JPH01313461A - ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents
ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は治療上有効なピペリジン化合物、これを製造す
る方法及びこの化合物を含有する薬学的調製物に関する
。この新規化合物は無酸素症、虚血、片頭痛及びてんか
んの治療に有益である。
る方法及びこの化合物を含有する薬学的調製物に関する
。この新規化合物は無酸素症、虚血、片頭痛及びてんか
んの治療に有益である。
−11=
脳細胞中のカルシウム蓄積(カルシウム過負荷)が脳中
で制御されない過剰活動の期間の後、たとえばけいれん
、片頭痛、無酸素症及び虚血の後に現われることは公知
である。細胞中のカルシウム濃度は細胞機能の調節に極
めて重要である。というのは細胞カルシウムの制御され
ない高濃度が症状を及び恐らく上記疾病に伴う変性的変
化をも導く又は間接的に引き起こすからである。
で制御されない過剰活動の期間の後、たとえばけいれん
、片頭痛、無酸素症及び虚血の後に現われることは公知
である。細胞中のカルシウム濃度は細胞機能の調節に極
めて重要である。というのは細胞カルシウムの制御され
ない高濃度が症状を及び恐らく上記疾病に伴う変性的変
化をも導く又は間接的に引き起こすからである。
したがって脳細胞に対する選択的カルシウド過負荷遮断
剤は無酸素症、虚血、片頭痛及びてんかんに有用である
。
剤は無酸素症、虚血、片頭痛及びてんかんに有用である
。
公知のカルシウム拮抗剤、たとえばニフェジピン、ベラ
パミル及びジルチアゼムはフエリフエラールカルシウム
吸収に対して、たとえば血管及び心臓中で活性を有する
。しかしながらこれらは脳細胞中のカルシウム過負荷に
対して極めて低い活性しか有しない。
パミル及びジルチアゼムはフエリフエラールカルシウム
吸収に対して、たとえば血管及び心臓中で活性を有する
。しかしながらこれらは脳細胞中のカルシウム過負荷に
対して極めて低い活性しか有しない。
したがって本発明の目的は脳細胞中のカルシウム過負荷
に対して活性を有する新規化合物を提供することである
。
に対して活性を有する新規化合物を提供することである
。
本発明の新規化合物は一般式(I)
(式中R″は3.4−メチレンジオキシフェニル基、ア
リール残基又はヘテロアリール基であり、これは場合に
より1又は数個のハロゲン原子、C1−6アルコキシ基
、場合により置換されたアリールオキシ基又はアリール
−cl−bアルコキシ基、シアノ基、モノ又はポリハロ
ゲン化されたCI−、アルキル基、C1−6アルケニル
基、CI−Cbアルキル基、C3−5アルキレン基又は
トリフルオロメチル基によって置換される、R1は1又
は数個のシアノ基、エステル基、ジアルキルアミノ基、
ヒドロキシ基、アミド基、ハロゲノ基、置換又は非置換
ピペリジン基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ジオ
キソラニル基、テトラヒドロフラニル基、Cl−8アル
コキシ基又はC3−0シクロアルキル基によって置換さ
れた又は非置換の直鎖状又は分枝状Cl−8アルキル基
であり、 Xは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
ヒドロキシ基、シアノ基又はCI−I+アルコキシ基で
あり、 Yは0又はSである、 但しR3が1又は数個の01−6アルキル基、Cl−6
アルコキシ基、C3−5アルキレン基、C3−8シクロ
アルキル基又はアラルコシ基によって場合により置換さ
れた3、4−メチレンジオキシフェニル基、アリール基
又はヘテロアリール基であり、同時にXが水素原子又は
ハロゲン原子である場合、R1は非置換の01−8アル
キル基、Cl−6アルコキシーC+−Sアルキル基又は
03−8シクロアルキル−CI−I+アルキル基でない
。)なるピペリジン化合物及びその薬学的に妥当な酸と
の塩である。
リール残基又はヘテロアリール基であり、これは場合に
より1又は数個のハロゲン原子、C1−6アルコキシ基
、場合により置換されたアリールオキシ基又はアリール
−cl−bアルコキシ基、シアノ基、モノ又はポリハロ
ゲン化されたCI−、アルキル基、C1−6アルケニル
基、CI−Cbアルキル基、C3−5アルキレン基又は
トリフルオロメチル基によって置換される、R1は1又
は数個のシアノ基、エステル基、ジアルキルアミノ基、
ヒドロキシ基、アミド基、ハロゲノ基、置換又は非置換
ピペリジン基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ジオ
キソラニル基、テトラヒドロフラニル基、Cl−8アル
コキシ基又はC3−0シクロアルキル基によって置換さ
れた又は非置換の直鎖状又は分枝状Cl−8アルキル基
であり、 Xは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
ヒドロキシ基、シアノ基又はCI−I+アルコキシ基で
あり、 Yは0又はSである、 但しR3が1又は数個の01−6アルキル基、Cl−6
アルコキシ基、C3−5アルキレン基、C3−8シクロ
アルキル基又はアラルコシ基によって場合により置換さ
れた3、4−メチレンジオキシフェニル基、アリール基
又はヘテロアリール基であり、同時にXが水素原子又は
ハロゲン原子である場合、R1は非置換の01−8アル
キル基、Cl−6アルコキシーC+−Sアルキル基又は
03−8シクロアルキル−CI−I+アルキル基でない
。)なるピペリジン化合物及びその薬学的に妥当な酸と
の塩である。
好ましい一般式(I)なる化合物は、R3が3.4−メ
チレンジオキシフェニル基であり、これはハロゲン原子
又はC8−6アルコキシ基又は03〜.アルキレン基に
よって置換されたフェニル基によって場合により置換さ
れている及び(又は)R′が直鎖状又は分枝状C1−8
アルキル基であり、及び(又は)Xは水素原子、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基又はC1−、アルコキシ
基である化合物である。
チレンジオキシフェニル基であり、これはハロゲン原子
又はC8−6アルコキシ基又は03〜.アルキレン基に
よって置換されたフェニル基によって場合により置換さ
れている及び(又は)R′が直鎖状又は分枝状C1−8
アルキル基であり、及び(又は)Xは水素原子、ハロゲ
ン原子、トリフルオロメチル基又はC1−、アルコキシ
基である化合物である。
アリール基は、芳香族環、好ましくはフェニル基を意味
する。
する。
ヘテロアリール基はへテロ原子1又は数個を有するC−
原子数12までの単環又は融合された二環状環を意味す
る。
原子数12までの単環又は融合された二環状環を意味す
る。
この様な塩の例として無機又は有機酸付加塩、たとえば
ハイドロクロリド、ハイドロプロミド、スルフアート、
ホスファート、アセタート、ラフタート、マレアート、
シトラード、ラフタート、タルトラード、オキザラート
、あるいは同様な薬学的に妥当な無機又は有機酸付加塩
が挙げられる。
ハイドロクロリド、ハイドロプロミド、スルフアート、
ホスファート、アセタート、ラフタート、マレアート、
シトラード、ラフタート、タルトラード、オキザラート
、あるいは同様な薬学的に妥当な無機又は有機酸付加塩
が挙げられる。
本発明は上記化合物を製造する方法にも関する。
この方法は
a)一般式(II)
■
(式中R3、X及びYは上述の意味を有する。)なる化
合物と一般式 R’−Z (式中Zは離脱基、たとえばハロゲン原子であり、R1
は上述の意味を有する。) なる化合物とを反応させる、あるいは b)一般式(I) %式% (式中R1、X及びZは上述の意味を有する。)なる化
合物と一般式 R”YI+ (式中Yは0又はS、 R”は上述の意味を有する。)
とを反応させる、あるいは C)一般式(I) (式中X 、 R’、 R3及びYは上述の意味を有す
る。)なる化合物と臭素とを反応させ、場合によりその
後薬学的に妥当な酸との塩を形成させることから成る。
合物と一般式 R’−Z (式中Zは離脱基、たとえばハロゲン原子であり、R1
は上述の意味を有する。) なる化合物とを反応させる、あるいは b)一般式(I) %式% (式中R1、X及びZは上述の意味を有する。)なる化
合物と一般式 R”YI+ (式中Yは0又はS、 R”は上述の意味を有する。)
とを反応させる、あるいは C)一般式(I) (式中X 、 R’、 R3及びYは上述の意味を有す
る。)なる化合物と臭素とを反応させ、場合によりその
後薬学的に妥当な酸との塩を形成させることから成る。
本発明の化合物の薬学的性質は脳シナブトリームへのカ
ルシウム吸収を阻害するその能力を測定することで説明
することができる。
ルシウム吸収を阻害するその能力を測定することで説明
することができる。
原且
ノイロン膜の脱分極は細胞外域からカルシウムの多量の
流入を可能にする膜中でいわゆる“電圧処理されたカル
シウムチャネル″(VOC)の開放を生じる。粗製シナ
ブトソーム調製物(いわゆるP2分画)はノイロン膜に
かこまれた小胞を含有し、この様な調製物中で脱分極誘
導されたVOC開放を調べることができる。このモデル
に於て、4 % Ca流人をシナプトソーム中に高めら
れたカルシウム濃第579頁、1979年)。
流入を可能にする膜中でいわゆる“電圧処理されたカル
シウムチャネル″(VOC)の開放を生じる。粗製シナ
ブトソーム調製物(いわゆるP2分画)はノイロン膜に
かこまれた小胞を含有し、この様な調製物中で脱分極誘
導されたVOC開放を調べることができる。このモデル
に於て、4 % Ca流人をシナプトソーム中に高めら
れたカルシウム濃第579頁、1979年)。
検定法
雄性ウスターラットを話頭し、大脳皮質を取り出し、テ
フロン乳棒を有するガラス製均質器を用いて氷で冷却さ
れた0、32Mショ糖に対するすべての後続段階を0−
4℃で実施する。均−物を1000×gで20分間再遠
心分離する。このペレット(P2)を0.32Mショ糖
(源組織gあたり10−)中にテフロン丸棒を用いて再
懸濁する。
フロン乳棒を有するガラス製均質器を用いて氷で冷却さ
れた0、32Mショ糖に対するすべての後続段階を0−
4℃で実施する。均−物を1000×gで20分間再遠
心分離する。このペレット(P2)を0.32Mショ糖
(源組織gあたり10−)中にテフロン丸棒を用いて再
懸濁する。
この粗製シナプトソーム懸濁液の一部(0,050−)
をNaCI緩衝液0.625m!(I36mM NaC
1,4mMlKCl 。
をNaCI緩衝液0.625m!(I36mM NaC
1,4mMlKCl 。
0.35mM CaC1z、1.2mM MgCl2.
