CN113480521B - 一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法 - Google Patents
一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种苯磺酸贝他斯汀的全合成方法，属于有机合成技术领域，其步骤包括：以(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)‑甲醇为起始原料，依次通过加成反应、醚化反应、脱保护基反应、手性拆分、缩合反应、水解反应等；本发明的合成方法，原料廉价易得，不需要昂贵的手性催化剂，合成方法更为简单，条件温和，副反应少，成本低，同时利于环境保护，适合规模化生产光学纯抗过敏药物苯磺酸贝他斯汀。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法。
背景技术
苯磺酸贝他斯汀(Bepotastine Besilate)是日本田边(Tanabe Seiyaku)公司和日本宇部(Ube Industries)公司联合开发的组胺H1受体拮抗剂，2000年在日本首次上市，商品名为Talion(坦亮)，其结构如下所示，
苯磺酸贝他斯汀(Bepotastine Besilate)具有血小板活化因子(PAF)拮抗作用，能抑制嗜酸粒细胞浸润至炎症组织，减轻过敏炎症；能阻断过敏介质的释放；该药物很少进入脑内，无镇静作用，抗胆碱作用与抗组胺作用相分离，其它不良反应极小。主要用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、皮肤疾病引起的瘙痒(湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症)、神经性耳鸣等。
目前文献报道的合成方法中，一般分为两类。
一类是采用手性催化剂或者手性原料进行合成：比如中国专利申请CN106938995A、文献Org.Lett.2018,20,971～974和Org.Lett.2015,17,4144～4147等，公开了通过不对称氢化反应合成手性化合物(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)-甲醇，再进行后续反应合成苯磺酸贝他斯汀，这些方法都需要使用价格昂贵的[Rh(COD)Binapine]等手性催化剂催化，反应条件苛刻，成本高，不利于放大生产。又比如中国专利申请CN102675283A以手性原料(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)-甲醇与三氯乙腈反应得到(S)-(4-氯苯基)-(2-吡啶基)-甲基三氯乙酰亚胺酯，再经过酸性催化剂催化与4-(4-羟基哌啶-1-基)丁酸乙酯发生缩合反应，经过碱的水解得到贝他斯汀，但手性原料价格昂贵，不利于工业化生产。
另一类是通过化学拆分的方法：比如其中欧洲专利申请EP0949260，拆分中间体4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]-哌啶，EP0949260使用L-二苯甲酰酒石酸和L-酒石酸进行两次拆分才能得到S构型的中间体，其收率仅为20.83％。又比如US20140046068、WO2008153289、KR20120063705、Bull.Korean Chem.Soc.2013,549～552，首先合成消旋中间体化合物2-[(4-氯苯基)(4-哌啶基氧基)甲基]吡啶，再继续与含有不同保护基的手性酯发生缩合反应，使用拆分剂L-酒石酸或N-苄氧羰基-L-门冬氨酸对此手性化合物进行拆分得到贝他斯汀，其拆分收率虽然可以达到35％左右，但手性酯合成成本高，醚化反应之后进行拆分，原料利用率低，成本大幅提高。
综上所述，现有方法普遍存在收率较低，反应条件苛刻，能耗高，成本较高等缺点，同时，醚化反应步骤大多采用NaH、NaNH2等危险性高的物质，工业化生产过程中有很大的安全隐患及安全风险。
因此，开发一条收率高、成本较低、安全环保的苯磺酸贝他斯汀工业化合成路线具有重大意义。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法，以解决上述问题。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的：
