。
[0199] 黄斑変性とは、網膜の中心にあり、視力を司る重要な部分である黄斑に進行性の 障害が起きる疾患であり、なかでも、加齢に伴うものを加齢黄斑変性という。黄斑変性 には、黄斑組織が加齢とともに萎縮する萎縮型 (乾性)と、黄斑部の脈絡膜から新生 血管が発生する滲出型 (湿性）が含まれる。
[0200] 癌疾患としては、例えば、乳癌、脳腫瘍、悪性リンパ腫等の悪性腫瘍、癌転移、放 射線療法 Z化学療法後の骨髄抑制または血小板減少症等が挙げられる。
さらにヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物は、癌疾患または感染症 の予防および Zまたは治療にも有効であり、好ましくは癌疾患に有効である。
[0201] 本発明化合物は、
1)その化合物の予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強、
2)その化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、
および Zまたは
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投 与してちょい。
[0202] また、併用する他の薬剤の（1)予防および Zまたは治療効果の補完および Zまた は増強、（2)動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは（3)副作用の低減のた めに本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよ ヽ。
[0203] 本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。別々の 製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、 時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよい し、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与しても力まわない。それぞれの 投与方法は同じでも異なって 、てもよ!/、。
上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず 、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾 患であればよい。
[0204] 本発明化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよ 、。
また、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強す る他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだ けでなく今後見出されるものも含まれる。
[0205] 本発明化合物と組み合わせて用いられる他の HIV感染および後天性免疫不全症 候群の予防および Zまたは治療剤の例としては、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ 阻害薬、ケモカイン（例えば CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CXCR4等）拮抗薬、 CD4拮抗薬、 HIV (例えば HIV—1、 HIV— 2等）の表面抗原に対する抗体、 HIV ( 例えば HIV— 1、 HIV— 2等）のワクチン、 HIV関連の短鎖干渉 RNA等が挙げられ る。
[0206] 逆転写酵素阻害薬としては、例えば（1)核酸系逆転写酵素阻害薬のジドブジン（ 商品名：レトロビル）、ジダノシン (商品名：ヴアイデッタス）、ザルシタビン (商品名：ハイ ビッド)、スタブジン (商品名：ゼリット）、ラミブジン (商品名：ェピビル)、アバ力ビル (商 品名：ザィアジェン）、ディアノシン（商品名：ビディックス）、アデフォビル、ジピボキシ ル、エントリシタビン (商品名：ネビラシル）、テノフォビル (商品名：ビリヤド）、コンビビ ル、トリジビル、トルバタ、イビジェム等、（2)非核酸系逆転写酵素阻害薬のネビラビ ン（商品名：ビラミューン）、デラビルジン（商品名：レスクリプター）、エフアビレンツ（商 品名：サステイノく、ストックリン）、カブラヴイリン (AG1549)等が挙げられる。
[0207] プロテアーゼ阻害薬としては、例えばインジナビル (商品名：タリキシバン）、リトナビ ル (商品名：ノービア）、ネルフィナビル (商品名：ビラセブト）、サキナビル (商品名：ィ ンビラーゼ、フォートベース）、アンプリナビル（商品名：エジネラーゼ）、口ピナビル（ 商品名：カレトラ）、ァタザナビル (商品名：レャタズ)、フォスアンプレナビル (商品名： レキシバ）、ティブラナビル等が挙げられる。
[0208] ケモカイン拮抗薬としては、例えばケモカインレセプターの内因'性のリガンド、また はその誘導体および非ペプチド性低分子化合物、またはケモカインレセプターに対 する抗体等が含まれる。
[0209] ケモカインレセプターの内因'性のリガンドとしては、例えば MIP— 1 a、 MIP— 1 β 、 RANTES、 SDF - 1 a、 SDF— 1 β、 MCP— 1、 MCP— 2、 MCP— 4、ェォタキ シン（Eotaxin)、 MDC等が挙げられる。
内因性リガンドの誘導体としては、例えば AOP—RANTES、 Met— SDF—l α、 Met— SDF— l j8等が挙げられる。
ケモカインレセプターの抗体としては、 Pro— 140等が挙げられる。
[0210] CCR2拮抗薬としては、例えば国際公開第 99/07351号パンフレット、国際公開第 99 /40913号パンフレット、国際公開第 00/46195号パンフレット、国際公開第 00/46196 号パンフレット、国際公開第 00/46197号パンフレット、国際公開第 00/46198号パンフ レット、国際公開第 00/46199号パンフレット、国際公開第 00/69432号パンフレット、国 際公開第 00/69815号パンフレットまたは Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (2000) に記載されたィ匕合物等が挙げられる。
[0211] CCR3拮抗薬としては、例えば DE19837386号明細書、国際公開第 99/55324号パ ンフレット、国際公開第 99/55330号パンフレット、国際公開第 00/04003号パンフレット 、国際公開第 00/27800号パンフレット、国際公開第 00/27835号パンフレット、国際公 開第 00/27843号パンフレット、国際公開第 00/29377号パンフレット、国際公開第 00/ 31032号パンフレット、国際公開第 00/31033号パンフレット、国際公開第 00/34278号 パンフレット、国際公開第 00/35449号パンフレット、国際公開第 00/35451号パンフレ ット、国際公開第 00/35452号パンフレット、国際公開第 00/35453号パンフレット、国 際公開第 00/35454号パンフレット、国際公開第 00/35876号パンフレット、国際公開 第 00/35877号パンフレット、国際公開第 00/41685号パンフレット、国際公開第 00/51 607号パンフレット、国際公開第 00/51608号パンフレット、国際公開第 00/51609号パ ンフレット、国際公開第 00/51610号パンフレット、国際公開第 00/53172号パンフレット 、国際公開第 00/53600号パンフレット、国際公開第 00/58305号パンフレット、国際公 開第 00/59497号パンフレット、国際公開第 00/59498号パンフレット、国際公開第 00/ 59502号パンフレット、国際公開第 00/59503号パンフレット、国際公開第 00/62814号 パンフレット、国際公開第 00/73327号パンフレットまたは国際公開第 01/09088号パン フレットに記載されたィ匕合物等が挙げられる。
[0212] CCR4拮抗薬としては、例えば国際公開第 02/030357号パンフレット、国際公開第 0 2/030358号パンフレットに記載されたィ匕合物等が挙げられる。
[0213] CCR5拮抗薬としては、国際公開第 99/17773号パンフレット、国際公開第 99/3210 0号パンフレット、国際公開第 00/06085号パンフレット、国際公開第 00/06146号パン フレット、国際公開第 00/10965号パンフレット、国際公開第 00/06153号パンフレット、 国際公開第 00/21916号パンフレット、国際公開第 00/37455号パンフレット、欧州特 許出願公開第 1013276号明細書、国際公開第 00/38680号パンフレット、国際公開第 00/39125号パンフレット、国際公開第 00/40239号パンフレット、国際公開第 00/4204 5号パンフレット、国際公開第 00/53175号パンフレット、国際公開第 00/42852号パン フレット、国際公開第 00/66551号パンフレット、国際公開第 00/66558号パンフレット、 国際公開第 00/66559号パンフレット、国際公開第 00/66141号パンフレット、国際公 開第 00/68203号パンフレット、特開 2000-309598号公報、国際公開第 00/51607号パ ンフレット、国際公開第 00/51608号パンフレット、国際公開第 00/51609号パンフレット 、国際公開第 00/51610号パンフレット、国際公開第 00/56729号パンフレット、国際公 開第 00/59497号パンフレット、国際公開第 00/59498号パンフレット、国際公開第 00/ 59502号パンフレット、国際公開第 00/59503号パンフレット、国際公開第 00/76933号 パンフレット、国際公開第 98/25605号パンフレット、国際公開第 99/04794号パンフレ ット、国際公開第 99/38514号パンフレット、 Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 1803 (200 0)に記載されたィ匕合物、 TAK— 779、 SCH- 351125 (SCH-C) , SCH-4176 90 (SCH-D)、 UK— 427857、 GW 873140A(ONO— 4128)、 TAK— 220、 TAK— 652等が挙げられる。
CXCR4拮抗薬としては、例えば AMD— 3100、 AMD— 070、 T 22、 KRH— 1 120、 KRH— 1636、 KRH— 2731、 CS— 3955、 AMD— 070、 AMD— 3100、 A MD— 3465、 AMD— 8664、 AMD— 3329、 AMD— 9370、 AMD— 3451、 CT CE— 0012、 CTCE— 9908、 CPI— 1221、 CPI— 1365、 vMIP— II、 KRH— 395 5、 T— 22、 TC— 14012、 TN— 14003、 FC— 131、 T— 134、 NSC— 651016、 POL— 2438、 KRH— 1120、国際公開第 00/66112号パンフレット、国際公開第 200 4/024697号パンフレット、国際公開第 2004/052862号パンフレット、欧州特許出願公 開第 01493438号明細書、特開 2002-371042号公報、特開 2004-196769号公報、米 国特許出願公開第 2004/0132642号明細書、米国特許出願公開第 2005/0192272号 明細書、米国特許出願公開第 2005/0215543号明細書、米国特許出願公開第 2005/ 0215544号明細書、米国特許出願公開第 2005/0215545号明細書、国際公開第 99/3 6091号パンフレット、国際公開第 02/094261号パンフレット、国際公開第 02/096397 号パンフレット、国際公開第 03/029218号パンフレット、国際公開第 03079020号パン フレット、国際公開第 2004/020462号パンフレット、国際公開第 2004/024178号パンフ レット、国際公開第 2004/024697号パンフレット、国際公開第 2004/054603号パンフレ ット、国際公開第 2004/059285号パンフレット、国際公開第 2004/087068号パンフレツ ト、国際公開第 2004/093817号パンフレット、国際公開第 2004/096838号パンフレット 、国際公開第 2004/096839号パンフレット、国際公開第 2004/096840号パンフレット、 国際公開第 2005/002522号パンフレット、国際公開第 2005/002551号パンフレット、 国際公開第 2005/025565号パンフレット、国際公開第 2005/085209号パンフレット、 国際公開第 2005/085219号パンフレット、国際公開第 2006/020415号パンフレット、 国際公開第 2006/022454号パンフレット、国際公開第 2006/023400号パンフレット、 国際公開第 2006/039252号パンフレットに記載された化合物等が挙げられる。
[0215] フュージョン阻害薬としては、例えば T— 20 (pentafoside)、 T— 1249等が挙げられ る。
[0216] HIVインテグラーゼ阻害薬としては、ェキセチン（Equisetin)、テマクラジン（Temacr azin 、 PL— 2500、 V— 165、 NSC— 618929、 L— 870810、 L— 708906アナ口 グ、 S— 1360、 1838等力挙げられる。
[0217] HIV関連の短鎖干渉 RNAとは、 HIVに関連する因子の遺伝子を標的とした短鎖 干渉 RNAである。 HIVに関連する因子としては、逆転写酵素、プロテアーゼ、ケモカ イン（例えば CCR2、 CCR3、 CCR4、 CCR5、 CXCR4等）、 CD4、 HIV (HIV— 1、 HIV— 2等)等が挙げられる。
[0218] 代表的な逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬の通常の臨床投与量は、 例えば以下に示すとおりである力 本発明はこれらに限定されるものではない。 ジドブジン： lOOmgカプセノレ、 1回 200mg、 1日 3回； 300mg錠剤、 1回 300mg、 1日 2 回；
ジダノシン： 25〜200mg錠剤、 1回 125〜200mg、 1日 2回；
ザルシタビン： 0.375mg〜0.75mg錠剤、 1回 0.75mg、 1日 3回；
スタブジン： 15〜40mgカプセル、 1回 30〜40mg、 1日 2回； ラミブジン： 150mg錠剤、 1回 150mg、 1日 2回；
アバ力ビル： 300mg錠剤、 1回 300mg、 1日 2回；
ネビラピン： 200mg錠剤、 1回 200mg、 14日間 1日 1回、その後 1日 2回；
デラビルジン： lOOmg錠剤、 1回 400mg、 1日 3回；
エフアビレンツ： 50〜200mgカプセル、 1回 600mg、 1日 1回；
インジナビル： 200〜400mgカプセル、 1回 800mg、 1日 3回；
リトナビル： lOOmgカプセル、 1回 600mg、 1日 2回；
ネルフィナビル： 250mg錠剤、 1回 750mg、 1日 3回；
サキナビル： 200mgカプセル、 1回 l,200mg、 1日 3回；
アンプレナビル：50〜150mg錠剤、 1回 l,200mg、 1日 2回。
[0219] 本発明化合物の喘息に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまた は増強のための他の薬剤としては、例えば抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬 (ィ匕学伝 達物質遊離抑制薬、ヒスタミン拮抗薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサ ン拮抗薬、 Th2サイト力イン阻害薬)、ステロイド薬、気管支拡張薬 (キサンチン誘導 体、交感神経刺激薬、副交感神経遮断薬)、ワクチン療法薬、金製剤、漢方薬、塩基 性非ステロイド抗炎症薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、 5—リポキシゲナーゼ活性ィ匕 タンパク質拮抗薬、ロイコトリェン合成阻害薬、プロスタグランジン類、カンナピノイド 2受容体刺激薬、鎮咳薬、去痰薬等が挙げられる。
[0220] 抗ヒスタミン薬としては、例えばジフェンヒドラミン、塩酸ジフエ二ルビラリン、テオクル 酸ジフエ-ルビラリン、フマル酸クレマスチン、ジメンヒドリナート、 dl—マレイン酸クロ ルフヱ-ラミン、 d—マレイン酸クロルフエ-ラミン、塩酸トリプロリジン、塩酸プロメタジ ン、酒石酸ァリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ホモクロルシクリジン、ヒドロキシジ ン、塩酸シプロへプタジン、塩酸レボカバスチン、ァステミゾール、べポタスチン、デス 口ラタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタゾンフ口エート、ミゾラス チン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、アタリバスチン等が挙げられる。
[0221] 化学伝達物質遊離抑制薬としては、例えばクロモグリク酸ナトリウム、トラ-ラスト、ァ ンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ぺミロラストカリウム、ダザノラスト、ネドクロミ ル、クロモグリカート、イスラパファント等が挙げられる。 [0222] ヒスタミン拮抗薬としては、例えばフマル酸ケトチフェン、塩酸ァゼラスチン、ォキサト ミド、メキタジン、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ェバス チン、塩酸セチリジン、塩酸ォロパタジン、口ラタジン、フエキソフエナジン等が挙げら れる。
[0223] トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば塩酸ォザダレル、イミトロダストナトリ ゥム等が挙げられる。
トロンボキサン拮抗薬としては、例えばセラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカル シゥム水和物、 KT 2— 962等が挙げられる。
Th2サイト力イン阻害薬としては、例えばトシル酸スブラタスト等が挙げられる。
[0224] ステロイド薬としては、例えば外用薬としては、プロピオン酸クロべタゾール、酢酸ジ フロラゾン、フルオシノ -ド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸べタメタゾン 、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソ- ド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノ -ド、ハルシノ -ド、デキサメタゾン、プロピオン 酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン 、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンァセトニド、プロピオン酸べクロメタゾン、ト リアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸 クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ぺクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が 挙げられ、内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコ ルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルド口コルチゾン、プ レドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレ ドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、 酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンァセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン 、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメタゾン、ベ タメタゾン等が挙げられ、吸入剤としては、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン酸 フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フル-ソリド、トリアムシノロン、 ST— 126P、シクレソ -ド、 デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネ ート、デフラザコート、メチルプレド-ゾロンスレプタネート、メチルプレド-ゾロンナトリ ゥムスクシネート等が挙げられる。
[0225] キサンチン誘導体としては、例えばアミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパ ムフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、コリンテオフィリン等が挙げられる。
[0226] 交感神経刺激薬としては、例えばェピネフリン、塩酸エフヱドリン、 dl—塩酸メチル エフェドリン、塩酸メトキシフエナミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノー ル、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブ タモール、硫酸テルブタリン、硫酸へキソプレナリン、塩酸ッロブテロール、塩酸プロ 力テロール、臭化水素酸フエノテロール、フマル酸フオルモテロール、塩酸クレンブテ ロール、塩酸マブテロール、キシナホ酸サルメテロール、 R, R—フオルモテロール、 ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサ ミン、酒石酸メルアドリン、 AR— C68397、レボサルブタモール、 KUR— 1246、 KU L— 7211、 AR-C89855, S— 1319等力挙げられる。
[0227] 副交感神経遮断薬としては、例えば臭化ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム、臭 化ォキシトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム、レバトロぺー ト（UK— 112166)等が挙げられる。
[0228] ワクチン療法薬としては、例えばパスパート、ァストレメジン、ブロンカスマ'ベルナ、 CS— 560等が挙げられる。
金製剤としては、例えば金チオリンゴ酸ナトリウム等が挙げられる。
塩基性非ステロイド抗炎症薬としては、例えば塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、ェピ リゾール、ェモルファゾン等が挙げられる。
[0229] 5—リポキシゲナーゼ阻害薬としては、例えばザイリユートン、ドセべノン、ピリポスト、 SCH— 40120、 WY- 50295, E— 6700、 ML— 3000、 TMK— 688、 ZD— 213 8、メシル酸ダルブフエロン、 R— 68151、 E-6080, DuP-654, SC-45662, C V— 6504、 NE— 11740、 CMI— 977、 NC— 2000、 E— 3040、 PD— 136095、 CMI— 392、 TZI— 41078、 Orf— 20485、 IDB— 18024、 BF— 389、 A— 7877 3、 TA— 270、 FLM— 5011、 CGS— 23885、 A— 79175、 ETH— 615等力挙げ られる。 5 リポキシゲナーゼ活性ィ匕タンパク質拮抗薬としては、例えば MK— 591、 MK- 886等が挙げられる。
[0230] ロイコトリェン合成阻害薬としては、例えばオーラノフィン、マレイン酸プログルメタシ ン、 L— 674636、 A— 81834、 UPA— 780、 A— 93178、 MK— 886、 REV- 59 01A、 SCH— 40120、 MK— 591、 Bay— x— 1005、 Bay— y— 1015、 DTI— 002 6、アムレキサノックス、 E— 6700等が挙げられる。
[0231] プロスタグランジン類 (以下、 PGと略記する。）としては、例えば PG受容体作動薬、 PG受容体拮抗薬等が挙げられる。
PG受容体としては、例えば PGE受容体（EP1、 EP2、 EP3、 EP4)、 PGD受容体（ DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP)、 TX受容体 (TP)等が挙げら れる。
[0232] 鎮咳薬としては、例えばリン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、ォキシメテバノール 、臭化水素酸デキストロメトルファン、クェン酸ペントキシベリン、リン酸ジメモルフアン 、クェン酸ォキセラジン、クロペラスチン、リン酸ベンプロペリン、塩酸クロフエダノール
、塩酸ホミノベン、ノス力ピン、ヒベンズ酸チぺミジン、塩酸ェプラジノン、シャゼンソゥ エキス等が挙げられる。
[0233] 去痰薬としては、例えばアンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、ヨウ化カリウム 、塩酸ブロムへキシン、桜皮エキス、カルボシスティン、フドスティン、塩酸アンブロキ ノール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティン 、塩酸 L—ェチルシスティン、チロキサポール等が挙げられる。
[0234] 本発明化合物のアトピー性皮膚炎 (蓴麻疹等）に対する予防および Zまたは治療 効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えばステロイド薬、非 ステロイド系抗炎症薬 (NSAID)、免疫抑制薬、プロスタグランジン類、抗アレルギー 薬、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、フオルスコリン製剤、ホスホジエステ ラーゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬等が挙げられる。
[0235] 本発明化合物のアレルギー性疾患（アレルギー性気管支肺ァスペルギルス症、ァ レルギ一性好酸球性胃腸症等）に対する予防および Zまたは治療効果の補完およ び Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば抗喘息薬、吸入ステロイド、吸入 β 2刺激薬、メチルキサンチン系喘息薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、抗コリン薬、ト ロンボキサン拮抗薬、ロイコトリェン拮抗薬、 LTD4拮抗薬、 PAF拮抗薬、ホスホジェ ステラーゼ阻害薬、 β 2作動薬、ステロイド薬、メディエーター遊離抑制薬、好酸球化 学遊走抑制薬、マクロライド系抗生物質、免疫抑制薬、減感作療法 (アレルゲン)注 射剤等が挙げられる。
[0236] 抗喘息薬としては、例えばテオフィリン、プロ力テロール、ケトチフェン、ァゼラスチン 等が挙げられる。
吸入ステロイドとしては、例えばべクロメタゾン、フルチ力ゾン、ブデソナイド等が挙 げられる。
吸入 j8 2刺激薬としては、例えばフエノテロール、サブタモール、フオルモテロール 、サルメテロール等が挙げられる。
[0237] メチルキサンチン系喘息薬としては、例えばテオフィリン等が挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えばケトチフェン、テルフエナジン、ァゼラスチン、ェピ ナスチン、スプラタスト、クロモグリク酸ナトリウム等が挙げられる。
抗炎症薬としては、例えばジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン 等が挙げられる。
[0238] 抗コリン薬としては、例えば臭ィ匕ィプラト口ピウム、臭化フルト口ピウム、臭化ォキシト 口ピウム、臭化チオト口ピウム等が挙げられる。
トロンボキサン拮抗薬としては、例えばォザダレル、セラトロダスト等が挙げられる。 ロイコトリェン拮抗薬としては、例えばプランルカスト、モンテノレカスト、ザフリノレカスト
、ザイリユートン等が挙げられる。
マクロライド系抗生物質としては、例えばエリスロマイシン、ロキシスロマイシン等が 挙げられる。
免疫抑制薬としては、例えばシクロスポリン、タクロリムス、 FTY720等が挙げられる
[0239] 本発明化合物の肝炎に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zまた は増強のための他の薬剤としては、例えば肝水解物製剤、ポリェンホスファチジルコ リン、グリチルリチン製剤、プロトポルフィリンナトリウム、ウルソデォキシコール酸、ステ ロイド薬、抗コリン薬、制酸薬、プロパゲルマニウム、脂質過酸化酵素阻害薬、ミトコン ドリアルベンゾジァゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。
[0240] 本発明化合物の関節炎および関節リウマチに対する予防および Zまたは治療効果 の補完および/または増強のための他の薬剤としては、例えばメタ口プロティナーゼ 阻害薬、免疫抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬 (NSAID)、ステロイド薬、プロスタグ ランジン類、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬、疾患修 飾性抗リウマチ薬 (遅効性抗リウマチ薬)、消炎酵素薬、軟骨保護薬、 T細胞阻害薬 、 TNF a阻害薬、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、 IL 6阻害薬、インターフエ ロン γ作動薬、 IL 1阻害薬等が挙げられる。
[0241] 本発明化合物の乾癬に対する予防および Ζまたは治療効果の補完および Ζまた は増強のための他の薬剤としては例えばステロイド薬、ビタミン D誘導体等が挙げら れる。
[0242] 本発明化合物の鼻炎に対する予防および Ζまたは治療効果の補完および Ζまた は増強のための他の薬剤としては、例えば抗ヒスタミン薬、メディエーター遊離抑制 薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン Α受容体拮抗薬、ロイコトリェン
2
受容体拮抗薬、ステロイド薬、ひアドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、抗コ リン薬、プロスタグランジン類、一酸化窒素合成酵素阻害薬、 β アドレナリン受容体
2
刺激薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カンナピノイドー2受容体刺激薬等が挙げら れる。
[0243] 本発明化合物の結膜炎に対する予防および Ζまたは治療効果の補完および Ζま たは増強のための他の薬剤としては、例えばロイコトリェン受容体拮抗薬、抗ヒスタミ ン薬、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド系抗炎症薬、プロスタグランジン類、 ステロイド薬、一酸化窒素合成酵素阻害薬、カンナピノイド 2受容体刺激薬等が挙 げられる。
[0244] 本発明化合物の多発性硬化症に対する予防および Ζまたは治療効果の補完およ び Ζまたは増強のための他の薬剤としては、例えば免疫抑制薬、カンナピノイド 2 受容体刺激薬等が挙げられる。
[0245] 本発明化合物の潰瘍性大腸炎に対する予防および Ζまたは治療効果の補完およ び/または増強のための他の薬剤としては、例えばメサラジン、サラゾスルファピリジ ン、消化管潰瘍用薬、抗コリン薬、ステロイド薬、 5—リポキシゲナーゼ阻害薬、抗酸 化薬、 LTB4拮抗薬、局所麻酔薬、免疫抑制薬、防御因子増強薬、 MMP阻害薬、 ミトコンドリアルベンゾジァゼピン受容体拮抗薬等が挙げられる。
[0246] 本発明化合物の糖尿病合併症治療に対する予防および Zまたは治療効果の補完 および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えばスルホニル尿素系血糖低下 薬、ビグアナイド系薬、 oc ダルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、ィ ンスリン薬、 PPAR作動薬、 PPARァゴ-スト作用を有しないインスリン感受性増強薬 、 β 3アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害薬、ジぺプチジルぺプチ ダーゼ IV阻害薬等が挙げられる。
[0247] スルホニル尿素系血糖低下薬としては、例えばァセトへキサミド、ダリベンクラミド、 ダリクラジド、グリクロビラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルプタミド、グリメピリド等が 挙げられる。
ビグアナイド系薬としては、例えば塩酸プフォルミン、塩酸メトフオルミン等が挙げら れる。
[0248] a ダルコシダーゼ阻害薬としては、例えばァカルボース、ボグリボース等が挙げ られる。
速効型インスリン分泌促進薬としては、例えばナテグリニド、レバグリニド等が挙げら れる。
[0249] PPAR作動薬としては、例えばピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、 JTT
501等が挙げられる。
PPARァゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強薬としては、例えば ONO—
5816、 YM— 440等力挙げられる。
[0250] β 3アドレナリン受容体作動薬としては、例えば AJ9677、 L750355、 CP331648 等が挙げられる。
アルドース還元酵素阻害薬としては、例えばェパルレスタツト、フィダレスタツト、ゼ ナレスタツト等が挙げられる。
[0251] 本発明化合物の癌 (悪性腫瘍)や癌転移の予防および Zまたは治療効果の補完 および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば抗癌剤（例えば MMP阻害 薬、アルキル化薬（例えばシクロフォスフアミド、メルファラン、チォテパ、マイトマイシ ンじ、ブスルファン、塩酸プロカルバジン等）、代謝拮抗薬 (例えばメトトレキサート、メ ルカプトプリン、ァザチォプリン、フルォロウラシル、テガフール、シタラビン、ァザセリ ン等）、抗生物質（例えばマイトマイシン C、ブレオマイシン、ぺプロマイシン、塩酸ドキ ソルビシン、アクラルビシン、ダウノルビシン、ァクチノマイシン D等）、有糸分裂阻害 薬、白金錯体 (例えばシスブラチン)、植物由来抗悪性腫瘍薬 (例えば硫酸ビンクリス チン、硫酸ビンブラスチン等）、抗腫瘍性ホルモン (例えばメチルテストステロン、プロ ピオンサンテストステロン、ェナント酸テストステロン、メピチォスタン、ホスフェストロー ル、酢酸クロルマジノン等）、免疫賦活薬 (例えばピシバニール、クレスチン等）、イン ターフェロン（例えば IFN a、 IFN a - 2a、 IFN a - 2b、 IFN β、 IFN y - la等）等 が挙げられる。 T細胞活性ィ匕を行う生物製剤 (例えば抗 CTLA— 4抗体、抗 PD—1 抗体等)、血管新生阻害薬（例えばべバシツマブ (bevacizumab)、ぺガプタ-ブ（pega ptanib)、 SU— 6668、バタラ-ブ（vatalan¾)、ラ -ビツマブ（ranibizumab)、ソラフエ ニづ (sorafen¾)、 SU— 11248、ネオバスタツト（Neovastat)等）等が挙げられる。
[0252] 本発明化合物の免疫疾患 (例えば自己免疫疾患、移植臓器拒絶反応等)の予防 および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例 えば免疫抑制薬 (例えばシクロスポリン、タクロリムス、 FTY720等)等が挙げられる。
[0253] 本発明化合物のアルツハイマー型老年痴呆症等の痴呆症に対する予防および Z または治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えばァセ チルコリンエステラーゼ阻害薬、ニコチン受容体調節薬、脳循環代謝改善薬、モノア ミンォキシダーゼ阻害薬、ビタミン E、アルドース還元酵素阻害薬等が挙げられる。
[0254] 本発明化合物のてんかんに対する予防および Zまたは治療効果の補完および Z または増強のための他の薬剤としては、例えばフエ-トイン、トリメタジオン、エトスクシ ミド、カルバマゼピン、フエノバルビタール、プリミドン、ァセタゾラミド、スルチアム、ノ ルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、ジァゼパム、ニトラゼパム等が挙げられる。
[0255] 本発明化合物の動脈硬化に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Z または増強のための他の薬剤としては、例えば HMG— CoA還元酵素阻害薬、フィ ブラート系薬、プロブコール製剤、陰イオン交換榭脂、 EPA製剤、ニコチン酸製剤、 MTP阻害薬、その他の抗高コレステロール薬、 EDG— 2拮抗薬等が挙げられる。
[0256] 本発明化合物を再生医療に用いる際のその効果の補完および Zまたは増強を目 的とした他の薬剤としては、サイト力イン類や各種増殖因子、例えば各種 CSF (例え ば G— CSF、 GM— CSF等）、各種インターロイキン（例えば IL— 3、 6、 7、 11、 12等 )、 EPO、 TPO、 SCF、 FLT3リガンド、 MIP— 1 a等が挙げられる。
[0257] 本発明化合物の網膜症に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zま たは増強のための他の薬剤としては、例えば血管新生阻害薬 (例えばべバシツマブ (bevacizumab)、ぺガプタ-ブ（pegaptan¾)、 SU— 6668、バタラ-ブ（vatalan¾)、ラ -ビツマブ（ranibizumab)、ソラフエ-ブ（sorafenib)、 SU— 11248、ネオバスタツト（n eovastat)等）等が挙げられる。
[0258] 本発明化合物の感染症に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zま たは増強のための他の薬剤としては、例えば抗生物質、合成抗菌薬、抗ウィルス薬 等が挙げられる。
[0259] 抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチ ルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA-1806、 IB-367,トブラマイシン、 PA -1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が挙げら れる。このうち、吸入で用いられる抗生物質としては、例えば、 PA-1806、 IB-367、トブ ラマイシン、 PA-1420,ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキ シル等が挙げられる。
が挙げられる。
[0260] 抗ウィルス薬としては、例えば、ァマンタジン、リマンタジン、ォセルタミビル、ザナミ ビル等が挙げられる。
[0261] 合成抗菌薬には、キノロン系抗菌薬、サルファ薬、 ST合剤が含まれる。
合成抗菌薬のうち、キノロン系抗菌薬としては、例えば、ノルフロキサシン、エノキサ シン、塩酸シプロフロキサシン、オフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、トシル酸トスフ ロキサシン、スバルフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシンが挙げられる。 合成抗菌薬のうち、サルファ剤としては、例えば、ジメキシン、スルキシン、スルファ ジメトキシンが挙げられる。
[0262] 本発明化合物は、安全で低毒性であるので、例えばヒトゃヒト以外の哺乳動物（例 えばラット、マウス、ゥサギ、ヒッジ、ブタ、ゥシ、ネコ、ィヌ、サル等）に対して投与する ことができる。
[0263] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の 形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、一回につき、 lngから lOOOmgの範囲で一日一回力も数回 経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、 O.lngから lOOmgの範囲で 一日一回から数回非経口投与される力、または一日 1時間から 24時間の範囲で静 脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
