JP2005518397A - 高い有効性を有するケモカインレセプタ結合複素環式化合物 - Google Patents

高い有効性を有するケモカインレセプタ結合複素環式化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、３つのペンダント基に囲まれたコア窒素原子からなる複素環化合物を提供する。これらのペンダント基のうちの２つは、好ましくは、ベンズイミダゾリルメチルおよびテトラヒドロキノリルであり、そして第３のペンダント基はＮを含み、そして必要に応じてさらなる環を含む。この化合物は、ケモカインレセプター（ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５を含む）に結合し、そしてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対する保護効果を示す。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づいて、２００１年１２月２１日に出願された米国仮出願第６０／３４２，７１６号および２００２年１月１７日に出願された米国仮出願６０／３５０，８２２号から優先権を主張している。これらの出願の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
（技術分野）
本発明は、一般に、新規な化合物、製薬組成物およびそれらの使用に関する。さらに具体的には、本発明は、新規な複素環式化合物に関し、これらは、ケモカインレセプタ（ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５を含めて）に結合して、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による標的細胞の感染に対して保護効果を示す。
（発明の背景）
およそ４０種のヒトケモカインが記述されており、これらは、少なくとも部分的には、刺激因子に応答したリンパ球の運動および白血球の血管外遊出および組織浸潤に重要な一連の複雑で重複した生体活性を調節することにより機能する（例えば、Ｐ．Ｐｏｎａｔｈ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，７：１〜１８，１９９８を参照）。これらの走化性サイトカイン（すなわち、ケモカイン）は、およそ８〜１０ｋＤａのサイズの１系統のタンパク質を構成する。ケモカインは、共通の構造モチーフ（これは、三次構造を維持する際に関与している４個の保存システインからなる）を共有するように思われる。以下の２つの主要な下位系統のケモカインが存在している：「ＣＣ」またはβ−ケモカインおよび「ＣＸＣ」またはα−ケモカイン。これらのケモカインのレセプタは、レセプタの天然リガンドを構成するケモカインに基づいて、分類されている。これらのβ−ケモカインのレセプタは、「ＣＣＲ」と命名されている；これに対して、これらのα−ケモカインのレセプタは、「ＣＸＣＲ」と命名されている。
ケモカインは、炎症の開始および維持において、主要な媒介物と考えられている（Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅ、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓにより出版（１９９９），Ｃ．Ｈｅｒｂｅｒｔ編；Ｍｕｒｄｏｃｈら、Ｂｌｏｏｄ ９５，３０３２〜３０４３（２０００）を参照）。さらに具体的には、ケモカインは、内皮細胞機能（これには、傷害後の血管形成および再内皮形成（ｒｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）中での増殖、移動および分化が挙げられる）の調節において、重要な役割を果たすことが発見されている（Ｇｕｐｔａら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇ．Ｃｈｅｍ．，７：４２８２〜４２８７，１９９８）。２種の特定のケモカインは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による感染の病因に関係している。
大ていの場合には、ＨＩＶは、最初は、そのｇｐ１２０エンベロープタンパク質を介して、標的細胞のＣＤ４レセプタに結合する。ｇｐ１２０では、立体配座変化が起こると思われ、その結果、これは、それに引き続いて、ケモカインレセプタ（例えば、ＣＣＲ−５）に結合する（Ｗｙａｔｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８０：１８８４〜１８８８（１９９８））。この感染において引き続いて生じるＨＩＶ−１単離体は、このＣＸＣＲ−４ケモカインレセプタに結合する。ネコ免疫不全ウイルス（他の関連したレトロウイルス）が、最初にＣＤ４レセプタに結合する必要なしに、ケモカインレセプタに結合するという事実を考慮すると、ケモカインレセプタは、免疫不全レトロウイルスに対する始原絶対レセプタ（ｐｒｉｍｏｒｄｉａｌ ｏｂｌｉｇａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）であり得ることが示唆されている。
ＨＩＶがＣＤ４に最初に結合することに続いて、ウイルス−細胞融合が生じ、これは、ＨＩＶ−１のマクロファージ向性（Ｍ−向性）およびＴ細胞株向性（Ｔ−向性）単離体の融合共同因子として役立つ異なるメンバーと共に、ケモカインレセプタファミリーのメンバーにより、媒介される（Ｃａｒｏｌｌら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６：２７２〜２７６ １９９７；Ｆｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２，８７２〜８７７（１９９６）；Ｂｌｅｕｌら、Ｎａｔｕｒｅ ３８２，８２９〜８３３（１９９６）；Ｏｂｅｒｌｉｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３８２，８３３〜８３５（１９９６）；Ｃｏｃｃｈｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７０，１８１１〜１８１５（１９９５）；Ｄｒａｇｉｃら、Ｎａｔｕｒｅ ３８１，６６７〜６７３（１９９６）；Ｄｅｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ３８１，６６１〜６６６（１９９６）；Ａｌｋｈａｔｉｂら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２，１９５５〜１９５８，１９９６）。患者での感染過程にて、大部分のＨＩＶ粒子は、Ｍ−向性から、より攻撃的な病原性のＴ−向性ウイルス表現型へとシフトすると思われる（Ｍｉｅｄｅｍａら、Ｉｍｍｕｎｅ．Ｒｅｖ．，１４０：３５（１９９４）；Ｂｌａａｋら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９７，１２６９〜１２７４（２０００）；Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７０，８３５５〜８３６０（１９９６）；Ｔｅｒｓｍｅｔｔｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６２，２０２６〜２０３２，１９８８）；Ｃｏｎｎｏｒ，Ｒ．Ｉ．，Ｈｏ，Ｄ．Ｄ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８，４４００〜４４０８（１９９４）；Ｓｃｈｕｉｔｅｍａｋｅｒら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６６，１３５４〜１３６０（１９９２））。このＭ−向性ウイルス表現型は、そのウイルスがＣＣＲ−５レセプタとの結合に続いてその細胞に入る性能と相関しているのに対して、このＴ−向性ウイルス表現型は、ＣＸＣＲ−４レセプタとの結合および膜融合に続いてウイルスがその細胞に入ることに相関している。臨床的な観察により、ＣＣＲ−５またはＣＸＣＲ−４において遺伝子突然変異がある患者は、ＨＩＶ感染に対して抵抗性があるかまたはそれを受けにくいように思われることが示唆されている（Ｌｉｕら、Ｃｅｌｌ ８６，３６７〜３７７（１９９６）；Ｓａｍｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ ３８２，７２２〜７２５（１９９６）；Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．３，３３８〜３４０（１９９７）；Ｍｉｃｈａｅｌら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２，６０４０〜６０４７（１９９８）；Ｏｂｒｉｅｎら、Ｌａｎｃｅｔ ３４９，１２１９（１９９７）；Ｚｈａｎｇら、ＡＩＤＳ Ｒｅｓ．Ｈｕｍ．Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ １３，１３５７〜１３６６（１９９７）；Ｒａｎａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７１，３２１９〜３２２７（１９９７）；Ｔｈｅｏｄｏｒｏｕら、Ｌａｎｃｅｔ ３４９，１２１９−１２２０（１９９７））。多数のケモカインレセプタがＨＩＶの細胞侵入を媒介することが報告されているにもかかわらず、ＣＣＲ５およびＣＸＣＲ４は、広範囲の初代臨床ＨＩＶ−１株により使用される唯一の生理学的に関連したコレセプタであると思われる（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２，９３０７〜９３１２（１９９８）；Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３，３４４３〜３４４８（１９９９）；Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７２，８４５３〜８４５７（１９８８））。ＣＸＣＲ４を使用するＴ−向性ウイルスの融合および侵入は、天然ＣＸＣ−ケモカイン間質細胞誘導第１因子により阻止されるのに対して、ＣＣＲ５を使用するＭ−向性ウイルスの融合および侵入は、天然ＣＣ−ケモカイン、すなわち、Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｏｎ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｎｏｒｍａｌ Ｔ-ｃｅｌｌ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ａｎｄ Ｓｅｃｒｅｔｅｄ（ＲＡＮＴＥＳ）およびマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ−１αおよびβ）により阻止される。
しかしながら、ケモカインレセプタがそれらの天然リガンドと結合することは、ＨＩＶ感染の媒介物としてのみよりも進化した中心的な役割を果たすと思われる。天然リガンドであるプレ−Ｂ−細胞成長刺激因子／間質細胞誘導因子（ＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１）をＣＸＣＲ４ケモカインレセプタに結合すると、重要なシグナル伝達機構が得られる：ＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１ノックアウトマウスは、小脳、心臓および消化管の異常を示し、子宮内で死ぬ（Ｚｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ，３９３：５９１〜５９４（１９９８）；Ｔａｃｈｉｂａｎａら、Ｎａｔｕｒｅ，３９３：５９１〜５９４（１９９８）；Ｎａｇａｓａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ ３８２，６３５〜６３８（１９９６））。ＣＸＣＲ４欠乏マウスもまた、造血欠陥を示す（Ｎａｇａｓａｗａら、Ｎａｔｕｒｅ ３８２，６３５〜６３８（１９９６））；白血球および造血前駆体を発現するＣＸＣＲ４のＳＤＦ−１への移動は、Ｂ−細胞系統を維持し骨髄内でＣＤ３４＋前駆細胞を局在化するのに重要であると思われる（Ｂｌｅｕｌら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７，７５３〜７６２（１９９８）；Ｖｉａｒｄｏｔら、Ａｎｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．７７，１９５〜１９７（１９９８）；Ａｕｉｔｉら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８５，１１１〜１２０（１９９７）；Ｐｅｌｅｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３，８４５〜８４８（１９９９）；Ｑｉｎｇら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １０，４６３〜４７１（１９９９）；Ｌａｔａｉｌｌａｄｅら、Ｂｌｏｏｄ ９５，７５６〜７６８（１９９９）；Ｉｓｈｉｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３，３６１２〜３６２０（１９９９）；Ｍａｅｋａｗａら、Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３９，９０〜１００（２０００）；Ｆｅｄｙｋら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．６６，６６７〜６７３（１９９９）；Ｐｅｌｅｄら、Ｂｌｏｏｄ ９５，３２８９〜３２９６（２０００））。
ＣＸＣＲ４に結合する際にＳＤＦ−１により得られる信号もまた、腫瘍細胞の増殖および腫瘍細胞に関連した血管形成の制御において、重要な役割を果たし得る（「Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ」、Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓにより出版（１９９９）；Ｂ．Ｊ．Ｒｏｌｌｉｎｓ編；Ａｒｅｎｂｕｒｇら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．６２，５５４〜５６２（１９９７）；Ｍｏｏｒｅら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｍｅｄ．４６，１１３〜１２０（１９９８）；Ｍｏｏｒｅら、Ｔｒｅｎｄｓ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．８，５１〜５８（１９９８）；Ｓｅｇｈａｌら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．６９，９９〜１０４（１９９８）を参照）；公知の血管形成成長因子ＶＥＧ−ＦおよびｂＦＧＦは、内皮細胞におけるＣＸＣＲ４のレベルを上方制御し、そしてＳＤＦ−１は、インビボでの新血管形成を誘発できる（Ｓａｌｃｅｄｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５４，１１２５〜１１３５（１９９９））；ＣＸＣＲ４を発現する白血病細胞は、遊走してリンパ節およびＳＤＦ−１を発現する骨髄間質細胞に接着する（Ｂｕｒｇｅｒら、Ｂｌｏｏｄ ９４，３６５８〜３６６７（１９９９）；Ａｒａｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．６４，３２３〜３３２（２０００）；Ｂｒａｄｓｔｏｃｋら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ １４，８８２〜８８８（２０００））。
ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合はまた、アテローム性動脈硬化症（Ａｂｉ−Ｙｏｕｎｅｓら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．８６，１３１〜１３８（２０００））、腎臓同種移植片の拒絶（Ｅｉｔｎｅｒら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６６，１５５１〜１５５７（１９９８））、喘息およびアレルギー性気道炎症（Ｙｓｓｅｌら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｌｌｅｒｇｙ ２８，１０４〜１０９（１９９８）；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４，５９３５〜５９４３（２０００）；Ｇｏｎｚａｌｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５，４９９〜５０８（２０００））、アルツハイマー病（Ｘｉａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌｏｇｙ ５，３２〜４１（１９９９））および関節炎（Ｎａｎｋｉら、
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４，５０１０〜５０１４（２０００））
の病因と関係づけられている。
ケモカインとそれらのレセプタとの間の関係をさらに理解しようと試みて、モノクローナル抗体または小分子を使用することによって、ＣＸＣＲ４ケモカインレセプタを介するＨＩＶの融合、侵入および複製を阻止する最近の実験が行われたが、これは、有用な治療方策を示唆していると思われる（Ｓｃｈｏｌｓら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８６：１３８３〜１３８８（１９９７）；Ｓｃｈｏｌｓら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３５：１４７〜１５６（１９９７）；Ｂｒｉｄｇｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，３９７１〜３９８１（１９９９）；Ｂｒｉｄｇｅｒら、「Ｂｉｃｙｃｌａｍ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ＨＩＶ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ Ｖｏｌｕｍｅ ３，ｌ６１〜２２９ページ；ＪＡＩ ｐｒｅｓｓにより出版（１９９９）；Ｅ．Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ編）。小分子（例えば、バイサイクラム（ｂｉｃｙｃｌａｍｓ））は、ＣＸＣＲ−４に特異的に結合するが、ＣＣＲ−５には特異的に結合しないようである（Ｄｏｎｚｅｌｌａら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４：７２〜７７（１９９８））。これらの実験により、インビトロでの標的細胞へのＨＩＶの侵入および膜融合を妨害することが立証された。さらに最近では、バイサイクラムはまた、猫免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）（これは、侵入にＣＸＣＲ４を使用する）の融合および複製を阻止することを明らかとなった（Ｅｇｂｅｒｉｎｋら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７３，６３４６〜６３５２（１９９９））。
追加実験により、このバイサイクラムは、用量に依存して、１２５Ｉ−標識ＳＤＦ−１のＣＸＣＲ４への結合およびＳＤＦ−１に応答したシグナル伝達（これは、細胞内カルシウムの増加により示される）を阻止することが明らかとなった。それゆえ、このバイサイクラムはまた、間質誘導因子またはＳＤＦ−１α（ＣＸＣＲ４に対する天然ケモカイン）の結合により生じるシグナル伝達に対するアンタゴニストとして、機能した。バイサイクラムはまた、非ＨＩＶ感染細胞において、ＨＩＶ ｇｐ１２０（エンベロープ）誘発アポトーシスを阻害した（Ｂｌａｎｃｏら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４４，５１〜５６（２０００））。
米国特許第５，５８３，１３１号；第５，６９８，５４６号；第５，８１７，８０７号；第５，０２１，４０９号；および第６，００１，８２６号（これらの内容は、本明細書中で参考として援用されている）は、インビトロ試験においてＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２に対して活性である環状化合物を開示している。引き続いて、これらの化合物は、免疫系の特定細胞の表面で発現されるケモカインレセプタＣＸＣＲ４に結合することにより、抗ＨＩＶ活性を示すことが発見され、ＰＣＴ ＷＯ ０２／３４７４５でさらに開示された。この競合結合は、それにより、これらの標的細胞を、ＨＩＶ（これは、侵入のために、ＣＸＣＲ４レセプタを利用する）による感染から保護する。それに加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンドであるケモカイン間質細胞誘導因子１α（ＳＤＦ−１）の結合効果、シグナル伝達効果および走化効果を拮抗する。本発明者らは、さらに、これらの新規化合物が、インビトロでＣＣＲ５レセプタに結合することにより、標的細胞のＨＩＶ感染に対する保護効果を示すことを開示した。
さらに、本発明者らは、米国特許第６，３６５，５８３号において、上述の特許／特許出願で記述されたこれらの環状ポリアミン抗ウイルス剤が、白血球の産生を高めるだけでなく抗ウイルス特性を示す効果を有することを開示した。それゆえ、これらの試薬は、化学療法の副作用を抑制し、骨髄移植の成立率を高め、創傷治癒および火傷治療を向上するだけでなく、白血病における細菌感染と闘うのに有用である。
さらに最近では、本発明者らは、ＰＣＴ ＷＯ ００／５６７２９、ＰＣＴ ＷＯ ０２／２２６００、ＰＣＴ ＷＯ ０２／２２５９９およびＰＣＴ ＷＯ ０２／３４７４５において、その免疫系の特定細胞の表面で発現するケモカインレセプタＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５に結合することにより抗ＨＩＶ活性を示す一連の複素環式化合物を開示した。この競合結合は、それにより、それらの標的細胞を、ＨＩＶ（これは、侵入のために、ＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５レセプタを利用する）による感染から保護する。それに加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンドであるケモカイン間質細胞誘発因子１α（ＳＤＦ−１）および／またはＣＣＲ５に対する天然リガンドであるケモカインＲＡＮＴＥＳの結合効果、シグナル伝達効果および走化効果を拮抗する。
ケモカインレセプタＣＸＣＲ−４は、胃腸管の血管新生（Ｔａｃｈｉｂａｎａら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４）、ならびに造血および小脳発達（Ｚｏｕら、Ｎａｔｕｒｅ（１９９８）３９３：５９１−５９４）に必須であることが発見されている。プレ−Ｂ−細胞成長刺激因子／間質細胞誘導因子（ＰＢＳＦ／ＳＤＦ−１）をＣＸＣＲ４ケモカインレセプタに結合することにより働くこれらの重要な機能のいずれかを妨害すると、血管発生、造血および心発生に致命的な欠損を生じる。同様に、胎児の小脳発達は、神経細胞移動におけるＣＸＣＲ−４の有効な動作および中枢神経系のパターン化に頼っていると思われる。このＧ−タンパク質結合ケモカインレセプタは、小脳原基にある顆粒細胞の移動の必須パターンを保証する際に、重要な役割を果たすと思われる。
本明細書中において、本発明者らは、独特の化学属性を有するうえに先に開示した大環状化合物に類似の様式でケモカインレセプタＣＸＣＲ４またはＣＣＲ５に結合することにより標的細胞のＨＩＶ感染に対する保護効果を示す化合物を開示している。それに加えて、これらの化合物は、ＣＸＣＲ４に対する天然リガンドであるケモカイン間質細胞誘導因子１α（ＳＤＦ−１）および／またはＣＣＲ５に対する天然リガンドであるケモカインＲＡＮＴＥＳの結合効果、シグナル伝達効果および走化効果を拮抗する。
上記文献の引用は、前述のいずれかが適切な従来技術であると認めるようには解釈されない。これらの文献の日付に関する全ての記載または内容に関する全ての表示は、出願人が入手できる情報に基づいており、これらの文献の日付または内容が正しいことを何らかの形で認めるものではない。さらに、本願全体にわたって引用された全ての文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
（発明の開示）
本発明は、ケモカインレセプタに結合しそのレセプタへの天然リガンドの結合を妨害する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す薬剤として有用であり、また、これらは、慢性関節リウマチを治療するのに有用である。本発明の実施態様は、ケモカインレセプタのアンタゴニストまたはアゴニスト（これらは、ＣＤ４＋細胞のレベルを高めることにより、免疫系を再構成できる試薬である）として；免疫細胞（例えば、ＣＤ８＋細胞）および神経細胞でのアポトーシスのアンタゴニスト剤として；ヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質誘導第１因子への移動、およびケモカインがそれらのレセプタに結合するのを阻止するこれらの細胞の能力に関連した他の生体活性のアンタゴニスト剤として作用する化合物である。
さらに特定すると、本発明は、大環状化合物に関し、これらは、一般に、３個のペンダント基で取り囲まれた「コア」窒素原子からなるとして記述でき、ここで、これらの３個のペンダント基のうちの２個は、好ましくは、ベンズイミダゾリルメチルおよびテトラヒドロキノリニルであり、第三のものは、追加窒素を含有するペンダント基である。
１局面では、本発明は、次式の化合物に関する：
Figure 2005518397
 ＸおよびＹは、別個に、ＮまたはＣＲ１である；
Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１またはＣＲ１ ２である；
各Ｒ１〜Ｒ６は、別個に、Ｈまたは非妨害置換基である；
ｎ１は、０〜４である；
ｎ２は、０〜１であり、ここで、＊は、Ｃ≡ＣがＣＲ５＝ＣＲ５の代わりとなり得ることを意味する；
ｎ３は、０〜４である；
ここで、ｎ１＋ｎ２＋ｎ３は、２に等しいかそれより大きい；
ｂは、０〜２である；
ここで、Ｒ基の以下の組合せは、連結されて、環を生成し得、該環は、飽和または不飽和であり得る：
Ｒ２＋Ｒ２
１個のＲ２＋Ｒ３
Ｒ３＋１個のＲ４、
Ｒ４＋Ｒ４、
１個のＲ５＋他のＲ５、
１個のＲ５＋１個のＲ６、および
Ｒ６＋Ｒ６；
ここで、該環は、環形成に関与する基が２個のＲ５であるとき、芳香族でなくてもよい；
ここで、ｎ２が１であるとき、ｎ１もｎ３もいずれも０ではあり得ない。
同じ原子上の２個のＲ５（および同じ原子上の２個のＲ２またはＲ６）は、架橋を形成し得ることに注目すべきである。
環Ｂには、６員環が好ましく、環ＡおよびＢの好ましい組合せは、テトラヒドロキノリニルである。
適当な非妨害置換基としては、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルが挙げられ、それらの各々は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、また、それらの各々は、さらに、置換され得るか；またはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形態および該アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリール部分でヘテロ原子を含有する形態である。他の非妨害置換基には、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２が挙げられ、ここで、Ｒは、Ｈまたは上で定義したようなアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールである。該置換された原子がＣである場合、その置換基としては、上で列挙した置換基に加えて、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲが挙げられ得、ここで、Ｒは、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る。
一般に、「非妨害置換基」とは、その存在が式Ｉの化合物がケモカインとして挙動する能力を壊さない置換基である。具体的には、この置換基の存在は、この化合物の有効性を壊さない。本発明の化合物は、ＨＩＶ複製を阻害し、具体的には、ＣＸＣＲ４レセプタと相互作用することが分かっているので、本発明の化合物は、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５媒介活性を変調する必要がある疾患を治療する際に有効であることが明らかである。
他の局面では、本発明は、式Ｉの少なくとも１種の化合物を含有する医薬組成物、およびＣＸＣＲ４レセプタまたはＣＸＣＲ５レセプタにより変調される状態を改善する方法に関する。このような状態には、ＨＩＶ感染、炎症に関連した疾患、免疫抑制に関連した疾患およびある種の癌が挙げられる。
（発明を実施する様式）
本発明は、ケモカイン（それゆえ、ケモカインレセプタのモジュレータ）である式Ｉの上記化合物を提供する。
さらに詳細には、これらの化合物は、ケモカインレセプタを結合し、そこへの天然リガンドの結合を妨害し、ＨＩＶ感染からの標的細胞に対する保護効果を示す。これらの化合物はまた、ケモカインレセプタのアンタゴニストまたはアゴニスト（従って、ＣＤ４＋細胞のレベルを高めることにより、免疫系を再構成できる）として；免疫細胞（例えば、ＣＤ８＋細胞）および神経細胞でのアポトーシスのアンタゴニスト剤として；ヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質誘導因子１への移動、ならびにケモカインがそれらのレセプタに結合するのを阻止するこれらの化合物の能力に関連した他の生体活性のアンタゴニスト剤として有用である。
ケモカインがそのレセプタに結合するのを妨害するケモカインアンタゴニストは、ＣＤ４＋細胞のレベルを高めることにより、免疫系を再構築するのに有用であり（Ｂｉａｒｄ−Ｐｉｅｃｈａｃｚｙｋら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．，７０：１−３ １９９９）；免疫細胞（例えば、ＣＤ８＋細胞）でのアポトーシスのアンタゴニスト剤として（Ｈｅｒｂｉｎ，ら、Ｎａｔｕｒｅ ３９５：１８９−１９３，１９９８）、および神経細胞でのアポトーシスのアンタゴニスト剤として（Ｏｈａｇｅｎら、Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌ．，７３：８９７−９０６，１９９９；およびＨｅｓｓｅｌｇｅｓｓｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．８：５９５−５９８，１９９８）、有用である。ケモカインレセプタアンタゴニスト剤はまた、ヒト骨髄Ｂ系統細胞の間質誘導因子１への移動を阻止する（例えば、Ｅ．Ｆｅｄｙｋら、Ｊ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌ．，６６：６６７−７８３，１９９９を参照）。
本発明は、少なくとも１種の賦形剤と共に治療有効量の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、および人体または他の動物の身体の疾患をこのような組成物で治療する方法を包含する。本発明は、ケモカインレセプタとその天然リガンドとの結合を阻止または妨害する方法を提供し、該方法は、該ケモカインレセプタを有効量の式Ｉの化合物と接触させる工程を包含する。また、ケモカインレセプタ（そこに病原体因子が結合すると、疾患または症状を引き起こす）を有する標的細胞を保護する方法も包含され、該方法は、哺乳動物被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を投与する工程を包含する。本発明は、ケモカインレセプタのその天然リガンドとの結合を阻止または妨害するのが有利な疾患の治療用の医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を包含する。該化合物は、式Ｉの化合物の治療有効量に相当する量で、組成物に処方される。
（発明化合物）
本発明の化合物は、一般に、式Ｉにより記述され、これは、本発明の目的のために、以下で再現する。
Figure 2005518397
 １実施態様では、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物またはそれらの塩およびプロドラッグ形態であり、これは、式Ｉの化合物の下位集合である：
Figure 2005518397
 ここで、ｂは、１であり、Ｘは、ＣＲ１であり、Ｙは、Ｎであり、そしてＺは、ＣＲ１ ２であり、そしてＲ１〜Ｒ６およびｎ１〜ｎ３は、式Ｉについて定義したとおりである。この亜属では、好ましいテトラヒドロキノリルおよびイミダゾール／ベンズイミダゾリルメチル基は、そのコア窒素に結合している。
１実施態様では、非コア窒素（そこには、２個のＲ６が連結されている）を含有する分子の部分では、環が形成されない。他の実施態様では、任意の２個のＲ５（同じＣ上の２個のＲ５を含めて）、２個のＲ６または１個のＲ５、および１個のＲ６は、１員〜６員のリンカーを介して、一緒に結合して環を形成し得る。また、２個のＲ２、１個のＲ２とＲ３、およびＲ３と１個のＲ４により形成される環も、考慮される。代表的な環には、特に、シクロアルキル、シクロアルケニル、飽和または部分不飽和複素環（ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、モルホリン、チオモルホリン、ピラゾリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピランなど）が挙げられる。しかしながら、同じＣ以外のものに由来の２個のＲ５から形成された環は、芳香族ではあり得ない。
それゆえ、代替的には、本発明は、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅの化合物またはそれらの塩またはプロドラッグ形態を提供する：
Figure 2005518397
Figure 2005518397
 ここで：
ｄ＝０〜３であり、そしてｎ４は、２〜６であり、特に、ここで、両方のＲ６は、Ｈであるか、または１個のＲ６は、Ｈであり、そして他のＲ６は、アリール部分を含有するか、または、ここで、２個のＲ６は、環を形成する。
これらの化合物は、「プロドラッグ」として、すなわち、保護形状として供給され得、これらは、患者に投与した後、その化合物を放出する。例えば、この化合物は、保護基を備え得、これは、体液（例えば、血流）での加水分解により分割され、それにより、活性化合物を放出するか、または体液中で酸化または還元されて、この化合物を放出する。プロドラッグに関する論述は、「Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍｓ’ Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」（Ｈ．Ｊ．Ｓｍｉｔｈ，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｎｄｏｎ １９８８）で見られる。
これらの化合物はまた、非毒性である有機または無機の酸または塩基との塩として、供給され得る。本願の文脈での非毒性とは、感染した患者を治療せずに置いた予後に関連して、考慮されなければならない。無機塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、カルシウム、マグネシウムなどのもの）、およびアルミニウム、アンモニウムなどの水酸化物が挙げられる。有機塩基の例には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどが挙げられる。無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。有機酸の例には、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。また、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リシン、オルニチンなど）との塩、および酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩も含まれる。
本発明の化合物の全ては、少なくとも１個のキラル中心を含む。本発明は、立体異性体、個々の立体異性体、および鏡像異性体混合物、および複数の立体異性体の混合物を包含する。簡単に言えば、この化合物は、任意の所望程度のキラル純度で、供給され得る。
上で述べたように、本発明の化合物の基本構造は、式Ｉで定義されており、特定の例証的な実施態様は、式Ｉ〜ＩＩＩで見られる。本発明の化合物のさらに別の定義は、非妨害置換基の同定にかかる。
Ｒ１の好ましい実施態様には、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、ＣＦ３などが挙げられる。好ましくは、Ｒ１は、Ｈであるか、または１個のＲ１は、Ｈ以外のものであり、そして残りの２個のＲ１は、Ｈである。
Ｒ２の好ましい実施態様には、Ｈ、アルキルおよびアルケニル、特に、Ｈおよびメチルが挙げられる。
Ｒ３の好ましい実施態様には、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキルおよびアリールが挙げられる。
Ｒ４の好ましい実施態様には、Ｈ、アルキル、アルケニル、特に、２個のＲ４が、そのコア窒素上の置換基がベンズイミダゾリルメチル（それらのさらにヘテロ原子を含有する形状を含めて）であるように、架橋して芳香環を形成する。
Ｒ５の好ましい実施態様には、Ｈ、アルキルおよびアルケニルが挙げられ、各々は、必要に応じて、置換されており、これには、単一炭素または隣接または非隣接炭素上のアルキルまたはアルケニル置換基が飽和または不飽和環を形成するものが含まれる。この環は、芳香族ではあり得ない、Ｒ５の代替実施態様には、オキシム、アルキル化オキシム、アルキル化ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン、ハロなどがある。
Ｒ６の好ましい実施態様には、Ｈ、アリールアルキル、アリールスルホニルが挙げられ、これには、その環内に１個またはそれ以上の窒素原子が存在しているもの、および縮合環アリール基（例えば、インドリル）が含まれる。また、Ｒ６には、ヘテロ原子含有基（例えば、グアニジル基、カルボキシル基およびカルバミノ基）、アミド、アリールスルホン酸およびアリールアシル置換基（この場合もやはり、１個またはそれ以上の窒素を含有するアリール基を含めて）、アルケニル、シクロアルキル、カルボキシル、必要に応じて、置換基、アルキルおよびアルケニル部分（アルコールまたはアミドで置換されたものを含めて）が好ましい。２個のＲ６は、飽和、不飽和または芳香環を形成し得、これには、必要に応じて、１個またはそれ以上のＮ、Ｏおよび／またはＳを含有する。Ｒ５およびＲ６または２個のＲ６はまた、共有アルキレンまたはアルケニレン架橋を構成し、飽和または不飽和環が得られ、これは、芳香族であり得る。全ての場合（Ｒ５＋Ｒ５またはＲ５＋Ｒ６またはＲ６＋Ｒ６）、共有アルキレンまたはアルケニレン置換基は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）を含有し得る。
Ｒ５基の１個〜３個だけ、好ましくは、１個〜２個が水素以外のものであるのが好ましい。１実施態様では、全てのＲ５は、水素であり、他の実施態様では、一対のＲ５は、共有アルキレン、アルケニレンであるか、またはヘテロ原子を含むような部分である。
必要に応じて置換したアルキル基の例には、メチル、エチル、プロピルなどが挙げられ、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）が含まれる；必要に応じて置換したアルケニル基の例には、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる；Ｃ１〜６アルキルおよびアルケニルが好ましい。
ハロゲンの例には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、フッ素および塩素が好ましい。
必要に応じて置換した水酸基およびチオール基の例には、必要に応じて置換したアルキルオキシまたはアルキルチオ（例えば、Ｃ１〜１０アルキル）、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）；必要に応じて置換したアリールアルキルオキシまたはアリールアルキルチオ（例えば、フェニルＣ１〜４アルキル、例えば、ベンジル、フェネチルなど）が挙げられる。２個の隣接したヒドロキシルまたはチオール置換基が存在している場合、それらのヘテロ原子は、アルキレン基（例えば、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯおよびＳ（ＣＨ２）ｎＳ（ここで、ｎ＝１〜５である））を介して、連結され得る。例には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。チオエーテル基の酸化物（例えば、スルホキシドおよびスルホン）もまた、想定される。
この必要に応じて置換した水酸基の例には、また、必要に応じて置換したＣ２〜４アルカノール（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）および必要に応じて置換した芳香族基および複素環カルボニル基（ベンゾイル、ピリジンカルボニルを含めて）が挙げられる。
必要に応じて置換したアミノ基上の置換基は、互いに結合して、環状アミノ基（例えば、５〜６員環状アミノ基など、例えば、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど）を形成し得る。上記の環状アミノ基は、置換基を有し得、これらの置換基の例には、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、ヨウ素など）、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、必要に応じてハロゲン化したＣ１〜４アルキル（例えば、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど）、必要に応じて水素化したＣ１〜４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど）、Ｃ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）が挙げられ、好ましい置換基の数は、１個〜３個である。
このアミノ基はまた、以下のような基で、１回または２回置換されている（第二級アミンまたは第三級アミンを形成し得る）：必要に応じて置換したアルキル基（これには、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルなど）が挙げられる）；必要に応じて置換したアルケニル基（例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニルなど）、または必要に応じて置換したシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど）。これらの場合、Ｃ１〜６アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルが好ましい。このアミン基はまた、芳香族基または複素環基、アラルキル（例えば、フェニルＣ１〜４アルキル）またはヘテロアルキル（例えば、フェニル、ピリジン、フェニルメチル（ベンジル）、フェネチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチルなど）で置換され得る。この複素環基は、１個〜４個のヘテロ原子を含有する５員または６員環であり得る。
このアミノ基は、必要に応じて置換したＣ２〜４アルカノイル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）またはＣ１〜４アルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど）、またはカルボニルまたはスルホニル置換した芳香環または複素環（例えば、ベンゼンスルホニル、ベンゾイル、ピリジンスルホニル、ピリジンカルボニルなど）で置換され得る。これらの複素環は、上で定義したとおりである。
必要に応じて置換したカルボニル基またはスルホニル基の例には、上で定義したように、種々のヒドロカルビル（例えば、アルキル、アルケニルおよび５員〜６員の一環式芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルなど）から形成されたこのような基の必要に応じて置換した形状が挙げられる。
（有用性および投与）
本発明は、式Ｉの化合物に関し、これらは、ケモカインレセプタ活性を調節する。ケモカインレセプタには、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３およびＣＸＣＲ−４が挙げられるが、これらに限定されない。
１実施態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、これらは、ケモカインレセプタを特異的に結合することにより、標的細胞に対するＨＩＶ感染からの保護効果を示し、それゆえ、標的細胞のＣＣＲ５および／またはＣＸＣＲ４への天然配位子の結合に影響を与える。
他の実施態様では、本発明の化合物は、ケモカインレセプタ（例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＸＣＲ−３およびＣＸＣＲ−４）に影響を与える試薬として有用であり得、この場合、このようなケモカインレセプタは、多くの炎症性疾患だけでなく免疫調節性疾患の重要な媒介物として、相互に関係している。
モジュレーターとしてのケモカインとも関係している他の疾患には、血管形成および腫瘍形成（例えば、脳腫瘍および乳癌）が挙げられる。それゆえ、このようなケモカインレセプタの活性を調節する化合物は、このような疾患の治療または予防に有用である。
本明細書中で使用する「モジュレーター」は、アンタゴニスト、アゴニスト、部分アンタゴニストおよび／または部分アゴニスト、インヒビターおよびアクチベーターを含むことが意図される。本発明の好ましい実施態様では、式Ｉの化合物は、標的細胞のケモカインレセプタ（例えば、ＣＣＲ−５および／またはＣＸＣＲ−４）へのＨＩＶの結合を阻害することにより、ＨＩＶ感染に対して保護効果を示す。このような調節は、この標的細胞をケモカインレセプタに対するウイルスの結合を阻害するのに有効な量の化合物と接触させる工程を包含する方法により、得られる。
ケモカインレセプタの活性および機能を阻害する化合物は、例えば、以下の炎症に関連した疾患の治療に使用され得る：喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチに関連したＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎））；全身性過敏症または過敏応答、薬剤アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫ソロイディティス（ｔｈｒｏｉｄｉｔｉｓ）、移植片拒絶（同種移植片拒絶または移植片対宿主疾患を含めて））；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介乾癬を含めて）および炎症性皮膚疾患（例えば、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹、脈管炎（例えば、壊死性、皮膚反応および過敏性脈管炎）；好酸球ミオティス（ｍｙｏｔｉｓ）、好酸球筋膜炎；および癌。
それに加えて、ケモカインレセプタの機能を活性化または促進する化合物は、例えば、以下の免疫抑制に関連した疾患の治療に使用され得る：化学療法、放射線療法、創傷治癒および火傷治療の向上、自己免疫疾患用の療法または他の薬剤療法（例えば、コルチコステロイド療法）または自己免疫疾患および移植片／移植拒絶の治療に使用される通常の薬剤の組合せ（これは、免疫抑制を引き起こす）を受けている個体；レセプタ機能の先天的欠乏または他の原因による免疫抑制；および感染症（例えば、寄生虫病（これには、蠕虫感染（例えば、線虫（回虫）、Ｔｒｉｃｈｕｒｉａｓｉｓ、Ｅｎｔｅｒｏｂｉａｓｉｓ、Ａｓｃａｒｉａｓｉｓ、Ｈｏｏｋｗｏｒｍ、Ｓｔｒｏｎｇｙｌｏｉｄｉａｓｉｓ、Ｔｒｉｃｈｉｎｏｓｉｓ、フィラリア症；吸虫；内臓虫（ｖｉｓｃｅｒａｌ ｗｏｒｍｓ）、内臓幼虫移行症（例えば、Ｔｏｘｏｃａｒａ）、好酸球性胃腸炎（Ａｎｉｓａｋｉ ｓｐｐ．、Ｐｈｏｃａｎｅｍａ ｓｓｐ．）、皮膚幼虫移行症（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｎａ ｂｒａｚｉｌｉｅｎｓｅ、Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａ ｃａｎｉｎｕｍ）；マラリアが原因の原虫Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ、ヒトサイトメガロウイルス、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ｓａｉｍｉｒｉ、およびカポジ肉腫ヘルペスウイルス（これはまた、ヒトヘルペスウイルス８としても知られている）、およびポックスウイルスＭｏｌｕｓｃｕｍ ｃｏｎｔａｇｉｏｓｕｍ。
本発明の化合物は、任意の他の活性剤または医薬組成物と併用され得、この場合、このような組合せ療法は、ケモカインレセプタ活性を調節して、それにより、炎症および免疫調節疾患を予防し治療するのに有用である。
これらの化合物は、さらに、ＨＩＶの予防または治療で有用な１種またはそれ以上の試薬と併用され得る。このような試薬の例には、以下が挙げられる：
（１）ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル、フマル酸テノホビルジソプロキシル；ラミブジン／ジドブジン、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン；エムトリシタビン；アムドキソビル；アロブジン；ＤＰＣ−８１７；ＳＰＤ−７５６；ＳＰＤ−７５４；ＧＳ７３４０；ＡＣＨ−１２６、４４３（β）−Ｌ−Ｆ ｄ４Ｃ；ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデホビル、アデホビルジピボミル、ホジブジントドキシルなど）；
（２）非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（イムノカル、オルチプラズのような抗酸化活性を有する試薬）（例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンズ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、ＴＭＣ−１２５；ＤＰＣ−０８３；カプラバリン；カラノリドＡ；ＳＪ−３３６６シリーズなど）；
（３）蛋白分解酵素阻害剤（例えば、サキナビル、ロパナビル／リトナビル、アタナザビル、フォサムプレナビル、チプラナビル、ＴＭＣ−１１４、ＤＰＣ−６８４、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、パリナビル、ラシナビルなど）。
（４）侵入阻止剤（例えば、Ｔ−２０；Ｔ−１２４９；ＰＲＯ−５４２；ＰＲＯ−１４０；ＴＮＸ−３５５；ＢＭＳ−８０６シリーズ；および５−Ｈｅｌｉｘ）；
（５）ＣＣＲ５−レセプタ阻害剤（例えば、Ｓｃｈ−Ｃ（またはＳＣＨ３５１１２５）；Ｓｃｈ−Ｄ、およびＳＣＨ３５０６３４；ＴＡＫ７７９；ＵＫ ４２７，８５７およびＴＡＫ ４４９）；
（６）インテグラーゼ阻害剤（例えば、Ｌ−８７０、８１０；ＧＷ−８１０７８１（Ｓ−１３６０）；および
（７）発芽阻害剤（例えば、ＰＡ−３４４；およびＰＡ−４５７）。
本発明の化合物とＨＩＶ試薬との組み合わせは、（１）、（２）および／または（３）には限定されず、原則として、ＨＩＶの治療に有用な任意の薬剤との組合せを含む。さらに、このような組合せでは、本発明の化合物および他のＨＩＶ試薬は、別々にまたは同時に投与され得る。１成分の投与は、他の薬剤の投与前、投与と同時または投与に引き続いて、行われ得る。
本発明の化合物は、経口、筋肉内、腹腔内、静脈内、槽内の注射または注入、皮下注射、経皮または経粘膜投与により、または移植片により、投与され得る。それらはまた、吸入、噴霧、鼻内、膣内、直腸内、舌下または局所投与経路により、投与され得、そして単独でまたは一緒に、適当な投薬単位処方（これは、各投与経路に適当な通常の非毒性の薬学的に受容可能な担体、補助剤およびビヒクルを含有する）で、処方され得る。
本発明の化合物は、動物（マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルを含めて）を治療するのに使用される。本発明の化合物はまた、ヒトで使用するのに有効である。
本発明はまた、薬学的に受容可能な担体または希釈剤と有効量の式Ｉの化合物とを含有する製薬組成物に関する。これらの化合物は、単独で、または薬学的に受容可能な担体との混合物として、経口または非経口投与され得る（例えば、固体処方（例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤など）；液体処方（例えば、シロップ、注射剤など））。非経口処方の例には、注射剤、点滴薬、座剤、膣坐剤が挙げられる。
ケモカインレセプタの調節が必要な病気の治療または予防では、適当な投薬レベルは、一般に、約０．０１〜５００ｍｇ／被験体の体重１ｋｇ／日であり、これは、単一用量または複数用量で、投与できる。好ましくは、この投薬レベルは、約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日である。しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、使用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および活性の長さ、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与様式および投与時間、排泄の速度、薬剤の組合せ、特定の疾患の重症度、および治療を受ける患者が挙げられることが理解される。
中間体８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンおよび８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンは、Ｂｒｉｄｇｅｒら、ＰＣＴ特許出願ＷＯ ００／５６７２９で記述された手順に従って、調製した。その中間体Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−８−キノリニル）−１，４−ベンゼンジメタンアミンは、Ｂｒｉｄｇｅｒら、米国特許出願第６０／２３２，８９１号、米国特許出願第６０／２３４，５１０号で記述されたように、調製した。中間体１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾールは、Ａｎ，Ｈ．；Ｗａｎｇ，Ｔ．；Ｍｏｈａｎ，Ｖ．；Ｇｒｉｆｆｅｙ，Ｒ．Ｈ．；Ｃｏｏｋ，Ｐ．Ｄ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，５４，３９９９−４０１２で記述されたようにして、調製した。
一般合成手順：
（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンをメシレートまたはアルキルでＮ−アルキル化する一般手順）
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（またはアミン）（１〜１．４当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（またはＫ２ＣＯ３）（１．５〜２当量）およびＫＩ（０．０５〜０．１６当量）のＣＨ３ＣＮ（濃度約０．１〜０．２Ｍ）溶液に、このメシレートまたは塩化アルキル（例えば、１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール）（１〜１．４当量）を加え、その混合物を、分析薄層クロマトグラフィーでモニターしつつ、５０〜７０℃で、３〜２５時間攪拌した。その反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液またはブライン（１０ｍＬ／１ｍｍｏｌアルコール）のいずれかに注いだ。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４またはＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーで精製して、所望Ｎ−アルキル化生成物を得た。
一般手順Ａ：ＮａＢＨ３ＣＮでの直接還元アミノ化
このアミン（１当量）の無水メタノール攪拌溶液（濃度約０．１Ｍ）に、室温で、このカルボニル化合物（約１〜２当量）を一度に加えた。一旦、そのカルボニルが溶解すると（約５分間）、ＮａＢＨ３ＣＮ（約２〜４当量）を一度に加え、その反応物溶液を室温で攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）およびブラインまたは１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）を加えた。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーで精製した。
一般手順Ｂ：ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ４での直接還元アミノ化
このアミン（１当量）のＣＨ２Ｃｌ２攪拌溶液（濃度約０．２Ｍ）に、室温で、このカルボニル化合物（約１〜２当量）、氷酢酸（０〜２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（約１．５〜３当量）を加え、得られた溶液を、室温で攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ／１ｍｍｏｌアルコール）のいずれかに注いだ。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーで精製した。
同様に、このアミン（１当量）の無水ＭｅＯＨ（濃度約０．１Ｍ）攪拌溶液に、室温で、このカルボニル化合物（１当量）を加えた。得られた溶液を、室温で攪拌するか、または４〜２４時間にわたって、還流状態まで加熱した。ＮａＢＨ４（１〜２当量）を加え、得られた混合物を、室温で、約２０分間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で連続的に洗浄した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。
一般手順Ｃ：アルコールと塩化メタンスルホニルとの反応
このアルコール（１当量）およびＥｔ３Ｎ（１．５〜２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（またはＴＨＦ）（濃度約０．１Ｍ）攪拌溶液に、室温（または０℃）で、塩化メタンスルホニル（約１．５当量）を加え、この反応混合物を、室温で、０．５〜１時間攪拌した。その反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液または飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ／１ｍｍｏｌアルコール）のいずれかに注いだ。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ／アミン１ｍｍｏｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をクロマトグラフィーで精製したか、またはさらに精製することなくＮ−アルキル化工程で使用した。
一般手順Ｄ：酢酸中での飽和ＨＢｒ（ｇ）を使用した塩形成：
この遊離塩基の氷酢酸（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ（ｇ）の酢酸（２ｍＬ）飽和溶液を加えた。次いで、大容量のエーテル（２５ｍＬ）を加えて、固形物を沈殿させ、これを、フラスコの底部に沈降させ、その上澄み液を捨てた。この固形物をデカンテーションによりエーテル（３×２５ｍＬ）で洗浄し、残りの痕跡量の溶媒を減圧下にて除去した。さらに精製するために、この固形物をメタノールに溶解し、そして大容量のエーテルで再沈した。その固形物をデカンテーションによりエーテルで洗浄し、続いて、この固形物を減圧中（０．１ Ｔｏｒｒ）で乾燥して、所望化合物を得た。
（中間体）
（４−ヒドロキシメチルベンズアルデヒドの調製）
テレフタルジカルボキシアルデヒド（３０．０２ｇ，２２４ｍｍｏｌ），メタノール（２００ｍＬ），活性化炭素担持パラジウム，（１０％，３．０２ｇ）および２−（アミノメチル）ピリジン（２．３ｍＬ，２２ｍｏｌ，０．０１ｍｏｌ当量）を水素付加容器中で合わせ、その反応混合物をＰａｒｒ水素付加器にて、２．５時間、４０ｐｓｉの水素にて振盪した。その混合物を、セライトを通して濾過し、そのケーキを、メタノールで洗浄し、その溶出物から溶媒を真空下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗生成物の精製（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）により、表題化合物（２３．８ｇ，７８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８０（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．００（ｓ，１Ｈ）。
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリノン−８−オンの調製）
Figure 2005518397
 ８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１３．９６ｇ，９３．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の攪拌溶液に、活性化二酸化マンガン（８５％純度，８２．２２ｇ，８０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均質混合物を、１８時間攪拌し、その時点で、黒色スラリーをセライトケーキに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄物を濃縮して１１．２７ｇ（８２％）の表題化合物を淡黄色固体として得、それをさらに精製することなく、その後の反応において使用した
Figure 2005518397
 （（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｌＨ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミンの調製）
Figure 2005518397
 Ｎ−アルキル化についての一般的手順の使用：８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（７．３４ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（１３．２２ｇ，４９．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．５ｍＬ，８９．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．４１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で３．５時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９９：１、その後、９７：３および９６：４）により、中間体アミン（６．３８ｇ，３４％）をオレンジ色の粘着性油として得た。
Figure 2005518397
 （（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
Figure 2005518397
 （２−アミノメチル）ベンズイミダゾールジヒドロクロライドヒドレート（５．９６ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリノン−８−オン（３．９９ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で６９時間攪拌した。得られた溶液に、ホウ化水素ナトリウム（２．０６ｇ，５４．２ｍｍｏｌ）を２部で添加し、その混合物を１．５時間攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈した。その有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、その水層を，ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９９：１、その後、９８：２および９６：４）により、中間体アミン（３．５９ｇ，５０％）を黄色発泡体として得た。
Figure 2005518397
Figure 2005518397
（１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−２−ホルミル−ベンズイミダゾールの調製）
Figure 2005518397
 ２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（３１．９４，０．２１６ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（４５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ，０．５２ｍｏｌ）を添加し、その後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ペンタン中７５％，５５ｇ，０．２５ｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃まで２時間加熱した。その混合物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と蒸留水（７００ｍＬ）との間で分配した。それらの層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗油状物の精製（４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、望ましい１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール（２６．２８ｇ，４４％）を黄色油状物として得た。
Figure 2005518397
 上記からのアルコール（２６．５８ｇ，０．０９６ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、活性化ＭｎＯ２（＜５ミクロン，約８５％，９３ｇ，０．９１ｍｏｌ）を添加し、その懸濁物を室温で一晩攪拌した。その混合物を、セライト（Ｃ）（１７５ｇ）に通して濾過し、そのケーキを、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その溶媒を減圧下で溶出物から取り出し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、表題アルデヒド（１４．４１ｇ，５５％）を淡黄色油状物として得た。
Figure 2005518397
 （［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
Figure 2005518397
 １−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−２−ホルミル−ベンズイミダゾール（４．２６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の攪拌溶液に、乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２．２０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を、アルゴン雰囲気下で室温にて２時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を１Ｈ ＮＭＲにより分析して、イミン形成を確認した。その残渣を乾燥ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中に再溶解し、得られた溶液に、ホウ化水素ナトリウム（１．１７ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、５時間攪拌し、真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）で希釈した。それらの相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍＬ）で抽出した。その合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲル栓を通して粗物質を精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９６：４）、望ましいアミンを（５．９１ｇ，９８％）オレンジ色油状物として得た。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
Figure 2005518397
 （５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［ｌ−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−アミン（２．８６ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）、ブロモブチロニトリル（１．４ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７５ｍＬ）中の溶液を、８０℃で２日間攪拌した。ＫＩ（５４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で２０時間攪拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，８０：１）により、望ましいニトリル（１．１９ｇ，３６％）をオレンジ色シロップとして得た。
Figure 2005518397
 （４−{（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−アミノ）−ブチロニトリル（８４０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３飽和ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、Ｒａｎｅｙニッケル（過剰）で処理し、そしてＰａｒｒ振盪器にて４５ｐｓｉのＨ２下に１６時間配置した。その混合物を、ＭｅＯＨで希釈し、そしてセライトに通して濾過した。そのケーキをＭｅＯＨで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，５０：２：１）により、望ましいアミン（５６０ｍｇ，６６％）をオレンジ色シロップとして得た。
Figure 2005518397
Figure 2005518397
（Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミンの調製）
Figure 2005518397
 （Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミンの調製（Ｓｍｉｔｈ，Ｙ．；Ｌｉｒａｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｓ．Ｅ．；ＡｎｓｌｙＬｉ，Ｅ Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，８８１１−８８１８））
ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（８．０１ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（７．６７ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を、シリンジポンプを介して６時間かけて添加した。得られた白色懸濁物を室温でさらに１０時間攪拌し、その後、真空下で濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。それらの層を分離し、そしてその有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して表題化合物（５．３０ｇ，Ｂｏｃ２Ｏベースで７１％）を白色固体として得た。
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用する還元性アミン化のための一般的手順に従って：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリノン−８−オン（３．０４ｇ，２０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（４．４２ｇ，２０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．６９ｇ，２６．８５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９６：４：０、その後、９４：５：１）により、望ましいアミン（３．７９ｇ，５３％）を白色固体として得た。
（実施例１）
Figure 2005518397
 （化合物１：（ｌＨ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
（３−ホルミル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジンの調製）
Figure 2005518397
 ３−ピペリジンメタノール（０．５４４ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０１ｇ，４．６３ｍｍｏ）を添加し、そしてその混合物を室温で２時間攪拌した。その混合物を、減圧下で濃縮し、そして得られた粗生成物を、さらに精製することなく次の反応において使用した。
上記からのアルコール（約４．７ｍｍｏｌ）および粉末３Å分子篩（１．１７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）懸濁物に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．６７２ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウムパールテネート（０．０８４ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。その反応を減圧下で濃縮し、シリカゲル栓を通すカラムクロマトグラフィーによる精製（酢酸エチル／ヘキサン，１：２）により、表題化合物（０．４２９ｇ，２工程にわたり４３％）を透明油状物として得た。
Figure 2005518397
 一般的手順Ｂを使用：（ｌＨ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１５９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および３−ホルミル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン（１２５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５７ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる粗物質の精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９６：４）により、アルキル化生成物を（１８５ｍｇ，６８％）ジアステレオマー混合物として得た。
上記油状物からの黄色発泡体（１８５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１，２ｍＬ）中に溶解し、その混合物を一晩攪拌した。その後、その反応物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）中に希釈した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、濾過し、そして濃縮してＢｏｃ脱保護物質をジアステレオマー混合物として得た。円形シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート，５０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によるジアステレオマーの精製および分離により、上部の極性が低いジアステレオマー（２５ｍｇ，１７％）および下部の極性が大きいジアステレオマー（２０ｍｇ，１４％）を、両方とも透明発泡体として得た。
一般的手順Ｄの使用：上記からの極性が大きい下部ジアステレオマー（２０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）からそのヒドロブロミド塩への転換、およびその後のメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈殿により、化合物１（３４ｍｇ，９７％）白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例２）
Figure 2005518397
 （化合物２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
一般的手順Ｄの使用：上記からの極性が小さい上部のジアステレオマー（化合物１を参照のこと）（２５ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）からそのヒドロブロミド塩への転換、およびその後のメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈殿によって、化合物２（３９ｍｇ，８８％）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例３）
Figure 2005518397
 （化合物３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
（２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
２−ピペリジンメタノール（５６１ｍｇ，４．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．１４ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物を真空下で濃縮して、無色油状物を得、それをさらに精製することなく次の反応において使用した。
２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７３７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、３Å分子篩（１．０３ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（０．６４４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、およびテトラプロピルアンモニウムパールテネート（７２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物を、シリカゲル栓を通して精製し（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７０：３０、その後、１００：０）、表題アルデヒド（０．５００ｇ，７０％）を淡黄色油状物として得た。
一般手順Ｂの使用：２−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６３ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２１０ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２４０ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温で一晩攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９８：２、その後、９６：４）により、ジアステレオマー混合物を含む淡黄色発泡体（０．３０５ｇ）を得た。
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のジアステレオマー（０．３０５ｇ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を滴下し、その混合物を室温で３．５時間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、その後、真空下で濃縮した。その濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で抽出した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で洗浄し、その後、合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。１ｍｍ ＴＬＣグレードシリカゲルプレート上での円形クロマトグラフィーによる２つのジアステレオマーの精製および分離（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１００：１：１、その後、５０：１：１）により、極性が小さいジアステレオマー（６３ｍｇ，２２％）および極性が大きいジアステレオマー（２２ｍｇ，８％）（未知の立体化学）を、両方とも無色の油状物として得た。
一般的手順Ｄの使用：上記からの極性が小さいジアステレオマー（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）からそのヒドロブロミド塩へ転換により、化合物３（８３ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例４）
Figure 2005518397
 （化合物４：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−２−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
一般的手順Ｄの使用：上記からの極性が大きいジアステレオマー（化合物３を参照のこと）（２２ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）からそのヒドロブロミド塩への転換により、化合物４（３５ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
Figure 2005518397
（実施例５）
Figure 2005518397
 （化合物５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−１−ピロリドン−２−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（ヒドロブロミド塩の調製）
一般的手順Ｂの使用：（ｌＨ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１４８ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリナール（１１０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。円形シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート，５０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、その後尾、１０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗物質の精製によって、望ましいアミン（７３ｍｇ，３０％）を黄色油状物として得た。
一般的手順Ｄ：上記からの油状物（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）からそのヒドロブロミド塩への転換、およびその後のメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈殿によって、化合物５（５３ｍｇ，７３％）をベージュ色固体として得た。
Figure 2005518397
Figure 2005518397
（実施例６）
Figure 2005518397
 （化合物６：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イルメチル−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドの調製）
エチルイソニペコテート（ｉｓｏｎｉｐｅｃｏｔａｔｅ）（０．７５０ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）を添加し、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物を、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、その有機相をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、１．２０ｇ（９８％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（カルボエトキシ）−ピペリジンを無色油状物として得た。
上記からの油状物（１．２０ｇ，４．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４６ｍＬ）中の冷たい（−７８℃）攪拌溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１５ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間後、その反応混合物を室温まで加温し、さらに２０分間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）水溶液を添加し、得られた白色スラリーを、室温で４５分間攪拌した。固体ＭｇＳＯ４（５ｇ）を添加し、その混合物をＦｌｏｒｉｓｉｌ（Ｃ）に通して濾過した。そのカラムを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶出物を減圧下で濃縮して、１．０１ｇ（９７％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシメチル）−ピペリジンを白色固体として得た。
上記アルコール（０．４３７ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＩ２（１０ｍＬ）溶液に、室温にて、３Å分子篩（１．０７ｇ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．３６５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、およびテトラプロピルアンモニウムパールテネート（７０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１時間後、その混合物を、短いシリカゲルカラムに通して濾過し、そのケーキを、酢酸エチルで洗浄した。その溶媒を、減圧下で濾液から除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン−酢酸エチル）による粗物質の精製により、９０ｍｇ（２０％）の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒドを無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．００（ｍ，２Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ）。
一般的手順Ｂの使用：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペリジン−４−カルボキシアルデヒド（０．０９０ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１１０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２２３ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中での２０時間の反応、およびその後の、シリカゲルカラムクロマトフラフィーによる粗物質の精製（５０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＥ４ＯＨ）によって、０．１２０ｇ（６３％）の灰白色の固体を得た。
一般的手順Ｄの使用：上記灰白色固体（１２０ｍｇ）からそのヒドロブロミド塩への転換、およびＢＯＣ保護基の同時除去、およびその後のメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈殿によって、化合物６（９８ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例７）
Figure 2005518397
 （化合物７：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（ヒドロブロミド塩））
（４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの調製）
Figure 2005518397
 一般的手順Ｂの使用：Ｂｏｃ−４−ピペリドン（６４１ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン（４７６ｍｇ，３．２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３６ｇ，６．４４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２５ｍＬ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中での室温でのＮ２下で２０分間の反応によって、表題化合物（１．０５ｇ，９８％）を黄色油状物として得た。
４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２４０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で一晩ＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）中で６０℃まで加熱した。その反応混合物を真空下で濃縮して、酢酸エチルで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳ０４）した。溶媒の蒸発およびシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ ９８：１：１）による残渣の精製によって、表題化合物（３３１ｍｇ，８２％）を白色発泡体として得た。
一般的手順Ｄの使用：上記からの発泡体（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）から、酢酸／ＨＢｒ溶液を使用するそのヒドロブロミド塩への転換、およびその後のジエチルエーテルからのその塩の再沈殿によって、化合物７を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例８）
Figure 2005518397
 （化合物８：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イル−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
（ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレートの調製）
３−ヒドロキシピペリジン（２．１２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の０℃溶液に、ＮＥｔ３（５．６ｍＬ，４０．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（５．０３ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を添加した。その反応を室温で１時間攪拌し、その後、その溶媒を減圧下で蒸発させた。その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、そして１０％クエン酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で蒸発させて、粗生成物を白色固体（３．５５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、８４％）として得た。
Figure 2005518397
 （ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートの調製）
上記アルコール（２．０１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の０℃溶液に、粉砕した３Å分子篩（５．２６ｇ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．７６ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウムパールテネート（３５７ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黒色溶液を０℃で２０分間攪拌し、その後、室温でさらに１時間攪拌した。その混合物を、シリカゲル栓に通して濾過し、ＥｔＯＡｃでリンスし、そして濃縮した濾液を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）によって精製して、ケトンを黄色液体（１．４９ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、７５％）として得た。
Figure 2005518397
 （ｔｅｒｔ−ブチル３−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製）
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１．００ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のケトン（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応物を、室温で１６時間攪拌した。ＮａＢＨ４（８４８ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をさらに４５分間攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣をＣＨ２Ｃ１２（５０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．５）による精製によって褐色のオイルを得て、続いて２回目の精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９７：３）によって、アミンを黄色のオイル（６３８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、２８％）として得た。
Figure 2005518397
 （化合物８の調製）
ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中のこのアミン（２４７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボキシレート（２３８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（Ｉ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で２０時間加熱した。冷却後、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。得られる暗赤色オイルをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）によって精製して橙色の泡状物を得た。２回目の精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１）によって、三級アミンを橙色固体（８３ｍｇ、２０％）として得た。
この物質を、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）中で室温で２時間攪拌し、次いで過剰の溶媒を減圧下でエバポレートした。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中に溶解し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８９：１０：１）による精製によって、遊離アミンのジアステレオ異性体の約２：１の混合物を黄色泡状物（２１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４１％）として得た。
氷ＨＯＡｃ（１ｍＬ）中のこの物質（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ溶液（０．５ｍＬ）中の飽和ＨＢｒを添加した。反応物を室温で４０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、懸濁物を攪拌し、そして溶媒をデカントした。沈澱物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ×５）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、化合物８を黄色固体（２６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、７０％）として得た。
Figure 2005518397
 （実施例９）
Figure 2005518397
 （化合物９：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イル−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミン（臭化水素酸塩）の調製）
この遊離塩基を、上記（化合物８を参照のこと）に記載の通りに、Ｎ−アルキル化およびＴＦＡ脱保護によって調製した。粗製物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）によって精製して、１８ｍｇの単一のジアステレオ異性体（０．０５ｍｍｏｌ、５％）を褐色泡状物として得、５１ｍｇのジアステレオ異性体混合物（０．１４ｍｍｏｌ、１４％）を黄色泡状物として得た。
単一のジアステレオ異性体（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の飽和ＨＢｒを添加した。溶液を室温で４０分間攪拌した。Ｅｔ２０（２ｍＬ）を添加し、混合物を攪拌し、そして溶媒をデカントした。沈澱物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ×５）で洗浄し、減圧下で９０℃にて乾燥して、ジアステレオ異性体化合物９を黄色粉末（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ，６７％）として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１０）
Figure 2005518397
 （化合物１０：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−１，２−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｂを用いる：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノ−アセトアルデヒド（０．１１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１８９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２１５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）との１８時間にわたる反応、続いてシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１００：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、白色固体（０．１６７ｇ、６４％）を得た。
一般的手順Ｄを用いる：ＢＯＣ保護基の同時除去を用いた、白色固体（１６７ｍｇ）の臭化水素酸塩への転換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱によって、化合物１０（１７３ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１１）
Figure 2005518397
 （化合物１１：（Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−１，２−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｂを用いる：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（２９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（２−アミノエチルアミノ）−５−ニトロピリジン（３６８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で３時間攪拌した。固体ＮａＢＨ４（１６８ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、そして混合物を室温でさらに４５分間攪拌した。得られた粗製黄色泡状物（６３９ｍｇ）を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
Ｎ−アルキル化についての一般的手順を用いる：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の、上記からの物質（６３９ｍｇ）、ヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンゾイミダゾール（Ａｎ，Ｈ．；Ｗａｎｇ，Ｔ．；Ｍｏｈａｎ，Ｖ．；Ｇｒｉｆｆｅｙ，Ｒ．Ｈ．；Ｃｏｏｋ，Ｐ．Ｄ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９８，５４，３９９９−４０１２によって記載される通りに調製した）（５２７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を６０℃で６．５時間攪拌した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、次いで９８：２）による粗製褐色泡状物の精製によって、アルキル化生成物２−｛［［２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４５ｍｇ、６０％）が黄色泡状物として得られた。
一般的手順Ｄを用いる：上記からの遊離塩基（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の臭化水素酸塩への転換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱によって、化合物１１（８７ｍｇ、７８％）が黄色固体として得られた。
Figure 2005518397
 （実施例１２）
Figure 2005518397
 （化合物１２：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
（トルエン−４−スルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステルの調製）
Figure 2005518397
 塩化トシル（１．５０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２３ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そしてこの溶液を室温で１７時間攪拌した。この溶液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗製物質の精製によって、黄色結晶（１．２９ｇ、７９％）を得た。
Figure 2005518397
 （２−イミダゾール−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 2005518397
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中のイミダゾール（２５３ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、１６４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そして混合物を室温で４５分間攪拌した。ＤＭＦ（６ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチルエステル（１．２９ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。この残渣をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）との間で分配し、水相をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：５：１−１００：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、無色のオイル（２２４ｍｇ、２９％）を得た。
Figure 2005518397
 （２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン）
Figure 2005518397
 １：１ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）中に溶解し、次いで塩化ナトリウムで飽和させ、そしてＣＨＣｌ３（５×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して黄色のオイル（５５ｍｇ）を得た。
一般的手順Ｂを用いる：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の上記からのアミン（５５ｍｇ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０３０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で２時間攪拌した。粗製物質を飽和ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、そして室温で１５分間攪拌した。この溶液を１０Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、黄色のオイル（９２ｍｇ、７７％）を得た。
Figure 2005518397
 （２−｛［（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Figure 2005518397
 アセトニトリル（４ｍＬ）中の（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（９２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１５分間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（１５ｍＬ）を添加し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５０：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、黄色のオイル（２１ｍｇ、１２％）を得た。
