PT86066B - Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

presente invento refere-se à preparação de compostos de piperidina terapeuticamente activos e de composições farmacêuticas que os contêm. Os novos compostos são úteis no trata mento de anóxia, isquémia, enxaqueca e epilepsia.
z
E bem sabido que a acumulação de cálcio nas células do cérebro (sobrecarga de cálcio) se nota após períodos de hiperactividade incontrolada no cérebro, por exemplo após convulsões, enxaqueca, anóxia e isquémia. Como a concentração de cálcio nas células é de importância vital para regular as funções da célula, uma concentração elevada, incontrolada, do cálcio na c_é lula, causa ou provoca indirectamente os sintomas e possivelme te também as alterações degenerativas associadas às doenças ac ma referidas.
Serão portanto úteis no tratamento da anóxia, isquémia, enxaqueca e epilépsia, os bloqueadores de sobrecarga de cálcio selectivos para as células do cérebro.
Contudo, antagonistas de cálcio bem conhecidos, como a nifedipina, verapamil e diltiazem, com actividade contra a tomada periférica de cálcio, por exemplo nos vasos sanguíneos e no coração, têm mostrado somente uma muito pequena actividade contra a acumulação de cálcio nas células do cérebro.
z
E assim objectivo deste invento fornecer um processo de preparação de novos compostos com actividade contra a acumulação de cálcio nas células do cérebro.
Os novos produtos do invento são compostos de piperidina com a fórmula geral I:
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(I) onde j
R é 3,4-metilenodioxifenilo, arilo ou heteroarilo que estão opcionalmente substituídos com um ou mais radicais alqui lo em g, alcóxilo em C^_6, ou cicloalquilo em C3_g, alquile no em C, _ ou aralcoxilo,
3-5
Σ
R1 é um grupo, linear ou ramificado, alquilo em (a.1 coxi em g)-(alquilo em g), cicloalquilo em ariloxi-(alquilo em θ), alcenilo em C^_g ou cicloalquilalquilo em θ, ou r! pode também ser hidrogénio ou alquilo em 9υ2ι11 do R-5 for arilo, o qual está substituído com dois ou mais alqui los em alcóxilo em C^_g, cicloalquilo em C^_g, aralcoxilo, ou com alquileno em
X é hidrogénio ou halogéneo
Y é 0 ou S ou um seu sal derivado de um ácido farmaceuticamente aceitável.
São exemplos destes sais, os sais de adição de ácidos, οχ gânicos e inorgânicos, como o cloridrato, o bromidrato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, citrato, lactato, tax tarato, oxalato ou outros sais ácidos de adição semelhantes, orgânicos ou inorgânicos, farmaceuticamente aceitáveis.
invento refere-se ao processo de preparação dos compos. tos acima mencionados. Este processo compreende:
a) fazer reagir um composto de fórmula geral II
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-5V
(II) onde R3, X e Y têm os significados acima referidos, com um composto de fórmula geral
R1-Z onde Z é um grupo deslocável, por exemplo um halogéneo, o significado acima referido, e R^ tem
b) fazer reagir um composto de fórmula geral III
(III) onde e X têm os significados acima referidos e Z é um grupo deslocável, com um composto de fórmula geral
R3-YH onde Y é 0 ou S, e R tem o significado acima referido.
As propriedades farmacológicas dos compostos preparados pelo invento podem ser ilustradas pela determinação da sua capa.
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-6cidade de inibição da tomada de cálcio nos sinaptossomas do cá rebro.
PRINCIPIO
A despolarização das membranas neuronais conduz à abertu ra dos chamados canais de cálcio operados por diferença de pjo tencial (voltagem) (VOC) nas membranas o que permite o influxo maciço de cálcio do espaço extracelular. Uma preparação si. naptossómica em bruto (chamada fracção contêm pequenas vesículas rodeadas por membranas neuronais e ê possível» nesta preparação, estudar a abertura dos VOC induzidos pela despola45 rização. No presente modelo o influxo de Ca e induzido nos sinaptossomas por despolarização com elevadas concentrações de potássio e estuda-se o efeito das substâncias em ensaio, sobre esta tomada estimulada (Nachshen, D.A. e Blaustein, M.P., Hol. Pharmacol., 16, 579 (1979)).