[0264] 本発明化合物または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有してなる医薬組成 物を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤、および非経 口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、吸入剤等として用いられる
[0265] 経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等 が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。 このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのまま 力 または賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプ ン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリ ン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混 合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖 、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ ート等)で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチ ンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
[0266] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (精製水、エタノールまたはそれらの混液等 )に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘 味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
[0267] 非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、お よび点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知 の方法または通常使用されている処方により調製される。
[0268] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまた はそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公 知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば高級脂肪酸または高級脂 肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸、ァ ジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステ ル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類 (ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリ ォキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、 ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキ サン等）、炭化水素類 (親水ワセリン、 白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等） 、グリコーノレ類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポ リエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレ ピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、 かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、 保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0269] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまた はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通 常使用されているもの力も選ばれる。例えば低級アルコール (エタノール、イソプロピ ルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセル口 ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ェチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールァ ミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコ ール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種 以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよ い。
[0270] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば高級脂肪酸エステル 、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、 1, 3—ブチ レングリコール等）、高級アルコール（2—へキシルデカノール、セタノール等）、乳ィ匕 剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進 剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さら に、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0271] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまた はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製 造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの力 選ばれる。例えば増 粘剤（ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチル セルロース等）、湿潤剤 (尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤 (カオリン 、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等)、水、溶解補助剤、粘着付与剤、 かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、 保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
[0272] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつまた はそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼 付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば高分子基 剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤力 選ばれるもの単独または 2 種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいても よい。
[0273] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えばひとつ またはそれ以上の活性物を水、アルコール (エタノール、ポリエチレングリコール等）、 高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または
2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着 香剤等を含んでいてもよい。
[0274] 噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。
[0275] 非経口投与のための注射剤としては、すべての注射剤を含み、点滴剤をも包含す る。例えば筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射 剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴 剤等を含む。
[0276] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶 解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール 、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらに この注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいても よい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。また無 菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射 用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0277] 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時 溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
[0278] これらの点眼剤は公知の方法に準じて調製される。例えばひとつまたはそれ以上 の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤として は、例えば滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（ 例えば植物油等)等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界 面活性化剤（ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリン酸ポリオキシル 40、ポリオキシェ チレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤 (タエン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐 剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等)等等を必要に応じて適宜選択して含んで ヽ てもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。 また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌 の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0279] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液 剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させ て使用する形態であってもよ 、。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
[0280] 例えば吸入用液剤の場合には、防腐剤 (塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等）、着 色剤、緩衝化剤 (リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、濃 グリセリン等）、増粘剤 (カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて 適宜選択して調製される。
[0281] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤 (ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプ ン、デキストリン等)、賦形剤 (乳糖、セルロース等)、着色剤、防腐剤 (塩ィ匕べンザル コ-ゥム、ノ ベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
[0282] 吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 (アトマイザ一、ネブライザ一）が使用さ れ、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
[0283] 非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤、および睦内投与のためのぺ ッサリー等が含まれる。
[0284] 本発明化合物の命名につ 、て以下に示す。
本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なう コンピュータプログラム、 ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Develop ment Inc.社製）を用いる力、または、 IUP AC命名法に準じて命名したものである。例 えば、 A1および A2がイミダゾール— 2—ィル基、 B1および B2がメチレン基、 Gがォキ ソ基によって置換された炭素原子、 Eが 1, 4—フエ-レン基、 Lが— CH— NH—、 J ピベリジニル)シクロへキシル基を表わすィ匕合物、すなわち、
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で示される化合物は、 N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチチル）—4— ({ [ トランスー4ー（1 ピベリジ-ル）シクロへキシル]ァミノ }メル）ベンズアミドと命名され た。
実施例
[0285] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
性状が記載されて ヽる化合物につ ヽては、偏光顕微鏡を用いて結晶性を確認した クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の溶媒は、使用 した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRは、 300MHzの1 HNMRの測定値であり、 NMRの箇所に示されているカツ コ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
[0286] 実施例 1
2 -ホルミル N, N ジメチル - 1H-イミダゾール— 1—スルホンアミド
1H—イミダゾールー 2—カルボアルデヒド（64g)とトリエチルァミン（140mL)のァセ トニトリル (500mL)溶液にジメチルスルファモイルク口ライド（100g)を室温下カ卩えた。 反応溶液を 50°Cで 16時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、析出した結 晶を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルで洗浄することで標題ィ匕合 物の粗生成物を得た。洗浄液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。無水硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ 一 (酢酸ェチル)で精製し標題ィ匕合物の粗生成物を得た。先に得られた結晶と合わ せてエーテルで洗浄することで以下の物性値を有する標題ィ匕合物（88.32g)を得た。 TLC :Rf 0.64 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC1 )： δ 9.94 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 3.01 (s, 6H)。
3
[0287] 実施例 2
2, 2，一 [ (ベンジルイミノ）ビス（メチレン）]ビス (N, N ジメチル一 1H—イミダゾール 1ースノレホンアミド）
実施例 1で得られた化合物（70g)の 1%酢酸— N, N ジメチルホルムアミド（500m L)溶液に 0°Cでベンジルァミン（17.9mL)を加えた。この溶液にナトリウム三ァセトキ シホウ素（52g)を加えた。反応溶液を 30分、 0°Cで攪拌した。反応溶液にナトリウム三 ァセトキシホウ素（52g)を加えた。反応溶液を室温まで上昇させ、室温で 40時間攪 拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、 pH を 12にした。水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を濃縮した。残 渣を精製することなく以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (79g)を得た。
TLC :Rf 0.38 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 2)；
NMR (CDC1 )： δ 7.25 (m, 7H), 6.98 (m, 2H), 4.19 (s, 4H), 4.09 (s, 2H), 2.79 (s,
3
12H)。
[0288] 実施例 3
2, 2，— [ィミノビス（メチレン）]ビス (N, N ジメチル— 1H—イミダゾール— 1—スル ホンアミド）
実施例 2で得られた化合物（55.7g)のエタノール（350mL)溶液にアルゴン雰囲気 下 20%水酸化パラジウム—炭素（13.6g)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下 60 °Cで 6時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトで濾過した。濾液 を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル： 10%—飽和ァ ンモユア水一メタノール = 1： 0→8： 2)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (28.5g)を得た。
TLC： Rf 0.66 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 80： 20： 3)；
NMR (CDC1 )： δ 7.22 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.14 (s, 4H), 2.90 (s, 12H)。
3
[0289] 実施例 4 N, N ビス（{ 1— [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル]— 1H—イミダゾールー 2—ィル }メ チル）ー4 ホルミルべンズアミド
4 -ホルミル安息香酸（9.57g)の N, N -ジメチルホルムアミド（lOOmL)溶液に 1― ェチルー 3— [3 （ジメチルァミノ）プロピル]カルボジイミド 塩酸塩（12.21g)を 0°C で加えた。反応溶液を 0°Cで 1時間攪拌した。この溶液に、実施例 3で得られた化合 物（20.78g)を加えた。反応溶液を室温まで上昇させ、 4時間攪拌した。反応溶液を 減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を合わせて 1N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：10%—飽和アンモニア水—メタノール = 1 : 0→ 8： 2)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (21.27g)を得た。
TLC :Rf 0.52 (酢酸ェチル：メタノール =9 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 10.01 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.
3
26 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.
03 (s, 6H), 2.65 (s, 6H)。
[0290] 実施例 5
4 -ホルミル N, N ビス（ 1H イミダゾール 2 ィルメチル）ベンズアミド
実施例 4で得られた化合物（27.28g)に 2N塩酸（135mL)を加えた。混合物を 80°C で 2時間攪拌した。反応溶液は室温まで冷却した後、 pHが 12となるまで 5N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液を加えた。水層に食塩を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を合 わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを 濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：10%— 飽和アンモニア水—メタノール = 1： 0→8： 2)で精製し、以下の物性値を有する標題 化合物（10.49g)を得た。
TLC :Rf 0.61 (メタノール： 28%アンモニア水 = 99 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 10.03 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.
3
26 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.56 (s, 2H)。
[0291] 実施例 6 tert ブチル （トランス一 4 ピぺリジン一 1—ィルシクロへキシル）力ルバマート トランス 4—tert ブトキシカルボ-ルァミノ アミノシクロへキサン（ lg)と炭酸カリ ゥム（1.3g)をエタノール（20mL)に懸濁し、 1, 5 ジブロモペンタン（1.07g)をカ卩えた 。反応溶液を 80°Cで 48時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、溶媒を減圧下濃 縮した。残渣を水（50mL)に溶解した。水層をジクロロメタン (50mL)で 2回抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫 酸ナトリウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェ チル：10%—飽和ァンモ-ァ水ーメタノール= 1 : 0→10 : 1)で精製し、以下の物性 値を有する標題化合物 (492mg)を得た。
TLC :Rf 0.47 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 4.34 (m,lH), 3.35 (m, 1H), 2.48 (m, 4H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (m
3
, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.57 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.68 (m, 1H), 1.38 (m, 2H), 1.15 (m , 2H)。
[0292] 実施例 7
トランス 4 ピぺリジン 1 ィルシクロへキサンアミン
実施例 6で得られた化合物（480mg)のメタノール (4mL)溶液に 4N塩化水素 Z酢 酸ェチル溶液 (4mL)を 0°Cで加えた。反応溶液を 0°Cで 1時間撹拌した。反応溶液 を減圧下濃縮し、 pHが 12となるまで残渣に 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (20mL)をカロ えた。水層をジクロロメタン (50mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を 濃縮した。残渣を精製することなく次の反応へと用いた。
TLC :Rf 0.23 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 2.61 (m, 1H), 2.54 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.62 (
3
m, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.31 (m, 2H),1.13 (m, 2H)。
[0293] 実施例 8
N, N ビス（1H—イミダゾール一 2—ィルメチル） 4— ( { [トランス一 4— (1—ピぺ リジ -ル）シクロへキシル]アミノ}メチル）ベンズアミド
実施例 7で得られた化合物（250mg)と実施例 5で得られたィ匕合物（212mg)を用い uf∞∞∞o〜
.ヽヽ
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ST0CZC/900Zdf/X3d εεΐ· 08-2.19 (m, 7H), 2.24-2.36 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 4.60-4.72 (m, 4H), 6.95—7.10 (m , 4H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H)。
[0300] 実施例 8 (6)
4— [ ({4— [シクロへプチル（プロピル）ァミノ]シクロへキシル }ァミノ）メチル] N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド (低極性体）
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.47 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.83 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.30—1.90 (m, 22H), 2.44 (m, 2H), 2.56
3
(m, IH), 2.76 (m, IH), 2.86 (m, IH), 3.77 (s, 2H), 4.55-4.78 (m, 4H), 6.98-7.08 (m, 4H), 7.40 (d, J= 8.1Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0301] 実施例 8 (7)
4— [ ({4— [シクロへプチル（プロピル）ァミノ]シクロへキシル }ァミノ）メチル] N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド（高極性体）
[化 108]
Figure imgf000136_0001
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.40 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.83 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.05—1.82 (m, 20H), 1.92—2.02 (m, 2H),
3
2.32-2.46 (m, 3H), 2.52 (m, IH), 2.76 (m, IH), 3.81 (s, 2H), 4.55-4.75 (m, 4H), 6. 98-7.10 (m, 4H), 7.36 (d, J= 8.1Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0302] 実施例 8 (8)
4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]— N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—2, 6 ジメチルベンズアミド 性状：アモルファス； TLC :Rf 0.51 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 = 50 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.10-1.30 (m, 6H), 1.58-1.65 (m, 8H), 1.80-1.93 (m, 4H), 2.0
3
1 (s, 6H), 2.30 (m, IH), 2.50-2.60 (m, 6H), 3.50 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.98 (s, 2H), 7.04 (s, 2H)。
[0303] 実施例 8 (9)
3— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]— N, N -ビス（ 1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.53 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =50 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.15-1.30 (m, 6H), 1.58-1.90 (m, 12H), 2.26 (m, IH), 2.44-2.
3
58 (m, 4H), 2.58 (t, J=6.90Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 4.53 (br-s, 2H), 4.70 (br-s, 2H), 7.03 (br-s, 2H), 7.07 (br-s, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H)。
[0304] 実施例 8 (10)
4- { [8 - (2, 2 ジメチルプロピル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]メ チル } -N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド
[化 109]
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性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.50 (メタノール： 28%アンモニア水 = 98： 2)；
NMR (CDC1 )： δ 0.83 (s, 9H), 1.43—1.68 (m, 6H), 1.99 (s, 2H), 2.27-2.48 (m, 6
3
H), 2.55 (t, J=6.90Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.50-4.75 (m, 4H), 6.86—7.13 (m, 4H), 7.3 6 (d, J=8.10Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.10Hz, 2H)。
[0305] 実施例 8 (11)
4- { [ [トランスー4 （ジプロピルァミノ） 4ーメチルシクロへキシル] (メチル）ァミノ] メチル } N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド
性状：アモルファス； TLC :Rf 0.17 (28%アンモニア水：メタノール =2 : 98)；
NMR (CDC1 )： δ 0.72-0.86 (m, 6H), 0.98 (s, 3H), 1.33—1.49 (m, 8H), 1.65—1.79
3
(m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.31-2.47 (m, 5H), 3.50 (s, 2H), 4.56-4.70 (m, 4H), 6.83-6. 98 (m, 4H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.43-7.55 (m, 2H)。
[0306] 実施例 8 (12)
N , N ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル） 4— ( { 8— [ (4 メチル 2 チ ェ -ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル }メチル）ベンズアミド 性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.24 (28%アンモニア水：メタノール =2 : 98)；
NMR (CDC1 )： δ 1.53-1.65 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.30-2.44 (m, 6H), 2.48—2.58
3
(m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 4.60-4.72 (m, 4H), 6.68-6.71 (m, IH), 6.74-6. 79 (m, IH), 6.95-7.09 (m, 4H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 2H)。
[0307] 実施例 8 (13)
N , N ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル） 4— ( { 2— [ (4 メチル 2 チ ェ -ル)メチル ]—2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナ一 7—ィル }メチル）ベンズアミド 性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.24 (28%アンモニア水：メタノール =2 : 98)；
NMR (CDC1 )： δ 1.67-1.79 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.24-2.37 (m, 4H), 3.01 (s, 4
3
H), 3.42 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.58-4.71 (m, 4H), 6.66-6.71 (m, IH), 6.72-6.77 (m, IH), 6.94-7.08 (m, 4H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H)。
[0308] 実施例 8 (14)
4— { [8— (3—ヒドロキシプロピル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]メチ ル} N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.20 (メタノール： 28%アンモニア水 = 98： 2)；
NMR (CDC1 )： δ 1.47-1.84 (m, 8H), 2.34 (s, 2H), 2.36-2.72 (m, 8H), 3.59 (s, 2
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H), 3.71-3.85 (m, 2H), 4.49-4.74 (m, 4H), 6.89—7.14 (m, 4H), 7.37 (d, J=8.10Hz, 2 H), 7.65 (d, J=8.10Hz, 2H)。 'ω) ·ΐ- 90·ΐ '{ΗΖ 'ω) 50"ΐ-68 '(Η9 'zHOS" =f ' ) 6Ζ 9 '■ ( Ρ— OS VCI)丽 Ν • (ΐ： Οΐ： 08 =
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ST0CZC/900Zdf/X3d 8ε ΐ· 性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.26 (28%アンモニア水：メタノール：酢酸ェチル =2 : 8 : 90) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.82-0.94 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 1.39—1.54 (m, 8H), 1.73—1.88
3
(m, 4H), 2.05 (s, 3H), 2.44-2.58 (m, 5H), 3.53 (s, 2H), 4.60-4.73 (m, 4H), 6.94-7. 08 (m, 4H), 7.33-7.44 (m, 2H), 7.49-7.59 (m, 2H)。
[0315] 実施例 8 (21)
N, N ビス（IH—イミダゾール— 2—ィルメチル）—4— [ (8— { [3— (メトキシメチル )一 2 チェ-ル]メチル } 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル)メチル]ベン ズアミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.23 (28%アンモニア水：メタノール：酢酸ェチル =2 : 8 : 90) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.52-1.65 (m, 6H), 2.31-2.45 (m, 6H), 2.50—2.60 (m, 2H), 3.3
3
2 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.58-4.71 (m, 4H), 6.92-7.07 (m, 5H), 7.11-7.18 (m, IH), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.57-7.64 (m, 2H)。
[0316] 実施例 8 (22)
4— ({8— [ (3 クロ口一 2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2 ーィル }メチル）—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド 性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.21 (28%アンモニア水：メタノール：酢酸ェチル =2 : 8 : 90) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.52-1.66 (m, 6H), 2.35—2.49 (m, 6H), 2.52—2.63 (m, 2H), 3.6
3
1 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 4.58-4.71 (m, 4H), 6.82—6.88 (m, IH), 6.94—7.08 (m, 4H), 7 .17-7.23 (m, IH), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 2H)。
[0317] 実施例 8 (23)
4- ({ [2- (1—シクロへプチル— 4 ピベリジ-リデン）ェチル]アミノ}メチル） N, N -ビス（ 1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド
[化 112]
Figure imgf000142_0001
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.28 (メタノール： 28%アンモニア水 = 98： 2)；
NMR (CDC1 )： δ 1.27-1.91 (m, 12H), 2.11-2.33 (m, 4H), 2.40-2.73 (m, 5H), 3.