Figure 2005518397
 （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（化合物１２））
３：１ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の２−｛［（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）との間で分配し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して化合物１２を黄色泡状物（１５ｍｇ、８３％）として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１３）
Figure 2005518397
 （化合物１３：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの調製）
Figure 2005518397
 ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のイミダゾール−２−カルボキシアルデヒド（ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（１．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の懸濁物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトリチルクロリド（３．１９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして混合物を３０℃で２１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２×３０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗製物質の精製によって、黄色固体（１．６３ｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，６Ｈ）、７．３２（ｍ，１０Ｈ）、９．２３（ｓ，１Ｈ）。
（（Ｅ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アクリル酸エチルエステル）
Figure 2005518397
 トリエチルホスホノアセテート（１．２４ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１２ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の懸濁物に滴下し、そして室温で３０分間攪拌した。この溶液をＤＭＥ（７ｍＬ）中の１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１．６３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加し、そして混合物を還流しながら１５分間加熱し、次いで６０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチングし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による粗製物質の精製によって、黄色固体（１．３２ｇ、６７％）であった。
Figure 2005518397
 （３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オール）
Figure 2005518397
 ４：１ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−アクリル酸エチルエステル（１．３２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気（１気圧）下の１０％ Ｐｄ／Ｃ（１３２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の懸濁物とともに室温で２０時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して、黄色結晶（１．４９ｇ）を得た。
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の上記からの粗製エステル（１．４９ｇ）の溶液に、０℃のＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、７．０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、続いて１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（４０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。
Figure 2005518397
 （３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアルデヒド）
Figure 2005518397
 ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オール（２０１ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２７８ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して黄褐色の泡状物（１７８ｍｇ、８９％）を得た。
Figure 2005518397
 （１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（化合物１３））
一般的手順Ｂを用いる：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）および３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピオンアルデヒド（１７８ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０６ｍｇ、０．９７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で３．５時間攪拌した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製により、黄色のオイル（１６８ｍｇ）を得た。この黄色のオイルは、１Ｈ ＮＭＲにより、２−（｛（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル］−アミノ｝−メチル）−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロパン−１−オールの混合物であると決定され、そしてこれを、さらなる精製を行わずに次の工程において用いた。
飽和ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３ｍＬ）中の上記からの粗製アミン（１６８ｍｇ）の溶液を室温で１時間攪拌し、次いで１０Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）を用いて塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３００：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製により、（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル］−アミンを黄色のオイル（１０１ｍｇ、２工程全体で３３％）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−プロピル］−アミン（１０１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルシラン（０．３８ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（１．９ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）（１０ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５０：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、化合物１３を無色の泡状物（４７ｍｇ、６９％）として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１４）
Figure 2005518397
 （化合物１４：Ｎ−（６−２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−エチルアミノ｝−ピリジン−３−イル）−アセトアミドの調製）
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中の２−｛［［２−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１１を参照のこと）（３１６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（１７２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を還流下で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１００：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、次いで５０：１：１）によって精製して、所望生成物（９６ｍｇ、３０％）を透明なオイルとして得た。
一般的手順Ｄを用いる：遊離塩基（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の臭化水素酸塩への転換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱物によって、化合物１４（３６ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１５）
Figure 2005518397
 （化合物１５：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ−プロピオンアルデヒドの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（０．１７７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．５４５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で２．５時間攪拌した。混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、そして２０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で処理した。１０分間後、混合物は透明かつ無色になり、そして相を分離した。水相をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２０％水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、０．１２７ｇ（９６％）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノ−プロピオンアルデヒドを無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４３（ｓ，９Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、４．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）。
一般的手順Ｂを用いる：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノ−プロピオンアルデヒド（０．１２７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１５２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２６２ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）との１８時間にわたる反応、続いてシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、５０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）での粗製物質の精製によって、０．１６９ｇの黄色泡状物を得た。この泡状物をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解し、そして水相が塩基性（ｐＨ１４）になるまでＮａＯＨ（１０Ｍ、約２ｍＬ）で処理した。この相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製により、５７ｍｇの白色泡状物を得た。
一般的手順Ｄを用いる：遊離塩基（５７ｍｇ）の臭化水素酸塩への転換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱によって、化合物１５（７５ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１６）
Figure 2005518397
 （化合物１６：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ２−ピリジン−２−イルメチル−Ｎ１−（５，６，７．８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−ｌ，２−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−１，２−ジアミン臭化水素酸塩［化合物１０］（９８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１０Ｍ、２ｍＬ）を添加した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮し、そして５３ｍｇの遊離塩基を得た。メタノール（２ｍＬ）中の上記からの遊離塩基（５３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン−２−カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（２０μＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で２時間攪拌した。ＮａＢＨ４（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を１５分間攪拌した。混合物を濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、２５：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、３４ｍｇ（４５％）の遊離塩基の表題化合物を得た。
一般的手順Ｄを用いる：遊離塩基（３４ｍｇ）の臭化水素酸塩への転換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱によって、化合物１６（５７ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１７）
Figure 2005518397
 （化合物１７：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１６９ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、続いて４−ブロモブチロニトリル（０．１０ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、８０℃で５時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）との間で分配した。この相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、１０８ｍｇ（５４％）の黄色泡状物を得た。
上記からの中間体（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＮＨ３飽和メタノール（４ｍＬ）中に溶解し、Ｒａｎｅｙニッケル（１００ｍｇ）で処理し、そしてＰａｒｒシェーカー上に５０ｐｓｉ Ｈ２下に２４時間配置した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、そしてケーキをメタノールで洗浄した。溶離液を減圧下で濃縮した。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、２０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製によって、表題化合物の遊離塩基３３ｍｇ（３９％）を白色泡状物として得た。
一般的手順Ｄを用いる：白色泡状物（３３ｍｇ）の臭化水素酸塩への転換、続いてメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱によって、化合物１７（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１８）
Figure 2005518397
 （化合物１８：Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（塩酸塩）の調製）
（４−フタルアミド−ブチルアルデヒドの調製：）
４−アミノ−１−ブタノール（５．０ｇ、５６ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（８．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）の、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（１４０ｍＬ）中の溶液を、６６時間還流しながら攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして水（３×７５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（内径５ｃｍ、１２０ｇシリカゲル、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製して、所望のアルコールを白色固体として得た（４．２１ｇ、３４％）。
ＴＰＡＰ（３４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（３．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）および３Åのモレキュラーシーブ（１０ｇ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の攪拌スラリーに、上記からのアルコール（４．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液を、３０分間かけて滴下した。その黒色スラリーを、添加後３０分間、Ｎ２下で攪拌し、減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（内径５ｃｍ、８０ｇシリカゲル、ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、純粋な表題化合物を灰色固体として得た（３．３０ｇ、８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９７−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．７１−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．８２−７．８８（ｍ、２Ｈ）、９．７７（ｓ、１Ｈ）。
一般手順Ｂの使用：上記からの４−フタルアミド−ブチルアルデヒド（３．２１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、Ｓ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２．４０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．５４ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）と、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中で反応させた。フラッシュクロマトグラフィー（内径５ｃｍ、２００ｇシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）により、純粋な２°アミンを白色発泡固体として得た（２．４８ｇ、４８％）。
上記からのアミン（２．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−２−クロロメチルベンゾイミダゾール（２．３ｇ、８．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１１５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下６０℃で１５時間攪拌し、室温まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、クロロホルム（１５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（内径５ｃｍ、１２０ｇシリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して未反応塩化物を除去、次いで２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して所望の生成物の取り出し）によって精製して、所望のアミンを淡黄色発泡固体として得た（３．５０ｇ、８５％）。
上記からのアミン（３．３３ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液を、ヒドラジン一水和物（１．８０ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（内径５ｃｍ、８０ｇシリカゲル、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出）によって精製して、保護されていないアミンを淡黄色発泡固体として得た（１．７０ｇ、８６％）。
上記からのアミン（１．７０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌを飽和させた酢酸（５ｍＬ）で処理した。この溶液を室温で５分間攪拌し、次いで、これをゆっくりと、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）に激しく攪拌しながら滴下した。得られたスラリーを、ガラス漏斗を通して吸引濾過し、そしてフィルターケーキをジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧オーブン内で４０℃で１６時間乾燥して、化合物１８を白色固体として得た（２．３４ｇ、９４％）。
Figure 2005518397
 化合物１８のエナンチオマー純度は、以下の条件を使用するキラルＨＰＬＣによって、９６．７％であると決定された：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ（ＶＷＤ１）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；移動相：Ａ：０．１％ＤＥＡを含む９０：１０ヘキサン／イソプロパノール、Ｂ：イソプロパノール；無勾配：９０％Ａ、１０％Ｂ；総実行時間：２０分間；流量：０．５ｍＬ／分；温度：１０℃；検出器：２７０ｎｍのＵＶ；注入体積：２０μＬ。
Ｓエナンチオマーの保持時間＝１６．３分。
Ｒエナンチオマーの保持時間＝２１．９分。
（実施例１９）
Figure 2005518397
 （化合物１９：Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオンを、化合物１８についての手順に従って調製した。２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを、還元的アミノ化についての一般手順に従って調製した。
２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオン（０．２０１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（５．８ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（０．１８４４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２４６２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で４日間攪拌した。有機相をＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗製物質の、シリカゲルでのクロマトグラフィー（４７：２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による精製により、１０３ｍｇ（３６％）の２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝イソインドール−１，３−ジオンを得た。
Figure 2005518397
 ２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝イソインドール−１，３−ジオン（０．１０３０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．５１ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、室温で１８時間攪拌した。この混合物を濃縮し、そしてまずシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（９１：１２：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）を介して、次いでシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１８：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、０．０２４６ｇ（３２％）のＮ１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンを得た。
Figure 2005518397
 一般手順Ｄに従って、Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンを塩析した。Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（０．０２４６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の酢酸（０．８ｍＬ）中の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加し、次いでジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、これにより、塩の沈殿を生じた。このエーテルを乾燥により除去し、そして残りの固体をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。任意の残留ジエチルエーテルを減圧により除去し、そしてメタノール（１ｍＬ）をその固体に添加した。再度、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、そしてその塩をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して、化合物１９（２３ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例２０）
Figure 2005518397
 （化合物２０：Ｎ１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオンを、還元的アミノ化についての一般手順Ｂに従って調製した。５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン（１．０６０９ｇ、７．１ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（１．４０７９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）（化合物１８についての手順に従って調製した）の塩化メチレン（６４ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．０７ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、室温で２時間攪拌した。この反応を、１Ｎ ＮａＯＨ（４５ｍＬ）でクエンチし、塩化メチレン（２×５５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗製物質の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による精製によって、１．１６ｇ（５２％）の２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオンを得た。
Figure 2005518397
 ４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（０．２３０１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（７．２ｍＬ）中の溶液に、２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］イソインドール−１，３−ジオン（０．３０３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３０６０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、室温で４日間攪拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３（６ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗製物質の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による精製により、０．３１２５ｇ（６６％）の２−｛４−［［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
Figure 2005518397
 ２−｛４−［［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．３１２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、エタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．１２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を、室温で１７時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、０．１８３８ｇ（７３％）のＮ１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシアリル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンを得た。
Figure 2005518397
 Ｎ１−［５−（４−フルオロ−フェニル）−１−（２−トリメチルシアリル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（０．１８３８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（ｎｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、そして室温で３日間攪拌した。この混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして１０Ｎ ＮａＯＨで中和した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で（４回）抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。粗製物質を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（１５：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）、次いでシリカでの円形クロマトグラフィー（１５：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、化合物２０（０．０４２１ｇ、３１％）を橙色油状物として得た。
Figure 2005518397
 （実施例２１）
Figure 2005518397
 （化合物２１：Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−Ｎ−ベンジル−１，４−ブタンジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ’−（１−（２−トリメチルシリル）−エタン−１イルオキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−１，４−ブタンジアミン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、メタノール（４ｍＬ）中の溶液に、ベンズアルデヒド（０．０１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌し、次いで０℃に冷却した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を、室温まで次第に暖めながら１時間攪拌した。次いで、この溶液を濃縮した。その残渣をジクロロメタンに溶解し、そして１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、そしてシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０：１のジクロロメタン：メタノール）で精製して、Ｎ’−（１−（２−トリメチルシリル）−エタン−イルオキシメチル）−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−Ｎ−ベンジル−１，４−ブタンジアミン（３９ｍｇ、４９％）を得た。
Figure 2005518397
 酢酸（１ｍＬ）に溶解した際に、これに酢酸中のＨＢｒの飽和溶液（１ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を攪拌し、沈殿させ、そして手順Ｄに従って単離して、化合物２１を白色結晶性固体として得た（２６ｍｇ）。
Figure 2005518397
 （実施例２２）
Figure 2005518397
 （化合物２２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−ピリジン−２−イルメチル−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）。
一般手順Ｂ（２工程還元的アミノ化）の使用：Ｎ１−（１−（２−トリメチルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ピリジン−２−カルボキサルデヒド（３０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）との、ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）中での６時間の反応、およびＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）との４０分間の反応、次いで、粗製物質のシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、２０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による精製により、８４ｍｇ（７０％）の無色油状物を得た。上記からの油状物（８４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、５０℃で４．５時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この溶液を１０Ｎ ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗製物質の、シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による精製により、４１ｍｇ（６３％）の表題化合物の遊離塩基を、無色油状物として得た。
一般手順Ｄの使用：上記からの油状物（４１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の、臭化水素酸塩への転換、続いて、メタノール／エーテルからの中間体固体の再沈澱により、化合物２２（７２ｍｇ、９３％）を、白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例２３）
Figure 2005518397
 （化合物２３：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（遊離塩基）の調製）
Ｎ１−（１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（７３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を添加し、そして得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、そしてＮａＯＨ（１０Ｍ、約２ｍＬ）で、水相が塩基性（ｐＨ１４）になるまで処理した。相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１５：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗製物質の精製により、３７ｍｇのＮ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンを白色泡状物として得た。
一般手順Ｂ（２工程還元的アミノ化）の使用：Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、インドール−３−カルボキサルデヒド（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とのＣＨ３ＯＨ（２．５ｍＬ）中で一晩の反応、およびＮａＢＨ４（２７ｍｇ，０．７１ｍｍｏＬ）との３０分間の反応、次いで、粗製物質の、シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、５０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）での精製によって、７４ｍｇ（６０％）の化合物２３を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例２４）
Figure 2005518397
 （化合物２４：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（３−ピペリジン−２−イル−プロピル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
３−（２−（ピリジル）−１−プロパノール（０．７５ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．４８ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）の、エタノール（３．１ｍＬ）中の混合物を、室温で２０時間Ｐａｒｒシェーカーで水素化した（５０ｐｓｉ）。この混合物を、セライトに通して濾過し、そしてそのケーキをメタノールで洗浄した。この溶媒を濾液から減圧下で除去し、そして１．３４ｇの白色のどろどろした固体を得た。この固体（１．３４ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗製物質の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン−酢酸エチル）による精製により、１．３８ｇ（３−（２−ピリジル）−１−プロパノールから９７％）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジン−２−イル−プロパン−１−オールを、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０−２．０４（ｍ、２０Ｈ）、２．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１２Ｈｚ）、３．６６−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジン−２−イル−プロパン−１−オール（０．３７２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）中の溶液に、室温で、３Åのモレキュラーシーブ（０．８１４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．２７８ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。９０分後、この混合物を、シリカゲルのショートカラムに通して濾過し、そしてそのケーキを酢酸エチルで洗浄した。その溶媒を、減圧下でその濾液から除去し、０．３２ｇ（８６％）のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジン−２−イルプロピオンアルデヒドを、緑色油状物として得、これを、さらに精製せずに使用した。
一般手順Ｂの使用：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジン−２−イルプロピオンアルデヒド（０．３２ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）アミン（０．３０７ｇ、１．１０ｍｍｏｌの、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４４８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中での１６時間の反応、続いて粗製物質のシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）での精製によって、０．２８５ｇの黄色泡状物を得た。この泡状物（０．２８５ｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、３Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、そして得られた溶液を、室温で７５分間攪拌した。この溶液のｐＨを、１０Ｎ ＮａＯＨ（約４ｍＬ）を使用して、約１４に調整した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４×３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗製物質の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２５：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による精製により、０．１７６ｇ（４０％）の表題化合物の遊離塩基を、白色泡状物として得た。
一般手順Ｄの使用：上記泡状物（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、臭化水素酸塩への変換、続いて、メタノール／エーテルからの中間体の再沈殿によって、化合物２４（７９ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＮＭＲおよびＨＰＬＣ分析は、ジアステレオマーのおよそ１：１の混合物を示した。
Figure 2005518397
 （実施例２５）
Figure 2005518397
 （化合物２５：４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］ブチルアルデヒドアミノグアニジンヒドラゾン（臭化水素酸塩）の調製）
一般手順Ｂの使用：４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］ブチルアルデヒド（調製については、化合物３２を参照のこと）（０．２１８２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびアミノグアニジン塩酸塩（６９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の、乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で３時間攪拌した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）との間で分配し、相を分離し、そして水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗製物質の、シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、２０：１：１、次いで１０：１：１）による精製により、所望のアミノグアニジンヒドラゾン（６９ｍｇ、３０％）を淡黄色泡状物として得た。
一般手順Ｄの使用：上記からの泡状物（６９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、臭化水素酸塩への変換、続いてメタノール／エーテルからの中間体の再沈殿によって、化合物２５（９３ｍｇ、７６％）をベージュの固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例２６）
Figure 2005518397
 （化合物２６：１−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−アミノブタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（臭化水素酸塩）の調製）
Ｌ．Ｃａｉ（Ｙ．ＨａｎおよびＬ．Ｃａｉ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８（３１），５４２３−５４２６）の手順を使用して、２−ピリジンスルホニルクロリド（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液を、室温で１０分間攪拌した。次いで、Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（７３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＭＦを減圧下で除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解し、そして炭酸ナトリウム飽和水溶液、次いで蒸留水で、連続的に洗浄した。次いで、有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。次いで、その残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、以下の２つの生成物を得た：１−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］−アミノブタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５１ｍｇ、５９％）、およびＮ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジニル）−スルホンアミド（３１ｍｇ、２９％）。ホルムアミドについてのスペクトルデータは、以下の通りである：
Figure 2005518397
 スルホンアミドは、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）において、過剰の幅広化を示した。従って、これはこの段階では完全には特徴付けられず、そして塩化反応に直接持ち越した。
１−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−アミノブタン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍＬ）に溶解し、これに、酢酸中のＨＢｒの飽和溶液（１ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を撹拌し、沈澱させ、そして手順Ｄに従って単離して化合物２６を白色結晶性固体として得た（５２ｍｇ）。
Figure 2005518397
 （実施例２７）
Figure 2005518397
 （化合物２７：Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−グアニジン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ブタン−１，４−ジアミン（１７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６１μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の溶液を、室温で３時間攪拌した。エーテル（１×１０ｍＬおよび３×５ｍＬ）を添加し、そしてデカンテーションした。得られたシロップを減圧下で乾燥して、白色泡状物（１５０ｍｇ）を得た。これを、さらに精製せずに次の反応において使用した。
上記からのグアニジン（１５０ｍｇ）の、６Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）中の溶液を、５０℃で４時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を、ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌで中和した。水層をＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、２０：１：１）により、所望のグアニジンを、淡黄色泡状物（６３ｍｇ、２工程にわたって４６％）を得た。
一般手順Ｄの使用：上記からの泡状物の、臭化水素酸塩への変換により、化合物２７を淡いベージュの固体として得た。
Figure 2005518397
 （化合物２８）
Figure 2005518397
 （化合物２８：Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジル）−スルホンアミド（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジニル）−スルホンアミド（上記反応から、３１ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、酢酸（１ｍＬ）に溶解し、これに、ＨＢｒの酢酸中の飽和溶液（１ｍＬ）を添加した。次いで、この混合物を、手順Ｄに従って撹拌し、沈澱させ、そして単離して、化合物２８を白色結晶性固体として得た（５２ｍｇ）。
Figure 2005518397
 （実施例２９）
Figure 2005518397
 （化合物２９：Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−ピリミジン−２−イルメチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
ピリミジン−２−カルバルデヒドを、化合物６８について記載されるように、ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（２５５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１８ｍＬ）、およびＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。粗製物質（３３２ｍｇ）を、１Ｈ ＮＭＲによって、ピリミジン−２−カルバルデヒド、ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル、およびＴＨＦ（それぞれ１．０：１２．６：６．０）の混合物であることを決定し、そしてさらに精製せずに、次の工程において使用した。
一般手順Ｂの使用：上記粗製アルデヒド（３３２ｍｇ）およびＮ’−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、室温で１．５時間攪拌した。粗製材料を飽和ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で５分間撹拌した。この溶液を、１０Ｎ ＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。粗製物質の、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２００：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、黄色油状物を得た（４４ｍｇ）。
一般手順Ｄを使用：上で得たオイル（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルに再沈殿して、無色固形物として、化合物２９（６８ｍｇ、８４％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例３０）
Figure 2005518397
 （化合物３０：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン）
２−アミノイミダゾール硫酸塩（２００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）部分溶解溶液に、ＮａＯＨ（ｓ）（６５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そしてセライトで濾過した。そのケークをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄し、その濾液を減圧下にて濃縮して、褐色シロップ（１１５ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
上で得たアミン（３９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および４−｛［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ｝ブチルアルデヒド（その調製については、化合物３２を参照）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を、４０℃で、３日間攪拌した。ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、さらに１５分間攪拌した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、セライトで濾過し、そのケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。合わせた濾液を減圧下にて濃縮した。その粗橙色発泡体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：２：１）に続いてシリカゲル放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：３：１）で精製すると、藤色発泡体として、化合物３０（３２ｍｇ、３５％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例３１）
Figure 2005518397
 （化合物３１：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
インドール−２−カルボキシアルデヒド（これは、化合物６５について記述したようにして調製した）（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（化合物１７を参照）（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下にて、２３時間攪拌した。ＮａＢＨ４（１４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をさらに１５時間攪拌した後、減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。その黄色残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）で精製して、白色固形物（３７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５３％）として、化合物３１を得た。
Figure 2005518397
 （実施例３２）
Figure 2005518397
 （化合物３２：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノ−ブト−１−イル）−アミン（臭化水素酸塩））
（［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イル）−アミンの調製）
Figure 2005518397
 ＮａＨ（９５％、０．８１ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６８ｍＬ）攪拌懸濁液に、室温で、１，４−ブタンジオール（３．０ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、第三級ブチルジメチルシリルクロライド（５．１４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２．５時間攪拌した後、その反応物をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈した。その有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２×７５ｍＬ）およびブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をエーテル（１×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色液体（６．４０ｇ、９２％）を得た。
塩化オキサリル（６．０ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（６．５ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、上で得たアルコール（６．４０ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）溶液として加えた。２０分後、トリエチルアミン（３２ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、氷浴を取り除いた。１時間後、その反応物を水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌ（１×２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。この有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、６．３６ｇの黄色液体（定量）を得た。
一般手順Ｂを使用：上から得たアルデヒド（３．０８５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（３．６７ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１６時間攪拌した。得られた黄色発泡体（８．０６ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、そして３Ｎ ＨＣｌ（８０ｍＬ）で処理した。２時間後、その反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基化した。相分離し、その水相をジエチルエーテル（４×１５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、橙色オイル（４．４４ｇ、７２％）を得た。
上で得た保護アルコール（５．０１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、フッ化水素−ピリジン（約５ｍＬ、約１７５ｍｍｏｌ）を加えた。７５分後、ＨＦ−ピリジンをさらに１ｍｌ加えた。さらに２０分後、この溶液のｐＨを、１Ｎ ＮａＯＨに続いて１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１３まで上げた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×４０ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗製オイル（４．２２ｇ）を得た。このオイルをカラムクロマトグラフィー（４ｃｍ ＯＤ、シリカ１００ｇ、３０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、黄色発泡体（２．９２ｇ、７７％）として、脱保護アルコールが得られた。
上で得た脱保護アルコール（２．９２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１５滴）のＴＨＦ（４０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、ジ−第三級ブチルジカーボネート（１．９６ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１７時間攪拌した後（その時間にわって、その反応物を室温まで温めた）、この反応物を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、そしてブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗黄色発泡体（３．７９ｇ、定量）として、このＮ−保護物質を得た。
Figure 2005518397
 （４−｛［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ｝ブチルアルデヒドの調製）
Figure 2005518397
 塩化オキサリル（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）攪拌溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（０．８６ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イル）−アミン（３．６６ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）溶液として加えた。さらに２０分後、トリエチルアミン（７０ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ）を加え、氷浴を取り除いた。その反応物をさらに７５時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物を酢酸エチルに吸収させ、そしてセライトで濾過して、粗黄色オイル（３．８８ｇ）を得た。このオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒＝３５：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、所望の純粋アルデヒド（１．２５ｇ、３９％）が得られた。
Figure 2005518397
 一般手順Ｂを使用：４−｛［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ｝ブチルアルデヒド（１１９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（ＴＨＦ中で２．０Ｍ、０．１４５ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１７時間攪拌した。粗橙色オイル（１１６ｍｇ）をシリカゲル放射状クロマトグラフィー（７５：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、所望のＮ−保護中間体（６９ｍｇ、５５％）が得られた。
同時の脱保護およびＨＢｒ加塩について一般手順Ｄを使用：上で得たＮ−保護物質（６９ｍｇ）をその臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物（８０ｍｇ）が得られた。この固形物を１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５×３ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた黄色オイル（４０ｍｇ）をシリカゲル放射状クロマトグラフィー（６０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、無色オイル（１９ｍｇ、３５％）として純粋な遊離塩基が得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得た遊離塩基（１９ｍｇ）をその臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物（２４ｍｇ、７１％）として、化合物３２が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例３３）
Figure 2005518397
 （化合物３３：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（Ｎ−アリル−４−アミノ−ブト−１−イル）−アミン）
還流しているアリルアミン（２．０５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）に、４−ブロモ−ブタン−１−オール（１．３０ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、６５℃で、２３時間攪拌した。その橙色溶液を１０Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）で希釈した。その水相を引き続いてエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色オイル（８４１ｍｇ、５５％）を得た。
上で得た第二級アミン（８４１ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ攪拌溶液に、０℃で、ジ−第三級ブチルジ−カーボネート（１．４４９ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、０℃で、２時間攪拌した。この反応物を減圧下にて濃縮した。その黄色オイル（１．６４５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（４ｃｍ ＯＤ、シリカ３５ｇ、ＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−保護アルコール（１．２４６ｇ、８４％）を得た。
上で得たＮ−保護アルコール（２３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（１８７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（５３７ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）懸濁液に、ＴＰＡＰ（３７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルを使って、シリカゲルプラグで濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮した。その黄色オイル（１９７ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、１０：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、このＮ−保護アルデヒド（１１２ｍｇ、４８％）を得た。
一般手順Ｂを使用：上で得たＮ−保護アルデヒド（１１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１７時間攪拌した。その粗黄色オイル（２８６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、このＮ−保護第三級アミン（１７２ｍｇ、５９％）が得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得たＮ−保護第三級アミン（１７２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、白色固形物（１４５ｍｇ、７０％）として、化合物３３に変換した。
Figure 2005518397
 （実施例３４）
Figure 2005518397
 （化合物３４：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（Ｎ−メチル−４−アミノ−ブト−１−イル）−アミン）
４−（メチルアミノ）−酪酸塩酸塩（３０３ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２ｍＬ）の攪拌ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｍＬ）に、ジ−第三級ブチル−ジ−カーボネート（５２３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、２０分間攪拌し、続いて、室温で、２２時間攪拌した。その反応物を減圧下にて濃縮し、その残留物を水（２０ｍＬ）で希釈した。その水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。この水相を、ｐＨ４が得られるまで、５％ｗ／ｖクエン酸水溶液で処理した。次いで、この水相を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、無色オイル（３００ｍｇ、７０％）を得た。
上で得たＮ−保護酸（１４３ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、５０℃で、６４時間攪拌した。無水ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）を加え、その混合物を、７０℃で、１時間攪拌した。その反応物を減圧下にて濃縮した。その粗黄色オイル（１４８ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（２ｃｍ ＯＤ、シリカ２０ｇ、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、そのＮ−保護アルコール（７１ｍｇ、５３％）を得た。
上で得たＮ−保護アルコール（７１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（６５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（１８６ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５５ｍＬ）懸濁液に、ＴＰＡＰ（１３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この混合物を、酢酸エチルを使って、シリカゲルプラグで濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、黄色オイル（４６ｍｇ、６５％）を得た。
一般手順Ｂを使用：上で得たＮ−保護アルデヒド（４６ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）および［１−（第三級ブチルオキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（８９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５５ｍＬ）の攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１９時間攪拌した。その粗黄色オイル（１２６ｍｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１２ｇ、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、そのＮ−保護第三級アミン（８０ｍｇ、６２％）が得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得たＮ−保護第三級アミン（７６ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を、白色固形物（７１ｍｇ、７５％）として、化合物３４に変換した。
Figure 2005518397
 （実施例３５）
Figure 2005518397
 （化合物３５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（臭化（シアノメチル）トリフェニルホスホニウムの調製）
ＰＰｈ３（１．５７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、ＢｒＣＨ２ＣＮ（０．４２ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、還流状態で、１７時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を氷冷Ｅｔ２Ｏの小部分から吸引濾過し、そして少量の冷Ｅｔ２Ｏで洗浄して、白色粉末（１．０５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、４６％）として、このホスホニウム塩を得た。
Figure 2005518397
 （３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アクリロニトリルの調製）
このホスホニウム塩（９００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、窒素下にて、ＮａＨ（鉱油中で６０％、９９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この懸濁液を、室温で、１０分間攪拌し、次いで、固形物として、ピラゾール−３−カルボキシアルデヒド（２１１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応物を、３０分間にわたって、還流状態まで加熱し、次いで、室温まで冷却し、そのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で精製すると、Ｅ：Ｚ異性体の約１．５：１混合物（２３２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、８９％）として、そのアルケン（白色固形物）が得られた。
Figure 2005518397
 （３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピルアミンの調製）
このα，β−不飽和ニトリル（異性体混合物、２５０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケルで、ＮＨ３で飽和したＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中にて、１５．５時間水素化した（４５ｐｓｉ）。その混合物をセライトを通して吸引濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を減圧下にて濃縮して、褐色オイルを得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５．６：１：０．０７）で精製すると、黄色オイル（１９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、７５％）として、この飽和第一級アミンが得られた。
Figure 2005518397
 （［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
上記第一級アミン（１９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２７０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液を、室温で、６時間攪拌した。ＮａＢＨ４（７５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、さらに１５分間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に吸収させ、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）で精製すると、黄色オイル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２６％）として、この第二級アミンが得られた。
Figure 2005518397
 （２−｛［［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
上記アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチル（１０７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（約１０ｍｇ）のＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）溶液を、窒素下にて、１８．５時間にわたって、６０℃まで加熱した。一旦、室温まで冷却させて、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで３回精製して（第一回は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１で抽出し、第二回は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４９：１：０．２５から徐々に１９：１：０．１まで高めて抽出し、そして第三回は、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４９：１：０．２５で抽出した）、白色発泡体（７０．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３７％１）として、この第三級アミンを得た。
Figure 2005518397
 （化合物３５の調製）
上記第三級アミン（３０．８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＢｒのＨＯＡｃ飽和溶液（０．５ｍＬ）を加えた。その混合物を、室温で、１時間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。溶媒をデカントし、その沈殿物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ×５）で洗浄し、そして９０℃で、減圧下にて乾燥して、黄色固形物（３５．５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、７８％）として、化合物３５を得た。
Figure 2005518397
 （実施例３６）
Figure 2005518397
 （化合物３６：Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）
（２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（６１７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（４６３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８１ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を、室温で、２時間攪拌した。次いで、それを１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、褐色オイルを得た。ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５：９５）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーて精製すると、黄色オイル（５０６ｍｇ、５１％）として、純粋な生成物が得られた。
Figure 2005518397
 （Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
上記アミン（２１５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１１８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中にて、一晩攪拌した。次いで、その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（３×１０ｍＬ）で抽出した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色発泡体を得た。シリカゲル放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：１００→１：３：１００を使用する）で精製すると、黄色発泡体（１７９ｍｇ、６７％）として、部分的に清浄な生成物が得られた。
Figure 2005518397
 上記アミン（１７９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１２ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、３日間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして濾過した。その濾液を乾燥状態まで濃縮して、黄色オイルを得た。シリカゲル放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：５：１００→１：１０：１００を使用する）で精製すると、黄色オイル（６６．１ｍｇ、５３％）として、この生成物を得た。
Figure 2005518397
 （Ｎ’−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
上記アミン（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の酢酸溶液に、臭化水素酸飽和酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、橙色オイル（２２ｍｇ、３３％）として化合物３６の沈殿物が得られるまで、ジエチルエーテルを加えた。
Figure 2005518397
 （実施例３７）
Figure 2005518397
 （化合物３７：Ｎ１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
Figure 2005518397
 ２，３−シクロヘプテノピリジン（４２．９４ｇ、０．２９２ｍｏｌ）の氷酢酸（１６０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、３０％Ｈ２Ｏ２（３０ｍＬ）を加え、得られた溶液を７０℃まで加熱した。６時間後、その反応混合物を室温まで冷却し、追加Ｈ２Ｏ２（３０ｍＬ）を加え、その溶液を、７０℃で、一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）で溶解し、そして固形Ｎａ２ＣＯ３（１００ｇ）で処理した。１時間後、その上澄み液をデカントし、その残留物をＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた上澄み液を濾過し、そして濃縮して、黄色オイルとして、６０ｇの６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン１−オキシドを得た。
Figure 2005518397
 このＮ−オキシドを無水酢酸（２２２ｍＬ）に溶解し、そして９０℃で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。得られたオイルを蒸留（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ、１ Ｔｏｒｒで沸点１１０−１４０℃）すると、５３．２６ｇの酢酸６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルエステルが得られた。
酢酸６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルエステル（５３．２６ｇ、０．２５９ｍｏｌ）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２．９８ｇ、ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を水（３５０ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨＣｌ３（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、４１．７０ｇの６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オールを得た。
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−オール（４１．７０ｇ、０．２５５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、トリエチルアミン（７２ｍＬ、０．５１７ｍｏｌ）を加え、続いて、塩化メタンスルホニル（３０ｍＬ、０．３８８ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、そして相分離した。その有機相をブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、５０．８７ｇの粗メタンスルホン酸６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルエステルを得た。
このエステルをＤＭＦ（４２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（３３．４０ｇ、０．５１４ｍｏｌ）で処理し、そして６０℃で、一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。得られたスラリーをブライン（５００ｍＬ）に注ぎ、そしてエーテル（４×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。その粗製物質をシリカゲルの短プラグで濾過して（溶離液ＣＨ２Ｃｌ２）、赤色オイルとして、２３．１８ｇ（２，３−シクロヘプタノピリジンから４２％）の９−アジド−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジンを得た。
Figure 2005518397
 上記アジド（２３．１８ｇ、０．１２３ｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、１０重量％活性炭担持パラジウム（１．９５ｇ）を加え、得られた混合物を、４０ｐｓｉで、Ｐａｒｒ振盪機にて、水素化した。この混合物をセライトで真空濾過し、そのケークをメタノールで洗浄した。減圧下にて、その濾液から溶媒を除去し、得られたオイルを蒸留して（Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ、０．２ Ｔｏｒｒで沸点１０５−１４０℃）、淡黄色オイルとして、１７．５６ｇ（８８％）の６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミンを得た。
Figure 2005518397
 上で得た６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミン（０．２３５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４６１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）攪拌溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（０．２６３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を、室温で、３時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。それらの２相を１時間にわたって共に攪拌し、次いで、分離した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（３０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに続いて、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、無色オイルとして、０．３４ｇ（６５％）の上記アミンが得られた。
上で得た２−［４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−９−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．３４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７．８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．３０２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、６０℃で、一晩攪拌し、冷却し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）との間で分配した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、白色発泡体として、所望のアルキル化アミン（０．３３ｇ、６０％）が得られた。
上で得た２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−９−イル）アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）攪拌溶液に、無水ヒドラジン（０．０９０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、１６時間攪拌した。その混合物を濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を円形シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ等級の２ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨに続いて４０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色発泡体として、０．１３ｇ（６２％）の表題化合物の遊離塩基が得られた。
Figure 2005518397
Figure 2005518397
 （実施例３８）
Figure 2005518397
 （化合物３８：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸の調製）
Figure 2005518397
 ウロカイン酸（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４０ｍＬ）懸濁液を、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）懸濁液と共に、水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）にて、２時間振盪した。その触媒を濾過により除去し、その濾液を真空中で濃縮して、無色固形物（１．９５ｇ、９６％）を得た。
Figure 2005518397
 （３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステルの調製）
Figure 2005518397
 ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸（１．９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（触媒）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、還流状態で、１５時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）で洗浄した。その水相を塩化ナトリウムで飽和し、そしてＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイル（１．９３ｇ、９０％）を得た。
Figure 2005518397
 （４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
Figure 2005518397
 ３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．９２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、１２．５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、０℃で、１５分間攪拌した。この混合物に、Ｈ２Ｏ（０．５０ｍＬ）に続いて１５％ＮａＯＨ（水溶液）（０．５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温まで温め、次いで、濾過し、そして真空中で濃縮して、無色オイル（９３０ｍｇ）を得た。
上で得た粗アルコール（９３０ｍｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．４０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、３日間攪拌した。この溶液を真空中で濃縮し、その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００：５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して、無色結晶（１．０４ｇ、３７％）を得た。
Figure 2005518397
 （４−（３−オキソ−プロピル）−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
Figure 2005518397
 ４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、室温で、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ 過ヨードナン（２１４ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、無色オイル（８６ｍｇ、９１％）を得た。
Figure 2005518397
 一般手順Ｂを使用：２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）および４−（３−オキソ−プロピル）−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００：５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、無色オイル（３９ｍｇ、１７％）が得られた。
Figure 2005518397
 ２−｛［［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の３：１のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）と１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）との間で分配し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、黄色発泡体（２４ｍｇ、８０％）として、化合物３８を得た。
Figure 2005518397
 （実施例３９）
Figure 2005518397
 （化合物３９：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（３−ピリジン−２−イル−プロピオンアルデヒドの調製）
２−ピリジンプロパノール（１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（１．２８１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（３．６４５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３７ｍＬ）攪拌懸濁液に、ＴＰＡＰ（２５６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黒色混合物を、室温で、一晩攪拌した。その混合物を濃縮し、そしてシリカゲルプラグで濾過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、１００％）で精製すると、黄色シロップとして、所望のアルデヒド（１１１ｍｇ、１１％）が得られた。
Figure 2005518397
 上で得たアルデヒド（６７．６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加え、得られた混合物を、室温で、３日間攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（７ｍＬ）で連続的に洗浄した。それらの水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）で精製すると、橙色シロップとして、表題化合物（１７２ｍｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
上で得たアミン（１７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そのシロップを少量のＨ２Ｏに溶解し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（ｐＨ１０）で塩基化した。ＣＨＣｌ３（７５ｍＬ）を加え、相分離し、その水層をＣＨＣｌ３（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗黄色シロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）に続いてシリカゲル円形クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）で精製すると、黄色シロップとして、所望化合物（９７ｍｇ、７０％）が得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得た黄色シロップをその臭化水素酸塩に変換すると、白色固形物として、化合物３９が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例４０）
Figure 2005518397
 （化合物４０：Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−ベンゼンスルホンアミドの調製）
Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液（これは、０℃まで冷却した）に、ＰｈＳＯ２Ｃｌ（４５μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、そしてＨ２Ｏ（５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７ｍＬ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（７ｍＬ）で連続的に洗浄した。それらの水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られたジスルホンアミド（９８ｍｇ）を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
上で得たジスルホンアミド（９８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ溶液（１．５ｍＬ）中の飽和ＨＢｒ（ｇ）にて、３時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、得られた黄色シロップおよび粉末Ｋ２ＣＯ３（過剰）のＭｅＯＨ懸濁液を、室温で、１時間攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてセライトで濾過した。そのケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、合わせた濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）に続いてシリカゲル円形クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）で精製すると、化合物４０（５０ｍｇ、２段階で６４％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例４１）
Figure 2005518397
 （化合物４１：（２Ｓ）−２−アミノ−５−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ペンタン酸（臭化水素酸塩）の調製）
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（遊離塩基）（０．９０５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．５０４ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温で、５時間攪拌した。粉末ＮａＢＨ４（０．３７９ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２５分間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）に溶解した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、黄色オイルとして、０．７００ｇ（５４％）の（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
Ｎ−アルキル化の一般手順を使用：（２Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７００ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）−ベンズイミダゾール（０．６９０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）溶液を、６０℃で、２４時間加熱した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）で精製すると、黄褐色発泡体として、０．８３０ｇ（７７％）の２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
一般手順Ｄ：２−｛［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９ｍｇ）を、同時にＢＯＣ−保護基を除去しｔｅｒｔ−ブチルエステルを加水分解しつつ、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、褐色固形物（２種のジアステレオマーの混合物）として、４１（１１６ｍｇ、８１％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例４２）
Figure 2005518397
 （化合物４２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−シクロプロピル−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ＨＢｒ塩）の調製）
ＮａＨ（２４６ｍｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）攪拌溶液に、室温で、１，４−ブタンジオール（０．９０ｍｌ、１０．１６ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間攪拌した。次いで、その濃厚白色スラリーに、塩化アセチル（０．７０ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間攪拌したのに続いて、その溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ）および１０ｗ／ｖ％Ｋ２ＣＯ３（水溶液）で希釈した。相分離し、その有機相を１０％Ｋ２ＣＯ３（１×１５ｍＬ）およびブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をジエチルエーテル（１×３０ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、無色液体として、９３３ｍｇの粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカ２５ｇ、２：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製すると、６８６ｍｇの酢酸４−ヒドロキシ−ブチルエステル（５１％）が得られた。
Figure 2005518397
 上で得たモノ保護ジオール（７１５ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）だけでなく粉砕し乾燥した３Åモレキュラーシーブ（２．７１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（９５３ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍＬ）溶液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１９５ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、７５分間攪拌した。その懸濁液を酢酸エチルと共にシリカプラグで濾過して、無色オイルとして、０．４８ｇの酢酸４−オキソ−ブチルエステル（６８％）を得た。
