RU2091379C1 - Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль - Google Patents

Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль Download PDF

Info

Publication number
RU2091379C1
RU2091379C1 RU9192016555A RU92016555A RU2091379C1 RU 2091379 C1 RU2091379 C1 RU 2091379C1 RU 9192016555 A RU9192016555 A RU 9192016555A RU 92016555 A RU92016555 A RU 92016555A RU 2091379 C1 RU2091379 C1 RU 2091379C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
pharmaceutically acceptable
derivatives
diphenylmethylpiperazine
diphenylmethyl
Prior art date
Application number
RU9192016555A
Other languages
English (en)
Other versions
RU92016555A (ru
Inventor
Канеко Нобору
Макото Такеиси
Татсуси Оосава
Коудзи Акимото
Хидео Оота
Татсуо Накадзима
Original Assignee
Канеко Нобору
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Канеко Нобору filed Critical Канеко Нобору
Publication of RU92016555A publication Critical patent/RU92016555A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2091379C1 publication Critical patent/RU2091379C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, в качестве препаратов, обладающих эффектом ингибирования по отношению к гиперсокращению и гиперудлинению сердечной мышцы и защищающим эффектом в отношении некроза сердечной мышцы. Описываются дифенилметилпиперазиновые производные формулы
Figure 00000001

где R - группа формулы
Figure 00000002

Реагент 1: 1-(дифенилметил)-4-[1-(2,3-эпокси)пропил]гиперазин; реагент 2: 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин или [4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси]пиперидин. Условия реакции: при нагревании, в о-дихлорбензоле. 1 табл.

Description

Изобретение относится к новым дифенилметилпиперазиновым производным, в частности к новым дифенилметилпиперазиновым производным, обладающим эффектом ингибирования по отношению к гиперсокращению и гиперудлинению сердечной мышцы и защищающим эффектом в отношении некроза сердечной мышцы, не сопровождаясь при этом кардиодепрессантным действием.
Кроме того, изобретение относится к лекарственным препаратам, содержащим упомянутые выше новые дифенилметилпиперазиновые производные в качестве эффективных ингредиентов, которые воздействуют на систему кровообращения, в частности, лекарственным препаратам, содержащим новые дифенилметилпиперазиновые производные в качестве эффективных ингредиентов, ингибирующих некроз сердечной мышцы и препятствующих гиперсокращениям и гипернапряжениям миокарда, защищающих от некроза миокарда, не сопровождаясь при этом кардиодепрессантным эффектом, и к лекарственным средствам, содержащим те же самые ингредиенты, и используемым для лечения и предотвращения острого инфаркта миокарда.
Современное повышение средства возраста населения сопровождалось увеличением количества заболеваний кровеносной системы, таких, как артериальная гипертония, стенокардия и инфаркт миокарда. В частности, имелось множество проявлений острого инфаркта миокарда с летальным исходом. До сих пор, причина такого острого инфаркта миокарда относилась к закупорке, возникающей вследствие тромба или коронарного спазма коронарной артерии, которая осуществляет питание сердца. Однако, в последнее время, Капеко и др. выдвинули предположение нового механизма острого инфаркта миокарда, согласно которому у пациентов с сердечным инфарктом миокарда обнаруживается два вида некроза, статическое омертвление клеток (SD) и кинетическое омертвление клеток (KD), при этом KD является основной причиной острого инфаркта миокарда. (Journal of Tokyl Womer's Medical College, 52, 1443, 1982). Кроме того, Копеко с сотрудниками, используя кроликов для создания модели острого инфаркта миокарда, описали инфаркт, вызванный KD, при использовании кальциевых антагонистов для ингибирования его симптомов (японская патентная заявка N Sho 61-40651). Кроме того, за последнее время им удалось создать модель острого инфаркта миокарда, вызванного КD, в Zangendorff in vitro системе, аналогично тому, как это было установлено в системе in vivo. Однако, некоторые из этих Са антагонистов оказывали сильный кардиодепрессантный эффект, и надо полагать, желательным является создание соединений, выявляющих слабый кардиодепрессантный эффект при сильном ингибирующем воздействии на KD.
Объектом изобретения является создание соединений, обладающих вышеупомянутым KD-ингибирующим эффектом, не сопровождающимся кардиодепрессантным воздействием, и создание лекарственных препаратов, содержащих эти соединения в качестве эффективных ингредиентов для ингибирования некроза сердечной мышцы и течения и предотвращения острого инфаркта миокарда.
Цель изобретения создание не только новых дифенилметилпиперазиновых производных, обладающих KD-ингибирующим эффектом, не сопровождающимся каким-либо кардиодепрессантным действием, в частности новых дифенилметилпиперазиновых производных, имеющих конкретные замещающие группы, и их фармацевтически приемлемых солей, но также и создание лекарственных препаратов для ингибирования некроза сердечной мышцы и для лечения и предотвращения острого инфаркта миокарда, и в этих лекарственных препаратах в качестве эффективного ингредиента содержатся вышеназванные новые дифенилметилпиперазиновые производные, имеющие конкретные замещающие группы, и их фармацевтические приемлемые соли.
А именно, соединениями изобретения являются дифенилметилпиперазиновые производные, характеризующиеся химическим строением, представленным следующей формулой I:
Figure 00000006