一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法，包括以下步骤：
(1)以化合物1为起始原料，在强碱作用下与三氯乙腈加成生成化合物2；
(2)化合物2在酸性催化试剂作用下与N-乙氧羰基-4-羟基哌啶发生醚化反应得到化合物3；
(3)化合物3在碱性试剂作用下脱掉保护基，得到消旋中间体化合物4；
(4)消旋中间体化合物4使用手性拆分剂拆分，得到化合物5；
(5)化合物5与卤代丁酸乙酯在含有促进剂的溶液中发生缩合反应，得到化合物6；
(6)化合物6在亲核试剂作用下水解得到化合物7；
(7)化合物7与苯磺酸成盐，得到化合物8，即苯磺酸贝他斯汀，反应式如下：
作为优选的技术方案：所述步骤(1)中，所述强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、DBU中的一种，优选氢氧化钾；溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种，优选二氯甲烷；
所述步骤(1)中，(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇与三氯乙腈的摩尔比为1:1～1:3，反应温度为-10～20℃，反应时间为0～2小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(2)中，所述酸性催化试剂选自三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸中的一种，优选三氟甲磺酸；溶剂选自甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、庚烷或二氯乙烷中的一种，优选二氯甲烷；
所述步骤(2)中，化合物2与N-乙氧羰基-4-羟基哌啶的摩尔比为0.8～3，反应温度为-20～0℃，反应时间为0.5～3小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(3)中，所述碱性试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠中的一种，优选氢氧化钾；溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿中的一种，优选二氯甲烷；
所述步骤(3)中，化合物3与催化剂的摩尔比为1:15～1:30，反应温度为0℃至回流，反应时间为12～30小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(4)中，所述手性拆分试剂选自L-酒石酸、D-DBTA、N-乙酰-L-亮氨酸或(S)-扁桃酸中的一种，优选D-DBTA；溶剂选自甲醇、异丙醇或乙醇中的一种，优选乙醇；
所述步骤(4)中，化合物4与拆分剂摩尔比为0.5～1.2，反应温度为回流后降至0℃，反应时间为4～8小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(5)中，所述卤代丁酸乙酯中的卤原子为氯、溴中的一种，优选为氯代丁酸乙酯；所述促进剂选自碳酸钾、碘化钠、碘化钾中的一种，优选碳酸钾；溶剂选自乙腈、丙酮、二甲基甲酰胺中的一种，优选丙酮；
所述步骤(5)中，化合物5与卤代丁酸乙酯的摩尔比为1～3，化合物5与促进剂的摩尔比为1～3，反应温度为0～65℃，反应时间为6～24小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(6)中，所述亲核试剂选自氢氧化钾、氢氧化钠或三乙胺中的一种，优选氢氧化钠；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，优选乙醇；
所述步骤(6)中，化合物6与亲核试剂的摩尔比为1:2～1:5，反应温度为10～60℃，反应时间为5～20小时。
作为优选的技术方案：所述步骤(7)中，溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、丙酮中的一种，优选乙腈；
所述步骤(7)中，化合物7与苯磺酸的比例为1:0.5～1:3，反应温度为0℃到回流，反应时间为1～9小时，降温析晶时间为8～24小时。