AVALIAÇÃO
Decapitou-se um rato macho Wistar, removeu-se o córtex ce rebral e homogeneizou-se em 20 ml de sacarose 0,32 M, arrefeci, da em gelo, usando um homogeneizador de vidro com uma mó de teflon. Todos os passos seguintes para isolar os sinaptossomas são executados a 0-4^C. 0 homogeneizado é centrifugado a 1000 g durante 10 minutos e o sobrenadante resultante ê re-centrifugado a 18000 g durante 20 min. Este pelotizado (P2) é re-sus. penso em sacarose 0,32 H (10 ml por g de-tecido original) com uma mó de teflon.
Ountaram-se alíquotas (0,050 ml) desta suspensão de sinaptossomas em bruto a tubos de vidro contendo 0,625 ml de taji pão de NaCl (NaCl 136 mH, HC1 4 mH, CaCl2 0,35 mH, HgCl2 1,2 mM, Tris HC1 20 mM, glucose 12 mH, pH 7,4) e 0,025 ml de várias soluções da droga em etanol a 48/á. Os tubos são pre-incuba dos durante 30 min. sobre gelo e depois durante 6 min. a 379C em banho-maria.
A tomada é imediatamente iniciada pela adição de 0,4 ml de (actividade específica = 29-39 Ci/gj 0,5 Ci/ensaio)
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./
-7em NaCl 145 mM para amostras não despolarizadas e em KC1 145 mM para amostras despolarizadas. A incubação continua por 15 s.
A tomada termina por filtração rápida por filtros de fibra de vidro GF-C que são lavados três vezes com 5 ml de uma solução fria contendo KC1 145 mM, EGTA 7 mH e Tris HC1 20 mM, pH 7,4. A quantidade de radioactividade do filtro de disco é determinada por espectrometria de cintilação líquida.
PROCESSO DE AVALIAÇÃO
As substâncias a ensaiar são dissolvidas em 10 ml de eta. nol a 48/b, a uma concentração de 0,44 mg/ml. As diluições são feitas com etanol a 48^ de modo a obter concentrações finais de 0,1, 0,3, 1, 3 e 10y<g/ml. As experiências realizam-se em duplicado. Estão incluídos no ensaio controlos para as amostras despolarizadas e não despolarizadas e as substâncias a e_n saiar são somente avaliadas em amostras despolarizadas. Antes de se calcular o valor IC^g deve-se obter uma inibição de 25 a 75/o da tomada estimulada.
RESULTADOS valor do ensaia deve ser dado sob a forma de IC..Q (a concentração (ug/ml) de substância ensaiada que inibe 50% da / 45 .
tomada estimulada de Ca (tomada em amostras despolarizadas corrigida para a tomada básica em amostras não despolarizadas)). 0 valor IC^g é estimado a partir de curvas de resposta às doses .
Os resultados dos ensaios obtidos na avaliação de alguns compostos preparados pelo presente invento estão indicados no Quadro I seguinte.