Figure 2005518397
 一般手順Ｂを使用：シクロプロピルアミン（０．５１ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）および上で得たモノ保護アルデヒド（４８０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中にて、１９時間にわたって、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５７３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）と反応させると、粗生成物が得られた。この粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ２０ｇ、５０：１→２５：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、２９３ｍｇ（４６％）の酢酸４−シクロプロピルアミノ−ブチルエステルが得られた。
Figure 2005518397
 上で得たアミン（２９３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．５ｍＬ）溶液に、室温で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（３９９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を７５分間攪拌し、その後、この溶液を減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮して、６２２ｍｇの無色液体（これは、酢酸４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−ブチルエステルおよび過剰のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネートを得た。
上で得たエステル（６２２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で、炭酸カリウム（２．５３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を８０分間攪拌した。次いで、この溶液を蒸留水（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物をＣＨＣｌ３（４×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、無色オイルとして、３９９ｍｇ（２段階にわたって１００％）の粗シクロプロピル−（４−ヒドロキシ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
上で得たアルコール（３９９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（３０５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）および３Åモレキュラーシーブ（８６１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（８．５ｍＬ）懸濁液に、室温で、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（６５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１時間攪拌した。次いで、その懸濁液を酢酸エチルと共にシリカゲルで濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、５４５ｍｇの粗生成物を得た。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ２８ｇ、１０：１→５：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、６３ｍｇ（１６％）の純粋なシクロプロピル−（４−オキソ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４３４ｍｇの不純物を得た。
Figure 2005518397
 一般手順Ｂを使用：上で得たＮ−保護アルデヒド（６３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）および［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（１０３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８６ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、１９時間攪拌した。その粗黄色オイル（１６５ｍｇ）を放射状クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、１１６ｍｇ（７２％）の２−｛［［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−シクロプロピル−アミノ）−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルが得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得た二重保護ｔｅｒｔ−アミン（１１６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、白色固形物（９９ｍｇ、７０％）として、化合物４２に変換した。
Figure 2005518397
 （実施例４３）
Figure 2005518397
 （化合物４３：（シス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（（シス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−メタノールの調製）
ジメチルシス−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート（３．０３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）０℃溶液に、窒素下にて、ＬｉＡｌＨ４（ヘキサン中で１．０Ｍ、２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で、１．５時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）を慎重に加えることにより、クエンチした。その沈殿物を吸引濾過で除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、その濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製すると、無色液体（１．７９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、９２％）として、このジオールを得た。
Figure 2005518397
 （［シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロプロピル］−メタノールの調製）
ＮａＨ（鉱油中で６０％、７３３ｍｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）０℃懸濁液に、窒素下にて、上記ジオール（１．７８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を１０分間攪拌し、次いで、固形物として、ｔ−ＢＤＭＳＣｌ（２．７３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応物を、室温で、２５分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３（３５ｍＬ）飽和水溶液を加え、層分離し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製すると、淡黄色固形物（３．１２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、８３％）として、このシランが得られた。
Figure 2005518397
 （ｔｅｒｔ−ブチル−（シス−２−クロロメチル−シクロプロピルメトキシ）−ジメチル−シランの調製）
上記アルコール（３．１１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液に、窒素下にて、ＭｓＣｌ（１．６５ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、還流状態で、１７時間加熱した。一旦、室温まで冷却すると、ＮａＨＣＯ３（４５ｍＬ）飽和水溶液を加え、層分離し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製すると、淡黄色液体（１．５２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、４５％）として、この塩化物が得られた。
Figure 2005518397
 （Ｎ−（シス−２−ヒドロキシメチル−シクロプロピルメチル）−フタルイミドの調製）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の上記塩化物（１．５１ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（１．３１ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、３．５時間にわたって、８０℃まで加熱した。一旦、室温まで冷却すると、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、その混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色オイルとして、この粗フタルイミドを得た。
この物質のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＨＣｌ溶液（１５ｍＬ）を加え、その反応物を、室温で、３０分間攪拌した。そのＴＨＦを減圧下にて蒸発させ、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。この有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１．５：１）で精製すると、白色固形物（８８０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、５９％）として、このアルコールが得られた。
Figure 2005518397
 （メタンスルホン酸シス−［２−（フタルイミドメチル）−１−シクロプロピル］メチルの調製）
上記アルコール（４４３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）０℃溶液に、窒素下にて、ＭｓＣｌ（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）溶液を加えた。その反応物を、０℃で、１５分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。相分離し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で精製すると、白色固形物（５１３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、８６％）として、このメシレートが得られた。
Figure 2005518397
Figure 2005518397
 （（シス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
上記メシレート（３７１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（３７９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）溶液を、窒素下にて、１９時間にわたって、６０℃まで加熱した。一旦、冷却すると、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）で精製すると、ジアステレオマーの約３：１混合物（４３２ｍｇ、７３％）として、このｔｅｒｔ−アミン（黄色発泡体）が得られた。
この物質（４２０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．３５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中にて、還流状態で、窒素下にて、１時間加熱した。一旦、冷却すると、減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）に吸収させ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１に続いて９：１：０．０５）で精製すると、白色発泡体（１４７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、５８％）として、完全に脱保護したアミンが得られた。
Figure 2005518397
 （化合物４３の調製）
上記アミン（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＢｒのＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）飽和溶液を加えた。この溶液を、室温で、２５分間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた、その沈殿物をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ×５）で洗浄し、減圧下にて、９０℃で乾燥して、黄色固形物（１３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９１％）として、化合物４３を得た。
Figure 2005518397
Figure 2005518397
 （実施例４４）
Figure 2005518397
 （化合物４４：（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（トランス−１，２−シクロペンタンジメタノールの調製）
トランス−１，２−シクロプロパンジカルボン酸ジエチル（１４．９ｇ、８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液（これは、窒素下にて、０℃まで冷却した）に、ＬＡＨの１．０Ｍ ＴＨＦ（１０７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。得られた混合物を、還流状態で、２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、そして１６時間攪拌した。その粗混合物を０℃まで冷却し、そして脱イオン水（４ｍＬ）に続いて、１５％ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）およびさらに多くの脱イオン水（１２ｍＬ）をゆっくりと加えることにより、慎重にクエンチした。この混合物を、室温で、２０分間攪拌した。その粘稠なスラリーをジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ガラス製漏斗で濾過し、そして真空中で濃縮して、無色固形物（６．３０ｇ、７８％）として、表題化合物を得た。
Figure 2005518397
 （トランス−１−ヒドロキシメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロプロパンの調製（ＭｃＤｏｕｇａｌ，Ｐ．Ｇ．：Ｒｉｃｏ，Ｊ．Ｇ．：Ｏｈ，Ｙ．；Ｃｏｎｄｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，３３８８−３３９０））
トランス−１，２−シクロプロパンジメタノール（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（６０％オイル分散体、０．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。０℃で、１０分間にわたって、攪拌を継続した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。その濃厚な白色スラリーを室温まで温め、そして攪拌を１０分間継続した。得られた混合物をジエチルエーテル（４００ｍＬ）に注ぎ、そして１０％Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１００ｇ、５：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出した）で精製して、透明オイル（２．８ｇ、６５％）として、モノ−保護した所望生成物を得た。
Figure 2005518397
 （トランス−Ｎ−｛［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝フタルイミドの調製）
トランス−１−ヒドロキシメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−シクロプロパン（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．２ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（３．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、還流状態で、１６時間攪拌し、次いで、室温まで冷却した。その赤色溶液に脱イオン水（５０ｍＬ）を加え、層分離した。その有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして赤色オイルまで濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１４０ｇ、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した）で精製して、黄色オイル（４．０ｇ、７８％）として、この塩化物を得た。
上で得た塩化物（４．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（４．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１１５ｍＬ）中にて、１００℃で、窒素下にて、３時間攪拌した。その混合物を濃縮して、ＤＭＦを除去した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１６０ｇ、１０：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出した）で精製して、淡黄色オイル（５．４ｇ、９２％）として、このフタルイミドを得た。
上で得たフタルイミド（５．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）の混合物中にて、１．５時間攪拌した。このＴＨＦを真空中で除去し、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１２０ｇ、１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出した）で精製して、白色固形物（３．５ｇ、９７％）として、純粋な表題化合物を得た。
Figure 2005518397
 （２−［（トランス−２−フタルイミドメチル−シクロプロピルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノメチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
トランス−Ｎ−｛［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝フタルイミド（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）０℃溶液に、塩化メタンスルホニル（２．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を、還流状態で、１８時間加熱し、室温まで冷却し、そして脱イオン水（１００ｍＬ）に続いて飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、最後に、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、黄褐色固形物を得た。その粗固形物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１００ｇ、９：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出した）で精製して、灰白色固形物（３．２ｇ、８５％）として塩化物を得た。
上で得た塩化物（２．０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（１２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、還流状態で、６８時間激しく攪拌し、次いで、室温まで冷却し、そして濃縮した。その残留物を脱イオン水（１００ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）との間で分配した。分離した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして橙色固形物（３．２ｇ）まで濃縮した。この物質を、さらに精製することなく、使用した。
上で得たヨウ化物（２．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）溶液を、６０℃で、窒素下にて、１５．５時間攪拌した。一旦、室温まで冷却すると、その混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、その水層をＣＨＣｌ３（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、褐色発泡体を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１７０ｇ、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製することに続いて、その生成物を含有する物質を第二カラムクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル１５０ｇ、５％ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出した）で精製して、淡黄色発泡体（２．７ｇ、５９％）として、表題化合物の２種のジアステレオマーの１：１混合物を得た。
Figure 2005518397
 （（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イルメチル］−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
２−［（トランス−２−フタルイミドメチル−シクロプロピルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノメチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．７６ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２７ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下にて、２時間攪拌した。この白色スラリーをジエチルエーテルで希釈し、濾過し、その濾液を濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（直径５ｃｍ、シリカゲル８０ｇ、２％ＮＨ４ＯＨ／２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した）で精製して、淡黄色発泡固形物（１．８ｇ、８３％）として、純粋な表題化合物を得た。
Figure 2005518397
 （（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イルメチル］−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン（塩酸塩）（化合物４４）の調製）
（トランス−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズ−イミダゾール−２−イルメチル］−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン（１．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１０ｍＬ）攪拌溶液を、氷酢酸（１０ｍＬ）のＨＣｌ（ｇ）飽和溶液で処理した。得られた溶液を、激しく攪拌しながら、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）に滴下した。一旦、この添加が完了すると、その白色沈殿物を沈降させ、その透明液体をデカントした。その固形物をエーテル（４×３００ｍＬ）で繰り返し洗浄し、そのたびにデカントした。次いで、この固形物を焼結ガラス漏斗に集め、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）でリンスし、そして真空オーブンにて、４０℃で、６０時間乾燥して、白色固形物（２．１ｇ、８８％、ジアステレオマーの１：１混合物）として、化合物４４を得た。
Figure 2005518397
 化合物４４の鏡像異性純度は、以下の条件を使用するキラルＨＰＬＣにより、１００％であることが判明した：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ（ＶＷＤ１）；カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；移動相：Ａ＝０．１％ＤＥＡを含む９０：１０のヘキサン／試薬アルコール、Ｂ＝ヘキサン；アイソクラティック：５０％Ａ、５０％Ｂ；全実行時間：３０分間；流速：１．０ｍＬ／分；温度：４０℃；検出器：２７０ｎｍのＵＶ；注入容量：２０μＬ。
Ｓ鏡像異性体の保持時間＝１３．０分間。
Ｒ鏡像異性体の保持時間＝１６．７分間。
（実施例４５）
Figure 2005518397
 （化合物４５：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−３−フェニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
Figure 2005518397
 （２−メチル−２−フェニル−ペント−４−エナルの調製（これは、Ｃｉｇａｎｅｋ、Ｅ．：Ｒｅａｄ．Ｊ．Ｍ．：Ｃａｌａｂｒｅｓｅ、Ｊ．Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５．６０．５７９５−５８０２で記述のように調製した））
２−フェニルプロピオンアルデヒド（９．９０ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）、アリルアルコール（２０．４ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．８５６０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のベンゼン（３７ｍＬ）溶液を、１９時間にわたって加熱還流し、そしてディーン−スタークトラップを使用して、形成された水を集めた。その混合物を室温まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。相分離し、その有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で２回洗浄した。この有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。得られた黄色残留物のｐ−キシレン（１５０ｍＬ）溶液を、２４時間にわたって、加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、そして減圧下にて濃縮した。得られたアルデヒド（１３．０ｇ）を、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
（酢酸２−メチル−２−フェニル−ペント−４−エニルエステルの調製）
２−メチル−２−フェニル−ペント−４−エナル（１．２３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）の溶液に、ホウ水素化ナトリウム（０．８０ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を、室温で、３日間攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そしてクロロホルム（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイル（１．０４ｇ）を得、これを、次の工程で、さらに精製することなく使用した。
上で得た粗アルコール（３６０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２４．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４０μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２３０μＬ）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチし、そして相分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）で精製すると、表題化合物（４００ｍｇ、２段階にわたって７０％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．３６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝２９．１，１６．２，７．１Ｈｚ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．１，７．８Ｈｚ），４．９７−５．０５（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．５４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４４（ｍ，５Ｈ）。
（酢酸２−メチル−５−オキソ−２−フェニル−ペンチルエステルの調製）
上で得た酢酸エステル（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（４２７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（ｔ−ブタノール中で２．５％）（６８０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そしてセライト層で濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮し、そして真空中で乾燥して、橙色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、４：１：９５）に続いてシリカゲルラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：１００に次いで２：９８）で部分精製すると、黄色オイルとして、このジオール（１９８ｍｇ）が得られ、これを、次の工程にて、さらに精製することなく使用した。
上で得た粗ジオール（１９８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（３５１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＣｌ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、淡黄色オイル（１４６ｍｇ、２段階で３６％）として、この生成物をきれいに得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．５３（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ＡＢｑｄ，２Ｈ，Ｊ＝４９．２，１５．９，２．７Ｈｚ），３．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２３（ＡＢｑ，２Ｈ，Ｊ＝２０．４，１１．１Ｈｚ），７．２４−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）。
（４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ−２−メチル−２−フェニル−ブタン−１−オールの調製）
２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９９ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）および上記アルデヒド（１４６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３日間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＯＨ（１Ｎ、２×１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、暗黄色オイルを得た。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：１：９９に次いで３：１：９６）および（２ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：１００に次いで１：９９）を２回試みて部分精製すると、黄色オイル（１９８ｍｇ）として、この化合物が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
上で得た粗アミン（１９８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。次いで、減圧下にて溶媒を除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。この混合物を濾過して無機塩を除去し、その濾液を濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイルを得た。シリカゲルラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８に次いで３：１：９６）で精製すると、淡黄色発泡体（８５ｍｇ、２段階で２４％）として、この生成物が得られた。
Figure 2005518397
 上記アルコール（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（ｌ．５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２０分間攪拌した。この混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｍＬ）およびナトリウムジチオナイト水溶液（２０％、１ｍＬ）を加え、そして層が透明になるまで攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、そして相分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色発泡体（９１ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
（Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３−メチル−３−フェニル−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
上で得た粗アルデヒド（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシアミン塩酸塩（２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、４０分間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ９まで塩基性化し、そして相分離した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、淡黄色発泡体（７２ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく使用した。
上で得た粗オキシム（２８５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、ラネーニッケルの水スラリー（約３０ｍｇ）を加えた。その混合物をアンモニアガスでパージし、次いで、３５ｐｓｉで、一晩水素化した。次いで、この混合物をセライトの層で濾過し、その濾液を濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイルを得た。ラジアルシリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０：ｌ：９９に次いで１：１：９８）、（２ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８に次いで３：１：９６）、（１ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８に次いで２：１：９７）を３回試みて精製すると、黄色発泡体（１６ｍｇ、３段階で４％）として、化合物４５の小スポットが得られた。
Figure 2005518397
 （実施例４６）
Figure 2005518397
 （化合物４６（Ｒ）、化合物４６（Ｓ）：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−フェニル−１−アミノブト−４−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
注記：化合物４６（Ｒ）の合成は、（Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルグリシノールから進めて、以下で列挙する。化合物４６（Ｓ）の合成は、その（Ｓ）−異性体から同様に進行する。
ＤＭＳＯ（２．１３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、窒素下にて、−６０℃まで冷却した。この攪拌溶液に、５分間にわたって、塩化オキサリル（２．０Ｍジクロロメタン溶液１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、−６０℃で、１０分間攪拌し、次いで、１０分間にわたって、（Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルグリシノール（５．３ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を加えた。この混合物を、−６０℃で、２０分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン（８．３５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、６０分間かけて徐々に室温まで温めつつ攪拌した。次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液（７５ｍＬ）を加えた。その水層および有機層を分離し、この水層をジクロロメタンで２回洗浄した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、不安定な黄色オイルとして、（Ｒ）−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルグリシナルを得、これを、次の反応にて、さらに精製することなく直ちに使用した（１００％転化率と仮定して）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４３（ｓ，９Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ（ＮＨ）），７．３０−７．４１（ｍ，５Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ）。
上記アルデヒドをベンゼン（１５０ｍＬ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（６．９６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、その懸濁液を真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラム（１：１のヘキサン：酢酸エチル）に直接装填した。無色オイルとして、３．１７ｇ（５２％）の収量で、その生成物である（Ｅ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブト−２−エン酸メチルを集めた。ｓ，９Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ（ＮＨ）），５．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝１５．２，２．９Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．２，４．１Ｈｚ），７．２７−７．４９（ｍ，５Ｈ）。
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブト−２−エン酸メチル（３．１７ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、炭素担持パラジウム（２５０ｍｇ（１０重量％のＰｄ））を加えた。次いで、その混合物を５０ ｐｓｉｇの水素ガス下に置き、そしてＰａｒｒ水素化器で、２時間振盪した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、２．６１ｇ（８２％）の収量で、淡黄色オイルとして、４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］４−フェニルブタン酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４５（ｓ，９Ｈ），２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ（ＮＯ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）。
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブタン酸メチル（２９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）０℃溶液に、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（１．０Ｍジクロロメタン溶液３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、０℃で、２時間攪拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、この二相混合物を、その水層および有機層が透明になるまで、約４５分間にわたって、急速に攪拌した。次いで、この水層および有機層を分離し、その水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、淡黄色残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、１３８ｍｇ（５２％）の収量で、無色オイルとして、４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブタノールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４３（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ ２Ｈ），２．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ（ＯＨ）），３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ（ＮＨ）），７．１６−７．２６（ｍ，５Ｈ）。
４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブタノール（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）０℃溶液に、トリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に続いて塩化メタンスルホニル（０．０５７ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この溶液を、０℃で、１５分間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。次いで、その水層および有機層を分離し、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブタノールメシレートを得、これを、さらに精製することなく、次の工程で直ちに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４３（ｓ，９Ｈ），１．６７−２．００（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ（ＮＨ）），７．２１−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
上記メシレート（０．５ｍｍｏｌ、先の工程からの１００％転化率と仮定して）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、２時間にわたって、窒素下にて、７０℃まで加熱した。冷却後、その反応系を酢酸エチル４０ｍＬで希釈し、そして蒸留水で繰り返し抽出した。次いで、その有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、１００ｍｇ（アルコールから６９％）で、４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−４−フェニルブチルアジドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．３８（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ（ＮＨ）），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
上記アジド（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、リンドラー触媒（ＣａＣＯ３担持５％Ｐｄ、鉛（１５ｍｇ）で阻害）を加えた。次いで、その混合物を、１気圧のＨ２下に置き、そして一晩攪拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１５％メタノール、ジクロロメタン中１％ＮＨ４ＯＨ）で精製して、６５ｍｇ（７２％）の収量で、４−アミノ−１−フェニル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．４０（ｓ，９Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ（ＮＨ）），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ）。
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オン（４０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−フェニル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミン（６５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１１５ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応系を、室温で、一晩攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加え、次いで、水層および有機層を分離した。この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６５ｍｇ（６１％）の収量で、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−１−フェニル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミンを得た。
Figure 2005518397
 （Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−１−フェニル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミン（６５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、７０℃で、１６時間攪拌した。冷却後、その混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層および有機層を分離し、この水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、７３ｍｇ（７１％）の収量で、蒼白色発泡体として、Ｎ−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−フェニル−アミノブト−４−イル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミンを得た。
Figure 2005518397
 一般手順Ｄを使用する：上で得た発泡体（７２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換することに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、ベージュ色固形物として、化合物４６（Ｒ）（５８ｍｇ、７０％）が得られた。
Figure 2005518397
 化合物４６（Ｓ）は、７３ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）のＮ−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−フェニル−１−アミノブタ−４−イル）−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミンから、上記と同じ手順を使用して調製し、白色固形物として、４９ｍｇ（５８％）のその臭化水素酸塩を得た。１Ｈ、１３ＣおよびＭＳデータは、化合物４６（Ｒ）のものと同じであった。
化合物４６（Ｒ）。Ｃ２７Ｈ３１Ｎ５・３．０ＨＢｒ・２．７Ｈ２Ｏについての元素分析計算値：Ｃ，４５．２３；Ｈ，５．５４；Ｎ，９．７７；Ｂｒ，３３．４３．実測値：Ｃ，４５．５２；Ｈ，５．４９；Ｎ，９．３９；Ｂｒ，３３．４５。
（実施例４７）
Figure 2005518397
 （化合物４７：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノブタン−３−オール−４−イル）−アミンの調製）
３−ブテン−１−オール（１０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１３ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、８時間攪拌した。次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）中に注いだ。その水層および有機層を分離した後、この水層を１００ｍＬずつのジクロロメタンで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１２．９ｇ（８２％）の収量で、無色オイルとして、３−ブテン−１−イルアセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ ＝９．１Ｈｚ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．７７（ｍ，１Ｈ）。
３−ブテン−１−イルアセテート（５．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１２．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応系を、室温で、３時間攪拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、３．８ｇ（５８％）の収量で、無色オイルとして、３，４−エポキシブタン−１−イルアセテートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．７８−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ ＝６．６Ｈｚ）。
３，４−エポキシブタン−１−イル（３，４−ｅｐｏｘｙｂｙｔａｎ−１−ｙｌ）アセテート（３．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、カリウムフタルイミド（６．４７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その攪拌混合物を、１６時間にわたって、９０℃まで加熱した。冷却後、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水で繰り返し抽出した。次いで、その有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、１．６５ｇ（２０％）の収量で、淡黄色オイルとして、Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．６９−１．８８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ（ＯＨ）），３．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ ＝５．７Ｈｚ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．３１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ３００（Ｍ＋Ｎａ）。
Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミド（５５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、この反応系にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黄色油性残留物が残り、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、５７０ｍｇ（７３％）の収量で、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ −０．０４（ｓ，３Ｈ），−０．０１（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．５Ｈｚ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ ； Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ），４．１５（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミド（６７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）−７８℃攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍヘキサン溶液５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応系を、−７８℃で、４５分間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム（５ｍＬ）の飽和溶液を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を、層の透明化を促進するために、分液漏斗で振盪し、次いで、その有機層を酢酸エチルで２回抽出し、次いで、合わせた有機画分を分離し、その水層を酢酸エチルで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、４６５ｍｇ（７８％）の収量で、無色オイルとして、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ −０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），１．７１−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ（ＯＨ）），３．７６（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミド（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、３０分間攪拌した。さらに２０ｍＬのジクロロメタンと共に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の５％溶液を加えた。次いで、その混合物を２０分間急速に攪拌し、水層および有機層を分離した。この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミドを得、これを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −０．０２（ｓ，３Ｈ），０．０５（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），９．８１（ｍ，１Ｈ）。
Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミド（０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−アミン（１５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応系を１６時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、２２４ｍｇ（７９％）の収量で、淡黄色発泡体として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−イル）−アミンを得た。
Figure 2005518397
 ［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−イル）−アミン（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、２時間にわたって、５０℃まで加熱した。冷却後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）と共に、振盪した。その水層および有機層を分離した後、この水層をジクロロメタンで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、７３ｍｇ（４９％）の収量で、白色発泡体として、（１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−オール−４−イル）−アミンを得た。
Figure 2005518397
 （１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−オール−４−イル）−アミン（７３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の変性エタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、加熱還流した。冷却後、その反応系を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れて、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、２２ｍｇ（４１％）の収量で、白色発泡体として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノブタン−３−オール−４−イル）−アミン（化合物４７−ジアステレオマー混合物）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例４８）
Figure 2005518397
 （化合物４８：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−３−フルオロ−ブタン−４−イル）−アミンの調製）
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−オール−４−イル）−アミン（８１ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ（上記調製））のジクロロメタン（５ｍＬ）０℃溶液に、ポリエチレン試験管中で、窒素雰囲気下にて、三フッ化ジエチルアミノイオウ（０．０６５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を攪拌し、２時間にわたって、徐々に室温まで温めた。次いで、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に注いだ。次いで、その水層および有機層を分離し、この水層をジクロロメタンで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、５５ｍｇ（６７％）の収量で、白色発泡体として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−３−フルオロ−ブタン−４−イル）−アミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．６９（ｍ，２Ｈ），１．８６−２．０４（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．２０（ｍ，４Ｈ），５．０１および５．０８（ｍ，合計１Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ）。
（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−３−フルオロ−ブタン−４−イル）−アミン（５５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）の変性エタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、加熱還流した。冷却後、その反応系を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れて、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、１６ｍｇ（４０％）の収量で、白色発泡体として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−３−フルオロ−ブタン−４−イル）−アミン（化合物４８−ジアステレオマー混合物）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例４９）
Figure 2005518397
 （化合物４９：［３−（１−アミノ−シクロプロピル）−プロピル］−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（Ｗｅｎｔｌａｎｄ、Ｍ．Ｐ．；Ｐｅｒｎｉ、Ｒ．Ｂ．；Ｄｏｒｆｆ、Ｐ：Ｈ．；Ｒａｋｅ、Ｊ．Ｂ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ、１９８８、３１、１６９４−１６９７．）の調製）
１−アミノシクロプロパンカルボン酸（９９８ｍｇ、９．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）懸濁液（これは、０℃まで冷却した）に、１０分間にわたって、ＳＯＣｌ２（２．０ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、還流状態で、窒素下にて、２時間加熱し、次いで、減圧下にて蒸発させて、淡褐色オイルとして、このエステルを得た。
この物質をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、そしてＫＨＣＯ３（１．５１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（９ｍＬ）溶液を滴下した。得られた溶液を０℃まで冷却し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．９７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を加えた。その反応系を、室温で、１６時間攪拌し、層分離し、その水溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３）で精製すると、淡褐色固形物（１．２７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、５６％）として、この保護アミンが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １．０８−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４６−１．５３（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
（（１−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
上記エステル（１．１８ｇ、５．１５ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下にて、１０分間にわたって、ＬｉＢＨ４（２００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。その反応系を、室温で、１７．５時間攪拌し、次いで、０℃まで冷却した。気体の発生が止まるまで、５０％ＨＯＡｃの溶液（約８ｍＬ）を滴下した。得られた白色懸濁液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出した。この有機溶液を１５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で精製すると、白色固形物（５９２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、６１％）として、このアルコールが得られた。２ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ０．８１（ｓ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），５．１２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
（（１−ホルミル−シクロプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）：
０℃に冷却した、アルコール（３８９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１１ｍＬ）溶液に、粉砕して乾燥した３Åモレキュラーシーブ（１．０５ｇ）、ＮＭＯ（３８２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この黒色混合物を０℃で３０分間撹拌し、そして室温でさらに３０分間撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そしてショートシリカカラムを通して流し、ＥｔＯＡｃでリンスした。生成物を含む物質を、減圧下で濃縮して、アルデヒドを白色固体として得た（３４５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ，９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（δ １．２７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），５．２２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）。
（（Ｅ）−３−（ｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル）−アクリル酸エチルエステルの調製）：
トリエチルホスホノアセテート（０．６２ｍＬ，３．１３ｍｍｏｌ）を、６０％ＮａＨ鉱油分散（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）懸濁液に滴下した。得られた溶液を室温で１０分間撹拌し、次いでアルデヒド（４６３ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下するために０℃に冷却した。この反応系を０℃で１５分間撹拌し、次いで１時間加熱還流した。いったん室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加え、層を分離し、そして水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１：１）により精製して不飽和エステルを淡黄色固体として得た（５３９ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ，８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．１１−１．１８（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）。
（３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル）−プロピオン酸エチルエステルの調製）：
不飽和エステル（４９５ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、室温にて３時間、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で水素添加（Ｈ２バルーン）した。この混合物を、セライトを通して吸引濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして減圧下で濾液をエバポレートして、飽和エステルを無色オイルとして得た（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ，１００％）。
Figure 2005518397
 （［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−シクロプロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）：
ＬｉＢＨ４（７０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、エステル（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に加えた。この反応系を室温にて窒素下で１８時間撹拌し、次いで、気体の発生が止まるまで（約２ｍＬ）５０％水性ＨＯＡｃを滴下することによりクエンチした。この懸濁液を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で抽出した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）水溶液およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，２：１；１：１まで上昇）により精製して、アルコールを無色オイルとして得た（１６４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ，４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ０．５５−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
（｛１−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−プロピル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）：
０℃に冷却した、このアルコール（１６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、粉砕して乾燥した３Åモレキュラーシーブ（３７４ｍｇ）、ＮＭＯ（１２５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応系を０℃にて２５分間撹拌し、次いで、室温にてさらに１５分間撹拌した。この反応系を、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、そしてこの混合物を、ショートシリカカラムを通してＥｔＯＡｃで溶出して流した。溶媒を減圧下で除去して、アルデヒドを淡黄色オイルとして得た（１２３ｍｇ、７８％）。
この物質（１２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（９０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を、室温にて窒素下で１７時間撹拌した。ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応系をさらに１５分間撹拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れて、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１９：１：０．１）により精製して、２級アミンを橙色オイルとして得た（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ，２６％）。
Figure 2005518397
 （２−｛［［３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロピル）−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ]−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）：
この２級アミン（５１ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−メチルベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジＰＥＡ（０．０４ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（０．８ｍＬ）溶液を、６０℃にて窒素下で１８時間撹拌した。一旦、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）水溶液を加え、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１９：１：０．１）により精製して、３級アミンを淡橙色泡沫として得た（６０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ，７１％）。
Figure 2005518397
 （化合物４９の調製）：
この３級アミン（５７．６ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＢｒのＨＯＡｃ中の飽和溶液（０．５ｍＬ）を加えた。この反応系を室温で１時間撹拌し、そしてＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。得られた粘性の固形物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（１ｍＬ×２）、次いで、Ｅｔ２Ｏ（約２ｍＬ）中でスパチュラで粉砕した。得られた沈殿をＥｔ２Ｏ（１ｍＬ×２）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、化合物４９を橙色粉末として得た（６５．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ，９１％）。
Figure 2005518397
 （実施例５０）
Figure 2005518397
 （化合物５０：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（５−アミノ−ペンタ−１−イル］−アミン（臭化水素酸塩））
［１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１８８ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍｌ ＜１．４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ撹拌溶液に、５−ブロモバレロニトリル（０．１２ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で４７時間加熱し、この時間の後、反応系を室温まで冷却した。減圧下で揮発性物質を除去した後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（１×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗製橙色オイルを得た（３０６ｍｇ）。このオイルをカラムクロマトグラフィー（１．７５ｃｍ ＯＤ，１４ｇのシリカ，４０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ）により精製して、精製した３級アミン（１１０ｍｇ、５０％）を得た。
上記からのアミン（１１０ｍｇ）を、アンモニアを飽和したＣＨ３ＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解し、そしてＲａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ（４１０ｍｇ）で処理した。この混合物を、Ｐａｒｒ水素添加機（ヒドロｇｅｎａｔｏｒ）で５０ｐｓｉのＨ２にて２０時間振盪し、その後、この混合物をセライトを通して濾過し、そして濃縮して粗製黄橙色オイル（１２４ｍｇ）を得た。
上記からのアミン（１２４ｍｇ）を、４ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、そして５０℃に６時間加熱した。次いで、この混合物を、室温まで冷却し、そして１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性化した（最終ｐＨ＞１３）。この水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して粗製褐色泡沫（８３ｍｇ）を得た。この泡沫をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（４０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製し、純粋な遊離塩基を得た（３８ｍｇ、４６％（２段階））。
一般的手順Ｄの使用：上記からの遊離塩基（３８ｍｇ）を臭化水素酸塩に変換することにより、化合物５０を白色固体として得た（５３ｍｇ、７６％）。
Figure 2005518397
 （実施例５１）
Figure 2005518397
 （化合物５１：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（６−アミノ−ヘキサ−１−イル）−アミン（臭化水素酸塩））
（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アミノ−１−ヘキサナールの調製）：
Figure 2005518397
 ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（１．１５５ｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を、６−アミノ−１−ヘキサノール（５４１ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、その後、揮発性成分を減圧下で除去した。その残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、そしてブラインで洗浄した（３×２０ｍＬ）。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで除去すると粗製黄色オイル（１．０９０ｇ）が残った。
上記の得られたオイルの一部（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、そしてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４５５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、この反応系をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、そして２０％ ｗ／ｖ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水）で処理した。これらの相を１０分後に分離し、そして水相をエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を２０％ ｗ／ｖ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１×１２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×１２ｍＬ）およびブライン（１×１２ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で除去して粗製無色オイルを得た（１７２ｍｇ）。このオイルを、カラムクロマトグラフィー（１．７５ｃｍ ＯＤ、１４ｇシリカ、４：１ ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、３１ｍｇの所望の中間体（１４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ １．２９−１．５０（ｍ，．１３Ｈ），１．６３（五重線，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４２（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ），３．０６−３．１２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．７４（ｓ，１Ｈ）。
一般的手順Ｂの使用：［１−（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（６２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アミノ−１−ヘキサナール（３１ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を２４時間撹拌して、粗製黄色オイルを得た（９１ｍｇ）。
このオイル（９１ｍｇ）を、４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）に溶解し、そして５０℃に加熱した。４時間後、この反応系を放冷した。この反応系を、１０ＮのＮａＯＨで塩基性化し（最終ｐＨ＞１３）、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（８×７ｍＬ）。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで除去して、５２ｍｇの粗製黄色遊離塩基を得た。このオイルを、シリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（４０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）により精製して、３６ｍｇの黄色フィルムを得た（収率６６％（２段階））。
一般的手順Ｄの使用：上記からの遊離塩基（３６ｍｇ）を臭化水素酸塩に変換して化合物５１を白色固体として得た（５３ｍｇ、８４％）。
Figure 2005518397
 （実施例５２）
Figure 2005518397
 （化合物５２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−ｃｉｓ−ジアミン（臭化水素酸塩））
（４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）］アミノ−シクロヘキサノン）：
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の１Ｎ ＮａＯＨ（４０ｍＬ）溶液を、ＣＨＣｌ３（４０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して所望の遊離塩基（０．４３ｇ）を白色固体として得た。ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（０．４３ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８９ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして得られた粗製生成物を、さらに精製することなく次の反応において使用した。
上記からのアルコール（約３．７ｍｍｏｌ）および粉末化３Åモレキュラーシーブ（０．９０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の懸濁液に、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．６９６ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０８９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この反応系を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルのプラグを通すカラムクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル／ヘキサン、１：１）表題化合物（０．６７０ｇ，８４％（２工程））を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｂｒ ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．４４（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）。
一般的手順Ｂに従う：８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１９５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および４−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）］アミノ−シクロヘキサノン（２９３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９２ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を２時間室温で撹拌した。この反応系を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して所望の２級アミンをジアステレオマーの混合物として得た（５２０ｍｇ）。これらのジアステレオマーを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９６：４）で分離および精製して、上部のより低極性のジアステレオマー（１７９ｍｇ、３９％）および下部のより極性のジアステレオマー（１０７ｍｇ、２３％）を、それぞれ橙色オイルとして得た。
Ｎ−アルキル化の一般的手順に従う：上記からの上部のより低極性のジアステレオマー（１７９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（１４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた褐色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，９６：４）により精製して、所望のアルキル化ｃｉｓ−１，４−ジアミン，Ｎ１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−ｃｉｓ−１，４−ジアミン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４２ｍｇ、４７％）を黄色オイルとして得た。
一般的手順Ｄの使用：上記からのオイル（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、同時にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を外して臭化水素酸塩に変換し、次いで中間体固体をメタノール／エーテルから再沈殿させることにより、化合物５２（６７ｍｇ、８２％）を橙色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例５３）
Figure 2005518397
 （化合物５３：Ｎ−｛４−ｃｉｓ−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−クロロ−ベンズアミド（臭化水素酸塩）の調製）
上記からの二保護アミン、Ｎ１−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−ｃｉｓ−１，４−ジアミン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物５２を参照のこと）（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１，２ｍＬ）溶液を、室温で１．５時間撹拌した。次いで、この反応系を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた粗製アミン（３２ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０４５ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）および２−クロロベンゾイルクロリド（０．０３０ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この反応系をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。この粗製泡沫をシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート，１００：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、表題アミド（２３ｍｇ、３７％（２工程））を黄色泡沫として得た。
一般的手順Ｄの使用：上記からの泡沫（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換し、次いで中間体固体をメタノール／エーテルから再沈殿させることにより、化合物５３（２７ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例５４）
Figure 2005518397
 （化合物５４：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ−アルキル化についての一般的手順に従う：上記からの下部のより極性のジアステレオマー（化合物５２を参照のこと）（１０７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）撹拌溶液に、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（１０６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を６０℃で７時間撹拌した。得られた褐色オイルをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９６：４：０次いで９５：４：１）、次いでシリカゲルのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート，（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，５０：１：１）により精製して、所望のアルキル化ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミン（４４ｍｇ、２５％）を透明なオイルとして得た。
一般的手順Ｄの使用：上記からの泡沫（３１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、同時にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去して臭化水素酸塩に変換し、次いで中間体固体をメタノール／エーテルから再沈殿することにより化合物５４（３２ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （化合物５５：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（塩酸塩）の調製）
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１０．０ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８．４ｍＬ，１３２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３２ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５．３１ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃にて窒素下で１７時間撹拌し、その時点で酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加えた。この溶液を、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮して（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（１３．８２ｇ，９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．０９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｂｓ，１Ｈ），３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｂｓ，１Ｈ）。
（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（６７ｍＬ）溶液に、活性化３Åモレキュラーシーブ（６．５４ｇ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（５．０４ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（３８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を順番に加えた。この混合物を、２５℃にて１８時間、窒素下で撹拌し、次いでこの混合物を濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（５．５２ｇ，９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １．４６（ｓ，９Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．４５（ｍ，４Ｈ），３．９７（ｂｓ，１Ｈ），４．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
酢酸（２．９ｍＬ，５０．７ｍｍｏｌ）、（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３２ｇ，２０．２ｍｍｏｌ）およびアセトキシホウ水素化ナトリウム（７．５６ｇ，３５．７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン（２．８６ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７８ｍＬ）溶液に加え、そしてこの混合物を２５℃で３．５時間撹拌した。この混合物を塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（６００ｍＬ）で洗浄した。水層を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。異性体の粗製混合物を、メタノール／塩化メチレン（４：９６）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｒａｎｓ−異性体［４−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（２．０１ｇ，３０％）。
Figure 2005518397
 ［４−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのエナンチオマー純度を、以下の条件を使用するキラルＨＰＬＣにより９５％であると決定した：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＨＰＬＣ（ＶＷＤ２）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ，２．１ ｃｍ×１００ ｃｍ；移動相：Ａ＝９０：１０ ヘキサン／イソプロパノール（０．１％ＴＦＡ含有）、Ｂ＝イソプロパノール；定組成：９０％ Ａ、１０％ Ｂ；総流出時間：２５分；流速：１．０ｍＬ／分；温度：１０℃；検出器：ＵＶ＠２５４ｎｍ；注入体積：３０ｐＬ。
Ｓエナンチオマーの保持時間＝５．３分。
Ｒエナンチオマーの保持時間＝８．１分。
［４−（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９５ｇ，５．６４ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（６０ｍＬ）懸濁液に、２−クロロメチル−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６５ｇ，６．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃に温め、そして２日間窒素下で撹拌した。この混合物を濃縮し、塩化メチレン（８０ｍＬ）に溶解し、そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）そして濃縮した。粗製混合物を、メタノール／塩化メチレン（４：９６）を用いるシリカゲル（８０ｇ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た（１．８２ｇ，５６％）。
Figure 2005518397
 ２−｛［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、そして塩化水素ガスをこの溶液に１０分間通気した。この混合物さらに１．７５時間撹拌し、次いで酢酸（１５ｍＬ）で希釈した。この酢酸溶液を、４０分かけて、急速に撹拌したフラスコのジエチルエーテル（３００ｍＬ）に滴下し、ここで白色の綿毛状沈殿が形成した。このエーテル混合物を静置し、そしてデカンテーションした。このすらりーをエーテル（４×３００ｍＬ）で洗浄し、次いでこの沈殿をガラスフリット上に収集し、そして徹底的にエーテルでリンスした。このフリットを真空オーブン（４０℃）中に１８時間置いて、化合物５５をベージュの固体として得た（１．３６ｇ、７９％）。
Figure 2005518397
 化合物５５のエナンチオマー純度を、以下の条件を使用するキラルＨＰＬＣにより９７％であると決定した：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＨＰＬＣ（ＶＷＤ２）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ，２．１ ｃｍ×１００ ｃｍ；移動相：Ａ＝９０：１０ ヘキサン／イソプロパノール（０．１％ＤＥＡ含有）、Ｂ＝イソプロパノール；定組成：７０％ Ａ、３０％ Ｂ；総流出時間：２０分；流速：０．６ｍＬ／分；温度：５℃；検出器：ＵＶ＠２７０ｎｍ；注入体積：２０μＬ。
Ｓエナンチオマーの保持時間＝１１．１分。
Ｒエナンチオマーの保持時間＝８．８分。
（実施例５６）
Figure 2005518397
 （化合物５６：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ２−ベンジル−シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミンの調製）：
Figure 2005518397
 （Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミンの調製（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．；Ｌｉｒａｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｓ．Ｅ．：Ａｎｓｌｙｎ，Ｅ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，８８１１−８８１８））：
ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（８．０１ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．６７ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）の溶液を、シリンジポンプを介して５時間かけて加えた。得られた白色懸濁液を、室温にてさらに１０時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した、層を分離し、そして有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（５．３０ｇ，Ｂｏｃ２Ｏに基づいて７１％）を白色固体として得た。
還元的アミノ化についての一般的手順Ｂに従う：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−ｏｎｅ（３．０４ｇ，２０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（４．４２ｇ，２０．６５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．６９ｇ，２６．８５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を一晩室温で撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９６：４：０、次いで
９４：５：１）により精製して、所望のアミン（３．７９ｇ，５３％）を白色固体として得た。
Ｎ−アルキル化についての一般的手順に従う：上記からのｔｒａｎｓ−１，４−ジアミン（３．７９ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５５ｍＬ）撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（２．９３ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を６０℃にて一晩撹拌した。得られた橙色泡沫をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９６：４：０、次いで９４：５：１）により精製して、所望のアルキル化アミン（３．２８ｇ，５２％）を黄色泡沫として得た。
上記からの黄色泡沫（３．２８ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）オイルを、ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１，１０ｍＬ）に溶解し、そしてこの混合物を室温にて２．５時間撹拌した。次いで、この反応系を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、表題化合物（１．９７ｇ，９２％）を黄色泡沫として得た。
Figure 2005518397
 Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミン（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＭｅＯＨ（３ｍＬ）撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（０．０３８ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を室温にて３時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、そして１Ｈ ＮＭＲで分析し、そしてＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を２時間室温にて撹拌した。（一般的手順Ｂを参照のこと）。粗製物質をシリカゲルラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１〜２０：１：１の勾配溶出）により精製して、遊離アミン（１１９ｍｇ、６９％）を透明なオイルとして得た。
一般的手順Ｄを使用する：上記からのオイル（１１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に変換し、次いでメタノール／エーテルから中間体固体を再沈殿させることにより、化合物５６（１４９ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例５７）
Figure 2005518397
 （化合物５７：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−ブチル−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミンｒｅｆの調製）
ｒｅｆＳｍｉｔｈ，Ｊ．；Ｌｉｒａｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｓ．Ｅ．：Ａｎｓｌｙｎ，Ｅ．Ｓｏｌｉｄ ａｎｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｐｈａｓｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ Ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ Ｔｈｉｏｕｒｅａｓ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，８８１１−８８１８。
ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（８．０１ｇ，７０．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（７．６７ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）溶液を、シリンジポンプを介して６時間かけて加えた。得られた白色懸濁液を、室温にてさらに１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して所望の化合物（５．３０ｇ，Ｂｏｃ２Ｏに基づいて７１％）を白色固体として得た。
（Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−ｔｒａｎｓ−１，４−ジアミンの調製）
一般的手順Ｂに従う：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（３．０４ｇ，２０．６５ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ｔｒａｎｓ−１，４−シクロヘキサンジアミン（４．４２ｇ，２０．６５ｍｍｏｌの乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．６９ｇ，２６．８５ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を一晩室温にて撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、そして濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９６：４：０、次いで９４：５：１）により精製して、所望のアミン（３．７９ｇ，５３％）を白色固体として得た。
Ｎ−アルキル化の一般手順に従う：上で得た［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−トランス−シクロヘキシル］−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（２．９３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、一晩攪拌し、冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。得られた橙色発泡体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０に次いで９４：５：１）で精製すると、黄色発泡体として、所望のアルキル化アミン（３．２８ｇ、５２％）が得られた。
上で得た黄色発泡体（３．２８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、その混合物を、室温で、２．５時間攪拌した。次いで、その反応物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（７５ｍＬ）で希釈した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色発泡体として、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（１．９７ｇ、９２％）を得た。
Figure 2005518397
 Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（０．０７５３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）攪拌溶液に、新たに蒸留したブチルアルデヒド（２２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、０．５時間攪拌し、そして減圧下にて、濃縮した。その残留物を無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解し、そしてＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、２２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、その残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（ＴＬＣ等級の１ｍｍプレート、１００：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨに続いて５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、淡黄色オイルとして、２３ｍｇ（３０％）の表題化合物の遊離塩基が得られた。一般手順Ｄを使用：上で得た発泡体（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換することに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物５７（７３ｍｇ、定量）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例５８）
Figure 2005518397
 （化合物５８：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ２、Ｎ２−ジメチル−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（１５７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）攪拌溶液に、パラホルムアルデヒド（粉末）（１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を、室温で、３時間攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、１Ｈ ＮＭＲで分析し、そしてＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に再溶解した。この溶液に、ホウ水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１．５時間攪拌した（一般手順ＡおよびＢを参照）。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１〜１０：１：１の勾配溶出）で精製すると、分離不可能な黄色発泡体混合物として、このジメチル化およびモノメチル化遊離アミン（１３８ｍｇ）が得られた。これらの２種のアミンを塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２に次いで９５：５）で再精製し分離すると、共に透明オイルとして、このジメチル化生成物（４４ｍｇ、２６％）およびモノメチル化遊離アミン（２１ｍｇ、１３％）が得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得たジメチル化アミン（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物５８（７２ｍｇ、９７％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例５９）
Figure 2005518397
 （化合物５９：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ２−メチル−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般手順Ｄを使用：上で得たモノメチル化アミン（化合物５８を参照）（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物５９（２５ｍｇ、７１％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例６０）
Figure 2005518397
 （化合物６０：Ｎ−｛４−トランス−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン（ｕｉｎｏｌｉｎ）−８−イル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−グアニジン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ２−ベンジル−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（１７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ビス−（第三級ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，３３８９）を加え、得られた混合物を、室温で、２６時間攪拌した。その反応物を濃縮し、そして放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１〜５：１：１の勾配溶出）で精製して、透明オイルとして、所望のグアニジン（５１ｍｇ、１８％）を得た。
一般手順Ｄを使用：上で得たオイル（５１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物６０（５０ｍｇ、８５％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例６１）
Figure 2005518397
 （化合物６１：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（遊離塩基）の調製）
一般手順Ｂ（２段階還元アミノ化）：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）溶液に、インドール−３−カルボキシアルデヒド（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。ＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６８ｍｇ）を加え、その混合物を、さらに１５分間攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色発泡体として、１０５ｍｇの化合物６１が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例６２）
Figure 2005518397
 （化合物６２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
一般手順Ｂを使用（２段階還元アミノ化）：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（９８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中にてピリジン−２−カルボキシアルデヒド（３０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）と２時間にわたって反応させ、そしてＮａＢＨ４（２７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）と１５分間にわたって反応させたのに続いて、その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、無色オイルとして、７９ｍｇ（６５％）の表題化合物の遊離塩基が得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得たオイル（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物６２（１２６ｍｇ、８５％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例６３）
Figure 2005518397
 （化合物６３：１−Ｎ’−［トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−シクロヘキサニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｌ．Ｃａｉ（Ｙ．Ｈａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｃａｉ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９７，３８（３１），５４２３−５４２６）の手順を使用して、塩化２−ピリジンスルホニル（７１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で、１０分間攪拌した。次いで、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。次いで、このＤＭＦを真空中で除去し、その残留物をジクロロメタンに吸収させ、そして飽和炭酸ナトリウム水溶液に続いて蒸留水で連続的に洗浄した。次いで、その有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、以下の２種の生成物を得た：１−Ｎ’−［トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−シクロヘキサニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（５２ｍｇ（４５％））およびＮ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジニル）−スルホンアミド（４１ｍｇ、２９％）。このホルムアミジンのスペクトルデータは、以下のとおりである：
Figure 2005518397
 このスルホンアミドは、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３中）にて、過度に幅の広い共鳴を示したが、それは、この段階での十分な特徴ではなく、その代わりに、その塩反応に直接持ち込まれた。
１−Ｎ’−［トランス−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−シクロヘキサニル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（５２ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に吸収させ、そこに、ＨＢｒの酢酸（１ｍＬ）飽和溶液を加えた。次いで、その混合物を攪拌し、沈殿させ、そして手順Ｄにより単離して、白色結晶（３６ｍｇ）として、化合物６３を得た。
Figure 2005518397
 （実施例６４）
Figure 2005518397
 （化合物６４：Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジニル）−スルホンアミドの調製）
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン−Ｎ−（２−ピリジニル）−スルホンアミド（上記反応から得た、４１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に吸収させ、そこに、ＨＢｒの飽和酢酸（１ｍＬ）溶液を加えた。次いで、その混合物を攪拌し、沈殿させ、そして手順Ｄにより単離して、白色結晶固形物（５２ｍｇ）として、化合物６４を得た。
Figure 2005518397
 （実施例６５）
Figure 2005518397
 （化合物６５：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの調製）
（２−ヒドロキシメチルインドールの調製）
インドール−２−カルボン酸（４８５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液（これは、窒素下にて、０℃まで冷却した）に、ＬｉＡｌＨ４（２４８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）懸濁液を加えた。得られた緑色懸濁液を、室温で、４時間攪拌した。その反応物を、８０％ＭｅＯＨ水溶液（１．０ｍＬ）をゆっくりと加えることによりクエンチし、そして減圧下にて溶媒を蒸発させた。その残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、そしてセライトで濾過し、ＭｅＯＨでリンスした。その濾液を減圧下にて濃縮すると、黄色オイルが得られた。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１９：１に次いで９：１）で精製すると、ベージュ色固形物（３５７ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、８１％）として、このアルコールが得られた。
Figure 2005518397
 （インドール−２−カルボキシアルデヒドの調製）
上記アルコール（３４１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液に、活性化ＭｎＯ２（２．４０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、室温で、２．５時間攪拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてセライトで吸引濾過した。その濾液を減圧下にて濃縮して、橙色固形物（２８８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、８６％）として、この粗アルデヒドを得た。
Figure 2005518397
 （化合物６５の調製）
上記アルデヒド（７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（１８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下にて、２０時間攪拌した。ＮａＢＨ４（３９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をさらに２０分間攪拌した。減圧下にて溶媒を蒸発させ、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）で精製すると、淡黄色固形物（１１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４７％）として、化合物６５が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例６６）
Figure 2005518397
 （化合物６６：シス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
シス−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンは、化合物６７について記述したようにして、調製した。
Figure 2005518397
 ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）の上記アミン（６９．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（７０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３．７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、６０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて、溶媒を除去した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１：９８に次いで１：２：９７）で精製すると、淡黄色固形物として、所望化合物（５６．８ｍｇ、４７％）が得られた。
Figure 2005518397
 上記固形物（５６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に、臭化水素酸の酢酸（０．５ｍＬ）溶液を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。淡黄色固形物（４９．１ｍｇ、６２％）として化合物６７の沈殿が得られるまで、このジエチルエーテルを加えた。
Figure 2005518397
 （実施例６７）
Figure 2005518397
 （化合物６７：トランス−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
（（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミン）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（４２６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１７５μＬ、２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および酢酸（１２０μＬ）溶液に、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を減圧下にて濃縮し、そして炭酸ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）で精製すると、白色固形物（７６．２ｍｇ、１３％）として、表題化合物が得られた。
Figure 2005518397
 （４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシルアミンの調製）
上で得たアセタミン（６０．７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物をＮａＯＨ（１０Ｎ）＋等容量の水に吸収させた。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（５×１０ｍＬ）で洗浄し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、灰白色固形物（３３．５ｍｇ、８５％）として、この生成物を得た。
Figure 2005518397
 （トランス−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミンの調製）
上記アミン（５０．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（４０．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中にて、室温で、一晩攪拌して、そのイミンを形成した。上記溶液に、ホウ化水素ナトリウム（２０．６ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をさらに２時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物に、塩基性になるまで、ＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＯＨ（０．５Ｎ）を加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２に次いでＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９）で精製すると、黄色オイルとして、所望アミン（３５．９ｍｇ、４２％）が得られた。
Figure 2005518397
 （トランス−２−｛［（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
上記アミン（３５．９ｍｇ、０．１１ｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（３６．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中にて、６０℃で、一晩攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却し、そして減圧下にて溶媒を除去した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２に次いでＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：９９）で精製すると、黄色オイルとして、所望化合物（３３．７ｍｇ、５４％）が得られた。
Figure 2005518397
 （（Ｓ）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（４−モルホリン−４−イル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
上記オイル（３３．７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の酢酸（１．５ｍＬ）溶液に、臭化水素酸の酢酸（１ｍＬ）溶液を加え、その反応混合物を１時間攪拌した。淡黄色固形物（２８．９ｍｇ、６３％）として化合物６７の沈殿が得られるまで、このジエチルエーテルを加えた。
Figure 2005518397
 （実施例６８）
Figure 2005518397
 （化合物６８：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−ピリミジン−２−イルメチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−トランスシクロヘキサン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルの調製）
Figure 2005518397
 飽和ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）に、０℃で、２−シアノピリミジン（１．９７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）に注いで、無色沈殿物を得、これを、濾過で集めた。この粗製物質をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）および１０％ＨＣｌ（水溶液）を使用してｐＨ４に調節し、次いで、ＣＨＣｌ３（５×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、無色固形物（１．４９ｇ、５８％）を得た。
Figure 2005518397
 ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に、−７８℃で、３０分間にわたって、ＬｉＡｌＨ４（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を、−７８℃で、１５分間攪拌した。酢酸（０．２５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、その溶液を室温まで温め、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ４に調節し、次いで、ＣＨＣｌ３（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、黄色液体（１５６ｍｇ）を得た。その粗製物質は、１Ｈ ＮＭＲにより、ピリミジン−２−カルボアルデヒド、ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステルおよびＴＨＦ（それぞれ、１．０：１．７：７．７）の混合物であることが判明し、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
一般手順Ｂを使用：上で得た粗アルデヒド（１５６ｍｇ）およびＮ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，４−ジアミン（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１１４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１．５時間攪拌した。その粗製物質を飽和ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、そして室温で、５分間攪拌した。その溶液を１０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）で塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして真空中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００：５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、無色オイル（５０ｍｇ）が得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得たオイル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、無色固形物として、化合物６８（７８ｍｇ、８５％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例６９）
Figure 2005518397
 （化合物６９：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（トランス−（４−シアノ−４−ジアリルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．０７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびジアリルアミン（１．７８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）の無水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２５ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４．２８ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そして激しく攪拌しつつ、シアン化ジエチルアルミニウム（トルエン中で１Ｍ、１７ｍｌ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、さらに３．５時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびセライト（３ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃まで冷却し、激しく攪拌しつつ、水（８ｍＬ）をゆっくりと加え、室温でさらに５分間攪拌した後、過剰の水をＮａ２ＳＯ４でクエンチした。次いで、その最終混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）にかけて、淡黄色オイルとして、所望のニトリル（３．１１ｇ、２段階にわたって６８％）を得た。
Figure 2005518397
 （トランス−（４−ジアリルアミノ−４−メチル−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
上で得たニトリル（３．１１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中の３．０Ｍ、１０．０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加後、その反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、この反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、所望生成物（１９％）およびＮ−（４−ジアリルアミノ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド（７２％）の粗混合物を得た。得られた粗黄色オイル（１．２１ｇ）は、次の工程にて、さらに精製することなく使用した。
（トランス−Ｎ，Ｎ−ジアリル−１−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの調製）
上で得た粗混合物の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）攪拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加え、その反応物を、室温で、２．５時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１×４０ｍＬ）で洗浄し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色オイル（０．８４０ｇ、１２％の所望アミン）を得た。
上で得た副生成物であるＮ−（４−ジアリルアミノ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド（０．１９７９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）に溶解し、そして６時間還流した。その反応物を室温まで冷却し、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色／緑色オイルとして、所望の第一級アミン（０．１０６３ｇ、６５％）を得、これを、次の反応にて、さらに精製することなく使用した。
（２−｛［トランス−（４−アミノ−４−メチル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
一般手順Ｂに従う：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．０８９５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および上で得た粗Ｎ，Ｎ−ジアリル−１−メチル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．１０６３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（５滴）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１８０５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０に次いで９５：４：１）で精製すると、無色オイルとして、所望のアミン（７５．２ｍｇ、３６％）が得られた。
Ｎ−アルキル化の一般手順に従う：上で得た組合せアミン（０．１８４２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．１４４９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、一晩攪拌した。得られた橙色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０に次いで８９：１０：１）で精製すると、橙色発泡体として、所望のアルキル化アミン（０．１３６４ｇ、４４％）が得られた。
上で得たアルキル化アミン（０．１３６４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．１８６９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、６４時間攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１に次いで２５：１：１）で精製すると、所望のアミン（２８．９ｍｇ、２５％）およびモノアリル保護アミン（５１．０ｍｇ、４０％）が得られた。
（２−｛［トランス−（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
上で得た所望の第一級アミン（２８．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）攪拌溶液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（４７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応物を、減圧下にて濃縮し、その残留物を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）で精製して、無色オイルとして、この保護アミン（２５ｍｇ、７１％）を得た。
一般手順Ｄを使用：上で得たオイル（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物６９（２３ｍｇ、８２％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例７０）
Figure 2005518397
 （化合物７０：Ｎ１−アリル−Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−１−メチル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
上で得たモノアリル保護アミン（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１に次いで５０：１：１に次いで２５：１：１）で再精製すると、橙色オイルとして、このモノアリル保護アミン（２４．６ｍｇ、２０％）が得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得たオイル（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、灰白色固形物として、化合物７０（３２ｍｇ、９４％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例７１）
Figure 2005518397
 （化合物７１：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−１−フェニル−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−トランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（トランス−（４−シアノ−４−ジアリルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
（４−オキソ−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．５５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびジアリルアミン（２．０５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の無水ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（３０ｍＬ）攪拌溶液に、０℃で、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（４．９５ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、そして激しく攪拌しつつ、シアン化ジエチルアルミニウム（トルエン中で１Ｍ、１９．６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温まで温め、さらに５時間攪拌し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）およびセライト（４ｇ）を加えた。この反応混合物を０℃まで冷却し、激しく攪拌しつつ、水（１０ｍＬ）をゆっくりと加え、室温でさらに５分間攪拌した後、過剰の水をＮａ２ＳＯ４でクエンチした。次いで、その最終混合物をセライトで濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）にかけて、淡黄色オイルとして、所望のニトリル（２．６２ｇ、２段階で６６％）を得た。
Figure 2005518397
 （トランス−（４−ジアリルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
上で得たニトリル（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化フェニルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中で３．０Ｍ、３．１ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この添加後、その反応物を室温まで温め、そして３時間攪拌した。次いで、その反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製すると、白色固形物として、所望生成物（０．２０５７ｇ、３２％）およびＮ−（４−ジアリルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ベンズアミド（０．１１ｇ、１７％）の両方が得られた。
（トランス−Ｎ，Ｎ−ジアリル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミンの調製）
上で得た所望生成物（０．２０５７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）攪拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、その反応物を、室温で、４時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、そして減圧下にて濃縮した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１×３０ｍＬ）で洗浄し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色オイル（０．１０５５ｇ、７０％）を得た。得られたアミンを、次の反応にて、さらに精製することなく使用した。
上で得た副生成物であるトランス−Ｎ−（４−ジアリルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−ベンズアミド（０．４５５８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）、６Ｎ ＨＣｌ（３．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に溶解し、そして一晩還流した。その反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、そして１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、その後、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０に次いで８９：１０：１）で精製すると、黄色オイルとして、所望の第一級アミン（８０ｍｇ、２４％）が得られた。
（２−｛［トランス−（４−アミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
一般手順Ｂに従う（ＮａＢＨ４を使用する段階的な還元アミノ化）：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．０９９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジアリル−１−フェニル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．１８１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（０．０５１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、その混合物を、室温で、さらに２時間攪拌した。放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１に次いで７５：１：１）で精製すると、淡黄色オイルとして、所望のアミン（１５０ｍｇ、５６％）が得られた。
Ｎ−アルキル化の一般手順に従う：上で得たアミン（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）および１−（第三級ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．０９９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、一晩攪拌した。得られたベージュ色発泡体を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１に次いで５０：１：１）で精製すると、黄色オイルとして、所望のアルキル化アミン（０．１４９ｇ、６４％）が得られた。
上で得たアルキル化アミン（０．１４９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（０．１８４１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（０．０６８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、６４時間攪拌した。この反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）飽和水溶液で希釈した。相分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１に次いで２０：１：１）で精製すると、脱保護アミン（２８．９ｍｇ、２５％）およびモノアリル保護アミン（７０１．０ｍｇ、５４％、純度９０％）が得られた。
（２−｛［トランス−（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
上で得た所望の第一級アミン（２８．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）攪拌溶液に、ジ−第三級ブチルジカーボネート（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応物を、減圧下にて濃縮し、その残留物を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１に次いで５０：１：１）で精製して、無色オイルとして、このｂｏｃ−保護アミン（３４ｍｇ、４４％）を得た。
一般手順Ｄを使用：上で得たオイル（２４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、ベージュ色固形物として、化合物７１（２４ｍｇ、８５％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例７３）
Figure 2005518397
 （化合物７３（Ｒ）および（Ｓ）：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキシ−２−エン−トランス−１，４−ジアミンの調製）
シス−１−アセトキシ−４−クロロ−２−シクロヘキサンは、Ｂａｃｋｖａｌｌら、（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，３６７６−３６８６．）で報告された手順に従って、１，３−シクロヘキサジエンから調製した。
シス−１−アセトキシ−４−クロロ−２−シクロヘキサン（６．８７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（５．２９ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、２時間攪拌した。この反応混合物をブライン（１６０ｍＬ）に注ぎ、そしてジエチルエーテル（３００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その有機相をブライン（５×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、淡赤色オイルとして、６．１３ｇ（８５％）のトランス−１−アセトキシ−４−アジド−２−シクロヘキサンを得、これを、さらに精製することなく使用した。
メタノール（１７０ｍＬ）中のトランス−１−アセトキシ−４−アジド−２−シクロヘキセン（６．１３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）、リンドラー触媒（１．１８ｇ）およびジ−第三級ブチルジカーボネート（１１．３５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、大気圧下にて、１９時間水素化した。この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、そのケークをメタノールで洗浄した。その濾液を濃縮し、得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製すると、白色固形物として、６．７０ｇ（７７％）のトランス−１−アセトキシ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセンが得られた。
トランス−１−アセトキシ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセン（６．７０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液に、固形Ｋ２ＣＯ３（７．５０ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）に溶解した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下にて濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、白色固形物として、３．３８ｇ（６０％）のトランス−１−ヒドロキシ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセンが得られた。
Figure 2005518397
 ヘキサクロロアセトン（７０ｍＬ）中のトランス−１−ヒドロキシ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセン（２．９３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルホスフィン（７．５１ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１時間攪拌した。この混合物を濃縮し、それにより得たオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１のヘキササン−酢酸エチル）で精製すると、黄色固形物として、１．９８ｇ（６２％）のシス−１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−２−シクロヘキセンが得られた。
シス−１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−４−クロロ−２−シクロヘキセン（１．８５ｇ、８．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（１．１７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、１６時間攪拌した。この反応混合物に、ブライン（４０ｍＬ）を注ぎ、そして酢酸エチル（１２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その有機相をブライン（４×２５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製すると、無色オイルとして、１．１４ｇ（６０％）のトランス−１−アジド−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセンが得られた。
トランス−１−アジド−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセン（１．１４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（２．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２０時間攪拌した。この混合物を濃縮し、それにより得た物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）に続いて放射状カラムクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１００：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、無色オイルとして、０．３２ｇ（３１％）のトランス−１−アミノ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセンが得られた。
Figure 2005518397
 一般手順Ｂを使用：トランス−１−アミノ−４−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロヘキセン（０．２２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．３０４ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中にて、４時間にわたって、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４２３ｇ、２．００ｍｍｏｌ）と反応させたのに続いて、その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、黄色発泡体として、０．２７７ｇ（７７％）のＮ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ４−（第三級ブトキシカルボニル）−シクロヘキシ−２−エン−トランス−１，４−ジアミンが得られた。
Ｎ−アルキル化の一般手順を使用：Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ４−（第三級ブトキシカルボニル）−シクロヘキシ−２−エン−トランス−１，４−ジアミン（０．２７７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、１−第三級−（ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．３２７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、触媒ヨウ化カリウム（１４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）溶液を、６０℃で、２０時間加熱した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）に続いて放射状シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１００：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−Ｎ１−（１−第三級ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ４−（第三級ブトキシカルボニル）−シクロヘキシ−２−エン−トランス−１，４−ジアミンの２種のジアステレオマー、１２９ｍｇ（２８％）の白色発泡体および１８ｍｇ（４％）の白色固形物が得られた。
一般手順Ｄ：そのＢＯＣ保護基を同時に除去しつつ、主要なジアステレオマー（１００ｍｇ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物７３（Ｒ）（１０３ｍｇ、８８％）が得られた。
Figure 2005518397
 一般手順Ｄ：そのＢＯＣ保護基を同時に除去しつつ、少ない方のジアステレオマー（１８ｍｇ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物７３（Ｓ）（１５ｍｇ、６８％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例７４）
Figure 2005518397
 （化合物７４：（Ｚ）−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブト−２−エン−１，４−ジアミンの調製）
（（（Ｚ）−４−クロロ−ブト−２−エニル）−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
Figure 2005518397
 （Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニルアミン塩酸塩（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジ−第三級ブチルジカーボネート（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３時間攪拌し、その時点で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）およびジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加えた。相分離し、その水層をＥｔ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で１回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固体として、１．３ｇ（９０％）の表題化合物が得られた。
Figure 2005518397
 Ｎ−アルキル化の一般手順に従う：（１Ｈ−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および（（Ｚ）−４−クロロ−ブト−２−エニル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３８μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、６０℃で、１８時間攪拌した。その粗製物質を純粋ＴＦＡ（１ｍＬ）に吸収させ、そして３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を慎重に加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。この粗製物質を放射状クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色固形物として、表題化合物（５７ｍｇ、３１％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例７５）
Figure 2005518397
 （化合物７５：２−｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−（Ｅ）−ブト−２−エニル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
Figure 2005518397
 （２−｛［（Ｚ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブト−２−エニル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルの調製）
Ｎ−アルキル化の一般手順に従って、（１Ｈ−Ｎ−第三級ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−２−ブテニル）フタルイミド（これは、Ｎｏｒｍａｎ，Ｍ．Ｈ．；Ｍｉｎｉｃｋ，Ｄ．Ｊ．；Ｒｉｇｄｏｎ，Ｇ．Ｃ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，１４９−１５７で記述のように調製した）（２６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、以下の量の試薬および溶媒を使用して、対応するアルキル化生成物に変換した：ジイソプロピルエチルアミン（２０２μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）。この場合の反応時間は、１８時間であったのに対して、反応温度は、４０℃であった。得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０：２：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製して、３６０ｍｇ（８１％）の２−｛［［（Ｚ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブト−２−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを得た。
Figure 2005518397
 ２−｛［［（Ｚ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブト−２−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を純粋ＴＦＡ（２ｍＬ）に吸収させ、そして３時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を慎重に加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。それにより得た粗製物質を放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色固形物として、１０２ｍｇ（８１％）の化合物７５が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例７６）
Figure 2005518397
 （化合物７６：（Ｚ）−Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブト−２−エン−１，４−ジアミン（塩酸塩）の調製）
（Ｚ）−４−クロロ−２−ブテニルアミン塩酸塩（３．８８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（９．６ｍＬ、５５．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解し、そして窒素下にて、５分間攪拌した。ジ−第三級ブチルジカーボネート（１５．３１ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、２５℃で、さらに４時間攪拌した。この混合物を濃縮し、その残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（８０ｍＬ）で洗浄した。その水層を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、褐色オイルを得、これは、放置すると、固化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、所望生成物およびジ−第三級ブチルジカーボネートの混合物６．４ｇが得られた。熱ヘキサンから再結晶すると、白色結晶として、（４−クロロ−ブト−２−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（３．２７ｇ、５０％）が、得られた。
Figure 2005518397
 ２−［（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンズイミダゾール−１−カルバミン酸第三級ブチルエステル（２．５７ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）溶液に、（４−クロロ−ブト−２−エチル）−カルバミン酸第三級ブチルエステル（１．８１ｇ、７．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃まで温め、そして窒素下にて、１７時間攪拌した。真空中で溶媒を除去した。その残留物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。その水層を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗混合物をシリカゲル（１５０ｇ）カラムクロマトグラフィーで精製して、白色発泡体固形物として、２−｛［（Ｓ）−（（Ｚ）−４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ブト−２−エニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルバミン酸第三級ブチルエステル（５．９９ｇ、８８％）を得た。
Figure 2005518397
 ２−｛［（Ｓ）−（（Ｚ）−４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−ブト−２−エニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステルを酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、その溶液に、１０分間にわたって、塩化水素ガスを泡立たせた。その混合物をさらに６０分間攪拌し、次いで、酢酸（１５ｍＬ）で希釈した。この酢酸溶液を、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）を含むフラスコに滴下し、急速に攪拌すると、白色綿毛状沈殿物が形成された。そのエーテル混合物を沈降させ、そしてデカントした。そのスラリーをエーテル（３×５００ｍＬ）で洗浄し、次いで、その沈殿物をガラスフリットで集め、そしてエーテルで十分にリンスした。このフリットを真空オーブン（４０℃）に１８時間入れて、淡ピンク色固形物（２．２０ｇ、７２％）として、化合物７６を得た。
Figure 2005518397
 化合物７６の鏡像異性純度は、以下の条件を使用するキラルＨＰＬＣにより、９８％であることが判明した：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ（ＶＷＤ２）；カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、４．６ｃｍ×２５ｃｍ；移動相：Ａ＝９０：１０のヘキサン／試薬アルコール（０．１％ＤＥＡ、Ｂ＝試薬アルコール；アイソクラティック：９０％Ａ、１０％Ｂ；全実行時間：４０分間；流速：０．５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出器：２７０ｎｍのＵＶ；注入容量：１０μＬ。
Ｓ鏡像異性体の保持時間＝２１．４分間。
Ｒ鏡像異性体の保持時間＝１４．３分間。
（実施例７７）
Figure 2005518397
 （化合物７７：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（Ｅ）−ブト−２−エン−１，４−ジアミンの調製）
２−｛［［（Ｚ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブト−２−エニル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸第三級ブチルエステル（これは、化合物７５について記述のように調製した）（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に吸収し、そしてヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１８時間にわたって、還流状態まで加熱し、その時点で、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮した。それにより得た粗製物質を放射状クロマトグラフィー（シリカゲル、１ｍｍプレート、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色固形物として、５３ｍｇ（４４％）の化合物７７が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例７８）
Figure 2005518397
 （化合物７８：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブト−２−イン−１，４−ジアミンの調製）
（（４−クロロブト−２−イニル）カルバミン酸第三級ブチルエステルの調製）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５滴）の溶液中の１−アミノ−４−クロロ−２−ブチン塩酸塩（１．１２ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（２．１２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．１ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、４．５時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）を加え、層分離し、その水溶液をＥｔ２Ｏ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、７：３）で精製すると、灰白色固形物（１．３８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、８５％）として、Ｂｏｃ−保護アミンが得られた。
Figure 2005518397
 （２−｛［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ブチニル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
上で得た塩化物（１８２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および触媒ＫＩ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液を、６０℃で、１７時間加熱した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。その有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて蒸発させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）で精製すると、淡褐色発泡体（３７４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、９１％）として、この第三級アミンが得られた。
Figure 2005518397
 （化合物７８の調製）
上記ジ−Ｂｏｃ保護アミン（３６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（６ｍＬ）中にて、室温で、１．５時間攪拌した。その混合物が中性になるまで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（約１００ｍＬ）を加え、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。この有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）で精製すると、ベージュ色発泡体（９０．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、３９％）として、化合物７８が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例７９）
Figure 2005518397
 （化合物７９：３−アミノメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブト−２−エン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（２．４３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１５：１、８０ｍＬ）懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１１．７７ｇ、０．０５４ｍｏｌ）を加え、その反応物を２．５時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。
塩化オキサリルのＣＨ２Ｃｌ２（２．０Ｍ、７．７ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（１．７ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液を加え、その混合物を、−７８℃で、３０分間攪拌し、その後、上で得た粗アルコール（２．８６ｇ）（ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中）を滴下した。攪拌を１５分間継続し、次いで、Ｅｔ３Ｎ（５．０ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を取り除き、攪拌を１．５時間継続し、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＣＨ２Ｃｌ２中の４０％酢酸エチルを使用する）で精製すると、ベージュ色固形物として、表題化合物（３５０ｍｇ、２段階にわたって１６％）が得られた。
Figure 2005518397
 （（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ブト−２−エノン酸エチルエステルの調製）
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に、（カルベトキシメチレン）−トリフェニルホスホラン（８２５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、４５℃で、一晩攪拌した。次いで、この混合物を、室温まで冷却し、溶媒を濃縮した。放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２を使用する）で精製すると、黄色オイル（２９０ｍｇ、７５％）として、所望化合物が得られた。
Figure 2005518397
 （［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−ヒドロキシ−ブト−２−エニル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
上記エステル（２９０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ（ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ）（２．４ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加えた。４０分後、その温度を室温まで上げた。１時間後、その反応をロッシェル塩（１０ｍＬ）でクエンチし、そして一晩攪拌した。次いで、それをＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイルを得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、５０％ヘキサン／酢酸エチルを使用する）で精製すると、淡黄色オイル（２１０ｍｇ、８３％）として、所望生成物が得られた。
Figure 2005518397
 （２−｛［［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ブト−２−エニル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
上記アルコール（１０７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（３０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。その温度で２０分後、その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。その有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイル（１５０ｍｇ）を得た。これを、さらに精製することなく使用した。
Figure 2005518397
 上記メシレート（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中にて、４０℃で、３日間攪拌した。次いで、溶媒を濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１５ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空中で乾燥して、黄色オイルを得た。放射状シリカゲルクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１：９９→４：１：９５）を使用した；１ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１：９９→２：１：９７）；１ｍｍプレート、酢酸エチルを使用した；１ｍｍプレート、ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：１００）を使用した）を４回試みて精製すると、白色発泡体（３９ｍｇ、１３％）として、所望化合物が得られた。
Figure 2005518397
 （３−アミノメチル−Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブト−２−エン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
上記ジアミン（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に、臭化水素酸飽和酢酸（０．５ｍＬ）を加え、その反応混合物を２０分間攪拌した。次いで、ピンク色固形物（２０ｍｇ、３０％）として化合物７９の沈殿物が得られるまで、ジエチルエーテルを加えた。
Figure 2005518397
 （実施例８０）
Figure 2005518397
 （化合物８０：（Ｅ）−２−アミノメチル−４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブト−２−エン−１−オールの調製）
３−アミノ−１，２−プロパンジオール（７．７５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３０ｍＬ）溶液に、水（２０ｍＬ）に続いてｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９．６０ｇ、０．０８９８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その溶液を、室温で、２３時間攪拌した。減圧下にて溶媒を除去し、その残留物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）に溶解した。相分離し、その水相を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固形物（１５ｇ、９２％）として、（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
上で得た粗製物（４９４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２３６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）に続いてＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（４１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ１５ｇ、８：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、無色オイル（５５５ｍｇ、７０％）として、［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−１−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
Figure 2005518397
 上記物質（５５５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）溶液に、ＮＭＯ（３２４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）に続いて３Åモレキュラーシーブ（９６０ｍｇ）およびＴＰＡＰ（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この緑黒色溶液を、室温で、２時間攪拌した。ＴＬＣ（２：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ−ニンヒドリン染色）によりその反応をモニターした。その反応混合物をシリカゲルのケークで濾過し、このケークを酢酸エチルで洗浄した。その濾液を濃縮して、黄色オイル（４５８ｍｇ、８３％）として、粗［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−アセチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−ブト−２−エノン酸エチルエステルの調製）
ベンゼン（８ｍＬ）中の上で得たケトン（４５８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）に、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（８１５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を約４０〜４５℃まで加熱し、そしてこの温度で、一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を濃縮し、その残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ２５ｇ、２５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、主要生成物（全体で４３０ｍｇ、７６％）として、２種の黄色オイル（シス／トランス異性体）を得た。
Figure 2005518397
 トランス−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−ブト−２−エノン酸エチルエステル（０．６６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（８．８ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中で１．０Ｍ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を、室温まで温めつつ、１時間攪拌した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、その溶液をもう１時間攪拌した。相分離し、その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／ヘキサン）にかけた後、トランス−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）ヒドロキシ−ブト−２−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５５ｇ、３９％）を得た。
上記アルコール（０．２３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７．０ｍＬ）溶液に、室温で、塩化メタンスルホニル（６５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして０．５時間攪拌した。これを水性ワークアップした後、淡黄色結晶固形物として、メタンスルホン酸アリル（０．２５ｇ、８０％）を得た。
上記一般手順Ｄを使用して、上記メタンスルホン酸エステル（０．２５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６ｍｇ、３５μｍｏｌ）を、６０℃で、アセトニトリル（７．０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（２．５：９７．５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のアルキル化Ｅ−レギオ異性体（０．２００ｇ、４２％）を得た。
上記化合物（０．２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を、０．５時間にわたって、ＴＢＡＦ（０．６ｍＬ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。これをカラムクロマトグラフィー（１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）した後、そのジ−ｂｏｃ−保護Ｅ−｛［［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）−４−ヒドロキシ−ブト−２−エニル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ、３８％）を得た。
Figure 2005518397
 次いで、上記物質（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を純粋ＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、そして１時間攪拌した。ｐＨ＝１３になるまで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および１５％ＮａＯＨ水溶液を加えた。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、淡黄色自由流動粉末（１４ｍｇ、１０％）として、化合物８０の遊離塩基を得た。
Figure 2005518397
 （実施例８１）
Figure 2005518397
 （化合物８１：（Ｚ）−２−アミノメチル−４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−メチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブト−２−エン−１−オールの調製）
シス−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシ）−ブト−２−エノン酸エチルエステル（０．４９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１３ｍＬ）溶液に、０℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６．５ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中の１．０Ｍ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温まで温めつつ、１時間攪拌した。次いで、飽和酒石酸カリウムナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、この溶液をもう１時間攪拌した。相分離し、その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、粗シス−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シラニルオキシメチル）−４−ヒドロキシ−ブト−２−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ、７７％）を得た。
上記アルコール（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４．２ｍＬ）溶液に、室温で、塩化メタンスルホニル（３９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９０ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、そして０．５時間攪拌した。これを水性ワークアップした後、粗メタンスルホン酸アリル（０．１４ｇ）を得、これを、次の反応にて、直ちに使用した。
Ｎ−アルキル化の一般手順を使用して、上記メタンスルホン酸（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．１６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３ｍｇ、２１μｍｏｌ）を、６０℃で、アセトニトリル（４．２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のアルキル化Ｚ−レギオ異性体（０．１００ｇ、３４％）を得た。
上記化合物（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）および３Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）溶液を、１．５時間攪拌した、次いで、この溶液を０℃まで冷却し、そしてｐＨ＝１２になるまで、１５％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。次いで、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これを放射状クロマトグラフィー（８：２．５：８９．５のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、Ｚ−｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル−メチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−２−ヒドロキシメチル−ブト−２−エニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、５８％）を得た。
Figure 2005518397
 次いで、上記化合物（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を純粋ＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、そして１時間攪拌した。ｐＨ＝１２になるまで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および１５％ＮａＯＨ水溶液を加えた。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これを放射状クロマトグラフィー（８：２．５：８９．５のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、黄色遊離流動粉末（１８ｍｇ、６８％）として、化合物８１を得た。
Figure 2005518397
 （実施例８２）
Figure 2005518397
 （化合物８２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−トランス−１，２−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−７−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｎ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２−シクロヘキサンアジリジン）の調製）
Figure 2005518397
 トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１．１８５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）および塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（１．７３ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、氷浴中にて、窒素雰囲気下で、Ｅｔ３Ｎ（２．４０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えつつ、冷却した。その混合物を、還流状態で、３５分間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物に水（１００ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、緑色発泡体（２．３２ｇ）を得た。
上で得た発泡体およびＥｔ３Ｎ（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を、−７８℃で、アルゴン下にて、塩化メタンスルホニル（０．６６ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えつつ、攪拌した。その混合物を、−７８℃で、１０分間攪拌し、次いで、氷浴を取り除き、そして室温で、３０分間にわたって、攪拌を継続し、次いで、その溶液を真空中で濃縮した。その残留物に、水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ、３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして真空中で濃縮して、淡黄色固形物（２．６５ｇ）として、この粗メシレートを得た。
上記メシレート（２．６５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、８５％ＫＯＨ（２．０１ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１２ｍＬ）溶液を加えつつ、室温で、トルエン（３０ｍＬ）懸濁液として、攪拌した。その混合物を４０分間攪拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で希釈した。その水相を分離し、そしてＥｔＯＡｃ（１×４０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、無色結晶（１．５４ｇ、３段階にわたって７１％）として、所望のアジリジンを得た。
Figure 2005518397
 上で得たＮ−（２−ニトロベンゼンスルホニル）−１，２−シクロヘキサンアジリジン（３４１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（４３４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、６０℃で、窒素雰囲気下にて、２．５日間加熱した。次いで、その溶液を冷却し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２に次いで９６：４）で精製して、黄色発泡体（４１１ｍｇ、５４％）とし、所望のアルキル化生成物を得た。
上で得た発泡体（２７１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）オイルをＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（１：１、２ｍＬ）に溶解し、その混合物を一晩攪拌した。次いで、その反応物を濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で希釈した。その有機層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、黄色発泡体（１５９ｍｇ、６９％）として、このＢｏｃ−脱保護物質を得た。
その２−ニトロベンゼンスルホンアミド（ノシル）基の脱保護：上で得たノシル保護付加物（１５９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）攪拌溶液に、ベンゼンチオール（０．１７５ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配した。その水層を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、その粗生成物を得た。塩基性アルミナカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１００：０ら続いて９５：５）で精製すると、黄色発泡体として、所望のアミン（８５ｍｇ、８０％）が得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得た発泡体（３４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、白色固形物として、化合物８２（３８ｍｇ、６５％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例８３）
Figure 2005518397
 （化合物８３：Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−シクロヘキサン−１，３−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３−シクロヘキサンジアミンの調製（Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．：Ｌｉｒａｓ，Ｊ．Ｌ．；Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｓ．Ｅ．；Ａｎｓｌｙｎ，Ｅ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，８８１１−８８１８））
Figure 2005518397
 １，３−シクロヘキサンジアミン（シスおよびトランス）（１．００ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）溶液に、注射器ポンプを介して、３時間にわたって、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．９５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）溶液を加えた。得られた白色懸濁液を、室温で、一晩攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９０：８：２）で精製して、透明油として、表題化合物（０．６６ｇ、開始ジアミンに基づいて３５％）を得た。
一般手順Ｂに従う：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（４４４ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，３−シクロヘキサンジアミン（６６０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８２２ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４）で精製すると、分離不能ジアステレオマーの混合物として、所望のアミン（３７０ｍｇ、６０％）が得られた。
Ｎ−アルキル化の一般手順に従う：上で得た黄色発泡体（３７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）攪拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（３４３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、６０℃で、一晩攪拌した。得られた橙色発泡体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４に次いで９２：８）で精製すると、ジアステレオマーの混合物として、所望のアルキル化アミン（４３０ｍｇ、７０％）が得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得た発泡体（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、そのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を同時に除去しつつ、その臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、オレンジ色固形物として、化合物８３（９６ｍｇ、８８％）（ジアステレオマーの混合物）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例８５）
Figure 2005518397
 （化合物８５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−［２−（４−ベンジルアミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジノン（３．０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７６ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（１．６５ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．８６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間攪拌した後、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）を加えた。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、４−ベンジルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．３０ｇ、９８％）を得た。
上で得た粗製物質（４．３０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（３．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（２．６８ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（７０ｍＬ）を加えた。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のノシル保護基質（３．９２ｇ、５６％）を得た。
上記物質（３．９２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の１：１ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍＬ）溶液を０．５時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。ｐＨ＝１４になるまで、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）および１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、保護環状アミン（２．７４ｇ、８９％）が得られた。
上記環状アミン（２．７４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（７３ｍＬ）溶液に、２−ブロモエタノール（０．５２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、５０℃で、１６時間攪拌し、そしてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。その有機相を分離してブライン（３５ｍＬ）で洗浄した後、それらの抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、無色固形物（１．６２ｇ、５３％）として、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミドが得られた。
Figure 2005518397
 上記アルコール（０．４０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（１００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２０分間にわたって、室温まで温めた。これを水性ワークアップした後、白色固形物として、所望の粗メタンスルホン酸エステル（０．５３ｇ、定量）を得、これを、次の反応にて、直ちに使用した。
Ｎ−アルキル化の一般手順を使用して、上記粗メタンスルホン酸エステル（０．４７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．３６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（１０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中にて、１６時間攪拌した。これをワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、無色鱗状固形物（０．２５ｇ、３４％）として、２−｛［｛２−［４−（ベンジル−２−ニトロベンゼンスルホニル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
上記物質（０．２５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．１７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を５時間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加え、その混合物をセライトパッドで濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のノシル脱保護生成物（０．７５ｇ、６０％）を得た。
上記物質（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。これを放射状クロマトグラフィー（１．５：１．５：９７のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のジ−ｂｏｃ−保護生成物（４２ｍｇ、４０％）を得た。
Figure 2005518397
 一般手順Ｄを使用：上記物質（２４ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、化合物８５（２６ｍｇ）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例８６）
Figure 2005518397
 （化合物８６：［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エチル−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（臭化水素酸塩）の調製）
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド（０．６２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびチオフェノール（０．７６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（９ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１６時間攪拌した。次いで、その混合物をセライトで濾過して、カラムクロマトグラフィー（１０：９０のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）後、所望のノシル−脱保護中間体（０．３０ｇ、８６％）を得た。
上記物質（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５ｍＬ）に溶解し、その溶液を窒素ガスでパージした。１０％炭素上パラジウム（１３０ｍｇ）を加え、その反応混合物を、新たな水素雰囲気（１ａｔｍ）下にて、１６時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過して、２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−エタノール（０．２０ｇ、定量）の粗黄色残留物を得た。