上述的优选方案，都是因为收率更高副反应更少、成本更低。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明的合成方法，原料廉价易得，不需要昂贵的手性催化剂，合成方法更为简单，副反应少，成本低，同时反应条件温和，反应溶剂可以回收再利用，减少三废排放，适合规模化生产光学纯抗过敏药物苯磺酸贝他斯汀。
附图说明
图1为实施例1中化合物2的1H NMR谱图；
图2为实施例1中化合物2的13C NMR谱图；
图3为实施例1中化合物3的1H NMR谱图；
图4为实施例1中化合物3的13C NMR谱图；
图5为实施例1中化合物4的1H NMR谱图；
图6为实施例1中化合物4的13C NMR谱图；
图7为实施例1中化合物6的1H NMR谱图；
图8为实施例1中化合物6的13C NMR谱图；
图9为实施例1中化合物7的1H NMR谱图；
图10为实施例1中化合物7的13C NMR谱图；
图11为实施例1中化合物8的1H NMR谱图；
图12为实施例1中化合物8的13C NMR谱图；
具体实施方式
下面将结合附图对本发明作进一步说明。
实施例1
一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物2的制备
反应瓶中加入88g(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇，880g二氯甲烷，降温至0～5℃。加入KOH 22.4g，缓慢滴加三氯乙腈115.6g，控制反应温度5℃以下，滴毕，保温反应10分钟，滴加400g水，搅拌分液，有机相减压浓缩至干，得142.7g化合物2，收率98.0％；其氢谱和碳谱图如图1、2所示；
(2)化合物3的制备
反应瓶中加入N-乙氧羰基-4-羟基哌啶124g、二氯甲烷2kg，降温至10℃左右时，加入200g化合物2，待化合物2溶解完，滴加三氟甲磺酸84g，控制反应温度在-5℃以下，滴毕，保温30分钟，反应液中加入1kg水，分液，有机相水洗两次后减压浓缩至干，得194.5g淡黄色液体，即化合物3，收率94.5％；其氢谱和碳谱图如图3、4所示；
(3)化合物4的制备
反应瓶中加入194.5g化合物3，乙醇2.7kg，KOH 729g，回流12h。过滤KOH，滤液减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用水洗至pH＝8左右，减压浓缩至干，得153.5g化合物4,收率97.3％；其氢谱和碳谱图如图5、6所示
(4)化合物5的制备
反应瓶中加入120g化合物4,乙醇1.2kg,升温至T＝60℃，待溶清后，加入D-DBTA，关闭加热，缓慢降至室温，0～5℃析晶2h，过滤，滤饼用乙醇重结晶直至ee值提高至99.77％，解离后为49.51g淡黄色油状物,即化合物5，收率为42.1％；
(5)化合物6的制备
反应瓶中加入121.2g上述化合物5，溴丁酸乙酯78g，丙酮1.2kg，碳酸钾84g，升温回流10小时。过滤，滤液减压浓缩至干，加入适量水和二氯甲烷搅拌分液，二氯甲烷相减压浓缩至干，得淡黄色油状物质157.4g，收率94.4％；其氢谱和碳谱图如图7、8所示；
(6)化合物7的制备
反应瓶中加入上述80.0g化合物6，加入400g乙醇，适量5N氢氧化钠，30℃搅拌8小时。滴加12％盐酸调节pH至5～6，减压浓缩，加入适量乙醇溶解，过滤，滤液减压浓缩至干，得白色泡沫状物质72.0g，收率96.5％；其氢谱和碳谱图如图9、10所示；
(7)化合物8的制备
72.0g化合物7溶解到700ml乙腈中，加热回流，加入苯磺酸29.3g，降温至-5℃～0℃析晶12小时，过滤，固体45℃干燥至恒重，得白色固体85.95g，收率84.9％，其氢谱和碳谱图如图11、12所示。
实施例2
一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物2的制备
反应瓶中加入61.5g(4-氯苯基)(2-吡啶基)-甲醇，615g乙醚，降温至0～5℃。加入叔丁醇钾31.42g，缓慢滴加三氯乙腈80.86g，控制反应温度5℃以下，滴毕，保温反应10分钟，滴加300g水，搅拌分液，有机相减压浓缩至干，得91.1g化合物2，收率89.5％；
(2)化合物3的制备