20mM トリスHCI 。
20mM トリスHCI 。
12mMブドウ糖、p)17.4)及び種々の薬剤溶液
(48%エタノール中)0.025−を含有するガラス
管に加える。この管を30分間氷上で、次いで6分間3
7℃で水浴中で予備培養する。
(48%エタノール中)0.025−を含有するガラス
管に加える。この管を30分間氷上で、次いで6分間3
7℃で水浴中で予備培養する。
吸収を非脱分極試料に関して145mM NaCl中で
及び脱分極試料に関して145mM KCI中で Ca
C1g(特異的活性度−29−39C4/g; 0.5
Ci/検定)0.4−を加えて直ちに開始する。培養を
15秒間続ける。
及び脱分極試料に関して145mM KCI中で Ca
C1g(特異的活性度−29−39C4/g; 0.5
Ci/検定)0.4−を加えて直ちに開始する。培養を
15秒間続ける。
吸収にF−Cガラスファイバーフィルターを介して急速
濾過して測定する。このフィルターを3回145mM
KCI 、7mM EGTA及び20InMトリスHC
Iを含有する冷たい溶液(pH7,4)5−で洗滌する
。フィルターディスク上での放射能量を液体シンチレー
ションスペクトルによって測定する。
濾過して測定する。このフィルターを3回145mM
KCI 、7mM EGTA及び20InMトリスHC
Iを含有する冷たい溶液(pH7,4)5−で洗滌する
。フィルターディスク上での放射能量を液体シンチレー
ションスペクトルによって測定する。
拭脹員作
試験物質を48%エタノール10mf中に0.44mg
/+mの濃度で溶解する。希釈を48%エタノール中で
行−19= う。試験を4重にして行う。脱分極及び非脱分極試料に
対する制御は検定法中で行われ、したがって試験物質を
脱分極された試料中だけで試験する。
/+mの濃度で溶解する。希釈を48%エタノール中で
行−19= う。試験を4重にして行う。脱分極及び非脱分極試料に
対する制御は検定法中で行われ、したがって試験物質を
脱分極された試料中だけで試験する。
猪果
試験値をICs。(”Caの刺激された吸収の50%を
阻害する試験物質濃度(μg/5d)(脱分極試料中の
吸収は非脱分極試料中の基本吸収に対して補正する。)
)として示す。IC5゜値を投薬量反応曲線から評価す
る。
阻害する試験物質濃度(μg/5d)(脱分極試料中の
吸収は非脱分極試料中の基本吸収に対して補正する。)
)として示す。IC5゜値を投薬量反応曲線から評価す
る。
本発明の化合物数個を試験して得られた結果は、次表1
2から明らかである。
2から明らかである。
本発明の化合物は、通常の補助薬、キャリヤー又は希釈
剤と共に及び所望ならばその薬学的に妥当な酸付加塩の
形で、薬学的組成物及びその単位投薬形にすることがで
きる。この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填された
カプセル又は液体、たとえば溶液、懸濁液エマルジョン
、エリキシル、又はこれらを充填するカプセル、経口投
与用のすべての剤として、直腸投与用坐剤の形であるい
は腸管外(皮下を含めて)投与のための滅菌注射用溶液
の形で使用することができる。この様な薬学的組成物及
びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、付加的
な有効化合物又は成分と共に又は不在下に含有する。そ
してこの様な単位投薬形は通用される予定の一日薬用量
範囲内で有効成分のいくらかの適する有効なカルシウム
過負荷遮断量を含有する。したがって1錠あたり有効成
分10mg、更に多くの10〜100mgを含有する錠
剤が適する典型的な単位投薬形である。
剤と共に及び所望ならばその薬学的に妥当な酸付加塩の
形で、薬学的組成物及びその単位投薬形にすることがで
きる。この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填された
カプセル又は液体、たとえば溶液、懸濁液エマルジョン
、エリキシル、又はこれらを充填するカプセル、経口投
与用のすべての剤として、直腸投与用坐剤の形であるい
は腸管外(皮下を含めて)投与のための滅菌注射用溶液
の形で使用することができる。この様な薬学的組成物及
びその単位投薬形は通常の成分を通常の割合で、付加的
な有効化合物又は成分と共に又は不在下に含有する。そ
してこの様な単位投薬形は通用される予定の一日薬用量
範囲内で有効成分のいくらかの適する有効なカルシウム
過負荷遮断量を含有する。したがって1錠あたり有効成
分10mg、更に多くの10〜100mgを含有する錠
剤が適する典型的な単位投薬形である。
本発明の化合物を、たとえばヒトを含めた哺乳類への経
口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に、ガレヌス
薬学の慣用方法に従って使用することができる。
口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に、ガレヌス
薬学の慣用方法に従って使用することができる。
通常の賦形剤は腸管外又は腸内投与に適するこの様な薬
学的に妥当な有機又は無機キャリヤー物質である。この
物質は有効物質と有害な反応を行わない。
学的に妥当な有機又は無機キャリヤー物質である。この
物質は有効物質と有害な反応を行わない。
この様なキャリヤーの例は水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコール、ポリヒドロキシル化されたヒマ
シ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及び
ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、
ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン
である。
リエチレングリコール、ポリヒドロキシル化されたヒマ
シ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリド及び
ジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、
ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドン
である。
薬学的調製物を滅菌し、所望の場合には助剤、乳化剤浸
透圧を左右する塩、緩衝物質及び(又は)着色物質等々
と混合する。これらは有効化合物と有害な反応を行わな
い。
透圧を左右する塩、緩衝物質及び(又は)着色物質等々
と混合する。これらは有効化合物と有害な反応を行わな
い。
腸管外投与に関して、特に注射用溶液又は懸濁液、好ま
しくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解され
た有効化合物を有する水性溶液が適当である。
しくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解され
た有効化合物を有する水性溶液が適当である。
アンプルが好都合な単位投薬形である。
タルク及び(又は)炭化水素キャリヤー又は結合剤等々
を有する錠剤、糖衣丸又はカプセル、好ましくは乳糖及
び(又は)コーンスターチ及び(又は)ジャガイモでん
ぷんであるキャリヤーが経口投与に特に適する。甘い賦
形剤を使用した場合シロップ、エリキシル等々を使用す
ることができる。
を有する錠剤、糖衣丸又はカプセル、好ましくは乳糖及
び(又は)コーンスターチ及び(又は)ジャガイモでん
ぷんであるキャリヤーが経口投与に特に適する。甘い賦
形剤を使用した場合シロップ、エリキシル等々を使用す
ることができる。
一般に本発明の化合物を薬学的に妥当なキャリヤー中に
単位薬用量あたり0.05〜100mg含有する単位投
薬形に調合する。
単位薬用量あたり0.05〜100mg含有する単位投
薬形に調合する。
本発明による化合物の薬用量は患者、たとえばヒトに薬
剤として投与する場合、0.1〜300mg/日、好ま
しくは10−100mg/日である。
剤として投与する場合、0.1〜300mg/日、好ま
しくは10−100mg/日である。
通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は次
ぎのものを含有する: 有効化合物 5.0mgラクトスム(L
actosum) 67.8mgm欧州薬局方アビ
セル” (AvicelTM) 31.4mgアンバ
ーライト IRP 88 1.0mgマグネシイステ
アラス(門agnesii 5tearas)0.25
mg欧州薬局方 高カルシウム過負荷遮断作用のために、本発明の化合物
は哺乳類の脳細胞中のカルシウム蓄積に関係する症状の
治療に極めて有益である。その場合脳細胞中にカルシウ
ム過負荷を遮断する有効量で本発明を投与する。本発明
の化合物の重要なカルシウム過負荷遮断作用は無酸素症
、虚血、片頭痛及びてんかんに対する作用も含まれる。
ぎのものを含有する: 有効化合物 5.0mgラクトスム(L
actosum) 67.8mgm欧州薬局方アビ
セル” (AvicelTM) 31.4mgアンバ
ーライト IRP 88 1.0mgマグネシイステ
アラス(門agnesii 5tearas)0.25
mg欧州薬局方 高カルシウム過負荷遮断作用のために、本発明の化合物
は哺乳類の脳細胞中のカルシウム蓄積に関係する症状の
治療に極めて有益である。その場合脳細胞中にカルシウ
ム過負荷を遮断する有効量で本発明を投与する。本発明
の化合物の重要なカルシウム過負荷遮断作用は無酸素症
、虚血、片頭痛及びてんかんに対する作用も含まれる。
したがって本発明の化合物をカルシウム過負荷遮断剤を
必要とする患者、たとえばヒトを含めた生きている動物
体に、所望の場合にはその薬学的に妥当な酸付加塩(た
とえばヒドロプロミド、ヒドロクロリド、又はスルフア
ートであり、いずれにせよこれは常法で製造され、たと