上記物質（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間攪拌し、次いで、減圧下にて濃縮した。これをカラムクロマトグラフィー（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、所望のｂｏｃ−保護アミン（０．１４ｇ、３７％）を得た。
Figure 2005518397
 上記物質（０．１４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル（６０μＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、２０分間にわたって、室温まで温めた。これを水性ワークアップした後、所望のメタンスルホン酸エステル（０．１６ｇ）を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。
ｎ−アルキル化の一般手順を使用して、上記粗メタンスルホン酸エステル（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−アミン（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、室温で、アセトニトリル（５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）中にて、１６時間攪拌した。これをワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（５：９５のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、所望のアルキル化生成物（２７ｍｇ、１２％）を得た。
上で得た物質（２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）に溶解し、そして５０℃で、３時間攪拌した。ｐＨ＝１２になるまで、１５％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加え、その水相を減圧下にて濃縮した。これをメタノールから濾過し放射状クロマトグラフィー（５：１：９４のＭｅＯＨ／ＯＨ／ＣＨ）にかけた後、所望のＳＥＭ−脱保護遊離塩基（１２ｍｇ、６９％）を得た。
Figure 2005518397
 一般手順Ｄを使用する：上で得た物質（１２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、化合物８６（１４ｍｇ）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例８７）
Figure 2005518397
 （化合物８７：４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル−アミノ］−ブチルアミジン（臭化水素塩）の調製）
［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−（３−シアノ−ｐｒｏｐ−１−イル）−アミン（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（３ｍＬ）に溶解し、そして無水ジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、そして塩化水素ガスを０．５時間にわたって飽和するまで溶液に通してバブリングした。次いで、この反応を室温にて１６時間撹拌し、その後、この溶媒を減圧下で除去した。次いで、この残渣を、ジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、そして真空中で乾燥した。これにより、必修の４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチルイミド酸メチルエステル（臭化水素塩）を得、これを次の反応に直ぐに使用した。
上記からの塩（０．３０ｍｍｏｌ）を、アンモニアのメタノール溶液（２Ｍ、３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）に溶解し、そして１６時間撹拌した。次いで、この溶液を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（１０：１：８９ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、結晶固体として所望の４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチルアミジン遊離塩（４２ｍｇ、３８％、２工程）を得た。
Figure 2005518397
 一般的な手順Ｄを使用する：上記からの物質（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、臭化水素塩に変換して、化合物８７（２８ｍｇ）を得た。
Figure 2005518397
 Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６・３．１ＨＢｒ・１．３Ｈ２Ｏ・０．３Ｃ４Ｈ１０Ｏについての分析計算値：Ｃ，４０．１７；Ｈ，５．２７；Ｎ，１２．６６；Ｂｒ，３７．３２．実測値：Ｃ，４０．０９；Ｈ，５．２７；Ｎ，１２．６２；Ｂｒ，３７．３１．
（実施例８８）
Figure 2005518397
 （化合物８８：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（結晶）の調製）
溶液Ａ：無水塩化亜鉛（ＩＩ）（７０．８０ｇ、０．５２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３２０ｍＬ）に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（１７．８６ｇ、０．４７ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。次いで、この溶液を−２０℃まで冷却した。
溶液Ｂ：（Ｒ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）アミン（７０．０ｇ、０．４７ｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（１０２．５９ｇ、０．４７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１６０ｍＬ）に、室温にて炭酸カリウム（６５．２８ｇ、０．４７ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。次いで、この懸濁液を濾過し、そして−２０℃まで冷却した。この冷たい濾液を、カニューラに通して３５分間かけてゆっくりと溶液Ａに添加した。この得られた混合物を、反応がＮＭＲアリコートによって完了するまで、−２０℃にて１時間撹拌した。次いで、この反応を、−７℃未満の温度に保ちながら、ｐＨ＝２〜３まで６Ｎ ＨＣｌを慎重に添加することによって中和した。次いで、この溶液を２２℃まで温め、そしてｐＨ＝４まで１３ｗ／ｖ％Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）で塩基性化した。このテトラヒドロフランを減圧下で除去し、そしてこの濃度を水（７００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５３０ｍＬ）で希釈した。層分離し、そしてこの有機層を、濃アンモニウムヒドロキシド（１×２３０ｍＬ）および水（１×３１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、この有機層を２００〜２５０ｍＬまで濃縮し、そして条件付シリカゲルパッド（１４ｇ）に通して濾過した。このシリカゲルを、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）でリンスした。この合わせた濾液を、１００〜１５０ｍＬまで濃縮し、ジイソプロピルエーテル（１０００ｍＬ）で希釈した。この溶液を３００〜３５０ｍＬまで濃縮し、そして−１０℃（生成物が沈殿し始める温度）まで冷却した。生成物が濾過によって回収された後、機械的な撹拌を、４５分間−１０℃で続けた。この生成物を、ジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、そして減圧下で乾燥し、純粋な２−｛４−［（Ｒ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１３５．３ｇ、８２％）を得た。
Figure 2005518397
 ２−｛４−［（Ｒ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（１３５．３ｇ、０．３９ｍｏｌ）および２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０３ｇ，０．３９ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７８０ｍＬ）に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍＬ，０．５８ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（６．４ｇ，０．０４ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、５０℃にて３時間加熱した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、そしてメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）に再溶解した。このｐＨを、６Ｎ ＨＣｌで２に調節し、次いで層分離した。この水層を、メチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄した。ｐＨ＝２を維持するのに必要であれば６Ｎ ＨＣｌを添加しながら、この水層を２２時間撹拌した。この溶液を１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１０〜１１まで塩基性化し、そしてトルエン（２×１．５Ｌ）で抽出した。この有機層を、１Ｎ ＮａＯＨ（１×２００ｍＬ）およびブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、２−｛４−［（Ｒ）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−ｌ，３−ジオン（２０９ｇ）を得た。
Figure 2005518397
 ２−｛４−［（Ｒ）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２０９ｇ， 最大０．３９ｍｏｌ）のメタノール（２Ｌ）溶液に、室温にて、ヒドラジン水化物（１７９ｍＬ， ３．１２ｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌した。この溶液を濾過し、そして濾液を濃縮した。この残渣をｐＨ＝２〜３まで１Ｎ ＨＣｌに取り出した。この得られた懸濁液を濾過した。この濾液をｐＨ＝６まで１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×４００ｍＬ）で洗浄した。この水層を、ｐＨ＝１２まで１０Ｎ ＮａＯＨでさらに塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×１０００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機層を、減圧下で約１．４Ｌまで濃縮した。チャコール（４８ｇ）を添加し、そしてこの懸濁液を１時間撹拌した。このチャコールを濾過によって除去し、そしてこの濾液を乾燥シリカゲルパッド（１４０ｇ）に通して濾過した。このシリカを、生成物がＵＶによって見られ得なくなるまで２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出した（１．０Ｌ）。この濾液を、０．１Ｎ ＮａＯＨ（１×８００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮し、アモルファスのＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（２工程にわたって９９ｇ，７３％）を得た。
Figure 2005518397
 アモルファスＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（９０．９８ｇ，０．２６０ｍｏｌ）を、酢酸エチル（７３０ｍｌ，０．１２５ｇ／ｍＬ）で希釈し、そして撹拌しながら全ての固体が溶解するまで加熱した（Ｔｍａｘ＝６２℃）。この溶液を、撹拌しながら室温までゆっくりと冷却した。室温での撹拌を、２０分間続けた。次いで、この結晶を、Ｎ２雰囲気下でブフナー漏斗で回収した。この結晶を減圧下で乾燥し、次いで乳鉢および乳棒で砕いた。次いで、この結晶を二晩、真空オーブン（４０℃、３０’’Ｈｇ以上）で乾燥し、乾燥Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン結晶（６９．５２ｇ、７７％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例８９）
Figure 2005518397
 （化合物８９：Ｎ−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１．９９９２ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．６０ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（２０ｍＬ）に、０℃にてジエチルサルファモイルクロリド（１．７６ｍＬ， １６．４ ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）を滴下した。この反応を室温まで温め、そして３．５時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）を添加し、そしてこの有機層を蒸留水（１×８０ｍＬ）で洗浄した。水層洗浄物をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２： １ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって粗物質を精製し、白色固体として２．８９ｇ（７７％）の４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。’Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７７−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．５８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８７（ｓ，６Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）。
２−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４０；１４，１９９７，２２０５に見出される手順の改変に従って調製した。４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸 ジメチルアミド（２．６７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、アルゴン下−７８℃にて、ヘキサン（７．０ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムを滴下した。この反応を−７８℃にて１時間撹拌し、次いで、ＤＭＦ（１．１ｍＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を滴下し、そしてこの反応を室温まで温め、そして２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）および蒸留水（２５ｍＬ）で希釈した。層分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の固体として１．５３ｇ（５１％）の２−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８２−１．８６（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ）。
２−ホルミル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド（０．３９９１ｇ，１．５ｍｍｏｌ）および２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．４４２４ｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５５３９ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応を、室温にて２２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加し、そしてこの水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を、ブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ４）、そして濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（３３：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、黄色の発泡体として０．４５６４ｇ（５２％）の２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを得た。
Figure 2005518397
 ２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ−コ−メチル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸（０．４５６４ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＨＣｌ（７．５ ｍＬ）を、還流して２３時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして１５％（ｗ／ｖ）ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を添加した。この水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。０．２４６６ｇ（６４％）の粗２−｛４−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを、淡黄色の発泡体として単離した。
Figure 2005518397
 ２−｛４−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．２４６６ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、ヒドラジン水和物（０．３ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温にて１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって粗物質を精製し、淡黄色の固体として０．１０３１ｇ（５８％）の化合物８９を得た。
Figure 2005518397
 （実施例９０）
Figure 2005518397
 （化合物９０：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−メチレン−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素塩）の調製）
低温（０℃）の撹拌したＡｌＣｌ３（９．４３ｇ，７０．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液（２５０ｍＬ）に、粉末のＬｉＡｌＨ４（８．１０ｇ，２１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた灰色の懸濁液を４０分間撹拌した後、ジメチルイタコネート（８．４９ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１３０ｍＬ）溶液を、カニューレを介して３０分にわたって滴下した。この混合物を、さらに６０分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１１０ｍＬ）で処理した。この混合物を、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、そして濾紙に通して濾過した。この濾液を濃縮し、そして淡黄色の油状物として４．５２ｇの２−メチレン−ブタン−１，４−ジオールを得た。撹拌した２−メチレン−ブタン−１，４−ジオール（４．５２ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（３３０ｍＬ）に、室温にて、トリエチルアミン（１０．０ｍＬ，７１．７ｍｍｏｌ）、次いで無水安息香酸（７．５３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、この混合物を、１．０Ｍ ＨＣｌ（２×３５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で連続して洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−酢酸エチル）によって粗生成物を精製し、３．５７ｇ（ジメチルイタコナートから３２％）の約５．５：１の安息香酸４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブチルエステルと安息香酸３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニルエステルの混合物を得た。
約５．５：１の安息香酸４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブチルエステルと安息香酸３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニルエステル（３．５７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）との混合物のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１７５ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（６．００ｍＬ，４３．０ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２．４０ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を、室温にて１５時間撹拌した。この混合物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。この得られた油状物を、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中に溶解し、フタルイミドカリウム（６．３８ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた混合物を、８０℃にて２４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）、ブライン（９０ｍＬ）および水（４５ｍＬ）で希釈し、そして層分離した。この有機層をブライン（５×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、そして濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、そして約３：１の安息香酸４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチレン−ブチルエステルと安息香酸３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ブト−３−エニルエステルとの４．１１ｇ（７１％）の混合物を得た。
メタノール（１２３ｍＬ）中の約３：１の安息香酸４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチレン−ブチルエステルと安息香酸３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ブト−３−エニルエステル（４．１１ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１．２１ｇ， ３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温にて３０分間撹拌した。この混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２５ｍＬ）で希釈した。層分離し、そしてこの水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽出物をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン−酢酸エチル）によって粗物質を精製し、白色固体として０．８３ｇ（２９％）の２−（３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−イソインドール−１，３−ジオンおよび白色固体として０．１９ｇ（７％）の２−（４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
（２−（３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−イソインドール−１，３−ジオン：）
Figure 2005518397
 （２−（４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオン：）
Figure 2005518397
 ２−（３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−イソインドール−１，３−ジオン（０．２２９ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（０．１２ｍＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を、室温にて１時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮し、０．３１ｇ（１００％）の黄色の油状物を得た。
一般的なＮ−アルキル化手順を使用して：上記からの油状物（０．３１ｇ）、（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２５２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（１３ｍＬ）を、６０℃にて２１時間加熱した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗物質の精製によって、ベージュの発泡体として２３９ｍｇ（６０％）の２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチレン−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
２−［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−メチレン−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３９ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（８ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（０．４０ｍＬ，８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を、室温にて一晩撹拌した。この混合物を濾紙に通して濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって粗生成物を精製し、黄色の油状物として８６ｍｇ（５５％）の表題の化合物の遊離塩を得た。
一般的な手順Ｄを使用して：臭化水素塩への遊離塩の変換、次いでメタノール／エーテルからの中間体固体の再沈殿によって、ベージュの固体として化合物９０（９７ｍｇ，６９％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例９１）
Figure 2005518397
 （化合物９１：[１−（２−アミノ−エチル）−シクロプロピルメチル]−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−(５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（臭化水素塩）の調製）
低温（０℃）の撹拌したジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に、ニートなＣｌＣＨ２Ｉ（０．５９ｍｌ、８．１０ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下した。３０分後、ＣＨ２ＣＨ２（６ｍＬ）中の２−（３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニル）−イソインドール−１，３−ジオン溶液（０．４５６ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をカニューレにより添加した。６０分後、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）で希釈し、そして室温まで温めた。相を分離し、そしてその水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＮＨ２ＳＯ４）、そして濃縮した。粗物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、そして白色固体として０．３１ｇ（６４％）の１−[２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル]−シクロプロパン−メタノールを得た。
Figure 2005518397
 １−[２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル]−シクロプロパン−メタノール（０．３１ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液に、３Å分子ふるい（０．６４４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．２２３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、およびテトラプロピルアンモニウムペルウレタン（８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。３０分後、この混合物を、シリカゲルを通して濾過し、そしてそのケークをエーテルで洗浄した。その溶媒を、減圧下で濾液から除去し、無色の油状物として０．２５ｇ（８２％）の１−[２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル]−シクロプロパンカルボキシアルデヒドを得た。
以下の一般手順Ｂを用いて：（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２６９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および１−[２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル]−シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．２５、１．０３ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４３３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍｌ）中で６時間反応させ、その後、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（５０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により粗物質を精製し、その後、シリカゲルでのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、１００：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により、白色泡状物として０．１２５ｇ（２９％）の２−｛[｛１−[２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル]−シクロプロピルメチル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ]−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
２−｛[｛１−[２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−エチル]−シクロプロピルメチル｝−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ]−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物を濾紙を通じて濾過し、濃縮した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（２０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）により粗物質を精製し、３９ｍｇ（５０％）の標題化合物の遊離塩基を黄色油状物として得た。
以下の一般手順Ｄを用いて：この遊離塩基を臭化水素塩に変換し、その後、メタノール／エーテルから中間固体を再沈殿させて、白色固体として化合物９１を得た（５０ｍｇ、７６％）。
Figure 2005518397
 （実施例９２）
Figure 2005518397
 （化合物９２：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３−メトキシ−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素塩）の調製）
Figure 2005518397
 ニートＭｅＩ（２ｍＬ）中の２−[４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−ヒドロキシ−ブチル]−イソインドール−１，３−ジオン（Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製例を参照のこと）（４５５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ２Ｏ（２２４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を６０℃で２日間攪拌した。その混合物を冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ（７５ｍＬ）で洗浄した。その濾液を、カラムクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により濃縮および精製し、透明油状物としてメチル化精製物（２９１ｍｇ、６２％）を得た。
ＴＨＦ／１Ｎ ＨＣｌ（１：１．７ｍＬ）中の上記からのＴＢＳ保護アルコール（２９１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を３時間攪拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）ならびに飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、そしてその有機相を、ブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、透明油状物として粗精製物（２４２ｍｇ）を得、これを、さらに精製することなく次の反応に使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記からのアルコール（２４２ｍｇ）の溶液に、３Å分子ふるい（２６５ｍｇ）、ＮＭＯ（１３７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、およびＴＰＡＰ（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１．５時間攪拌した。その混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２）により濃縮および精製し、透明固体として標題化合物（９５ｍｇ、２工程で４８％）を得た。
Figure 2005518397
 以下の一般手順Ｂ：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１０８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−３−メトキシ−ブチルアルデヒド（９５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の攪拌溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその混合物を室温にて２．５時間攪拌した。得られた粗黄色泡状物（２３０ｍｇ
をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）中の上記からのフタルイミド（０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ヒドラジン（０．０６ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩攪拌した。得られた白色固体を、濾紙を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でのラジアルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１、次いで２５：１：１）により精製し、薄黄色油状物として所望の遊離アミン（８５ｍｇ、５８％ ２工程）を得た。
以下の一般手順Ｄを使用して：上記からの物質（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を臭化水素塩に変換し、黄色固体として化合物９２（１２４ｍｇ、８９％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例９３）
Figure 2005518397
 （化合物９３：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
ＤＭＦ（１．０Ｌ）中のカリウムフタルイミド（３１０．３９ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、滴下漏斗からアリールブロミド（２９０．４ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。次いで、その反応物を室温まで温め、そして５日間攪拌した。その混合物を濾過して塩を除去しつつ酢酸エチル（１Ｌ）で残渣を洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。次いで、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５Ｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（０．８Ｌ）との間で分画し、有機相を分離した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×０．８Ｌ）で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色粉末としてＮ−アリルフタルイミドを得た（２９４ｇ、９４％）。
Figure 2005518397
 パラホルムアルデヒド（２４５ｇ）の溶液を、温水槽を用いてＨ２ＳＯ４（３６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９０ｍＬ）の溶液中で、その混合物が均一になるまで、７０℃に加熱した。次いで、固体のＮ−アリルフタルイミド（１３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、制御下で発熱を維持した。次いで、その溶液をこの温度でさらに０．５時間攪拌し、そして氷水（１．５Ｌ）に注いだ。その混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、粗固体を、シリカゲルプラグ（１ｋｇ ＳｉＯ２）を通して、溶出液としてのＣＨ２Ｃｌ２から精製した。これにより、白色固体として所望の１，３−ジオキサン−４−イルメチルフタルイミド（９５ｇ、５４％）を得た。
１，３−ジオキサン−４−イルメチルフタルイミド（９５ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を、メタノール（６００ｍＬ）中の塩酸の飽和溶液に溶解し、そして８０℃で２日間攪拌した。次いでその反応物を室温まで冷却し、そして酸を、固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ７に中和した。酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、そしてその混合物を濾過して塩を除去した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、そして真空下で一晩乾燥させた。その粗製物を、２：９８ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出液を用いて、シリカゲルプラグ（１ｋｇシリカ）を通して精製し、白色固体として所望のＮ−（２，４−ジヒドロキシブチル）フタルイミドを得た（４０ｇ、５０％）。
Figure 2005518397
 Ｎ−（２，４−ジヒドロキシブチル）フタルイミド（５１ｇ、２１７ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（７２５ｍＬ）、０℃に、無水酢酸（２０．５ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を０℃で４時間攪拌し、次いで、３５℃の水槽温度を用いてロータリーエバポレーターで濃縮した。次いで、粗い残渣を０．５：９９．５ ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出液を用いてシリカゲルプラグ（１ｋｇシリカ）を通して精製して所望の精製物を得たが、残念ながら、これには、ピリジンが混在していた。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加し、そして有機物を１Ｎ ＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、白色固体としてクリーンなＮ−（４−アセトキシ−２−ヒドロキシブチル）フタルイミドを得た（１０．２ｇ、１７％）。
Ｎ−（４−アセトキシ−２−ヒドロキシブチル）フタルイミド（１０．２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１８５ｍＬ）、０℃を、分子ふるい（１８．４ｇ）、Ｎ−メトキシモルホリンオキシド（６．４６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）、およびテトラプロピルアンモニウムペルウレタン（１．２９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を２０分間かけて室温まで温め、そして（粗ガラス溶液漏斗中の５００ｇ ＳｉＯ２を用いて）シリカを通して直ちに濾過した。シリカを過剰なジエチルエーテル（２Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、所望のＮ−（４−アセトキシ−２−オキソブチル）フタルイミド（９．２２ｇ、９２％）を得た。
上記ケトン（８．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）を乾燥固体として、０℃でニートなＤＡＳＴ（２０ｍＬ）に添加し、次いで、５０℃で４０時間加熱した。次いで、均一な溶液を０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈し、過剰なブライン（５０ｍｌ）でクエンチした。その有機相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×７５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、粗い赤色固体をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し（１：４酢酸エチル／ヘキサン）、桃色固体として所望のＮ−（４−アセトキシ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミドを得た（３．８４ｇ、４４％）。
Figure 2005518397
 上記Ｎ−（４−アセトキシ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（３．８４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６５ｍ）中に溶解し、そして−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈの溶液（３２．３ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ、３２．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてその溶液を０．５時間攪拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加し、そしてその溶液を室温まで温めた。ＭｇＳＯ４（１５ｇ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加し、そしてその混合物をセライトを通して濃縮し、過剰の１：１Ｅｔ２Ｏ／ＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、そして粗物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、薄黄色固体として所望のＮ−（２，２−ジフルオロ−４−ヒドロキシブチル）フタルイミド（１．４７ｇ、４５％）を得た。
Figure 2005518397
 塩化メタンスルホニル（０．５０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を、上記アルコール（１．４７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２９ｍＬ）の溶液に０℃で添加し、そして３０分かけて室温まで温めた。これにより、水相のワークアップ後、繊細な薄黄色粉末として所望の粗いメタンスルホン酸塩（１．８４ｇ、９６％）を得、これを次の反応に直ちに使用した。
上記粗メタンスルホン酸塩（１．８４ｇ）のＤＭＦ（１９ｍＬ）溶液を、アジ化ナトリウム（１．８７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）で処理し、そして２時間、８０℃に加熱した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣を、酢酸エチル（２０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）との間で分画した。その有機相を分離し、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。次いで、その混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、所望のＮ−（４−アジド−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（１．３７ｇ、８５％ ２工程）を得た。
上記からの物質（１．３７ｇ）を無水メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてその反応溶液を窒素でパージした。炭素（２７５ｍｇ）上の１０％パラジウムを添加し、そしてその混合物を水素雰囲気下（３０ｐｓｉ）で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２：９８ メタノール：ジクロロメタン）により精製し、Ｎ−（４−アミノ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（０．７１ｇ、５７％）を得た。
Figure 2005518397
 上記からの一般手順Ｂを用いて、Ｎ−（４−アミノ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（０．２８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中で１６時間、室温で攪拌し、ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（２：９８ ＮｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）後、粘着性の油状物として２−[２，２−ジフルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル]−イソインドール−１，３−ジオンを得た（０．３６ｇ、８５％）。
上記二級アミン（０．３６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール）（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（９．３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。次いで、その混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）との間で分画した。その有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗残渣を得、これを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２：９８ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。これにより、２−｛[[４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−３，３−ジフルオロブチル]−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ]−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｇ、４１％）を得た。
上記物質（０．２４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液（３．７ｍＬ）を、ヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間攪拌した。次いで、白色混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルを用いたクロマトグラフィー（５：０．５：９４．５ メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン）により精製し、明るいベージュ固体として、Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−３，３−ジフルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラアンヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（８７ｍｇ、６６％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例９４）
Figure 2005518397
 （化合物９４：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
Ｎ−（４−アミノ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（０．３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および水１滴を加えた。その溶液を３０分間攪拌し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）を加え、この溶液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、黄色固形物（０．４２ｇ、９１％）として、粗ｂｏｃ−保護第一級アミンが得られた。
上記アミン（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１２ｍＬ）溶液をヒドラジン一水和物（０．５７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、そして１６時間攪拌した。次いで、その白濁混合物を濾過し、減圧下にて濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１：１０のメタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン）で精製して、（４−アミノ−３，３−ジフルオロブチル）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１ｇ、７７％）を得た。
Figure 2005518397
 上記一般手順Ｂを使用して、Ｎ−（４−アミノ−２，２−ジフルオロブチル）フタルイミド（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−キノリン−８−オン（０．２２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．４９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（５．５ｍＬ）中にて、１６時間攪拌して、ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（１：９９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、粘着性オイル（０．３７ｇ、９０％）として、［３，３−ジフルオロ−４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
上記第二級アミン（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０．０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、そして６０℃で、１６時間攪拌した。次いで、その混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、その水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗残留物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：９８のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。これにより、淡黄色固形物（０．２３ｇ、４１％）として、２−｛［（４−第三級ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジフルオロブチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
上記物質（０．２３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の純粋ＴＦＡ（４ｍＬ）溶液を０．５時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、そしてｐＨ>１０になるまで、１５％ＮａＯＨ水溶液を加えた。その有機相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これにより、放射状クロマトグラフィー（２：１：９７のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、淡黄色鱗状固形物（０．１１ｇ、７２％）として、Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２，２−ジフルオロ−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンが得られた。
Figure 2005518397
 （実施例９５）
Figure 2005518397
 （化合物９５：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−（Ｏ−メチルオキシム）−ブタン−４−イル）−アミンの調製）
３−ブテン−１−オール（１０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（１３ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、８時間攪拌した。次いで、この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。次いで、その水層および有機層を分離し、この水層をジクロロメタン１００ｍＬ部分で二度抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、１２．９ｇ（８２％）の収量で、無色オイルとして、３−ブテン−１−イルアセテートを得た。
Figure 2005518397
 ３−ブテン−１−イルアセテート（５．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１２．９ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を、室温で、３時間攪拌した。次いで、この反応混合物をセライトで濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、３．８ｇ（５８％）の収量で、３，４−エポキシブタン−１−イルアセテートを得た。
Figure 2005518397
 ３，４−エポキシブタン−１−イルアセテート（３．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、カリウムフタルイミド（６．４７ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、攪拌した混合物を、１６時間にわたって、９０℃まで加熱した。冷却した後、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水で繰り返し抽出した。次いで、その有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、１．６５ｇ（２０％）の収量で、淡黄色オイルとして、Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミドを得た。
Figure 2005518397
 Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミド（５５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（３１０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加えた、次いで、その混合物を．室温で、一晩攪拌した。次いで、その反応物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、この混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで抽出し、濾過し、そして濃縮して、黄色油性残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、５７０ｍｇ（７３％）の収量で、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミドを得た。
Figure 2005518397
 Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−４−イル−１−アセテート）−フタルイミド（６７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）−７８℃攪拌溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０Ｍヘキサン溶液５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、−７８℃で、４５分間攪拌し、次いで、塩化アンモニウム（５ｍＬ）の飽和溶液を加えた。その混合物を室温まで温め、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。次いで、この混合物を、層の透明化を促進するために、分液漏斗で振盪し、次いで、有機層と水層とを分離した。その有機層を酢酸エチルで２回抽出し、次いで、合わせた有機画分を分離し、その水層を酢酸エチルで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）で精製して、４６５ｍｇ（７８％）の収量で、無色オイルとして、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミドを得た。
Figure 2005518397
 Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミド（１６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２１２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、３０分間攪拌した。他のジクロロメタン２０ｍＬと共に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の５％溶液を加えた。次いで、その混合物を２０分間急速に攪拌し、水層および有機層を分離した。この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミドを得、これを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。
Figure 2005518397
 Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミド（０．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−アミン（１５１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、２２４ｍｇ（７９％）の収量で、淡黄色発泡体として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−イル）−アミンを得た。
Figure 2005518397
 ［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−イル）−アミン（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、２時間にわたって、５０℃まで加熱した。冷却後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）と共に、振盪した。その水層および有機層を分離した後、この水層をジクロロメタンで二度抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、７３ｍｇ（４９％）の収量で、白色発泡体として、（１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−オール−４−イル）−アミンを得た。
Figure 2005518397
 （１−Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−３−オール−４−イル）−アミン（１３２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（１４５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応混合物を、６０分間攪拌した。次いで、５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を、（その水層および有機層が透明になるまで）、室温で、２０分間激しく攪拌した。次いで、相分離し、その水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、その残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の５％メタノール）で精製して、１０９ｍｇ（８４％）の収量で、淡黄色発泡体として、所望生成物である（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミド）−ブタン−２−オン−４−イル）−アミン（化合物９５−ジアステレオマー混合物）を得た。
Figure 2005518397
 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−オン−４−イル）−アミン（５８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８３．５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、一晩攪拌した。次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和溶液５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）もまた加え、水層および有機層を分離し、その水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン混合物中の５％メタノールを使用する）で精製して、２９ｍｇ（４９％）の収量で、淡黄色発泡体として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（Ｏ−メチルオキシム）−４−イル）−アミンを得た。
Figure 2005518397
 （１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（Ｏ−メチルオキシム）−４−イル）−アミン（２９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の変性エタノール（５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、６０℃まで加熱した。冷却した後、その反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に吸収し、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、１０ｍｇの収量で、白色発泡体として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ（Ｏ−メチルオキシム）−ブタン−４−イル）−アミン（化合物９５−ジアステレオマー混合物）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例９６）
Figure 2005518397
 （化合物９６：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−（シクロプロパン−ブタン−４−イル）−アミンの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の安息香酸４−ヒドロキシ−２−メチレン−ブチルエステルおよび安息香酸３−ヒドロキシメチル−ブト−３−エニルエステル（０．７０５ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の約７：１混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．００ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）に続いて塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．７９２ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製すると、無色オイルとして、安息香酸４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレン−ブチルエステルおよび安息香酸３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブト−３−エニルエステルの約７：１混合物１．００ｇ（９２％）が得られた。
メタノール（３１ｍＬ）中の安息香酸４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレン−ブチルエステルおよび安息香酸３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブト−３−エニルエステルの約７：１混合物（１．００ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（０．３０６ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。相分離し、その有機相をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製すると、無色オイルとして、０．５８ｇ（５８％）の４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレン−ブタン−１−オールが得られた。
Figure 2005518397
 ジエチル亜鉛（ヘキサン中で１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）冷（０℃）攪拌溶液に、注射器により、純粋ＣＨ２Ｃｌ２Ｉ（０．５８ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、カニューレにより、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチレン−ブタン−１−オール（０．３９５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）を加えた。３０分後、その反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）で希釈し、そして室温まで温めた。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製すると、無色オイルとして、０．４１ｇ（９７％）の｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］−シクロプロピル｝−メタノールが得られた。
｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］−シクロプロピル｝−メタノール（０．４１ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）に続いて塩化メタンスルホニル（０．２１ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、１７時間攪拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。得られたオイルをＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶解し、カリウムフタルイミド（０．６０６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）で処理し、その混合物を、８０℃で、６時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、そして相分離した。その有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製して、無色オイルとして、０．２４ｇ（３８％）の２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
２−｛１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル］−シクロプロピルメチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（０．２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、１．０Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で、３時間攪拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン−酢酸エチル）で精製して、白色固形物として、０．１４６ｇ（８８％）の２−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロプロピルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
Figure 2005518397
 上で得たアルコール（１４６ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（３０３ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、４５分間攪拌した。他のジクロロメタン２０ｍＬと共に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の５％溶液を加えた。次いで、その混合物を２０分間急速に攪拌し、水層および有機層を分離した。この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、Ｎ−（３−シクロプロパニル−ブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミドを得、これを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。
Figure 2005518397
 Ｎ−（３−シクロプロパニル−ブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミド（０．５９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−アミン（２２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、１３０ｍｇ（３６％）の収量で、淡黄色発泡体として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（シクロプロパニル）−４−イル］−アミンを得た。
Figure 2005518397
 ［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−２−（シクロプロパニル）−４−イル］−アミン（１８７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、６０℃まで加熱した。冷却した後、その反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に吸収し、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、１００ｍｇ（８６％）の収量で、白色発泡体として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−（シクロプロパニル）−ブタン−４−イル）−アミンを得た。
Figure 2005518397
 一般手順Ｄに従う：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−（シクロプロパニル）−ブタン−４−イル）−アミン（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒの飽和酢酸溶液（０．５ｍＬ）を加えて、沈殿および乾燥した後、クリーム色粉末（１２６ｍｇ、６９％）として、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−（シクロプロパニル）−ブタン−４−イル）−アミン（ＨＢｒ塩−化合物９６）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例９７）
Figure 2005518397
 （化合物９７：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル）−アミンの調製）
Ｎ−（３−メチレニル−ブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミド（１８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ−詳細については、（Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−メチレン−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン臭化水素酸塩の調製を参照））のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（４２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。他のジクロロメタン２０ｍＬと共に、チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）の５％溶液を加えた。次いで、その混合物を２０分間急速に攪拌し、水層および有機層を分離した。この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、黄色オイルとして、Ｎ−（３−メチレニル−ブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミドを得、これを、さらに精製することなく、次の反応で直ちに使用した。
Figure 2005518397
 Ｎ−（３−メチレニル−ブタン−１−アル−４−イル）−フタルイミド（０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−アミン（２２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、８８ｍｇ（２６％）の収量で、淡黄色発泡体として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル］−アミンを得た。
Figure 2005518397
 ［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル］−アミン（８８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、６０℃まで加熱した。冷却した後、その反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に吸収し、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、３３ｍｇ（６１％）の収量で、白色発泡体として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−アミノ−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル］−アミンを得た。
Figure 2005518397
 ［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−アミノ−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル］−アミン（３３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒの飽和酢酸溶液（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を攪拌し、そして標準手順Ｄによって処理して、沈殿し精製した後、クリーム色粉末（２８ｍｇ、４６％）として、［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−アミノ−２−メチル−ブト−２−エン−４−イル］−アミン（ＨＢｒ塩−化合物９７）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例９８）
Figure 2005518397
 （化合物９８：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノ−２−メチレニル−ブタン−４−イル）−アミンの調製）
Ｎ−（３−メチレニル−ブタン−１−オール−４−イル）−フタルイミド（２０９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ−（詳細については、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−２−メチレン−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン臭化水素酸塩の調製を参照）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０９２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、３０分間攪拌した後、塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で処理した。次いで、層分離し、その水層をジクロロメタンの１０ｍＬ部分で２回洗浄した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）に吸収し、そこに、アジ化ナトリウム（２５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物を８０℃まで加熱し、そして一晩攪拌した。次いで、その反応物を冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）に注いだ。次いで、その溶液を蒸留水で繰り返し（５×）抽出した。次いで、その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、酢酸エチル：ヘキサンの１：１混合物を使用する）で精製した。白色固形物として、その生成物である１−Ｎ−フタルイミジル−（２−メトレニル−ブタン−４−イル）−アジドを集めた。
Figure 2005518397
 ［１−Ｎ−フタルイミジル−（２−メトレニル−ブタン−４−イル）］−アジド（１９９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム上パラジウム（リンドラー触媒、４０ｍｇ）を加えた。次いで、その混合物を、１ａｔｍの水素下に置き、そして３時間にわたって、急速に攪拌した。次いで、この混合物を濾過し、そして濃縮して、黄色粘性物質（１６０ｍｇ、８４％）として、その生成物である［１−（Ｎ−フタルイミジル）メチレニル−ブタニル］−アミンを得た。
Figure 2005518397
 ［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチレニル−ブタン−４−イル］−アミン（１６０ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液に、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オン（５８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、７５ｍｇ（５２％）の収量で、淡黄色発泡体として、（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチルレニル−ブタン−４−イル］−アミンを得た。
Figure 2005518397
 （５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチレニル−ブタン−４−イル］−アミン（７５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロメチルベンズイミダゾール（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を７０℃まで温め、そして一晩攪拌した。冷却した後、飽和アンモニウム溶液（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、その水層および有機層を分離した。次いで、この水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。次いで、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）で精製して、６２ｍｇ（５０％）の収量で、淡黄色泡状物として［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチレン−４−イル］−アミンを得た。
Figure 2005518397
 ［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−２−メチレン−４−イル］−アミン（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を、６０分間にわたって、８０℃まで加熱した。冷却した後、その反応物を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に吸収し、そして炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、その水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、泡状残留物を得、これを、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％メタノール、ジクロロメタン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、２９ｍｇ（７４％）の収量で、白色発泡体として、［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（アミノ）−２−メチレン−４−イル］−アミンを得た。
Figure 2005518397
 ［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−ベンズイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（アミノ）−２−メチレン−４−イル］−アミン（２９ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の氷酢酸（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒの飽和酢酸溶液（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を攪拌し、そして標準手順Ｄによって処理して、沈殿し精製した後、クリーム色粉末（２８ｍｇ、５５％）として、［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（アミノ）−２−メチレン−４−イル］−アミン（ＨＢｒ塩−化合物９８）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例９９）
Figure 2005518397
 （化合物９９：（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−メトキシ−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−アミノブタン−４−イル）−アミンの調製）
Figure 2005518397
 カリウムｔ−ブトキシド（５．８７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）０℃溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下にて、塩化銅（Ｉ）（０．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を１０分間攪拌し、次いで、１５分間にわたって、滴下様式で、３−ニトロアニソール（１．５５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびメトキシアミン塩酸塩（１．０８ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。次いで、その混合物を室温までゆっくりと温め、そして４８時間攪拌した。次いで、その反応物に水（２０ｍＬ）を加え、この混合物を分液漏斗（これは、酢酸エチル１００ｍＬを含有する）に注いだ。次いで、水層および有機層を分離し、その有機層を水の２０ｍＬ部分で５回抽出した。次いで、この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、３：１のヘキサン：酢酸エチル混合物を使用する）で精製した。そのカラムから、３種の異性体生成物を連続的に単離し、第一のものは、所望の２−アミノ−３−ニトロアニソールであるが、これは、４６５ｍｇ（２９％）の収量で、橙色粉末として、単離した。
Figure 2005518397
 ２−アミノ−３−ニトロアニソール（４６５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、炭素上パラジウム（１０％Ｐｄ、１００ｍｇ）を加えた。次いで、その混合物を水素ガスの雰囲気（１ａｔｍ）下に置き、そして１時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、４００ｍｇ（９８％）の収量で、黄色発泡体として、２，３−ジアミノアニソールを得た。
Figure 2005518397
 ２，３−ジアミノアニソール（４００ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（５５７ｍｇ、６ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ溶液に、１６時間にわたって、１０５℃まで加熱した。次いで、その混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で（ｐＨ８まで）中和し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。ついで、その有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液として、ヘキサン：酢酸エチルの１：１混合物を使用する）で精製して、３８６ｍｇ（６８％）の収量で、黄色発泡体として、１Ｈ−２−クロロメチル−４−メトキシベンズイミダゾールを得た。
Figure 2005518397
 １Ｈ−２−クロロメチル−４−メトキシベンズイミダゾール（１３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（１−（Ｎ−フタルイミジル）−ブタン−４−イル）−アミン（１８０ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、６時間にわたって、７０℃まで加熱した。次いで、その反応物を冷却し、そして塩化アンモニウム水溶液とジクロロメタンとの間で分配した。層分離した後、その水層をジクロロメタンで２回抽出した。次いで、合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、メタノールの５％ジクロロメタン溶液を使用する）で精製した。２１２ｍｇの収量で、淡黄色発泡体として、その生成物である（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−アミノブタン−４−イル］−アミンを単離した。
Figure 2005518397
 生成物（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−メトキシ−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−フタルイミジル）−アミノブタン−４−イル］−アミン（２１２ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の変性エタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、６０分間にわたって、８０℃まで加熱し、次いで、冷却し、そして濃縮した。その残留物を、溶離液として１０：１のジクロロメタン：メタノール混合物を使用して、シリカゲルプラグ（シリカ５ｇ）で濾過した。次いで、集めた溶離液（２００ｍＬ）を濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解し、そして炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。次いで、その反応系を濃縮し、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ジクロロメタン中５％メタノール混合物を使用する）で精製して、６８ｍｇ（２８％）の収量で、蒼白色発泡体として、（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−４−メトキシ−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノブタン−４−イル］−アミンを得た。
Figure 2005518397
 （１−ｔ−ブトキシカルボニル−ベンズイミダゾール−４−メトキシ−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノブタン−４−イル］−アミン（６８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に入れ、そこに、ＨＢｒの飽和酢酸溶液（０．１ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物を攪拌し、沈殿し、そして手順Ｄによって単離して、４９ｍｇ（６５％）の収量で、白色結晶性固形物として、化合物９９を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１００）
Figure 2005518397
 （化合物１００：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｂｒｉｄｇｅｒらの米国特許出願ＵＳＳＮ ０９／５３５，３１４で記述された手順に従って）、８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを調製するのに使用した手順と同じ手順を使用して、８−ヒドロキシ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（Ｕｃｈｉｄａ，Ｍ．；Ｍｏｒｉｔａ，Ｓ．；Ｃｈｉｈｉｒｏ，Ｍ．；Ｋａｎｂｅ，Ｔ．；Ｙａｍａｓａｋｉ，Ｋ．；Ｙａｂｕｕｃｈｉ，Ｙ．；Ｎａｋａｇａｗａ，Ｋ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８９，３７，１５１７−１５２３で記述された調製および特性付け）から、収率６８％で、８−アミノ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンを調製した。
Figure 2005518397
 一般手順Ｂを使用：８−アミノ−４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．２９７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（０．３７１、１．７１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中にて、６０分間にわたって、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４９３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と反応させたのに続いて、その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ）で精製すると、灰白色固形物として、０．３４５ｇ（５４％）の２−［４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンが得られた。
Ｎ−アルキル化の一般手順を使用：２−［４−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．３４０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−（ブトキシカルボニル）−２−（クロロメチル）ベンズイミダゾール（０．４９２ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４８ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（９ｍＬ）溶液を、８０℃で、２２時間加熱した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）に続いてラジアルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２ｍｍプレート、１００：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、黄色固形物として、１３３ｍｇ（２４％）の２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られた。
２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（４−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、室温で、一晩攪拌した。この混合物を濾紙で濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、黄色オイルとして、表題化合物の遊離塩基５６ｍｇ（６８％）が得られた。
一般手順Ｄを使用：この遊離塩基をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、黄褐色固形物として、化合物１００（７２ｍｇ、７１％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例１０１）
Figure 2005518397
 （化合物１０１：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
３−ブロモキノリン（２４．４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液をナトリウムメトキシド（１２．７ｇ、２３５ｍｍｏｌ）で処理し、そして１４０℃で、４０時間攪拌した。次いで、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、ブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；１：４）で精製した後、淡黄色液体（１．１５ｇ、６％）として、３−メトキシキノリンが得られた。
Figure 2005518397
 ３−メトキシキノリン（１．１５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２４ｍＬ）溶液を調製し、その反応フラスコをアルゴンでパージした。次いで、酸化白金（８２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、その溶液に、室温で、１６時間にわたって、水素ガスを通気した。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２まで塩基性化し、そして酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．８８ｇ、７４％）を得た。
Figure 2005518397
 ３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．８７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の酢酸（１２ｍＬ）溶液に、５０％過酸化水素（０．３０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、その溶液を、７０℃で７時間加熱した。次いで、２当量目の５０％過酸化水素（０．３０ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの溶液を７０℃でさらに１６時間攪拌した。次いで、この溶液を減圧下にて濃縮し、そしてクロロホルム（２０ｍＬ）および炭酸ナトリウム（５ｇ）を加えた。その混合物を短時間攪拌し、その上澄み液をデカントし、それらの固形物をクロロホルム（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、その有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、黄色結晶性固形物（０．６７ｇ、７０％）として、そのＮ−オキシドを得た。
Figure 2005518397
 ３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリニウムオキシド（０．６７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の無水酢酸（９ｍＬ、９５ｍｍｏｌ）溶液を、１８時間にわたって、９０℃まで加熱し、続いて、減圧下にて濃縮した。これにより、粗褐色オイル（０．８３ｇ、１００％）として、転位した８−アセチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが得られ、これを、再度、次の反応で直ちに使用した。
Figure 2005518397
 ８−アセチル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．８３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１８ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で、１６時間攪拌した。その混合物を減圧下にて濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を加えた。次いで、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、カラムクロマトグラフィー（１：３の酢酸エチル／ヘキサン）にかけた後、淡黄色固形物（０．３５ｇ、５１％）として、（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アルコールを得た。
Figure 2005518397
 次いで、上で得たアルコール（０．３５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）に溶解し、そして室温で、１８時間にわたって、二酸化マンガン（１．６７ｇ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。その黒色混合物をセライトパッドで濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オン（０．２３ｇ、６８％）が得られ、これを、次の工程にて、精製することなく使用した。
Figure 2005518397
 一般手順Ｂを使用して、上記３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−オン（０．２３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、（４−アミノブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、室温で、ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中にて、１８時間攪拌した。これをワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（３：９７のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２〜１５：１：８４のＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）にかけた後、［４−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８ｇ、８４％）が得られた。
上記第二級アミン（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロメチルベンズイミダゾール（０．１８ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（４．３ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、そして６０℃で、１６時間攪拌した。次いで、その混合物を減圧下にて濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）との間で分配した。その有機相を分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗残留物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：９９のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）に続いてシリカゲル第二カラム（飽和ＮＨ３／Ｅｔ２Ｏ）で精製した。これにより、２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブチル）−（３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９８ｍｇ、３９％）が得られた。
Figure 2005518397
 一般手順Ｄを使用：上記物質（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換して、白色固形物として、化合物１０１（８５ｍｇ）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１０２）
Figure 2005518397
 （化合物１０２：Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブタン−１，４−ジアミン塩酸塩の調製）