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-8Quadro 1
ch2or
R1 R3 X forma óptica IC50 /<g/ ml
-(ch2)3ch3 4-F (-) 1,9
-(ch2)3ch3 -θ-00Η3 4-F (-) 2,3
-ch(ch3)2 -θ-00Η3 4-F (-) 4,3
-(ch2)7ch3 4-F (-) 2,2
-(ch2)4ch3 4-F (-) 1,5
-CH2CH3 -θ-0(0Η3)3 4-F rac 2,5
-CH2-CH=CH2 4-F (-) 0,8
-(ch2)4ch3 H (+) 2,4
-(ch2)4ch3 4-F (-) 0,4
Nifedipina x 26
l/erapamil Diltiazem >90 x Antagonistas de cálcio bem conhecidos x
x
75Θ
903pt00 <* ν'
-9Os compostos preparados pelo invento, juntamente com um adjuvante, veículo ou diluente convencionais e, se tal for desejado, na forma dos seus sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis, podem ser introduzidos em composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem e podem ser utilizados como sólidos, por exemplo em comprimidos ou em cápsulas cheias, como líquidos, p.e. soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral, ou na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para uso parentérico (inclui_n do a via subcutânea). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais e estas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz bloqueadora da acumula, ção de cálcio consentânea com a dosagem diária pretendida. As. sim os comprimidos que contêm dez (10) miligramas de ingrediejn te activo ou, de modo lato, de dez (10) a cem (100) miligramas por comprimido são formas de dosagem unitária adequadamente re, presentativas.
Os compostos preparados por este invento podem assim ser usados na formulação de preparações farmacêuticas, p. ex. para administração oral e parentérica a mamíferos, incluindo o homem, de acordo com os métodos convencionais da farmácia galénica.
Os excipientes convencionais são veículos, orgânicos ou inorgânicos, farmaceuticamente aceitáveis, adequados à aplicação parentérica ou entérica que não reajam, de modo prejudicial, com os compostos activos.
São exemplos destes veículos a água, soluções salinas, álcoois, polietileno-glicóis, óleo de castor poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, tal co, ácido silícico, monoglicéridos e digliceridos de ácidos gordos, pentaeritritolésteres de ácidos gordos, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.
As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e misturadas, se tal for desejada, com agentes auxiliares, emul-
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-10sificadores, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e outras semelhantes que não reajam de modo prejudicial com os compostos activos.
Para aplicação parentérica são particularmente adequadas as soluções ou suspensões injectáveis, de preferência soluções aquosas com o composto activo dissolvido em íleo de castor poli-hidroxilado.
As ampôlas são formas de dosagem unitária adequadas.
Os comprimidos, drageias ou cápsulas, com talco e/ou um veículo de carbo-hidrato ou ligante ou outro semelhante, onde os veículos preferidos são a lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata, são particularmente adequados para aplicação oral. Nos casos em que se pode utilizar um veículo adocicado pode-se recorrer a um xarope, elixir ou semelhante.
Os compostos preparados por este invento são em geral pro duzidos sob forma unitária compreendendo de 0,05 a 100 mg, num veículo farmaceuticamente aceitável, por unidade de dosagem.
A dosagem dos compostos preparados pelo invento encontra -se entre 0,1 a 300 mg/dia, de preferência de 10 a 100 mg/dia, quando administrados como medicamento a pacientes, p. ex. o ho me m *
Um comprimido típico que pode ser preparado pelas técnicas convencionais de preparação de comprimidos, contém:
Composto activo 5,0 mg
Lactosum 67,8 mg Ph. Eur.
n . TM
Avicel 31,4 mg
T M Amberlite IRP Θ8 1,0 mg
Estearato de magnésio 0,25 mg Ph. Eur.