えば酸と共に溶液中でその遊離塩基を蒸発乾固する。)
の形で、通常同時に、同時に又は薬学的に妥当なキャリ
ヤー又は希釈剤と共に、殊に及び好ましくはその薬学的
組成物の形で、経口、直腸又は腸管外(皮下を含む)投
与によろうがよるまいが、有効なカルシウム過負荷遮断
量で、すなわちそのカルシウム過負荷遮断作用のゆえに
無酸素症、虚血、片頭痛又はてんかん、外傷製頭傷害及
び神経変性疾病の治療に有効な量で投与することができ
る。適する薬用量の範囲はJ −200mg/日、特に
30−70mg/日である。
必要とする患者、たとえばヒトを含めた生きている動物
体に、所望の場合にはその薬学的に妥当な酸付加塩(た
とえばヒドロプロミド、ヒドロクロリド、又はスルフア
ートであり、いずれにせよこれは常法で製造され、たと
えば酸と共に溶液中でその遊離塩基を蒸発乾固する。)
の形で、通常同時に、同時に又は薬学的に妥当なキャリ
ヤー又は希釈剤と共に、殊に及び好ましくはその薬学的
組成物の形で、経口、直腸又は腸管外(皮下を含む)投
与によろうがよるまいが、有効なカルシウム過負荷遮断
量で、すなわちそのカルシウム過負荷遮断作用のゆえに
無酸素症、虚血、片頭痛又はてんかん、外傷製頭傷害及
び神経変性疾病の治療に有効な量で投与することができ
る。適する薬用量の範囲はJ −200mg/日、特に
30−70mg/日である。
これは通常投与の正確な形式、投与される形、投与を指
示するための徴候、患者及び患者の体重、並びに主治医
又は獣医の好み及び経験に基づく。
示するための徴候、患者及び患者の体重、並びに主治医
又は獣医の好み及び経験に基づく。
本発明を次ぎの例によって詳細に説明する。
例1
(−L)ランス−1−(2−シアノエチル)−(4−フ
ルオロフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフ
ェノキシ−メチル)−ピペリジンハイドロクロライド(
−)−1−ランス−4−(4−フルオロフェニル)−3
−(3,4−メチレンジオキシフェノキシフェノキシメ
チル)−ピペリジンハイドロクロライド1gと99.9
%エタノール25(Impを3−ブロモプロピオニトリ
ル(Imり及び炭酸カリウム2gと混合する。この混合
物を70時間還流する。冷却後、アセトン25m1及び
ジェヂルエーテル25mβを加え、沈殿を濾去し、濾液
を減圧で蒸発する。IN Na0II/エーテルを残留
物に加え、エーテル層を乾燥しくMg504)蒸発乾固
する。残留物をアセトン及び過剰の?lI 11 Cl
中に溶解する。次の蒸発は硬質ガラスを生し、これを溶
離剤として99.5%エタノールを用いてシリカゲルカ
ラムで精製する。目的化合物を単離し、その構造をIR
及びNMRデータによって確認する。融点156℃。
ルオロフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフ
ェノキシ−メチル)−ピペリジンハイドロクロライド(
−)−1−ランス−4−(4−フルオロフェニル)−3
−(3,4−メチレンジオキシフェノキシフェノキシメ
チル)−ピペリジンハイドロクロライド1gと99.9
%エタノール25(Impを3−ブロモプロピオニトリ
ル(Imり及び炭酸カリウム2gと混合する。この混合
物を70時間還流する。冷却後、アセトン25m1及び
ジェヂルエーテル25mβを加え、沈殿を濾去し、濾液
を減圧で蒸発する。IN Na0II/エーテルを残留
物に加え、エーテル層を乾燥しくMg504)蒸発乾固
する。残留物をアセトン及び過剰の?lI 11 Cl
中に溶解する。次の蒸発は硬質ガラスを生し、これを溶
離剤として99.5%エタノールを用いてシリカゲルカ
ラムで精製する。目的化合物を単離し、その構造をIR
及びNMRデータによって確認する。融点156℃。
次の化合物を同一方法で(−)−トランス−4−(4−
フルオロフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシ
フェノキシメチル)ピペリジンハイドロクロライド及び
その関連するハロゲノ化合物(現行のハロゲン原子を付
与された)から製造する。オキザラートを浮遊塩基から
等モル量のアミン及びシュウ酸(無水)をアセトン中で
混合し、オキザラートの沈殿を数分後還流温度で又はフ
リンジ中に生じせしめることによって製造する: 等モル量の“ピペリジン”及びそのり四日化合物から(
−L トランス−1−(3−(4,4−ジメチル−1−
ピペリジル)−プロピル)−4−(4−フルオロフェニ
ル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシメチ
ル)−ビペリジンジハイドロクロライドを製造する。
フルオロフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシ
フェノキシメチル)ピペリジンハイドロクロライド及び
その関連するハロゲノ化合物(現行のハロゲン原子を付
与された)から製造する。オキザラートを浮遊塩基から
等モル量のアミン及びシュウ酸(無水)をアセトン中で
混合し、オキザラートの沈殿を数分後還流温度で又はフ
リンジ中に生じせしめることによって製造する: 等モル量の“ピペリジン”及びそのり四日化合物から(
−L トランス−1−(3−(4,4−ジメチル−1−
ピペリジル)−プロピル)−4−(4−フルオロフェニ
ル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシメチ
ル)−ビペリジンジハイドロクロライドを製造する。
還流時間190時間、融点267℃。
クロロ化合物から50時間還流し、少量のヨウ素結晶を
添加して(−)−トランス−1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−4−(4−フルオロフェニル)−313,
4−メチレンジオキシフェノキシメチル)−ピペリジン
ハイドロクロライドを製造する。
添加して(−)−トランス−1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−4−(4−フルオロフェニル)−313,
4−メチレンジオキシフェノキシメチル)−ピペリジン
ハイドロクロライドを製造する。
融点295℃。
等モル量の“ピペリジン”及びクロロ化合物から3時間
還流し、少量の12結晶を添加して(−)−トランス−
4−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)−1−(3−(2−メチ
ル−1−ピペリジル)プロピル)−ピペリジンジハイド
ロクロライドを製造する。融点250℃。
還流し、少量の12結晶を添加して(−)−トランス−
4−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)−1−(3−(2−メチ
ル−1−ピペリジル)プロピル)−ピペリジンジハイド
ロクロライドを製造する。融点250℃。
ブロモ化合物から製造され、溶離剤としてCHzCh/
CHzOFl 9:1を用いてシリカゲルでカラムクロ
マトグラフィーによって精製された(−)−)ランス(
2−エトキシカルボニルエチル)−4−(4−フルオロ
フェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキ
シメチル)ピペリジンオキザラート。
CHzOFl 9:1を用いてシリカゲルでカラムクロ
マトグラフィーによって精製された(−)−)ランス(
2−エトキシカルボニルエチル)−4−(4−フルオロ
フェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキ
シメチル)ピペリジンオキザラート。
還流時間2時間、融点51℃。
等モル量の“ピペリジン”及びクロロ化合物から、少量
の結晶I2を加え、(−)−)ランス−4−(4−フル
オロフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェ
ノキシメチル)−1−(3−チオモルホリニルプロピル
)−ピペリジンジハイドロクロライドを製造する。
の結晶I2を加え、(−)−)ランス−4−(4−フル
オロフェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェ
ノキシメチル)−1−(3−チオモルホリニルプロピル
)−ピペリジンジハイドロクロライドを製造する。
還流時間3時間、融点267℃。
ヨウ素化合物から(−)−)ランス−1−カルバモイル
メチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4
−メチレンジオキシフェノキシメチル)−ピペリ少ンハ
イドロクロライドを製造する。
メチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−(3,4
−メチレンジオキシフェノキシメチル)−ピペリ少ンハ
イドロクロライドを製造する。
還流時間2時間、融点104℃。
等モル量の“ピペリジン”及びクロロ化合物から少量の
ヨウ素結晶を加えて、 (−)−1−ランス−4−(4
−フルオロフェニル)’−3−(3,4−メチレンジオ
キシフェノキシメチル)−1−(3−モルホリノプロピ
ル)−ピペリジンジハイドロクロライドを製造する。
ヨウ素結晶を加えて、 (−)−1−ランス−4−(4
−フルオロフェニル)’−3−(3,4−メチレンジオ
キシフェノキシメチル)−1−(3−モルホリノプロピ
ル)−ピペリジンジハイドロクロライドを製造する。
還流時間30時間、融点108℃。
ブロモ化合物から少量のヨウ素結晶を添加し、1時間還
流して(−)−)ランス−1−(4−シアノブチル)−
4−(4−フルオロフェニル)−3’−(3,4−メチ
レンジオキシフェノキシメチル)−ピペリジンオキザラ
ートを製造する。遊離塩基を溶離剤としてCHzC1z
/CHzOI(9:1を用いてシリカゲルカラムで精製
する。融点89℃。
流して(−)−)ランス−1−(4−シアノブチル)−
