KR20110028207A - 광학 활성 피페리딘 화합물의 개량된 제조방법 - Google Patents

광학 활성 피페리딘 화합물의 개량된 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20110028207A
KR20110028207A KR1020100049479A KR20100049479A KR20110028207A KR 20110028207 A KR20110028207 A KR 20110028207A KR 1020100049479 A KR1020100049479 A KR 1020100049479A KR 20100049479 A KR20100049479 A KR 20100049479A KR 20110028207 A KR20110028207 A KR 20110028207A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chlorophenyl
pyridyl
formula
bepotastine
alkali metal
Prior art date
Application number
KR1020100049479A
Other languages
English (en)
Inventor
박사룡
Original Assignee
박사룡
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 박사룡 filed Critical 박사룡
Publication of KR20110028207A publication Critical patent/KR20110028207A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 (-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메탄올을 4-할로게노-피페리딜)-부탄산 유도체와 반응시켜서 다음 구조식 I의 (S)-4-[4-[4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 유도체를 제조하고, 필요하면 카르복식 보호기를 제거하여 (S)-4-[4-[4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 및 그 산부가염을 제조하는 방법을 제공하는 것이며, 본 발명의 방법으로 광학활성을 유지하면서 간단하고, 경제적으로 (S)-4-[4-[4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 및 그 산부가염을 제조할 수 있으며, 그 중간체 물질 및 그 산부가염을 제공한다.

Description

광학 활성 피페리딘 화합물의 개량된 제조방법{An improved preparation method of optically active piperidine compound}
본 발명은 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산(일반명 : 베포타스틴)의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산(일반명 : 베포타스틴)의 제조를 위한 중간체 물질 및 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한 항히스타민 활성 및 항알레르기 활성이 우수한 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산(일반명 : 베포타스틴)의 안정한 신규 산부가염을 제공하는 것이다.
일본 특허공개평 2-25465호 공보에는 하기 화학식 II로 표시되는 피페리딘 화합물(Ⅱ) 또는 그의 염은 종래의 항히스타민제의 경우에 종종 나타나는 중추 신경에 대한 자극 또는 억압이라는 이차적 효과가 최소한으로 억제된다는 특징을 가지고 있으며, 발진, 습진, 피부염 등의 알레르기성 피부 질환, 알레르기성 비염, 감기 등의 기도 염증에 의한 재채기, 콧물, 기침 및 기관지 천식의 치료, 및 처리용 의약품으로서 기대되고 있다.
Figure pat00001
화학식 II
식 중, A는 저급 히드록실기, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 페닐기 또는 저급 알킬 치환 페닐기를 나타낸다.
그러나 이 문헌에는 그 광학활성 화합물의 분할에 관하여서는 기재한 바 없다.
국제 공개번호 WO 1998/29409호에는 다음 구조식 이 피페리딘 화합물(Ⅱ)을 S-에난티오머의 벤젠설폰산염 및 벤조산염이 더욱 우수한 효능을 가진 것으로 의약품으로 더욱 바람직하다고 기재하고 있다. 또한 다음 구조식 (Ⅳ)로 표시되는 신규의 중간화합물 및 이 중간화합물 (Ⅳ)에 다음 구조식 V로 표시되는 화합물을 반응시켜서 구조식(I)의 베포타스틴 및 이 베포타스틴의 벤조산 염 및 벤제설폰산염에 대하여 기재하고 있다.
화합물 (Ⅲ)의 S-에난티오머의 광학적 분할은 상기 화합물 (Ⅲ)에 통상의 광학 분할제, 예를 들면 N-메틸-D-글루카곤 등으로 광학분할 하거나, 또는 바람직한 광학 활성체로 효율적으로 제조하기 위해서는 중간체를 광학 분할하고, 이를 원료로서 제조된 화학식 I로 표시되는 S-에난티오머의 벤젠설폰산염을 개시하고 있다.
Figure pat00002
화학식 I
식 중, *는 비대칭 탄소를 나타낸다.
베포스타틴의 제조를 위하여서는 광학활성인 중간화합물 IV에 화학식 V의 화합물을 반응시켜서 구조식 I‘의 베포타스틴 및 산부가염을 제조하고 있다.
Figure pat00003