3
21 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.43-4.77 (m, 4H), 5.23 (t, J=6.9Hz, 1H), 6.85-7 .12 (m, 4H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0318] 実施例 8 (24)
N, N ビス（1H—イミダゾール一 2—ィルメチル） 4— ( { [トランス一 4— (2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 1H ァゼピン一 1—ィル）シクロへキシル]アミノ}メチル）ベンズアミ ド、
[化 113]
Figure imgf000142_0002
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.28 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1) ;
NMR (DMSO-d )： δ 0.90—1.09 (m, 2H), 1.09—1.28 (m, 2H), 1.60—1.76 (m, 2H)
6
, 1.82-1.98 (m, 2H), 2.03—2.15 (m, 4H), 2.16—2.31 (m, 2H), 2.33—2.46 (m, 2H), 2.5 1-2.58 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.42-4.71 (m, 4H), 5.62—5.75 (m, 2H), 6.75-7.16 (m, 4H), 7.30 (d, J=8.10Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.10Hz, 2H), 11.69-12.81 (m, 2H)。
[0319] 実施例 8 (25)
N , N ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル） 4— { 8— [ ( 3 メチル 2 チ ェ -ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル }シクロへキサンカルボ キサミド (低極性体） • (ΐ： Οΐ： OS = ^J.—^ J.% Z - - 2S'0 J :CTLL
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'(Η2 'ΖΗ6·9=1" ' ) SS '(Η9 'ω) 0 - OS '(Η9 'ω) 9·ΐ- ½·ΐ 9： UOaO)H N
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ST0CZC/900Zdf/X3d
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°(HS 'ΖΗΐ·8=ί" 'Ρ) Z9"Z '(Ηΐ 'ω) 9S"Z'(H2 'ω) W L-W L '(Ηΐ 'ω) ε ·Ζ '(Η2 '^Ηΐ •8=1" 'Ρ) 8S"Z '(Η2 's-iq) 80"Ζ '(Η2 's-iq) 00"Ζ '(Η 's-iq) ε9· '(Η2 's) 8ST '(Η2 's ) 8 ·ε '{HZ 'ΖΗ6"9=Γ ' ) '(Η9 'ω) ε '(Η9 'ω) ε9·ΐ— OS'I 9： UoaO)H N
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:(06:8:S= ^エ邈 ^ ：氺 べ 0 /08S) ZS J :CTLL
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、 Xベ:^ -Z- - H I ) - N ' Ν- { ^ [ ^ （ ^エ） [ /^^ ^ { ^^0Ά ^) -^-^64]]}→
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'Ρ) ΙΖ'Ι '(Η 'ω) 6ΓΖ-89"9 '(Η
ST0CZC/900Zdf/X3d .59-7.70 (m, 2H)。
[0335] 実施例 8 (41)
2- { [2- (4 { [ビス（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）ァミノ]カルボ-ル}ベン ジル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 8—ィル]メチル } 3 チォフェンカルボン 酸
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.70 (28%アンモニア水：メタノール：クロ口ホルム =5 : 15 : 35) ;
NMR (CD OD)： δ 1.74-1.87 (m, 6H), 2.58 (s, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.03—3.1
3
7 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.61-4.78 (m, 4H), 7.03 (s, 4H), 7.34-7.43 (m , 3H), 7.43-7.51 (m, 3H)。
[0336] 実施例 8 (42)
2- { [2- (4 { [ビス（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）ァミノ]カルボ-ル}ベン ジル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 8 ィル]メチル }ー3 チォフェンカルボ キサミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.45 (28%アンモニア水：メタノール：クロ口ホルム =2 : 13 : 90) ;
NMR (CD OD)： δ 1.54—1.68 (m, 6H), 2.34—2.50 (m, 6H), 2.52—2.65 (m, 2H), 3.
3
60 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.61—4.80 (m, 4H), 7.00 (s, 4H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.33- 7.41 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 2H)。
[0337] 実施例 8 (43)
N , N ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル） 4— ({8— [ (3—メトキシ一 2— チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル }メチル）ベンズアミド [化 115]
Figure imgf000148_0001
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.23 (28%アンモニア水：メタノール：酢酸ェチル \ '{HZ 'ω) ΖΖ·ΐ— 09·ΐ '{HZ 'ω) ΙΥ\-ΖΖ '{ΗΖ 'ω) ·ΐ— 96·0 9 : UOaO)H N
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•(2： 86 =氺 べ 0 /08S：へ ( f) S9 - ΟΊ丄
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Ζ3 J :CTLL
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[0353] 実施例 8 (59)
4— ({8— [ (3—フルオロー 2—チェ-ル)メチル ]—2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカ ー2—ィル }メチル）—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド 性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.20 (28%アンモニア水：メタノール：酢酸ェチル =2 : 8 : 90) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.51—1.65 (m, 6H), 2.31-2.45 (m, 6H), 2.51-2.62 (m, 2H), 3.5
3
4- 3.65 (m, 4H), 4.61-4.72 (m, 4H), 6.71-6.75 (m, IH), 6.93—7.04 (m, 4H), 7.06-7.1 0 (m, IH), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.55-7.60 (m, 2H)。
[0354] 実施例 8 (60)
N, N—ビス（ IH—イミダゾール— 2—ィルメチル）— 4— ( { 8— [ (5—二トロ— 2—チ ェ -ル)メチル ]—2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル }メチル）ベンズアミド 性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.11 (28%アンモニア水：メタノール：酢酸ェチル =2 : 8 : 90) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.55-1.68 (m, 6H), 2.35—2.49 (m, 6H), 2.51—2.65 (m, 2H), 3.5
3
5- 3.67 (m, 4H), 4.62-4.76 (m, 4H), 6.76-6.86 (m, IH), 6.90-7.04 (m, 4H), 7.29-7.3 9 (m, 2H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.71-7.84 (m, 1H)。
[0355] 実施例 8 (61)
4- { [ [トランス— 4— (ジプロピルァミノ）シクロへキシル] (1H—イミダゾールー 2—ィ ルメチル）ァミノ]メチル } -N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズ アミド
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.67 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 80： 20： 4)；
NMR (DMSO-d )： δ 0.78 (t, J=7.20Hz, 6H), 1.07 (m, 2H), 1.29 (m, 6H), 1.66
6
(m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.29 (m, 6H), 3.59 (m, 4H), 4.56 (m, 4H), 6.72 (m, IH), 6.97 (m, 5H), 7.38 (m, 4H), 11.59 (m, IH), 12.27 (m, 2H)。
[0356] 実施例 8 (62) Λί^Λί—^-^-Ζ) -Ζ }→- -Ζ- - Η I ) ^Γ^ - Ν 'Ν
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TLC :Rf 0.18 (28%アンモニア水：メタノール：酢酸ェチル =2 : 8 : 90) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.23-1.36 (m, 2H), 1.46—1.61 (m, 6H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.2
3
2-2.29 (m, 2H), 2.31—2.43 (m, 4H), 3.43 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 4.60-4.74 (m, 4H), 6 .82-6.87 (m, IH), 6.88-6.95 (m, IH), 6.95-7.07 (m, 4H), 7.15-7.21 (m, IH), 7.28-7 .36 (m, 2H), 7.47-7.56 (m, 2H)。
[0360] 実施例 8 (66)
N , N ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル） 4— ( { 2— [ ( 3 メチル 2 チ ェ -ル)メチル ]—2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 9—ィル }メチル）ベンズアミ ド、
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.18 (28%アンモニア水：メタノール：酢酸ェチル =2 : 8 : 90) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.23-1.36 (m, 2H), 1.45—1.60 (m, 6H), 2.14-2.28 (m, 7H), 2.3
3
1-2.42 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.60-4.74 (m, 4H), 6.72—6.80 (m, IH), 6 .95-7.09 (m, 5H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.46-7.56 (m, 2H)。
[0361] 実施例 8 (67)
N, N ビス（IH—イミダゾールー 2—ィルメチル） 4— { [9- (2 チェ-ルメチル） - 2, 9ージァザスピロ [5. 5]ゥンデカー 2 ィル]メチル }ベンズァミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.28 (28%アンモニア水：メタノール：酢酸ェチル =2 : 8 : 90) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.22-1.36 (m, 2H), 1.46—1.61 (m, 6H), 2.00—2.15 (m, 2H), 2.2
3
7-2.43 (m, 6H), 3.39 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 4.60-4.75 (m, 4H), 6.81—6.86 (m, IH), 6 .87-6.93 (m, IH), 6.95-7.08 (m, 4H), 7.13-7.21 (m, IH), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.46-7 .60 (m, 2H)。
[0362] 実施例 8 (68)
N , N ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル） 4— ( { 9— [ ( 3 メチル 2 チ ェ -ル)メチル ]—2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 2—ィル }メチル）ベンズアミ 性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.30 (28%アンモニア水：メタノール：酢酸ェチル =2 : 8 : 90) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.24-1.38 (m, 2H), 1.46—1.61 (m, 6H), 2.05-2.20 (m, 5H), 2.2
3
7-2.43 (m, 6H), 3.41 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.60-4.75 (m, 4H), 6.71-6.78 (m, IH), 6 .95-7.10 (m, 5H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.47-7.60 (m, 2H)。
[0363] 実施例 8 (69)
N , N ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル） 4— ( { 4— [ ( 3 メチル 2 チ ェ -ル)メチル ] 1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 9—ィル }メチル )ベンズァミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.20 (28%アンモニア水：メタノール：酢酸ェチル =2 : 8 : 90) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.49-1.62 (m, 2H), 1.88—2.02 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.21-2.27
3
(m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 4H), 3.46-3.57 (m, 4H), 3.66-3.77 (m, 2H), 4.60-4.74 (m, 4H), 6.73—6.80 (m, IH), 6.96—7.11 (m, 5H), 7.29-7.39 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 2H)。
[0364] 実施例 8 (70)
4- [ (8 - { [3- (l -ヒドロキシェチル） 2 チェ-ル]メチル } 2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカー 2 ィル）メチル]—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル )ベンズァミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.57 (28%アンモニア水：メタノール：クロ口ホルム =2 : 13 : 90) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.49-1.63 (m, 9H), 2.33—2.56 (m, 8H), 3.39—3.48 (m, IH), 3.5
3
6 (s, 2H), 3.70-3.80 (m, IH), 4.57-4.70 (m, 4H), 4.85—4.93 (m, IH), 6.95—7.09 (m, 6H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.57-7.65 (m, 2H)。
[0365] 実施例 8 (71)
N , N ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル） 4— ( { 8— [ ( 3 メチル 2 チ ェ -ル）カルボ-ル] 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィル }メチル）ベンズアミ 、 ^ 、 べ> ^ ^ [ / 一 ^ベ [S ，S] ci 、 6 ' -^J^-l- ( /^ /—^-Ζ) -6] }→- -Ζ- - H I ) ^：.¾ - Ν 'Ν
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ST0CZC/900Zdf/X3d 091· ー2—ィル }メチル）—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド 性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.33 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.20-1.71 (m, 16H), 2.25 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.41-2.60 (m,
3
6H), 3.56 (s, 2H), 4.62-4.78 (m, 4H), 6.92—7.10 (m, 4H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.5 1 (d, J=8.1Hz, 2H)0
[0382] 実施例 8 (88)
N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）— 4— { [8- (1—プロピルブチル） - 2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル]メチル }ベンズァミド
[化 116]
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性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.32 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 = 90 : 8 : 2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.82-0.94 (m, 6H), 1.13—1.22 (m, 2H), 1.26—1.34 (m, 4H), 1.3
3
6-1.45 (m, 2H), 1.48—1.62 (m, 6H), 2.27-2.43 (m, 7H), 2.48—2.60 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.59-4.73 (m, 4H), 6.95—7.10 (m, 4H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.53-7.65 (m, 2H)。
[0383] 実施例 8 (89)
4— ({8— [2—ヒドロキシ一 1— (ヒドロキシメチル）ェチル ]—2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル }メチル）— N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベン ズアミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.13 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 13 : 2) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.51-1.65 (m, 6H), 2.25 (s, 2H), 2.55—2.69 (m, 6H), 2.74-2.85
3
(m, 1H), 3.51-3.62 (m, 6H), 4.56—4.69 (m, 4H), 6.95—7.08 (m, 4H), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H)。
[0384] 実施例 8 (90) 4— { [8— (2 ヒドロキシ一 2 プロピルペンチル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2—ィル]メチル } -N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド 性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.36 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.89 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.19—1.43 (m, 8H), 1.48—1.65 (m, 6H),
3
2.25 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.40-2.60 (m, 6H), 3.57 (s, 2H), 4.62-4.75 (m, 4H), 6.95 -7.10 (m, 4H), 7.35 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0385] 実施例 8 (91)
N, N ビス（IH—イミダゾール— 2—ィルメチル）—4— ({ [ (3S)— 1— (1—プロピ ルブチル）— 3—ピベリジ-ル]アミノ}メチル）ベンズアミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.87 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.08-1.53 (m, 10H), 1.54-1.79 (m, 2H),
3
2.18-2.40 (m, 3H), 2.42-2.54 (m, IH), 2.55-2.78 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.56-4.75 (m, 4H), 6.93-7.10 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0386] 実施例 8 (92)
4- { [ (3S) - 3- (ジプロピルァミノ）— 1—ピベリジ-ル]メチル }—N, N ビス（1H イミダゾール 2—ィルメチル）ベンズアミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.34 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.83 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.08-1.28 (m, IH), 1.29-1.58 (m, 5H),
3
1.59—1.93 (m, 4H), 2.32—2.48 (m, 4H), 2.62-2.79 (m, 2H), 2.86—2.96 (m, IH), 3.44 (d, J=13.5Hz, IH), 3.55 (d, J=13.5Hz, IH), 4.58—4.78 (m, 4H), 6.92—7.10 (m, 4H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0387] 実施例 8 (93)
4- { [ [トランスー4 （ジプロピルァミノ）シクロへキシル] (2 ヒドロキシェチル）ァミノ ]メチル } N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ベンズアミド
性状：アモルファス； • (ΐ： Οΐ： 08 = ^J.—^ J.% Z - - ^Λ^ ^) 02 J :CTLL
： ¾ ：^ '
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'ω) SS'I— 6ε·ΐ '(Η8 'ω) 6ε·ΐ— εθ·ΐ '(Η9 ^ΗΖΊ=ί ' ) 6Ζ 9 '· (9p-os a)H N
• (ΐ： Οΐ： 08 = ^ .—^ .%SZ - Λ^ ^ ： 62 J :CTLL
： ¾ ：^ '
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'ω) S8"T-6S"T '(Η8 'ω) W\-W\ '(Η9 ^ΗΖΊ=ί ' ) 08 9 '· (9p-OS Q)H N
• (ΐ： Οΐ： 08 = ^ .-^ .%SZ - - ^Λ^ ^) gz'0 J :CTLL
ST0CZC/900Zdf/X3d 891- NMR (DMSO-d )： δ 0.59—1.85 (m, 27H), 2.01—2.64 (m, 10H), 4.51—4.62 (m, 2
6
H), 4.64-4.74 (m, 2H), 6.62-7.41 (m, 4H), 11.78—13.36 (m, 2H)。
[0390] 実施例 8 (96)
N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）—4— ({8— [2—メトキシ— 1— (メ トキシメチル）ェチル] - 2, 8-ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィル }メチル）ベンズァ ミド、
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 13 : 2) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.51-1.65 (m, 6H), 2.39 (s, 2H), 2.50—2.64 (m, 6H), 2.72-2.80
3
(m, 1H), 3.32 (s, 6H), 3.41-3.55 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 4.61-4.76 (m, 4H), 6.97-7. 08 (m, 4H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.53-7.61 (m, 2H)。
[0391] 実施例 8 (97)
4— { [9一（2 ェチルブチル） 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカー 3 ィル]メチ ル} N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド
[化 119]
Figure imgf000166_0001
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.27 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.84 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.19—1.52 (m, 13H), 2.10 (d, J=6.6Hz, 2
3
H), 2.24-2.39 (m, 8H), 3.48 (s, 2H), 4.60-4.74 (m, 4H), 6.94—7.10 (m, 4H), 7.35 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H)。
[0392] 実施例 8 (98)
N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—4— [ (9—イソブチル—3, 9— ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力 3—ィル)メチル]ベンズアミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.24 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ; °(Ηΐ 'ω) 06 ΐ- 8 ·π
'(Ηΐ 'ω) 2rn-S8"6 '{HZ ^HZVS=i 'Ρ) 29"Ζ '{ΗΖ '^ΗΖ¥8=ί 'Ρ) LZ'L '(Η 'ω) 3ΓΖ
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'(Ηΐ 'ω) 08·ΐ— 9·ΐ '(Η8 'ω) ε9·ΐ— ·ΐ '(Η9 'zH6S'9=f 'Ρ) 8·0 9 : UOaO)H N
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'(Ηΐ S8"T-Z9"T '(Η9 'ω) 9·ΐ— OS'I '(Η9 <zH9"9=f 'Ρ) Ζ8 9： UOaO)H N
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'(Ηΐ 'ω) 8·ΐ— S9'I '(Η2 'ω) ΐ9·ΐ— ε ·ΐ '(Η9 'ΖΗ9"9=Γ 'Ρ) Ζ8 9 : UOaO)H N
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6) ] - ί7
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性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.58 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.88 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.48—1.63 (m, 2H), 1.64—1.83 (m, IH),
3
1.85-1.99 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.15-2.52 (m, 8H), 3.34—3.94 (m, 7H), 4.50— 4.83 (m, 4H), 6.89 (s, IH), 6.98—7.19 (m, 3H), 7.30-7.65 (m, 4H), 13.73-14.01 (m, 1H)。
[0403] 実施例 8 (109)
N— (IH—イミダゾール— 2—ィルメチル）—4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザス ピロ [4. 5 ]デカ 2 ィル)メチル] N— [ ( 1 メチル 1 H イミダゾール 2 ィ ル)メチル]ベンズアミド
[化 121]
Figure imgf000170_0001
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.62 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.87 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.49—1.64 (m, 6H), 1.69—1.85 (m, IH),
3
2.02 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.21-2.31 (m, 4H), 2.32 (s, 2H), 2.53 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.33 -3.62 (m, 3H), 3.86 (s, 2H), 4.50—4.82 (m, 4H), 6.88 (s, IH), 7.05 (s, IH), 7.07-7.1 3 (m, 2H), 7.29-7.61 (m, 4H), 13.69-14.02 (m, 1H)。
[0404] 実施例 8 (110)
N— (IH—イミダゾール— 2—ィルメチル）—4— [ (9—イソブチル—3, 9 ジァザス ピロ [ 5. 5 ]ゥンデカ 3 ィル)メチル] N— [ ( 1 メチル 1 H イミダゾール 2 ィル)メチル]ベンズアミド
性状：アモルファス； °(Ηΐ 'ω) ^-Z\-ZVZ\ '(Ηΐ 'ω) 6Ζ Ϊ-60 •Οΐ HZ ^HZVS=i 'Ρ) WL ΗΖ ^ΗΖΥ8=ί 'Ρ) SS"Z Hf 'ω) 9ΐ· - S6'9 '(Η 'ω) Ζ •^-83^ '(Η2 's) 9 ·ε '{ΗΖ 'ΖΗΖ8·9=1" ' ) 6VZ '{HZ <s) SZ'Z Hf 'ω) (^ - W '(Η2
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°(Ηΐ 'ω) 68 ΐ— 88·ΐΐ '(Ηΐ 'ω) 20"n-86"6 '{ΗΖ
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'Ρ) 9S"Z '(Η 'ω) SrZ-S6"9 '(Η 'ω) 9S' '{HZ <s) ·ε '(Η9 'ω) LVZ-WZ '(Η
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°(Ηΐ 'ω) Ζ6 ΐ— ΐθ ΐ '(Ηΐ 'ω) 8·0ΐ— Ζ6·6 ΗΖ '^ΗΖ'8=ί 'ω) L-ZV L ΗΖ 'ΖΗ s"8=f 'ρ) εε-ζ er -s6"9 '{ '^) ιν -ι^ '{ηζ <s) ζνζ '{ <S) 86 '(Η f 'ω) ΙΖ'Ζ-^τΖ '{HZ <s) 8Γ2 '(Η 'ω) 9Ζ·ΐ— S9'I '(Η6 <s) S8 9： UOaO)H N ： (ΐ ·0 : ΐ： 6 =氺 ベ ％82：へ (一f^f： ^ ^ ZVO ： ΟΊ
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°(HZ 'ΖΗΐ·8=ί" 'Ρ) 99"Ζ ΗΖ 'ζΗΐ· 8
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'(Ηΐ 'ω) SI'S— 86·ΐ '{ΗΖ\ 'ω) 9·ΐ— 80·ΐ '(Η9 'WL=i ' ) 98 9 : UOaO)H N
： (ΐ ·0 : ΐ : 6 =氺 ベ ％82：へ【一ί f '■ ^ ^ WO ： ΟΊ 、 ^ Xベ: ^( ^ / 一 S— /— 、^^ 一 Ηΐ) 一 Ν 'Ν- [Λ^
[ / — 6— ^ベ [S ·9]ΰ ー 6 'Z - {Λ^Ά ^^ -l)-Z^}→
(9SI)8p}¾? [02^0] °(HS <ΖΗΓ8=Γ 'Ρ)
99"Ζ '{ΗΖ <ΖΗΓ8=Γ 'Ρ) 8S"Z Hf 'ω) SI'Z— S6'9 Hf O -W '{HZ <s) SVZ '(H
8 LVZ-9VZ '(HZ <s) W\ '(H8 9·ΐ- εΐ·ΐ '(Η6 <s) S8 9 : UOaO)H N
： (ΐ ·0： ΐ： 6 =氺 ベ ％82：へ【一ί f '■ ^ ^ 8S ： ΟΊ 、 ^ Xベ: ^( ^ / 一 S— /— 、^^ 一 Ηΐ) 一 Ν 'Ν- {Λ(^{Λ(
-6-^^ ^[ ·9]ΰ ー 6 'Z - {Λ^0Ά ^Λ^ ^ - Ζ 'Ζ)-Ζ']}→
Figure imgf000175_0002
°(ΗΖ 'zH2"8=f 'Ρ) 39"Ζ ΗΖ '^ΗΖ'8=ί 'Ρ) 8S"Z Hf 'ω) 8 ΐ
"Z-68"9 '{ 'ω) ΖΖ· Ζ · '(Η2 SVZ '(Η8 'ω) 6 - 66·ΐ '(Η2 'WL=i 'Ρ) 36"ΐ
'(Ηΐ 'ω) S8'I— 9·ΐ '(Η8 'ω) 9·ΐ— ΖΓΐ '(Η9 'ΖΗ9"9=Γ 'Ρ) 38 9 : UOaO)H N
： (ΐ ·0 : ΐ : 6 =氺 ベ ％82：へ【一ί f '■ ^ ^ 9S : ΟΊ
Figure imgf000175_0003
'9] ci 、
ST0CZC/900Zdf/X3d — N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド
TLC： Rf 0.24 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.98-1.34 (m, 6H), 1.49-2.10 (m, 10H), 2.16-2.32 (m, 1H), 2.