Devido à elevada actividade bloqueadora da acumulação de
cálcio, os compostos preparados pelo invento : são extremamente
úteis no tratamento dos sintomas relacionados com uma acumulação de cálcio nas células do cérebro dos mamíferos, quando administrados em quantidade oficaz para bloquear a acumulação de cálcio nas células do cérebro. A importante actividade blo queadora da acumulação de cálcio dos compostos preparados pelo
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903pt00 invento inclui também a actividade contra a anoxia, isquémia, enxaqueca e epilepsia. Os compostos preparados pelo invento podem assim ser administrados a um paciente, p.ex., a um animal vivo, incluindo o homem, necessitado de um bloqueador da acumulação de cálcio e, se tal for desejado, ainda sob a forma dos seus sais de adição de ácido (p. exemplo bromidratos, clori dratos ou sulfatos, em qualquer caso preparados de modo usual ou convencional, p. ex., evaporação à secura da base livre em solução juntamente com o ácido), em geral concorrente ou simul taneamente, ou juntos com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis, quer por via oral, rectal ou parentérica (in cluindo a subcutânea), em quantidade eficaz bloqueadora da acu mulação de cálcio, eficaz para o tratamento de anoxia, isquémia, enxaqueca ou epilepsia devido à sua actividade bloqueadora da acumulação de cálcio. As doses adequadas são de 1 a 200 mg diários, 10 a 100 mg diários e especialmente de 30 a 70 mg diá rios, dependendo, como é usual, do modo exacto de administração, da forma em que são administradas, da finalidade da administração, do paciente envolvido e do seu peso, e das preferêri cias e experiência do médico ou do veterinário responsável.
invento será agora descrito com mais detalhes nos seguintes exemplos:
Exemplo 1
Cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-pentilpiperidina g de cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-piperidina, em 250 ml de etanol a 99,9%, foram misturados com 50 ml de 1-bromopentano e 20 g de carbonato de potássio. A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas e a seguir arrefecida até temperatura am biente. 3untaram-se à solução 25 ml de acetona e 25 ml de dietiléter. 0 precipitado foi retirado por filtração e o filtra do evaporado no vácuo. 3untaram-se ao resíduo 20 ml de NaOH 4N e extraíu-se a mistura resultante três vezes com éter die~ tílico. As fases etéreas foram juntas e secas sobre carbonato
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-12de potássio, filtrou-se, o filtrado foi acidificado com ácido clorídrico conc. atê pH 2 e evaporou-se o filtrado no vácuo. Dissolveu-se o óleo resultante em acetona e precipitaram cristais por adição de éter e após arrefecimento a 42C durante a noite. 0 composto do titulo foi separado por filtração e seco, obtendo-se 10,1 g do composto do título. Ponto de fusão 153,690.
Os seguintes compostos foram preparados exactamente do mesmo modo a partir do cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-piperidina e do correspon dente brometo de alquilo, brometo de alcoxialquilo, brometo de cicloalquilo, brometo de ariloxialquilo, ou do brometo de alqueniloi cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-etilpiperidina, p.f. 237-2302C por refluxo da mistura reaccional durante 24 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxi. fenoximetil)-l-propilpiperidina, p.f. 198,390, por refluxo da mistura reaccional durante 7 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-butilpiperidina, p.f. 190-1913C, por refluxo da mistura reaccional durante 7 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metileno-dioxifenoximetil)-l-octilpiperidina, p.f. 167,39C, por refluxo da mistura reaccional durante 72 horas;
cloridrato de (-)-trans~4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxif enoximetil)-l-isopentilpiperidina, p.f. 152,690, por refluxo da mistura reaccional durante 6 horas’, cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifencximetil)-l-(4-fenoxibutil)-piperidina, sob a forma de óleo, por refluxo da mistura reaccional por 240 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-hexilpiperidina, p.f. 107,13C, por refluxo da mistura reaccional durante 24 horas;