（２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
（Ｓ）−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３．８９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１．１ｍＬ）溶液に、２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（これは、文献手順Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｍ．Ａ．Ｊ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２８，２３９３；Ｇｏｋｅｒ，Ｈ．；Ｋｕｓ，Ｃ．Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９９５，３２８，４２５−４３０に従って、Ｎ−メチル−オルト−フェニレンジアミンをクロロ酢酸と反応させることにより、調製した）（２．４２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９３ｍＬ、１１．ＩｍＬ）およびヨウ化カリウム（０．１８ｇ、１．１１ｍＬ）を加えた。その混合物を、５０℃で、１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、塩化メチレン（２００ｍＬ）に再溶解し、そして飽和ＮａＣｌ（４００ｍＬ）で希釈した。その反応系を塩化メチレン（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、暗赤色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９５：４：１、ｖ／ｖ／ｖ）で精製すると、薄赤色発泡体（５．１２ｇ、７７％）として、この生成物を得た。
Figure 2005518397
 （Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
上で得た物質（５．１２ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール（７５ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（１．９４ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で、Ｎ２雰囲気下にて、１６時間攪拌した。白色沈殿物が形成された。その混合物にジエチルエーテル（７５ｍＬ）を加え、その反応系を１０分間攪拌した。その混合物を濾過し、そして濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９４：５：１、ｖ／ｖ／ｖ）で精製したのに続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９４：５：１、ｖ／ｖ／ｖ）の第二の精製にかけると、淡黄色オイル（２．６３ｇ、５５％）として、その生成物が得られた。
Figure 2005518397
 （化合物１０２の調製）
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（２．６３ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−飽和メタノール（１１ｍＬ）を加え、その混合物を、室温で、Ｎ２雰囲気下にて、１時間攪拌した。その溶液をジエチルエーテル（１Ｌ）に滴下して、塊状の白色沈殿物を得た。この白色固形物を、定常流の窒素下にて、吸引濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして４０℃で、真空中にて、一晩乾燥した（２．７５ｇ、９１％）。
Figure 2005518397
 （実施例１０３）
Figure 2005518397
 （化合物１０３：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（メタンスルホン酸２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルエステルの調製）
２−クロロ−８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（これは、Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ，Ｓ．Ｃ．；Ｚｅｎｇ，Ｚ．；Ｗｕ，Ｗ．；Ｒｅｉｃｈｅｒｔ，Ｄ．Ｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，１８３−１９６で記述のように調製した）（７００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍＬ）溶液（窒素下で０℃まで冷却した）に、ＮＥｔ３（０．８０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）に続いてＭｓＣｌ（０．３５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、０℃で、４０分間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層分離し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製すると、白色固形物（９０４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、９１％）として、このメシレートが得られた。
Figure 2005518397
 （８−アジド−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリンの調製）
上記メシレート（８８６ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（２８５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で、窒素下にて、３５分間攪拌した。一旦、冷却すると、その混合物をブライン（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液」を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）で精製すると、淡黄色オイル（６７９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、９６％）として、このアジドが得られた。
Figure 2005518397
 （８−アミノ−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリンの調製）
上記アジド（３５１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中１０％Ｈ２Ｏの溶液に、ＰＰｈ３（８６７ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加え、その反応系を、室温で、１８時間攪拌した。その溶液を、減圧下にて濃縮し、その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）で精製して、淡黄色オイル（２７６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、９０％）として、このアミンを得た。
Figure 2005518397
 （２−［４−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
上記アミン（２６９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（２６６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下にて、３０分間攪拌した。次いで、固形物として、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３９８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応系をさらに１５時間攪拌した。その混合物を１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨＮ／ＮＨ４ＯＨ、４９：１：０．２５）で精製すると、無色オイル（２８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、６２％）として、この第二級アミンが得られた。
Figure 2005518397
 （２−（｛（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−アミノ｝−メチル）−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
上記アミン（２７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液を、６０℃で、窒素下にて、１７時間攪拌した。一旦、室温まで冷却した後、この溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１）で精製すると、灰白色発泡体（４３５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、９９％）として、この第三級アミンが得られた。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
上記アミン（２１２ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を、還流状態で、窒素下にて、７５分間攪拌した。減圧下にて過剰の溶媒を除去し、その残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ）に入れ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．０５）で精製すると、白色発泡体（９９．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、７５％）として、この第一級アミンが得られた。
Figure 2005518397
 （化合物１０３の調製）
上記アミン（９９．９ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＢｒのＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）飽和溶液を加えた。この溶液を、室温で、３０分間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた、ピペットで溶媒を除去し、その沈殿物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ×２）で洗浄し、次いで、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。その混合物を約５分間攪拌し、その生成物を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることにより、再沈殿した。ピペットで再度溶媒を除去し、その沈殿物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ×３）で洗浄した。その生成物を減圧下にて乾燥して、灰白色微粉（１５６ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、９２％）として、化合物１０３を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１０５）
Figure 2005518397
 （化合物１０５：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−ブタン−１，４−ジアミン）
（５−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリンの調製）
（市販の５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（３．０８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（４．０９ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）および触媒量（５６ｍｇ）の過酸化ベンゾイルを加えた。その反応混合物を、還流状態で、１７時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え（１００ｍＬ）、層分離し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。それらの有機抽出物を乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質は、１：３：１の比（ＧＣ）の出発物質、モノ−およびジ−ブロモ生成物を含有し、これらを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（これは、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを使用する）で分離して、褐色液体として、５−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（３．０３ｇ、５４％）を得た：
Figure 2005518397
 この物質は、空気に２〜３日間晒したときに不安定であることに留意すべきであり、次の反応で直ちに使用した。
（５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリンの調製）
５−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（２．７５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．６８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、その反応混合物を、２日間にわたって、６０℃まで温めた。この混合物を室温まで冷却し、そして水（５００ｍＬ）に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。その有機抽出物をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして真空中で濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（これは、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）で精製して、黄色液体として、２．１９ｇ（９７％）の５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリンを得た：
Figure 2005518397
 （５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン−５−イルアミンの調製）
Ｐａｒｒシェーカーフラスコに、５−アジド−５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン（１．８１ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）および１０％炭素担持パラジウム（１０重量％のＰｄ／Ｃ；０．１８ｇ）を充填した。この反応容器を脱気し、そして窒素を充填した。メタノール（３０ｍＬ）を加え、その反応系を、３０ｐｓｉで、４０分間水素化し、この反応混合物を窒素でフラッシュし、そしてＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグで濾過して、橙色液体（１．５４ｇ、９９％）として、５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン５−イルアミンを得、これは、急速に暗褐色になった。それを、アルゴン雰囲気下にて、−２０℃で保存した。
Figure 2005518397
 （２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
５，６，７，８−テトラヒドロキノキサリン５−イルアミン（３１３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、室温で、不活性雰囲気下にて、４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（２２７．８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４４４ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、透明オイル（２９８ｍｇ、８１％）として、この生成物を得た：
Figure 2005518397
 （２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−アミノ］−メチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２９８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２９６ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、１７時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンに次いでＥｔＯＡｃに次いで１：１０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、透明オイル（４２２ｍｇ、８５％）として、この生成物が得られた：
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（化合物１０５）の調製）
２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノキサリン−５−イル）−アミノ］−メチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、室温で、ヒドラジン水和物（０．２０ｍＬ）を加えた。その混合物を１７時間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１：１０のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、無色発泡体（１６１ｍｇ、６４％）として、化合物１０５を得た：
Figure 2005518397
 （実施例１０６）
Figure 2005518397
 （化合物１０６：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
トリフェニルホスフィン（１０．９ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、３−ブテン−オール（２．４９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−ピリジノール（６．０１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．４９ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を非常にゆっくりと加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの添加後、氷浴を取り除き、その混合物を、５０℃で、アルゴン下にて、２０時間攪拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５０ｍＬ）、ブライン（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９０：１に続いて８５：１５）で精製すると、無色オイルとして、２−ブロモ−３−ブト−エニルオキシ−ピリジン（７．０４ｇ、８９％）が得られた。
Figure 2005518397
 ２−ブロモ−３−ブト−エニルオキシ−ピリジン（６．４３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１２０ｍＬ）を、丸底シュレンクフラスコ中にて、凍結／ポンプ／融解法を使用して、アルゴンで脱気した。これの新たに脱気した溶液に、トリフェニルホスフィン（２．６６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６９６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３．８４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）および塩化テトラエチルアンモニウム水和物（９．３５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１１０℃で、アルゴン下にて、１８時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）、ブライン（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。その有機相を分離し、ブライン（３×１２０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、９５：５）で精製すると、白色固形物として、４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン（２．８ｇ、６７％）が得られた。
Figure 2005518397
 ４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３、２−ｂ］ピリジン（２．７７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリンＮ−オキシド（６．６１ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）溶液に、四酸化オスミウム（２．５重量％２−メチル−２−プロパノール溶液、６．８ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で、Ｎ２下にて、８０時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、セライトのパッドで濾過した。溶媒を蒸発させ、その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５：４：１）で精製すると、黄色固形物として、４−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル−４−オール（２．１３ｇ、６２％）が得られた。
４−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジニル−４−オール（２．１３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５．０３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２時間攪拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、そして１０分間激しく攪拌した。その水層を分離し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６０：４０に続いて０：１００）で精製すると、白色固形物として、２，３−ジヒドロ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン（１．２８ｇ、７３％）が得られた。
Figure 2005518397
 ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６０５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を使って、還元的アミノ化の一般手順Ｂを使用して、２，３−ジヒドロ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン（２７７ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を（４−アミノ−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と反応させたのに続いて、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９７：２：１に続いて９５：４：１）にかけると、淡黄色オイルとして、［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３０ｍｇ、７２％）が得られた。
［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ）−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６３ｍｍｏｌ）に続いて２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１６時間にわたって、６０℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）とＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。相分離し、その水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９５：４：１）で精製すると、白色発泡体として、２−｛［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、６７％）が得られた。
一般手順Ｄを使用：上で得た白色発泡体（１０７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換したのに続いて、その中間体固形物をメタノール／エーテルから再沈すると、クリーム色固形物として、化合物１０６（１１０ｍｇ、９０％）が得られた。
Figure 2005518397
 （実施例１０７）
Figure 2005518397
 （化合物１０７：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル−ブタン−１，４−ジアミン（塩酸塩）の調製）
（４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジンの調製）
２−ブロモ−３−ピリジノール（１４．７ｇ、８４ｍｍｏｌ）、３−ブテン−１−オール（７．２５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２０ｍＬ）攪拌０℃溶液に、５分間にわたって、ＤＩＡＤ（１８．３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、窒素雰囲気下にて、２１時間にわたって、５０℃まで加熱し、室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた褐色オイルを酢酸エチル（１Ｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製すると、黄色オイルとして、所望の臭化物（２０．２ｇ、１００％）が得られた。
上で得た臭化物（１９．２ｇ、８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１７０ｍＬ）溶液を、アルゴン雰囲気下にて凍結し、高減圧下にて解凍して、その溶液を脱気した。この凍結−解凍サイクルを４回繰り返した。圧力フラスコをアルゴンでパージし、そしてトリフェニルホスフィン（７．９６ｇ、３０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４１．４ｇ、４２０ｍｍｏｌ）、塩化テトラエチルアンモニウム水和物（２７．９ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）および上で得た脱気溶液を充填した。そのフラスコを脱気し、そしてアルゴンを４回戻して満たし、密封し、そして攪拌しつつ、３９時間にわたって、１１０℃まで加熱した。その混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、そしてブライン（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物と共に、３０分間攪拌した。層分離し、その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）およびブライン（３×５００ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして高減圧下にて１時間乾燥した。その粗製物質（２５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２００：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、黄色オイルとして、表題化合物（５．９ｇ、４７％）が得られた。
Figure 2005518397
 （（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）アミンの調製）
４−メチレン−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン（５．９ｇ、４０ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１４．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（１５．４ｍＬ、ｔｅｒｔ−ブタノール中で２．５重量％、１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を、室温で、窒素雰囲気下にて、７日間攪拌した。その混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、ケイ藻土で濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、褐色オイルとして、ジオール（４．５ｇ、６２％）が得られた。
上で得たジオール（４．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の脱イオン水（１００ｍＬ）攪拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）（発熱）を慎重に加え、そして攪拌を１．５時間継続した。その混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、２時間攪拌し、そして層分離した。その水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。それらの有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、灰白色固形物として、所望のケトン（２．９ｇ、７８％）を得た。
上で得たケトン（２．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６ｇ、２３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、室温で、１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（８０ｍＬ）を加え、その混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、メタノールを除去した。得られた混合物をジクロロメタン（１×２００ｍＬ、３×７５ｍＬ）および９：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（５×２００ｍＬ）で抽出した。それらの有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して、褐色固形物として、オキシム（３．０ｇ、９４％）を得た。
上で得たオキシム（３．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（８５ｍＬ）およびエタノール（１６ｍＬ）の０℃攪拌懸濁液に、亜鉛粉をゆっくりと加えた。その冷却浴を取り除き、そして攪拌を２．５時間継続した。そのスラリーをセライトで濾過し、その濾液をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。それらの有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、そして高減圧下で乾燥して、ラセミアミン（２．６ｇ、９４％）を得た。
上記アミン（２．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＣＡＬ（０．８０ｇ）の酢酸エチル（６５ｍＬ）攪拌スラリーを、３時間にわたって、４０℃まで加熱した。その混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに次いで、２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、赤褐色オイルとして、表題化合物（１．１４ｇ、８８％）が得られた。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル−ブタン−１，４−ジアミン塩酸塩（化合物１０７）の調製）
上で得た（Ｓ）−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）アミン（１．１４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（１．５７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）スラリーを、室温で、１時間攪拌した。その混合物をガラスフリット漏斗で濾過し、その濾過ケークをＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を１時間攪拌した。その反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、そして１５分間攪拌した。層分離し、その水層をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗褐色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製すると、白色固形物として、所望の第二級アミン（２．２５ｇ、８９％）が得られた。
上で得たアミン（２．２５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｂｏｃ−２−クロロメチル−ベンズイミダゾール（１．８７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６５ｍＬ）のスラリーを、５０℃で、窒素雰囲気下にて、４０時間攪拌した。その混合物を室温まで冷却し、そして濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質を反復シリカカラムクロマトグラフィー（第一カラム：ＥｔＯＡｃ、第二カラム：３０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製すると、淡黄色泡状固形物として、所望の保護アミン（２．９７ｇ、８０％）が得られた。
上で得た保護アミン（２．９７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（２．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加え、そして攪拌を、室温で、６６時間継続した。その混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた白色スラリーを濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製すると、白色泡状固形物として、所望のアミン（１．８０ｇ、１００％）が得られた。
一般手順Ｄに従う：上で得た遊離塩基（１．８０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をその塩酸塩に変換して、白色固形物として、化合物１０７（２．１４ｇ、８２％）を得た。
Figure 2005518397
 化合物１０７の鏡像異性純度は、以下の条件を使用するキラルＨＰＬＣにより、１００％であることが判明した：機器：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ（ＶＷＤ１）；カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；移動相：Ａ：９０：５：５のヘキサン／試薬アルコール／メタノール（０．１％ＤＥＡ）、Ｂ：ヘキサン；アイソクラティック：８０％Ａ、２０％Ｂ；全実行時間：２５分間；流速：１．０ｍＬ／分；温度：４０℃；検出器：２７０ｎｍのＵＶ；注入容量：１０μＬ。
Ｓ鏡像異性体の保持時間＝１２．０分間。
Ｒ鏡像異性体の保持時間＝１５．２分間。
（実施例１０８）
Figure 2005518397
 （化合物１０８：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩））
（Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミドの調製）
攪拌棒を含む三ッ口５００ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−８−アセトアミドキノリン（５．６９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（３２２ｍｇ、５ｍｏｌ％）を加えた。このフラスコに２本のテフロン（登録商標）カニューレを備え付けた：一方は、この反応フラスコを窒素ガスでパージし水素を導入するためであり、他方は、フラスコをバブラーに連結するためである。この反応フラスコに、窒素雰囲気下にて、トリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）を加えた。その攪拌反応混合物を窒素ガスでフラッシュし、そして６０℃まで温めた。攪拌した反応物に、３時間にわたって、水素ガスをバブリングした。その反応の進行は、ＧＣおよび／またはＴＬＣでモニターした。この反応混合物を室温まで冷却し、窒素ガスでパージし、その触媒をセライトのパッドで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で洗浄した。真空中で溶媒を除去し、その残留物を飽和ＮａＯＨ（ｐＨ＞１４）で塩基性化した。次いで、その混合物をＣＨＣｌ３（３×２５０ｍＬ）で抽出した。これらの有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨを使用する）で精製して、白色固形物として、生成物（３．８３ｇ、６６％）を得た。
Figure 2005518397
 （２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミンの調製）
Ｎ−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アセトアミド（４．５１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解した。その混合物を、還流状態で、１７時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＯＨ（ｐＨ＞１４）で塩基性化し、そしてクロロホルム（５×１００ｍＬ）で抽出した。それらの有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）そして濃縮した。その粗製物質を蒸留（０．２０ｍｍＨｇで沸点１０２〜１０４℃）で精製して、透明液体として生成物を得た（３．２５ｇ、９９％）。
Figure 2005518397
 （２−［４−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミン（２３７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、室温で、窒素雰囲気下にて、４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（１５９ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３０９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、黄色オイルとして、生成物を得た（２１０ｍｇ、７９％）：
Figure 2005518397
 （２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
２−［４−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２１０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２０１ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、６０℃で、１７時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンに次いでＥｔＯＡｃ、次いで１：１０のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）で精製すると、透明オイルとして、生成物が得られた（２２８ｍｇ、６６％）：
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、室温で、ヒドラジン水和物（０．１０ｍＬ）を加えた。その混合物を４日間攪拌した。この混合物を真空中で濃縮し、得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１：１０のＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、無色オイルとして、生成物を得た（８２ｍｇ、５９％）：
Figure 2005518397
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）（化合物１０８）の調製）
Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（０．５ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ飽和酢酸（１ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１０分間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルを加えた（５０ｍＬ）。この白色沈殿物を沈降させ、ピペットで溶媒を除去した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を再度加え、次いで、デカントした。得られた沈殿物をメタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、エーテルを加え（３×５０ｍＬ）、次いで、それをピペットで除去した。得られた黄色粉末を減圧下にて乾燥して、生成物１１３ｍｇ（７６％）を得た：
Figure 2005518397
 （実施例１１０）
Figure 2005518397
 （化合物１１０：Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩））
（４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−４−オンの調製）
改良した文献手順（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９７９，６２，４９７）に従って、乾燥ジエチルエーテル（５００ｍＬ）中の１，３−シクロヘキサンジオン（６．９８ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）（ベンゼンから再結晶した）の不均一混合物に、０℃で、約１０分間にわたって、Ｎ２Ｏ４をバブリングした。この混合物を室温まで温め、その反応混合物が均一で橙色になるまで、Ｎ２Ｏ４をさらにバブリングした。この混合物を０．５時間攪拌した。アルゴンガスを泡立たせることにより、過剰のＮ２Ｏ４を除去し、回転蒸発（ｒｏｔｏｒｖａｐ）で溶媒を除去して、暗橙色オイルを得、これは、急速に黒色になった。
この物質の約半分を、Ｐａｒｒシェーカーフラスコにて、氷酢酸（５０ｍＬ）に溶解した。新たに調製したギ酸無水酢酸（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｅｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（５０ｍＬ）（これは、ギ酸５０ｍＬを無水酢酸２５ｍＬと混合して２時間攪拌することにより調製した−Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３６−４６）および約２ｇの炭素担持パラジウム（１０％）を加え、その混合物を、５０ｐｓｉで、２時間水素化した。高減圧回転蒸発で揮発性物質を除去し、その粗製物質（５．２ｇ、黒色タール）を１Ｈ ＮＭＲにかけると、δ７．９９ ｐｐｍ（ホルミル化アミン生成物）で、信号を含んでいた。
この粗黒色オイルに、ギ酸１５ｍＬおよびホルムアミド６０ｍＬを加え、その混合物を、１５０℃で、３０分間加熱した。高減圧回転蒸発（８０℃まで加熱した浴）で揮発性物質を回転蒸発した。新たに調製したギ酸無水酢酸（４０ｍＬ）および氷酢酸（２０ｍＬ）を加え、その黒色混合物を、１００℃で、１時間加熱した。その揮発性物質を、高減圧を使用して再度除去した。その物質をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（４：１：０．２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で繰り返し精製すると、４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−４−オン（８９３ｍｇ）（これは、ホルムアミドおよび他の不純物で汚染されている）が得られた。
Figure 2005518397
 （７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
この物質（８９３ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２９ｍＬ、１３．０ｍＬ）中にて、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル無水物（２．１５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）で１７時間処理した。その残留物をＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃに溶解し、そして冷蔵庫中にて、３日間放置した。沈殿した（２回の再結晶）固形物は、清浄な７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５９ｍｇ、１，３−シクロヘキサンジオンから５．５％）であった。
Figure 2005518397
 （７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、室温で、不活性雰囲気下にて、（４−アミノ−ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７４５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８９６ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、１７時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、その混合物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られた物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、生成物（５５８ｍｇ、４８％）を得た：
Figure 2005518397
 （２−｛［［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
７−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボルアミノ−ブチルアミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６５ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）溶液に、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５７ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１１ｍｌ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、４０℃で、１７時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍＬ）を加え、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニアで飽和したジエチルエーテル）で精製して、白色発泡体として、生成物を得た（２６９ｍｇ、４７％）：
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）（化合物１１０）の調製）
２−｛［［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ブチル）−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０４ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＢｒ飽和酢酸（１．５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、ジエチルエーテルを加えた（５０ｍＬ）。この白色沈殿物を沈降させ、ピペットで溶媒を除去した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を再度加え、次いで、デカントした。得られた沈殿物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、エーテルを加え（３×５０ｍＬ）、次いで、それをピペットで除去した。得られた白色粉末を減圧下にて乾燥して、１７０ｍｇ（７８％）の化合物１１０を得た：
Figure 2005518397
 （実施例１１１）
Figure 2005518397
 （化合物１１１：Ｎ１−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ＨＢｒ塩）の調製）
２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１５４ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、２−クロロメチル−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（これは、Ｂｒｉｄｇｅｒらの米国特許出願ＵＳＳＮ０９／５３５、３１４で記述の手順に従って、調製した）（７７ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、６０℃で、１８時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。その溶液をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１×２０ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相をＣＨ２Ｃｌ２（１×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗褐色発泡体を得た。この発泡体をフラッシュクロマトグラフィー（１．７５ｃｍ ＩＤ、シリカ１２ｇ、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、純粋な２−｛４−［（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（６０ｍｇ、２８％）を得た。
Figure 2005518397
 ２−｛４−［（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．０５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、１６時間攪拌した。次いで、この混合物をジエチルエーテルで希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗黄色オイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（１．７５ｃｍ ＩＤ、シリカ１２ｇ、１０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、純粋なＮ１−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（１８ｍｇ、３８％）を得た。
Figure 2005518397
 標準ＨＢｒ塩化手順Ｄに従う：Ｎ１−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、そのＨＢｒ塩（２８ｍｇ、９７％）に変換した。
Figure 2005518397
 （実施例１１２）
Figure 2005518397
 （化合物１１２：Ｎ１−［１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−エチル］−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−エタノンの調製）
Figure 2005518397
 １，２−フェニレンジアミン（３．２５ｇ、０．０３０ｍｏｌ）およびＬ−乳酸（２．３ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）の３Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）溶液を、一晩還流した。その反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａ２ＣＯ３飽和水溶液および固形Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ１０にした。その水相をＥｔＯＡｃ（１×５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、褐橙色固形物を得、これを、さらに精製することなく、次の反応で使用した。
上で得た粗アルコール（０．０２６ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（６：１、３５ｍＬ）攪拌溶液に、活性化二酸化マンガン（純度８５％、＜５ミクロン、２３．２８ｇ、０．２２８ｍｏｌ）を加え、その懸濁液を一晩攪拌し、その時点で、この黒色スラリーをセライトのケークで濾過し、そしてＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた洗浄液を濃縮して、黒褐色固形物を得た。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２〜９５：５）で精製すると、赤褐色固形物として、表題化合物が得られた（１．６５ｇ、３９％）。
Figure 2005518397
 一般手順Ｂを使用：８−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２６６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−エタノン（２８５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を、室温で、４．５時間攪拌した。この溶液に、固形ＮａＢＨ４（１２５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、３０分間攪拌した。得られた粗褐色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２に次いで９６：４）で精製して、褐色発泡体の、ジアステレオマー（６：１）の混合物として、所望のアミン（１２５ｍｇ、２４％）を得た。
一般手順Ｂに従う：上で得たアミン（ジアステレオマーの混合物、１２５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチルアルデヒド（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）攪拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。得られた粗褐色オイル（２１５ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９８：２に次いで９６：４）で精製して、褐色発泡体として、所望のアミン（１７５ｍｇ、８３％）を得た。
上で得たフタルイミド（１７５ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、無水ヒドラジン（０．０６ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩攪拌した。得られた白色固形物を濾紙で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で十分に洗浄し、その濾液を真空中で濃縮した。その粗生成物を放射状シリカゲルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１に次いで２５：１：１）で精製して、淡黄色オイルとして、所望の遊離アミン（６７ｍｇ、２工程で５２％）を得た。
一般手順Ｄを使用：上で得た物質（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をその臭化水素酸塩に変換して、淡緑色固形物として、化合物１１２（９５ｍｇ、７８％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１１３）
Figure 2005518397
 （化合物１１３：Ｎ１−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ＨＢｒ塩）の調製）
２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１４６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）攪拌溶液に、２−クロロメチル−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（これは、２０００年９月１５日に出願されたＢｒｉｄｇｅｒらの米国仮特許出願第６０／２３２，８９１号および２０００年９月２２日に出願された米国特許仮出願第６０／２３４，５１０号で記述された手順に従って、調製した）（８０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、６０℃で、１８時間加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈した。その溶液をブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２（１×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗褐色発泡体を得た。この発泡体をフラッシュクロマトグラフィー（１．７５ｃｍ ＩＤ、シリカ１２ｇ、５０：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、純粋な２−｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（８６ｍｇ、４１％）を得た。
Figure 2005518397
 ２−｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（８６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のエタノール（２．０ｍＬ）攪拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．０５ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、室温で、２０時間攪拌した。次いで、この混合物をジエチルエーテルで希釈し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧下にて濃縮して、粗黄色オイルを得た。このオイルをフラッシュクロマトグラフィー（１．７５ｃｍ ＩＤ、シリカ１２ｇ、２５：１：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）で精製して、純粋なＮ１−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（２９ｍｇ、４６％）を得た。
Figure 2005518397
Figure 2005518397
 標準ＨＢｒ塩化手順Ｄに従う：Ｎ１−（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（２９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をそのＨＢｒ塩（４０ｍｇ、７９％）に変換した。
Figure 2005518397
 （化合物１１４：Ｎ１−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾインジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン）塩酸塩の調製）
（Ｓ）−２−｛［（４−アミノ−ブチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−４メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
アセトニトリル（５２ｍｌ）中の（Ｓ）−２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３．６５ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−クロロメチル−４−メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１．８２ｍｌ、１０．４６
ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、Ｎ２雰囲気下、５０℃で１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、塩化メチレン（１００ｍｌ）中に再溶解し、そしてＨ２Ｏ（３００ｍｌ）で希釈した。吹層を塩化メチレン（２×７５ｍｌ）で抽出し、そして合わせられた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルター処理し、そして真空で濃縮し、濃いオレンジ色のオイルを生じた。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９４：５：１、ｖ／ｖ／ｖ）上のカラムクロマトグラフィーによる精製の後に続く、シリカゲル（酢酸エチル：ＮＨ４ＯＨ、９８：２、ｖ／ｖ）上のカラムクロマトグラフィーによる２回目の精製は、黄色オイルとして生成物を生じた（４．２２ｇ、６６％）。
Figure 2005518397
 （Ｎ−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾインジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
エタノール（６９ｍｌ）中の２｛［（４−アミノ−ブチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−４メトキシ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．２２ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１．０９ｍｌ、３４．６５ｍｏｌ）を添加した。この水溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。白い沈殿物が形成した。ジエチルエーテル（６９ｍｌ）をこの混合物に添加し、そしてこの混合物を１０分間攪拌した。この混合物をフィルター処理し、そして濃縮した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９４：５：１、ｖ／ｖ／ｖ）でのカラムクロマトグラフィーによる精製は、黄色オイルとして生成物を生じた（２．６０ｇ、９８％）。
Figure 2005518397
 （化合物１１４の調製）
メタノール（２０ｍｌ）中に溶解したＮ−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾインジアゾール−２−イルメチル）−Ｎ（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの溶液にＨＣｌ飽和メチルメタノール（５０ｍｌ）を添加し、そしてこの混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で１時間攪拌した。この溶液を、ジエチルエーテル（１．５ｌ）に滴下し、塊になった白い沈殿物を生じた。この白色固体を、窒素の安定した流動下で、吸引フィルター処理により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして一晩、真空中、４０℃で乾燥した（４．３２ｇ、７６％）。
Figure 2005518397
Figure 2005518397
 （実施例１１５）
（化合物１１５：Ｎ１−（４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン））
（２−｛−（４−メチル−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：
Figure 2005518397
 アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を、冷却し、そして溶媒を減圧下で除去し、褐色オイルを生じた。：ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２：１００）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムグラフィーによる精製は、オレンジ色の発泡体として所望の生成物を生じた（１０９ｍｇ、８１％）。
Figure 2005518397
 Ｎ１−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン）の調製：
エタノール（８ｍＬ）中の上記のアミン（１０９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水化物（５４μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２日間攪拌した。次いで、この混合物を濃縮して、乾燥させた。シリカゲルでの放射クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、（１：１：１００→１：５：１００、勾配溶出）により精製は、黄色オイルとして、所望の生成物を生じた（４５ｍｇ、５６％）。
Figure 2005518397
 Ｎ１−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製：
酢酸（３ｍＬ）中の上記アミン（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸飽和酢酸（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、ジエチルエーテルで３回トリチュレートし、白色固体を生じた。この固体を、メタノール（１ｍＬ）に再溶解し、そしてジエチルエーテルで３回トリチュレートし、白色固体として化合物１１５を生じた（６２ｍｇ、７６％）。
Figure 2005518397
 （実施例１１６）
Figure 2005518397
 （化合物１１６：Ｎ１−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩））
｛４−［（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
アセトニトリル（５ｍＬ）中の２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（４９０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンソイミダゾール（３２８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、６０℃で一晩攪拌した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして減圧下で溶媒を除去した。ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、（２：１：９７）を用いたシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、褐色オイルとして純粋ではない生成物を生じた（４４０ｍｇ）。
エタノール（１０ｍＬ）中の上記のアミン（４４０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水化物（０．２１ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、この溶媒を減圧下で除去し、そしてオレンジ色の固体を真空で乾燥した。シリカゲル上の放射クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、１：１：１００→１：５：１００、勾配溶出）による精製は、黄色オイルとして一部純粋な生成物を生じた（１８３ｍｇ）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記のアミン（１８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートを添加した。この反応混合物を、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、黄色オイルを生じた。ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：２：９７）を用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、黄色オイルとして所望の生成物を生じた（６７ｍｇ、２９％）。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（４，５−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製：）
酢酸（３ｍＬ）中の上記のアミン（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、臭化水素飽和酢酸（２ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、それをジエチルエーテルで３回トリチュエートし、白色固体を生じた。この固体を、メタノール（１ｍＬ）に再溶解し、そしてジエチルエーテルで３回トリチュエートして、白色固体として化合物１１６を生じた（６６ｍｇ、６２％）。
Figure 2005518397
 （実施例１１７）
Figure 2005518397
 （化合物１１７：Ｎ１−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
無水アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．１７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．４４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）にジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１６時間攪拌した。次いで、この混合物を、減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、そして水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせられた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルター処理し、そして減圧下で濃縮し、粗製残渣を生じた。この残渣を、シリカゲル（２：９８ ＭｅＯＨ／ＣＨ２ＣＬ２）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製した。これは、オレンジ色の固体として２−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを生じた（０．１７ｇ、７１％）。
無水エタノール（３ｍＬ）中の上記の化合物（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン水化物（０．１５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、そして１６時間攪拌した。次いで、白色混合物をフィルター処理し、減圧下で濃縮し、そしえてシリカゲル（４：１：９５ メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン）を用いるカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体として化合物１１７を生じた（０．０７０ｇ、５８％）。
Figure 2005518397
 （実施例１１８）
Figure 2005518397
 （化合物１１８：Ｎ１−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素塩）の調製）
（１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５、−ｂ］ピリジン−２−カルボキシ−アルデヒドの調製（Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｄ．Ｐ．；ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｊ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６，５１，１８９１−１８９４に記載されるように調製した）：）
窒素存在下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−アザベンズイミダゾール（６０５ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＳＥＭＣ１（１．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で２時間攪拌し、そして一度室温まで冷却し、ブライン（２０ｍＬ）に注入し、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、そして水溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせられた有機溶液を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フィルター処理し、そして減圧下で濃縮した。短いシリカプラグ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）を通した精製は、オレンジ色のオイルとしてＳＥＭ保護ベンズイミダゾールを生じた（９８４ｍｇ、７７％）。
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のこの物質（１３２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中で１．７Ｍ、０．３３ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。生じた暗赤色溶液を、ＤＭＦ（０．０１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）の添加の前に、０℃に温め、そして１０分間攪拌した。反応物を、室温でさらに１７時間攪拌し、次いで水飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出し、そして有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フィルター処理し、そして減圧下で濃縮した。シリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１、次いで１：１）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、黄色オイルとしてアルデヒドを生じた（４３．２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、３０％）。
Figure 2005518397
 （２−（４−｛（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシ−メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−アミノ｝−ブチル−イソインドール−１，３−ジオンの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のアルデヒド（４３．２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミド−ブチル）−イソリンドール−１，３−ジオン（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、窒素下、３５分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、さらに１７．５時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ×２）およびブライン（２ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フィルター処理し、そして減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、３３：１：０．２）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、淡黄色発泡体として第３級アミンを生じた（７４．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、７８％）。
Figure 2005518397
 Ｎ１−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製：）
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中のフタリミド（７４．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（０．０６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を還流で、窒素下、１時間で温めた。次いで過剰な溶媒を、減圧下で除去した。残渣を水飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中に集め、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせられた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルター処理し、そして減圧下で濃縮し、無色オイルとして粗製一級アミンを生じた（５５ｍｇ、９５％）。
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のこの物質の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、そして反応物を室温、窒素存在下で３時間攪拌した。過剰の溶媒を、減圧下で除去し、残渣を水飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中に集め、そしてこの混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせられた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルター処理し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）でのフラッシュカラムグラフィーによる精製は、オフホワイトの発泡体として遊離塩基を生じた（２３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、５８％）。
Figure 2005518397
 （化合物１１８の調製：）
氷ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）におけるアミン（２２．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中飽和ＨＢｒの溶液を、室温で３０分間攪拌した。過剰な溶媒をピペットで除去する前に、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、その懸濁液を５分間攪拌した。沈殿物をＥｔ２Ｏ（約２ｍＬ×５）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、オフホワイトの粉末として化合物１１８を生じた（３５．４ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、８３％）。
Figure 2005518397
 （実施例１１９）
Figure 2005518397
 （化合物１１９：Ｎ１−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素塩）の調製）
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５−アザベンズイミダゾール（４６０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてその後にＳＥＭＣ１（０．８２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）に注入し、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機溶液を、ブライン（１５ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フィルター処理し、そして減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、２種類の位置異性体の約１：１の混合物として、ＳＥＭ保護ベンズイミダゾールを生じた（８１１ｍｇ、８４％）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のこの物質（８０２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却し、そしてｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中で１．７Ｍ、２．０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。ＤＭＦ（０．６０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）の添加の前に、溶液を０℃まで温め、そして２０分間攪拌した。この反応物をさらに１５時間攪拌し、その上ゆっくり室温に温めた。水飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）を添加し、そしてその混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フィルター処理し、そして減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＡｃ、１９：１）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて試みた精製は、出発材料、ＤＭＦおよびいくつかの非同定種を含有する混合物としてアルデヒドを生じた。この物質を、還元性アミノ化にある物質として使用した。
この物質および２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミド−ブチル）−イソリンドール−１，３−ジオン（７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中で２５分間攪拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、さらに１６時間攪拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ×２）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、フィルター処理し、そして減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４９：１：０．２５）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製は、ＳＥＭ保護アザベンズイミダゾール（１４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、ＳＥＭ保護アザベンズイミダゾールから４％）を有する約５５重量％の混合物として第３級アミンを生じた。
ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中のこの物質およびヒドラジン水化物（０．０６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流で、窒素下１時間で加熱した。過剰な溶媒を減圧下でエバポレートし、そして残渣を水飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）中に集め、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせられた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルター処理し、そして減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．０５、次いでＭｅＯＨ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いた精製は、淡黄色発泡体として第１級アミンを生成した（２：１ 位置異性体の混合物、４０．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、６６％）。
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のこの物質の溶液に、ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温で、窒素下、３．５時間攪拌した。この溶液を、水飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせられた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、フィルター処理し、そして減圧下で濃縮した。シリカ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）でのフラッシュカラムグラフィーによる精製は、白色の発泡体として遊離塩基を生成した（１０．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３５％）。
ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中のこの遊離塩基の溶液に、ＨＯＡｃ（０．２５ｍＬ）中の飽和ＨＢｒの溶液を添加し、そしてこの反応液を室温で２０分間攪拌した。この溶液を、Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ）で希釈し、そして溶媒をピペットで除去した。沈殿物をＥｔ２Ｏ（約２ｍＬ×５）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、白色の粉末として化合物１１９を生成した（１４．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、７５％）。
Figure 2005518397
 （化合物１２０の調製：）
Figure 2005518397
 （化合物１２０：Ｎ１−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素塩））
（２−｛４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：）
アセトニトリル中の２−［４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および２−クロロメチル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を４０℃で３日間攪拌した。次いで、この反応混合物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去して、赤色オイルを生じた。ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：２：９７）を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製は、オレンジ色の発泡体として生成物を生成した（１９０ｍｇ、７６％）。
Figure 2005518397
 （２−｛［（４−アミノ−ブチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：
エタノール（１０ｍＬ）中の上記のアミン（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水化物（８０μＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩、室温で攪拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル（１ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる；１：１：１００→１：４：１００、勾配溶出）での放射クロマトグラフィーによる精製は、黄色オイルとして、一部きれいな生成物を生成した（１４０ｍｇ）。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記のアミン（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１時間攪拌し、そして溶媒を減圧下で除去し、黄色オイルを生じた。シリカゲル（１ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる；１：１：１００）での放射クロマトグラフィーによる精製は、黄色オイルとして所望の生成物を生じた（３４ｍｇ、２工程にわたって１９％）。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製：）
酢酸（２ｍＬ）中の上記アミン（３４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸飽和酢酸（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、ジエチルエーテルで５回トリチュレートし、白色の固体として化合物１２０を生成した（２９ｍｇ、６０％）。
Figure 2005518397
 （実施例１２１）
Figure 2005518397
 （化合物１２１：Ｎ１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素塩））
（２−｛４−［（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製：）
ジオキサン／水（１０ｍＬ：１ｍＬ）中の２−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール［４，５，１−ｉｊ］キノリン（４９７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化セレン（ＩＶ）（３２６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩、１００℃まで加熱した。次いで、この混合物を冷却し、そして溶媒を真空で除去し、暗褐色の固体を生成した。２％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製は、黄色のオイルとして生成物を生成した（１３５ｍｇ、２７％）。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記の粗製アルデヒド（１８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン−（３７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で、３日間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、黄色オイルを生成した。２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルでのフラッシュカラムグラフィーによる精製は、黄色オイルとして生成物を生成した（１３５ｍｇ、２７％）。
Figure 2005518397
 （２−｛４−［（ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：）
エタノール（１０ｍＬ）中の上記のアミン（１３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水化物（６３μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。次いで、溶媒を除去し、黄色オイルを生成した。シリカゲル（１ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いる；１：１：１００→１：６：１００、勾配溶出）での放射クロマトグラフィーによる精製は、黄色オイルとして生成物を生成した（４７ｍｇ、４６％）。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾール［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製：）
酢酸（３ｍＬ）中の上記アミン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸飽和酢酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、ジエチルエーテルで３回トリチュレートした。淡黄色の固体を真空で乾燥し、メタノール（１ｍＬ）中に再溶解し、そしてジエチルエーテルで３回トリチュレートした。生じた固体を真空で一晩乾燥した（５４．７ｍｇ、６８％）。
Figure 2005518397
 （実施例１２２）
Figure 2005518397
 （化合物１２２：Ｎ１−（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ヒドロブロミド塩））
（（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノールの調製）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール（５０１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）およびアリルブロミド（０．２９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７１ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でクエンチした。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして減圧中で乾燥させ、褐色油状物を得た。２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲルフラッシュカラムクロマトグアフィーにより精製し、黄色油状物として産物を得た（１８０ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８５（ｂｒ ｓ、５Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、５．８８−６．０１（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）。
（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールー２−カルバルデヒドの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中上記のアルコール（１８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（８３１ｍｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を４時間攪拌した。次いで、この混合物をセライトの層を通して濾過し、この濾過物を乾燥するまで濃縮して黄色油状物を得た（１５８ｍｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ５． ０２ （ｄ、 ２Ｈ、 Ｊ＝１５． ０ Ｈｚ）、 ５．１６−５． ２７ （ｍ、 ２Ｈ）、 ５．９６ （ｂｒ ｓ、 １Ｈ）、 ７．３９−７． ４４ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．９２ （ｄ、 １Ｈ、 Ｊ＝ ６． ０ Ｈｚ）、 １０．０９ （ｓ、 １Ｈ）。
（２−｛４−［（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記のアルデヒド（１５８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ―キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３２６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、黄色の発泡体を得た。ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ２（０：２：９８→１：２：９８）を用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として産物を得（１６５ｍｇ、３７％）、これはさらには精製せずに使用した。
濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中の上記のアミン（１６５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を一晩還流した。次いで、この反応物を冷却し、そして１０Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１１に塩基性化した。次いで、それをＣＨＣｌ３（５×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し、そして真空下で乾燥させ、黄色油状物を得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用；１：１：１００→１：６：１００）により精製し、黄色油状物として産物を得た（２３ｍｇ、１９％）。
Figure 2005518397
 。
（Ｎ１−（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
酢酸（３ｍＬ）中の上記のアミン（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）溶液に、臭化水素飽和酢酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、これをジエチルエーテルで５回粉砕し、クリーム色の固体として化合物１２２を得、これを真空下で３日間乾燥させた。
Figure 2005518397
 （実施例１２３）
Figure 2005518397
 （化合物１２３：Ｎ１−（１−アリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（塩酸塩）の調製）
（Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
エタノール（２１５ｍｌ）中に溶解した２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１５．０ ｇ、４２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に無水ヒドラジン（１３．４ｍｌ）を添加した。この溶液をＮ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。白色沈殿を生じた。ジエチルエーテル（２１５ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間攪拌し、次いで濾過し、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９６：３：１、ｖ／ｖ／ｖ）で精製し、褐色油状物として産物を得た（６．７７ｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５７（ｍ、９Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｍ、６Ｈ）、３．７８（ｔ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８９、４．８２Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８９Ｈｚ）、８．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８２Ｈｚ）。
（［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
テトラヒドロフラン（１５５ｍｌ）中のＮ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（６．７７ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ゆっくりとトリエチルアミン（４．３０ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−ＯＮ（７．６０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ２雰囲気下、室温で７２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９６：３：１、ｖ／ｖ／ｖ）により精製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により２回目の精製を行い、褐色油状物として産物を得た（８．０３ｇ、８０％）。
Figure 2005518397
 （｛４−［１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ｝−ブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製］
テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）中の［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．１２ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）溶液に、１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒド（３．０ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．２２ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次いで濾過し、濃縮し、そして塩化メチレン（８０ｍｌ）で希釈した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（６．８０ｇ、３２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）でクエンチし、塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして真空下で濃縮し、褐色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９６：３：１、ｖ／ｖ／ｖ）を通して精製し、白色発泡体として産物を得た（４．６４ｇ、７４％）。
Figure 2005518397
 。
（化合物１２３の調製）
メタノール（２０ｍｌ）中の｛４−［１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ｝−ブチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８４ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ飽和メタノール（４０ｍｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、室温で１．５時間攪拌した。この溶液をジエチルエーテル（１．５ｌ）に滴下し、白色沈殿塊を得た。この白色固体を窒素の定常流下で吸引濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして真空下で一晩、４０℃で乾燥させた（４．９２ｇ、７３％）。
Figure 2005518397
 （実施例１２４）
Figure 2005518397
 （化合物１２４：Ｎ１−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ヒドロブロミド塩））
（（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール調製）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（ブロモメチル）シクロプロパン（０．３９ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−メタノール（５９６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で３日間攪拌した。次いで、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＣＨ２ＣＩ３（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空下で乾燥させ、こげ茶色油状物を得た。２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体として産物を得た（２１０ｍｇ、２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．４０−０．４５（ｍ、２Ｈ）、０．５２−０．６１（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．６６−７．６９（ｍ、１Ｈ）。
