JPS63126866A - ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法 - Google Patents

ピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法

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JPS63126866A JP62275915A JP27591587A JPS63126866A JP S63126866 A JPS63126866 A JP S63126866A JP 62275915 A JP62275915 A JP 62275915A JP 27591587 A JP27591587 A JP 27591587A JP S63126866 A JPS63126866 A JP S63126866A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有効なピペリジン化合物、これを製造す
る方法及びこの化合物を含有する薬剤（薬学的調製物）
に関する。この新規化合物は無酸素症、虚血、片頭痛及
びてんかんの治療に有益である。
脳細胞中のカルシウム蓄積（カルシウム過負荷）が脳中
で制御されない過剰活動の期間の後、たとえばけいれん
、片頭痛、無酸素症及び虚血の後に現われることは公知
である。細胞中のカルシウム濃度は細胞機能の調節に極
めて重要である。というのは細胞カルシウムの制御され
ない高濃度が症状を及び恐らく上記疾病に伴う変性的変
化をも導く又は間接的に引き起こすからである。
したがって脳細胞に対する選択的カルシウム過負荷遮断
剤は無酸素症、虚血、片頭痛及びてんかんに有用である
。
公知のカルシウム拮抗剤、たとえばニフェジピン、ベラ
パミル及びジルチアゼムはフエリフエラールカルシウム
吸収に対して、たとえば血管及び心臓中で活性を有する
。しかしながらこれらは脳細胞中のカルシウム過負荷に
対して極めて低い活性しか有しない。
したがって本発明の目的は脳細胞中のカルシウム過負荷
に対して活性を有する新規化合物を提供することである
。
本発明の新規化合物は一般式（Ｉ） ■ （式中Ｒ３は３，４−メチレンジオキシフェニル基、ア
リール残基又はヘテロアリール基であり、これは場合に
より１又は数個のＣ４−６アルキル基、Ｃｌ−６アルコ
キシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃアルキレン基又
はアラルコキシ基によって置換されている、 Ｒ１は直鎖状又は分枝状Ｃ４−８アルキル基、Ｃ１−８
アルコキシ−Ｃ４−８−アルキル基、Ｃ４−７シクロア
ルキル基、アリールオキシ−Ｃ３−８−アルキル基、ｑ
４！−８アルケニル基又はＣ４−８−シクロアルキルア
ルキル基である、あるいはＲ３が２又は数個のＣ１−６
アルキル基、Ｃｌ−６アルコキシ基、Ｃ３−８シクロア
ルキル基、アラルコキシ基によって又はＣ３−５アルキ
レン基によって置換されたアリール残基である場合、Ｒ
はハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基であってもよい
、Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、ＹはＯ又はＳ
である。） なるピペリジン化合物及びその薬学的に妥当な酸との塩
である。
この様な塩の例として無機又は有機酸付加塩、たとえば
ヒドロクロリド、ヒドロプロミド、スルフアート、ホス
ファ−ト、アセタート、ラフタート、マレアート、シト
ラード、ラフタート、タルトラード、オキザラート、あ
るいは同様な薬学的に妥当な無機又は有機酸付加塩が挙
げられる。
本発明は上記化合物を製造する方法にも関する。この方
法は ａ）一般式（ＩＦ） （式中Ｒ３、Ｘ及びＹは上述の意味を有する。）なる化
合物と一般式Ｒ−Ｚ （式中２は離脱基、たとえば）・ロゲン原子であり　Ｒ
１は上述の意味を有する。） なる化合物とを反応させるか、あるいはｂ）一般式（Ｉ
［Ｉ） 藝 （式中Ｒ，Ｘ及び２は上述の意味を有する。）なる化合
物と一般式Ｒ３−ＹＨ （式中Ｒ３及びＹは上述の意味を有する。）とを反応さ
せることから成る。
本発明の化合物の薬学的性質は脳シナブトリームへのカ
ルシウム吸収を阻害するその能力を測定することで説明
することができる。
原理 ノイロン膜の脱分極は細胞外域からカルシウムの多量の
流入を可能にする膜中でいわゆる１電圧処理されたカル
シウムチャネル’　　（ＶＯＣ）の開放を生じる。粗製
シナプトソーム調製物（いわゆるＲ２分画）はノイロン
膜にかこまれた小胞を含有し、この様な調製物中で脱分
極誘導されたｖＯＣ開放を調べることができる。このモ
デルに於て、４５Ｃａ流人をシナプトソーム中に高めら
れたカルシウム濃度を用いて脱分極して誘Ｍｏ１．　Ｐ
ｈａｒｍｃｏｌ、、　１６　＋第５７９頁、１９７９年
）。
検定法 雄性ウスターラットを断頭し、大脳皮質を取り出し、テ
フロン乳棒を有するガラス製均質器を用いて氷で冷却さ
れた０、　８２　Ｍシヨ糖２０ｍＡ中で均一化する。シ
ナプトソームの単離に対するすべての後続段階を０−４
℃で実施する。均−物を１０００　Ｘｇで１０分間遠心
