CN102675283B

CN102675283B - 一种酸性条件下缩合制备贝托斯汀的新方法

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Publication number: CN102675283B
Application number: CN 201210152495
Authority: CN
Inventors: 王海平; 池骋; 夏俊; 池正明; 段锴; 许关煜
Original assignee: SHANGHAI YOUSHOU MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: SHANGHAI YOUSHOU MEDICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2012-05-17
Filing date: 2012-05-17
Publication date: 2013-08-14
Anticipated expiration: 2032-05-17
Also published as: CN102675283A

Abstract

本发明涉及一种酸性条件下缩合制备贝托斯汀的新方法，将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯或者其消旋体，在酸性催化剂催化下，与4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯进行缩合反应，产物再经水解即得到贝托斯汀或其消旋化合物。与现有技术相比，本反应在缩合过程中不会发生碱消除反应和消旋现象，具有产率高、操作简便等优点，有很好的应用前景。

Description

一种酸性条件下缩合制备贝托斯汀的新方法

技术领域

本发明涉及一种贝托斯汀化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

贝托斯汀，又名倍（泊）他斯汀或者贝托司汀，其英文名称为Bepostastine，化学名称为4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶丁酸，CA收录英文化学名称为4-[(S)-(4-chlorophenyl)-2-pyridinylmethoxy]-1-piperidinebutanoic acid。CAS号：[125602-71-3]，分子式：C₂₁H₂₅ClN₂O₃，分子量：388.89。结构式：

（I）。

贝托斯汀是临床药物苯磺酸贝托斯汀的活性组分，苯磺酸贝托斯汀是日本Tanabe Seiyaku公司和日本Ube Industries公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂，1998年在日本提出上市申请，2000年7月和2002年1月先后被批准用于治疗过敏性鼻炎和荨麻疹/瘙痒，商品名为Talion，作用迅速，而且选择性强，无其它抗过敏药所具有的镇静副作用，具有很好的疗效。本品还能抑制抗原引起的嗜酸性核细胞渗透，减轻过敏炎症。临床用于治疗过敏性鼻炎、结膜炎、皮肤反应等，对喷嚏、瘙痒、鼻塞、荨麻疹等均有明显效果，但对充血无效。

贝托斯汀最初是以具有一对对映异构体的外消旋物被公开的（JP2-25465或JP1990025465），但是后来知道具有S-构型的贝托斯汀比相应R-对映体药理学上更有效和毒性更小（JP10-237070或JP1998237070），目前公布的多条合成路线，大多收率偏低，成本较高。

原研厂家日本Tanabe Seiyaku公司和日本Ube Industries公司最早公布了他们的专利合成路线，JP1998237070、JP2000198784和WO9829409公开了3步合成反应制备得到贝托斯汀，先拆分消旋体化合物得到4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶，然后再与溴丁酸乙酯进行缩合反应得到贝托斯汀乙酯，再水解后得到贝托斯汀化合物。反应所用的消旋体原料4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶在制备时成醚工艺复杂，收率低，成本很高。

Ube Industries公司在EP0335586、JP1989242574、JP1990025465、JP1993294929和US4929618中也公开了类似的贝托斯汀消旋体的制备方法，存在相同的问题。

赵志全等在《中国医药工业杂志》2006,37(11),726发表了另外一条路线，先使用手性的钌催化剂不对称催化加氢制备得到(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇，然后在过量的NaH强碱性条件下，与4-(4-溴哌啶-1-基)丁酸乙酯缩合，产物经水解后制备得到贝托斯汀化合物。该反应由于有过量的NaH强碱，不可避免地发生了消旋和哌啶环的溴消除反应，致使缩合步骤收率低下。

Hannmi Pharm和S Korea公司在WO2008153289中公布了另外一种合成方法，使用4-氯丁酰氯和(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基环己醇先反应成酯，使用该手性酯代替前面方法中的溴丁酸乙酯，与4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶进行碱性条件下的缩合反应，得到带有上述手性基团的贝托斯汀酯，再经过手性拆分和水解脱除手性酯保护基，得到绝对立体构型的贝托斯汀。和前法相比，由于引入了手性酯保护基，拆分的收率得到了较大的提高，但是该方法的原料4-[(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶在合成时还是沿用了老方法，成醚工艺复杂，同时由于使用了昂贵的手性醇试剂，成本大幅增加，不利于工业化。