상기의 구조식 IV의 광학활성 물질을 제조하기 위하여서는 다음의 구조식 III의 화합물을 광학 분할제를 사용하여 광학분할하여 제조하였다. 그러나 이러한 광학분할 방법으로 광학분할하면, 고가의 4-하이드록시피페리딘의 1/2의 양을 버려야 하는 문제점이 있고 따라서 그 제조코스트가 상승하는 문제점이 있다.
Figure pat00004

또한 상기 문헌에 의하면 구조식 I의 S-에난티오머의 염산염, 브롬화수소산염, 황산염 등은 흡습성이 있어서 안정성이 떨어져서 의약의 용도로 사용하기에는 부적합하며, 의약용도로서는 상기 화학식 I의 화합물의 벤젠설폰산염 및 벤조산이 결정이며 흡습성이 아닌 것으로 의약용으로 사용될 수 있다고 기재하고 있으며 이 화합물 I의 S-에난티오머의 벤젠설폰산 및 벤조산의 산부가염을 청구하고 있다. 그러나 이들 염도 안정성에 문제가 있었다.
따라서, (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 간단하며, 고가의 피페리딘화합물을 과량 사용하지 않고, 100%를 활용할 수 있는 새로운 방법이 요구되어 왔다. 또한 흡습성이 없으며 안정한 산부가염의 개발이 요구되어 왔다.
본 발명은 다음의 구조식 (a)로 표시되는 화합물을 광학분할하여 구조식 (b)로 표시되는 광학활성 화합물을 제조하고, 이 광학 활성 화합물(b)을 알칼리금속과 반응시켜서 다음 구조식(b')의 알콕사이드로 전환시킨 다음 이 구조식(b')의 알콕사이드를 다음 구조식 (c)로 표시되는 화합물을 반응시켜서 다음의 구조식 I'로 표시되는 베포타스틴 유도체를 제조하고, 이 구조식 I'의 베포타스틴 유도체를 가수분해하여 구조식 I의 베포타스틴을 간단하고 저렴한 방법으로 구조식 I의 베포타스틴 및 베포타스틴의 안정한 산부가염을 제조하는 데 성공하였다.
Figure pat00005
Figure pat00006
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
상기식에서 W는 염소, 브롬 또는 요드와 같은 할로겐 원자 또는 메탄설포닐옥시, P-톨루엔설포닐기와 같은 이탈기이며, R은 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸과 같은 카르복실 보호기이며, M은 알칼리 금속이다.
구조식 I의 화합물은 다음의 반응식과 같이 먼저 구조식 (b)의 화합물을 알칼리 금속 또는 알칼리금속의 아마이드와 반응시켜서 다음의 구조식 (b')의 알콕사이드로 전환시킨 다음, 이 구조식 (b')의 화합물을 구조식 (c)의 화합물과 반응시킨 다음 얻어진 구조식 (I')의 화합물을 가수분해시켜서 구조식 I의 화합물을 제조할 수도 있다.
구조식(b)의 화합물을 구조식(b')의 알콕사이드로 전환시킴에는 유기용매중에서 알칼리금속 또는 알칼리금속아마이드와반응시켜서 제조한다. 이 때에 사용되는 유기용매는 초산에틸, 초산메틸과 같은 에스테르류, 아세토닐 같은 니트릴류, 아세톤과 같은 케톤류, 디메틸에테르, 디에틸에테르와 같은 에테르류 또는 이들의 혼합용매중에서 반응시킨다. 반응후에 여과하여 생성된 염기의 할로겐화 수소와의 염 또는 부가염을 제조하고, 농축하여 제조한다. 제조된 구조식 I의 화합물의 카르복실기가 보호되어 있을 경우에는 산 또는 염기와 반응시켜서 보호기를 제거할 수 있다.
구조식 (a)의 화합물은 공지물질이며, 예를 들면 미국특허 제 4,929,618호에 기재되어 있으며, 또한 Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2651-2655(1987)에 기재되어 있으며, 구조식 (b)의 광학활성 물질도 Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2651-2655(1987)에 기재되어 있다.
구조식 (c)의 화합물은 다음의 구조식 (d)의 4-할로-피페리딘과 다음 구조식 (e)의 4-할로-부타논산 또는 그 에스테르를 반응시켜서 제조한다. (d)의 4-할로-피페리딘은 공지물질이며, 구조식(e) 의 4-할로-부타논산도 공지물질이다.
Figure pat00011
상기 식에서 W 및 R은 앞에 정의된 바와 같다.
본 발명은 상기 구조식 (a)로 표시되는 화합물을 광학분할은 Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2651-2655(1987)에 기재된 방법으로 광학분할하여 구조식(b)로 표시되는 광학활성 화합물을 얻는다.
구조식 (d)의 화합물과 구조식 (e)의 화합물과의 반응은 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아닐린과 같은 염기 및 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 나트륨, 수산화칼슘, 수산화 마그네슘과 같은 무기 염기와 같은 산제거제의 존재하에 반응시킨다. 반응은 유기용매중에서 반응시켜서 제조한다. 이 때에 사용되는 유기용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올과 같은 저급 알칸올류, 초산에틸, 초산메틸과 같은 에스테르류, 아세토닐 같은 니트릴류, 아세톤과 같은 케톤류, 디메틸에테르, 디에틸에테르와 같은 에테르류 또는 이들의 혼합용매중에서 반응시킨다. 반응후에 여과하여 생성된 염기의 할로겐화 수소와의 염 또는 부가염을 제조하고, 농축하여 제조한다.
얻어진 구조식 I의 화합물은 톨루익 산, 나프탈렌설폰산, 톨루엔 설폰산과 반응시켜서 그 비흡습성 염을 제조할 수 있다. 본 발명에서 나프탈렌 설폰산염은 1-나프탈렌설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 1,2-디나프탈렌설폰산염, 1,3-디나프탈렌설폰산염, 1,4-디나프탈렌설폰산염, 1,5-디나프탈렌설폰산염, 1,6-디나프탈렌설폰산염, 1,7-디나프탈렌설폰산염, 1,8-디나프탈렌설폰산염에서 선택된 나프탈렌설폰산염이다.