4−(4−フルオロフェニル)−3’−(3,4−メチ
レンジオキシフェノキシメチル)−ピペリジンオキザラ
ートを製造する。遊離塩基を溶離剤としてCHzC1z
/CHzOI(9:1を用いてシリカゲルカラムで精製
する。融点89℃。
ブロモ化合物から、1個のヨウ素結晶を添加し、120
時間還流して(−L)ランス−1’(I,3−ジオキソ
リル−2−メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−
3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)−
ピペリジンオキザラートを製造する。融点53℃。
時間還流して(−L)ランス−1’(I,3−ジオキソ
リル−2−メチル)−4−(4−フルオロフェニル)−
3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)−
ピペリジンオキザラートを製造する。融点53℃。
ブロモ化合物から、7時間還流して製造し、溶離剤CH
zCh/CHzOH9:1を用いてシリカゲルカラムで
精製された(−L)ランス−4−(4−フルオロフェニ
ル)−1−テトラヒドロフルフラニル−3−(3,4−
メチレンジオキシフェノキシメチル)−ピペリジンオキ
ザラート (硬質ガラス)。NMR及び耶データによっ
て同定。MS (M/e、ベースビーク%):4is、
s; 343,38; 342,100; 204,2
5; 137,28;109.38; 83,42;
5B、100; 57,55゜クロロ化合物から、少量
のヨウ素結晶を加え、24時間還流して製造し、溶離剤
としてcuzc+□7co3oH9:1を用いてシリカ
ゲルカラムで精製された(”)−1−ランス−4−(4
−フルオロフェニル)−1−(6−ヒドロキシヘキシル
)−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシメチル
)−ピペリジンオキザラート (硬質ガラス)。IR,
NMR及びMS−データによって同定。MS (m/e
、ベースピーク%):429.3; 343,15;
342.55; 204,10; 171,10;13
7.12; 109,15; 5B、100゜ブロモ化
合物から、7時間還流して製造し、硬質ガラスとして単
離された(−)−トランス−4−(4−フルオロフェニ
ル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(3,4
−メチレンジオキシフェノキシメチル)−ピペリジンオ
キザラート。IR及びNMRで同定。
zCh/CHzOH9:1を用いてシリカゲルカラムで
精製された(−L)ランス−4−(4−フルオロフェニ
ル)−1−テトラヒドロフルフラニル−3−(3,4−
メチレンジオキシフェノキシメチル)−ピペリジンオキ
ザラート (硬質ガラス)。NMR及び耶データによっ
て同定。MS (M/e、ベースビーク%):4is、
s; 343,38; 342,100; 204,2
5; 137,28;109.38; 83,42;
5B、100; 57,55゜クロロ化合物から、少量
のヨウ素結晶を加え、24時間還流して製造し、溶離剤
としてcuzc+□7co3oH9:1を用いてシリカ
ゲルカラムで精製された(”)−1−ランス−4−(4
−フルオロフェニル)−1−(6−ヒドロキシヘキシル
)−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシメチル
)−ピペリジンオキザラート (硬質ガラス)。IR,
NMR及びMS−データによって同定。MS (m/e
、ベースピーク%):429.3; 343,15;
342.55; 204,10; 171,10;13
7.12; 109,15; 5B、100゜ブロモ化
合物から、7時間還流して製造し、硬質ガラスとして単
離された(−)−トランス−4−(4−フルオロフェニ
ル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−3−(3,4
−メチレンジオキシフェノキシメチル)−ピペリジンオ
キザラート。IR及びNMRで同定。
例2
(+ −”)−トランス−1−メチル−3−(6−ブロ
モ−2−ナフトキシメチル)−4−フェニル−ピペリジ
ンハイドロクロライド 6−ブロモ−2−ナフトール(2,45g)をMIBC
(4M)中に溶解する。NaOH(0,52g)を加え
、次いで混合物を1/2時間攪拌する。MrBC(50
mff)中に溶解された(+ −)−)ランス−1−メ
チル−4−フェニル−3−フェニル−スルホニルオキシ
メチル−ピペリジン(3,5g)を“フエノラービ溶液
に加え、110°Cに6時間加熱する。反応混合物を蒸
発乾固し、残留物をOH/エーテルで抽出する。エーテ
ル層を乾燥しくNa2SO2,)、濾過し、蒸発乾固す
る。粗生成物をシリカゲルで溶離剤として石油エーテル
/CH30H1:1を用いて精製する。精製された生成
物をエーテル中で溶解し、過剰の濃11cI溶液で沈殿
させる。
モ−2−ナフトキシメチル)−4−フェニル−ピペリジ
ンハイドロクロライド 6−ブロモ−2−ナフトール(2,45g)をMIBC
(4M)中に溶解する。NaOH(0,52g)を加え
、次いで混合物を1/2時間攪拌する。MrBC(50
mff)中に溶解された(+ −)−)ランス−1−メ
チル−4−フェニル−3−フェニル−スルホニルオキシ
メチル−ピペリジン(3,5g)を“フエノラービ溶液
に加え、110°Cに6時間加熱する。反応混合物を蒸
発乾固し、残留物をOH/エーテルで抽出する。エーテ
ル層を乾燥しくNa2SO2,)、濾過し、蒸発乾固す
る。粗生成物をシリカゲルで溶離剤として石油エーテル
/CH30H1:1を用いて精製する。精製された生成
物をエーテル中で溶解し、過剰の濃11cI溶液で沈殿
させる。
アセトン/エーテルからの再沈殿は化合物0.7gを生
じる。融点225℃。
じる。融点225℃。
同一の方法で次の化合物を(+−)−1−ランス−1−
メチル−4−フェニル−3−フェニルスルホニルオキシ
メチル−ピペリジン及び適当に置換されたフェノール又
はナフトールを製造する。オキザラートを等モル量の“
ピペリジンベース”及び無水シュウ酸とをアセトン溶液
中で混合して製造する。
メチル−4−フェニル−3−フェニルスルホニルオキシ
メチル−ピペリジン及び適当に置換されたフェノール又
はナフトールを製造する。オキザラートを等モル量の“
ピペリジンベース”及び無水シュウ酸とをアセトン溶液
中で混合して製造する。
(十−)−トランス−1−メチル−3−(3−)リフル
オロメチルフェノキシメチル−4−フェニルピペリジン
オキザラート。TLCによって認められるスルホエステ
ルが反応するまで130℃で加熱。融点92℃。
オロメチルフェノキシメチル−4−フェニルピペリジン
オキザラート。TLCによって認められるスルホエステ
ルが反応するまで130℃で加熱。融点92℃。
(+−)−トランス−3−(4−クロロ−1−ナフトキ
シメチル)−1−メチル−4−フェニルピペリジンオキ
ザラート。14時間110℃に加熱。融点88℃。
シメチル)−1−メチル−4−フェニルピペリジンオキ
ザラート。14時間110℃に加熱。融点88℃。
(+ −’)−)ランス−3−(4−アリル−2−メト
キシフェノキシメチル)−4−フェニルピペリジンオキ
ザラート。110“Cで反応時間40時間。融点137
℃。
キシフェノキシメチル)−4−フェニルピペリジンオキ
ザラート。110“Cで反応時間40時間。融点137
℃。
(+−)−)ランス−1−メチル−3−(3−フェノキ
シフェノキシメチル)−4−フェニルピペリジンオキザ
ラート。融点166’C。
シフェノキシメチル)−4−フェニルピペリジンオキザ
ラート。融点166’C。
(+−)−トランス−3−(2−シアノフェノキシメチ
ル)−1−メチル−4−フェニルピペリジンオキザラー
ト。
ル)−1−メチル−4−フェニルピペリジンオキザラー
ト。
融点108−110°C0
例3
(+ −)−トランス−3−(3−1−リフルオロメチ
ルフェノキシメチル)−4−フェニルピペリジンハイド
ロクロリド この化合物全α−クロロエチルクロロホルマートによっ
てJ、 Org、 Chem、49 (I984) 2
081(R,^。
ルフェノキシメチル)−4−フェニルピペリジンハイド
ロクロリド この化合物全α−クロロエチルクロロホルマートによっ
てJ、 Org、 Chem、49 (I984) 2
081(R,^。
オロフソン(Olofson) 、J、T、マーク(M
artz)、J、P、セネル(Senel) 、M−ピ
トウ(Piteau)及びT、マルフルート(Malf
root))に記載された方法を用いて製造する。Na
−乾燥されたトルエンを溶剤として1.2−ジクロロエ
タンの代りに最初の反応で使用する。融点171℃。
artz)、J、P、セネル(Senel) 、M−ピ
トウ(Piteau)及びT、マルフルート(Malf
root))に記載された方法を用いて製造する。Na
−乾燥されたトルエンを溶剤として1.2−ジクロロエ
タンの代りに最初の反応で使用する。融点171℃。
次の化合物を全く同一の方法で対応するN−メチル化合
物のN−説アルチル化によって製造する。
物のN−説アルチル化によって製造する。
(+ −)−)ランス−4−(4−メトキシフェニル)
−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)
−ピペリジン。ハイドロクロライドをNaOH/エーテ
ルで抽出し、上記化合物をアセトン/エーテルから沈殿
させる。融点184℃。
−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)
−ピペリジン。ハイドロクロライドをNaOH/エーテ
ルで抽出し、上記化合物をアセトン/エーテルから沈殿
させる。融点184℃。
(十−)−トランス−3−(4−アリル−2−メトキシ
フェノキシメチル)−4−フェニルピペリジンオキザラ
