CN112898178A - 一种N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成N‑Boc‑反式‑1,4‑环己二胺的制备方法，属于有机合成技术领域。将反式‑1,4‑环己二胺采用等当量二苯甲酮将1位氨基保护，接着在碱性条件下，与Boc酸酐反应；随后在三氟化硼乙醚催化下，在醇溶剂中反应，得到N‑Boc‑反式‑1,4‑环己二胺。该方法避免了文献中需要大过量反式‑1,4‑环己二胺，才能控制单取代产物为主的技术缺陷，有利于价格昂贵的主原料反式‑1,4‑环己二胺的充分利用，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
N-Boc-反式-1,4-环己二胺，CAS：177906-48-8，反式-1,4-环己二胺作为杂环的结构对称的手性有机胺，广泛应用于医药领域，是重要的医药中间体，对于化学链接起到重要作用。为了能够让化学反应选择在其中一个官能团上进行，就非常有必要对其它官能团进行保护。而氨基官能团体现重要的生理活性，所以，氨基的保护策略选择是所有合成化学工作者必须要解决的问题。N-Boc-反式-1,4-环己二胺对氨基的保护采用Boc保护，使其对于催化加氢和亲核反应都具有很高的稳定性。其中N-Boc-反式1,4-环己基二胺结构的联苯胺衍生物可获得激酶抑制剂，可合成抑制聚ADP核糖基化蛋白的药物的重要中间体。
现有合成N-Boc-反式-1,4-环己二胺的公开专利和文献中，多数用反式-1,4-环己二胺与Boc酸酐直接合成。其中有[Chemistry-An Asian Journal,2010,5,877-886]、US2020039979、CN110894209报道的方法摩尔收率均在86％以上，但收率是以Boc酸酐的当量计算得来的。然而反式-1,4-环己二胺作为过量的原料，价格昂贵，生产成本太高，不利于工业化生产。
因而有必要对N-Boc-反式-1,4-环己二胺进行合成工艺进行深入研究，提供更优、提高原子利用率、反应温合、安全稳定的反应路线，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明公开了一种合成N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法。将反式-1,4-环己二胺采用等当量二苯甲酮将1位氨基保护，接着在碱性条件下，与Boc酸酐反应；随后在三氟化硼乙醚催化下，在醇溶剂中反应，得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺。该方法避免了文献中需要大过量反式-1,4-环己二胺，才能控制单取代产物为主的技术缺陷，有利于较贵主原料反式-1,4-环己二胺的充分利用。
本发明所述一种N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法，包括如下步骤：
第一步：将二苯甲酮和反式-1,4-环己二胺加入有机溶剂中，在催化剂和原甲酸三甲/乙酯存在下，升温反应，得到中间体2；
第二步：将中间体2与Boc2O在碱存在下有机溶剂中反应，得到中间体3；
第三步：将中间体3在三氟化硼乙醚催化下，醇溶剂中反应，得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺4。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述催化剂选自对甲苯磺酸或吡啶对甲苯磺酸盐，原甲酸三烷基酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯，缩合反应在甲苯或二甲苯中回流进行。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述反式-1,4-环己二胺、原甲酸三烷基酯、二苯甲酮与催化剂摩尔比为1：1.10-1.15：0.95-1.02：0.05-0.1。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环；碱选自NaOH水溶液、KOH水溶液、三乙胺或DMAP。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述化合物2与Boc2O摩尔比为1:1.05-1.20。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
进一步地，在上述技术方案中，第三步所述中间体3与三氟化硼乙醚摩尔比为1：0.05-0.20，反应温度为40-60℃。
发明有益效果
与文献报道的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：
1)本发明通过二苯甲酮单保护策略，再进行单Boc取代，最后脱保护，实现了较贵主原料反式-1,4-环己二胺的充分利用，有利于提高产品市场竞争力。
2)本发明得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺高达99.0％，能够满足不同客户需求。
3)本发明反应条件温和，操作简单，工艺安全，可以实现工业化生产。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
N-Boc-反式-1,4-环己二胺的合成
实施例1
向反应瓶内，投入114.2g反式-1,4-环己二胺(1.0mol)、182.0g二苯甲酮(1.0mol)、3.5g对甲苯磺酸(0.02mol)和1100mL甲苯，升温至60-70℃，缓慢滴加入116.7g原甲酸三甲酯(1.1mol)，加入完毕后，控制温度在65-70℃反应4小时，接着升温回流，边反应边分水促进反应，约7小时后取样无原料剩余，降温，减压浓缩，加入甲醇降温至0℃打浆，过滤，甲醇淋洗，烘干得到N-苯亚甲基-环己烷-1,4-二胺252.8g，收率90.8％，HPLC：98.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.83-7.81(m,2H),7.76-7.72(m,4H),7.39-7.35(m,4H),5.45(s,2H),3.09-3.06(m,1H),2.57-2.54(m,1H),1.87-1.84(m,4H),1.49-1.46(m,4H).