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-13cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-(3-fenilpropil)-piperidina, sob a forma de óleo, por refluxo da mistura reaccional durante 3,5 horas? cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-(2-etil-hexil)-piperidina, sob a forma de óleo por refluxo da mistura reaccional durante 240 horas.; cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-(3,3-dimetilbutil)-piperidina5 p.f. 226,790, por refluxo da mistura reaccional durante 336 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-ciclo-hexil-piperidina, p.f. 140,220, por refluxo da mistura reaccional durante 330 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxi. fenoximetil)-l-heptil-piperidina, p.f. 146,820, por refluxo da mistura reaccional durante 6 horas”, cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-ciclopentil-piperidina, p.f. 227,790, por refluxo da mistura reaccional durante 7 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-alil-piperidina, p.f. 162,290, por refluxo da mistura reaccional durante 24 horas’, cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-ciclopropilmetilpiperidina, p.f. 175,590, por refluxo da mistura reaccional durante 24 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-ciclo-heptil-piperidina, uítreo, p.f. 53,790,
X XX por refluxo da mistura reaccional durante 190 horas; e cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4~metilenodioxifenoximetil)-l-(2-etoxietil)-piperidina, uítreo, p.f. 49,590, por refluxo da mistura reaccional durante 6 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-(2-metoximetil)-piperidina, p.f. 164,790, por refluxo da mistura reaccional durante 48 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodio-
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-14xifenoximetil)-l-(2-trans-butenil)-piperidina, p.f. 195,590, por refluxo da mistura reaccional durante 3 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-(3-butenil)-piperidina, p.f. 198,690, por refluxo da mistura reaccional durante 28S horas', cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-(5-hexenil)-piperidina, p.f. 123,190, por refluxo da mistura reaccional durante 3 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-(4-pentenil)-piperidina, p.f. 177,790, por re, fluxo da mistura reaccional durante 3 horas;
cloridrato de (-)-trans-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-(3-metil-butenil)-piperidina, p.f. 239,290, por refluxo da mistura reaccional durante 4,5 horas.
produto em bruto foi purificado em coluna de sílica-gel usando etanol a 99,9/ como eluente. A solução eluente foi aci. dificada e o composto do título foi isolado como acima se descreveu, isto é, por evaporação, dissolução em acetona e precipitação por adição de éter dietílico.
XX
Usou-se 1-butanol como solvente em vez de etanol.
cloridrato de (-)-cis-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metile nodioxifenoximetil)-l-pentilpiperidina, p.f. 195,390, e o cloridrato de (+)-cis-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifeno ximetil)-l-pentilpiperidina, p.f. 193,720, foram preparados exactamente como acima se descreveu, a partir do brometo de pe_n tilo e do cloridrato de (-)-cis-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-meti, lenodioxifenoximetil)-piperidina e do cloridrato de (+)-cis-4-(-4-fluorofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-piperidina, respectivamente.
Exemplo 2
Cloridrato de (-)-trans-l-butil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenoximetil)-piperidina cloridrato de (-)-trans-l-butil-4-(4-fluorofenil)-3-
758
903pt00
-15-(4-metoxifenoximetil)-piperidina, p.f. 163-1652C, foi prepara do exactamente como se descreveu no exemplo 1 a partir do cloridrato de (-)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenoximetil)-piperidina e do brometo de butilo, por refluxo durante 120 ho ras.
Os seguintes compostos foram preparados exactamente do mesmo modo a partir do cloridrato de (-)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenoximetil)-piperidina e dos correspondentes brometo de alquilo ou brometc de cicloalquilo:
cloridrato de (-)-trans-l-propil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxi_ fenoximetil)-piperidina, p.f. 196-1973C, por refluxo da mistura reaccional durante 7 horas;
cloridrato de (-)-trans-l-etil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxife, noximetil)-piperidina, p.f. 190-1912C, per refluxo da mistura reaccional durante 170 horas.
cloridrato de (~)-trans-l-isopropil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenoximetil)-piperidina, sob a forma de óleo, por refluxo da mistura reaccional durante 210 horas;
cloridrato de (-)-trans-l- (2-(4 -metoxif enoxietil ))-4- (4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenoximetil)-piperidina, sob a forma de óleo por refluxo da mistura reaccional durante 48 horas;
cloridrato de (-)-trans-l-pentil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxi. fenoximetil)-piperidina, vítreo, p.f. 53,520, por refluxo da mistura reaccional durante Θ horas’, cloridrato de (-)-trans-l-heptil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxi, fenoximetil)-piperidina, p.f. 138,12C, por refluxo da mistura reaccional durante 8 horas} cloridrato de (-)-trans-l-ciclo-hexil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-metoxifenoximetil)-piperidina, p.f. 220,J2C, por refluxo da mistura reaccional durante 330 horas.