ート。ハイドロクロライドをOH−/エーテルで抽出し
、エーテル層を蒸発乾固し、残留物をアセトン中で溶解
し、等モル量の無水シュウ酸でアセトン溶液中に沈殿さ
せる。融点101℃。
フェノキシメチル)−4−フェニルピペリジンオキザラ
ート。ハイドロクロライドをOH−/エーテルで抽出し
、エーテル層を蒸発乾固し、残留物をアセトン中で溶解
し、等モル量の無水シュウ酸でアセトン溶液中に沈殿さ
せる。融点101℃。
(+ −)−1−ランス−3−(3−フェノキシメチル
)−4−フェニルピペリジンオキザラート。ハイドロク
ロライドをOH−/エーテルで抽出し、エーテル層を蒸
発乾固し、残留物をアセトン中で溶解し、等モル量の無
水シュウ酸によってアセトン溶液中に沈殿させる。融点
138−142°C0 例4 次の化合物を例1に記載されたアルキル化法を用いて製
造する。
)−4−フェニルピペリジンオキザラート。ハイドロク
ロライドをOH−/エーテルで抽出し、エーテル層を蒸
発乾固し、残留物をアセトン中で溶解し、等モル量の無
水シュウ酸によってアセトン溶液中に沈殿させる。融点
138−142°C0 例4 次の化合物を例1に記載されたアルキル化法を用いて製
造する。
(十−)−トランス−3−(3−)リフルオロメチルフ
ェノキシメチル ルブロマイドから10時間還流して(+−)− 1−ラ
ンス−3−(34リフルオロメチルフエノキシメチル)
−1−ペンチル−4−フェニルピペリジンオキザラート
が得られる。融点130°C。
ェノキシメチル ルブロマイドから10時間還流して(+−)− 1−ラ
ンス−3−(34リフルオロメチルフエノキシメチル)
−1−ペンチル−4−フェニルピペリジンオキザラート
が得られる。融点130°C。
対応する非置換のピペリジン及び1−ブロモペンクンか
ら12時間還流して(+−)−トランス−4〜(4−メ
トキシフェニル)−3−(3.4−メチレンジオキシフ
ェノキシメチル)−1−ペンチルピペリジンオキザラー
トが得られる。融点213°C0 対応する非置換のピペリジンをペンチルブロマイドと共
に16時間還流して、 (十−)−トランス−3−(4
−アリル−2−メトキシフェノキシメチル)−1−ペン
チル−4−フェニルピペリジンオキザラートが得られる
。融点116℃。
ら12時間還流して(+−)−トランス−4〜(4−メ
トキシフェニル)−3−(3.4−メチレンジオキシフ
ェノキシメチル)−1−ペンチルピペリジンオキザラー
トが得られる。融点213°C0 対応する非置換のピペリジンをペンチルブロマイドと共
に16時間還流して、 (十−)−トランス−3−(4
−アリル−2−メトキシフェノキシメチル)−1−ペン
チル−4−フェニルピペリジンオキザラートが得られる
。融点116℃。
対応する非置換のピペリジンをペンチルブロマイドと1
時間還流して(+−L)ランス−3−(3,4−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)−1−ペンチル−4−(
3−)リフルオロメチルフェニル)−ピペリジンハイド
ロクロライドが得られる。融点166.6℃。
時間還流して(+−L)ランス−3−(3,4−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)−1−ペンチル−4−(
3−)リフルオロメチルフェニル)−ピペリジンハイド
ロクロライドが得られる。融点166.6℃。
対応する非置換のピペリジンとペンチルブロマイドから
2時間還流して(I−)−)ランス−1−ペンチル−3
−(3−フェノキシフェノキシメチル)−4−フェニル
ピペラジンオキザラートが得られる。
2時間還流して(I−)−)ランス−1−ペンチル−3
−(3−フェノキシフェノキシメチル)−4−フェニル
ピペラジンオキザラートが得られる。
融点77℃。
1−ブロモペンクン及び3−(4−アリル−2−メトキ
シフェノキシメチル)−4−(3−トリフルオロメチル
フェニル)ピペリジンから10時間還流して、(+−)
−3−(4−アリル−2−メトキシフェノキシメチル)
−1−ペンチル−4−(3−)リフルオロメチルフェニ
ル)ピペリジンオキザラートが得られる。
シフェノキシメチル)−4−(3−トリフルオロメチル
フェニル)ピペリジンから10時間還流して、(+−)
−3−(4−アリル−2−メトキシフェノキシメチル)
−1−ペンチル−4−(3−)リフルオロメチルフェニ
ル)ピペリジンオキザラートが得られる。
融点130.4°C0
オキザラートとして対応する非置換ピペリジン及びペン
チルブロマイドから得られ、溶離剤としてCHzC1z
/CHaOfl 9/1を用いてシリカゲルカラムで精
製された(+−)−3−(4−アリル−2−メトキシフ
ェノキシメチル−1−ペンチル−4−(4−)リフルオ
ロメチルフェニル)−ピペリジンオキザラート。
チルブロマイドから得られ、溶離剤としてCHzC1z
/CHaOfl 9/1を用いてシリカゲルカラムで精
製された(+−)−3−(4−アリル−2−メトキシフ
ェノキシメチル−1−ペンチル−4−(4−)リフルオ
ロメチルフェニル)−ピペリジンオキザラート。
融点141.2℃。
(+ −)−)ランス−3−(4−アリル−2−メトキ
シフェノキシメチル)−1−ブチル−4−フェニルピペ
リジンオキザラート。1−ブロモブタン及び非置換ピペ
リジンから5.5時間還流して製造。融点74.9℃。
シフェノキシメチル)−1−ブチル−4−フェニルピペ
リジンオキザラート。1−ブロモブタン及び非置換ピペ
リジンから5.5時間還流して製造。融点74.9℃。
シクロプロピルメチルブロマイド及び非置換ピペリジン
から2時間還流して(+ −)−)ランス−3−(4−
アリル−2−メトキシフェノキシメチル)−4−フェニ
ル−1−プロピルピペリジンオキザラートが得られる。
から2時間還流して(+ −)−)ランス−3−(4−
アリル−2−メトキシフェノキシメチル)−4−フェニ
ル−1−プロピルピペリジンオキザラートが得られる。
融点81℃。
対応する非置換ピペリジン及び1−ブロモヘキサンから
144時間還流して、(+−)4ランス−3−(4−ア
リル−2−メトキシフェノキシメチル)−1−ヘキシル
−4−フェニルピペリジンオキザラートが得られる。融
点114℃。
144時間還流して、(+−)4ランス−3−(4−ア
リル−2−メトキシフェノキシメチル)−1−ヘキシル
−4−フェニルピペリジンオキザラートが得られる。融
点114℃。
例5
(十−)−トランス−4−(4−メトキシフェニル)−
1−メチル−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキ
シメチル)−ピペリジン、ハイドロクロライド (+ −)−)ケンス−3−メトキシカルボニル−4−
(4−メトキシフェニル)−1−メチルピペリジンをプ
ラナ(Plati)等によって記載された様にアレコリ
ンと4−ブロモアニソールから製造する(J、 Org
、 Chew。
1−メチル−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキ
シメチル)−ピペリジン、ハイドロクロライド (+ −)−)ケンス−3−メトキシカルボニル−4−
(4−メトキシフェニル)−1−メチルピペリジンをプ
ラナ(Plati)等によって記載された様にアレコリ
ンと4−ブロモアニソールから製造する(J、 Org
、 Chew。
η(I957) 261)。
この化合物9.6gをLiAlH4(2,8g)で乾燥
エーテル(I5(lae)中で還元し、6時間還流し、
通常の洗浄処理を使用した場合油として(+ −”)−
)ランス−3−ヒドロキシメチル−4−(4−メトキシ
フェニル)−1−メチルピペリジン(6,5g)を生じ
る。
エーテル(I5(lae)中で還元し、6時間還流し、
通常の洗浄処理を使用した場合油として(+ −”)−
)ランス−3−ヒドロキシメチル−4−(4−メトキシ
フェニル)−1−メチルピペリジン(6,5g)を生じ
る。
粗生成物をトルエン(300m)中に溶解し、トリエチ
ルアミン(7,7d)を加え、172時間攪拌後ベンゼ
ンスルホンくクロライド(4,3mff1)を加え、混
金物を還流温度で5時間攪拌する。
ルアミン(7,7d)を加え、172時間攪拌後ベンゼ
ンスルホンくクロライド(4,3mff1)を加え、混
金物を還流温度で5時間攪拌する。
トルエン層を820で洗滌し、Mg5O,で乾燥し、濾
過し、蒸発乾固して、(+ −)−1−ランス−4−(
4−メトキシフェニル)−1−メチル−3−フェニルス
ルホニルオキシメチルピペリジン7.9gを黄色油とし
て生じる。
過し、蒸発乾固して、(+ −)−1−ランス−4−(
4−メトキシフェニル)−1−メチル−3−フェニルス
ルホニルオキシメチルピペリジン7.9gを黄色油とし
て生じる。
MIBG(200mf)中に溶解されたこの油4.1g
をMIBC(20M)中にごま油(I,7g)及びNa
0H(0,5g)を含有する溶液に加える。混合物を還
流温度で1.5時間攪拌する。次いで混合物をH2Oで
抽出する。MIBC−層を単離し、蒸発乾固する。
をMIBC(20M)中にごま油(I,7g)及びNa
0H(0,5g)を含有する溶液に加える。混合物を還
流温度で1.5時間攪拌する。次いで混合物をH2Oで
抽出する。MIBC−層を単離し、蒸発乾固する。
生じる塊を水性NaOH/エーテルから抽出し、エーテ
ル層を単離し、Md5O,で乾燥し、蒸発乾固する。生
じる油をアセトン中に溶解し、過剰の濃1(C1−溶液
の添加によりそのハイドロクロライド塩として沈殿させ
る。
ル層を単離し、Md5O,で乾燥し、蒸発乾固する。生
じる油をアセトン中に溶解し、過剰の濃1(C1−溶液
の添加によりそのハイドロクロライド塩として沈殿させ
る。
(+ −)−トランス−4−(4−メトキシフェニル)
−1−メチル−3−(3,4−メチレンジオキシフェノ
キシメチル)−ピペリジン、ハイドロクロライド1.7
gを生じる。
−1−メチル−3−(3,4−メチレンジオキシフェノ
キシメチル)−ピペリジン、ハイドロクロライド1.7