上述各条路线中均存在不同程度的缺陷，比如由于使用了过量的NaH或者氨基钠等强碱作为缩合反应过程中的缚酸剂，大大增加了4-[(S)-(4-氯苯基)-2-吡啶基甲氧基]-1-哌啶或者(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇消旋的风险，同时也造成了带易离去基团（X = Cl, Br，Ms，Ts）的哌啶环的大量碱消除反应，导致缩合反应收率低，成本居高不下。目前，国内还没有厂家能规模化地生产该贝托斯汀原料药产品，都是依靠进口生产制剂。因此，研制开发本品的新型合成方法和路线具有很高的社会效益和经济效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，旨在设计一条能够避免消旋，并且在缩合过程中哌啶环上离去基团不发生消除反应的路线，以提高收率、提高原料利用率、减少三废的生成。

本发明提供的技术方案如下：

一种贝托斯汀（式（I））或者其消旋化合物的新制备方法，

式（I）

所述方法包括将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯或者其消旋体，在酸性催化剂催化下，与4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯进行缩合反应，产物再经水解即得到贝托斯汀或其消旋化合物，反应式如下：

其中，式（II）化合物为(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯，式（III）化合物为4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯；如使用式（II）的消旋化合物，则相应得到贝托斯汀式（I）的消旋化合物。

本发明提供的上述结构贝托斯汀的制备方法，其包括如下步骤：

将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯或者其消旋体溶解于有机溶剂中，加入4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯或者其有机溶剂的溶液，再加入酸性催化剂进行缩合反应，上述反应物料的投料顺序改变并不影响反应的进行，反应毕可以经后处理分离出中间体化合物，再经过NaOH等常用碱的水溶液水解反应制备得到贝托斯汀或者其消旋体；也可以直接使用浓缩液进行后续的碱水解反应，制备得到贝托斯汀或者其消旋体。

本发明所使用的(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯（式（II））或者其消旋体，可以方便地通过以下方式制备得到：将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇或者其消旋体，溶解在有机溶剂中，在氢化钠或者其它碱催化剂的存在下，与三氯乙腈反应，即可制备得到式（II）化合物或者其消旋体，反应式如下：

制备式（II）所使用的碱催化剂选自NaH、DBU等无机或者有机碱；反应的有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚等的一种或者多种的混合溶剂，优选四氢呋喃、二氯甲烷或甲基叔丁基醚；反应中“(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇∶三氯乙腈∶碱催化剂”的摩尔比为“1.0∶1.0~1.8∶0.05~0.5，优选的摩尔比为“1.0∶1.0~1.2∶0.1~0.3”；反应温度可以为-10℃~80℃，优选温度范围为0℃~20℃。

本发明缩合反应所使用的有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷等常用的有机溶剂中的一种或者多种的混合溶剂，优选二氯甲烷和正己烷；缩合反应所使用的酸性催化剂可以是三氟甲磺酸，TMSOTf、TBSOTf或BF₃·Et₂O等路易斯酸，或者其它I₂/Et₃SiH、Yb(OTf)₃、Cu(OTf)₂、HClO₄/Silica、4?-SW300-MS或Amberlyst 15等固体催化剂的一种或者多种的混合，优选三氟甲磺酸或TMSOTf。

上述缩合反应中“式（II）∶式（III）∶酸性催化剂”的摩尔比为“1.0∶0.9~1.2∶0.1~2.0”，优选的摩尔比为“1.0∶1.0~1.1∶0.3~1.0”；反应温度可以为0℃~80℃，优选温度范围为10℃~30℃。

作为本发明一个特别优选的实施方案，本发明提供的贝托斯汀的制备方法包括如下步骤：将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯或者其消旋体溶解于有机溶剂中，温度控制在常温，加入4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯，搅拌下再加入三氟甲磺酸，继续保持常温反应至结束；反应液经浓缩后直接加入NaOH水溶液进行水解反应，水解反应结束后调节反应液至酸性，即制备得到贝托斯汀或者其消旋体。