实施例2
向反应瓶内，投入114.2g反式-1,4-环己二胺(1.0mol)、182.0g二苯甲酮(1.0mol)、5.5g对甲苯磺酸吡啶盐(0.03mol)和1050mL二甲苯，升温至60-70℃，缓慢滴加入170.4g原甲酸三乙酯(1.15mol)，加入完毕后，控制温度在60-65℃反应4小时，接着升温回流，边反应边脱水促进反应，约3小时后取样无原料剩余，降温，减压浓缩，加入甲醇降温至0℃打浆，过滤，甲醇淋洗，烘干得到N-苯亚甲基-环己烷-1,4-二胺259.2g，收率93.1％，HPLC：99.1％。
实施例3
向反应瓶内，投入200g N-苯亚甲基-环己烷-1,4-二胺(0.718mol)、164.6g Boc2O(0.754mol)和1500mL二氯甲烷，均匀搅拌控制温度在20～25℃缓慢滴加30％氢氧化钠水溶液，保持并调节pH＝10-11。加入完毕，升温至35℃，反应2小时，取样TLC检测几乎无原料剩余，降温至20℃，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤，烘干得到4-二苯基甲基亚胺-1-N-Boc-环已烷248g，收率：91.2％，HPLC：99.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.83-7.81(m,2H),7.76-7.72(m,4H),7.39-7.35(m,4H),4.35(s,1H),3.21-3.18(m,1H),3.07-3.05(m,1H),1.87-1.84(m,4H),1.38(s,9H),1.21-1.18(m,4H).
实施例4
向反应瓶内，投入200g N-苯亚甲基-环己烷-1,4-二胺(0.718mol)、164.6g Boc2O(0.754mol)和1500mL二氯甲烷，均匀搅拌控制温度在20～25℃，缓慢滴加50％氢氧化钾水溶液，保持并调节pH＝10-11。加入完毕，升温至35℃，反应2小时，取样TLC检测几乎无原料剩余，降温至20℃，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤，烘干得到4-二苯基甲基亚胺-1-N-Boc-环已烷247.2g，收率：90.9％，HPLC：99.2％。
实施例5
向反应瓶内，投入200g N-苯亚甲基-环己烷-1,4-二胺(0.718mol)、164.6g Boc2O(0.754mol)和1500mL 1,4-二氧六环，均匀搅拌控制温度在20～25℃，加入催化量6.2gDMAP(0.5mol)。加入完毕后，升温至35-45℃，反应2小时。取样TLC检测几乎无原料剩余，降温至20℃，加入柠檬酸水溶液淬灭，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩，加入正庚烷打浆，过滤，烘干得到4-二苯基甲基亚胺-1-N-Boc-环已烷256.4g，收率：94.3％，HPLC：98.4％。
实施例6
在氮气保护下，向反应瓶内投入50g 4-二苯基甲基亚胺-1-N-Boc环已烷(0.132mol)、1.88g三氟化硼乙醚溶液(0.10eq)和250mL甲醇混合，滴加结束后升温至40-45℃反应4小时，取样TLC检测无原料剩余。减压蒸干溶剂，加入120mL甲苯和160mL半饱和氯化铵水溶液搅拌，分出甲苯层，水洗，合并得到的水层加入1M氢氧化钠水溶液调pH＝11-12，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸馏溶剂，正庚烷打浆得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺23.9g，收率：84.3％，HPLC：99.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3):4.38-4.33(m,1H),3.42-3.36(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.89-1.82(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.42(s,9H),1.19-1.10(m,4H).