gを生じる。
融点212.2℃。同定をIR,NMR及びMS−デー
タによって確認する。
タによって確認する。
(→−一)−トランス−1−メチル−3−(3,4−メ
チレンジオキシフェノキシメチル)−4−(3−トリフ
ルオロメチルフェニル)ピペリジンを、アレコリン及ヒ
l−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ヘンゼンから出
発する同一の反応順序で製造する。融点936°C0例
6 (−)−)ランス−3−(2−ブロモ−4,5−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)−1−ブチル−4−(4
−フルオロフェニル)−ピペリジンハイドロクロライド
(−)−トランス−1−ブチル−4−(4−フルオロフ
ェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ
メチル)−ピペリジンハイドロクロライド(Ig)をC
112CI□(50ml) 中に溶解する。ブロミン
(0,124me)を還流温度で滴下する。2時間の攪
拌後、水性Na01lを加え、C112C12層を単離
し、)lazsOaを乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
チレンジオキシフェノキシメチル)−4−(3−トリフ
ルオロメチルフェニル)ピペリジンを、アレコリン及ヒ
l−ブロモ−3−トリフルオロメチル−ヘンゼンから出
発する同一の反応順序で製造する。融点936°C0例
6 (−)−)ランス−3−(2−ブロモ−4,5−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)−1−ブチル−4−(4
−フルオロフェニル)−ピペリジンハイドロクロライド
(−)−トランス−1−ブチル−4−(4−フルオロフ
ェニル)−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ
メチル)−ピペリジンハイドロクロライド(Ig)をC
112CI□(50ml) 中に溶解する。ブロミン
(0,124me)を還流温度で滴下する。2時間の攪
拌後、水性Na01lを加え、C112C12層を単離
し、)lazsOaを乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。
残留物をアセトン中に溶解し、過剰の濃HCtを加え、
上記ブロモ化合物をエーテルの添加によって沈殿させる
。融点116℃。
上記ブロモ化合物をエーテルの添加によって沈殿させる
。融点116℃。
全く同一の方法で次の化合物を対応する非ブロモ化化合
物から製造する。
物から製造する。
(−)−)ランス−3−(2−ブロモ−4,5−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)−1−ペンチル−4−フ
ェニルピペリジンハイドロクロライド、融点156°C
0(=)−トランス−3−(2−ブロモ−4,5−メチ
レンジオキシフェノキシメチル)−4−(4−フルオロ
フェニル)=1−ペンチルピペリジンハイドロクロライ
ド。
ンジオキシフェノキシメチル)−1−ペンチル−4−フ
ェニルピペリジンハイドロクロライド、融点156°C
0(=)−トランス−3−(2−ブロモ−4,5−メチ
レンジオキシフェノキシメチル)−4−(4−フルオロ
フェニル)=1−ペンチルピペリジンハイドロクロライ
ド。
融点105°C0
(−L)ランス−3−(2−ブロモ−4,5−メチレン
ジオキシフェノキシメチル)−1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリ
ジン゛ジハイドロクロライド。融点250℃。(d)。
ジオキシフェノキシメチル)−1−(3−ジメチルアミ
ノプロピル)−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリ
ジン゛ジハイドロクロライド。融点250℃。(d)。
(−)−)ランス−3−(2−ブロモ−4,5−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)−4−(4−フルオロフ
ェニル)−1−(2−メトキシエチル)−ピペリジンハ
イドロクロライド。融点65°C(硬質ガラス)。
ンジオキシフェノキシメチル)−4−(4−フルオロフ
ェニル)−1−(2−メトキシエチル)−ピペリジンハ
イドロクロライド。融点65°C(硬質ガラス)。
(−L)ランス−3−(2−ブロモ−4,5−メチレン
ジオキシフェノキシメチル)−1−シクロプロピルメチ
ル−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジンハイド
ロクロライト−0融点60°C(硬質ガラス)。
ジオキシフェノキシメチル)−1−シクロプロピルメチ
ル−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリジンハイド
ロクロライト−0融点60°C(硬質ガラス)。
(−)−)ランス−3−(2−ブロモ−4,5−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)−1−(2,3−ジブロ
モプロピル)−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリ
ジンハイドロクロライド。粗生成物を溶離剤としてCH
2Cl2/CI(30H9/1を用いてシリカゲルで精
製する。 4、融点108℃。
ンジオキシフェノキシメチル)−1−(2,3−ジブロ
モプロピル)−4−(4−フルオロフェニル)−ピペリ
ジンハイドロクロライド。粗生成物を溶離剤としてCH
2Cl2/CI(30H9/1を用いてシリカゲルで精
製する。 4、融点108℃。
(−)−)ランス−3−(2−ブロモ−4,5−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)−4−(4−フルオロフ
ェニル)−1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリ
ジン ジハイドロクロライド。粗生成物を溶離剤として
CH2Cl2/CH30H9/1を用いてシリカゲルで
生成する。
ンジオキシフェノキシメチル)−4−(4−フルオロフ
ェニル)−1−(3−チオモルホリノプロピル)ピペリ
ジン ジハイドロクロライド。粗生成物を溶離剤として
CH2Cl2/CH30H9/1を用いてシリカゲルで
生成する。
融点241℃。
(+−)−トランス−3−(2−ブロモ−4−(2,3
−ジブロモプロピル)−6−メドキシフエノキシメチル
)−4−フェニルピペリジンハイドロクロライド。
−ジブロモプロピル)−6−メドキシフエノキシメチル
)−4−フェニルピペリジンハイドロクロライド。
融点98.9℃ (硬質ガラス)。
(+)−トランス−3−(2−ブロモー4.5−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル)−4−(4−フルオロフ
ェニル)−1−ペンチルピペリジンハイドロクロライド
。
ンジオキシフェノキシメチル)−4−(4−フルオロフ
ェニル)−1−ペンチルピペリジンハイドロクロライド
。
融点112.3−113.3℃。
=44−
例7
(+−)−1−メチル−3−(3,4−メチレンジオキ
シフェノキシメチル)−4−(3−トリフルオロメチル
フェニル)−ピペリジン 3−メトキシカルボニル−1−メチル−4−(3−1−
リフルオロメチルフェニル)ピペリジンをシス/トラン
ス混合物としてアレコリン及び3−ブロモー トリフル
オロメチルフェニルから(J、 Org、 Chem、
η(I957) 261)に記載した様に製造する
。生成物を減圧蒸留で精製する。沸点9(I−110°
C10,7闘11g0この化合物19.2gをLiAI
Ht(4,85g)によって乾燥エーテル(325mf
fi)中でN2−雰囲気で4時間還流して還元する。通
常の洗浄処理し、次いでシリカゲルカラムで溶離剤とし
てCH30H/CH2Cl2 (I/1)を用いて精製
した後、油13.2gを単離する。これは’!(−NM
Rによって3−ヒドロキシ−1−メチル−4−(3−ト
リフルオロメチルフェニル)ピペリジンのシス/トラン
ス混合物として同定される。
シフェノキシメチル)−4−(3−トリフルオロメチル
フェニル)−ピペリジン 3−メトキシカルボニル−1−メチル−4−(3−1−
リフルオロメチルフェニル)ピペリジンをシス/トラン
ス混合物としてアレコリン及び3−ブロモー トリフル
オロメチルフェニルから(J、 Org、 Chem、
η(I957) 261)に記載した様に製造する
。生成物を減圧蒸留で精製する。沸点9(I−110°
C10,7闘11g0この化合物19.2gをLiAI
Ht(4,85g)によって乾燥エーテル(325mf
fi)中でN2−雰囲気で4時間還流して還元する。通
常の洗浄処理し、次いでシリカゲルカラムで溶離剤とし
てCH30H/CH2Cl2 (I/1)を用いて精製
した後、油13.2gを単離する。これは’!(−NM
Rによって3−ヒドロキシ−1−メチル−4−(3−ト
リフルオロメチルフェニル)ピペリジンのシス/トラン
ス混合物として同定される。
混合物をトルエン(300rnp、)中で溶解し、トリ
エチルアミン(I3,5mf)を加え、混合物を1時間
攪拌する。次いでベンゼンスルホニルクロライド(7,
4Mりを加え、混合物を還流温度で70時間攪拌する。
エチルアミン(I3,5mf)を加え、混合物を1時間
攪拌する。次いでベンゼンスルホニルクロライド(7,
4Mりを加え、混合物を還流温度で70時間攪拌する。
トルエン層をH,0で抽出する。分離された水性層をエ
ーテルで抽出し、−緒にされたエーテルとトルエン層を
Mg5Oうで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、油10.