본 발명은 다음의 구조식 (a)로 표시되는 화합물을 광학분할하여 구조식 (b)로 표시되는 광학활성 화합물을 제조하고, 이 광학 활성 화합물(b)를 알칼리금속 또는 알칼리금속아마이드와 반응시켜서 광학활성 화합물의 알콕사이드(b')로 전환시킨 다음 이 알콕사이드(b')에 구조식 (c)로 표시되는 화합물을 반응시켜서 간단하고 저렴한 방법으로 구조식 I의 베포타스틴 및 그 산부가염을 제조할 수 있으며, 또한 본 발명의 발명으로 제조된 베포타스텐의 염은 흡습성이 없으며, 대단히 안정하다.
실시예 1
(S)-[(4-클로로페닐 )-2-피리딜]메탄올의 분할
구조식 (a)의 화합물을 광학 분할하여 구조식 (b)의 광학활성 물질을 제조하는 방법은 (-)-O,O'-디벤조일타타르산을 사용하여 분할한다.
4-클로로페닐-2-피리딜-메탄올 3.30g을 이소프로필알콜 25ml에 용해시킨 후 (-)-O.O'-디벤조일타타르산 5.37g을 넣고 가열하여 용해시킨다. 방치하여 24시간동안 서서히 실온으로 냉각시켜서 (-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메탄올.(-)-O.O'-디벤조일타타르산 염 3.14g을 얻는다. 이 염을 여과하여 수집하고 이소프로필알콜 6ml씩으로 2회 재졀정하여 결정성 염 1.80g을 얻는다.
융점 145-148℃; [α]D 17 -80.1°(c=0,6,MeOH)
이 염 1.8 g 을 정제수 18 ml 에 가해 용해하고 포화 중조수용액으로 중화시킨다음 클로로포름 40 ml 로 추출하여 층분리를 하고 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하여 여액을 감압 농축하여 유리 (-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메탄올 0.6 g을 얻는다.
융점 95-97℃, [α]D 17 -123.2°(C=0.6, CHCl3 )
1H NMR (CDCl3) : δ 3. 5 ( 1 H), 5.45 (1H), 7.0-7.2(2H), 7.2 - 7.6 (4H),
7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 (1 H),
실시예 2
(S)-[4-(4-클로로페닐)-2-피리딜]메탄올 소디움염의 합성
(S)-(-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메탄올 21.95 g ( 0.1 몰) 을 무수 크실렌 200ml 에 가하고 여기에 소디움 아미드 4g ( 0.11몰) 을 가한다. 암모니아 가스 발생이 중단될때까지 교반하여 목적화합물을 얻는다.
1H NMR (CDCl3 : δ 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H), 7.2 - 7.6 (4H),
7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 (1 H),
이 물질은 후처리 공정없이 그 다음의 반응에 사용된다.
실시예 3
(S)-4-[[4-(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸에스테르의 합성
(S)-(-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메탄올 소디움염 24.15g(0.1몰)과 에틸 4-(4-클로로피페리디닐)-부타노에이트 21.95g(0.1몰)을 아세톤 200ml중에서 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 10.12g(0.1몰)을 가하고 환류하에 4시간 반응시킨다. 용액을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 제거한다. 용액을 감압농축하여 정제하여 유상물로서 (S)-4-[4-[(4-클로로페닐)-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸 36.2g을 얻었다. (수율 90%, 광학순도 99.3%, e.e.).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.0-1.3 (3H), 1.8-2.2 (6 H), 2.3 - 2.6 ( 4 H), 2.4 _ 2.8
(4 H ) , 3. 5 ( 1 H), 4.0 ( 2 H) , 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H),
7.2 - 7.6 ( 4H), 7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 ( 1 H),
실사예 4
(S)-4-[ [4-(4-클로로페닐 )-(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산의 합성
실시예 2에서 얻어진 (S)-4-[4-[4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸 에스터 36.2g(0.1몰)을 에탄올 220ml에 용해시킨 후 5N 수산화나트륨 용액 34.7ml를 하룻밤 방치한 다음, 당량의 5N 염산을 첨가하여 중화하였다. 석출된 염화나트륨을 여과하여 제거한 후 반응 혼합물을 감압농축하고 잔류물을 디클로로메탄 170ml에 용해시키고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음, 여과하고, 여액을 농축하여 호박색 시럽(33.6g)을 얻었다.
[α]D25 +3.4°(c=5, MeOH).
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6 H), 2.3 - 2.6 ( 4 H), 2.4 - 2.8 (4 H ),