XX
Usou-se 1-butanol como solvente em vez de etanol.
758
903pt00
-16Exemplo 3
Cloridrato de trans-l-propil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-t-butilfenoximetil)-piperidina cloridrato de trans-l-propil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-t-butilfenoximetil)-piperidina, p.f. 221,12C, foi preparado exactamente como descrito no exemplo 1, a partir de cloridrato de trans 4-(4-fluorofenil)-3-(4-t-butilfenoximetil)-piperidina e de brometo de propilo, por refluxo durante 96 horas.
Os seguintes compostos foram preparados exactamente do mesmo modo, a partir do cloridrato de trans-4-(4-fluorofenil)-3-(4-t-butilfenoximetil)-piperidina e do correspondente brome to de alquilo:
cloridrato de trans-l-etil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-t-butilfenoximetil)-piperidina, p.f. 220,6^0;
cloridrato de trans-l-butil-4-(4-fluorofenil)-3-(4-t-butilfeno ximetil)-piperidina, p.f. 183,120.
Exemplo 4 (-)-trans-3-(2-ciclo-hexilfenoximetil)-4-(4-fluorofenil)-l-metil-piperidina, HC1
Dissolveram-se 5,13 g de 2-ciclo-hexilfenol em DMF seca.
1,5 g de NaH (dispersão em óleo a 55%>) foram lavados com éter e depois lentamente adicionados à solução. Quando cessou a libertação de gás juntaram-se lentamente 6,4 g de (-)-trans-3-clorometil-4-(4-flu orofenil)-l-metilpiperidina e submeteu-se a mistura a refluxo durante 5 horas. Deixou-se a mistura repousar durante a noite, à temperatura ambiente, e evaporou-se à secura em vácuo. Dissolveu-se o resíduo em MaOH diluído e extraíu-se por diversas vezes com éter. As camadas de éter foram secas com evaporadas à secura e extraídas uma vez mais, a partir do NaOH, com éter. Extraíu-se a camada etérea com HC1 diluído, evaporou-se à secura a solução ácida e purifi cou-se ainda o resíduo sobre coluna de sílica-gel usando CHCl-j/ /CH^OH, (9:1), como eluente. 0 composto foi isolado do eluente por evaporação. P.f. 64,92C (vidro duro).
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903pt00 ' jif
-17Os seguintes compostos foram preparados do mesmo modo, a partir da (-)-trans-3-clorometil-4·-(4-fluorof enil)-l-metil-piperidina e do fenol apropriado*.
-trans-4-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoximetil)-piperidina, HC1, p.f. 198,520;
-trans-3-(4-benziloxifenoximetil)-4-(4-fluorofenil)-l-metilpiperidina, HC1, p.f. 112,520;
-trans-3-(4-benziloxi-3-metoxifenoximetil)-4-(4-fluorofenil)-1-metilpiperidina, HC1, p.f. 59,620 (vidro duro);
-trans-4-(4-fluorofenil)-l-metil-3-(2-naftoximetil)-piperidina, HC1, p.f. 214,420.
Exemplo 5
A) í A trans-3-(2-ciclo-hexilfenoximetil)-4-(4-fluorofenil)-piperidina, HC1 foi preparada por meio do alfa-cloroetilcloro formiato usando o método descrito em 8. Org. Chem. 1984:49:2081 (R.A. Olofson, 0. T. Martz, 0. P. Senet, M. Piteau e T. Malfro ot), p.f. 216,720.
Os seguintes compostos foram preparados exactamente do mesmo modo por desalquilação do correspondente composto N-meti lado:
(+-)-trans-3-(4-benziloxifenoximetil)-4-fenilpiperidina, HC1, p.f. 132,420;
(-)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoxime til)-piperidina, HC1, p.f. 55,120 (vidro duro);
(-)-trans-3-(4-benziloxifenoximetil)-4-(4-fluorofenil)-piperidina, p.f. 132,720;
(-)-trans-3-(2-benzotiazoliltiometil)-4-(4-fluorofenil)-piperi dina, HC1, p.f. 72,220 (vidro duro).