3
40 (s, 2H), 2.44-2.55 (m, 4H), 2.54-2.67 (m, 4H), 2.74-2.86 (m, 2H), 4.53-4.78 (m , 4H), 6.94-7.15 (m, 4H), 7.24 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.1Hz, 2H), 10.26—10.8 3 (m, 1H), 12.29-12.85 (m, 1H)。
[0423] 実施例 9
4- [ ({ [ビス（ { 1 [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル] 1H—イミダゾールー 2 ィル)メ チル]アミノ}カルボ-ル）ァミノ]メチル }ピペリジン— 1—カルボン酸 tert—ブチル アルゴン雰囲気下、トリクロロメチル 3, 3, 3 トリクロロー 2 ォキソプロパン酸（51 9mg)の無水テトラヒドロフラン（25mL)溶液に一 40°Cでトリエチルァミン (4.9mL)、実 施例 3で得られた化合物（1.53g)の無水テトラヒドロフラン (5mL)溶液の順に加えた。 反応溶液を 0°Cで 1時間撹拌した後、 4— (アミノメチル)ピぺリジン— 1—カルボン酸 tert ブチル (750mg)の無水テトラヒドロフラン（5mL)溶液を 0°Cで加えた。反応 溶液を室温で 6時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50mL)を 加え、 5分間撹拌した。水層を酢酸ェチル (50mL)で 2回抽出した。有機層を合わせ て飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾 別後、濾液を濃縮した。残渣を精製することなく得られた以下の物性値を有する標題 化合物 (3.03g)を得た。
TLC :Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール =9 : 1)。
[0424] 実施例 10
N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） N， - (ピペリジン— 4—ィルメチ ル;)ゥレア
実施例 9で得られた化合物（3.00g)に 4N塩ィ匕水素 Zジォキサン（15mL)を加えた 。反応溶液を 60°Cで 15時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をメタノー ル（20mL)に溶解し、カーボネート榭脂（商品名： MP- Carbonate, Argonaut社製，製 品番号: 800267, 10g)を加え、室温で 3時間撹拌した。榭脂を濾別した後濾液を減圧 下濃縮した。残渣を精製することなく標題ィ匕合物を得た。 [0425] 実施例 11
N， - ({ 1 - [4- (ジプロピルァミノ）ブチル]ピぺリジン— 4—ィル }メチル） N, N— ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ゥレア
[化 124]
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アルゴン雰囲気下、実施例 10で得られた化合物（73mg)のメタノール (2.3mL)溶 液に 4— (ジプロピルァミノ）ブタナール (39mg)、オルトギ酸トリメチル（49mg)を 0°C で加えた。反応溶液を室温で 2時間撹拌した。反応溶液に 0°Cで水素化ホウ素ナトリ ゥム（17mg)を加え、 1時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に 5N水酸ィ匕 ナトリウム水溶液（lOmL)をカ卩えた。水層をクロ口ホルム（30mL)で 2回抽出し、有機 層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、濾液 を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール： 28%アン モ-ァ水 = 10 : 1 : 0→80 : 10 : 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（37 mg)を得た。
TLC :Rf 0.39 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CD OD)： δ 0.92 (t, J=7.50Hz, 6H), 1.04—1.35 (m, 2H), 1.38—1.74 (m, 11
3
H), 1.95-2.12 (m, 2H), 2.30—2.48 (m, 2H), 2.49—2.69 (m, 6H), 2.89—3.11 (m, 4H), 4
.55 (s, 4H), 6.95-7.03 (m, 4H)。
[0426] 実施例 11 (1)〜実施例 11 (11)
実施例 9において 4 （アミノメチル）ピぺリジン 1一力ルボン酸 tert ブチルの 代わりに相当するァミンを、実施例 11において 4— (ジプロピルァミノ）ブタナールの 代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例 9→実施例 10→実施例 11と同様の操 作を行い、以下の化合物を得た。
[0427] 実施例 11 (1)
N， - ({ 1 [ (1—シクロへプチル— 4—ピベリジ-ル)メチル ]—4—ピベリジ-ル}メ チル）—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ゥレア （ ^ / 一 S— /— 、^^ 一 Ηΐ) 一 N 'Ν- ^{^y-Z-C ^[_^ ] ΰ ー 8 - ¾ - {Ν
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ST0CZC/900Zdf/X3d 6 Ι- NMR (CDC1 )： δ 7.43 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.33 (d, J=7.8Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.
3
49 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.52 (m, 6H), 1.24 (m, 6H), 0.8 8 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。
[0439] 実施例 13
ベンジル [4— (ジエトキシメチル）ベンジル] [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ ]メチル } 1 H イミダゾール 2—ィル）メチル]力ルバマート
実施例 12で得られた化合物（3.65g)とトリエチルァミン (2.64g)のジクロロメタン (30 mL)溶液に 0°Cでべンジルクロ口ホルマート（2.97g)を加えた。反応溶液を 0°Cで 4時 間攪拌した。反応溶液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（lOOmL)を加えた。水層を 100 mLのジクロロメタンで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 1： 0→0： 1)で精製し、以 下の物性値を有する標題化合物（1.80g)を得た。
TLC :Rf 0.16 (n キサン：酢酸ェチル = 3 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 7.32 (m, 9H), 7.09 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.41 (s
3
, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.74 (m, 4H), 3.58 (m, 6H), 1.27 (m, 6H), 0.90 (m, 2H), -0.02 ( s, 9H)。
[0440] 実施例 14
ベンジル （4 ホルミルベンジル）（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）力ルバマー 卜
実施例 13で得られた化合物（1.79g)の 50%トリフルォロ酢酸 Zジクロロメタン（12m L)溶液を室温で 8時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣に 2N水酸化ナ トリウム水溶液（75mL)をカ卩えた。水層をジクロロメタン（lOOmL)で 2回抽出した。有 機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸 ナトリウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n キサ ン：酢酸ェチル = 3： 1→0： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（875mg )を得た。
TLC :Rf 0.38 (酢酸ェチル）； NMR (CDC1 )： δ 9.99 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.28 (m, 7H), 6.99 (m, 2H), 5.20 (s
3
, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.46 (s, 2H)。
[0441] 実施例 15
ベンジル {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メ チル]ベンジル } ( 1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）力ルバマート
実施例 14で得られた化合物（643mg)と 8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカン (500mg)を用い、実施例 2と同様の操作を行い、得られた粗生成物をシ リカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル： 10%—飽和アンモニア水—メタノール = 1： 0→7： 3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（806mg)を得た。
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.97-1.35 (m, 5H), 1.51-1.67 (m, 6H), 1.67—1.90 (m, 7H), 2.1
3
4-2.30 (m, 1H), 2.34 (s, 2H), 2.39—2.61 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.96 (s, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.28-7.48 ( m, 5H), 9.63-10.14 (m, 1H)。
[0442] 実施例 16
N, N ビス（{ 1— [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル]— 1H—イミダゾールー 2—ィル }メ チル） 4— ( { [トランス一 4— (ジプロピルアミノアミノ）シクロへキシル]アミノ}メチル） ベンズアミド
実施例 4で得られた化合物（1.5g)とトランス一 N, N ジプロビルシクロへキサン一 1, 4ージァミン (682mg)を用い、実施例 2と同様の操作を行い、得られた粗生成物を シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル： 10%—飽和アンモニア水—メタノール = 1 ： 0→8： 2)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（1.78g)を得た。
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1)；
NMR (DMSO-d )： δ 0.79 (t, J=7.5Hz, 6H), 0.89—1.05 (m, 2H), 1.06—1.21 (m,
6
2H), 1.21-1.38 (m, 4H), 1.55—1.68 (m, 2H), 1.82—1.95 (m, 2H), 2.14-2.41 (m, 6H), 2.56 (s, 6H), 2.90 (s, 6H), 3.68 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 7.05 (d, J=1.5Hz • (ΐ： Οΐ： 08 = ^J.—^ J.% Z - - ^Λ^ ^) εε·0 J :CTLL
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'ω) LVZ-ZVZ '(Η3ΐ 'ω) ΐ8·ΐ— 6·0 '(Η9 <ζΗζ· =Γ 08 9： (9p-OS a)H N
• (ΐ： Οΐ： 08 =
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) ZYZ-WZ '{ΗΖ\ 'ω) 08·ΐ— Ζ0·ΐ '(Η9 'zH0S'Z=f ' ) 6Ζ 9： (9p-OS Q)H N
ST0CZC/900Zdf/X3d 881- NMR (DMSO-d )： δ 0.80 (t, J=7.2Hz, 6H), 1.14—1.84 (m, 12H), 2.12-2.46 (m,
6
5H), 3.72-3.99 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.47-4.68 (m, 4H), 4.95—5.21 (m, 2H), 6.84— 7.04 (m, 4H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.14-7.27 (m, 4H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.4Hz, 2H), 11.76-12.78 (m, 2H)。
[0449] 実施例 19
2, 2'— [{ [ (4 ホルミルフエ-ル）スルホ -ル]イミノ}ビス（メチレン）]ビス（N, N— ジメチルー 1H—イミダゾールー 1—スルホンアミド）
実施例 3で得られた化合物（500mg)とトリエチルァミン（0.27mL)のジクロロメタン（5 mL)溶液に 4 ホルミルベンゼンスルホユルクロリド（340mg)を 0°Cで加えた。反応 溶液を 0°Cで 16時間撹拌した。反応溶液に水（30mL)をカ卩え、水層を 50mLのジクロ ロメタンで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を酢酸ェチル で洗浄、精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (606mg)を得た。
TLC :Rf 0.67 (酢酸ェチノレ）；
NMR (DMSO— d )： δ 2.83 (s, 12H), 5.01 (s, 4H), 6.86 (d, J=1.8Hz, 2H), 7.48 (
6
d, J= 1.8Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.1Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.1Hz, 2H), 10.06 (s, 1H)。
[0450] 実施例 20
4 -ホルミル N, N ビス（ 1H イミダゾール 2 ィルメチル）ベンゼンスルホンァ ミド、
実施例 19で得られた化合物（600mg)を用い、実施例 5と同様の操作を行い、以下 の物性値を有する標題化合物（373mg)を得た。
TLC :Rf 0.49 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1)；
NMR (CD OD)： δ 4.59 (s, 4H), 6.91 (s, 4H), 7.72 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.92 (d, J=
3
8.0Hz, 2H), 10.02 (s, 1H)。
[0451] 実施例 21
4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]— N, N -ビス（ 1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンゼンスルホンアミド
[化 129] OSM 実施例 20で得られた化合物と 8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ ン 二塩酸塩を用い、実施例 2と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕 合物を得た。
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.49 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =50 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.10-1.30 (m, 6H), 1.60-1.68 (m, 8H), 1.79-1.92 (m, 4H), 2.2
3
9 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 6H), 3.62 (s, 2H), 4.52 (s, 4H), 6.91 (s, 4H), 7.41 (d, J=8. 1Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0452] 実施例 21 (1)〜実施例 21 (21)
実施例 21にお 、て、実施例 20で得られたィ匕合物の代わりに相当するアルデヒドを 、 8—シクロへキシル—2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカン 二塩酸塩に代わりに相当 するアミン塩またはアミンを用いて、実施例 21と同様の操作を行い、以下の化合物を 得た。
[0453] 実施例 21 (1)
4- ( { [トランス一 4— (ジプロピルァミノ）シクロへキシル]アミノ}メチル） N, N ビス (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンゼンスルホンアミド
[化 130]
Figure imgf000187_0001
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.33 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1) ;
NMR (DMSO-d )： δ 0.80 (t, J=6.90Hz, 6H), 0.90—1.07 (m, 2H), 1.07-1.24 (m
6
2H), 1.23-1.43 (m, 4H), 1.56-1.73 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.14-2.45 (m, 6H), (HZ 'ω) 8ε·ΐ— 8Π '{ΗΖ 'ω) ΖΠ- 60·ΐ '{ΗΖ 'ω) 60·ΐ- 68·0 9 : ( Ρ— OS VCI)丽 Ν ： ( ： OS： 08 =氺 ベ ％82：へ【一ί f '■ 99 ： ΟΊ
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ST0CZC/900Zdf/X3d 361- NMR (CDC1 )： δ 1.66-1.95 (m, 4H), 2.34-2.74 (m, 8H), 3.61 (s, 2H), 3.80 (s, 2
3
H), 4.43 (s, 4H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.93 (dd, J=5.1, 3.6Hz, 1H), 7.02 (s, 4H), 7.21 (dd, J=5.1, 1.2Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 2H), 10.59-11.36 (m, 2H)。
[0474] 実施例 22
tert ブチル [トランスー4 （ヒドロキシメチル）シクロへキシル]力ルバマート トランス— 4— [ (tert -ブトキシカルボ-ル）ァミノ]シクロへキサンカルボン酸（2.17g )の無水テトラヒドロフラン (30mL)溶液に 0°Cで IN—ボランーテトラヒドロフラン錯体 Zテトラヒドロフラン溶液（17.8mL)をゆっくり加えた。反応溶液を 0°Cで 2時間撹拌し た。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（lOOmL)をカ卩え、水層を lOOmLの 酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣を精製す ることなく以下の物性値を有する標題ィ匕合物（1.6g)を得た。
TLC :Rf 0.60 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC1 )： δ 0.971.16 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.801.84 (m, 2H), 2.032.06 (m,
3
2H), 3.31 (m, 1H), 3.45 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.37 (m, 1H)。
[0475] 実施例 23
tert—ブチル （トランス— 4—ホルミルシクロへキシル）力ルバマート
実施例 22で得られた化合物（1.6g)のジクロロメタン (30mL)溶液に 0°Cでデスマー チン試薬 (3.97g)を加えた。反応溶液を室温で 16時間撹拌した。反応溶液に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 (50mL)を加え、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を 合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウ ムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサ ン：酢酸ェチル = 1： 0→8： 2)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（1.60g) を得た。
TLC :Rf 0.80 (酢酸ェチル）；
NMR (DMSO— d )： δ 1.091.24 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 2.002.20 (m, 4H), 3.39 (
6
m, 1H), 4.40 (m, 1H), 9.60 (d, J=1.2Hz, 1H)。 [0476] 実施例 24
{トランス一 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メ チル]シクロへキシル }力ルバミン酸 tert ブチル
実施例 23で得られた化合物（402mg)と 8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカン (500mg)を用いて実施例 2と同様の操作を行い、以下の物性値を有す る標題化合物（806mg)を得た。
TLC :Rf 0.55 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =50 : 10 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 0.911.86 (m, 24H), 1.45 (s, 9H), 1.992.05 (m, 2H), 2.18 (d, J=
3
7.2Hz, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.462.51 (m, 5H), 3.35 (m, 1H), 4.35 (m, 1H)。
[0477] 実施例 25
トランス一 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチ ル]シクロへキサンアミン 三塩酸塩
実施例 24で得られた化合物（806mg)のメタノール (3mL)溶液に 4N—塩ィ匕水素 /1, 4 ジォキサン溶液 (6mL)を加えた。反応溶液を室温で 2時間撹拌した。反応 溶液を減圧下濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物 ( 749mg)を得た。
TLC :Rf 0.17 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 = 50 : 10 : 1)；
NMR (CD OD)： δ 1.192.24 (m, 24H), 3.004.00 (m, 12H)。
3
[0478] 実施例 26
トランス一 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチ ル] N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）シクロへキサンアミン
[化 134]
Figure imgf000196_0001
実施例 25で得られた化合物と 1H—イミダゾール— 2—カルボアルデヒドを用い、実 施例 2と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
性状：アモルファス； TLC:Rf 0.55 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =50 :10:1);
NMR(CDC1 )： δ 0.79-0.90 (m, 2H), 1.10—1.31 (m, 8H), 1.54—1.65 (m, 7H), 1.8
3
1-1.90 (m, 8H), 2.15 (d, J=6.9Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.46—2.56 (m, 7
H), 3.77 (br-s, 4H), 6.98 (br— s, 4H)。
[0479] 実施例 26(1)〜実施例 26 (16)
実施例 26にお 、て、実施例 25で得られたィ匕合物の代わりに相当するァミンを用い て、実施例 26と同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
[0480] 実施例 26(1)
シス一 4— [(8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ一 2—ィル）メチル
]— N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）シクロへキサンアミン
[化 135]
Figure imgf000197_0001
性状：アモルファス；
TLC:Rf 0.70 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 40:10:2);
NMR(CDC1 )： δ 1.00-1.94 (m, 25H), 2.18—2.63 (m, 12H), 3.71 (s, 4H), 7.02 (s 実施例 26 (2)
トランス一 4— [(8 シクロペンチル一 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ一 2—ィル)メチ ル] N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）シクロへキサンアミン
[化 136]
Figure imgf000197_0002
性状：アモルファス;
TLC:Rf 0.69 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水
Figure imgf000198_0001
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ST0CZC/900Zdf/X3d Z6I-
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ST0CZC/900Zdf/X3d 861·
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性状：アモルファス；
TLC:Rf 0.61 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =40: 10:2);
NMR(CDC1 )： δ 0.65-2.10 (m, 29H), 2.16—2.33 (m, 4H) , 2.39- 2.59 (m, 6Η), 3.
3
80 (s, 4H), 7.01 (s, 4H)。
[0491] 実施例 26 (12)
トランス一 4— [(7 シクロへキシル 2, 7 ジァザスピロ [4.4]ノナ一 2—ィル)メチ ル] N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）シクロへキサンアミン 性状：アモルファス；
TLC:Rf 0.43 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =40: 10:2);
NMR(CDC1 )： δ 0.72-2.07 (m, 23H), 2.18 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.27-2.79 (m, 10H
3
), 3.79 (s, 4H), 7.01 (s, 4H)。
[0492] 実施例 26 (13)
4— [(8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ一 2—ィル)メチル]— N 一（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） N— (1, 3 チアゾールー 2—ィルメチル )シクロへキサンアミン
性状：アモルファス；
TLC:Rf 0.28 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 :10:1);
NMR(CDC1 )： δ 0.85 (m, IH), 1.00—1.96 (m, 24H), 2.10—2.34 (m, 5H), 2.38—2.
3
60 (m, 7H), 3.85-3.93, (m, 2H), 4.00—4.06 (m, 2H), 6.98—7.02 (m, 2H), 7.28 (m, IH ), 7.73 (m,lH), 10.07-10.21 (m, 1H)。
[0493] 実施例 26 (14)
トランス一 4— [(7 シクロへキシル 2, 7 ジァザスピロ [3.5]ノナ一 2—ィル)メチ ル] N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）シクロへキサンアミン
[化 141]
Figure imgf000202_0001
性状：アモルファス；
TLC:Rf 0.60 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =40: 10:2);
NMR(CDC1 )： δ 0.74-1.95 (m, 23H), 2.16-2.29 (m, 3H) , 2.36- 2.55 (m, 5Η), 2.
3
93 (s, 4H), 3.76 (s, 4H), 7.00 (s, 4H)。
実施例 26 (15)
トランス一 4— [(9—シクロへキシル 3, 9—ジァザスピロ [5.5]ゥンデ力一 3—ィル) メチル] N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）シクロへキサンアミン [化 142]
Figure imgf000202_0002
性状：アモルファス；
TLC:Rf 0.50 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =40: 10:2);
NMR(CDC1 )： δ 0.72-1.96 (m, 27H), 2.00—2.11 (m, 2H) , 2.16- 2.33 (m, 5Η), 2.
3
40-2.60 (m, 5H) , 3.78 (s, 4H), 7.01 (s, 4H)。
実施例 26 (16)
トランス一 4— [(9 シクロへキシル 1—ォキサ 4, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥンデ 力— 4—ィル）メチル] N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）シクロへキ サンアミン
[化 143]
Figure imgf000202_0003
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.58 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.64-2.03 (m, 25H), 2.11 (s, 2H) , 2.22-2.35 (m, 3H), 2.43—2.6
3
5 (m, 5H) , 3.68 (t, J=4.8Hz, 2H), 3.79 (s, 4H) , 7.01 (s, 4H)。
[0496] 実施例 27
2, 2，— [{ [4 (ジエトキシメチル）ベンジル]イミノ}ビス（メチレン）]ビス (N, N—ジメ チル— 1H—イミダゾールー 1—スルホンアミド）
4 （ジエトキシメチル)ベンズアルデヒド (250mg)と実施例 3で得られた化合物（47 Omg)を用いて、実施例 2と同様の操作を行い、得られた粗生成物をシリカゲルシリカ ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：10%—飽和アンモニア水—メタノール = 1 : 0→ 10： 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（580mg)を得た。
TLC :Rf 0.56 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 7.79 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 6.99 (
3
m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.18 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 3.56 (m, 4H), 2.80 (s, 12H), 1.23 ( m, 6H)。
[0497] 実施例 28
4— { [ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }べンズアルデヒド 実施例 27で得られた化合物（575mg)を用い、実施例 5と同様の操作を行い、以下 の物性値を有する標題化合物（290mg)を得た。
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.53 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 80： 20： 4)；
NMR (CDC1 )： δ 9.92 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.9
3
9 (s, 4H), 3.70 (s, 4H), 3.62 (s, 2H)。
[0498] 実施例 29
1— (1H—イミダゾール— 2—ィル） N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N — (4— { [8— (2 チェ-ルメチル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]メ チル }ベンジル）メタンァミン
[化 144] °(Ηΐ 'ω) ΐ- OS ΐ
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ST0CZC/900Zdf/X3d 303 [0501] 実施例 29 (2)
1— (1H—イミダゾール— 2—ィル） N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N — [4— ({8— [ (3—メチル—2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ —2—ィル }メチル）ベンジル]メタンァミン
[化 145]
Figure imgf000205_0001
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.23 (28%アンモニア水：メタノール =2 : 98) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.54-1.67 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.32-2.47 (m, 6H), 2.54-2.67
3
(m, 2H), 3.54-3.68 (m, 10H), 6.73—6.80 (m, 1H), 7.00-7.08 (m, 4H), 7.08-7.13 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 4H)。
[0502] 実施例 29 (3)
4— (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） N, N ビス (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ブタン— 1—ァミン
[化 146]
Figure imgf000205_0002
TLC :Rf 0.91 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ;
NMR (CD OD)： δ 1.14-1.33 (m, 5H), 1.36—1.52 (m, 4H), 1.55—1.68 (m, 6H), 1.