3. 5 ( 1 H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H),
7.2 - 7.6 ( 4H), 7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 ( 1 H),
실시예 5
(S)-[4-(4-클로로페닐)-2-피리딜]메탄올 소디움염의 합성
(-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메탄올 21.95g(0.1몰)을 무수 아세토니트릴 200ml에 용해시키고, 여기에 소디움 2.53g(0.11몰)을 가한다. 수분을 차단하고 환류하에 2시간 반응시킨다. 수소의 발생이 끝나면, 여과하고, 여액에 에틸 4-(4-클로로-피페리디닐)-부타노에이트 21.95g(0.1몰)을 가하여 용해시키고, 환류하에 4시간 반응시킨다. 용액을 냉각시키고, 침전된 결정을 여과하여 제거한다. 용액을 감압 농축하여 정제하여 유상물로서 (S)-4-[4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 에틸 39.0g을 얻었다. (수율 97%, 광학순도 99.3%, e.e.).
1H NMR (CDCl3) 데이터는 실시예 2에서와 같다.
실시예 6
에틸 4-하이드록시피페리디닐 부티레이트 합성
4-하이드록시피페리딘 18g, 메틸이소부틸케톤 450ml, 에틸 4- 브로모 부티레이트 30ml, 탄산칼륨 49g, 촉매량의 요오드 칼륨을 가하고 가열한다. 24 시간 동안 환류한후 실온으로 냉각하고 냉수 100ml을 가한다. 초산 에틸 100ml로 추출하여 층 분리를 하여 망초로 건조한후 감압에 의해 용매를 제거하여 상기 목적화합물 을 유상으로 28.5g ( 74.5%)을 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.2 (3H), 1.8-2.2 (4 H), 2.3 - 2.6 ( 6 H),
2.4 _ 2.8 ( 4 H ), 3. 4 ( 1 H), 4.0 ( 2 H)
실시예 7
에틸 4-브로모 피페리디닐 부티레이트 합성
에틸 4 -하이드록시피페리디닐 부티레이트 10g, 3 브롬화 인 5.3ml, 벤젠 4ml를 실온에서 가하고 가열한다. 12 시간동안 환류한후 실온으로 냉각한다. 냉수 40ml을 가하고 5℃ 이하를 유지하면서 25% 암모니아수 로 PH를 10 으로 조정한다. 층분리를 하여 유기층을 취하고 무수황산 마그녜슘으로 건조한다. 여과를 하여 유기층을 감압에 의해 제거하여 상기 목적화합물 10.3g (80%)를 얻는다.
1H NMR (CDCl3) : δ 1.2 (3H), 2.0-2.4 (4 H), 2.5 - 2.6 ( 6 H),
2.4 _ 2.8 ( 4 H ), 3. 8 ( 1 H), 4.2 ( 2 H)
실시예 8
(S)-베포타스틴 벤젠 설폰산염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 초산에틸 260ml 에 가해 용해한후 벤젠설폰산2 수화물 2g을 가하고 균일용액으로 만든다. 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 260ml을 가하고 하룻밤 교반한다. 다시감암에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 상기 목적 화합물 3.g 을 얻는다.
녹는점 : 159-163℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6 H), 2.3 - 2.6 ( 4 H), 2.4 _ 2.8 (4 H ),
3. 5 ( 1 H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (2H),
7.2 - 7.6 ( 9H), 7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 ( 1 H),
실시예 9.
(S)-베포타스틴 나프탈렌 설폰산염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 초산에틸 260ml 에 가해 용해한후 α-나프탈렌설폰산 1 수화물 3.7g을 가하고 균일용액으로 만든다. 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 260ml을 가하고 하룻밤 교반한다. 다시감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 4.7g 을 얻는다.
녹는점 : 238-242 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6 H), 2.3 - 2.6 ( 4 H), 2.4 _ 2.8 (4 H ),
3. 5 ( 1 H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (6H),
7.2 - 7.6 ( 7H), 7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 ( 1 H),
실시예 10
(S)-베포타스틴 나프탈렌 - 1.5-디설폰산염의 제조
(S)-베포타스틴 5.0g을 초산에틸 260ml 에 가해 용해한후 나프탈렌 1.5 -디설폰산 3.7g을 가하고 균일용액으로 만든다. 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 260ml을 가하고 하룻밤 교반한다. 다시감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 5.0g 을 얻는다.
녹는점 : 150-155 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (6 H), 2.3 - 2.6 ( 4 H), 2.4 _ 2.8
(4 H ) , 3. 5 ( 1 H), 5.45 (1H), 7.0-7.2 (6H),