分離し、得られた上澄液を１８０００　Ｘ　ｇで２０分
間再遠心分離する。このペレット（Ｒ２）を０．８２Ｍ
ショ糖（源組織ｇあたり１０ｍ１）中にテフロン乳棒を
用いて再懸濁する。
この粗製シナプトソーム懸濁液の一部 （ｏ、ｏｓＯｍＡ）をＮａＣ１緩衝液０．６２５ｍ＃　
（１３６ｍＭＮａＣ１，４ｍＭ　ＫＣＩ、０．ｌ５ｍＭ
　ＣａＣｌ２．１．２ｍＭ　ＭｇＣｌ２．２０ｍＭトリ
スＨＣ１，１２ｍＭブドウ糖、ｐＨ７，４）及び種々の
薬剤溶液（４８％エタノール中）０．０２５ｍ１を含有
するガラス管に加える。この管を３０分間氷上で、次い
で６分間８７℃で水浴中で予備培養する。
吸収を非脱分極試料に関して１４５ｍＭ　ＮａＣ１中で
及び脱分極試料に関して１４５ｍＭＫＣｌ中で４５Ｃａ
Ｃ１２（特異的活性度＝　２９−８９Ｃｉ／ｇ　；０．
５Ｃｉ／検定）０．４ｍｌを加えて直ちに開始する。培
養を１５秒間続ける。
吸収をＧＦ−Ｃガラスファイバーフィルターを介して急
速沢過して測定する。このフィルターを３回１４５　ｍ
Ｍ　ＫＣＩ　、　７　ｒｎＭ　ＥＧＴＡ及び２０ｍＭト
リスＨＣＩを含有する冷たい溶液（ｐＨ７，４）　５　
ｍｌで洗滌する。フィルターディスク上での放射能量を
液体シンチレーションスヘクトルニヨっテ測定スるっ 試験操作 試験物質を４８％エタノール１０ｍ１中にＱ、　４４　
ｍｇ／ｒｒＬｌの濃度で溶解する。希釈を４８％エタノ
ール中で行い、最終濃度０．１．０．３．１．３及び１
０　ｐｇ／ｍｌとなす。試験を重複して行う。
脱分極及び非脱分極試料に対する制御は検定法中で行わ
れ、したがって試験物質を脱分極された試料中だけで試
験する。刺激された吸収の２５−７５％阻害をＩＣ５０
−値を算出する前に得ねばならない。
結果 試験値をＩＣ５ｆ４５Ｃａの刺激された吸収の５０％を
阻害する試験物質濃度（μｇａｍｕｔ）（脱分極試料中
の吸収は非脱分極試料中の基本吸収に対して補正する。
））として示す。Ｉｃ５ｏ値を投薬量反応曲線から評価
する。
本発明の化合物数個を試験して得られた結果は、次表１
から明らかである。
表１ 番公知のカルシウム拮抗剤 本発明の化合物は、通常の補助薬、キャリヤー又は希釈
剤と共に及び所望ならばその薬学的に妥当な酸付加塩の
形で、薬学的組成物及びその単位投薬形にすることがで
き、この様な形で固体、たとえば錠剤又は充填されたカ
プセル又は液体、たとえば溶液、エマルジョン、エリキ
シル、又はこれらを充填するカプセル、経口投与用のす
べての剤として、直腸投与用坐剤の形であるいは腸管外
（皮下を含めて）投与のための滅菌注射用溶液の形で使
用することができる。
この様な薬学的組成物及びその単位投薬形は通常の成分
を通常の割合で、付加的な有効化合物又は成分と共に又
は不在下に含有する。そしてこの様な単位投薬形は適用
される予定の一日薬用量範囲内で有効成分のいくらかの
適する有効なカルシウム過負荷遮断量を含有する。した
がって１錠あたり有効成分１０ｍｇ、更に多く１０〜１
００ｍｇを含有する錠剤が適する典型的な単位投薬形で
ある。
本発明の化合物を、たとえばヒトを含めた咽乳類への経
口及び腸管外投与用の薬学的調製物の形成に、慣用方法
に従って使用することができる。
通常の賦形剤は腸管外又は腸内投与に適するこの様な薬
学的に妥当な有機又は無機キャリヤー物質である。この
物質は有効物質と有害な反応を行なわない。
この様なキャリヤーの例は水、塩溶液、アルコール、ポ
リエチレングリコーノＩ；１ボ’Ｊヒドロキシル化され
たヒマシ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセリ
ド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エス
テル、ヒドロキシメチルセルロース及ヒポリビニルピロ
リドンである。
薬学的調製物を滅菌し、所望の場合には助剤、浸透圧を
左右する塩、緩衝物質及び（又は）着色物質等々と混合
する。これらは有効化合物と有害な反応を行わない。
腸管外投与に関して、特に注射用溶液又は懸濁液、好ま
しくはポリヒドロキシル化されたヒマシ油中に溶解され
た有効化合物を有する水性溶液が適当である。
アンプルが好都合な単位投薬形である。
メルク及び（又は）炭化水素キャリヤー又は結合剤等々
を有する錠剤、糖衣丸又はカプセル、好ましくは乳糖及
び（又は）コーンスターチ及び（又は）ジャガイモでん
ぷんであるキャリヤーが経口投与に特に適する。甘い賦
形剤を使用した場合シロップ、エリキシル等々を使用す
ることができる。
一般に本発明の化合物を薬学的に妥当なキャリヤー中に
単位薬用量あたり０．０５〜ｔｏｏｍｇ含有する単位形
に調合する。
本発明による化合物の薬用量は患者、たとえばヒトに薬
剤として投与する場合、０．１〜８００ｍｇ／日、好ま
しくは１０−１００ｍｇ／日である。
通常の錠剤加工技術によって製造された典型的錠剤は次
のものを含有する： 有効化合物　　　　　５．０　ｍｇ ラクトｘ　ム（Ｌａｃｔｏｓｕｍ）　　　　　６７、８
　ｍｇ欧州薬局方７　ヒセｈＴＭ（Ａｖｉｃｅｌ’　　
）　　　　８１．４　ｍｇアンバーライト　　ＩＲＰ８
８　　　１．０ｍｇマグネシイステアラス（Ｍａｇｎｅ
ｓｉｉ　５ｔｅａｒａｓ）０．２５ｍｇ欧州薬局方 高カルシウム過負荷遮断作用のために、本発明の化合物