3
79-2.03 (m, 5H), 2.23-2.46 (m, 8H), 2.49—2.63 (m, 5H), 3.68 (s, 4H), 6.99 (s, 4H)。
[0503] 実施例 29 (4)
N , N ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル） 4— { 8— [ ( 3 メチル 2 チ ェ -ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル }ブタン一 1—ァミン
[化 147] ] ΰ ー 8 ιΖ- Λ(^ Λ(—-^
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ZH0'9=f 'Ρ) Wl '(HZ 'ΖΗΐ·8=ί" 'Ρ) 9S"Z '(Η2 'ΖΗΐ·8=ί" 'Ρ) SZ'L '{HZ 's) f6'9 '(HZ 's
) 89·ε '{ <s) 6sx HZ <s) ex '(H9 wz-wz nz <s) 8ε '(HI zz'z-xz
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) 6ST '{HZ <s) 8ST '{HZ <s) ST '(H9 Z^ZSVZ '{HZ <s) 6S '(Ηΐ 'ω) SS^-TS
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： ¾ ：^ ' , ム,、 W
( /^ /—^ ι^-£) -Ν- ( ^ / 一 S— /— 、^^ 一 Ηΐ) -Ν- { -ェ [_Λ^ ( / -Ζ- [ 9 ] cl ー 8 'Ζ- /^^ ^ - 8) ] - ^} - 1
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TLC :Rf 0.70 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 2.65 (s, 6H), 2.80 (m, 2H), 3.01 (s, 6H), 3.69 (t, J=6.0Hz, 2H),
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[0562] 実施例 31
N, N ビス（{ 1— [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル] IH—イミダゾールー 2—ィル }メ チル） 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 6—カルボキサミド
実施例 30で得られた化合物（210mg)のエタノール (3mL)溶液にアルゴン雰囲気 下 10%パラジウム—炭素 (21mg)を加えた。この溶液を水素雰囲気下で 1時間撹拌 した。反応溶液をセライト (商品名）でろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を精製す ることなく以下の物性値を有する標題ィ匕合物（158mg)を得た。
TLC :Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 2.68 (s, 6H), 2.77 (t, J=5.7Hz, 2H), 3.01 (s, 6H), 3.11 (t, J=5.7
3
Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 5.04 (m, 4H), 6.97 (m, 2H), 6.99 (m, IH), 7.09 (m, IH), 7.25 (m, 3H)。
[0563] 実施例 32
N, N ビス（{ 1— [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル] IH—イミダゾールー 2—ィル }メ チル） 2— [4— (ジプロピルァミノ）シクロへキシル ] 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 6—カルボキサミド
実施例 31で得られた化合物（150mg)と 4— (ジプロピルァミノ）シクロへキサノン (26 9mg)を用い、実施例 2と同様の操作を行い、得られた粗生成物をシリカゲルクロマト グラフィー（ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 1 : 0 : 0→80 : 10 : 1)で精 製し、以下の物性値を有する標題化合物（150mg)を得た。
TLC： Rf 0.45 (クロロホノレム：メタノーノレ： 28%アンモニア水 = 80： 10： 1)。
[0564] 実施例 33
2- [4— (ジプロピルァミノ）シクロへキシル] N, N—ビス（1H—イミダゾ ィルメチル）ー1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンー6 カルボキサミド
[化 173]
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実施例 32で得られた化合物（190mg)を用い、実施例 5と同様の操作を行い、得ら れた物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 = 80 : 10 : 1→80 : 20 :4)で精製し、以下の化合物（91mg)を得た。
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.60 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 80： 20： 4)；
NMR (DMSO-d )： δ 0.81 (t, J=7.5Hz, 6H), 1.10—1.45 (m, 8H), 1.62—1.78 (m,
6
2H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.18-2.44 (m, 6H), 2.69 (s, 4H), 3.65 (s, 2H), 4.38-4.75 ( m, 4H), 6.68-7.14 (m, 6H), 7.18 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 11.87-12.72 (m, 2H)。
[0565] 実施例 33 (1)
3— { 1 [ ( 1 シクロへプチルビペリジン 4 ィル)メチル]ピぺリジン 4ーィル } -N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）プロパンアミド 二酢酸塩 実施例 30において 2 [ (ベンジルォキシ）カルボ-ル ] 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ イソキノリン 6 カルボン酸の代わりに相当するカルボン酸を、実施例 32において 4 （ジプロピルァミノ）シクロへキサノンの代わりに相当するケトンを用いて、実施例 3 0→実施例 31→実施例 32→実施例 33と同様の操作を行い、以下の物性値を有す る標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.78 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 2) ; 遨 2 ·萆 I S呦 O)止!^ ^ M^ (1 : 01： 08^0： I： ox = ^ .-^ .%SZ
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ST0CZC/900Zdf/X3d 633 合物を得た。
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1) ;
NMR (DMSO- d )： δ 0.68—0.88 (m, 6H), 1.12—1.71 (m, 12H), 1.82—2.19 (m, 3
6
H), 2.19-2.44 (m, 5H), 3.55-4.35 (m, IH), 4.36-4.67 (m, 6H), 6.75-7.11 (m, 4H), 7
.12-7.28 (m, 2H), 7.33-7.55 (m, 2H), 11.97-12.61 (m, 2H)。
[0568] 実施例 35 (1)〜実施例 35 (2)
ァセチルクロライドの代わりに相当する塩ィ匕物を用いて、実施例 34→実施例 35と 同様の操作を行い、以下の化合物を得た。
[0569] 実施例 35 (1)
4- ( {ベンゾィル [トランス— 4— (ジプロピルァミノ）シクロへキシル]アミノ}メチル）―
N, N ビス（ 1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.36 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1) ;
NMR (DMSO- d )： δ 0.62—0.80 (m, 6H), 0.81—1.02 (m, 2H), 1.09—1.40 (m, 4H)
6
, 1.44-1.78 (m, 6H), 2.04-2.43 (m, 5H), 3.37—3.60 (m, IH), 4.38-4.77 (m, 6H), 6.7 4-7.17 (m, 4H), 7.20-7.65 (m, 9H), 11.91-12.58 (m, 2H)。
[0570] 実施例 35 (2)
4- { [ [トランス— 4— (ジプロピルァミノ）シクロへキシル] (フエ-ルァセチル）ァミノ]メ チル }—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.41 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1) ;
NMR (DMSO d )： δ 0.79 (t, J=7.50Hz, 6H), 1.06—1.84 (m, 12H), 2.02—2.46 (
6
m, 5H), 3.42-4.36 (m, 3H), 4.36-4.75 (m, 6H), 6.70-7.64 (m, 13H), 11.84-12.74 (m , 2H)。
[0571] 実施例 36
1— [4— (ジエトキシメチル）フエ-ル] N— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ] メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル]メタンァミン 2 -ホルミル N, N ジメチル - 1H-イミダゾール— 1—スルホンアミドの代わり に 4— (ジエトキシメチル）ベンズアルデヒドを、ベンジルァミンの代わりに 1— (1— { [2 —(トリメチルシリル）エトキシ]メチル }— 1Η—イミダゾール一 2—ィル)メタンアミンを 用いて、実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC :Rf 0.63 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 7.43 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.33
3 0=7.8Hz, 2H), 6.97 (m, 2H), 5.49
(s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.52 (m, 6H), 1.24 (m, 6H), 0.88 ( m, 2H), -0.03 (s, 9H)。
[0572] 実施例 37
N— [4— (ジエトキシメチル）ベンジル] N— [ (1— { [2— (トリメチルシリル）エトキシ ]メチル } 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル] 1H—イミダゾールー 2—カルボ キサミド
実施例 36で得られた化合物（1.93g)と、 1H—イミダゾール— 2—カルボン酸（773 mg)を用いて実施例 30と同様の操作を行 ヽ、得られた粗生成物をシリカゲルクロマト グラフィー（酢酸ェチル:メタノール = 1： 0→10： 1)によって精製し、以下の物性値を 有する標題化合物 (977mg)を得た。
TLC :Rf 0.44 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =80 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 7.41 (m, 4H), 7.15 (s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.82 (s,
3
1H), 5.77 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.76 (s, 1H ), 3.51 (m, 6H), 1.25 (m, 6H), 0.82 (t, J=8.1Hz, 2H), -0.06 (s, 9H)。
[0573] 実施例 38
N- (4 ホルミルベンジル） -N- (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）—1H—ィ ミダゾール 2—カルボキサミド
実施例 37で得られた化合物（970mg)に 50%トリフルォロ酢酸—ジクロロメタン溶液 (10mL)を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で 3時間撹拌した。反応混合物を濃 縮し、残渣に 2N水酸化ナトリウム水溶液（20mL)をカ卩えた。水層をジクロロメタン（50 mL)で 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣は精製することなく次の反応に用いた。 HI -
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• (ΐ： Οΐ： OS = ^ .—^ .%SZ - Λ^ ^ ： S9 J :CTLL
： ¾ ：^ '
ST0CZC/900Zdf/X3d 1783 ： ¾ ：^ '
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: (ΐ : OS： 08 =氺 ベ ％82：へ【一ί f '■ 2 ： ΟΊ
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(II)6Spi}¾? [98S0]
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: (ΐ : OS： 08 =氺 ベ ％82：へ【一ί f '■
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: (ΐ : OS： 08 =氺 ベ ％82： '■
Figure imgf000238_0008
ZZ'O - ΟΊ
ST0CZC/900Zdf/X3d 983 [化 177]
Figure imgf000239_0001
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.48 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 80： 20： 4)；
NMR (CDC1 )： δ 1.05-1.41 (m, 4H), 1.51-1.70 (m, 8H), 1.81-2.09 (m, 4H), 2.3
3
5-2.66 (m, 3H), 2.67-2.77 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 7.07 (s, 2H), 7.18-7.30 (m, 4H), 7.34 (d, J=8.1Hz, 2H), 12.28 (s, 2H)。
[0588] 実施例 39 (13)
N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] シクロへキシル } -N- (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） 1H—イミダゾールー 2 カルボキサミド (低極性体）
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.75(酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 = 40： 10： 2)；
NMR (CDC1 )： δ 0.82-2.08 (m, 25H), 2.03—2.69 (m, 11H) , 4.00- 4.33 (m, IH), 4
3
.44-5.13 (m, 2H) , 5.48-7.31 (m, 4H), 9.96-10.60 (m, IH) , 12.13-12.66 (m, 1H)。
[0589] 実施例 39 (14)
N— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル] シクロへキシル } -N- (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） 1H—イミダゾールー 2—カルボキサミド (高極性体）
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.75(酢酸ェチル：メタノール： 28%アンモニア水 = 40： 10： 2)；
NMR (CDC1 )： δ 0.80-2.04 (m, 25H), 2.09—2.68 (m, 11H) , 4.14-4.45 (m, IH), 4
3
.54-5.14 (m, 2H) , 5.47-7.28 (m, 4H), 9.93-10.50 (m, IH) , 12.31-12.71 (m, 1H)。
[0590] 実施例 39 (15)
N— [トランス一 4— ( { [トランス一 4— (ジプロピルァミノ）シクロへキシル]アミノ}メチル )シクロへキシル] N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—1H—イミダゾール 2—力ノレボキサミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.18 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.86 (t, J=7.2Hz, 6H), 0.96-1.19 (m, 4H), 1.20—1.50 (m, 7H),
3
1.58-1.68 (m, 2H), 1.70—2.00 (m, 8H), 2.23—2.53 (m, 8H), 4.24 (m, IH), 4.64—5.02 (m, 2H), 6.94 (brs, IH), 7.02 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 12.35-12.44 (m, 2H)。
[0591] 実施例 39 (16)
N— [トランス— 4— ({ [4- (ジプロピルァミノ）ブチル]アミノ}メチル）シクロへキシル] -N- (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—1H—イミダゾールー 2—カルボキサミ ド、
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.20 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.87 (t, J=7.2Hz, 6H), 0.98—1.20 (m, 2H), 1.40—1.98 (m, 15H),
3
2.34-2.51 (m, 8H), 2.56—2.64 (m, 2H), 4.25 (m, IH), 4.64—5.06 (m, 2H), 5.74 (m, 1 H), 6.93-7.05 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 12.11-12.75 (m, 2H)。
[0592] 実施例 39 (17)
N [トランス一 4— ({ [ (4 ヒドロキシ一 1 メチル 4 ピベリジ-ル)メチル]ァミノ }メチル）シクロへキシル] N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—1H—イミダ ゾール 2—カルボキサミド
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.23 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.08 (m, IH), 1.48—1.98 (m, 12H), 2.38—2.70 (m, 7H), 2.70—2.
3
84 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 2H), 4.22 (m, IH), 4.60—5.00 (m, 2H), 6.93—7.05 (m, 2H) , 7.17-7.25 (m, 2H)。
[0593] 実施例 39 (18)
N—({トランス一 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィ ル）メチル]シクロへキシル }メチル） N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—1 イミダゾール 2—カルボキサミド
[化 178]
Figure imgf000241_0001
性状：アモルファス；
TLC:Rf 0.50 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =40: 10:2);
NMR(CDC1 )： δ 0.63-1.98 (m, 26H), 2.09—2.32 (m, 5H) , 2.37-2.57 (m, 6Η), 3.
3
37-4.40 (m, 2H) , 4.61— 5.09 (m, 2H), 6.89-7.07 (m, 2H), 7.14-7.35 (m, 2H), 11.95
-12.26 (m, 2H)。
[0594] 実施例 40(1)〜実施例 40 (79)
実施例 4において、 4 ホルミル安息香酸の代わりに相当するカルボン酸を、 2, 2'
- [ィミノビス（メチレン）]ビス (N, N ジメチノレ一 1H—イミダゾーノレ一 1—スノレホンァ ミドの代わりに相当するアミンを用い、実施例 2にお 、てベンジルァミンの代わりに相 当するァミンを用いて、実施例 4→実施例 2→実施例 5と同様の操作を行い、以下の 化合物を得た。
[0595] 実施例 40(1)
1— (1H—イミダゾール— 2—ィル） N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N {4 [(8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカー 2 ィル）カルボ-ル] ベンジル }メタンァミン
[化 179]
Figure imgf000241_0002
性状：アモルファス；
TLC:Rf 0.27 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 :10:1);
NMR(DMSO d )： δ 0.78 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.83 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.33—1.83 °(HS ZVZ\-L^\\
'{ 'ω) 6VL-6Z-L '{HZ 'ω) 8ΓΖ-90"Ζ '{HZ 'ω) W^-LL^ '(HOT 'ω) 99·ε- 9ΐ·ε '(H 9 9 — S6'I '(ΗΠ 'ω) 08·ΐ— εΐ·ΐ '(Η9 'ω) 98 -2Ζ 9 : (9p-OS a)H N • (ΐ： Οΐ： 06 = ^ .—^ .%SZ - Λ^ ^ ： ^ ^ 62 J :CTLL
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Ν- -ζ- -HI) -Ν- -ζ- - Η I ) - 1
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ST0CZC/900Zdf/X3d 0173 実施例 40 (4)
1— {4— [ (8 シクロペンチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）カルボ -ル]フエ-ル} N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メタンァミン
[化 182]
Figure imgf000243_0001
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.18 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (DMSO d )： δ 1.09—1.85 (m, 14H), 2.06—2.58 (m, 5H), 3.14—3.62 (m, 10
6
H), 6.77-6.92 (m, 2H), 7.04-7.18 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, 4H), 12.00—12.18 (m, 2H)
[0599] 実施例 40 (5)
1— (4— { [8 (シクロへキシルメチル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ィル] カルボ-ル}フエ-ル） N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メタンアミ ン
[化 183]
Figure imgf000243_0002
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (DMSO- d )： δ 0.62—1.79 (m, 17H), 1.92-2.44 (m, 6H), 3.14—3.71 (m, 10
6
H), 6.78-6.94 (m, 2H), 7.04-7.19 (m, 2H), 7.36-7.52 (m, 4H), 11.94-12.12 (m, 2H)
[0600] 実施例 40 (6)
一（1H—イミダゾールー 2—ィル）一 N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—N — (4— {[8— (2—メチルベンジル）—2, 8—ジァザスピロ [4.5]デカ— 2—ィル]力 ルポ-ル}ベンジル）メタンァミン
性状：アモルファス；
TLC:Rf 0.44 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 :10:1);
NMR(DMSO— d )： δ 1.34—1.82 (m, 6H), 2.07—2.66 (m, 7H), 3.18—3.66 (m, 12
6
H), 6.77-7.28 (m, 8H), 7.38-7.51 (m, 4H), 11.96-12.08 (m, 2H)。
実施例 40 (7)
4— [(8—シクロへキシル—2, 8—ジァザスピロ [4.5]デカ— 2—ィル）カルボ-ル] — N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）シクロへキサンアミン
[化 184]
Figure imgf000244_0001
性状：アモルファス；
TLC:Rf 0.37 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =90 :13 :2);
NMR(CDC1 )： δ 1.14-1.92 (m, 24H), 2.24-2.67 (m, 7H), 3.21-3.56 (m, 4H), 3.
3
79-4.41 (m, 4H), 6.83—7.05 (m, 4H)。
実施例 40 (8)
l-(4-{[8-(2, 2—ジメチルプロピル）— 2, 8—ジァザスピロ [4.5]デカ— 2—ィ ル]カルボ-ル}フエ-ル）—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メタン ァミン
[化 185]
Figure imgf000244_0002
性状：アモルファス；
TLC:Rf 0.31 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 :10:1); • (ΐ： Οΐ： 06 =
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Z'O J :CTLL
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ST0CZC/900Zdf/X3d ΐ,νζ べ^
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ST0CZC/900Zdf/X3d 173
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• (ΐ： Οΐ： 06 = ^ .—^ .%SZ - Λ^ ^ ： ^ ^ 62 J :CTLL
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- N- -z- -HI) -N- -z- - H I ) - 1
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• (ΐ： Οΐ： 06 = ^ .—^ .%SZ - Λ^ ^ ： ^ ^ 8S J :CTLL
ST0CZC/900Zdf/X3d 8173 力ルポ-ル}フエ-ル） N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メタンアミ ン
[化 193]
Figure imgf000251_0001
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.58 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =40 : 10 : 1) ;
NMR (DMSO- d )： δ 0.73—0.91 (m, 6H), 1.09—1.82 (m, 10H), 1.97—2.65 (m, 5
6
H), 3.13-3.67 (m, 10H), 6.78-6.91 (m, 2H), 7.04-7.19 (m, 2H), 7.36-7.51 (m, 4H), 11.97-12.13 (m, 2H)。
[0619] 実施例 40 (25)
1一（1H—イミダゾールー 2—ィル） N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—N
— {4— [ (8—イソプロピル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）カルボ-ル] ベンジル }メタンァミン
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.22 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.98—1.10 (m, 6H), 1.50—1.88 (m, 6H), 2.25—2.80 (m, 5H), 3.2
3
2-3.74 (m, 10H), 7.03 (s, 4H), 7.32-7.44 (m, 4H)。
[0620] 実施例 40 (26)
1一（1H—イミダゾールー 2—ィル） N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—N
— {4— [ (9—イソブチル—2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 2—ィル）カルボ- ル]ベンジル }メタンァミン
[化 194]
Figure imgf000251_0002
• (ΐ： Οΐ： 06 =
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Z'O J :CTLL
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Ν- -ζ- -HI) -Ν- -ζ- - Η I ) - 1
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： ¾ ：^ '
ST0CZC/900Zdf/X3d 093 τ- ΐτ '{
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'(HW 86·ΐ— οο·ΐ 9 : Uoao)H N
• (ΐ： Οΐ： 06 = ^ .—^ .%SZ - Λ^ ^ ： ^ ^ ΖΖ'Ο J :CTLL
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[86ΐ^ ]
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S — 86·ΐ '{ 'ω) S6'I— 9·ΐ '(Ηΐ 'ω) SS'I '(Η9 'ω) 86 -8Ζ 9 : UOaO)H N
• (ΐ： Οΐ： 06 = ^ .—^ .%SZ - Λ^ ^ ： ^ ^ fZ'O J :CTLL
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ST0CZC/900Zdf/X3d 1-93 0·ε '(Η9 'ω) 8S - 6·ΐ '(HS 'ω) 06·ΐ- εΐ·ΐ '(Η9 'ω) 26 -8Ζ 9 : UOaO)H N ： ： Οΐ:0 =氺 ベ ％82: 一 ^ : ^エ邈 4S) Ϊ9 J :CTLL
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Ζ 'ω) ΐ6·ΐ— 0 ·ΐ '(HS 'ΖΗ9·9=1" 'Ρ) 06 '(HS 'ΖΗ9·9=1" 'Ρ) 38 9 : UOaO)H N
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ベ ^ べ （ ^ / y-z- - H I ) - N 'Ν- ( / -ェ / [ / — , [s
ST0CZC/900Zdf/X3d 893 [0661] 実施例 40 (67)
l - (4- { [9- (2, 2 ジメチルプロピル）— 3, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 3 ィル]カルボ-ル}フエ-ル）—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メ タンアミン
TLC： Rf 0.26 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.85 (s, 9H), 1.35—1.64 (m, 8H), 2.03 (s, 2H), 2.40—2.52 (m, 4
3
H), 3.30-3.40 (m, 2H), 3.54 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.65—3.80 (m, 2H), 7.00 (s, 4H), 7.26 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0662] 実施例 40 (68)
1 4 { 2— [8—（2, 2 ジメチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ 2 ーィル ] 2—ォキソェチル }フエ-ル）—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィル メチル)メタンァミン
TLC： Rf 0.35 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.79-0.90 (m, 9H), 1.43—1.60 (m, 4H), 1.67—1.83 (m, 2H), 1.9
3
7-2.03 (m, 2H), 2.26—2.58 (m, 4H), 3.25—3.66 (m, 12H), 7.03 (s, 4H), 7.11-7.19 (m , 2H), 7.21-7.31 (m, 2H)。
[0663] 実施例 40 (69)
1— (1H—イミダゾール— 2—ィル） N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N {4 [2— (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル）ー1, 1 ジメチルー 2—ォキソェチル]ベンジル }メタンァミン
TLC： Rf 0.20 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.75-0.90 (m, 6H), 0.96—1.84 (m, 13H), 1.90—2.42 (m, 6H), 2.
3
59-3.59 (m, 4H), 3.59—3.69 (m, 6H), 7.03-7.10 (m, 4H), 7.16-7.41 (m, 4H)。
[0664] 実施例 40 (70)
1— (4— {2— [8— (1—ェチルプロピル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィ ル ]ー2—ォキソェチル }フエ-ル）—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチ ル)メタンァミン
[化 205]
Figure imgf000267_0001
TLC： Rf 0.25 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9:1:0.1);
NMR(CDC1 )： δ 0.88 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.18—1.57 (m, 8H), 1.66—1.84 (m, 2H),
3
2.06-2.19 (m, IH), 2.26-2.57 (m, 4H), 3.26—3.35 (m, 2H), 3.48—3.57 (m, 2H), 3.59 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 7.02 (s, 4H), 7.11-7.20 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H)。
実施例 40 (71)
2— {4— [(8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ一 2—ィル）カルボ -ル]フエ-ル} N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）エタンァミン [化 206]
Figure imgf000267_0002
TLC:Rf 0.19 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =9: 1:0.1);
NMR(CDC1 )： δ 0.97-1.35 (m, 6H), 1.46—2.00 (m, 10H), 2.12—2.90 (m, 9H), 3.