3gを生じる。
ーテルで抽出し、−緒にされたエーテルとトルエン層を
Mg5Oうで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、油10.
3gを生じる。
次いで1−メチル−3−フェニル−スルホニルオキシメ
チル−4−(3−)リフルオロメチル)ピペリジンとし
て’H−NMRによって同定された油5gを旧BC(5
0m)中に溶解し、MIBC(I50−)中にごま油(
I,9g)及びNa0H(0,5g)を含有する溶液に
加える。
チル−4−(3−)リフルオロメチル)ピペリジンとし
て’H−NMRによって同定された油5gを旧BC(5
0m)中に溶解し、MIBC(I50−)中にごま油(
I,9g)及びNa0H(0,5g)を含有する溶液に
加える。
混合物を2時間還流し、還流温度で一晩攪拌し、H2O
で抽出する。MIBC−層を蒸発乾固し、残留物をNa
O■/エーテルで抽出し、エーテル層はアセトンを分離
し、濃HCI(2+d)を加え、沈殿を生じせしめる。
で抽出する。MIBC−層を蒸発乾固し、残留物をNa
O■/エーテルで抽出し、エーテル層はアセトンを分離
し、濃HCI(2+d)を加え、沈殿を生じせしめる。
これを溶剤としてCHCh/CHz0119/1を用い
てシリカゲルカラムで精製し、(十−)−トランス−1
−メチル−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ
メチル) −4−(3−) ’)フルオロメチルフェニ
ル)ピペリジン1.1gを生じる。融点93.5℃。
てシリカゲルカラムで精製し、(十−)−トランス−1
−メチル−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシ
メチル) −4−(3−) ’)フルオロメチルフェニ
ル)ピペリジン1.1gを生じる。融点93.5℃。
(十−)−シス−1−メチル−3−(3,4−メチレン
ジオキシフェノキシメチル−4−(3−1−リフルオロ
メチルフェニル)ピペリジン0.1gをオキザラートと
して単離し、これはその)I’−NMR及びマススペク
トルによって同定される。
ジオキシフェノキシメチル−4−(3−1−リフルオロ
メチルフェニル)ピペリジン0.1gをオキザラートと
して単離し、これはその)I’−NMR及びマススペク
トルによって同定される。
(+−)−3−(4−アリル−2−メトキシフェノキシ
メチル)−1−メチル−4−(3−)リフルオロメチル
フエニ)L;)ピペリジンオキザラートを、1−メチル
−3−フェニルスルホニルオキシメチル−4−(3−)
リフルオロメチル)−ピペリジン及びオイゲノールから
上述の様に1.5時間還流して製造する。融点43.5
℃。
メチル)−1−メチル−4−(3−)リフルオロメチル
フエニ)L;)ピペリジンオキザラートを、1−メチル
−3−フェニルスルホニルオキシメチル−4−(3−)
リフルオロメチル)−ピペリジン及びオイゲノールから
上述の様に1.5時間還流して製造する。融点43.5
℃。
例8
(+−)−)ランス−3−(3,4−メチレンジオキシ
フェノキシメチル)−1−ペンチル−4−(4−ペンチ
ルオキシフェノキシ)ピペリジンハイドロクロライドこ
の化合物ヲ4−<4−ヒドロキシフェニル)−3−(3
,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン
ハイドロクロライド(0,35g)と1−ブロモペンタ
ン(I,8me) とKzC03(Ig) とを無
水エタノール(25m)中で2時間還流して製造する。
フェノキシメチル)−1−ペンチル−4−(4−ペンチ
ルオキシフェノキシ)ピペリジンハイドロクロライドこ
の化合物ヲ4−<4−ヒドロキシフェニル)−3−(3
,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)ピペリジン
ハイドロクロライド(0,35g)と1−ブロモペンタ
ン(I,8me) とKzC03(Ig) とを無
水エタノール(25m)中で2時間還流して製造する。
例1に記載した洗浄処理は目的化合物を生じる。
融点148.2℃。
例9
(+−)−3−(4−アリル−2−メトキシフェノキシ
メチル)−1−メチル−4−(4−)リフルオロメチル
フェニル)ピペリジンオキザラート この化合物を例7に記載したのと全く同一の反応順序で
出発化合物としてアレコリンと4−プロモトリフルオロ
ベンゼンを用いて製造する。中間体を”H−NMRによ
って同定し、生成物の同定を確認する。゛ 例10 (−)−)ランス−4−(4−フルオロフェニル)−3
−(2−ヨード−4,5−メチレンジオキシフェノキシ
メチル)−1−ペンチルピペリジンオキザラート(−)
−)ランス−4−(4−フルオロフェニル)”3−(3
,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)−1−ペン
チルピペリジン(I,2g)をcutctz(50−)
中に溶解する。
メチル)−1−メチル−4−(4−)リフルオロメチル
フェニル)ピペリジンオキザラート この化合物を例7に記載したのと全く同一の反応順序で
出発化合物としてアレコリンと4−プロモトリフルオロ
ベンゼンを用いて製造する。中間体を”H−NMRによ
って同定し、生成物の同定を確認する。゛ 例10 (−)−)ランス−4−(4−フルオロフェニル)−3
−(2−ヨード−4,5−メチレンジオキシフェノキシ
メチル)−1−ペンチルピペリジンオキザラート(−)
−)ランス−4−(4−フルオロフェニル)”3−(3
,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)−1−ペン
チルピペリジン(I,2g)をcutctz(50−)
中に溶解する。
トリフルオロ酢酸銀(0,66g)を加え、10分かけ
てCH2Cl□中のヨウ素(0,76g)を加える。還
流温度で24時間攪拌し、混合物を濾過し、OR−で抽
出し、CHzClg−層を乾燥(NaSO4) シ、次
いで蒸発乾固する。残留物をシリカゲルで精製し、オキ
ザラートとしてアセトン溶液中に沈殿させる。
てCH2Cl□中のヨウ素(0,76g)を加える。還
流温度で24時間攪拌し、混合物を濾過し、OR−で抽
出し、CHzClg−層を乾燥(NaSO4) シ、次
いで蒸発乾固する。残留物をシリカゲルで精製し、オキ
ザラートとしてアセトン溶液中に沈殿させる。
融点93.6−94.0℃。
例11
(+−)−)ランス−3−(4−プロペニル−2−メト
キシフェノキシメチル)−4−(4−フルオロフェニル
)−1−ペンチルピペリジンオキザラート 乾燥DMF中に溶解された3−クロロメチル−4−(4
−フルオロフェニル)−1−ペンチルピペリジン(Ig
)ヲ無水エタノール5〇−中にオイゲノール(0,6g
)及びナトリウム(0,09g)を含有する溶液に加え
る。混合物を100℃5日間加熱する。4日後、NaH
を加える。
キシフェノキシメチル)−4−(4−フルオロフェニル
)−1−ペンチルピペリジンオキザラート 乾燥DMF中に溶解された3−クロロメチル−4−(4
−フルオロフェニル)−1−ペンチルピペリジン(Ig
)ヲ無水エタノール5〇−中にオイゲノール(0,6g
)及びナトリウム(0,09g)を含有する溶液に加え
る。混合物を100℃5日間加熱する。4日後、NaH
を加える。
反応混合物をOH−/エーテルで抽出し、エテラール層
を乾燥しくMg504)、蒸発乾固し、溶離剤としてC
B2C1z/CH3011を用いてシリカゲルカラムで
精製する。オキザラートとしてアセトン溶液から沈殿さ
せる。これを’++及び13CNMRによって同定する
。融点128.(I−128,4℃。
を乾燥しくMg504)、蒸発乾固し、溶離剤としてC
B2C1z/CH3011を用いてシリカゲルカラムで
精製する。オキザラートとしてアセトン溶液から沈殿さ
せる。これを’++及び13CNMRによって同定する
。融点128.(I−128,4℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^3は3,4−メチレンジオキシフェニル基、
アリール残基又はヘテロアリール基であり、これは場合
により1又は数個のハロゲン原子、C_1_−_6アル
コキシ基、場合により置換されたアリールオキシ基又は
アリール−C_1_−_6アルコキシ基、シアノ基、モ
ノ又はポリハロゲン化されたC_1_−_6アルキル基
、C_1_−_6アルケニル基、C_1_−C_6アル
キル基、C_3_−_5アルキレン基又はトリフルオロ
メチル基によって置換されている、 R^1は1又は数個のシアノ基、エステル基、ジアルキ
ルアミノ基、ヒドロキシ基、アミド基、ハロゲン基、置
換又は非置換ピペリジン基、モルホリノ基、チオモルホ
リノ基、ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、
C_1_−_8アルコキシ基又はC_3_−_8シクロ
アルキル基によって置換された又は非置換の直鎖状又は
分枝状C_1_−_8アルキル基であり、Xは水素原子