は嘩乳類の脳細胞中のカルシウム蓄積に関係する症状の
治療に極めて有益である。
その場合脳細胞中にカルシウム過負荷を遮断する有好量
で本発明の化合物を投与する。本発明の化合物の重要な
カルシウム過負荷遮断作用は無酸素症、虚血、片頭痛及
びてんかんに対する作用も含まれる。したがって本発明
の化合物をカルシウム過負荷遮断剤を必要とする患者、
たとえばヒ゛トを含めた生きている動物体に、所望の場
合にはその薬学的に妥当な酸付加塩（たとえばヒドロプ
ロミド、ヒドロクロリド、又はスルフアートであり、い
ずれにせよこれは常法で製造され、たとえば酸と共に溶
液中でその遊離塩基を蒸発乾固する。）の形で、通常同
時に、同時に又は薬学的に妥当なキャリヤー又は希釈剤
と共に、殊に及び好ましくはその薬学的組成物の形で、
経口、直腸又は腸管外（皮下を含む）投与によろうがよ
るまいが、有効なカルシウム過負荷遮断量で、すなわち
そのカルシウム過負荷遮断作用のゆえに無酸素症、虚血
、片頭痛又はてんかんの治療に有効な量で投与すること
ができる。適する薬用量の範囲は１−２００ｍｇ／日、
特に８０−７０ｍｇ／日である。これは通常投与の正確
な形式、投与される形、投与を指示するだめの徴候、患
者及び患者の体重、並びに主治医又は獣医の好み及び経
験に基づく。
本発明を次の例によって詳細に説明する。
例１ （−）　−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−
８−（８，４−メチレンジオキシフェノキシ−メチル）
−１−ペンチルピペリジンヒドロクロリド （−）−）５ンスー４−（４−フルオロフェニル）−８
−（３，４−メチレンジオキシフエノキジフェノキシメ
チル）−ピペリジンヒドロクロリド１０ｇと９９．９％
エタノール２５０ｍ１を１−ブロモペンタン５０ｒｒＬ
ｌ及び炭酸カリウム２０ｇと混合する。この混合物を３
時間還流し、次いで室温に冷却する。アセトン２５ｍ１
及びジエチルエーテル２５ｍＡ！を溶液に加える。沈殿
を炉去し、Ｆ液を減圧で蒸発する。４Ｎ　ＮａＯＨ２０
ｍｌを残留物に加え、生じた混合物を３回ジエチルエー
テルで抽出する。−緒にされたエーテル層を炭酸カリウ
ムを介して乾燥し、濾過し、Ｆ液を濃塩酸でｐＨ２に酸
性化し、Ｆ液を減圧で蒸発する。生じた油をアセトン中
に溶解し、結晶をエーテルの添加で沈殿させ、４℃で一
晩冷却する。
目的化合物をＦ取し、乾燥し、目的化合物１０．１ｇ（
融点１５８．６℃）が得られる。
次の化合物を全く同一の方法で（−）−）ランス−４−
（４−フルオロフェニル）　−８−（８，４−メチレン
ジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンヒドロクロリ
ド及び対応するアルキルプロミド、アルコキシアルキル
プロミド、シクロアルキルプロミド、アリールオキシア
ルキルプロミド又はアルケニルプロミドから製造する。
反応混合物を２４時間還流して、（−）　−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−（８，４−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−１−エチルピペリジン
ヒドロクロリド：融点２８７−２８８℃が得られる。
反応混合物を７時間還流して、（−）　−）ランス−４
−（４−フルオロフェニル）　−８−（８，４−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−１−プロピルピペリジ
ンヒドロクロリド：融点１９８．８℃が得られる。
反応混合物を７時間還流して、（−）　−）ランス−４
−（４−フルオロフェニル）　−３−（８，４−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−１−ブチルピペリジン
ヒドロクロリド：融点１９０−１９１℃が得られる。
反応混合物を７２時間還流して、Ｃ−）　−トランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−（８，４−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−１−オクチルピペリジ
ンヒドロクロリド：融点１６７、（℃が得られる。
反応混合物を６時間還流して、Ｃ−”）　−）ランス−
４−（４−フルオロフェニル）　−８−（８，４メチレ
ンジオキシフエノキシメチル）−１−インペンチルピペ
リジンヒドロクロリド：融点１５２．６℃が得られる。
反応混合物を２４０時間還流して、油として（−）−）
ランス−４−（４−フルオロフェニル）−８−（８，４
−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−（４−フ
ェノキシブチル）−ピペリジンヒドロクロリドが得られ
る。
反応混合物を２４時間還流して、（−）−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−３−（８，４−メチレン
ジオキシフェノキシメチル）−１−へキシルピペリジン
ヒドロクロリド：融点１０７．１℃が得られる。
反応混合物を３．５時間還流して、油として（−）　−
）ランス−４−（４−フルオロフェニル）−８−（８，