3
20-3.75 (m, 8H), 7.01 (s, 4H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.33-7.41 (m, 2H)。
実施例 40 (72)
1— (4— { [8— ( 1 ェチルプロピル） -2, 8-ジァザスピロ [4.5]デカ― 2 ィル] カルボ-ル}フエ-ル） N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） N— [(1—メチ ルー 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]メタンァミン
[化 207]
Figure imgf000267_0003
TLC： Rf 0.29 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9:1:0.1);
NMR(CDC1 )： δ 0.80—0.96 (m, 6H), 1.18—1.82 (m, 10H), 2.13 (m, IH), 2.26—2. ： (ΐ ·0 : ΐ： 6 =氺 ベ ％82：へ (一f ： ^ ^ ^) 62 ： ΟΊ
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ST0CZC/900Zdf/X3d 993 NMR (CDC1 )： δ 0.72-0.95 (m, 6H), 1.15—1.85 (m, 8H), 2.10 (m, IH), 2.22-2.6
3
2 (m, 4H), 3.15-3.85 (m, 15H), 6.89 (m, IH), 7.01 (m, IH), 7.08 (m, IH), 7.13 (m, IH), 7.36 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0670] 実施例 40 (76)
1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル）カルボ -ル]フエ-ル}— N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N— [ (1—イソブチル 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル]メタンァミン
TLC： Rf 0.42 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.84 (d, J=6.6Hz, 6H), 0.91—1.38 (m, 6H), 1.38—2.86 (m, 16H),
3
3.20-3.32 (m, IH), 3.36—3.54 (m, 5H), 3.57-3.74 (m, 6H), 6.83—6.94 (m, IH), 6.98 -7.05 (m, IH), 7.05-7.18 (m, 2H), 7.34-7.60 (m, 4H)。
[0671] 実施例 40 (77)
1— (IH—イミダゾール— 2—ィル）—N— {4— [ (8—イソブチル—2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5 ]デカ 2 ィル）カルボ-ル]ベンジル } N— [ ( 1 イソブチル 1 H イミ ダゾール 2—ィル）メチル]メタンァミン
TLC： Rf 0.35 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.72-0.99 (m, 12H), 1.29—2.68 (m, 14H), 2.92—3.32 (m, IH), 3
3
.37-3.57 (m, 5H), 3.57—3.82 (m, 6H), 6.85—6.93 (m, IH), 6.97-7.07 (m, IH), 7.10 ( s, 2H), 7.33-7.56 (m, 4H)。
[0672] 実施例 40 (78)
1— (4— { [8— ( 1 ェチルプロピル） - 2, 8-ジァザスピロ [4. 5]デカ― 2 ィル] カルボ-ル}フエ-ル） N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） N— [ (1—イソ ブチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]メタンァミン
[化 209]
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N- -z- -HI) -N- -z- - H I ) - 1
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ST0CZC/900Zdf/X3d 893 — [4— ({8— [ (3—メチル—2 チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ —2—ィル }スルホ -ル）ベンジル]メタンァミン
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.36 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.27-1.46 (m, 4H), 1.63 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.12-2.49 (m, 4H),
3
2.15 (s, 3H), 3.08 (s, 2H), 3.28 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.57 (s, 4H), 3.72 (s, 2H), 6.76 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.09 (s, 4H), 7.10 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.4Hz, 2H)。
[0677] 実施例 41 (3)
1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)スルホ- ル]フエ-ル} N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メタンァミン 性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.24 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.00-1.43 (m, 10H), 1.62 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.68-1.84 (m, 4H),
3
2.12-2.57 (m, 5H), 3.08 (s, 2H), 3.28 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.59 (s, 4H), 3.74 (s, 2H), 7.10 (s, 4H), 7.58 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.7Hz, 2H), 10.43-11.18 (m, 2H)。
[0678] 実施例 42
tert ブチル 2— [4 （メトキシカルボ-ル）ベンジル] 3 ォキソ 2, 8 ジァザ スピロ [4. 5]デカン 8—力ノレボキシラート
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（60%、 94mg)の N, N ジメチルホルムアミド (2mL)溶液に tert—ブチル 3—ォキソ—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 8—力 ルボキシラート（514mg)の N, N ジメチルホルムアミド（4mL)溶液を 0°Cでカ卩えた。 反応液を 50°Cで 1時間撹拌した。溶液を 0°Cに冷却し、 4— (プロモメチル)安息香酸 メチル (442mg)の N, N—ジメチルホルムアミド（2mL)溶液をカ卩えた。反応液を 0°C で 30分撹拌した。反応液に 0. 5N—塩酸 (20mL)をカ卩えた。水層を酢酸ェチルで 2 回抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロ マトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 0→1 : 2)で精製し、以下の物性値を 有する標題化合物 (553mg)を得た。
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチノレ =2 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 7.99 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.49 (m, 2H), 3.
3
91 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.4 3 (s, 9H)。
[0679] 実施例 43
tert ブチル 2— [4 （ヒドロキシメチル）ベンジル] 3 ォキソ 2, 8 ジァザス ピロ [4. 5]デカン 8—カルボキシラート
アルゴン雰囲気下、先の反応で得られた化合物 (453mg)の無水テトラヒドロフラン（ 3mL)溶液に水素化ホウ素リチウム（26mg)を加えた。反応液を 50°Cで 3時間撹拌し た。反応液を室温に冷却後、 0.5N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液（10mL)を加えた。水層 を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン:酢酸ェチル = 1 : 0→1 :4)で精製し、以下 の物性値を有する標題化合物（365mg)を得た。
TLC :Rf 0.18 (n キサン：酢酸ェチル =4:1)；
NMR (CDC1 )： δ 7.33 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.68 (d, J=5.7Hz
3
, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)。
[0680] 実施例 44
tert—ブチル 2— (4 ホルミルベンジル）—3—ォキソ—2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デカンー 8—力ノレボキシラート
実施例 43で得られた化合物（332mg)とトリエチルァミン（1.85mL)のジメチルスル ホキシド（7.5mL) 酢酸ェチル（1.5mL)溶液に三酸化硫黄 ピリジン錯体 (430mg )のジメチルスルホキシド（1.5mL)溶液をカ卩えた。反応液を室温で 30分撹拌した。反 応液に水（30mL)を加えた。水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて 水、 0. 5N—塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、減圧下濃縮した。残 渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 0→0： 1)で精製し、 以下の物性値を有する標題ィ匕合物（335mg)を得た。
TLC :Rf 0.38 (酢酸ェチル）；
NMR (CDC1 )： δ 10.01 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.1Hz, 2H), 4.
3
53 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.51 (m, 4H), 1.4 4 (s, 9H)。
[0681] 実施例 45
tert ブチル 2—（4 { [ビス（{ 1 [ (ジメチルァミノ）スルホ -ル] 1H—イミダゾ ール— 2—ィル }メチル）ァミノ]メチル }ベンジル）—3—ォキソ—2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカン 8—力ノレボキシラート
実施例 44で得られた化合物（330mg)と実施例 3で合成した化合物（525mg)を用 い、実施例 2と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物 (486mg)を得 た。
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.19 (酢酸ェチル:メタノール =9 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 7.31 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.23 (d, J=1.5Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.1Hz
3
, 2H), 6.99 (d, J=1.5Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.16 (s, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.81 (s, 12H), 2.35 (s, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.44 (s, 9H)。
[0682] 実施例 46
2- (4— { [ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル） - 2, 8—ジァザスピロ [4. 5]デカン一 3—オン
実施例 45で得られた化合物 (480mg)の 2N—塩酸 (5mL)溶液を 80°Cで 3時間撹 拌した。反応液を室温に冷却後、 2N—水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pH= 12に調節し た。水層をジクロロメタンで 4回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル： 10%—飽和アンモニア水ーメ タノール = 1： 0→7： 3)で精製し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（277mg)を得 ： ¾ ：^ '
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ST0CZC/900Zdf/X3d 9Z3 TLC： Rf 0.27 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ; NMR (CDC1 )： δ 0.87 (t, J=7.3Hz, 6H), 1.19—1.52 (m, 4H), 1.60—1.74 (m, 2H),
3
1.82-1.94 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.36—2.49 (m, 2H), 2.61-2.74 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.06 (s, 4H), 7.18 (d, J=8.1Hz, 2H) , 7.37 (d, J=8.1Hz, 2H)。
[0699] 実施例 49
tert—ブチル（ジメチル） [2- (4—メチルフエ-ル）エトキシ]シラン
2- (4 ブロモフエ-ル）エタノール（552mg)の N, N ジメチルホルムアミド（6mL )溶液にイミダゾール（248mg)と tert—ブチルジメチルシリルクロリド（453mg)をカロえ た。反応液を室温で 3時間撹拌した。反応液に 1N—塩酸（10mL)を加えた。水層を 酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、減圧下濃縮した。残渣を シリカゲルクロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル = 1： 0→97： 3)で精製し、以 下の物性値を有する標題化合物（829mg)を得た。
TLC :Rf 0.51 (n—へキサン：酢酸ェチノレ =50 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 7.39 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.77 (t, J=6.9Hz
3
, 2H), 2.76 (t, J=6.9Hz, 2H), 0.86 (s, 9H), -0.03 (s, 6H)。
[0700] 実施例 50
tert ブチル 2— [4一（2 { [tert ブチル（ジメチル）シリル]ォキシ }ェチル）フエ 二ノレ] 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン 8—力ノレボキシラート
アルゴン雰囲気下、トリスジベンジリデンアセトン二パラジウム（21mg)、ビフエ-ル — 2—ィノレ（ジシクロへキシノレ）ホスフィン（32mg)、 tert—ブトキシカリウム（306mg)の 無水トルエン（lmL)溶液を室温で 1時間撹拌した。この溶液に実施例 49で得られた 化合物（714mg)と tert ブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンー8 カルボキシ ラート (594mg)の無水トルエン (2mL)溶液を加えた。反応液を 100°Cで 1時間撹拌 した。反応液を室温に冷却後、水（10mL)を加えた。水層をセライト（商品名）でろ過 した。水層を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、減圧下濃縮し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（n キサン：酢酸ェチル = 98： 2→77： 23) で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (683mg)を得た。
TLC :Rf 0.24 (n キサン：酢酸ェチル = 19 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 7.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.48 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.73 (t, J=6.9Hz
3
, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 2.73 (t, J=6.9Hz, 2H), 1.87 (t, J=6. 9Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.89 (s, 9H),—0.03 (s, 6H)。
[0701] 実施例 51
tert ブチル 2— [4一（2 ヒドロキシェチル）フエ-ル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5 ]デカン 8—カルボキシラート
実施例 50で得られた化合物（657mg)のテトラヒドロフラン (4mL)溶液にテトラプチ ルアンモ -ゥムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（1.0N, 2.8mL)をカ卩えた。反応 液を室温で 4時間撹拌した。反応液に飽和食塩水（10mL)を加えた。水層を酢酸ェ チルで 2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル クロマトグラフィー（n—へキサン：酢酸ェチル =67： 33→36： 67)で精製し、以下の 物性値を有する標題化合物 (423mg)を得た。
TLC :Rf 0.44 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 7.09 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.80 (dt, J=6.6,
3
6.6Hz, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.37 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 2.77 (t, J=6.6Hz, 2H), 1.88 (t , J=6.9Hz, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)。
[0702] 実施例 52
tert ブチル 2— [4— (2—ォキソェチル）フエ-ル ] 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカンー 8—力ノレボキシラート
実施例 43で得られた化合物の代わりに実施例 51で得られた化合物（210mg)を用 い、実施例 44と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題ィ匕合物（73mg)を得 た。
TLC :Rf 0.80 (n キサン：酢酸ェチル = 1 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 9.69 (t, J=2.7Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.54 (d, J=8.4Hz [s べ ベ^エ -Z- - H I ) - N 'Ν-
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実施例 54で得られた化合物（62mg)およびシクロへキサノン (21mg)を用いて実施 例 2と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題化合物（36mg)を得た。
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.20 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.03-1.35 (m, 6H), 1.53—1.95 (m, 10H), 2.19—2.88 (m, 9H), 3.
3
09 (s, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.66 (s, 4H), 6.44-6.52 (m, 2H), 6.99 (s, 4H), 7.01- 7.09 (m, 2H)。
[0706] 実施例 55 (1)
2— [3— (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル）フエ-ル] — N, N ビス（ 1H—イミダゾール 2—ィルメチル）エタンァミン
実施例 49において、 4一（2 ヒドロキシェチル）ブロモベンゼンの代わりに相当す るアルコールを用い、実施例 50→実施例 51→実施例 52→実施例 53→実施例 54 →実施例 55と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題化合物（36mg)を得 た。
性状：アモルファス；
TLC :Rf 0.22 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =90 : 10 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.03-1.37 (m, 6H), 1.52—1.98 (m, 10H), 2.24-2.41 (m, 1H), 2.
3
43-2.72 (m, 4H), 2.74-2.92 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 3.30 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.68 (s, 4 H), 6.35-6.45 (m, 2H), 6.47-6.55 (m, 1H), 6.99 (s, 4H), 7.15 (t, J=7.8Hz, 1H)。
[0707] 実施例 56
N, N ジメチル— 2— ({ [ (1—メチル—1H—イミダゾール— 2—ィル)メチル]ァミノ }メチル） 1H—イミダゾールー 1—スルホンアミド
ベンジルァミン（2.32g)と実施例 1で合成された 2 ホルミル— N, N ジメチル— 1 H—イミダゾール— 1—スルホンアミド（4.00g)の 1%酢酸—ジメチルホルムアミド（40 mL)溶液にナトリウム三ァセトキシボロヒドリド (4.18g)を加えた。反応液を室温で 15 時間撹拌した。反応液に 5N 水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで 2回 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水 硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (n 一へキサン：酢酸ェチル = 4： 1→酢酸ェチル：メタノール = 9 : 1)で精製した。得られ た化合物と 1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2 カルボアルデヒド（2.38g)の 1%酢 酸—ジメチルホルムアミド (40mL)溶液にナトリウム三ァセトキシボロヒドリド (4.18g)を 加えた。反応液を室温で 15時間撹拌した。反応液に 5N 水酸化ナトリウム水溶液を 加え、ジクロロメタンで 2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別後、濾液を濃縮した。残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 9： 1→酢酸ェチル：メタノール： 2 8%アンモニア水 = 29 : 1 : 0. 2)で精製し、化合物（3.10g)を得た。得られた化合物 を用いて、実施例 3と同様の操作を行い、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトダラ フィー（酢酸ェチル:メタノール = 9 : 1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物 (1.66g)を得た。
TLC :Rf 0.54 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =4: 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 2.88 (s, 6H), 3.69 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 6.82 (d, J
3
=1.3Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.3Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.7Hz, 1H)。 実施例 57
4- { [8 - (2, 2 ジメチルプロピル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]メ チル } N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—N—[ (l—メチルー 1H—イミダ ゾール 2—ィル）メチル]ベンズアミド
実施例 4において 2, 2， 一 [ィミノビス (メチレン）]ビス（N, N—ジメチルー 1H—イミ ダゾーノレ一 1—スルホンアミド)の代わりに実施例 56で得られたアミンを用いて、実施 例 4→実施例 5→実施例 8と順に同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題ィ匕 合物を得た。
TLC： Rf 0.33 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ;
NMR (DMSO-d )： δ 0.80 (s, 9H), 1.37-1.57 (m, 6H), 1.95 (s, 2H), 2.23-2.55
6
(m, 6H), 2.27 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.57-3.77 (m, 2H), 4.36—4.80 (m, 4H), 6.77-6.9 — ^ -HI- - 1 ) ] - N - -Z- -HI)— N— {
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ST0CZC/900Zdf/X3d ャ83 OAV チル } N , N ビス [ ( 1—メチル— 1 H イミダゾール— 2—ィル）メチル]ベンズアミ ド、
実施例 4において 2, 2，一 [ィミノビス (メチレン）]ビス（N, N—ジメチルー 1H—イミ ダゾーノレ一 1—スルホンアミド)の代わりに実施例 58で得られたアミンを用いて、実施 例 4→実施例 8と順に同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た
TLC： Rf 0.53 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.83 (s, 9H), 1.46—1.67 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 2.31 (s, 2H), 2.2
3
9-2.46 (m, 4H), 2.52 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.34—3.53 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.65—3.90 ( m, 3H), 4.54-4.93 (m, 4H), 6.73—6.83 (m, 2H), 6.87-7.07 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.2Hz , 2H), 7.56 (d, J=8.2Hz, 2H)。
実施例 60
1— (4— { [8— ( 1 ェチルプロピル） - 2, 8-ジァザスピロ [4. 5]デカ― 2 ィル] カルボ-ル}フエ-ル） N, N ビス [ (1—メチル—1H—イミダゾールー 2—ィル）メ チル]メタンァミン
[化 217]
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実施例 4において 2, 2，一 [ィミノビス (メチレン）]ビス（N, N—ジメチルー 1H—イミ ダゾールー 1—スルホンアミド）の代わりに 8— (1—ェチルプロピル）—2, 8 ジァザ スピロ [4. 5]デカンおよび実施例 8にお!/、てトランス 4ーピペリジン 1 ィルシク 口へキサンァミンの代わりに実施例 58で得られたアミンを用いて、実施例 4→実施例 8と順に同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC： Rf 0.30 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.80-0.96 (m, 6H), 1.18—1.84 (m, 10H), 2.14 (m, 1H), 2.24—2.
3
60 (m, 4H), 3.16-3.75 (m, 16H), 6.78—6.82 (m, 2H), 6.90—6.93 (m, 2H), 7.22-7.30 ( m, 2H), 7.43 (d, J=7.8Hz, 2H)。 [0720] 実施例 60(1)〜実施例 60 (3)
実施例 60において 8— (1—ェチルプロピル）— 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカン の代わりに相当するァミンを用いて同様の操作を行 、、以下の化合物を得た。
[0721] 実施例 60(1)
1- (4-{[8-(2, 2 ジメチルプロピル）— 2, 8 ジァザスピロ [4.5]デカ— 2—ィ ル]カルボ-ル}フエ-ル）—N, N—ビス [(1ーメチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル )メチル]メタンァミン
TLC:Rf 0.31 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =9: 1:0.1);
NMR(CDC1 )： δ 0.80—0.89 (m, 9H), 1.40—1.83 (m, 6H), 1.96—2.07 (m, 2H), 2.2
3
2- 2.60 (m, 4H), 3.18—3.73 (m, 16H), 6.80 (s, 2H), 6.93 (s, 2H), 7.21-7.30 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H)。
[0722] 実施例 60 (2)
l-(4-{[9-(2, 2 ジメチルプロピル）— 1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5.5] ゥンデ力— 4—ィル]カルボ-ル}フエ-ル） N, N ビス [(1—メチル 1H—イミダ ゾール 2—ィル）メチル]メタンァミン
TLC： Rf 0.34 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9:1:0.1);
NMR(CDC1 )： δ 0.72-0.90 (m, 9H), 1.55—1.85 (m, 4H), 1.95—2.10 (m, 2H), 2.2
3
8-2.62 (m, 4H), 3.12—3.80 (m, 18H), 6.79—6.81 (m, 2H), 6.92—6.94 (m, 2H), 7.27-7. 34 (m, 4H)。
[0723] 実施例 60 (3)
1— (4— {[9— (1—ェチルプロピル）— 1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5.5]ゥン デカ— 4—ィル]カルボ-ル}フエ-ル） N, N ビス [(1—メチル 1H—イミダゾー ルー 2—ィル)メチル]メタンァミン
[化 218]
Figure imgf000288_0001
TLC： Rf 0.34 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 9 : 1 : 0.1) ; NMR (CDC1 )： δ 0.77-0.95 (m, 6H), 1.12—1.85 (m, 8H), 2.10 (m, IH), 2.22-2.6
3
3 (m, 4H), 3.10-3.83 (m, 18H), 6.78—6.81 (m, 2H), 6.92—6.94 (m, 2H), 7.24-7.34 (m , 4H)。
[0724] 実施例 61
ェチル {4— [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ピぺリジン— 1—ィル } (ォキソ）ァ セタート
4— (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジン（150mg)をァセトニトリル（5mL)に 加え、 0°Cでおよびトリェチルァミン（0.21mL)およびェチルォキサリルクロリド（0.11m L)を滴下した。反応溶液を 30分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、減圧濃縮し、以下の物性値を有する標題ィ匕合物 (235mg)を得た。 TLC :Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.37 (t, J=6.00Hz, 3H), 1.37—1.50 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.96—
3
2.08 (m, 2H), 2.80—2.93 (m, IH), 3.10—3.23 (m, IH), 3.59—3.75 (m, 2H), 4.26-4.44 (m, 3H), 4.58 (d, J=7.32Hz, 1H)。
[0725] 実施例 62
{4 [ (tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ピぺリジン 1ーィル } (ォキソ）酢酸 実施例 61で得られた化合物（235mg)のエタノール (3mL)溶液に 2N 水酸ィ匕ナト リウム水（0.75mL)に加えた。反応液を 15時間撹拌した後、 2N塩酸を加えて濃縮し 、以下の物性値を有する標題化合物（240mg)を得た。
TLC :Rf 0.20 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =4: 1 : 0.2) ;
NMR (CD OD)： δ 1.28-1.53 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.86—1.98 (m, 2H), 2.87—3.0
3
0 (m, IH), 3.18-3.29 (m, IH), 3.56—3.68 (m, IH), 3.68—3.82 (m, IH), 4.18-4.37 (m, 1H)。
[0726] 実施例 63
tert ブチル { 1 [ (8 イソブチルー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル）（ ォキソ）ァセチル]ピぺリジン— 4—ィル }力ルバマート 。 呦^ 遨 萆 ι ¾'呦《止« wn^m^ ^z
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ST0CZC/900Zdf/X3d 883 TLC： Rf 0.42 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 8 : 1 : 0.2) ; NMR (CDC1 )： δ 0.84-0.94 (m, 6H), 1.32—2.00 (m, 11H), 2.02—2.11 (m, 2H), 2.
3
17-2.32 (m, 2H), 2.35—2.53 (m, 2H), 2.59—2.85 (m, 2H), 2.95—3.10 (m, IH), 3.15—3. 91 (m, 9H), 4.42-4.56 (m, IH), 7.03 (s, 4H)。
[0729] 実施例 65 (1)〜実施例 65 (9)
実施例 61にお!/、て 4一（tert ブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジンの代わりに相 当するァミンを、実施例 63において 8— (2—メチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [ 4. 5]デカン代わりに相当するァミンを用いて、実施例 61→実施例 62→実施例 63→ 実施例 64→実施例 65と同様の操作を行 ヽ、以下の化合物を得た。
[0730] 実施例 65 (1)
1— (1H—イミダゾール— 2—ィル） N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N — ({ 1— [ (8—イソブチル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル）（ォキソ）ァセ チル]—4—ピベリジ-ル}メチル)メタンァミン
TLC： Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 8 : 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.84-0.91 (m, 6H), 0.97—1.21 (m, 2H), 1.46—1.97 (m, 10H), 2.
3
02- 2.11 (m, 2H), 2.17-2.52 (m, 6H), 2.60-2.78 (m, IH), 2.97—3.11 (m, IH), 3.17—3. 38 (m, 2H), 3.41-3.71 (m, 7H), 4.39-4.53 (m, IH), 7.04 (s, 4H)。
[0731] 実施例 65 (2)
1— [3— (8 ベンジル— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—3—ォキソプ 口パノィル]— N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）—4 ピぺリジンアミ ン
[化 219]
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TLC： Rf 0.43 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 8 : 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.21-1.98 (m, 10H), 2.20-2.40 (m, 2H), 2.42-2.64 (m, 3H), 2.