本发明提供的贝托斯汀及其消旋体的制备方法和现有技术相比，本反应在缩合过程中使用的是酸性催化剂催化的条件，该条件很好地避免了现有技术中使用碱性条件带来的哌啶环离去基团的消除反应，同时也可以保证在使用手性异构体原料时不发生消旋现象，而且反应都是在接近常温中完成，整个反应具有产率高、不影响构型、操作简便、能耗低等优点，符合现代制药绿色合成的理念，有很好的应用前景。

附图说明

附图1：式(II)的¹H-NMR图谱；

附图2：式(I)的¹H-NMR图谱；

附图3：式(I)消旋体及式(I)的手性HPLC分析图谱。

具体实施方式

以下通过实施例进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。

实施例中所用的(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇根据文献《中国医药工业杂志》2006,37(11),726中的合成方法制备，其余试剂均为市售。

实施例1：(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯的制备：

将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇10.0g溶解在50mL四氢呋喃中，降温到0~10℃，加入0.16g氢化钠（60%），维持上述温度滴加6.57g三氯乙腈，滴毕后继续搅拌约3小时，TLC显示反应已经完全，反应液旋转蒸发至干，残留物用二氯甲烷重结晶，得到(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯白色固体粉末约15.2g（产率约92%）。熔点：80.0~80.5 ℃。¹H-NMR：¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm) δ: 6.98 (s, 1H), 7.21~7.25 (m, 1H), 7.34~7.36 (d, 2H, J=8.52Hz), 7.48~7.50 (d, 2H, J=8.48Hz), 7.62~7.64 (m, 1H), 7.73~7.77 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.60~8.61 (d, 1H)。ee% = 98.5%，ee%值和原料ee%值几乎不变，说明反应过程没有发生消旋。

实施例2：(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯的制备：

将(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇100g溶解在500mL四氢呋喃中，降温到5~15℃，加入3.6g氢化钠（60%），维持上述温度滴加78.8g三氯乙腈，滴毕升温至室温继续搅拌约2小时，TLC显示反应已经完全，反应液浓缩至干，残留物用二氯甲烷重结晶，得到(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯白色固体粉末约157.4g（产率约95%）。熔点：78.4~80.5℃。¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm) δ: 6.95 (s, 1H), 7.18~7.20 (m, 1H), 7.32~7.35 (d, 2H), 7.45~7.47 (d, 2H), 7.60~7.62 (m, 1H), 7.70~7.74 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.59~8.60 (m, 1H)。

实施例3：贝托斯汀的制备：

将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯10.0g溶解于30mL二氯甲烷中，加入5.9g 4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯，冷却到10℃，加入三氟甲磺酸2.1g，维持上述温度继续搅拌反应2小时，TLC或者HPLC检测反应原料亚胺酯已经反应完全，反应浓缩去除二氯甲烷，加入NaOH水溶液进行水解反应，TLC显示中间体水解完全，调节溶液的pH值到3.5~4.0，二氯甲烷萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干即得到贝托斯汀浅色泡状固体7.8g（产率约73%）。¹H-NMR：¹H-NMR (400MHz, CDCl₃, ppm) δ: 2.00 (m, 6H), 2.37 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.19 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.27 (m, 2H) , 7.33 (m, 2H) , 7.44 (m, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 8.48 (s, 1H)。 LRMS (ESI⁺) [M+H]⁺: 389.26。 ee% = 98.9%，

+3.4o（c 5.0, MeOH）。

实施例4：贝托斯汀的制备：

将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯10.0g，溶解于20mL二氯甲烷和20mL正己烷的混合溶剂中，加入6.5g 4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯，冷却到10℃，加入TMSOTf 1.9g，维持上述温度继续搅拌反应2小时，TLC或者HPLC检测原料亚胺酯已经反应完全，反应后处理同实施例3，得到贝托斯汀浅色泡状固体8.0g（产率约75%），ee% = 98.3%。