４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−（８−
フェニルプロピル）−ピペリジンヒドロクロリドが得ら
れる。
反応混合物を２４０時間還流して、油として（−）　−
）ランス−４−（４−フルオロフェニル）−８−（８，
４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−（２−
エチルヘキシル）−ピペリジンヒドロクロリドが得られ
る。。
反応混合物を８８６時間還流して、（−）　−トランス
−４−（４−フルオロフェニル）−３−（８，４−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）−１−（３，８−ジメ
チルブチル）−ピペリジンヒドロクロリド：融点２２６
．７℃が得られる。１反応混合物を８３０時間還流して
、（−’）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）
−３−（８，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）
−１−シクロヘキシル−ピペリジンヒドロクロリド：融
点１４０．２℃が得られる。
反応混合物を６時間還流して、（−）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）　−８−（３，４−メチレン
ジオキシフェノキ７メチル）−１−ヘプチル−ピペリジ
ンヒドロクロリド：融点１４６．８℃が得られる。
反応混合物を７時間還流して、（−）−トランス−４−
（４−フルオロフェニル）　−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェノキシメチル）−１−シクロペンチル−ピ
ペリジンヒドロクロリド：融点２２７．７℃が得られる
。
反応混合物を２４時間還流して、（−）−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェノキシメチル）−１−アリル−ピペリジン
ヒドロクロリド：融点１６２．２℃が得られる。
反応混合物を２４時間還流して、（−）−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレン
ジオキシフェノキシメチル）−１−シクロプロビレメチ
ル−ピペリジンヒドロクロリド：融点１７５．５℃が得
られる。　　　′反応混合物を１９０時間還流して及び
１−ブタノールを溶剤としてエタノールの代りに使用し
て、ガラスとして（−）−トランス−４−（４−フルオ
ロフェニル）−８−（Ｊ、４−メチレンジオキシフェノ
キシメチル）−１−シクロヘプチルピペリジンヒドロク
ロリド：融点５３．７℃が得られる。
反応混合物を６時間還流して、ガラスとして（−）−）
ランス−４−（４−フルオロフェニル）−８−（３，４
−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−（２−エ
トキ７エチル）−ピペリジンヒドロクロリド：融点４９
．５℃が得られる。
反応混合物を４８時間還流して、（−）　−）ランス−
４−（４−フルオロフェニル）−３−（３，４−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−１−（２−メトキシメ
チル）−ピペリジンヒドロクロリド：融点１６４．７℃
が得られる。
反応混合物を３時間還流して、（−）−）ランス−４−
（４−フルオロフェニル）　−８−（３，４−メチレン
ジオキシフェノキシメチル）−１−（２−１ランス−ブ
テニル）−ヒペリジンヒドロクロリド：融点１９５．５
℃が得られる。
反応混合物を２８８時間還流して、（−）　−）ランス
−４−（４−フルオロフェニル）−８−（８，４−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）−１−（３−ブテニル
）−ピペリジンヒドロクロリド：融点１９８．６℃が得
られる。
反応混合物を３時間還流して、（−）　−）ランス−４
−（４−フルオロフェニル）−８−（３，４−メチレン
ジオキシフェノキシメチル）−１−（５−へキセニル）
−ヒペリシンヒドロクロリド：融点１２３．１℃が得ら
れる。
反応混合物を３時間還流して、（−）　−トランス−４
−（４−フルオロフェニル）−８−（３，４−メチレン
ジオキシフェノキシメチル）−１−（４−ペンテニル）
−ピペリジンヒドロクロリド：融点１７７．７℃が得ら
れる。
反応混合物を４．５時間還流して、（−）　−トランス
−４−（４−フルオロフェルル）−３−（１，４−メチ
レンジオキシフェノキシメチル）−１−（８−メチル−
ブテニル）−ピペリジンヒドロクロリド：融点２３９．
２℃が得られる。
０粗製化合物を溶離剤として９９．９％エタノールを用
いてシリカゲルカラムで精製する。溶離溶液を酸性化し
、目的化合物を前述の様に、すなわち蒸発、アセトン中
に溶解、次いでジエチルエーテルの添加によって沈殿し
て単離する。
（−）−シス−４−（４−フルオルフェニル）−８−（
８，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−ペ
ンチルピペリジンヒドロクロリド：融点１９５．３℃及