（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルバルデヒドの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の上記のアルコール（２１０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（９１０ｍｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、次いで、セライト層を通して濾過し、そして濾物を乾燥するまで濃縮し、褐色油状物を得（１６０ｍｇ、７６％）、これはさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．４３−０．４８（ｍ、２Ｈ）、０．５０−０．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３８−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）。
（２−｛４−［（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記アルデヒド（１６０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および２−｛４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ］ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（３０７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３３９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、黄色油状物を得た。２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用してシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として産物を得た（３３２ｍｇ、７９％）。
Figure 2005518397
 。
（Ｎ１−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
エタノール（１５ｍＬ）中の上記アミン（３３２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、無水ヒドラジン（０．１５ｍＬ、 ３．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、淡黄色油状物を得た。シリカゲル上の円形クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：３：１００→１：７：１００を使用、勾配溶出）により精製し、黄色油状物として所望の産物を得た（１６８ｍｇ、６７％）。
Figure 2005518397
 。
（Ｎ１−（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
酢酸（３ｍＬ）中の上記アミン（１４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液に、臭化水素飽和酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、ジエチルエーテルで３回粉砕し、固体を真空下で乾燥させた。次いで、固体を無水メタノール（１ｍＬ）に再溶解し、ジエチルエーテルで３回粉砕した。淡黄色固体を真空下で一晩乾燥させた（１９８ｍｇ、８０％）。
Figure 2005518397
 。
（実施例１２５）
Figure 2005518397
 （化合物１２５：Ｎ１−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ヒドロブロミド塩））
（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの調製）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−イミダゾールカルボキサルデヒド（５４５ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）および臭化水素２−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（１．５８ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチラミン（３．０ｍＬ、１７．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで一晩加熱した。次いで、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチした。それをＣＨ２Ｃｌ２（ｃ×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空下で乾燥させ、こげ茶色油状物を得た。１％→２％のＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、黄色固体として産物を得た（３９７ｍｇ、３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７１（ｓ、２Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．４、１．５Ｈｚ）、８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、９．８２（ｓ、１Ｈ）。
（２−｛４−［（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の上記のアルデヒド（５４３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ―キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．１１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．２３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を一晩攪拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合水洗液をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で一度洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空下で乾燥させ、黄色発泡体を得た。ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：１００）を用いてシリカゲル円形カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として所望の産物を得た（１３５ｍｇ、９％）。
Figure 2005518397
 。
（Ｎ１−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
エタノール（５ｍＬ）中の上記アミン（１．３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、無水ヒドラジン（６０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。次いで、減圧下で溶媒を除去し、白色固体を得た。シリカゲル円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：３：１００→１：８：１００を使用）により精製し、黄色油状物として所望の産物を得た（４２ｍｇ、４１％）。
Figure 2005518397
 。
（Ｎ１−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
酢酸（３ｍＬ）中の上記のアミン（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液に、臭化水素酸飽和酢酸（２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、ジエチルエーテルで３回粉砕した。得られた沈殿物を真空下で乾燥させた。この沈殿物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテルで３回粉砕した。単離したクリーム色の固体を真空下で乾燥させた（６６ｍｇ、８３％）。
Figure 2005518397
 。
（実施例１２６）
Figure 2005518397
 （化合物１２６：Ｎ１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ヒドロブロミド塩））
（２−｛［［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ブチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−イミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の４−メチルイミダゾール（１．０ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、１２．１８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、塩化ジメチルスルファモイル（３．４ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。次いで、混合物を水（２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空下で乾燥させ、淡黄色固体を得た。５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色固体として産物と開始物質の混合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
乾燥ＴＨＦ（２７ｍＬ）中の上記アミン（５０５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）溶液に、７８℃、Ａｒ２（ｇ）の存在下で、ｎ−ブチルリチウム（１．１８ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。４５分後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温まで温めた。１．５時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（６ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解し、そして層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２５ｍＬ）で洗浄した。混合有機洗液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空下で乾燥させ、黄色油状物を得た。２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、不純な黄色油状物を得、これをさらに精製せずに使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記アルデヒド（１９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３３８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３７３ｍｇ、１． ７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３日間攪拌した。次いで、それを飽和ＮａＨＣＯ３（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空下で乾燥させ、黄色発泡体を得た。２％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用して、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色固体として産物を得た（３０７ｍｇ、６７％）。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
２Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）中の上記のアミン（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を還流しながら一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、そして１５％ＮａＯＨ水溶液で塩基性化した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合有機洗液を飽和ＮａＣｌ（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空下で乾燥させ、黄色油状物を得た。シリカゲル上の円形クロマトグラフィー （１ｍｍプレート：ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：３：１００→１：１０：１００：勾配溶出を使用する） にて精製し、黄色油状物として産物を得た（７２．５ｍｇ、４０％）。
Figure 2005518397
 。
（Ｎ１−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
酢酸（３ｍＬ）中の上記アミン（７２．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）溶液に、臭化水素酸飽和酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、それをジエチルエーテルで３回粉砕し、沈殿を真空下で乾燥させた。固体をメタノール（１ｍＬ）に再溶解させ、そして、ジエチルエーテルでさらに３回粉砕した。得られた黄色固体を真空下で乾燥させた（８２ｍｇ、５８％）。
Figure 2005518397
 。
（実施例１２７）
Figure 2005518397
 （化合物１２７：Ｎ１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ヒドロブロミド塩））
（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾールの調製（Ｇｒｉｄｎｅｖ，Ａ．Ａ．；Ｍｉｈａｌｔｓｅｖａ，Ｉ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９４，２４，１５４７〜１５５５によって記載されるように調整した））
Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のイソプロピルアミン（４．２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）溶液を、濃Ｈ３ＰＯ４を用いて約ｐＨ２まで酸性化した。グリオキサール（Ｈ２Ｏ中４０％、７．５ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）および ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、４．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応フラスコに還流凝縮器および滴下漏斗を装着した。溶液を９０〜９５℃まで温め、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１０ｍＬ）を２０分にわたって滴下した。反応物を１００℃で３０分間攪拌し、次いで、一旦冷却し、固体ＮａＯＨを加えることによって塩基性（ｐＨ約１０）にした。溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出し、そして、混合有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。吸引蒸留（沸点５７〜７０℃／０．２５ｍｍＨｇ）によって精製し、無色の液体としてイミダゾールを得た（８９９ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ、１７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．３３（六重項、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）。
（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサルデヒドの調製）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のイミダゾール（８９０ｍｇ、８．０８ｍｍｏｌ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。明るい黄色溶液を０℃で２５分間攪拌し、次いで、ＤＭＦ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。層を分離し、水溶液をＥｔＡＯｃ （１０ｍＬ×２）で抽出した。混合有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにて（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）精製し、淡黄色固体としてアルデヒドを得た（７３１ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ１．４６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．４６（六重項、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、９．８１（ｓ、１Ｈ）。
（２−｛４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のアルデヒド（２２２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３５４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）溶液を室温で窒素雰囲気下で１５時間、攪拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そして、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１）にて精製し、白色発泡物として第３級アミンを得た（２１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、 ４４％）。
Figure 2005518397
 。
（Ｎ１−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製）
ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中のフタルイミド（２０６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．２０ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）溶液を還流しながら１．５時間加熱した。減圧下で溶媒を除去し、そして、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に取り、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）にて精製し、淡黄色油状物として第３級アミンを得た（１２８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、８５％）。
Figure 2005518397
 。
（化合物１２７の調製）
氷ＨＯＡｃ（１．０ｍＬ）中の遊離塩基（１２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液にＨＯＡｃ中の飽和ＨＢｒ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２０分間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。塩が油状物を形成し、溶媒をピペットで除去した。残渣を無水ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、約５分間攪拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。溶媒を再びピペットで除去し、不溶性物質をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ×２）で洗浄し、そして減圧下で乾燥させ、微細な白色粉末としてヒドロブロミド塩を得た（１３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、７１％）。
Figure 2005518397
 。
（実施例１２８）
Figure 2005518397
 （化合物１２８：Ｎ１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
（イミダゾール−１−イル−酢酸エチルエステルの調製）
０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、６５８ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のイミダゾール（１．０３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた懸濁液を０℃で１５分間攪拌し、次いで、臭化酢酸エチル（２．２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４．５時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。ＴＨＦを減圧下でエバポレートし、残った水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにて（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１）精製し、黄色の液体としてエステルを得た（１．５２ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、６５％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）。
（１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾールの調製）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエステル（１．５１ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を室温で２０分間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物をセライトを通して吸引濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色油状物として粗アルコールを得た（８９６ｍｇ、８１％）。
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％、４１０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）懸濁液に、窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルコール溶液（８９０ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで、硫酸ジメチル（０．９５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温でさらに３０分間攪拌し、次いで、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に取り、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。混合有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、１９：１）にて精製し、無色油状物としてメチルエステルを得た（３４７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．０９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）。
（１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアルデヒドの調製：）
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のイミダゾール（３４２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で−７８℃に冷却し、そしてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる淡黄色溶液を０℃で１０分間攪拌し、次いでＤＭＦ（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で４５分間攪拌し、次いで飽和した水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）の添加によりクエンチングした。層を分離し、そして水性溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ，３２：１）による精製により、アルデヒドを黄色液体（ＤＭＦと１：１、２５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）。
（２−｛４−［［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中のアルデヒド（１７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（４２２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３２４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて窒素下で１６時間攪拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４９：１：０．２５）による精製により、第３級アミンを白色泡状物（２４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ，４５％）として得た。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−［１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル］−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンのの調製：）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のフタルイミド（２３８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．２５ｍＬ）の溶液を、還流下で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和した水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）中に溶解し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９：１：０．１）による精製により、第１級アミンを無色のオイル（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、７４％）として得た。
Figure 2005518397
 （化合物１２８の調製：）
氷ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中の遊離塩基（４８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）中の飽和したＨＢｒを添加した。反応物を室温にて２０分間攪拌し、次いでＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。塩は、黄色オイルを形成し、そして溶媒をピペットにより除去した。残渣を無水ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中に溶解し、約５分間攪拌し、次いでＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。溶媒をピペットにより再度除去し、不溶性物質をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ×２）で洗浄し、そして減圧下で乾燥して、臭化水素酸塩を細かいオフホワイト色の粉末（７６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、８７％）として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１２９）
Figure 2005518397
 （化合物１２９：Ｎ１−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−４−ジアミン（臭化水素酸塩））
（１−アリル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾールの調製：）
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−メチルイミダゾール（２．０ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２．２ｍＬ、２４．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、２９．２４ｍｍｏｌ）を、８０℃にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、飽和したＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）でクエンチングし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして減圧下で乾燥して、褐色オイルを得た。２％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を黄色オイル（１．１３ｇ，４０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（レジオ異性体の混合物として）δ２．１７および２．２２（ｓ，総３Ｈ）、４．４４−４．４８（ｍ，総２Ｈ）、５．１９−５．２４（ｍ，総２Ｈ）、５．８９−６．００（ｍ，総１Ｈ）、６．６１および６．７９（ｓ，総１Ｈ）、７．３５および７．３９（ｓ，総１Ｈ）。
（１−アリル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの調製：）
−７８℃でかつＡｒ（ｇ）下の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の上記のイミダゾール（１．２３ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。４５分後、ＤＭＦを反応混合物に滴下し、これを室温にて１時間攪拌した。次いで、これを飽和したＮＨ４Ｃ１（２０ｍＬ）でクエンチングし、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中に溶解し、そして相を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で２回洗浄した。有機有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして減圧下で濾過して、黄色オイルを得た。２％ ＣＨ３０Ｈ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いた、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を黄色オイル（５７５ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）（レジオ異性体の混合物として）δ２．２６および２．３０（ｓ，総３Ｈ）、４．９６−５．２５（ｍ，総４Ｈ）、５．９１−５．９７（ｍ，総１Ｈ）、６．７４および６．９２（ｍ，総１Ｈ）、９．７０および９．７３（ｓ，総１Ｈ）。
（２−｛４−［（１−アリル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の上記のアルデヒド（２６８ｍｇ、１．７７３ｍｍｏｌ）および２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（７４３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７５２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで、これを、飽和したＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして減圧下で乾燥して、黄色泡状物を得た。１０％ ＣＨ３ＯＨ／酢酸エチルを用いた、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を淡黄色泡状物（２６３ｍｇ、３１％）として得た。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（４−メチル−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製：）
エタノール（１０ｍＬ）中の上記のアミン（２６３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．１３ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３日間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（２ｍｍプレート；ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：４：１００→１：６：１００を用いる）による精製により、黄色オイルを得た。１Ｈ ＮＭＲは、これが、アリル生成物およびｎ−プロピル生成物の混合物であることを示した。
メタノール（１５ｍＬ）中の上記のアミン（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、パラジウム／炭素（１５ ｍｇ）の存在下で一晩、４０ｐｓｉにて水素添加した。次いで、反応混合物を、セライトの層を通して濾過し、そして濾液を乾燥するまで濃縮して、黄色オイルを得た。円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート；ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：４：１００→１：７：１００を用いる）による精製によって、生成物を黄色オイル（６７ｍｇ、６１％）として得た。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（４−メチル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製：）
酢酸（２ｍＬ）中の上記のアミン（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸飽和酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、これをジエチルエーテルで３回粉砕し、そして沈澱物を減圧下で乾燥した。固体を無水メタノール（０．５ｍＬ）中に再度溶解し、そしてジエチルエーテルで３回粉砕して、黄色固体（４０ｍｇ、３２％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１３０）
Figure 2005518397
 （化合物１３０：Ｎ１−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
無水ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０．８１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に臭化アリル（０．８８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製残渣を得て、この残渣を、シリカゲル（１：９９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、２−（Ｎ−アリルイミダゾール）−カルボキシアルデヒド（０．６２ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．０２（ｄ，２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、５．２５（ｄ，１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）。
一般的手順Ｂを用いて、２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．８０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２−（Ｎ−アリルイミダゾール）−カルボキシアルデヒド（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、室温にて、ジクロロメタン（２２ｍＬ）中で１６時間攪拌し、溶解およびカラムクロマトグラフィー（１：４ 酢酸エチル：ヘキサン）の後、２−｛４−［（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを黄色オイル（０．４５ｇ、４０％）として得た。
Figure 2005518397
 無水エタノール（１０ｍＬ）中の上記の化合物（０．４５ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、ヒドラジン一水和物（０．５０ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）で処理し、そして１６時間攪拌した。次いで、白色混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１０：１：８４ メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン）によって精製して、Ｎ−プロピル生成物とＮ−アリルイミダゾール生成物との混合物（０．１９ｇ、５８％）を得た。
上記の物質（０．１９ｇ）を無水メタノール（５．６ｍＬ）中に溶解し、そして反応容器に窒素をパージした。１０％炭素担持パラジウム（４０ｍｇ）を添加し、そして混合物を水素雰囲気下で１６時間混合した（３０ｐｓｉ）。次いで、反応混合物をセライトを通して濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗製物質を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×１５ｍＬ）で洗浄してＤＭＦを除去した。次いで、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、残渣を得て、この残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５：１：９４ メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン）によって精製した。これにより、Ｎ−（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（６７ｍｇ、３５％）を得た。
Figure 2005518397
 一般的手順Ｄを用いる：上記の物質（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換して、化合物１３０（１０８ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１３１）
Figure 2005518397
 （化合物１３１：Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩））
（２−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノール）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１９０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０９ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこれをＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして減圧下で乾燥して、黄色オイルを得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（２ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：１００→１：３：１００を用いる、勾配溶出）による精製により、所望の生成物を黄色オイル（１６０ｍｇ、７３％）として得た。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミンの調製：）
エタノール（８ｍＬ）中の上記アミン（１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（８３μＬ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：３：１００→１：６：１００、勾配溶出）による精製により、所望の生成物を黄色オイル（４８ｍｇ、４７％）として得た。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）：
酢酸（３ｍＬ）中の上記アミン（４８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に臭化水素酸飽和酢酸（２ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、これを、ジエチルエーテルで３回粉砕して、白色固体を得た。固体をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、そしてジエチルエーテルで３回粉砕して、化合物１３１を白色固体（７２ｍｇ、７９％）として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１３２）
Figure 2005518397
 （化合物１３２：Ｎ１−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
無水ＤＭＦ（２８ｍＬ）中の２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（０．８１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ，１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に臭化アリル（０．８８ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして溶液を６０℃で１６時間攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム（１５ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、そして水性相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製残渣を得て、この残渣を、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（１：９９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製した。これにより、２−（Ｎ−アリルイミダゾール）−カルボキシアルデヒド（０．６２ｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ）、５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）。
一般的手順Ｂを用いて、２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（０．８０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、２−（Ｎ−アリルイミダゾール）−カルボキシアルデヒド（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を室温にて、ジクロロメタン（２２ｍＬ）中で１６時間攪拌し、洗浄およびカラムクロマトグラフィー（１：４ 酢酸エチル：ヘキサン）の後、２−｛４−［（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオンを黄色オイル（０．４５ｇ、４０％）として得た。
Figure 2005518397
 無水エタノール（８．４ｍＬ）中の上記化合物（０．４０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液をｎ−ブチルアミン（０．８５ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして８０℃で１６時間攪拌した。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２：１：９７ メタノール：水酸化アンモニウム：ジクロロメタン）により精製して、Ｎ−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（０．１９ｇ、６６％）を得た。
Figure 2005518397
 一般的手順Ｄを用いる：上記物質（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換して、化合物１３２（３１２ｍｇ）を白色固体として提供した。
Figure 2005518397
 （実施例１３３）
Figure 2005518397
 （化合物１３３：Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドの調製：）
Figure 2005518397
 −７８℃でのＴＨＦ（７ｍＬ）中の５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン（Ｌａｔｔｒｅｌｌ，Ｒ．ら．Ｔｈｅ Ｊ．ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ １９８８，４１，１３９５−１４０８に記載される通りに調製される）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応物を−７８℃で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を−７８℃の混合物に添加し、そして反応物を室温まで温め、そして２時間攪拌し、その後、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびブラインで希釈し、そして有機相をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた褐色オイル（１９１ｍｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４）により精製して、所望のアルデヒド（１０５ｍｇ、４０％）を橙色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）。
一般的手順Ｂに従う：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中の２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１７４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−カロバルデヒド（８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温にて５．５時間攪拌した。得られた黄色泡状体（２７１ｍｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９６：４：０、次いで９２：８：０、次いで９４：４：２）により精製して、所望のアミン（１５３ｍｇ、６６％）を白色泡状体として得た。
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の、上記からのフタルイミド（１５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に無水ヒドラジン（０．０５５ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を一晩攪拌した。得られた白色固体を、濾紙を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１、次いで２０：１：１、次いで１０：１：１）による精製により、所望の遊離アミン（７２ｍｇ、６４％）を淡黄色オイルとして得た。
一般的手順Ｄを用いる：上記からの物質（７２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の臭化水素酸塩への転換により、化合物１３３（１０６ｍｇ、７８％）を黄色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１３４）
Figure 2005518397
 （化合物１３４：Ｎ１−（４−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（臭化水素酸塩）の調製）
（４（および３）−メトキシメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの調製：）
Figure 2005518397
 ＤＭＦ（３．５ｍＬ）中の４−（ヒドロキシメチル）イミダゾール塩酸塩（５７８ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．８３ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で希釈し、そして有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。得られた黄色オイル（１．０４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ、９６：４：０、次いで９４：４：２、次いで８８：１０：２）により精製して、所望のＳＥＭ保護イミダゾール（４１６ｍｇ、４２％）をレジオ異性体の混合物として得た。
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、上記からのアルコール（４１６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨを添加し、そして混合物を３０分間攪拌した。得られた懸濁物にＭｅＩを添加し、そして反応物を０℃〜室温で２．５時間攪拌し、その後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して、所望のメチルエーテル（４３０ｍｇ）を黄色オイルとして得た。
−７８℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上記からのイミダゾール（４３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．７１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして反応物を−７８℃で１０分間攪拌した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）を−７８℃の混合物に添加し、そして反応物を室温まで温め、そして２時間攪拌し、その後、飽和した水性ＮＨ４Ｃ１（１０ｍＬ）でクエンチングした。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈し、そして有機相をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮した。得られた黄色オイルをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、２：１）によって精製して、所望の２つのレジオ異性体アルデヒド（１９４ｍｇ、４０％）の混合物を黄色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）。
一般的手順Ｂに従う：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の２−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−ブチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２６９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４（および３）−メトキシメチル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１９４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２３６ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温にて４時間攪拌した。得られた粗製褐色オイル（４５９ｍｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４）によって精製して、所望のアミン（３２９ｍｇ、７６％）を淡黄色オイルを得た。
４Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）中のＳＥＭ保護イミダゾール（３２９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で４．５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、そして固体Ｋ２ＣＯ３（８．１ｇ）で中和した。スラリーをＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、そして水性相をＣＨＵＣＫ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、そしてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９６：４、次いで９２：８）による精製により、所望の生成物（２４８ｍｇ、９６％）を透明なオイルとして得た。
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の上記からのフタルイミド（２４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に無水ヒドラジン（０．１０ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を一晩攪拌した。得られた白色固体を濾紙を通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で徹底的に洗浄し、そして濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、５０：１：１、次いで２５：１：１、次いで１０：１：１）によって精製して、所望の遊離アミン（８３ｍｇ、４６％）を透明なオイルとして得た。
一般的手順Ｄを用いる：上記からの物質（８３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の臭化水素酸塩への転換により、化合物１３４（１３７ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１３５）
Figure 2005518397
 （化合物１３５：Ｎ１−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（塩酸塩）の調製）
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒドの調製：）
２−イミダゾールカルボキシアルデヒド（１５．０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、臭化アリル（２２．６ｇ、１８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４０．７ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中で２３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をジクロロメタン（３７０ｍＬ）中に溶解した。溶液を炭酸ナトリウムの飽和溶液（１８５ｍＬ）で１回洗浄した。層を分離し、そして水性層をジクロロメタン（２×２８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄色オイルを得た。次いで、粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（９９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）により精製して、所望の化合物（１２．８ｇ、６０％）を黄色オイルとして得た。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（化合物１３５）の調製）
一般的手順Ｂを使用して：Ｎ’−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（２９．８６ｇ，８５ｍｍｏｌ）および１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（１２．８ｇ，９４ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４７０ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８．０ｇ，８５ｍｍｏｌ）との、３９時間の反応、その後のフラッシュクロマトグラフィー（４：１ ＡｃＯＥｔ／ヘキサン）による粗生成物の精製により、２１ｇの黄色油状物を得た。
Figure 2005518397
 ２−｛４−［（Ｓ）−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−ブチル｝−イソインドール−１，３−ジオン（２１ｇ，４５ｍｍｏｌ）を、エタノール（４５０ｍＬ）に溶解し、ｎ−ブチルアミン（４４．６ｍＬ，４５０ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を、６０℃で２１時間攪拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９７：２：１ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール／ＮＨ４ＯＨおよび、メタノールの量を、２％から１０％にゆっくりと上昇させた）によって精製した。最も純粋な画分（７．３７ｇ，７７％）を、塩析手順を介して得た。
一般的手順Ｄに従って、この物質をその塩化水素酸塩に転換し、メタノール／ジエチルエーテルから再沈殿させ、ベージュ色の固体として、化合物１３５（７．９７ｇ，８２％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１３６）
Figure 2005518397
 （化合物１３６：Ｎ１−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−エチル｝−グアニジン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｂを使用して：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノ−アセトアルデヒド（０．２０４ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）および（１Ｈベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．２８４ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４３０ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）との反応により、０．７１ｇの黄色泡状物を得た。この泡状物を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ塩化水素酸（１０ｍＬ）で処理した。得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。溶液を、固体Ｋ２ＣＯ３（５ｇ）で中和し、水（５ｍＬ）で希釈し、そして、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（２０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗生成物の精製により、黄色固体として０．２０５ｇ（６４％）のＮ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−１，２−ジアミンを得た。乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−１，２−ジアミン（０．２０５ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ．Ｎ’−ビス−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９３，３４，３３８９）（０．２０１ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そして、得られた混合物を、室温で、１８時間攪拌した。混合物を濃縮し、得られた油状物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、白色の泡状物として０．２６７ｇ（７４％）のＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ”−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−エチル｝−グアニジンを得た。
一般的手順Ｄを使用して：臭化水素酸塩に、白色泡状物（２５７ｍｇ）を転換し、同時にＢＯＣ保護基を除去し、その後、メタノール／エーテルからこの中間体固体を再沈殿させて、白色固体として化合物１３６（２５３ｍｇ，８６％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１３７）
Figure 2005518397
 （化合物１３７：｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチルアミノ｝酢酸メチルエステル（臭化水素酸塩）の調製）
（［（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−（４−オキソ−ブチル）−アミノ］酢酸メチルエステルの調製：）
Figure 2005518397
 ＴＨＦ／飽和した水性ＮａＨＣＯ３（２：１，１５ｍＬ）中の４−アミノ−１−ブタノール（５５５ｍｇ，６．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、２−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１．４４９２ｇ，６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、一晩攪拌した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）および飽和した水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１×３０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた黄色固体（１．７４ｇ）を、Ｅｔ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、白色固体としてノシル−保護アルコール（１．３４ｇ，７８％）を得た。
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の、上記からのアルコール（１．３４ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３４６ｇ，９．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチルブロモアセテート（０．５５ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応物を一晩、次いで５０℃で４時間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１×１５ｍＬ）で抽出し、混合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、淡黄色油状物としてアルキル化アミン（１．５９ｇ）を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記のアルコール（８８１ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の溶液を、モレキュラーシーブ（８３７ｍｇ）で処理し、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（６７３ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）およびＴＰＡＰ（６４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、１．５時間攪拌し、次いで、シリカを介して濾過し、１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色油状物として表題の化合物（４１４ｍｇ，４７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．０５（ｍ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ）。
一般的手順Ｂに従って：乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の攪拌した（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（１５５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）および［（２−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−（４−オキソ−ブチル）−アミノ］−酢酸メチルエステル（１８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１５９ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた粗褐色油状物（０．８１ｇ）を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９５：４：１）により精製し、黄色の泡状物として、所望のアミン（１６６ｍｇ，４８％）を得た。
無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の上記からのノシル保護アミン（１２５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温でチオフェノール（０．１２ｍＬ，１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、粉末化Ｋ２ＣＯ３（１７７ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた明黄色溶液を、室温で一晩攪拌した。溶媒を、減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を、残留物に添加した。相を分離し、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，９４：４：２）によって粗生成物を精製し、その後の、シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート，ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１００：１：１、５０：１：１次いで２５：１：１）によって、透明油状物として遊離塩基（３３ｍｇ，３７％）を得た。
一般的手順Ｄを用いて：上記からの物質（３３ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）から臭化水素酸塩に転換し、白色固体として、化合物１３７（４３ｍｇ，７８％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１３８）
Figure 2005518397
 （化合物１３８：ピラジン−２−カルボン酸｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−ブチル｝−アミドの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（２１１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ピラジンカルボン酸（７４．８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９７．７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（１３９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で希釈し、そして、相を混合し、分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、混合した有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，１００：３：１）によって粗製白色泡状物を精製し、白色の泡状物として化合物（１６６ｍｇ，６０％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１３９）
Figure 2005518397
 （化合物１３９：ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−アミド（臭化水素酸塩）の調製）
攪拌した無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のピコリン酸（３６．７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４８．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６８．６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、２つの層を、１５分間力強く混合した。層を分離し、有機層を、ブライン（５×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。１ｍｍ ＴＬＣ級のシリカゲルプレートでの円形クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，５０：１：１）によってベージュ色の泡状物を精製し、白色泡状物として、表題の化合物の遊離塩基（６３．０ｍｇ，４８％）を得た。
一般的手順Ｄを使用して：上記からの白色泡状物（６３．０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換し、その後、メタノール／エーテルからこの中間体固体を再沈殿させて、クリーム色の固体として化合物１３９（８１．３ｍｇ，７９％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１４０）
Figure 2005518397
 （化合物１４０：イソキノリン−３−カルボン酸｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−アミド（臭化水素酸塩）の調製）
攪拌した無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−イソキノリンカルボン酸（５１．６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４８．３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６８．６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、そして、２つの層を、１５分間、力強く混合した。層を分離し、有機層を、ブライン（５×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。１ｍｍ ＴＬＣ級シリカゲルプレートでの円形クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ，５０：１：１）によって粗物質を精製し、白色の泡状物として表題化合物の遊離塩基（７９．２ｍｇ，５４％）を得た。
一般的手順Ｄを使用して：上記から白色の泡状物（７９．２ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を臭化水素酸塩に転換し、次に、メタノール／エーテルからこの中間体固体を再沈殿させて、黄色固体として化合物１４０（１０６ｍｇ，８６％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１４１）
Figure 2005518397
 （化合物１４１：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−６−ヒドロキシ−ニコチンアミド（臭化水素酸塩）の調製）
（（４−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２中のオキサリルクロリドの溶液（２．０Ｍ，１２．３ｍＬ，２４．６３ｍｍｏｌ）に、７８℃で、ＤＭＳＯを滴下した。反応混合物を、−７８℃で、２０分間攪拌した。次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（５８ｍＬ）中の（４−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３２ｇ，１８．９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでトリエチルアミン（１３．２ｍＬ，９４．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、反応混合物を、室温に暖めた。１．５時間後、混合物を、ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）および、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で、洗浄した。混合した有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮し、減圧下で濃縮して、橙色の油状物（２．７６ｇ，８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ，９Ｈ），２．７１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。
（２−｛［３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：）
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の上記のアルデヒド（１．７０ｇ，９．８２ｍｍｏｌ）および２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３８ｇ，８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドライド（３．７８ｇ，１７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で、４日間攪拌した。次いで、それを、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、黄色の泡状物を得た。２％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いたシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡状物として生成物を得た（４．２３ｇ，９１％）。
Figure 2005518397
 （Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンの調製：）
３Ｎ ＨＣｌ／ＴＨＦ（２：１）（３０ｍＬ）中の上記のアミン（４．２３ｇ，８．１１ｍｍｏｌ）を、室温で、一晩攪拌した。次いで、それを、炭酸カリウムで、ｐＨ＝９に塩基性にし、ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、黄色の泡状物を得た（２．８８ｇ，１００％）。
Figure 2005518397
 （Ｎ−［３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−６−ヒドロキシ−ニコチンアミドの調製：）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記のアミン（１７３ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０４ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４８ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）および６−ヒドロキシニコチン酸（８６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で一晩攪拌した。次いで、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、黄色油状物を得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート；ＮＨ４−ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：２：１００→１：１０：１００を使用して）によって精製し、黄色の泡状物として生成物を得た（６３ｍｇ，２７％）。
Figure 2005518397
 （Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−６−ヒドロキシ−ニコチン酸（臭化水素酸塩）の調製：）
酢酸（２ｍＬ）中の上記のアミン（６３ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素を飽和させた酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、３０分間攪拌した。次いで、ジエチルエーテルで４回粉砕して、減圧下で乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た（８０ｍｇ）
Figure 2005518397
 （実施例１４２）
Figure 2005518397
 （化合物１４２：Ｎ−３−［（ＩＨ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル］−アミノ）プロピル｝ベンズアミド（臭化水素酸塩）の調製）
（Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−ベンズアミドの調製：）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（１６６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３エチルカルボジイミド塩酸塩（１４２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）および安息香酸（７３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、それを、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、黄色油状物を得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート；ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：１００→１：３：１００を使用して）によって精製し、黄色の泡状物として生成物を得た（８０ｍｇ，３７％）。
Figure 2005518397
 （Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］プロピル｝−ベンズアミド（臭化水素酸塩）の調製：）
酢酸（２ｍＬ）中のアミン（８０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）溶液に、臭化水素を飽和させた酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。次いで、それを、ジエチルエーテルで、４回粉砕して、黄色固体として表題の化合物を得（９９ｍｇ）、これを減圧下で乾燥した。
Figure 2005518397
 （実施例１４３）
Figure 2005518397
 （化合物１４３：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−５−ブロモ−ニコチンアミドの調製）
（Ｎ−［３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−５−ブロモ−ニコチンアミドの調製：）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモニコチン酸（１２０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）およびＮ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（２００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。次いで、それを、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を用いて希釈した。水層を、濃縮し、減圧下で乾燥して、褐色油状物を得た。円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート，ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：１００→１：４：１００）によって精製し、淡黄色の泡状物として生成物を得た（２２０ｍｇ，７１％）。
Figure 2005518397
 （Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−５−ブロモ−ニコチンアミドの調製：）
酢酸（２ｍＬ）中の上記のアミン（２２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素を飽和させた酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。次いで、それを、ジエチルエーテルを用いて４回粉砕して、生成物を沈殿させた。固体を、無水メタノール（０．５ｍＬ）に再溶解し、ジエチルエーテルを用いて、２回、粉砕した。淡黄色固体（２２５ｍｇ）を、減圧下で乾燥した。
Figure 2005518397
 （実施例１４４）
Figure 2005518397
 （化合物１４４：シンノリン−４−カルボン酸−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−アミド（臭化水素酸塩）の調製：）
（シンノリン−４−カルボン酸−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−アミドの調製：）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、シンノリン−４−カルボン酸（８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（７４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）およびＮ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（１５４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３日間混合した。次いで、それを、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を用いて希釈し、相を、分離した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。混合した水層を、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）を用いて洗浄した。混合した有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥して、黄色油状物を得た。シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート；ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；１：１：１００→１：２：１００を使用）によって精製し、黄色の泡状物として生成物を得た（８５ｍｇ，３８％）。
Figure 2005518397
 （シンノリン−４−カルボン酸−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−アミド（臭化水素酸塩）の調製：）
酢酸（２ｍＬ）中の、上記のアミン（８５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素を飽和させた酢酸（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、３０分間攪拌した。次いで、それを、ジエチルエーテルを用いて、３回粉砕し、沈殿物を、減圧下で乾燥した。次いで、固体を、メタノール（０．５ｍＬ）に再溶解し、それを、ジエチルエーテルを用いて、さらに３回粉砕した。黄色固体（６１ｍｇ）を減圧下で乾燥した。
Figure 2005518397
 （実施例１４５）
Figure 2005518397
 （化合物１４５：Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−６−ヒドロキシニコチンアミド臭化水素酸塩の調製）
ＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の、６−ヒドロキシニコチン酸（０．０４９ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．０８３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５６ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＮ１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（０．１ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を添加し、有機層を、ブライン（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を用いて洗浄した。水層を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）を用いて抽出し、混合した有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでの円形クロマトグラフィー（１ｍｍプレート，２％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，次いで、１０％ＭｅＯＨ／１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて）によって精製し、オフホワイト色の泡状物として、Ｎ−｛４−［１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ｝−ブチル｝−６−ヒドロキシニコチンアミドを得た（３０ｍｇ，１６％）。
一般的手順Ｄを用いて、遊離塩基を、ＨＢｒ塩に変換し、化合物１４５を形成する（４２ｍｇ．８１％）。
Figure 2005518397
 （実施例１４６）
（化合物１４６：Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾルイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−ベンズアミド ヒドロブロミドの調製）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の安息香酸溶液に、ＥＤＣ（０．０９７ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６４ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎｌ−（ｌＨ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（０．１２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡを加えた。このオレンジ色溶液を、室温で終夜撹拌し、続いてジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を、ブライン（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してオレンジ色オイルを得た。粗生成物をシリカゲル上のラジカルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート，２％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，続いて４％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、オフホワイトの発泡体としてＮ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾルイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−ベンズアミド（８０ｍｇ，５１％）を得た。
一般的な手段Ｄを用いて、発泡体のＨＢｒ塩への変換およびそのメタノール／エーテル中の再沈が、化合物１４６を形成する。（９３ｍｇ．７７％）
Figure 2005518397
 （実施例１４７）
Figure 2005518397
 （化合物１４７：ピリジン−２−カルボン酸｛４−［１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−アミドヒドロブロミド）
ＤＭＦ中ピコリン酸溶液（０，０４２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（０．０７７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（０．０９６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、オレンジ色溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈し、有機層をブライン（３×２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、オレンジ色オイルに濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のラジカルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート，２％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２，続いて４％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、オフホワイトの発泡体としてピリジン−２−カルボン酸｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−アミド（５５ｍｇ，４４％）を得た。
一般的な手段Ｄを用いて、遊離塩基をＨＢｒ／酢酸を用いて臭化水素に変換し、化合物１４７を得た。（６７．４ｍｇ．７３％）
Figure 2005518397
 （実施例１４８）
Figure 2005518397
 （化合物１４８：Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−５−ブロモ−ニコチンアミド ヒドロブロミドの調製）
ＤＭＦ中５−ブロモニコチン酸の溶液（０．０６１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（０．０８６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５７ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、化合物１８遊離塩基（０．１０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、そしてこのオレンジ色溶液を、室温で終夜撹拌した。この混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を、ブライン（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してオレンジ色オイルを得た。粗生成物をシリカゲル上のラジカルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート，２％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、オフホワイトの発泡体として最終生成物を得た。
一般的な手段Ｄを用いて、発泡体を、酢酸／ＨＢｒ中に溶解することによる臭化水素塩へ変換し、メタノール／エーテル中で沈殿させることで、オフホワイトの固体として化合物１４８を生じる（１３３ｍｇ．７８％）。
Figure 2005518397
 （実施例１４９）
Figure 2005518397
 （化合物１４９：キノリン−２−カルボン酸｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−アミドヒドロブロミドの調製）
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中イソキノリンカルボン酸（０，０６１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）溶液およびＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、そしてオレンジ色溶液を室温で２日間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈し、有機層をブライン（３×２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、オレンジ色オイルに濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のラジカルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート，２％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、オフホワイトの発泡体として最終生成物を得た。
一般的な手段Ｄを用いて、遊離塩基を、発泡体を酢酸中に溶解し、かつ臭化水素酸で飽和された酢酸を加えることによって臭化水素塩に変換した。このＨＢｒ塩を、メタノール／エーテルから沈殿させて、オフホワイトの固体として化合物１４９を生じた（１１５ｍｇ．７２％）。
Figure 2005518397
 （実施例１５０）
Figure 2005518397
 （化合物１５０：シンノリン−４−カルボン酸｛４−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ブチル｝−アミドの調製）
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中シンノリン−４−カルボン酸（０，０６１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液およびＮ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブタン−１，４−ジアミン（０．１２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、そしてオレンジ色溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で希釈し、有機層をブライン（３×２０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で洗った。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、オレンジ色オイルに濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のラジカルクロマトグラフィー（１ｍｍプレート，２％ ＭｅＯＨ／１％ ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、オフホワイトの発泡体として最終生成物を得た（６５６ｍｇ、３７％）。
一般的な手段Ｄを用いて：発泡体を、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ中でＨＢｒ塩に変換し、化合物１５０をオフホワイトの固体として沈殿させた（７９．３ｍｇ、７６％）。
Figure 2005518397
 （実施例１５２）
Figure 2005518397
 （化合物１５２：Ｎ−｛２−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−エチル｝−３，５−ジクロロ−イソニコチンアミドの調製）
水（１２ｍｌ）中（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．９５５ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．３５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で１時間撹拌し、続いてジクロロメタン（３×１０ｍｌ）で抽出した。この抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して無色の溶液として（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７８ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）および（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５９ｇ、１．００ｍｍｏｌ）トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．２２３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で１５時間撹拌し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）に注いだ。この混合物を、クロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。この混合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９８：１：１ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって未精製物質の精製を行い、黄色い発泡物質として２−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４９９ｍｇ（９６％）を得た。
Figure 2005518397
 ジクロロメタン（４ｍｌ）中２−｛［（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４９０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を加えた。この混合物を、室温で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム（２Ｍ、３０ｍＬ）を加え、混合物をクロロホルム（３×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（９０：５：５ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって未精製物質の精製を行い、無色のオイルとしてＮｌ−（ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−１，２−ジアミン２９４ｍｇ（９７％）を得た。
Figure 2005518397
 ０℃でＴＨＦ（３ｍｌ）中３，５−ジクロロ−イソニコチノイルクロリド（０．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジクロロメタン（３ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８７ｍＬ）中Ｎｌ−（ｌＨ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−エタン−１，２−ジアミン（０．１００ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。溶媒を、蒸発し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に入れた。混合物をクロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２００：１：１ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）によって未精製物質の精製を行い、くすんだ黄色い固体として化合物１５２、５５ｍｇ（４４％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１５３）
Figure 2005518397
 （化合物１５３：Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−３，５−ジクロロ−イソニコチンアミドの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（１１．５ｍｌ）中（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（４８９ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）を加え、生じる混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗った。有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。無色のシロップ（１８０ｍｇ）を、さらなる精製なしに次の反応において用いた。
上記からの、２［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（９．８ｍｌ）の撹拌された溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２３ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）を加え、生じる混合物を、室温で１時間撹拌した。ＡｃＯＨ（５６μｌ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を、室温で終夜撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗った。水相を、（２×２０ｍＬ）で抽出し、混合された有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＴＦＡ（４ｍＬ）中で生じるオレンジ色発泡体の溶液を、室温で２．５時間撹拌した。この混合物を、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中で部分的に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：７：１）によって精製を行い、白い発泡体として化合物１５２、５５ｍｇ（４４％）を得た。Ｎｌ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（２９０ｍｇ、３工程で７５％）を得た。
０℃に冷されたＣＨ２Ｃｌ２中３，５−ジクロロ−イソニコチン酸（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（７０μＬ，０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）を加え、生じた混合物を、０℃で５分間、室温で１．５時間撹拌した。この混合物を、減圧下濃縮し、真空中で５分間乾燥した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中に生じるベージュ色の固体に、上記からのＮｌ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７６μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、生じる混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で連続して洗った。この有機相を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１：１）によって精製を行い、白い発泡体として化合物１５３（５５ｍｇ、４０％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１５４）