(-)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-(2-naftoximetil)-piperidina, HC1, p.f. 238,620.
B) : Os seguintes compostos foram preparados, a partir do correspondente derivado de piperidina e brometo de alquilo, exactamente do mesmo modo descrito no exemplo li
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903pt00
-18(-)-trans-3-(2-ciclo-hexilfenoximetil)-4-(4-fluorofenil)-1-pentilpiperidina, HC1, p.f. 210,390, tempo de reacção 18 h;
(+)-trans-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-l-pentil-4-fenilpiperidina, HC1, p.f. 175,090, tempo de reacção 2,5 h;
( + -)-trans-3-(4-benziloxifenoximetil)-l-pentil-4-fenilpiperidi. na, HC1, p.f. 139,590, tempo de reacção 17 h;
(+_)-trans~l-al11-3-(4-benziloxifenoximetil)-4-fenilpiperidina, HC1, p.f. 212,190, tempo de reacção 3,5 h. Usaram-se quantida. des equimolares do composto de piperidina e do brometo de alilo*, (-)-trans-3-(4-metoxifenoximetil)-l-pentil-4-fenilpiperidina, HC1, p.f. 138,790, tempo de reacção 18 hj (-)~trans-l-alil-3-(4-metoxifenoximetil)-4-fenilpiperidina,
HC1, p.f. 197,590, tempo de reacção 1,5 h. Foram usadas quantidades equimolares de brometo de alilo e do composto de piperidina;
(+)-trans-3-(4-metoxifenoximetil)-l-pentil-4-fenilpiperidina,
HC1, p.f. 138,790, tempo de reacção 18,5 h‘, (+)-trans-l-alil-3-(4-metoxifenoximetil)-4-fenilpiperidina,
HC1, p.f. 195,990, tempo de reacção 20,5 h. Foram usadas quajn tidades equimolares de brometo de alilo e do composto ds piperidina;
(-)-trans-4-(4-fluorofenil)-l-pentil-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoximetil)-piperidina, HC1, p.f. 55,390 (vidro duro); tem po de reacção 2 h. 0 produto em bruto foi purificado sobre co luna de silica-gel, usando CHCl^/CH^OH, (9:1) como eluentef (-)-trans-3-(2-benzotiazoliltiometil)-4-(4-fluorofenil)-l-pentilpiperidina, HC1, p.f. 199,990; tempo de reacção 7 h, (-)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-(2-naftoximetil)-1-pentilpiperidina, HC1, p.f. 54,690 (vidro duro); tempo de reacção 4,5 horas. 0 produto em bruto foi purificado sobre coluna de sílica -gel, com CHCl^/CH^OH, (9:1) como eluente;
(-)-trans-l-butil-4-(4-fluorofenil)-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-
758
903pt00
-19-naftoximetil)-piperidina, HC1, p.f. 154,32C; tempo de reacção 2,5 h.
(-)-trans-4-(4-fluorofenil)-l-propil-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoximetil)-piperidina, HC1, p.f. 186,620; tempo de reaç. ção 3,5 h.
(-)-trans-4-(4-fluorofenil)-l-hexil-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoximetil)-piperidina, HC1, p.f. 146,720; tempo de reacção 4 h. 0 produto em bruto foi purificado sobre uma coluna de silica-gel, com CHCl^/CH^OH, (9:1) como eluente.
(-)-trans-l-etil-4-(4-fluorofenil)-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoximetil)-piperidina, HC1, p.f. 217,02C; tempo de reacção 24 h. □ produto em bruto foi purificado sobre uma coluna de silica-gel, com CHCl^/CH^OH, (9:1) como eluente.