反应瓶中加入N-乙氧羰基-4-羟基哌啶62g，氯仿1kg，降温至-10℃时，加入100g化合物2，待化合物2溶解完，滴加三氟化硼乙醚39.0g，控制反应温度在-5℃以下，滴毕，保温反应30分钟，反应液中加入500g水，分液，有机相水洗两次后减压浓缩至干，得82.2g淡黄色油状物，即化合物3，收率79.7％；
(3)化合物4的制备
反应瓶中加入119.9g化合物3，甲醇1.2kg，NaOH 320g，回流12h。过滤NaOH，滤液减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相用水洗至pH＝8左右，减压浓缩至干，得88.5g化合物4,收率91.3％；
(4)化合物5的制备
反应瓶中加46.76g入化合物4，异丙醇467g，升温至反应温度为60℃，待溶清后，加入L-酒石酸11.59g，关闭加热，缓慢降至室温，0～5℃析晶2h，过滤。滤饼用乙醇重结晶3次直至ee值提高至99.748％，解离后为18.80g淡黄色油状物,即化合物5，收率为40.2％；
(5)化合物6的制备
反应瓶中加入100g上述化合物5，氯丁酸乙酯49.7g，乙腈1kg，碘化钾82.2g，升温回流10小时。过滤，滤液减压浓缩至干，加入适量水和二氯甲烷搅拌分液，二氯甲烷相减压浓缩至干，得淡黄色油状物质131.4g，收率95.5％；
(6)化合物7的制备
反应瓶中加入131.4g上述化合物6，加入100g甲醇，适量5N氢氧化钾，30℃搅拌8小时。滴加12％盐酸调节pH至5～6，减压浓缩，加入适量乙醇溶解，过滤，滤液减压浓缩，得白色泡沫状固体114.7g,收率93.6％；
(7)化合物8的制备
114.7g化合物7溶解到1.15L乙酸乙酯中，加热回流，加入苯磺酸46.7g，降温至-5℃～0℃析晶12小时，过滤，固体45℃干燥至称重，得白色固体133.1g，收率82.5％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以化合物1为起始原料，在强碱作用下与三氯乙腈加成生成化合物2，其中，所述强碱为氢氧化钾；反应溶剂为二氯甲烷，(4-氯苯基) (2-吡啶基)-甲醇与三氯乙腈的摩尔比为1:1～1:3，反应温度为-10～20℃，反应时间为0～2小时；
(2)化合物2在酸性催化试剂作用下与N-乙氧羰基-4-羟基哌啶发生醚化反应得到化合物3，其中，所述酸性催化试剂为三氟甲磺酸；溶剂为二氯甲烷，化合物2与N-乙氧羰基-4-羟基哌啶的摩尔比为0 .8～3，反应温度为-20～0℃，反应时间为0 .5～3小时；
(3)化合物3在碱性试剂作用下脱掉保护基，得到消旋中间体化合物4，其中，所述碱性试剂为氢氧化钾；反应溶剂为乙醇，化合物3与催化剂的摩尔比为1:15～1:30，反应温度为0℃至回流，反应时间为12～30小时；
(4)消旋中间体化合物4使用手性拆分剂拆分，得到化合物5，其中，所述手性拆分试剂为D-DBTA，溶剂为乙醇；化合物4与手性拆分剂摩尔比为0.5～1.2，反应温度为回流后降至0℃，反应时间为4～8小时；
(5)化合物5与卤代丁酸乙酯在含有促进剂的溶液中发生缩合反应，得到化合物6，其中，所述卤代丁酸乙酯中的卤原子为氯、溴中的一种，所述促进剂为碳酸钾；溶剂为丙酮，化合物5与卤代丁酸乙酯的摩尔比为1～3，化合物5与促进剂的摩尔比为1～3，反应温度为0～65℃，反应时间为6～24小时；
(6)化合物6在亲核试剂作用下水解得到化合物7，其中，所述亲核试剂为氢氧化钠，溶剂为乙醇，化合物6与亲核试剂的摩尔比为1:2～1:5，反应温度为10～60℃，反应时间为5～20小时；
(7)化合物7与苯磺酸成盐，得到化合物8，即苯磺酸贝他斯汀，溶剂为乙腈，化合物7与苯磺酸的比例为1:0 .5～1:3，反应温度为0℃到回流，反应时间为1～9小时，降温析晶时间为8～24小时；
反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的苯磺酸贝他斯汀全合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中，所述卤代丁酸乙酯为氯代丁酸乙酯。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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