7.2 - 7.6 ( 6H), 7.6- 7.8 ( 1 H), 8.5 ( 1 H),
실시예 11
베포타스틴 헤미나파디실레이트의 제조
베포타스틴 5.0 g을 초산에틸 260 ml 에 가해 용해한후 나프탈렌 1.5 -디술폰산 1.86 g을 가하고 균일용액으로 만든다. 이용액을 감압에 의해 용매를 제거하고 다시 잔사에 초산에틸 260 ml을 가하고 하룻밤 교반한다. 다시감압에 의해 용매를 제거하고 잔사에 아세토니트릴 100ml,을 가하고 3일간 실온에서 교반하여 무수물로서 상기 목적 화합물 4.0 g 을 얻는다.
녹는점 : 162-168 ℃
1H NMR (CDCl3) : δ 1.8-2.2 (12 H), 2.3 - 2.6 ( 8 H), 2.4 _ 2.8
(8 H ) , 3. 5 ( 2 H), 5.45 (2H), 7.0-7.2 (9H),
7.2 - 7.6 ( 9H), 7.6- 7.8 ( 2 H), 8.5 ( 2 H),
시험예 1
시판중인 베포타스틴 벤젠설폰산염과 본 발명의 베포타스틴 나프탈렌-1-설폰산염 및 베포타스틴 나프탈렌-1,5-디설폰산염 및 베포타스틴 헤미나파디실레이트를 각각 40℃ 및 상대습도 75%의 조건하에 28일간 방치한 후 3일, 7일, 15일, 21일 및 28일째에 각각의 수분함량을 측정하여 칼피셔법으로 흡습성을 각각 측정하여 비교하였다.그 결과는 다음의 표 1과 같다.
흡습성 비교
베포타스틴 염 수분함량
초기 3일 7일 15일 21일 28일
벤젠설폰산염 0.4 0.7 0.8 0.8 0.9 0.9
나프탈렌설폰산염 0.05 0.05 0.05 0.06 0.06 0.07
나프탈렌-1,5-디설폰산염 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
헤미나파디실레이트 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
상기의 표 1에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 베포타스틴 나프탈렌설폰산염은 공지의 베포타스틴 벤젠설폰산염에 비하여, 그 흡습성이 극히 낮으며, 경시적으로도 그 변화가 거의 없는 안정한 물질임이 확인되었다.
제제실시예 1
베포타스틴 정의 제조
베포타스틴 나프탈렌-1-설폰산염 16.0mg
(베포타스틴으로 10mg)
미세결정성 셀룰로오스 12.0mg
유당 60.0mg
폴리에틸렌글리콜 10.0mg
콜로이드성 이산화규소 1.0mg
스테아린산 마그네슘 1.50mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0mg
총중량 103.5mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 건식 또는 습식 타정하여 정제를 제조하였다.
제제실시예 2
베포타스틴 정의 제조
베포타스틴 나프탈렌-1,5-디설폰산염 17.44mg
(베포타스틴으로 10mg)
미세결정성 셀룰로오스 12.0mg
유당 60.0mg
폴리에틸렌글리콜 10.0mg
콜로이드성 이산화규소 1.0mg
스테아린산 마그네슘 1.50mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0mg
총중량 104.94mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 건식 또는 습식 타정하여 정제를 제조하였다.
제제실시예 3
베포타스틴 정의 제조
베포타스틴 헤미나파디실레이트 13.53mg
(베포타스틴으로 10mg)
미세결정성 셀룰로오스 12.0mg
유당 60.0mg
폴리에틸렌글리콜 10.0mg
콜로이드성 이산화규소 1.0mg
스테아린산 마그네슘 1.50mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0mg
총중량 101.034mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 정제 제조방법에 따라서 건식 또는 습식 타정하여 정제를 제조하였다.
제제실시예 4
베포타스틴 캡슐의 제조
베포타스틴 나프탈렌-1-설폰산염 16.0mg
(베포타스틴으로 10mg)
미세결정성 셀룰로오스 40.0mg
D-만니톨 20.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 25mg
프탈산히드록시프로필셀룰로오스 15mg
탈크 2.0mg
스테아린산 마그네슘 1.50mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0mg
총중량 122.5mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다.
제제실시예 5
베포타스틴 캡슐의 제조
베포타스틴 나프탈렌-1,5-디설폰산염 13.53mg
(베포타스틴으로 10mg)
미세결정성 셀룰로오스 40.0mg
D-만니톨 20.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 25mg
프탈산히드록시프로필셀룰로오스 15mg
탈크 2.0mg
스테아린산 마그네슘 1.50mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0mg
총중량 123.94mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다.
제제실시예 6
베포타스틴 캡슐의 제조
베포타스틴 헤미나파디실레이트 13.53mg
(베포타스틴으로 10mg)
미세결정성 셀룰로오스 40.0mg
D-만니톨 20.0mg
히드록시프로필셀룰로오스 25mg
프탈산히드록시프로필셀룰로오스 15mg
탈크 2.0mg
스테아린산 마그네슘 1.50mg
오파드라이 Y 1 7000 3.0mg
총중량 120.03mg
상기의 성분을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다.