び（＋）−シス−４−（４−フルオロフェニル）−８−
（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−
ペンチルピペリジンヒドロクロリド：融点１９８．７℃
を全く前述の様ニペンチルプロミド及ヒ（−）−シス−
４−（４−フルオロフェニル）−８−（８，４−メチレ
ンジオキシフェノキシメチル）−ピペリジンヒドロクロ
リト及ヒ（＋）−シス−４−（４−フルオロフェニル）
−８−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル）
−ピペリジンヒドロクロリドから夫々製造する。
例２ （−’）−）ランス−１−ブチル−４−（４−）ルオロ
フェニル）−８−（４−メトキシフェノキシメチル）−
ピペリジンヒドロクロリド（−）−）ランス−１−ブチ
ル−４−（４−フルオロフェニル）−８−（４−メトキ
シフェノキシメチル）−ピペリジンヒドロクロリド：融
点１６８−１６５℃を、全く例１に記載した様に（−）
−）ランス−４−（４−フルオロフェニル）−８−（４
−メトキシフェノキシメチル）−ピペリジンヒドロクロ
リド及びブチルプロミドから、１２０時間還流して製造
する。
次の化合物を全く同一方法で（−）　−）ランス−４−
（４−フルオロフェニル）−８−（４−メトキシフェノ
キシメチル）−ピペリジンヒドロクロリド及び対応する
アルキルプロミド又はシクロアルキルプロミドから製造
する。
反応混合物を７時間還流して、（−）　−）ランス−１
−７’口ビル−４−（４−フルオロフェニル）−８−（
４−メトキシフェノキシメチル）−ピペリジンヒドロク
ロリド：融点１９６−１９７℃が得られる。
反応混合物を１７０時間還流して、（−）−トランス−
１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−３−（４
−メトキシフェノキシメチル）−ピペリジンヒドロクロ
リド：融点１９０−１９１℃が得られる。
反応混合物を２１０時間還流して、油として（−）−）
ランス−１−インプロピル−４−（４−フルオロフェニ
ル）−８−（４−メトキシフェノキシメチル）−ピペリ
ジンヒドロクロリドかが得られる。
反応混合物を４８　時間還流して、油として（−）−ト
ランス−１−（２−（４−メトキシフェノキシエチル）
）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキ
シフェノキシメチル）−ピペリジンヒドロクロリドが得
られる。
反応混合物を８時間還流して、ガラスとして（−）−）
う／スーｌ−ペンチルー４−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−メトキシフェノキシメチル）−ピペリジン
ヒドロクロリド：融点５３．５℃が得られる。
反応混合物を８時間還流して、（−）−）ランス−１−
へブチル−４−（４−フルオロフェニル）−８−（４−
メトキシフェノキシメチル）−ピペリジンヒドロクロリ
ド：融点１８８．１’Ｃが得られる。
反応混合物を３８０時間還流して、（−）　−）ランス
−１−７クロへキシル−４−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−メトキシフェノキシメチル）−ピペリジン
ヒドロクロリド：融点２２０．８℃が得られる。１１ １−ブタノールを溶剤としてエタノールの代りに使用す
る。
例３ トランス−１−プロピル−４−（４−フルオロフェニル
）−８−（４−ｔ−ブチルフェノキシメチル）−ピペリ
ジンヒドロクロリドトランス−１−プロピル−４−（４
−フルオロフェニル）−８−（４−ブチルフェノキシメ
チル）−ピペリジンヒドロクロリド：融点２２１．１℃
を、全く例１に記載した様にトランス−４−（４−フル
オロフェニル）−３−（４−ｔ−ブチルフェノキシメチ
ル）−ピペリジンヒドロクロリド及びプロピルプロミド
から９６時間還流して製造する。
次の化合物を全く同一方法でトランス−４−（４−フル
オロフェニル）−８−（４−１−ブチルフェノキシメチ
ル）−ピペリジンヒドロクロリド及び対応するアルキル
プロミドから製造する。
トランス−１−エチル−４−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−ｔ−ブチルフェノキシメチル）−ピペリジ
ンヒドロクロリド：融点２２０．６　℃。
トランス−１−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）
−８−（４−ｔ−ブチルフェノキシメチル）−ピペリジ
ンヒドロクロリド：融点１８８．１　　℃。
例４ （−）　−）ランス−８−（２−シクロへキシルフェノ
キシメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メ
チル−ピペリジン、ＨＣＩ。
２−シクロヘキシルフェノール５．１８ｇを乾燥ＤＭＦ
中に溶解する。ＮａＨ（５５％油分散液）をエタノール
で洗滌し、次いで徐々に溶液に加える。ガス発生が終了
した時、（−）−トランス−３−１０口メチル−４−（
４−フルオロフェニル）−１−メチルピリジン６．４ｇ
を徐々に加え、混合物を５時間還流する。次いで混合物
を室温で一晩放置し、減圧で蒸発乾固する。残留物を希