实施例7
在氮气保护下，向反应瓶内投入50g 4-二苯基甲基亚胺-1-N-Boc-环已烷(0.132mol)、2.82g三氟化硼乙醚溶液(0.15eq)和400mL乙醇混合，滴加结束后升温至55-60℃反应10小时，取样TLC检测无原料剩余。减压蒸干溶剂，加入120mL甲苯和160mL半饱和氯化铵水溶液搅拌，分出甲苯层水洗，合并得到的水层加入1M氢氧化钠水溶液调pH＝11-12，二氯甲烷萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸馏溶剂，加入正庚烷打浆得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺24.6g，收率：86.8％，HPLC：99.4％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步：将二苯甲酮和反式-1,4-环己二胺加入有机溶剂中，在催化剂和原甲酸三烷基酯存在下，升温反应，得到中间体2；
第二步：中间体2与Boc2O在碱存在下有机溶剂中反应，得到中间体3；
第三步：中间体3在三氟化硼乙醚催化下，醇溶剂中反应，得到N-Boc-反式-1,4-环己二胺4。
2.根据权利要求1所述N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法，其特征在于：第一步中，催化剂选自对甲苯磺酸或吡啶对甲苯磺酸盐，原甲酸三烷基酯选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原甲酸三异丙酯，缩合反应在甲苯或二甲苯中回流进行。
3.根据权利要求1所述N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法，其特征在于：第一步中，反式-1,4-环己二胺、原甲酸三烷基酯、二苯甲酮与催化剂摩尔比为1：1.10-1.15：0.95-1.02：0.05-0.1。
4.根据权利要求1所述N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法，其特征在于：第二步中，有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、四氢呋喃或1,4-二氧六环；碱选自NaOH水溶液、KOH水溶液、三乙胺或DMAP。
5.根据权利要求1所述N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法，其特征在于：第二步中，化合物2与Boc2O摩尔比为1:1.05-1.20。
6.根据权利要求1所述N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法，其特征在于：第三步中，醇溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
7.根据权利要求1所述N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法，其特征在于：第三步中，中间体3与三氟化硼乙醚摩尔比为1：0.05-0.20，反应温度为40-60℃。
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|---|---|---|---|---|
| CN114835610A (zh) * | 2022-07-04 | 2022-08-02 | 泽升科技(广州)有限公司 | 一种合成N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法 |
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1578779A (zh) * | 2001-09-26 | 2005-02-09 | 柯里斯公司 | 细胞增殖的有机小分子调节剂 |
| US20060276464A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-12-07 | Wyeth | Diarylsulfone sulfonamides and use thereof |
| CN102153540A (zh) * | 2001-12-21 | 2011-08-17 | 阿诺麦德股份有限公司 | 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物 |
| CN102485721A (zh) * | 2010-12-03 | 2012-06-06 | 苏州科瑞戈医药科技有限公司 | 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途 |
| CN104302647A (zh) * | 2012-03-19 | 2015-01-21 | Cmg制药有限公司 | 新型吡啶并嘧啶衍生物及其用途 |
-
2021
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1578779A (zh) * | 2001-09-26 | 2005-02-09 | 柯里斯公司 | 细胞增殖的有机小分子调节剂 |
| CN102153540A (zh) * | 2001-12-21 | 2011-08-17 | 阿诺麦德股份有限公司 | 具有强效的与趋化因子受体结合的杂环化合物 |
| US20060276464A1 (en) * | 2005-05-13 | 2006-12-07 | Wyeth | Diarylsulfone sulfonamides and use thereof |
| CN102485721A (zh) * | 2010-12-03 | 2012-06-06 | 苏州科瑞戈医药科技有限公司 | 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途 |
| CN104302647A (zh) * | 2012-03-19 | 2015-01-21 | Cmg制药有限公司 | 新型吡啶并嘧啶衍生物及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| DAIHI OUSHIKI等: "Development and Application of a Near-Infrared Fluorescence Probe for Oxidative Stress Based on Differential Reactivity of Linked Cyanine Dyes" * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115028553A (zh) * | 2022-06-16 | 2022-09-09 | 上海瀚鸿科技股份有限公司 | 一种手性N-Boc/Cbz-顺式-(1R,2S)-环己二胺的制备方法 |
| CN115028553B (zh) * | 2022-06-16 | 2024-03-26 | 上海瀚鸿科技股份有限公司 | 一种手性N-Boc/Cbz-顺式-(1R,2S)-环己二胺的制备方法 |
| CN114835610A (zh) * | 2022-07-04 | 2022-08-02 | 泽升科技(广州)有限公司 | 一种合成N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法 |
| CN115784935A (zh) * | 2022-07-04 | 2023-03-14 | 泽升科技(广州)有限公司 | 一种合成N-Boc-反式-1,4-环己二胺的制备方法 |
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