Figure 2005518397
 （化合物１５４：Ｎ−｛４−［（１−アリル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ］−ブチル｝−３，５−ジクロロ−イソニコチンアミドの調製）
４−［（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−ブチルヒドロクロリド塩（１２０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）が、１Ｍ ＮａＯＨで中和され、遊離塩基が、ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ×３）で抽出された。混合された有機溶液を、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、そして減圧下で濃縮して、暗い、黄色いオイルとして遊離塩基を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．１１ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じる白い懸濁液を、窒素下で３５分間、室温で撹拌し、続いてこの溶媒を、減圧下蒸発させた。未精製の酸塩化物を、減圧下で乾燥し、続いてＴＨＦ中遊離塩の溶液およびＮＥｔ３を加えた。生じる懸濁液を、窒素下、室温で１時間〜１０分の間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、混合された有機溶液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．２）によって精製を行い、白い発泡体としてアミドを得た（９２．３ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、７６％）。
Figure 2005518397
 （実施例１５５）
Figure 2005518397
 （化合物１５５：Ｎ−｛４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−ブチル｝−３，５−ジクロロ−イソニコチンアミドの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じる懸濁液を、窒素下で３５分間、室温で撹拌し、続いてこの溶媒を、減圧下蒸発させた。未精製の酸塩化物を、減圧下で乾燥し、続いてＴＨＦ（４ｍＬ）中Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｒ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（１２０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液およびＮＥｔ３（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じる懸濁液を、窒素下、室温で１時間の間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機溶液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、３２：１：０．２）によって精製を行い、白い発泡体としてアミドを得た（１３４ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、７４％）。
Figure 2005518397
 （実施例１５６）
Figure 2005518397
 （化合物１５６：Ｎ１−｛４−［（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ］−ブチル｝−３，５−ジクロロ−イソニコチンアミドの調製）
Ｎ１−（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン、塩酸塩（１１５．１ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）が、１Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で中和され、遊離塩基が、ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ×３）で抽出された。混合された有機溶液を、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、そして減圧下で濃縮して、暗い、黄色いオイルとして遊離塩基を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（８３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．１１ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じる白い懸濁液を、窒素下で３０分間、室温で撹拌し、続いてこの溶媒を、減圧下蒸発させた。未精製の酸塩化物を、減圧下で乾燥し、続いてＴＨＦ（４ｍＬ）中遊離塩の溶液およびＮＥｔ３（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じる懸濁液を、窒素下、室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）に入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）で抽出した、混合された有機溶液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下濃縮した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）によって精製を行い、オフホワイトの発泡体としてアミドを得た（７７．４ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、７０％）。
Figure 2005518397
 （実施例１５７）
Figure 2005518397
 （Ｃｉｓ−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン（塩酸塩）の調製）
（ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｃｉｓ−２−クロロメチル−シクロプロピルメトキシ）−ジメチル−シランの調製）
無水ＴＨＦ（１８５ｍＬ）中、ジメチルｃｉｓ−１，２−シクロプロパンジカルボキシレート（２２．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の撹拌された０℃の溶液に、ＴＨＦ中１Ｍリチウムアルミニウムヒドリド溶液（１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を窒素下で２０分以上かけて加えた。冷却器が取り除かれ、撹拌が１．５時間続いた。混合物は、脱イオン化水（７ｍＬ）、続いて１５％ＮａＯＨ溶液（７ｍＬ）によって、続いて脱イオン化水（２０ｍＬ）によって注意深くクエンチした。生じた沈殿は、濾過によって取り除かれ、濾過ケークは、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗い、濾液を濃縮した。生じたオレンジ色オイルは、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、くすんだ黄色オイルとしてジオール（１０．２ｇ、７２％）を得た。
無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中、水素化ナトリウム（３．８ｇ、９５ｍｍｏｌ）の撹拌された０℃の懸濁液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中上記からのジオール溶液（９．２２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１０分間続けた。上記の撹拌された溶液に、１分以上かけて、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１４．３ｇ、９５ｍｍｏｌ）３つに分けて加えた。冷却器が取り除かれ、撹拌が３０分間続いた。この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じる黄色オイル（２２ｇ）は、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５：１へキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、くすんだ黄色オイルとして所望の一保護されたジオール（１８．９ｇ、９７％）を提供する。
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中、上記からのアルコール（１８．９ｇ、８７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液およびトリエチルアミン（３６ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）に、５分以上かけてメタンスルホニルクロリド（１５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）そのものを加えた。撹拌された混合物を熱して１６時間還流し、続いて室温に冷し、水（２×２００ｍＬ）で洗い、ブライン（２００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（２０：１へキサン／ＥｔＯＡｃ）により生じた茶色オイルの精製を行ない、黄色オイルとして化合物（１３．５ｇ、６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ０．０６（ｓ，３Ｈ），０．０７（ｓ，３Ｈ），０．３８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８５−０．８９（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．２３−１．３６（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．６８（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．８４（ｍ，１Ｈ）．
（メタンスルホン酸Ｃｉｓ−２−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−シクロプロピルメチルエステルの調製）
ＤＭＦ（３８０ｍＬ）中、上記からのｔｅｒｔ−ブチル−（Ｃｉｓ−２−クロロメチル−シクロプロピルメトキシ）−ジメチル−シラン（１３．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の撹拌されたスラリーおよびフタルイミドカリウム（１６．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）が、３時間窒素下で１００℃に熱した。混合物を、室温に冷し、濃縮した。生じた残渣を、酢酸エチル（５００ｍＬ）中に溶解し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（９：１へキサン／ＥｔＯＡｃ）上カラムクロマトグラフィーにより、未精製物質を精製し、白い結晶性の固体として所望のフタルイミド（８．５５ｇ、４３％）を得た。
上記からのフタルイミド（８．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、２０分間ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）混合物中で力強く撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除き、続いてジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物は、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。生じた物質は、シリカゲルのプラグを介して濾過した。第１にプラグを、９：１のへキサン／ＥｔＯＡｃで溶出し、非極性不純物を、洗い出し；続いてＥｔＯＡｃで溶出し、白い固体として所望のアルコール（５．６ｇ、９７％）を得た。
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中、上記からのアルコール（５．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）の撹拌された０℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で４０分間続けた。反応物は、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）の添加によって、クエンチした。層は分離され、水層は、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出された。有機層は、混合され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、そして白い固体として表題の化合物（７．９ｇ、１００％）を得た。生じた沈殿は、濾過によって取り除かれ、濾過ケークは、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗い、濾液を濃縮した。生じたオレンジ色オイルは、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（５０：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によって精製し、くすんだ黄色オイルとしてジオール（１０．２ｇ、７２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．５３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．９１−０．９９（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，９．０Ｈｚ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，７．５Ｈｚ），７．７２−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８７（ｍ，２Ｈ）．
（Ｃｉｓ−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン（塩酸塩）
（（化合物１５７）：）
無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中、上記からの（１Ｒ，２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−シクロプロピルメチルエステル（７．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の撹拌されたスラリー、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン（７．６ｇ、２０ｍｍｏｌ、Ｂｒｉｄｇｅｒら、米国特許出願番号０９／５３５３１４における手順に従って調製された）、ジイソプロピルアミン（５．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１７０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、１６時間の間６０℃に熱した。混合物を、室温に冷し、濃縮した。生じた残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）との間に分配した。層を分け、有機層を水（２×１００ｍＬ）およびブライン（２×１００ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲル（第１のカラム：２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、第２のカラム：５％ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＡｃ）上反復カラムクロマトグラフィーにより、生じた未精製の茶色いオイルを精製し、白い泡立つ固体として所望の保護されたアミン（２．３ｇ、１９％）を得た。
エタノール（５０ｍＬ）中、上記からの保護されたアミン（６．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ヒドラジン水和物（３．１ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を撹拌しながら１時間５０℃で熱した。生じた白いスラリーを、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、沈殿を除くため、ガラス−フリット化された漏斗を介して濾過し、そして濃縮した。シリカゲル（第１のカラム：２０：１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、第２のカラム：５０：１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）上反復カラムクロマトグラフィーにより、未精製の物質を精製し、白い泡立つ固体として所望の第１のアミン（２．８０ｇ、７４％）を得た。
以下の一般的な手順Ｄ：塩酸塩への上記由来の遊離塩基（２．８０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の転換は、白色固体として化合物１５７（３．３０ｇ、８７％）を提供した。
Figure 2005518397
Figure 2005518397
５，６，７，８−テトラヒドロキノン−８−イル中心で化合物１５７のエナンチオマー純度を、以下の条件を使用してキラルＨＰＬＣによって１００％ｅｅであると決定した：器具：Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣ（ＶＷＤ２）；カラム：ＣｈｅｒａｌＰａｋ ＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×２５ｃｍ；移動相：Ａ：９０：１０ ヘキサン／０．１％ＤＥＡを含む試薬アルコール、Ｂ：試薬アルコール；定組織：９０％Ａ、１０％Ｂ；全実施時間：４０分；流速：０．５ｍＬ／分；温度：４０℃；検出器：ＵＶ＠２７０ｎｍ；注入容量：１０μＬ。
Ｒエナンチオマーの保持時間＝１７．０分
Ｓエナンチオマーの保持時間＝２０．４分
（実施例１５８）
Figure 2005518397
（化合物１５８：Ｎ−（２−｛[（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ]−メチル｝−シス−シクロプロピルメチル）−３，５−ジクロロ−イソニコチンアミドの調製：）
（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミン、塩酸塩（１０７．２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を、１Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を用いて中和し、そして遊離塩基を、ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ×３）を用いて抽出した。合わせた有機溶液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、白色泡沫として遊離塩基を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の懸濁液に対し、オキザリルクロリド（０．１１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた白色懸濁液を、３０分間、窒素下で室温で撹拌し、次いで溶媒を、減圧下でエバポレートした。粗酸クロライドを、減圧下で乾燥し、次いでＮＥｔ３（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中の遊離塩基の溶液を、加えた。この溶液を、１時間１５分、窒素下で室温で撹拌した。この反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に取り出し、そしてＨ２Ｏを用いて洗浄した。この水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして合わせた有機溶液を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）を用いて洗浄した。この水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を用いて抽出し、そしてこの合わせた有機溶液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。シリカのフラシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９９：１、４９：１まで増加）による精製は、白色泡沫としてジアステレオマーＢ（４８．０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、４１％）に加えて、白色泡沫としてジアステレオマーＡ（４４．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、３９％）を与えた。
ジアステレオマーＡについての特性付けデータ：
Figure 2005518397
 ジアステレオマーＢについての特性付けデータ：
Figure 2005518397
 （実施例１５９）
Figure 2005518397
 （化合物１５９：Ｎ−｛（Ｅ）−２−アミノメチル−４−[（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ]−ブト２−エニル｝−３，５−ジクロロ−イソニコチンアミドおよびＮ−｛（Ｚ）−２−アミノメチル−４−[（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ]−ブト２−エニル｝−３，５−ジクロロ−イソニコチンアミドの調製：）
３−アミノメチル−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ]−ブト２−エン−１，４−ジアミド、塩酸塩（２１３．８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を、１Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）を用いて中和し、そして遊離塩基を、ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ×３）を用いて抽出した。この合わせた有機溶媒を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、黄色泡沫として遊離塩基を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の３，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の懸濁液に対し、オキサリルクロリド（０．１２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた白色懸濁液を、３０分間、窒素下で室温で撹拌し、次いで溶媒を、減圧下で蒸発した。粗酸クロライドを、減圧下で乾燥し、次いでＴＨＦ（７ｍＬ）中の遊離塩基の溶液、およびＮＥｔ３（０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を、加えた。生じた懸濁液を、１．５時間、窒素下で室温で撹拌した。この反応物を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中に取り出し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ×３）を用いて抽出した。この合わせた有機溶液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。シリカのフラシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）による精製は、黄色泡沫としてビス−アミド（３９．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１５％）に加えて、約１：１混合物として両方の位置異性体アミド（２６．１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１３％）を得た（位置異性体比を、１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける異なる２つの成分の差に基づいて計算した。２つの異性体の分離は、クロマトグラフィーの間またはＨＰＬＣによる分析の間、観察されなかった）。
モノ−アミド混合物についてのデータ：
Figure 2005518397
 （実施例１６０）
Figure 2005518397
 （化合物１６０：３−アミノメチル−Ｎ１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ１−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブト２−エンー１，４−ジアミン塩酸塩）
（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
メタノール（５００ｍｌ）中の１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン（１０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液に対し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４８ｇ、０．２２ｍｏｌ）を加え、そしてこの反応液を、Ｎ２雰囲気下で室温で２時間、撹拌した。この混合液を、濃縮し、そして明るい黄色油状として生成物を得た（３１．９ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．４４（ｓ、１８Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）。
（（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の調製）
−７８℃（ドライアイス／アセトン）で塩化メチレン（３５７ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２５．２ｍｌ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に対し、塩化メチレン（１１５ｍｌ）中のオキサリルクロリド（２０ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を、Ｎ２の雰囲気下で３０分間、−７８℃で撹拌し、次いで塩化メチレン（３００ｍｌ）中の（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１．９ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液およびトリエチルアミン（７５ｍｌ、０．５４ｍｏｌ）を、加えた。この反応液を、１６時間撹拌し、この反応液を、室温まで温めた。この混合物を、水（８００ｍｌ）で希釈し、そして塩化メチレン（２×３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして真空中で濃縮し、黄色油を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、３：７、ｖ／ｖ）による精製により、白色固体として生成物を得た（２８ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ、１８Ｈ）、４．０４（ｍ、４Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）。
（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ブト２−エン酸（ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）エチルエステルの調製）
ベンゼン（３５０ｍｌ）中に溶解した（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、（カルベトキシメチレン）−トリフェニルホスホラン（８９ｇ、０．２６ｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合液を、Ｎ２雰囲気下、４５℃で１６時間撹拌した。この混合液を、濃縮し、そしてシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：３、ｖ／ｖ）によって精製し、黄色固体として生成物を得た（２６ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ、１８Ｈ）、１．５９（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ）、４．１１（ｍ、４Ｈ）、５．３５（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）。
（[２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−ブト−２−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
テトラヒドロフラン（１９５ｍｌ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ブト−２−エン酸エチルエステル（７．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７８℃（ドライアイス／アセトン）の反応温度で、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、５９ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応混合液を、Ｎ２雰囲気下で２時間、ー７８℃で撹拌した。この反応を、酒石酸ナトリウム４水和物の飽和溶液（３００ｍｌ）でクエンチし、相が清澄されるまで、激しく撹拌し、次いで塩化メチレン（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして真空中で濃縮し、黄色油を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、１：１、ｖ／ｖ）による精製により、黄色油として生成物を得た（５．９０ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ、１８Ｈ）、３．７２（ｓ、４Ｈ）、４．１８（ｔ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、５．５４（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｔ、１Ｈ）。
（メタン硫酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ブト−２−エニルエステルの調製）
０℃の反応温度で、ジクロロメタン（２９０ｍｌ）中の［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−ヒドロキシ−ブト−２−エニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．１３ｇ、２９ｍｏｌ）の溶液に対し、トリエチルアミン（８．１ｍｌ、５８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（２．２４ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を、Ｎ２雰囲気下で３０分間、０℃で撹拌し、次いでアンモニウムクロリドの飽和溶液（２５０ｍｌ）で希釈した。水相を、塩化メチレン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして真空中で濃縮し、黄色油を得た（１１．０ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ、１８Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、１Ｈ）、５．６６（ｔ、１Ｈ）。
（２−｛［［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ブト−２−エニル］−Ｎ−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製）
アセトニトリル（６０ｍｌ）中のメタン硫酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ブト−２−エニルエステル（５．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヨウ化カリウム（１．１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（６０ｍｌ）中の２−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこの反応液を、Ｎ２雰囲気下で２時間、室温で撹拌した。アセトニトリル（６０ｍｌ）中のメタン硫酸４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ブト−２−エニルエステル（５．２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、そしてこの反応混合液を、Ｎ２雰囲気下で１６時間、室温で撹拌した。この反応混合液を、濃縮し、塩化メチレン（２００ｍｌ）中に再溶解し、そして飽和ＮａＣｌ（２００ｍｌ）で希釈した。水層を、塩化メチレン（３×１５０ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして真空中で濃縮し、黄色油を得た（６．３ｇ、７０％）。
Figure 2005518397
 （３−アミノメチル−Ｎ−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ブト−２−エン−１，４−ジアミンの調製）
ＨＣｌ飽和酢酸（３５ｍｌ）中に溶解した２−｛［［４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−ブト−２−エニル］−Ｎ−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、Ｎ２雰囲気下で室温で５時間、撹拌した。この溶液を、ジエチルエーテル（５５０ｍｌ）に滴下し、塊の白色沈殿物を得た。この白色固体を、窒素の定常流下で吸引ろ過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして一晩真空中で４０℃で乾燥した（３．８ｇ、７１％）。
Figure 2005518397
 （実施例１６１）
Figure 2005518397
 （化合物１６１：（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（２−ピペリジン−３−イリデン−エチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（ヒドロブロミド塩）の調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．９１６９ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（４．８４７０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合液を、５時間、室温で撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、および２０％水性ナトリウムチオスルフェート（１００ｍＬ）を、加え、そしてこの混合液を、３０分間、撹拌した。この層を、分離し、そして水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１×７５ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を、ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による粗物質の精製により、無色油として１．８０ｇ（９５％）の３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．９３〜２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．００（ｓ、２Ｈ）。
ベンゼン（２０ｍＬ）中の３−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、（カルベトキシメチレン（ｃａｒｂｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ））−トリフェニルホスホラン（４．７２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、そして３．５時間、６５℃で撹拌した。この反応液を、還流（８０℃）し、そして２３時間、撹拌し、その後室温まで冷却し、そして濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（６：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による粗物質の精製により、白色結晶として０．４８７４ｇ（２０％）のシス−３−エトキシカルボニルメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。どの生成物が、所望のシス異性体であるかを決定するため、ＮＯＥＳＹ実験を、実施した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３〜１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．７０〜１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１３〜４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、１Ｈ）。
ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中のシス−３−エトキシカルボニルメチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４７０１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃まで冷却し、そしてアルゴンでフラッシュした。ヘキサン（５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウムを、この溶液に滴下し、そしてこの反応液を、５０分間、−７８℃で撹拌した。この反応液を、室温にし、そして３．５時間撹拌し、その後、０℃まで冷却した。飽和水性ＫＮａ酒石酸（Ｒｏｃｈｅｌｌｅの塩、６ｍＬ）を、滴下し、次いで水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）を、加えた。この相を、分離し、そして水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による粗物質の精製により、０．１６５２ｇのシス−３−（２−ヒドロキシ−エチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．６０〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．８７（ｓ、１Ｈ）、３．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、４．０６〜４．１３（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｓ、１Ｈ）。
−７８℃でＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のシス−３−（２−ヒドロキシ−エチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６５２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。この反応液を、４０分間、−７８℃で撹拌し、次いで４０分間、室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を加え、そしてこの層を、分離した。この水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮し、淡桃色油として、０．１９８５ｇ（９３％）のシス−３−（２−メタンスルホニルオキシ−エチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．７８（ｓ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、４．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．４６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中のシス−３−（２−メタンスルホニルオキシ−エチリデン）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９８５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−[（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル]−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５３１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０１１０ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、そして１７時間、６０℃で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、そして分離した。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（７０：１：１ ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ）による粗物質の精製、次いでシリカゲルの別のカラム（ＮＨ４ＯＨで飽和したエーテル）による精製によって、白色固体として、０．１２８２ｇ（３６％）のシス−２−｛［［（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イリデン）−エチル］−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを提供した。
Figure 2005518397
 一般的な手順Ｄに従って、シス−２−｛［［（２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−３−イリデン）−エチル］−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２８２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ヒドロブロミド塩に転換し、続いてメタノール／エタノールからの中間固体の再沈殿により、白色結晶として化合物１６１（０．１１６８ｇ、８７％）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１６２）
Figure 2005518397
 （化合物１６２：Ｎ−｛４−[（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−ブチル｝−アセトアミド（遊離塩基）の調製）
（化合物１６２の調製）
Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中に溶解し、黄色溶液を得た。この反応混合液を、４８時間、還流下で撹拌した。生じた黄色／オレンジ溶液を、減圧下で濃縮し、オレンジ油を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：５：５、ｖ／ｖ／ｖ）による精製により、淡黄色泡沫として生成物を得た（５６ｍｇ、１０％）。
Figure 2005518397
 （実施例１６３）
Figure 2005518397
 （化合物１６３：｛４−[（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−アミノ］−ブチル｝−ウレア（遊離塩基）の調製）
（化合物１６３の調製）
窒素でパージしたフラスコ中において、Ｎ’−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ’−（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル−ブタン−１，４−ジアミン（２０８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、イソ−プロパノール（４ｍＬ）に溶解し、黄色溶液を得た。トリメチルシリルイソシアネート（１１３μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を、シリンジで加え、そしてこの反応混合液を、１８時間、室温で撹拌した。生じた黄色溶液を、減圧下で濃縮し、黄色油を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、９０：５：５、ｖ／ｖ／ｖ）による精製により、白色結晶として生成物を得た（１６７ｍｇ、７１％）。
Figure 2005518397
 （実施例１６４）
Figure 2005518397
 （化合物１６４：ピラジン−２−カルボン酸｛３−[（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−アミドの調製）
（ピラジン−２−カルボン酸（３−ヒドロキシ−プロピル）−アミドの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の３−アミノ−１−プロパノール（１．２０ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−ピラジンカルボン酸（１．９９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．６ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．６１ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ−ＨＣｌ（３．７０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、１４．５時間、窒素下で室温で撹拌し、次いでブライン（２５ｍＬ）で希釈した。この層を、分離し、そして水溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）およびＣＨＣｌ３（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機溶液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）による精製は、白色固体としてアミドを与えた（１．９４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８３（５重線、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．０３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、３．６１〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、８．１２（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、１．５Ｈｚ）、８．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
（ピラジン−２−カルボン酸（３−オキソ−プロピル）−アミドの調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のアミド（１８４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４６８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの反応液を、２０分間、室温で撹拌した。この混合液を、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、１５分間激しく撹拌し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５×３ｍＬ）で抽出した。この混合有基溶液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、オレンジ色固体として粗アルデヒドを得た（１４３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、７８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８５（５重線、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．１６（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、１．５Ｈｚ）、８．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）。
（化合物１６４の調製）
ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）中のアルデヒド（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（２０１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間、室温で撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を、さらに６．５時間撹拌し、次いで１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ×２）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。シリカのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、１９：１：０．１）による精製によって、黄色泡沫として３級アミンを得た（２７１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、８５％）。
Figure 2005518397
 （実施例１６５）
Figure 2005518397
 （化合物１６５：Ｎ−｛３−[（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ]−プロピル｝−グアニジン（ヒドロブロミド塩）の調製）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍＬ）中の（３−ヒドロキシプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１．７４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合液を、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウムの２０％水溶液（１５ｍＬ）、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、混合水相を、Ｅｔ２Ｏ（３５ｍＬ）で抽出し、そして２０％チオ硫酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）、およびブライン（２５ｍＬ）で再び洗浄した。次いで、この有機成分を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして減圧下で濃縮し、無色油として（３−オキソプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（０．５４ｇ、９１％）。
一般的な手順Ｂを使用して、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミン（０．６９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、（３−オキソプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５４ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．９５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、１８時間、ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中で室温で撹拌した。ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（５：０．５：９４．５ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）後、この手順により、所望のアルキル化生成物およびベンズイミダゾールに配位したホウ素アセチルエステルを含む生成物の混合物（１．３１ｇ、超過）を得た。この混合物を、次の反応に用いた。
上記の化合物（１．３１ｇ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に溶解し、そして２時間トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理した。この溶液を、０℃まで冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、１０Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を、酸成分が中和され、そして溶液が、塩基性（ｐＨ＞９）になるまで、徐々に加えた。次いで、この相を、分離し、そしてこの水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、この合わせた有機物を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０：１：８９ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）後、淡黄色結晶固体としてＮ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミンを得た（０．５７ｇ、６８％、２工程）。
Figure 2005518397
 上記アミン（０．１４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−ピラゾール−１−イル−メチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中に溶解し、そして５時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加えた。この有機相を、１５％ＮａＯＨ水溶液（５×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２：０．５：９７．５ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）後、淡黄色油としてジ−ＢＯＣ−保護グアニジン付加物を得た（０．１８ｇ、７３％）。
Figure 2005518397
Figure 2005518397
一般的な手順Ｄを使用：上記物質（１７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ヒドロブロミド塩に転換し、白色固体として化合物１６５（１５２ｍｇ）を得た。
Figure 2005518397
 （実施例１６６）
Figure 2005518397
 化合物１６６：｛３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−尿素（臭化水素酸塩）の調製
Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−プロパン−１，３−ジアミン（０．１４ｇ，０．４２ｍｍｏｌ−Ｎ−｛３−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−プロピル｝−グアニジンの調製を参照のこと）のイソプロパノール（２．８ｍＬ）溶液を、室温で、トリメチルシリルイソシアネート（８０μＬ，０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を、２０時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。これを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５：１：９４ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）の後、所望の尿素（３７ｍｇ，２３％）を得た。
Figure 2005518397
 一般的手順Ｄの使用：上記の物質（３７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸塩に転換し、化合物１６６（４５ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１６７）
Figure 2005518397
 （化合物１６７：｛２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−エチル｝−尿素（臭化水素酸塩）の調製｝
３−アミノプロパン−１，２−ジオール（９．９２ｇ，１０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２５．０ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、１６時間攪拌させ、次いで減圧下濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、この水相を、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濾過および濃縮を行った。これを、シリカゲルのプラグ（１：９９ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から４：９６ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に傾斜）を通して精製した後、得た（２，３−ジヒドロキシプロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．２ｇ、９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，９Ｈ），３．１１（ｂｒ，１Ｈ，ＯＨ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）。
上記化合物（０．２８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を、過ヨウ素酸ナトリウム（０．２９ｇ，１．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間攪拌した。この溶液をＣＨ２Ｃ１２（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して、（２−オキソ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ，７３％）を得た。
一般的手順Ｂを使用して、（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミン（０．１１ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、（２オキソエチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１７ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を室温で１８時間、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中で攪拌した。これを、ワークアップおよびクロマトグラフィー（２：０．５：９７．５ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）の後、｛２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１７ｇ，１００％）を得、これを次の反応に使用した。
上記化合物（０．１７ｇ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で２時間処理した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加し、この溶液を１５％ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）でｐＨ＞９まで塩基性化した。次いで、これらの相を分離し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２Ｓ０４）、減圧下で濃縮してＮ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−エタン−１，２−ジアミン（０．１０ｇ，７６％，２工程）を得た。
Figure 2005518397
 Ｎ−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−Ｎ−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）エタン−１，２−ジアミン（０．１０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）溶液を、トリメチルシリルイソシアネート（６０μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）で、室温で処理した。この反応物を、２０時間攪拌し、そして減圧下で濃縮した。これを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２：０．５：９７．５ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）の後、｛２−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノエチル｝−尿素（６７ｍｇ，５９％）を得た。
Figure 2005518397
 一般的手順Ｄの使用：上記の物質（６７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸塩に転換し、化合物１６７（８８ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１６８）
Figure 2005518397
 （化合物１６８：（３−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ］メチル｝−ピペリジン−１−イル）３，５−ジクロロピリジン−４−イル−メタノンの調製）
（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノンの調製：）
Figure 2005518397
 ３，５−ジクロロイソニコチン酸（２５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（触媒）および塩化オキサリル（０．４５ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。この残渣に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）、および３−ピペリジンメタノール（１５０ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍＬ）溶液を添加し、そしてこの混合物を、室温で２１時間攪拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で希釈し、そしてこれらの相を分離した。有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａＨＣ０３（２×５０ｍＬ）で飽和させた。この有機層を、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過し、濃縮し、そして真空で乾燥させて、粗製の油状物を得た。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によるこの粗物質の精製によって、黄色の油（異性体の混合物）（１４７ｍｇ，３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．８９−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．２９−４．５６（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｍ，２Ｈ）。
（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−｛３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−１−イル｝−メタノンの調製：
Figure 2005518397
 （３， ５−ジクロロピリジン−４−イル）−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）− メタノン（１４７ｍｇ，０．５０８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２２６ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で４５分間攪拌した後、この混合物を、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空で濃縮し、無色の油（１２１ｍｇ，８３％）を得た。
一般的手順Ａの使用：上記由来のアルデヒド（１２１ｍｇ，０．４２１ｍｍｏｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン（７５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の４：１ ＭｅＯＨ／トリメチルオルトホルメート（４．２ｍＬ）溶液の攪拌した溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０６ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２１時間６０℃に加熱した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５０：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によるこの粗物質の精製によって、無色の油（異性体の混合物）（６６ｍｇ，３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４−３．７９（ｍ，１７Ｈ），４．４８−４．６７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．５２（ｍ，３Ｈ）。
（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−｛３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ピペリジン−ｌ−イル｝−メタノン（６３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５２ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１６時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１２ｍＬ）で抽出した。この合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３００：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によるこの粗物質の精製によって、黄色の泡状物（７９ｍｇ）を得た。
上記（７９ｍｇ）由来のアミンの１：１ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄した。この水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、化合物１６８を、黄色の泡状物（異性体の混合物）（７２ｍｇ，８７％）として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１６９）
Figure 2005518397
 化合物１６９：（３−｛［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−メタノンの調製
炭酸１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチルエステルビニルエステルの調製：
Figure 2005518397
 （１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−メタノール（Ｙ．−Ｈ．ＷｕおよびＲ．Ｆ．Ｆｅｌｄｋａｍｐ，Ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ Ｉ，１９６１，２６，１５１９−１５２４による記載のように調製）（４５５ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）ならびにビニルクロロホルメート（０．４０ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）の溶液を、２時間加熱して還流し、次いで真空で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によるこの粗物質の精製によって、黄色の油（４４０ｍｇ，７１％）を得た。
Figure 2005518397
 （３−ビニルオキシカルボニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ビニルエステルの調製：）
Figure 2005518397
 炭酸１−ベンジル−ピロリジン−３−イルメチルエステルビニルエステル（４４０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）およびビニルクロロホルメート（０．３０ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）の１， ２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、６時間加熱して還流し、次いで真空で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によるこの粗物質の精製によって、黄色の油（３３５ｍｇ，８３％）を得た。
Figure 2005518397
 （炭酸ピロリジン−３−イルメチルエステルビニルエステル塩酸塩の調製：）
Figure 2005518397
 ３−ビニルオキシカルボニルオキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ビニルエステル（３３５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）を２分間この溶液に通過させ、次いでこの溶液を、真空で濃縮した。この残渣を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１５分間加熱して還流し、次いで真空で濃縮して、無色の油（２８４ｍｇ，９９％）を得た。
Figure 2005518397
 （（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンの調製：）
Figure 2005518397
 ３，５−ジクロロイソニコチン酸（２６７ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中の懸濁液に、ＤＭＦ（触媒）および塩化オキサリル（０．４９ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物を室温で２．５時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。この残渣に、ＴＨＦ（４ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５８ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）、および炭酸ピロリジン−３−イルメチルエステルビニルエステル塩酸塩（２８４ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、この混合物を、室温で２１時間攪拌した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で希釈し、これらの相を分離した。この有機層を、ブライン（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この有機質層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そして真空で乾燥させて、黄色の油（３１５ｍｇ）を得た。
上記由来の粗アミド（３１５ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、１０Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１．０ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、室温で３０分間攪拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして真空で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１００：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によるこの粗物質の精製によって、黄色の油状物（異性体の混合物）（１７２ｍｇ，４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４４−４．２４（ｍ，１０Ｈ），８．５４（ｓ，２Ｈ）。
（（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−｛３−［（Ｓ）−（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノンの調製：）
Figure 2005518397
 （３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１７２ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．３ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２７８ｍｇ，０．６５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で４０分間攪拌後、この混合物を１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、黄色の油状物（１６３ｍｇ，９５％）を得た。
一般的手順Ａの使用：上記由来のアルデヒド（１６３ｍｇ，０．５９７ｍｍｏｌ）および５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミン（１０６ｍｇ，０．７１５ｍｍｏｌ）の４：１ ＭｅＯＨ／トリメチルオルトホルメート（６．０ｍＬ）の溶液の攪拌溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１５時間６０℃に加熱した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（１５０：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によるこの粗物質の精製によって、黄色の油状物（異性体の混合物）（８６ｍｇ，３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５７−３．９６（ｍ，１６Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｍ，２Ｈ）。
（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−｛３−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−８−イルアミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン（８５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．２ｍＬ）中の混合物を、６０℃で２４時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１０ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（３００：５：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によるこの粗物質の精製によって、黄色の油状物（１２４ｍｇ）を得た。
上記由来のアミン（１２４ｍｇ）の１：１ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃ１２（４ｍＬ）溶液を、室温で１時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）で洗浄した。この水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、化合物１６９を、黄色の泡状物（異性体の混合物）（９４ｍｇ，８４％）として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１７０）
Figure 2005518397
 （化合物１７０：４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボキシアミジン（臭化水素酸塩）の調製）
一般的手順Ｂを使用して、［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−メチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（２１０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中で室温で１６時間攪拌し、ワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（２：０．５：９７．５ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）の後に、｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−メチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、白色固体（５６０ｍｇ，８２％）として得た。
上記の第２級アミン（５６０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の、無水ＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応を、４０℃で１６時間攪拌した。この混合物を、次いで減圧下で濃縮し、この残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とブライン（１５ｍＬ）とに分配した。この有機相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、次いで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して得た粗残渣を、シリカゲルを用いたラジアルクロマトグラフィー（飽和ＮＨ３／Ｅｔ２Ｏ）によって精製した。これにより、２−｛［［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノメチル）−ピペリジン−４−イル］−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、淡黄色の油状物（３３６ｍｇ，４０％）として得た。
Figure 2005518397
 一般的手順Ｄの使用：上記の物質の一部（７５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸塩に転換し、化合物１７０（５８ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （実施例１７１）
Figure 2005518397
 （化合物１７１：４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド（臭化水素酸塩）の調製）
４−ヒドロキシピペリジン（２．５８ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．５７ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）で処理し、そして室温で４０分間攪拌した。この溶媒を減圧下で除去して、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色の油として得、これを次の反応に使用した。
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の上記アルコール（０．７９ｇ，３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、モレキュラーシーブ（１．９５ｇ）、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（０．６９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、およびＴＰＡＰ（０．１４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を用いて処理した。この混合物を、室温で２時間攪拌し、次いでシリカゲルのプラグを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏで溶出した。次いで、この濾液を減圧下で濃縮して、所望の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９ｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），２．４４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），３．７２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）。
一般的手順Ｂを使用して、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（０．５１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１．１０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中で攪拌し、ワークアップおよびシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５：０．５：９４．５ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）の後、４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として生成した（１．００ｇ、８７％）。
４−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、２−クロロメチル−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（３０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）に添加し、４０℃で１６時間攪拌した。次いで、この混合物を減圧下で濃縮し、この残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）とブライン（２５ｍＬ）との間で分割した。この有機相を分離し、そしてこの水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（２：０．５：９７．５ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。これにより、２−｛［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−メチル｝−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明橙色固体として得た（０．５０ｇ，３０％）。
上記化合物（０．５０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中で溶解し、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で１時間処理した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を添加し、この溶液を１５％ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を用いてｐＨ＞９まで塩基性化した。ブライン（２０ｍＬ）を添加して乳化を軽減した。次いで、これらの相を分離し、そしてこの水性の相をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で濃縮して（ｌＨ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（０．３２ｇ、１００％）を得た。
Figure 2005518397
 イソプロパノール（３ｍＬ）中の（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミン（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリメチルシリルイソシアネート（８１μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を用いて、室温で処理した。この反応を２０時間攪拌して行い、減圧下で濃縮した。シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（５：０．５：９４．５ ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）の後、４−［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸アミド（１１２ｍｇ、６６％）を得た。
Figure 2005518397
 一般的手順Ｄの使用：上記の物質（１０５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、臭化水素酸塩に転換し、化合物１７１（１０７ｍｇ）を白色固体として得た。
Figure 2005518397
 （効果例）
（ＰＢＭＣにおけるＨＩＶ−１（ＮＬ４．３）複製の阻害についてのアッセイ）
ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）におけるＨＩＶ−１ ＮＬ４．３複製アッセイの阻害を、前述（Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，１９９２，８９，５２８６−５２９０；Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９９４，３８，６６８−６７４；Ｓｃｈｏｌｓ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８６，１３８３−１３８８）のように行った。簡単に述べると、健康なドナー由来のＰＢＭＣを、密度勾配遠心分離法によって単離し、そして１μｇ／ｍｌのＰＨＡ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｂｏｒｎｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて、３７℃で３日間刺激した。これらの活性化細胞（ＰＨＡで刺激した芽細胞）を、ＰＢＳで３回洗浄し、そしてＣｏｃｃｈｉら（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９５，２７０，１８１１−１８１５）によって記載されるようにウイルス感染を行った。ＨＩＶ感染または偽感染させたＰＨＡで刺激した芽細胞を、２５Ｕ／ｍＬのＩＬ−２および種々の濃度の試験化合物の存在下で培養した。６日目および１０日目に上清を集め、培養物上清中のＨＩＶ−１コア抗原を、ｐ２４ ＥＬＩＳＡキット（ＤｕＰｏｎｔ−Ｍｅｒｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）によって分析した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を、ｐ２４抗原の産生を５０％までに阻害するのに必要な試験化合物の濃度として定義した。
上記のアッセイで試験される場合、本発明の多くの化合物が、５ｎＭ〜５．５ｎＭの範囲のＩＣ５０を示した。
（ＣＥＭ細胞におけるＳＤＦ−１α誘導性のＣａフラックスの阻害についてのアッセイ）
ＳＤＦ−１誘導性のＣａフラックスの阻害を、ＣＸＣＲ４を発現するＴ−リンパ芽球腫細胞株であるＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞を用いてアッセイした。ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞（２％ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ １６４０培地中で、５×１０６細胞／ｍＬ）を、１μＭのＦｌｕｏ−４蛍光カルシウム指示色素で前負荷し、そして３７℃で４０分間インキュベートした。負荷した細胞を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１×ハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）、０．２％ウシ血清アルブミン、２．５ｍＭプロベネシドを含む緩衝液中で洗浄および再懸濁し、そして９６ウェル組織培養プレートに、１ウェル当たり３．５×１０５細胞で播種した。この細胞を、試験化合物または緩衝液コントロールとともに、３７℃で１５分間インキュベートした。カルシウムフラックスを、２５ｎＭ ＳＤＦ−１の添加によって刺激し、蛍光をＦＬＥＸｓｔａｔｉｏｎ蛍光プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて測定した。ＳＤＦ−１の添加の８０秒後にイオノマイシンを添加して、総カルシウム負荷を測定した。２０００〜０．１２８ｎＭの濃度範囲で、化合物を試験した。蛍光測定を、未処理のコントロールに対して標準化した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を、ＳＤＦ−１−誘導性カルシウムフラックスを、未処理のコントロールに対して５０％までに阻害するのに必要な試験化合物の濃度として定義した。
上記のアッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物は、５ｎＭ〜５μＭの範囲のＩＣ５０を示した。

Claims (39)

  1. 次式の化合物、またはそれらの塩またはプロドラッグ形状であって、それらの任意の立体異性形状を含む：
    Figure 2005518397
     ＸおよびＹは、別個に、ＮまたはＣＲ１である；
    Ｚは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ１またはＣＲ１ ２である；
    各Ｒ１〜Ｒ６は、別個に、Ｈまたは非妨害置換基である；
    ｎ１は、０〜４である；
    ｎ２は、０〜１であり、ここで、＊は、Ｃ≡ＣがＣＲ５＝ＣＲ５の代わりとなり得ることを示す；
    ｎ３は、０〜４である；
    ここで、ｎ１＋ｎ２＋ｎ３は、２以上である；
    ｂは、０〜２である；
    ここで、Ｒ基の以下の組合せは、連結されて、環を生成し得、該環は、飽和または不飽和であり得る：
    Ｒ２＋Ｒ２
    １個のＲ２＋Ｒ３
    Ｒ３＋１個のＲ４、
    Ｒ４＋Ｒ４、
    １個のＲ５＋他のＲ５、
    １個のＲ５＋１個のＲ６、および
    Ｒ６＋Ｒ６；
    ここで、該環は、環形成に関与する基が２個のＲ５であるとき、芳香族でなくてもよい；そして
    ここで、ｎ２が１であるとき、ｎ１もｎ３もいずれも０ではあり得ない、
    化合物。
  2. Ｒ１〜Ｒ６の各々が、別個に、Ｈまたは非妨害置換基であり、該非妨害置換基が、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルであり、それらの各々が、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、そして、それらの各々が、さらに置換され得るか；あるいはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形状および該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分またはアリール部分でヘテロ原子を含有する形状であるか；あるいはＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で定義したような必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここで、該置換した原子がＣであるとき、該非妨害置換基が、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲであり得、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物が、次式：
    Figure 2005518397
     であるか、それらの塩またはプロドラッグ形状であって、それらの任意の立体異性形状を含み、ここで、Ｒ１〜Ｒ６およびｎ１〜ｎ３が、式Ｉについて定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１〜Ｒ６の各々が、別個に、Ｈまたは非妨害置換基であり、該非妨害置換基が、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルであり、それらの各々が、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、そして、それらの各々が、さらに置換され得るか；あるいはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形状および該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分またはアリール部分でヘテロ原子を含有する形状であるか；あるいはＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で定義したような必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここで、該置換した原子がＣであるとき、該非妨害置換基が、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲであり得、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る、請求項３に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、次式：
    Figure 2005518397
     であるか、それらの塩またはプロドラッグ形状であって、それらの任意の立体異性形状を含み、ここで、ｄが、０〜３であり、点線が、任意のπ結合を表わし、そしてＲ１〜Ｒ６が、請求項１で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１〜Ｒ６の各々が、別個に、Ｈまたは非妨害置換基であり、該非妨害置換基が、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルであり、それらの各々が、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、そして、それらの各々が、さらに置換され得るか；あるいはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形状および該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分またはアリール部分でヘテロ原子を含有する形状であるか；あるいはＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で定義したような必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここで、該置換した原子がＣであるとき、該非妨害置換基が、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲであり得、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る、請求項５に記載の化合物。
  7. 前記化合物が、次式：
    Figure 2005518397
     であるか、それらの塩またはプロドラッグ形状であって、それらの任意の立体異性形状を含み、ここで、ｄが、０〜３であり、点線が、任意のπ結合を表わし、そしてＲ１〜Ｒ６が、請求項１で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１〜Ｒ６の各々が、別個に、Ｈまたは非妨害置換基であり、該非妨害置換基が、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルであり、それらの各々が、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、そして、それらの各々が、さらに置換され得るか；あるいはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形状および該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分またはアリール部分でヘテロ原子を含有する形状であるか；あるいはＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で定義したような必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここで、該置換した原子がＣであるとき、該非妨害置換基が、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲであり得、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、次式：
    Figure 2005518397
     であるか、それらの塩またはプロドラッグ形状であって、それらの任意の立体異性形状を含み、ここで、Ｒ１〜Ｒ６が、請求項１で定義したとおりであり、そしてｎ４が、２〜６である、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１〜Ｒ６の各々が、別個に、Ｈまたは非妨害置換基であり、該非妨害置換基が、アルキル（Ｃ１〜１０）、アルケニル（Ｃ２〜１０）、アルキニル（Ｃ２〜１０）、アリール（「Ｃ」５〜１２）、アリールアルキル、アリールアルケニルまたはアリールアルキニルであり、それらの各々が、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有し得、そして、それらの各々が、さらに置換され得るか；あるいはアシル、アリールアシル、アルキル−アルケニル−、アルキニル−またはアリールスルホニルの必要に応じて置換した形状および該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分またはアリール部分でヘテロ原子を含有する形状であるか；あるいはＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２であり、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で定義したような必要に応じて置換したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、ここで、該置換した原子がＣであるとき、該非妨害置換基が、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲであり得、ここで、Ｒが、Ｈまたは上で述べた置換基であるか、または＝Ｏであり得る、請求項９に記載の化合物。
  11. 各Ｒ１が、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシまたはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  12. 各Ｒ２が、別個に、Ｈまたはアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリールアルキルまたはアリールである、請求項１に記載の化合物。
  14. 各Ｒ４が、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、２個のＲ４が、一緒になって、芳香環を形成する、請求項１に記載の化合物。
  15. 各Ｒ５が、別個に、Ｈ、アルキルまたはアルケニルであり、ここで、該アルキルまたはアルケニルが、必要に応じて、置換され得る、請求項１に記載の化合物。
  16. 単一炭素あるいは非隣接炭素または隣接炭素上の前記アルキル置換基たはアルケニル置換基が、飽和または不飽和の環を形成し、ここで、該環が、芳香族ではあり得ない、請求項１５に記載の化合物。
  17. １個のＲ５が、オキシム、アルキル化オキシム、アルキル化ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミンまたはハロである、請求項１に記載の化合物。
  18. 各Ｒ６が、別個に、Ｈ、または必要に応じてヘテロ原子含有のアリールアルキル、アリールスルホニルであるか、あるいはグアニジル基、カルボニル基またはカルバミノ基を含む、請求項１に記載の化合物。
  19. ２個のＲ６が、飽和、不飽和または芳香族の環を形成し、ここで、該環が、必要に応じて、１個またはそれ以上のヘテロ原子（Ｎ、ＳまたはＯ）を含有し得る、請求項１に記載の化合物。
  20. １個のＲ５および１個のＲ６が、飽和または不飽和または芳香族の環を形成し、該環が、必要に応じて、さらなるヘテロ原子を含有し得る、請求項１に記載の化合物。
  21. 薬学的に受容可能な賦形剤と混合して、請求項１に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、医薬組成物。
  22. 少なくとも１種のさらなる生物活性剤を含有する、請求項２１に記載の組成物。
  23. ＣＸＣＲ４レセプターおよび／またはＣＣＲ５レセプターを変調する方法であって、該レセプターを示す細胞を、該レセプターを変調するのに有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
  24. ＣＸＣＲ４レセプターおよび／またはＣＣＲ５レセプターの不適切な活性により特徴付けられる疾患を治療する方法であって、このような治療が必要な被験体に、有効量の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
  25. ヒトまたは動物被験体の望ましくない疾患を治療する方法であって、このような治療を必要とする被験体に、臨床的に有効なレジメンに従って、臨床的に受容可能な投与経路により、有効量の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬組成物を投与する工程を包含する、方法。
  26. 前記疾患が、ケモカインレセプターにより変調される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ケモカインレセプターが、ＣＸＣＲ４レセプターまたはＣＣＲ５レセプターである、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記疾患が、血管形成により特徴付けられる、請求項２５に記載の方法。
  29. 前記疾患が、腫瘍を包含する、請求項２６に記載の方法。
  30. 前記腫瘍が、脳、乳房、前立腺、肺または造血組織の腫瘍である、請求項２９に記載の方法。
  31. 前記疾患が、ＨＩＶ感染である。請求項２６に記載の方法。
  32. 前記疾患が、慢性関節リウマチである、請求項２６に記載の方法。
  33. 前記疾患が、炎症疾患またはアレルギー疾患である、請求項２６に記載の方法。
  34. 前記疾患が、喘息である、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記疾患が、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、間質性肺疾患；全身性過敏症または過敏応答、薬剤アレルギー、昆虫刺傷アレルギー；自己免疫性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、若年型糖尿病）；糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、移植片拒絶（同種移植片拒絶または移植片対宿主病を含めて）;炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；脊椎関節症；強皮症；乾癬；皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、じんま疹；脈管炎；好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎；または癌である、請求項２６に記載の方法。
  36. 前記疾患が、免疫抑制に関連している、請求項２６に記載の方法。
  37. 前記被験体が、化学療法、放射線療法、創傷治癒、火傷治療、または自己免疫疾患用療法を受けている、請求項３６に記載の方法。
  38. ＨＩＶを治療する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
  39. ケモカインレセプターにより媒介される疾患を治療する医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
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