ＮａＯＨ中に溶解し、数回エーテルで抽出する。エーテ
ル層をに２　ＣＯ３で乾燥し、蒸発乾固し、再度ＮａＯ
Ｈからエーテルで抽出する。エーテル層を希ＨＣ１で抽
出し、酸溶液を蒸発乾固し、残留物を更に溶離剤として
ＣＨＣｌ３／ＣＨ３０Ｈ（９／１）を用いてシリカゲル
カラムで精製する。化合物を溶離液から蒸発によって単
離する。融点６４．９℃（硬質ガラス）。
次の化合物を同一方法で（−）　−トランス−３−クロ
ロメチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチル
−ピペリジン及び適当なフェノールから製造する。
（−）　−）ランス−４−（４−フルオロフェニル）−
１−メチル−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフトキシメチル）−ピペリジン、ＨＣｌ、融点１９
８．５℃。
（−）−トランス−３−（４−ベンジルオキシフェノキ
シメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチ
ルピペリジン、ＨＣｌ０融点１１２、５℃。
（−）　−トランス−８−（４−ベンジルオキシ−３−
メトキシフェノキシメチル）−４−（４−フルオロフェ
ニル）−１−メチルピペリジン、ＭＣ１，融点５９．６
℃（硬質ガラス）。
（−）−トランス−４−（４−フルオロフェニル）−１
−メチル−８−（２−ナフトキシメチル）−ピペリジン
、ＨＣｌ　、　　融点２１４．４℃。
例５ Ａ）：　（−）　トランス−３−（２−シクロへキシル
フェノキシメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−
ピペリジン、ＨＣ１ヲα−クロロエチルクロロホルマー
トを用いてＪ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９８４　：
従って製造する。融点２１６．７℃。
次の化合物を全く同一方法で対応するＮ−メチル−化合
物の脱アルキル化によって製造する。
（＋　−）　−）ランス−３−（４−ベンジルフェノキ
シメチル）−４−フェニルピペリジン。融点１８２．４
　　℃。
（−）　−）ランス−４−（４−フルオロフェニル）−
３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトキシ
メチル）−ピペリジン、ＨＣｌ。融点５５．１℃（硬質
ガラス）。
（−）　−）ランス−３−（４−ベンジルオキシフェノ
キシメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリ
ジン。融点１８２．７℃。
（−）　−）ランス−８−（２−ペンゾチアソリルチオ
メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−ピペリジン
、ＨＣｌ、融点７２．２℃（硬質ガラス）Ｏ（−）　−
トランス−４−（４−フルオロフェニル）−８−（２−
ナフトキシメチル）−ピペリジン、ＨＣｌ、融点２１８
．６℃。
Ｂ）二次の化合物を対応するピペリジン及びアルキルプ
ロミドから全く例１に記載したのと同一の方法で製造す
る。
（−）−）ランス−８−（２−シクロへキシルフェノキ
シメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ペン
チルピペリジン、ＨＣｌ、融点２１０．８℃。反応時間
１８時間。
（＋）−トランス−３−（３，４−メチレンジオキシフ
ェノキシメチル）−１−ペンチル−４−フェニルピペリ
ジン、ＨＣｌ０融点１７５．０℃。反応時間２．５時間
。
（＋−）−トランス−３−（４−ベンジルオキシフェノ
キシメチル）−１−ペンチル−４−フェニル−ピペリジ
ン、ＨＣｌ、融点１３９．５℃。反応時間１７時間。
（＋−）−）ランス−１−アリル−３−（４−ベンジル
オキシフェノキシメチル）−４−フェニルピペリジン、
ＨＣｌ、融点２１２．１℃。反応時間３．５時間。ピペ
リジン−化合物及びアリルプロミドの等モル量を使用す
る。
（−）　−トランス−３−（４−メトキシフェノキシメ
チル）−１−ペンチル−４−フェニルピペリジン、ＨＣ
ｌ、融点Ｌ８８．７℃。反応時間１８時間。
（−’）−トランス−１−アリル−３−（４−メトキシ
フェノキシメチル）−４−フェニルピペリジン、ＨＣｌ
、融点１９７．５℃。反応時間１．５時間。
アリルプロミド及びピペリジン−化合物の等モル量を使
用する。
（＋）　−トランス−８−（４−メトキシフェノキシメ
チル）−１−ペンチル−４−フェニルピペリジン、ＨＣ
ｌ、融点１８８．７℃。反応時間１８．５時間。
（＋）−トランス−１−アリル−３−（４−メトキシフ
ェノキシメチル）−４−フェニルピペリジン、ＨＣｌ、
融点１９５．９℃。反応時間２０．５時間。アリルプロ
ミド及びピペリジン−化合物の等モル量を使用する。
（−）　−）ランス−４−（４−フルオロフェニル）−
１−ペンチル−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフトキシメチル）−ピペリジン、ＭＣ１，融点５
５．３℃（硬質ガラス）。反応時間２時間。粗生成物を
シリカゲルで、溶離剤としてＣＨＣｌ３／ＣＨｓＯＨ（
９／１）を用いて精製する。