Claims (4)

  1. 다음 구조식 (b)의 (-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메탄올을 알칼리 금속과 반응시켜서 다음 구조식 (b')의 알칼리금속의 (-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메톡사이드를 얻고, 이 구조식 (b')의 알칼리금속의 (-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메톡사이드를 다음 구조식 (c)의 4-할로게노-피페리딜)-부탄산 유도체와 반응시켜서 다음 구조식 I'의 (S)-4-[4-[4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 유도체를 제조하고, 카르복실 보호기를 제거하고, 유기산과 반응시켜서 다음 구조식 I의 (S)-4-[4-[4-클로로페닐)(2-피리딜)메톡시]피페리디노]부탄산 및 그 산부가염을 제조하는 방법.

    Figure pat00012
    Figure pat00013
    Figure pat00014

    Figure pat00015
    Figure pat00016

    상기식에서 W는 염소, 브롬 또는 요드와 같은 할로겐 원자 또는 메탄설포닐옥시, P-톨루엔설포닐기와 같은 이탈기이며, R은 수소 또는 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸과 같은 카르복실 보호기이이며, M은 알칼리 금속이다.
  2. 다음 구조식 (b')의 알칼리금속의 (S)-(-)-4-클로로페닐-2-피리딜-메톡사이드
    Figure pat00017