实施例5：贝托斯汀的制备：

同实施例4的操作，反应温度为常温，TMSOTf用量为4.8g，反应时间缩短为1小时，后处理结果与实施例4相同。

实施例6：贝托斯汀的制备：

同实施例3的操作，加入Cu(OTf)₂0.3eq为催化剂，反应时间和后处理结果与实施例3相同，收率71%。

实施例7：贝托斯汀消旋体的制备

将(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯50.0g溶解于200mL四氢呋喃中，加入32.5g 4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯，常温下加入三氟甲磺酸10.5g，并继续搅拌反应1小时，TLC或者HPLC检测反应原料亚胺酯已经反应完全，反应浓缩去除四氢呋喃，加入NaOH水溶液进行水解反应，TLC显示中间体水解完全，用稀盐酸调节溶液的pH值到3.5~4.0，乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩至干即得到目标化合物41.7g（产率约78%）。

实施例8：贝托斯汀消旋体的制备

同实施例7的操作，加入TMSOTf（0.3eq）替代三氟甲磺酸作为酸性催化剂，反应时间和后处理结果与实施例7相同。

分析方法和结果：

1、手性HPLC分析条件：

色谱条件：选用ULTRON ES-OV 150mm×4.6mm，5.0μm手性色谱柱；以0.02M磷酸二氢钾（1N氢氧化钠溶液调节pH=5.5）：乙腈=100:16的混合液作为流动相；柱温为30℃，检测波长为220nm。

用流动相分别配置成0.2mg/mL的溶液，各取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图，所得手性纯度结果如上述实施例3或4所示。

2、样品的典型HPLC图谱，参阅附图3。

Claims

1.一种贝托斯汀（式（I））或者其消旋化合物的制备方法，

所述方法包括将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯或者其消旋体，在酸性催化剂催化下，与4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯进行缩合反应，产物再经水解即得到贝托斯汀或其消旋化合物，反应式如下：

其中，式（II）化合物为(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯，式（III）化合物为4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯；如使用式（II）的消旋化合物，则相应得到贝托斯汀式（I）的消旋化合物；所述的酸性催化剂选自三氟甲磺酸、TMSOTf、TBSOTf、BF₃·Et₂O、I₂/Et₃SiH、Yb(OTf)₃、Cu(OTf)₂或HClO₄/Silica的一种或者多种的混合。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其包括如下步骤：

将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯或者其消旋体溶解于有机溶剂中，加入4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯或者其有机溶剂溶液，再加入所述酸性催化剂进行缩合反应，上述反应物料的投料顺序改变并不影响反应的进行，反应毕可以经后处理分离出中间体化合物，再经过NaOH的水溶液进行水解反应制备得到贝托斯汀或者其消旋体；也可以直接使用浓缩液进行后续的碱水解反应，制备得到贝托斯汀或者其消旋体。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述的(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯（式（II））或者其消旋体通过以下方式制备得到：将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇或者其消旋体，溶解在有机溶剂中，在碱催化剂的存在下，与三氯乙腈反应，即可制备得到式（II）化合物或者其消旋体，反应式如下：

所述的碱催化剂选自NaH或DBU。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于缩合反应所使用的有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷中的一种或者多种的混合溶剂；缩合反应所使用的酸性催化剂为三氟甲磺酸或TMSOTf。

5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于缩合反应中“式（II）∶式（III）∶酸性催化剂”的摩尔比为“1.0∶0.9～1.2∶0.1～2.0”，反应温度为0℃～80℃。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于缩合反应中“式（II）∶式（III）∶酸性催化剂”的摩尔比为“1.0∶1.0～1.1∶0.3～1.0”，温度范围为10℃～30℃。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于反应的有机溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚等的一种或者多种的混合溶剂；反应中“(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇∶三氯乙腈∶碱催化剂”的摩尔比为“1.0∶1.0～1.8∶0.05～0.5；反应温度为-10℃～80℃。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于反应中“(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲醇∶三氯乙腈∶碱催化剂”的摩尔比为“1.0∶1.0～1.2∶0.1～0.3”，温度范围为0℃～20℃。

9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：将(S)-(4-氯苯基)-(吡啶-2-基)-甲基三氯乙酰亚胺酯或者其消旋体溶解于有机溶剂中，温度控制在常温，加入4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯，搅拌下再加入三氟甲磺酸，继续保持常温反应至结束；反应液经浓缩后直接加入NaOH水溶液进行水解反应，水解反应结束后调节反应液至酸性，即制备得到贝托斯汀或者其消旋体。