（−）　−）ランス−’ａ−＜　２−ベンゾチアゾリル
チオメチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ペ
ンチルピペリジン、ＨＣｌ、融点１９９．９℃。
反応時間７時間。
（−）−トランス−４−（フルオロフェニル）−：３−
Ｃ２−ナフトキシメチル）−１−ペンチルピペリジン、
ＨＣｌ、融点５４．６℃（硬質ガラス）反応時間４，５
時間。粗生成物をシリカゲルカラムで溶離剤としてＣＨ
Ｃ１３／ＣＨ３０Ｈ（９／　１　’）を用いて精製する
。
（−）　−）ランス−１−ブチル−４−（４−フルオロ
フェニル）　−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフトキシメチル）−ピペリジン、ＨＣｌ、融点１
５４．８℃。反応時間２．５時間。
（−）−）ランス−４−（４−フルオロフェニル）−１
−プロピル−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフトキシメチル）−ピペリジン、ＨＣｌ、融点１８
６．６℃。反応時間８．５時間。
（−）　−）ランス−４−（４−フルオロフェニル）−
１−へキシル−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフトキシメチル）−ピペリジン、ＭＣ１，融点１
４６．７℃。反応時間。粗生成物をシリカゲルカラムで
溶離剤としてＣＨＣ１５／ＣＨ３０Ｈ（９／１）を用い
て精製する。
（−）　−）ランス−１−エチル−４−（４−フルオロ
フェニル）　−８−（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフトキシメチル）−ピペリジン、ＨＣｌ、融点２
１７．０℃。反応時間２４時間。粗生成物をシリカゲル
カラムでＣＨＣ１３／ＣＨ３０Ｈ（９／１　’）を用い
て精製する。
例６ （−）　−）ランス−３−（２−ベンゾチアゾリルチオ
メチル）　−４−（４−フルオロフェニル）−１−メチ
ルピペリジン、ＨＣｌをエタノール中にベンゾチアゾー
ル−２−チオール５ｇ１（−）　−）ランス−（８−ク
ロロメチル）−４−（４−フルオロメチル）−１−メチ
ルピペリジン７．１ｇ及び炭酸カリウム５ｇを含有する
混合物を２４時間還流して製造する。アセトン／エーテ
ルを加え、混合物を濾過し、ｐ液を蒸発乾固する。残留
物をＮａＯＨ／エーテルから抽出し、エーテル層をに２
ＣＯ３で乾燥し、濃ＨＣＩで酸性化し、ｐＨ２となし、
次いで蒸発乾固する。生じる油をアセトン／エーテルか
ら結晶化する。融点２０４．２　　℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾３は３，４−メチレンジオキシフェニル基、
    アリール残基又はヘテロアリール基で あり、これは場合により１又は数個のＣ＿１＿−＿６ア
    ルキル基、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、Ｃ＿３＿−＿
    ８シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿５アルキレン基又は
    アラルコキシ基によって置換されている、 Ｒ＾１は直鎖状又は分枝状Ｃ＿４＿−＿８アルキル基、
    Ｃ＿１＿−＿８アルコキシ−Ｃ＿４＿−＿８−アルキル
    基、Ｃ＿４＿−＿７シクロアルキル基、アリールオキシ
    −Ｃ＿３＿−＿８−アルキル基、Ｃ＿４＿−＿８アルケ
    ニル基又はＣ＿４＿−＿８−シクロアルキルアルキル基
    である、ある いはＲ＾３が２又は数個のＣ＿１＿−＿６アルキル基、
    Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、Ｃ＿３＿−＿８シクロア
    ルキル基、アラルコキシ基によって又はＣ＿３＿−＿５
    アルキレン基によって置換されたアリール残基であ る場合、Ｒ＾１はハロゲン原子又はＣ＿１＿−＿３アル
    キル基であってもよい、 Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、 ＹはＯ又はＳである。） なるピペリジン化合物及びその薬学的に妥当な酸との塩
    。 ２）（−）−トランス−４−（−４−フルオロフェニル
    ）−３−（３，４−メチレンジオキシフェノキシメチル
    ）−１−ペンチルピペリジンヒドロクロリドである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ３）（＋）−トランス−４−フェニル−３−（３，４−
    メチレンジオキシフェノキシメチル）−１−ペンチルピ
    ペリジンヒドロクロリドである特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 ４）（−）−トランス−４−（−４−フルオロフェニル
    ）−３−（４−メトキシフェノキシメチル）−１−ペン
    チルピペリジンヒドロクロリドである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ５）（−）−トランス−４−（−４−フルオロフェニル