Exemplo 6
Preparou-se o (-)-trans-3-(2-benzotiazoliltiometil)-4-(4-fluorofenil)-l-metilpiperidina, HC1, por refluxo de uma mistura de 5 g de benzotiazol-2-tiol, 7,1 g de (-)-trans-(3-clorometil)-4-(4-fluorometil)-l-metilpiperidina e 5 g de carbonato de potássio em etanol durante 24 h. Ountou-se acetona/ /éter, filtrou-se a mistura e evaporou-se à secura. Extraíu-se o resíduo com NaOH/éter, secou-se a camada etérea com acidificou-se com HC1 conc. até pH 2 e evaporou-se à secura. 0 óleo resultante foi cristalizado em acetona/éter, p.f. 204,290.
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9D3pt00

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1 - Processo de preparação de de fórmula geral I um composto de piperidina X 1 CH2YR3 (Ό xi\r
    onde
    R^ é 3,4-metilenodioxifenilo, arilo ou heteroarilo que são opcionalmente substituídos com um ou mais grupos alquilo em g, alcoxilo em 0^ cicloalquilo em θ, aralcoxilo ou alquileno em r! é um grupo alquilo em 0^_g, alcoxi em C^_g-alquilo em g, cicloalquilo em ariloxi-(alquilo em θ), alcenilo em C4 θ, ou cicloalquilalquilo em θ, linear ou ramificado, ou R1 pode também ser hidrogénio ou alquilo em C1 , quando R é arilo, que é substituído com dois ou mais grupos de al. quilo em 31οοχϋ° ern g’ cicloalquilo em θ, aralcoxilo, ou com alquileno em
    X é hidrogénio ou halogéneo
    Y ê 0 ou S e de um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por
    a) fazer reagir um composto de fórmula geral II
    66 758
    903pt00 (Π) onde R^, X e Y têm os mesmos um composto de fórmula geral um halogáneo, e R^ vel, como significados acima referidos, RZ-Z, tem o com onde Z ê um grupo deslocásignificado acima referido,
    b) fazer reagir um composto de fórmula geral III onde R3· e deslocável,
    X têm (III) os significados acima referidos e Z é um grupo de fórmula geral R^-YH onde Y é 0 ou S e R^ tem com um composto o significado acima referido e opcionalmente se formar um sal farmaceuticamente aceitável.
  2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza, do por sb preparar o composto cloridrato de (-)-trans-4-(4-fluo rofenil)-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-1-pentilpiperidina.
  3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto cloridrato de (+)-trans-4-fenil-3-(3,4-metilenodioxifenoximetil)-1-pentilpiperidina.
  4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto cloridrato de (-)-trans-4-(466 758
    903pt00
    -22-fluorofenil)-3-(4-metoxifenoximetil)-l-pentilpiperidina.
  5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar o composto cloridrato de (-)-trans-4-(4-fluorofenil)-3-(5,6,7,8-tetra-hidro-2-naftoximetil)-l-pentilpiperidina.
  6. 6 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção do excesso de cálcio nas células do cérebro dos mamíferos, incluindo o homem, caracterizado por se associar uma quantidade de um composto preparado de acordo com a rei. vindicação 1, eficaz na inibição da incorporação de cálcio nas células do cérebro, a um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a composição farmacêutica ser preparada sob a forma de uma unidade de dosagem oral contendo 1-100 mg de composto activo.
    Θ - Processo de preparação de um medicamento para o trata mento de excesso de cálcio nas células de cérebro de mamíferos incluindo o homem, caracterizado por se associar um composto de fórmula I em que
    R , X e Y têm o significado indicado na reivindicação 1 e
    r! é hidrogénio ou um grupo alquilo em g, alcoxi em θ-alquilo em θ, cicloalquilo em ariloxi-(alquilo em θ), alcenilo em g ou cicloalquilalquilo em θ, linear ou ramificado, ou um seu sal de adição de ácido farmacêuticamente aceitável, a um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
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