3
69-2.82 (m, IH), 2.96—3.13 (m, IH), 3.24—3.63 (m, 8H), 3.66—3.83 (m, 4H), 3.83—3. ー — -Z- - H I ) - Ν 'Ν-
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ベ ^ べ
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ST0CZC/900Zdf/X3d 063 [化 222]
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TLC： Rf 0.33 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 8 : 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.83-0.95 (m, 6H), 1.19—1.99 (m, 14H), 2.09-2.22 (m, IH), 2.
3
32-2.64 (m, 5H), 2.66—2.80 (m, IH), 2.97—3.11 (m, IH), 3.22—3.66 (m, 6H), 3.67—3. 82 (m, 4H), 3.82-3.94 (m, IH), 4.49—4.61 (m, IH), 7.01 (s, 4H)。
[0735] 実施例 65 (6)
l - {3 - [8- (2, 2 ジメチルプロピル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィ ル ] 3 ォキソプロパノィル} -N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） 4ーピペリジンアミン
TLC： Rf 0.38 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 8 : 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.84 (s, 9H), 1.19—1.98 (m, 10H), 1.99—2.06 (m, 2H), 2.30—2.6
3
5 (m, 5H), 2.65-2.83 (m, IH), 2.96—3.12 (m, IH), 3.22—3.64 (m, 6H), 3.65—3.82 (m, 4H), 3.81-3.94 (m, IH), 4.45-4.62 (m, IH), 7.01 (s, 4H)。
[0736] 実施例 65 (7)
N, N ビス（IH—イミダゾールー 2—ィルメチル）—1— [3— (8—イソブチル—2, 8 —ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 3—ォキソプロパノィル]— 4 ピぺリジンァ ミン
TLC :Rf 0.70 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =4: 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.88 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.21-1.98 (m, 11H), 2.00—2.11 (m, 2H),
3
2.15-2.35 (m, 2H), 2.35—2.49 (m, 2H), 2.49—2.63 (m, IH), 2.65—2.80 (m, IH), 2.97 -3.10 (m, IH), 3.23-3.65 (m, 6H), 3.66—3.81 (m, 4H), 3.81—3.91 (m, IH), 4.49—4.60 (m, IH), 7.00 (s, 4H)。
[0737] 実施例 65 (8)
1— (IH—イミダゾール— 2—ィル） N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N ー（{ 1 [3—（8—ィソブチルー2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2—ィル）ー3—ォ キソプロパノィル]— 4—ピベリジ-ル}メチル)メタンァミン
TLC： Rf 0.41 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 8 : 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.88 (d, J=6.6Hz, 6H), 1.02—1.95 (m, 12H), 2.01-2.10 (m, 2H)
3
, 2.13-2.51 (m, 6H), 2.52-2.67 (m, IH), 2.98—3.16 (m, IH), 3.24-3.57 (m, 6H), 3.6 0 (s, 4H), 3.80-3.93 (m, IH), 4.48-4.62 (m, IH), 7.03 (s, 4H)。
[0738] 実施例 65 (9)
1— [4— (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 4—ォ キソブタノィル]—N, N ビス（1H—イミダゾール一 2—ィルメチル） 4 ピぺリジン ァミン
TLC： Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール： 28%アンモニア水 = 8 : 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.79-1.95 (m, 20H), 2.18—3.07 (m, 12H), 3.21-3.67 (m, 4H),
3
3.70-3.84 (m, 4H), 3.86—4.00 (m, IH), 4.47-4.61 (m, IH), 7.01 (s, 4H)。
[0739] 実施例 66
メチル {4— [ (tert—ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ピぺリジン— 1—ィル }ァセタート
4ー 6 ーブトキシカルボ-ルァミノ）ピぺリジン（1.28)と炭酸カリウム（1.2g)をジメ チルホルムアミド（20mL)に懸濁し、メチルブロモアセタート（0.62mL)を加えた。反 応溶液を 1時間撹拌後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 2： 1→0： 1)で精製し、以下の物性値を 有する標題化合物（1.36g)を得た。
TLC :Rf 0.79 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =8 : 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 1.44 (s, 9H), 1.46—1.61 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.19—2.34
3
(m, 2H), 2.83-2.94 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 3.39—3.56 (m, IH), 3.72 (s, 3H), 4.60 (d, J=6.77Hz, 1H)0
[0740] 実施例 67
{4- [ (tert ブトキシカルボ-ル）ァミノ]ピぺリジン— 1—ィル }酢酸
実施例 61で得られた化合物の代わりに実施例 66で得られたィ匕合物を用いて、実 施例 62と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.10 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =4: 1 : 0.2) ;
NMR (DMSO-d )： δ 1.37 (s, 9H), 1.47—1.63 (m, 2H), 1.73—1.85 (m, 2H), 2.61
6
-2.73 (m, 2H), 3.07—3.21 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.29—3.43 (m, IH), 6.91 (d, J=7.14 Hz, 1H)。
[0741] 実施例 68
tert—ブチル { 1— [2— (8 シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2 ーィル）ー2—ォキソェチル]ピぺリジンー4ーィル }力ルバマート
実施例 62で得られた化合物の代わりに実施例 67で得られたィ匕合物を、 8— (2—メ チルプロピル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンの代わりに 8 シクロへキシル—2 , 8 ジァザスピロ [4. 5]デカンを用いて、実施例 63と同様の操作を行い、以下の物 性値を有する標題ィ匕合物を得た。
TLC :Rf 0.60 (酢酸ェチル:メタノール： 28%アンモニア水 =4: 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.97-1.98 (m, 20H), 1.44 (s, 9H), 2.12-2.34 (m, 3H), 2.36—2.6
3
8 (m, 4H), 2.83-2.94 (m, 2H), 3.05—3.12 (m, 2H), 3.28—3.35 (m, 2H), 3.41-3.59 (m, 3H), 4.40-4.53 (m, 1H)。
[0742] 実施例 69
1— [2— (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 2—ォ キソェチル]ピぺリジンー4ーァミン
実施例 63で得られた化合物の代わりに実施例 68で得られたィ匕合物を用いて、実 施例 64と同様の操作を行 ヽ、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC :Rf 0.29 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =4: 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.96-1.94 (m, 20H), 2.16 (t, J=11.44Hz, 2H), 2.23—2.36 (m, 1
3
H), 2.37-2.73 (m, 5H), 2.82-2.91 (m, 2H), 3.08 (s, IH), 3.10 (s, IH), 3.32 (s, IH), 3.36 (s, IH), 3.50 (t, J=7.32Hz, IH), 3.57 (t, J=7.05Hz, 1H)。
[0743] 実施例 70
1— [2— (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 2—ォ キソェチル]—N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）—4 ピぺリジンァ ベ ^ べ ( ^
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'{ΗΖ 'ω) 86"2-Z8"2 '(HOT 'ω) Z —^ '(Η22 'ω) 0Γ2-Ζ6 9： UOaO)H N • (2 ： ΐ -f=^ .—^ .%SZ - Λ^ ^ ： ^ ^ 69 J :CTLL
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べ^
ST0CZC/900Zdf/X3d 1763 TLC :Rf 0.38 (ジクロロメタン:メタノール： 28%アンモニア水 =4: 1 : 0.2) ;
NMR (CDC1 )： δ 0.97-1.91 (m, 21H), 1.94—2.10 (m, 2H), 2.19—2.68 (m, 5H), 2.
3
34 (d, J=7.1Hz, 2H), 2.82—2.96 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3. 37 (s, 1H), 3.45-3.68 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 7.03 (s, 4H)。
[生物学的実施例]
本発明化合物の有効性、例えば本発明化合物が CXCR4拮抗作用を有することは 、以下の実験によって証明された。また、本発明化合物が毒性が低いこと、例えば、 循環器系に対する影響が小さ 、と 、うことは、以下の実験を行なうことによって確認 できる。
本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度 の向上および Zまたは測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法 を示した。
先述したように、 HIV力CD4陽性細胞上の受容体である CXCR4に結合することを 阻害する化合物のスクリーニングをするためには、 HIVウィルスを用いたアツセィ系 で行うことがより直接的な手法である。しかし、 HIVウィルスを大量スクリーニングに使 用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、 T細胞指向性 (X4) HIV— 1と SDF— 1が共に CXCR4に結合することから、 HIV側と SDF— 1側双方の CXCR4結合部位、並びに CXCR4側の SDF— 1および HIV結合部位には、何らか の共通する特徴があるものと予測し得る。従って、既存の抗 AIDS薬 (逆転写酵素阻 害薬やプロテアーゼ阻害薬）と異なる作用機序である HIVウィルスの細胞への吸着 を阻害する化合物を発見するため、 HIVの代わりに CXCR4の内因性リガンドである SDF— 1を用いたアツセィ系が利用可能である。
具体的には、 SDF— 1と CXCR4の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系 として、例えば、ョードラベルした SDF—1と CXCR4を発現していることが知られてい るヒト T細胞株との結合を測定する系が実施可能である。マクロファージ (R5) HIVと、 RANTES、 MIP-1 a、 MIP— 1 βが共に CCR5に結合することから、同様な考え 方が可能である。
[0748] [実験方法]
実験例 1：ヒト SDF— 1の CEM細胞への結合に対する阻害実験
結合緩衝液中（HEPES, BSA含有)でヒト Τ細胞株 CEM細胞に被験化合物と1251 -SDF-1 (ΝΕΝ)を添カ卩し 4°Cで 60分間インキュベートした。反応させた CEM細 胞を GF/B membrane filter plate (Packard)で急速ろ過して吸着させ、 PBSで 3回洗 浄した後、乾燥させ Microscint+20(Packard)を加えた。 CEM細胞に結合した放射能 量を Top Count (Packard)を用いて測定し、試験化合物の阻害率（％)を以下の計算 式により算出した。
[数 1]
阻害率 = {(E t -E a ) / (E t -E c )} X 100
E t ：被験化合物を添加しなかった時の放射能量
E c ： »化合物として1251— SDF— 1の 1000倍量の非放射性
SDF- 1 (Pepro Tech) を添加した時の放射能量
E a ： ¾ ^化合物を添加した時の放射能量
実施例に示したすべての本発明化合物は、 10 Mの濃度で 50%以上の阻害率を 示した。例えば、実施例 8 (113)で得られたィ匕合物の IC 値は 15nMであった。
50
[0749] 実験例 2:本発明化合物の血圧および心拍数に対する影響の測定
ラットをウレタンにより麻酔する（1.2gZkg皮下投与)。頸部正中切開後、血圧測 定用のカテーテルを右総頸動脈に挿入する。その後、鼠径部を切開後、薬液投与用 のカテーテルを大腿静脈に挿入し固定する。血圧測定用のカテーテルを圧トランデ ユーサ一に連結し、ひずみ圧用アンプ (AP— 641G (日本光電)）を介して熱書ペン レコーダーに血圧波形を記録する。この際、心拍数は、上記ひずみ圧用アンプから 得られた血圧波形をトリガーとする瞬時心拍計 (AT— 601G (日本光電)）を介した値 を熱書ペンレコーダーに記録する。被験化合物は 10%可溶化溶媒生理食塩液 (ポリ ォキシエチレンヒドロキシステアレート：プロピレングリコール：生理食塩液 = 7 :3:190 体積比）に溶解し、 0. 1および 0. 3、 1、 3、 10mg/mLの濃度になるように調製する 。これを lmLZkgで、尾静脈より約 10秒間かけて静脈内投与する。 1個体に対して、 投与用量を段階的にあげていく累積投与を行う。
[0750] 実験例 3：最高血中濃度 (Cmax)および生物学的利用率 (BA)の測定
本発明化合物が、生物学的利用率に優れることは、例えば以下の実験で証明でき る。
試験化合物を秤量し、 60°Cに加熱したソルトール（商品名； BASF武田ビタミン株式 会社製) Zプロピレングリコール = 7Z3に溶解し 20mgZmLに調製した後、注射用 蒸留水で 10倍希釈して、さらに生理食塩液にて 2倍希釈して、静脈内投与液とする 。試験化合物を秤量し、 60°Cに加熱したソルトール（商品名； BASF武田ビタミン株式 会社製) Zプロピレングリコール = 7Z3に溶解し 20mgZmLに調製した後、注射用 蒸留水で 10倍希釈して、経口投与液とする。静脈内投与は、 0:1:じ0 0)系ラット（ 雄性、 日本チヤ一ルス'リバ一株式会社)の尾静脈より、静脈内投与液（lmgZkg)を 単回急速投与する（n= 3)。経口投与は、 Crl: CD (SD)系ラット (雄性、日本チヤ一 ルス'リバ一株式会社）に、経口投与液（lOmgZkg)を、ゾンデを用いて強制的に胃 内へ投与する（n= 3)。投与は絶食下で行ない、水は自由に摂取させる。投与後 15 、 30分、 1、 2、 4、 6、 8および 24時間後に頸静脈よりへパリン加シリンジを用いて 0. 35mL採血する。得られた血液は氷冷し、 12000rpmで 5分間遠心後、血漿を分取す る。血漿は 80°Cで保存する。 80°Cで保存した血漿試料を溶解し、血漿試料 10 O /z Lに内部標準溶液（100 L)およびァセトニトリル（2mL)を添カ卩して撹拌し、 25 OOrpmで 10分間遠心する。上清を遠心濃縮機にて乾固した後、残渣に 67%ジメチ ルスルホキシド水溶液 150 μ Lを加えて再溶解し、その 20 μ Lを LC/MS/MSにて分 析する。
LC/MS/MSによる分析は、例えば、以下の条件で行う。
[0751] [LC条件]
測定装置： Waters 2795 (Waters社製）
分析カラム： Unison UK— C18, 3.0 ^ m particle size, 2.0mm X 30mm (インタタト 社製）
分析カラム温度：室温
流速： 200/z LZ分 移動層： 5mM IPC- PFAA- 7水溶液 Zァセトニトリル（9Zl→lZ9)
[0752] [MS/MS条件]
測定装置： Quatro micro API (Micromass社製）
イオン化方法: ES+
キヤビラリ一電圧： 3.30kV
ソース温度： 120°C
デソルベーシヨン温度： 350°C
マノレチプライアー： 650V
[0753] モニターイオンは、各試料における最適なものを選択した。
試験化合物のラット血漿中濃度推移は WinNonlin 4.0.1 (Pharsight社製）を用いてノ ンコンパートメント解析法にて解析し、最高血中濃度 Cmaxおよび血中濃度曲線下 面積 AUCを算出する。
BAは、次式より算出する。
[数 2]
B A (%) ={ (AUCp。 /Dosep。）/ (AUCi v /Dosei v ) } X 100 AUCP.。. ：経口投与時の AU C
Dosep o. ：経口投与した薬物量
AUQ. V. ：静脈内投与時の AU C
DoseL v ：静脈内投与した薬物量
[0754] 本発明化合物の最高血中濃度 Cmaxは、良好な値を示した。例えば、実施例 8 (1 13)、実施例 40 (68)、実施例 40 (72)および実施例 65 (4)の最高血中濃度 Cmax は表 1の通りであった。
[表 1]
Figure imgf000300_0001
[0755] 実験例 4：蛍光標識リン脂質アナログを用いたホスホリビドーシス検出系での検討
(0 リン脂質蓄積測定 MEM (minimum essential medium)培地で調製したチャイニーズノヽムスター肺由来 株細胞（CHL/IU)細胞浮遊液 (7 X 104cells/mL)を、 96穴プレート（96ウェルクリア ボトムプレート）に 100 μ LZwell必要数（1用量 2ゥエル）添力卩し約 24時間培養した。 培養後、 96穴プレートの上清を除去し、 25 μ molZL-トロべンゾキサゾールジパルミ トイルフォスファチジルエタノールァミン（NBD- PE)を含む MEM培地（以下、 NBD- PE 培地と略する）に溶解または懸濁させた各濃度の化合物を 100 LZwell加えて約 2 4時間処理した。各化合物の処置濃度は 6.25、 12.5、 25、 50および 100 μ molZLとし た。陽性対照物質は塩酸アミオダロン（amiodarone hydrochloride)とし、その処置濃 度は 1.25、 2.5、 5、 10および 20 molZLとした。なお、化合物毎に無処置コントロー ル（MEM培地のみ）および NBD- PEコントロール（NBD- PE培地に DMSOを 1Z100量 加えたもの）を各 5ゥエル設けて同様に培養した。培養終了後、リン酸緩衝生理食塩 水（以下 PBSと略す）（―） 100 LZwellで 2回洗浄し、 WST— 1バックグランドコント ロール用の空の 2ゥエルを含めた全ての処理ゥエルに MEM培地 100 μ Lを力卩ぇ約 0.5 時間培養した。各ゥエルの蛍光強度をマイクロプレートリーダ（Molecular Devices 社、 SPECTRA max M2 ;励起波長 485nmZ蛍光波長 535nm)を用いて測定し た。
[0756] (ii) 解析
各用量 X 2ゥエルの平均値を用いて、 NBD-PEコントロールに対するリン脂質増加 率 (％)を、下記計算式を用いて算出した。
[数 3]
リン脂質蓄積増加率 （％) = ιοοχ { (被験物質蛍光強度 無処置コントロール 蛍光強度） / (NBD-PEコントロール蛍光強度 無処置コントロール蛍光強度） }
[0757] (iii) 細胞毒性試験
リン脂質蓄積測定で測定した 96穴プレートを、プレートリーダ（Molecular Device s社、 SPECTRA max M2)で主波長 450nm、補正波長 690nmで測定し Pre値を 求めた。 Pre測定した 96穴プレートに Premix WST— 1を 5 μ LZwellずつ加えた。 2〜4時間培養後、 Pre測定と同様に測定し Aft値を求めた。測定した各値からバック グランドコントロール値を引いた。 Aft値力も Pre値を引いた値を使用し、細胞増殖率 (%)を下記計算式を用いて算出した。
画
細胞增殖率 （％) = 100 X { (被験物質 O D ) / (NBD-FEコントロール OD ) }
[0758] (iv) 判定
陽性対照であるアミオダロンの最大リン脂質蓄積増加率の、 25%以上の値を示した 試験用量を陽性と判定した。なお、細胞毒性試験において細胞増殖率が 50%以下 の用量はホスホリビドーシス誘導作用の有無の判定に使用しな力つた。
その結果、本発明化合物は、 in vitro 実験系でホスホリビドーシス誘導作用が低い ことが分力つた。
[表 2]
Figure imgf000302_0001
[0759] 実験例 5 : Biacore (登録商標） S51システムを用いた人口脂質膜結合評価
(0 リボソーム調製
10mMの 1, 2—ジォレオイル— sn—グリセ口— 3—リン酸 '一ナトリウム塩（以下、 D OPAと略す。）クロ口ホルム溶液をァスピレーターで乾固し、 0.6mLの PBSZ5%ジメチ ルスルホキシド（以下、 DMSOと略す。）を添カ卩した。ボルテックスミキサーにて十分懸 濁し、凍結融解を 5回繰り返した。リボソーム調製器具 (Avestin社)と 2本のシリンジ でリボソームを作成し、固定化直前に PBSZ5%DMSOで 0.5mMに希釈した。
[0760] (ii) 測定化合物調製
10mMの DMSO溶液 2 μ Lに 1 X PBSを 38 μ L添加し、さらに 1 X PBSZ5%DMSOを 360 L添加し、 PBSZ5%DMSO中終濃度 Mを調製し、測定した。
[0761] (iii) 分析
以下の分析は全て Biacore (登録商標） S51システムを使用し、測定条件は Biaco re S51 Control Softで設定した。
測定温度を 37°Cに設定し、バッファ一として PBS/5%DMSO (pH7.4あるいは pH6. 0)を用いた。センサーチップは、 Series S Sensor Chip L1を使用した。センサ 一表面上の測定スポットのうち 1つに DOPAを固定化し、中央のスポットはリファレンス として用いた。
10 LZ分の流速で約 3分間リボソームの固定ィヒを行い、次に 30 LZ分の流速で 化合物を添加し相互作用を測定した。測定条件は以下に示すとおり。
アツセィバッファー： PBS/5%DMSO (pH7.4ある!/、は pH6.0)
測定温度: 37°C
センサーチップ： Series S Sensor Chip LI
流速:リボソーム固定化時は 10 LZ分、化合物との相互作用測定時は 30 LZ分 再生： 20mMCHAPS (3— [ (3 コラミドプロピル）ジメチルアンモ -ォ] 1 プロパ ンスルホナート）、イソプロパノール Z50mM水酸化ナトリウム水溶液 =40Z60 (体積 比)混合液 (60秒）
[0762] (iv) データ処理
データ処理は Biacore S51 Evaluation Softを用い、 Abdicheらの方法（Anal ytical biochemistry, 328, 233—243 (2004))によって行った。
リファレンスの値を差し引いた結合レスポンスの値 (RU)について、サンプル溶液に 含まれる DMSO濃度の微小誤差を補正した後、サンプル分子量で除算した。さらに、 ここで得られた値はリボソームのキヤプチヤー量に比例するため、そのサイクル時の キヤプチヤー量で除算し、 10の 6乗をかけて補正値とした (補正値 = 1000000 X RU ( 被験化合物) Z分子量 (被験化合物) RU (リボソーム) )。
プロプラノロール、アミオダロン、デシプラミン、イミプラミン、およびプロ力インをコン トロールとして添カ卩し、結合レスポンスの変動が約 10〜15%以内であることを確認した
[0763] (V) 判定
補正後の結合レスポンスの値が 150以上であったィ匕合物を陽性と判定した。
その結果、本発明化合物は、 in vitro実験系でホスホリビドーシス誘導作用が低いこ とがわかった。
[表 3] 補正後の結合レス
化合物 判 ¾='
ポンスの値（RU )
実施例 8 ( 1 1 3 ) D6-D
実施倒 40 (68 ) 77.6 J£
実施倒 40 (72 ) 72-0 J£
実施例 65 (4) 36-0 J£
[0764] [製剤実施例]
製剤例 1
N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—4— [ (2—イソブチル—2, 8— ジァザスピロ [4. 5]デカ 8 ィル)メチル]ベンズアミド（200g)、カルボキシメチル セルロースカルシウム（崩壊剤、 20. Og)、ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤、 10. 0 g)、微結晶セルロース（870g)を常法により混合した後打錠して、一錠中に 20mgの 活性成分を含有する錠剤 10,000錠を得た。
[0765] 製剤例 2
N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—4— [ (2—イソブチル—2, 8— ジァザスピロ [4. 5]デカ— 8—ィル)メチル]ベンズアミド（100g)、マン-トール（2kg )、蒸留水（50L)を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5mlずつアンプ ルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 10mgの活性成分を含有 するアンプル 10,000本を得た。
産業上の利用可能性
[0766] 本発明化合物は、 CXCR4拮抗作用を有することから、 CXCR4介在性疾患に対す る予防および Zまたは治療剤として有用である。そのため、本発明化合物は、医薬 品として利用可能である。例えば、炎症，免疫性疾患 (例えば、関節リウマチ、関節炎 、全身性エリテマトーデス、網膜症、黄斑変性、肺線維症、移植臓器拒絶反応等)、 アレルギー性疾患、感染症 (例えば、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症 候群等）、癌疾患 (例えば、癌、癌転移等）、心 ·血管系疾患 (例えば、動脈硬化、心 筋梗塞、狭心症、脳梗塞、慢性動脈閉塞症等)、精神，神経性疾患、脳疾患、代謝 性疾患等の予防および Zまたは治療剤、または再生医療用剤等として有用である。 また、本発明化合物は、癌疾患または感染症の予防および Zまたは治療剤としても 有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
A1-B1
N— G— E—— L ~ J (I)
/
A2-B2
(式中、 A1および A2はそれぞれ独立して、塩基性基を含有する基を表わし; B1およ び B2はそれぞれ独立して、結合手または主鎖の原子数 1〜4のスぺーサーを表わし; Eは主鎖の原子数 1〜10のスぺーサーを表わし; Lは結合手または主鎖の原子数 1 〜4のスぺ一サーを表わし; Jは（1)塩基性基を含有する基によって置換され、さらに 置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ脂肪族炭化水素基、 (2)塩基性基を含有する基によって 置換され、さらに置換基を有していてもよい単環または縮合した環状基、（3)塩基性 基を含有する基によって置換されて 、てもよく、さらに置換基を有して 、てもよ 、スピ 口結合した環状基、または (4)塩基性基を含有する基によって置換されて!ヽてもよぐ さらに置換基を有して 、てもよ 、架橋した環状基を表わし； Gは結合手、置換基を有 していてもよい炭素原子、酸素原子、置換基を有していてもよい窒素原子、酸化され ていてもよい硫黄原子、または （置換基を有していてもよい炭素原子） （置換基を 有していてもよい窒素原子） を表わす。
ただし、 Jが（1)または（2)を表わす場合、 Gが結合手、カルボ-ル基、酸素原子、 置換基を有して ヽてもよ ヽ窒素原子または酸化されて ヽてもよ ヽ硫黄原子を表わす 力 B1が一 O 、 一 S 、 一 CO 、 一 SO 、 一SO—および置換基を有していても
2
よい二価の窒素原子から任意に選択される 1〜4個からなる主鎖の原子数 1〜4のス ぺーサ一を表わすものとする。 )
で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物またはそれら のプロドラッグ。
[2] A1および A2がそれぞれ独立して、置換基を有して!/ヽてもよ ヽ含窒素複素環である 請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物またはそ れらのプロドラッグ n [3] 含窒素複素環力 Sイミダゾール環、ベンゾイミダゾール環、またはピリジン環である請 求項 2記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれ らのプロドラッグ。
[4] B1および B2で表わされる主鎖の原子数 1〜4のスぺーサ一力 それぞれ独立して
— CO—、—SO—、または—CH—である請求項 1記載の化合物、その塩、その N
2 2
ーォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[5] Gが— CO—、— SO 、または— CH—である請求項 1記載の化合物、その塩、
2 2
その N ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[6] Eが置換基を有して 、てもよ 、二価の 3〜8員の単環環状基または置換基を有して いてもよい二価の 9〜 10員の縮合した環状基である請求項 1記載の化合物、その塩
、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[7] 3〜8員の単環環状基が、ベンゼン環である請求項 6記載の化合物、その塩、その
N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[8] Lが一 CH —、 一 CO 、 一 CONH—、または一 CH— NH— (ただし、 CONH
2 2
一および CH—NH—においては窒素原子力 に結合するものとする。）である請
2
求項 1記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物またはそれ らのプロドラッグ。
[9] 2- (4— { [ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル） -8
— (1 ェチルプロピル）— 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン— 3—オン、 2— (4— { [ ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル） -8- (1—ェチ ルプロピル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカン一 1—オンまたは 2— (4— { [ビス（1 H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル }ベンジル） - 9- (1—ェチルプロピ ル） 2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデカン 1 オンである請求項 1記載の化合物 、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[10] 一般式 (I)が、一般式 (I 1)
[化 2]
Figure imgf000307_0001