、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基
、シアノ基又はC_1_−_8アルコキシ基であり、 YはO又はSである、 但しR^3が1又は数個のC_1_−_6アルキル基、
C_3_−_5アルコキシ基、C_3_−_8アルキレ
ン基、C_3_−_8シクロアルキル基又はアラルコシ
基によって場合により置換された3,4−メチレンジオ
キシフェニル基、アリール基又はヘテロアリール基であ
り、同時にXが水素原子 又はハロゲン原子である場合、R^1は非置換のC_1
_−_8アルキル基、C_1_−_6アルコキシ−C_
1_−_8アルキル基又はC_3_−_8シクロアルキ
ル−C_1_−_8アルキル基でない。) なるピペリジン化合物及びその薬学的に妥当な酸との塩
。 2)R^3は場合によりハロゲン原子又はC_1_−_
6アルコキシ基によって3,4−メチレンジオキシフェ
ニル基又はC_3_−_5アルキレン基によって置換さ
れたフェニル基である請求項1記載の化合物。 3)R^1は直鎖状又は分枝状C_1_−_8アルキル
基である請求項1記載の化合物。4)Xは水素原子、ハ
ロゲン原子、トリフルオロメチル基又はC_1_−_6
アルコキシ基である請求項1記載の化合物。 5)R^3は場合によりハロゲン原子又はC_1_−_
6アルコキシ基によって置換された3,4−メチレンジ
オキシフェニル基又はC_3_−_5アルキレン基によ
って置換されたフェニル基、R^1は直鎖状又は分枝状
C_1_−_8アルキル基、Xは水素原子、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基又はC_1_−_6アルコキ
シ基である請求項1記載の化合物。 6)(−)−トランス−3−(2−ブロモ−4,5−メ
チレンジオキシフェノキシメチル)−1−ブチル−4−
(4−フルオロフェニル)−ピペリジンハイドロクロラ
イドである請求項1記載の化合物。 7)(−)−トランス−4−(4−メトキシフェニル)
−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)
−1−ペンチルピペリジンオキザラートである請求項1
記載の化合物。 8)(+)−トランス−4−(4−メトキシフェニル)
−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)
−1−ペンチル−ピペリジンオキザラートである請求項
1記載の化合物。 9)(−)−トランス−4−(4−フルオロフェニル)
−3−(3,4−メチレンジオキシフェノキシメチル)
−1−(3−チアモルホリニルプロピル)−ピペリジン
ジハイドロクロライドである請求項1記載の化合物。 10)(+−)−トランス−3−(3,4−メチレンジ
オキシフェノキシメチル)−1−ペンチル−4−(3−
トリフルオロメチルフェニル)−1−ピペリジンハイド
ロクロライドである請求項1記載の化合物。 11)(+)−トランス−3−(2−ブロモ−4,5−
メチレンジオキシフェノキシメチル)−4−(4−フル
オロフェニル)−1−ペンチルピペリジンハイドロクロ
ライドである請求項1記載の化合物。 12)(+−)−トランス−3−(3,4−メチレンジ
オキシフェノキシメチル)−1−ペンチル−4−(4−
ペンチルオキシフェニル)−ピペリジンハイドロクロラ
イドである請求項1記載の化合物。 13)(+−)−トランス−3−(4−アリル−2−メ
トキシフェノキシメチル)−1−ブチル−4−フェニル
ピペリジンオキザラートである請求項1記載の化合物。 14)a)一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R^3、X及びYは上述の意味を有する。)なる
化合物と一般式R^1−Z (式中Zは離脱基、たとえばハロゲン原子であり、R^
1は上述の意味を有する。) なる化合物とを反応させる、あるいは b)一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中R^1、X及びZは上述の意味を有する。)なる
化合物と一般式R^3−YH (式中YはO又はSは上述の意味を有する。)とを反応
させる、あるいは c)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中X、R^1、R^3及びYは上述の意味を有する
。) なる化合物と臭素とを反応させ、場合によりその後、薬
学的に妥当な酸との塩を形成させることから成る請求項
1記載の化合物の製造方法。 15)請求項1記載の化合物と薬学的に妥当な担体又は
希釈剤とから成る薬学的組成物。16)有効物質1−1
00mgを含有する経口投薬単位の形態である請求項1
5記載の組成物。 17)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^3は3,4−メチレンジオキシフェニル基、
アリール残基又はヘテロアリール基であり、これは場合
により1又は数個のハロゲン原子、C_1_−_6アル
コキシ基、場合により置換されたアリールオキシ基又は
アリール−C_1_−_6アルコキシ基、シアノ基、モ
ノ又はポリハロゲン化されたC_1_−_6アルキル基
、C_1_−_6アルケニル基、C_1−C_6アルキ
ル基、C_3_−_5アルキレン基又はトリフルオロメ
チル基によって置換されている、 R^1は1又は数個のシアノ基、エステル基、ジアルキ
ルアミノ基、ヒドロキシ基、アミド基、ハロゲノ基、置
換又は非置換ピペリジン基、モルホリノ基、チオモルホ
リノ基、ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、
C_1_−_8アルコキシ基又はC_3_−_8シクロ
アルキル基によって置換された又は非置換の直鎖状又は
分枝状C_1_−_8アルキル基であり、Xは水素原子
、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基
、シアノ基又は C_1_−_8アルコキシ基であり、 YはO又はSである、 但しR^3が1又は数個のC_1_−_6アルキル基、
C_1_−_6アルコキシ基、C_3_−_5アルキレ
ン基、C_3_−_8シクロアルキル基又はアラルコシ
基によって場合により置換された3,4−メチレンジオ
キシフェニル基、アリール基又はヘテロアリール基であ
り、同時にXが水素原子又はハロゲン原子である場合、
R^1は非置換のC_1_−_8アルキル基、C_1_
−_6アルコキシ−C_1_−_8アルキル基又はC_
3_−_8シクロアルキル−C_1_−_8アルキル基
でない。) なるピペリジン化合物及びその薬学的に妥当な酸との塩
のカルシウム過負荷を妨害する量をこれを必要とする患
者に投与する工程から成る、上記患者に於てヒトを含め
た哺乳類の脳細胞中でカルシウム過負荷に関する症状を
治療する方法。 18)治療は虚血又は頭傷害の処置に関する請求項17
記載の方法。 19)請求項1記載の化合物を哺乳類の脳細胞中でカル
シウム過負荷の処置に使用する方法。 20)一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^3は3,4−メチレンジオキシフェニル基、
アリール残基又はヘテロアリール基であり、これは場合
により1又は数個のハロゲン原子、C_1_−_6アル
コキシ基、場合により置換されたアリールオキシ基又は
アリール−C_1_−_6アルコキシ基、シアノ基、モ
ノ又はポリハロゲン化されたC_1_−_6アルキル基
、C_1_−_6アルケニル基、C_1_−_6アルキ
ル基、C_3_−_5アルキレン基又はトリフルオロメ
チル基によって置換されている、 R^1は1又は数個のシアノ基、エステル基、ジアルキ
ルアミノ基、ヒドロキシ基、アミド基、ハロゲノ基、置
換又は非置換ピペリジン基、モルホリノ基、チオモルホ
リノ基、ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、
C_1_−_8アルコキシ基又はC_3_−_8シクロ
アルキル基によって置換された又は非置換の直鎖状又は
分枝状C_1_−_8アルキル基であり、Xは水素原子
、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基
、シアノ基又はC_1_−_8アルコキシ基であり、 YはO又はSである、 但しR^3が1又は数個のC_1_−_6アルキル基、
C_1_−_6アルコキシ基、C_3_−_5アルキレ
ン基、C_3_−_8シクロアルキル基又はアラルコシ
基によって場合により置換された3,4−メチレンジオ
キシフェニル基、アリール基又はヘテ ロアリール基であり、同時にXが水素原子 又はハロゲン原子である場合、R^1は非置換のC_1
_−_8アルキル基、C_1_−_6アルコキシ−C_
1_−_8アルキル基又はC_3_−_8シクロアルキ
ル−C_1_−_8アルキル基でない。) なるピペリジン化合物又はその薬学的に妥当な酸との塩
を虚血又は頭傷害の治療に有用な薬剤の製造に使用する
方法。
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