    상기식에서 M은 알칼리 금속이다.
  3. 다음 구조식 I"의 안정성이 우수한 베포타스틴 나프탈렌설폰산염.
    Figure pat00018

  4. 다음 구조식 I"의 안정성이 우수한 베포타스틴 나프탈렌디설폰산염, 또는 베포타스틴 헤미나파디실레이트.
    Figure pat00019







KR1020100049479A 2009-09-11 2010-05-27 광학 활성 피페리딘 화합물의 개량된 제조방법 KR20110028207A (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20090086090 2009-09-11
KR1020090086090 2009-09-11
KR20090094016 2009-10-01
KR1020090094016 2009-10-01
KR1020090121081 2009-12-08
KR20090121081 2009-12-08
KR1020100002579 2010-01-12
KR1020100002579A KR20110028199A (ko) 2009-09-11 2010-01-12 광학 활성 피페리딘 화합물의 개량된 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110028207A true KR20110028207A (ko) 2011-03-17

Family

ID=43934684

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100002579A KR20110028199A (ko) 2009-09-11 2010-01-12 광학 활성 피페리딘 화합물의 개량된 제조방법
KR1020100049479A KR20110028207A (ko) 2009-09-11 2010-05-27 광학 활성 피페리딘 화합물의 개량된 제조방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100002579A KR20110028199A (ko) 2009-09-11 2010-01-12 광학 활성 피페리딘 화합물의 개량된 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (2) KR20110028199A (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101154767B1 (ko) * 2009-12-24 2012-06-18 주식회사 엠씨켐 광학 활성 피페리딘 화합물의 신규 제조방법
JP2012240982A (ja) * 2011-05-23 2012-12-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩の製造方法
CN113480521A (zh) * 2021-07-12 2021-10-08 成都丽凯手性技术有限公司 一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101154767B1 (ko) * 2009-12-24 2012-06-18 주식회사 엠씨켐 광학 활성 피페리딘 화합물의 신규 제조방법
JP2012240982A (ja) * 2011-05-23 2012-12-10 Toray Fine Chemicals Co Ltd 光学活性ピペリジン誘導体のベンゼンスルホン酸塩の製造方法
CN113480521A (zh) * 2021-07-12 2021-10-08 成都丽凯手性技术有限公司 一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法
CN113480521B (zh) * 2021-07-12 2024-04-16 成都丽凯手性技术有限公司 一种苯磺酸贝他斯汀全合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20110028199A (ko) 2011-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2630407T3 (es) Procedimiento mejorado para preparar treprostinil, el principio activo en Remodulin®
JP5894153B2 (ja) ニロチニブ塩及びそれらの結晶性形態
JP5518928B2 (ja) 光学活性ピペリジン誘導体の酸付加塩及びその製法
SK391091A3 (en) Crystalline paroxetine hydrochloride hemihydrate, pharmacuetical composition containing the same and its use
US9902698B2 (en) 2-[[[2-[(Hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof
EP0755398B1 (en) Process for the resolution of etodolac using glucamine derivatives
EP1157989B1 (en) Fluorides of 4-substituted piperidine derivatives
US20100197732A1 (en) Repaglinide Substantially Free of Dimer Impurity
AU2013301156B2 (en) Process for the preparation of pemetrexed and lysin salt thereof
JPH01313461A (ja) ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法
KR20110028207A (ko) 광학 활성 피페리딘 화합물의 개량된 제조방법
US8455519B2 (en) Drug active in neuropathic pain
JPH09221479A (ja) アミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物及びその製造方法
WO2009075504A2 (en) Crystalline form of bepotastine p-toluenesulfonate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
JPS6351154B2 (ko)
KR20110075133A (ko) (4-클로로페닐)-2-피리딜-케톤으로부터 광학활성인 (ｓ)-[(4-클로로페닐)-2-피리딜]메탄올의 선택적 제조방법
JP2008534669A (ja) 新規な結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相
KR20120116082A (ko) 광학 활성 피페리딘 화합물의 신규 제조방법
US9034904B2 (en) Forms of dexlansoprazole and processes for the preparation thereof
JP2021514353A (ja) ベンゾジアゼピン誘導体塩酸塩および結晶形、その製造方法および用途
KR101513561B1 (ko) 펙소페나딘 염산염의 신규 제조방법
PT91127A (pt) Processo para a preparacao de derivados de {(4-piperidinil)-metil}-2,3-dihidro-1h-isoindo1 e 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepinas e de composicoes farmaceuticas que os contem
JPWO2005003119A1 (ja) ２，４−ビス（トリフルオロエトキシ）ピリジン化合物及びこれを含有する医薬
KR20110115342A (ko) 베포타스틴 살리실산염의 결정형 및 이의 제조방법
US20100069435A1 (en) Method of selectively introducing amino substituent

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application