    ）−３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフト
    キシメチル）−１−ペンチルピペリジンヒドロクロリド
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）ａ）一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾３は３，４−メチレンジオキシフェニル基、
    アリール残基又はヘテロアリール基で あり、これは場合により１又は数個のＣ＿１＿−＿６ア
    ルキル基、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、Ｃ＿３＿−＿
    ８シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿５アルキレン基又は
    アラルコキシ基によって置換されている、 Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、 ＹはＯ又はＳである。） なる化合物と一般式Ｒ＾１−Ｚ （式中Ｚは離脱基であり、 Ｒ＾１は直鎖状又は分枝状Ｃ＿４＿−＿８アルキル基、
    Ｃ＿１＿−＿８アルコキシ−Ｃ＿４＿−＿８−アルキル
    基、Ｃ＿４＿−＿７シクロアルキル基、アリールオキシ
    −Ｃ＿３＿−＿８−アルキル基、Ｃ＿４＿−＿８アルケ
    ニル基又はＣ＿４＿−＿８−シクロアルキルアルキル基
    である、あるいはＲ＾３が２又は数個のＣ＿１＿−＿６
    アルキル基、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、Ｃ＿３＿−
    ＿８シクロアルキル基、アラルコキシ基によって又はＣ
    ＿３＿−＿５アルキレン基によって置換されたアリール
    残基であ る場合、Ｒ＾１はハロゲン原子又はＣ＿１＿−＿３アル
    キル基であってもよい。） なる化合物とを反応させるか、あるいは ｂ）一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾１、Ｘ及びＺは上述の意味を有する。）なる
    化合物と一般式Ｒ＾３−ＹＨ （式中Ｒ＾３及びＹは上述の意味を有する。）なる化合
    物とを反応させることを特徴とする。 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｘ及びＹは上述の意味を有する
    。） なるピペラジン化合物の製造方法。 ７）有効物質として一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾３は３，４−メチレンジオキシフェニル基、
    アリール残基又はヘテロアリール基で あり、これは場合により１又は数個のＣ＿１＿−＿６ア
    ルキル基、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、Ｃ＿３＿−＿
    ８シクロアルキル基、Ｃ＿３＿−＿５アルキレン基又は
    アラルコキシ基によって置換されている、 Ｒ＾１は直鎖状又は分枝状Ｃ＿４＿−＿８アルキル基、
    Ｃ＿１＿−＿８アルコキシ−Ｃ＿４＿−＿８−アルキル
    基、Ｃ＿４＿−＿７シクロアルキル基、アリールオキシ
    −Ｃ＿３＿−＿８−アルキル基、Ｃ＿４＿−＿８アルケ
    ニル基又はＣ＿４＿−＿８−シクロアルキルアルキル基
    である、ある いはＲ＾３が２又は数個のＣ＿１＿−＿６アルキル基、
    Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ基、Ｃ＿３＿−＿８シクロア
    ルキル基、アラルコキシ基によって又はＣ＿３＿−＿５
    アルキレン基によって置換されたアリール残基であ る場合、Ｒ＾１はハロゲン原子又はＣ＿１＿−＿３アル
    キル基であってもよい、 Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、 ＹはＯ又はＳである。） なるピペリジン化合物及びその薬学的に妥当な酸との塩
    を含有する、哺乳類の脳細胞中でカルシウム過負荷を妨
    害する薬剤。 ８）有効物質１−１００ｍｇを含有する経口投薬単位の
    形態である特許請求の範囲第７項記載の薬剤。 ９）一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾３は一般式（ I ）に於けると同一の意味を
    有し、Ｒ＾１は直鎖状又は分枝状Ｃ＿１＿−＿８アルキ
    ル基、Ｃ＿１＿−＿８アルコキシ−Ｃ＿１＿−＿８−ア
    ルキル基、Ｃ＿１＿−＿７シクロアルキル基、アリール
    オキシ−Ｃ＿１＿−＿８−アルキル基、Ｃ＿１＿−＿８
    アルケニル基又はＣ＿１＿−＿８−シクロアルキルアル
    キル基である、Ｘは水素原子又はハロゲン原子であり、 ＹはＯ又はＳである。） なるピペリジン化合物及びその薬学的に妥当な酸との塩
    を含有する特許請求の範囲第７項記載の薬剤。
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