(式中、環 A1Aおよび環 A2Aはそれぞれ独立して置換基を有していてもよい含窒素複 素環を表わし、環 E1は置換基を有して ヽてもよ ヽ二価の 3〜8員の単環環状基また は置換基を有して 、てもよ 、二価の 9〜： LO員の縮合した環状基を表わし、その他の 記号は請求項 1と同じ意味を表わす。 )
である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグ。
一般式 (I)が、一般式 (1— 2)
Figure imgf000307_0002
(式中、 G1は CO—、 -SO 一、または—CH を表わし、その他の記号は請求項
2 2
1または請求項 10と同じ意味を表わす。 )
である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグ。
[12] G1が— SO—である請求項 11記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくは
2
その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[13] 一般式 (I)が、一般式 (I 3)
Figure imgf000307_0003
(式中、 B1Aおよび Aはそれぞれ独立して— CO—、 -SO—、または— CH—を表
2 2 わし、その他の記号は請求項 1または請求項 10と同じ意味を表わす。 )
である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグ。
[14] [化 5]
—— L J 力
Figure imgf000308_0001
(基中、 LAは (a) - (置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基）― (置換基を有していてもよい窒素原子）一、または (b)置換基を有していてもよい二価 の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基を表わし、
LAが (a) - (置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基） - (置換 基を有していてもよい窒素原子）一である場合は、 1は、（i) C3〜： L0の単環または 二環式炭素環、または (ii)炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよ い硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
LAが (b)置換基を有して!/、てもよ 、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基であ る場合は、 1は、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまた は酸ィ匕されて 、てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、3〜： L0員の単環または二環 式複素環を表わし、
2は (i)塩基性基を含有する基によって置換された、 C3〜 10の単環または二環 式炭素環、（ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子お よび Zまたは酸ィ匕されていてもよい硫黄原子力もなる 3〜10員の単環または二環式 複素環、または (iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくと も一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫 黄原子を含有して 、てもよ 、3〜 10員の単環または二環式複素環を表わし、
1および 2は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基 が 2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ただし、 LA中の（ 置換基を有していてもよい窒素原子）は 1に結合するものとする。 ) である請求項 11記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ。
[15] LAがー CO—または—CH—である請求項 14記載の化合物、その塩、その N—ォ
2
キシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[16] [化 6]
Figure imgf000309_0001
[化 7]
Figure imgf000309_0002
(ただし、 LAは—NH の窒素原子に結合していてもよぐ—NH の窒素原子は置 換基を有していてもよい。）
である請求項 14記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ。
[17] [化 8]
-LA が
Figure imgf000310_0001
[化 9]
または
Figure imgf000310_0002
(ただし、 LAは NH の窒素原子に結合していてもよぐ NH の窒素原子は置 換基を有していてもよい。）
である請求項 14記載の化合物、その塩、その N 才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ。
一般式 (I)が、一般式 (1— 2— a)
[化 10]
Figure imgf000310_0003
(式中、環 A1Bおよび環 A2Bは置換基を有していてもよいイミダゾール環、置換基を有 して 、てもよ 、ベンゾイミダゾール環または置換基を有して 、てもよ 、ピリジン環を表 わし、 REはハロゲン原子または脂肪族炭化水素基を表わし、 mは 0または 1〜2の整 数を表わし、 L1Bは— CO または— CH—を表わし、 nlは 1〜2の整数を表わし、 n
2
1が 2の場合、 2つの L1Bは同一でも異なっていてもよぐ JBは
[化 11]
Figure imgf000311_0001
(基中、矢印は L1Bと結合し、 R1は水素原子または置換基を表わす。 )
を表わす。）、
一般式 (I 2— b)
[化 12]
Figure imgf000311_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、または
一般式 (1— 2— c)
[化 13]
Figure imgf000312_0001
(式中、環 E4は脂肪族炭化水素基によって置換されていてもよいピロリジン環または 脂肪族炭化水素基によって置換されて 、てもよ 、ピペリジン環を表わし、その他の記 号は前記と同じ意味を表わす。 )
である請求項 11記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ。
[19] 環 A1Bおよび環 A2Bの置換基が無存在または Cl〜8のアルキル基である請求項 18 記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプ ロド、ラッグ。
[20] R1が C4〜7の単環炭素環または Cl〜8のアルキル基である請求項 18記載の化合 物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[21] [化 14]
—— L J 力
Figure imgf000312_0002
(基中、 LAは請求項 14と同じ意味を表わし、
(a) LAが—（置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基） - (置換 基を有していてもよい窒素原子）一である場合は、 3は (i)塩基性基を含有する基 によって置換された、架橋した炭素環、または (ii)塩基性基を含有する基によって置 換された、炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄原子から なる架橋した複素環を表わし、
(b) LAが置換基を有して 、てもよ 、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基であ る場合は、 3は塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なくとも一 つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい硫黄 原子を含有して ヽてもよ ヽ架橋した複素環を表わし、
3は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上 ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ただし、 LA中の (置換基を 有していてもよい窒素原子）は 3に結合するものとする。 )
で示される請求項 10、請求項 11または請求項 13記載の化合物、その塩、その N— ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
架橋した炭素環が
[化 15]
Figure imgf000313_0001
である請求項 21記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ。
少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよ 、硫黄原子を含有して 、てもよ 、架橋した複素環が
[化 16]
Figure imgf000313_0002
(基中、—NH の窒素原子は置換基を有していてもよい。 )
である請求項 21記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ。
[24] [化 17]
—— L J が
Figure imgf000313_0003
(基中、 LAは請求項 14と同じ意味を表わし、
(a) LAが—（置換基を有していてもよい炭素数 1〜3の脂肪族炭化水素基） - (置換 基を有していてもよい窒素原子）一である場合は、 4は (i)塩基性基を含有する基 によって置換された、 C3〜 15の単環または縮合した炭素環、または (ii)塩基性基を 含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および Zまたは酸化されてい てもよ 、硫黄原子からなる 3〜 15員の単環または縮合した複素環を表わし、
(b) LAが置換基を有して 、てもよ 、二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基であ る場合は、 4は (iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよい、少なく とも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および Zまたは酸化されていてもよい 硫黄原子を含有していてもよい 3〜 15員の単環または縮合した複素環を表わし、 4は置換可能な位置に 1〜8個の置換基を有していてもよぐ置換基が 2つ以上 ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。ただし、 LA中の (置換基を 有していてもよい窒素原子）は 4に結合するものとする。 )
で示される請求項 10、請求項 11または請求項 13記載の化合物、その塩、その N— ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
C3〜 15の単環または縮合した炭素環が
[化 18]
Figure imgf000314_0001
である請求項 24記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ。
[26] C3〜 15の単環または縮合した炭素環がシクロへキシル基である請求項 25記載の 化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッ グ。
[27] 一般式 (I)が、一般式 (I 4)
[化 19]
Figure imgf000314_0002
(式中、環 Α1ΰおよび環 Α2ΰは請求項 18と同じ意味を表わし、 Β1Αおよび は請求項 13と同じ意味を表わし、環 E1は請求項 13と同じ意味を表わし、 LAは請求項 14と同じ 意味を表わし、 J5は塩基性基を含有する基によって置換されていてもよぐさらに置換 基を有して 、てもよ 、スピロ結合した環状基または塩基性基を含有する基によって置 換されていてもよぐさらに置換基を有していてもよい架橋した環状基を表わす。ただ し、 LA中の (置換基を有していてもよい窒素原子） ίお5に結合するものとする。 ) である請求項 1記載の化合物、その塩、その Ν—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグ。
[化 20]
—— LA J5 力
[化 21]
Figure imgf000315_0001
(基中、 LA2は置換基を有していてもよい二価の炭素数 1〜4の脂肪族炭化水素基を 表わし、 R1は請求項 18と同じ意味を表わす。 )
である請求項 27記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物 またはそれらのプロドラッグ。
R1が置換基を有して 、てもよ 、環状基または置換基を有して 、てもよ 、環状基で 置換された脂肪族炭化水素基である請求項 28記載の化合物、その塩、その N—才 キシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[30] 環 E1が置換基を有して ヽてもよ ヽ二価の 3〜8員の単環環状基である請求項 27記 載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロ ドラッグ。
[31] 一般式 (I)が、一般式 (I 4 a)
[化 22]
Figure imgf000316_0001
(式中、 n2は 2〜4の整数を表わし、複数の L は同一でも異なっていてもよぐその 他の記号は請求項 18と同じ意味を表わす。 )
である請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグ。
[32] 環 A1Bおよび環 A2Bの置換基が無存在または Cl〜8のアルキル基である請求項 31 記載の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプ ロド、ラッグ。
[33] R1が C4〜7の単環炭素環または Cl〜8のアルキル基である請求項 31記載の化合 物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[34] 一般式 (I)で示される化合物が、 Ν' - ({ 1 [ (1ーシクロへプチルー 4ーピベリジ- ル）メチル ]ー4ーピベリジ-ル}メチル）—Ν, Ν—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィル メチル）ゥレア、 4— [ ({4— [シクロへプチル（プロピル）ァミノ]シクロへキシル }ァミノ） メチル]— Ν, Ν ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド、 4— { [8— (2, 2 ジメチルプロピル）ー 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル]メチル }—Ν , Ν—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド、 4— { [ (1 シクロヘプ チル 4 ピベリジ-ル）ァミノ]メチル } Ν, Ν ビス（ 1 Η イミダゾール 2 ィル メチル）ベンズアミド、 1一（1H—イミダゾールー 2—ィル）一 N— (1H—イミダゾール 2 イノレメチノレ） Ν— (4— { [8—（2 チェ-ノレメチノレ） - 2, 8 ジァザスピロ [4
. 5]デカ一 2—ィル]メチル }ベンジル)メタンァミン、 1— (1H—イミダゾールー 2—ィ ル） N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） N— [4— ({8— [ (3—メチル—2 —チェ-ル)メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル }メチル）ベンジル] メタンァミン、 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） メチル]— N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—3—メトキシベンズアミ ド、 N' {トランス一 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2 ィル）メチル]シクロへキシル }—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） ゥレア、 4— ({ [2— (1—シクロへプチル— 4 ピベリジ-リデン）ェチル]アミノ}メチル )— N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド、 N, N ビス（1H —イミダゾール一 2—ィルメチル） 4— ( { [トランス一 4— (2, 3, 6, 7—テトラヒドロ一 1H—ァゼピン— 1—ィル）シクロへキシル]アミノ}メチル）ベンズアミド、 N, N ビス（ 1 H イミダゾール 2 ィルメチル） 5— { 8— [ ( 3 メチル 2 チェ-ル）メチル ]—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル ペンタンァミン、 Ν'— [4— (8— シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル）シクロへキシル]— Ν, Ν ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ゥレア、 1— (1H—イミダゾールー 2— ィル） N— (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） Ν— (4— { [7—（2 チェ-ルメ チル） 2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナ一 2—ィル]メチル }ベンジル)メタンァミン、 1 一（1H—イミダゾールー 2—ィル） N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—Ν — [4— ({7— [ (3—メチル 2 チェ-ル)メチル ]—2, 7 ジァザスピロ [4. 4]ノナ —2—ィル }メチル）ベンジル]メタンァミン、 1— (1H—イミダゾールー 2—ィル） Ν 一（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）—Ν—{4—[ (8 イソブチルー 2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）カルボ-ル]ベンジル }メタンァミン、 2— { [{4— [ (8 —シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]ベンジル } (1 Η -イミダゾール 2 ィルメチル）ァミノ]メチル } 3 ピリジノール、 1— { 4— [ ( 8 —シクロへキシル—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]フエ- - (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） Ν— [ (1—メチル— 1H—イミダゾールー 2 ィル)メチル]メタンァミン、 1ー（4 { [8—（2—ェチルブチル）ー2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカ— 2—ィル]カルボ-ル}フエ-ル）— Ν, Ν ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メタンァミン、 N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）—4 — { [8— (1—プロピルブチル）—2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]メチル } ベンズアミド、 1— (4— { [8— ( 1 ェチルプロピル） - 2, 8-ジァザスピロ [4. 5]デカ —2—ィル]カルボ-ル}フエ-ル） N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチ ル）メタンァミン、 1— (1H—イミダゾールー 2—ィル） N— (1H—イミダゾールー 2 —ィルメチル）— N— {4— [ (9—イソブチル—1—ォキサ—4, 9—ジァザスピロ [5. 5 ]ゥンデ力— 4—ィル）カルボ-ル]ベンジル }メタンァミン、 1— {4— [ (9—シクロへキ シル— 1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 4—ィル）カルボ-ル]フエ -ル }— N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル)メタンァミン、 4— { [9— (2 —ェチルブチル）— 3, 9—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 3—ィル]メチル }—N, N —ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）ベンズアミド、 1— (1H—イミダゾールー 2—ィル）—N— {4— [ (9—イソブチル—1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥン デカ 4 ィル）カルボ-ル]ベンジル } N— [ ( 1 メチル 1 H イミダゾール 2 —ィル)メチル]メタンァミン、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4 . 5 ]デカ 2 ィル）メチル]フエ-ル } N— [ ( 1 ェチル 1 H イミダゾール 2 —ィル)メチル]— N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル)メタンァミン、 1— (4— { [ 9— (2 ェチルブチル）—2, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 2—ィル]カルボ- ル}フエ-ル）— N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）メタンァミン、 1— { 4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル)メチル]フエ- ル}— N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N— [ (1—イソプロピル— 1H—ィ ミダゾ一ルー 2—ィル)メチル]メタンァミン、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8— ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]フエ- (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）—N— [ (1—イソブチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]メタン ァミン、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） メチル]フエ-ル } N , N—ビス [ ( 1 メチル 1 H イミダゾール 2—ィル）メチル ]メタンァミン、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2— ィル）メチル]フエ-ル} N— (1H—イミダゾールー 2—ィルメチル） N— (2—ピリ ジ -ルメチル)メタンァミン、 1— {4— [ (8 シクロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカー 2 ィル）メチル]フエ-ル} N— (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） N— [ (3—メチル 2 ピリジ-ル)メチル]メタンァミン、 N, N ビス（1H—イミダゾ 一ルー 2—ィルメチル） 4— ({ [トランス一 4— (2, 3, 6, 7—テトラヒドロー 1H ァゼ ピン一 1—ィル）シクロへキシル]アミノ}メチル）ベンゼンスルホンアミドまたは 1— (1H イミダゾールー 2 ィル） N— (1H—イミダゾールー 2 ィルメチル） N— [4— ( {7— [ (3—メチル 2 チェ-ル）メチル ]—2, 7 ジァザスピロ [3. 5]ノナ一 2—ィ ル}メチル）ベンジル]メタンァミンである請求項 1記載の化合物、その塩、その N—ォ キシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[35] 一般式 (I)で示される化合物力 トランス 4 [ (8 シクロへキシルー 2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル)メチル]— N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィル メチル）シクロへキサンアミンまたはトランス一 4— [ (9—シクロへキシル 3, 9—ジァ ザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 3—ィル)メチル]— N, N ビス（1H—イミダゾール— 2— ィルメチル)シクロへキサンアミンである請求項 1記載の化合物、その塩、その N—ォ キシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグ。
[36] 一般式 (I)で示される化合物が、 1 { 1 [2—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザ スピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—2—ォキソェチル ]—4 ピベリジ- N ビ ス（ 1H—イミダゾールー 2 ィルメチル)メタンァミン、 2— {4— [ (8—シクロへキシル —2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）カルボ-ル]フエ- N—ビス（ 1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）エタンァミン、 1— (4— { [9— (1—ェチルプロピ ル）— 1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 4—ィル]カルボ-ル}フエ -ル） N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N— [ (1—メチル— 1H—イミダ ゾール—2—ィル)メチル]メタンァミン、 1— (4— { [9— (1—ェチルプロピル）— 1— ォキサ—4, 9—ジァザスピロ [5. 5]ゥンデ力— 4—ィル]カルボ-ル}フエ-ル）— N, N ビス [ (1—メチル 1H—イミダゾールー 2—ィル)メチル]メタンァミン、 1— (4— { [8— ( 1 ェチルプロピル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ― 2 ィル]カルボ-ル }フエ-ル） N— (1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） N— [ (1—イソブチル— 1 H—イミダゾールー 2—ィル)メチル]メタンァミン、 4— { [8— (1—ェチルプロピル） - 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル]メチル }— N— (1H—イミダゾールー 2— ィルメチル）—N— [ (1—イソブチルー 1H—イミダゾールー 2—ィル）メチル]ベンズ アミド、 1— (4— {2— [8— (1—ェチルプロピル） - 2, 8-ジァザスピロ [4. 5]デカ 2—ィル]—2—ォキソェチル }フエ-ル） N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィ ルメチル）メタンァミン、 4— { [2— (1—ェチルプロピル）一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5] デカー 8 ィル]メチル }—N, N—ビス（1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）ベンズ アミド、 4— { [4— (1—ェチルプロピル）— 1—ォキサ—4, 9 ジァザスピロ [5. 5]ゥ ンデカ 9 ィル]メチル } N, N ビス（ 1H イミダゾール 2 ィルメチル）ベン ズァミドまたは2—（2—{ [{4 [ (8—シクロへキシルー2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デ カー 2—ィル)メチル]ベンジル } ( 1H—イミダゾール— 2—ィルメチル）ァミノ]メチル } — 1H—イミダゾールー 1—ィル） N, N ジメチルァセトアミドである請求項 1記載 の化合物、その塩、その N—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラ ッグ。
[37] 一般式 (I)で示される化合物が、 1 [3—（8 シクロへキシルー 2, 8 ジァザスピ 口 [4. 5]デカ— 2—ィル）—3—ォキソプロピル]— N, N ビス（1H—イミダゾール— 2—ィルメチル） 4 ピぺリジンァミン、 1— [3— (8 シクロへキシル 2, 8 ジァ ザスピロ [4. 5]デカ— 2—ィル）—3—ォキソプロパノィル]— N, N—ビス（1H—イミ ダゾールー 2—ィルメチル）—4 ピぺリジンァミン、 1— {3— [8— (1—ェチルプロピ ル） 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル]—3—ォキソプロパノィ N —ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—4 ピぺリジンァミン、 1— [3— (8—シ クロへキシル 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 3—ォキソプロパノィル] — N, N ビス（1H—イミダゾール一 2—ィルメチル） 3 ピロリジンァミンまたは 1— [3— (8 ベンジル一 2, 8 ジァザスピロ [4. 5]デカ一 2—ィル） 3—ォキソプロパ ノィル] N, N ビス（1H—イミダゾールー 2—ィルメチル）—4 ピぺリジンァミンで ある請求項 1記載の化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物また はそれらのプロドラッグ。
[38] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくは その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[39] CXCR4拮抗剤である請求項 38記載の医薬組成物。 [40] CXCR4介在性疾患の予防および Zまたは治療剤、または再生医療用剤である請 求項 39記載の医薬組成物。
[41] CXCR4介在性疾患が、喘息、ヒト免疫不全ウィルス感染、後天性免疫不全症候群 、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、肺線維症、虚血性疾患、 全身性エリテマトーデスまたは移植臓器拒絶反応である力または再生医療用剤が造 血幹細胞の末梢血への動員用剤、または移植用医療用剤である請求項 40記載の 医薬組成物。
[42] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウィルス感染である請求項 40記載の医薬組 成物。
[43] 癌疾患の予防および Ζまたは治療剤である請求項 39記載の医薬組成物。
[44] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド体もしくは その溶媒和物またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害 薬、 CCR2拮抗薬、 CCR3拮抗薬、 CCR4拮抗薬、 CCR5拮抗薬、 CXCR4拮抗薬
、 HIVインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、 CD4拮抗薬、 HIVの表面抗原に 対する抗体、 HIVに関連する短鎖干渉 RNAおよび HIVのワクチン力も選択される 1 種または 2種以上を組み合わせてなる医薬。
[45] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド体もしくは その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴 とする、哺乳動物における CXCR4を拮抗する方法。
[46] 請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド体もしくは その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴 とする、哺乳動物における CXCR4介在性疾患の予防および Ζまたは治療方法。
[47] CXCR4拮抗剤を製造するための請求項 1記載の一般式 (I)で示される化合物、そ の塩、その Ν—ォキシド体もしくはその溶媒和物またはそれらのプロドラッグの使用。
[48] CXCR4介在性疾患の予防および Ζまたは治療剤を製造するための請求項 1記載 の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド体もしくはその溶媒和物ま たはそれらのプロドラッグの使用。
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