где R представляет собой
Figure 00000007

или их фармацевтически приемлемые соли.
К тому же, лекарственные препараты изобретения для ингибирования некроза сердечной мышцы и для лечения и предотвращения острого инфаркта миокарда содержат в качестве эффективного ингредиента один или несколько дифенилметилпиперазиновых производных, имеющих химическое строение, представленное формулой I выше или их фармацевтически приемлемые соли.
Новые дифенилметилпиперазиновые производные изобретения характеризуются сильным эффектом, предотвращающим некроз сердечной мышцы, не сопровождающимся кардиодепрессантным эффектом, и могут использоваться в качестве прекрасных ингибиторов некроза сердечной мышцы и прекрасного лекарства для лечения и предотвращения острого инфаркта миокарда. Следовательно, изобретение дает прекрасный ингибитор некроза сердечной мышцы и прекрасное лекарственное средство для лечения и предотвращения острого инфаркта миокарда.
Способность создавать сильное ингибирующее действие по отношению к некрозу сердечной мышцы, не сопровождающееся кардиодепрессантным действием, представляет собой новое свойство, раскрываемое в новых дифенилметилпиперазиновых производных данного изобретения.
Из формулы I можно увидеть:
Figure 00000008

где R представляет собой
Figure 00000009

что соединение изобретения имеет основные атомы азота и оно, таким образом, способно образовывать кислотно-аддитивную соль в этом месте. Кислота, использованная для образования кислотно-аддитивной соли, может быть выбрана из фармацевтически приемлемых кислот. Следовательно, фармацевтически приемлемые соли соединения, изображенного в формуле I, также подпадают под охват соединений изобретения. Соли могут, например, включать неорганические кислые соли, такие, как гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфор или подобные им, и органические кислые соли, такие, как цитраты, малеаты, фумараты, адипаты, бензоаты, сукцинаты, ацетаты, тартраты, соли яблочной кислоты или подобные им.
Дифенилметилпиперазиновые производные формулы I изобретения и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены различными путями, например, в соответствии со схемой реакции А или В, при условии, что R в формуле реакции имеет то же значение, что и определенное в формуле I изобретения.
Способ А. Процесс получения представляется следующим образом.
Figure 00000010

В вышеприведенном способе А аминное соединение формулы (b) является следующим
Figure 00000011

В процессе получения в соответствии со способом А в качестве исходного эпоксидного соединения (формула (а)) используется 1-(дифенилметил)-4-[1-(2,3-эпокси)пропил] пиперазин, а в качестве исходного аминного соединения используется тетрагидроизохинолин или 1-(4-хлорфенил-4-гидрокси)пиперидин (формула (b)).
В процессе получения в соответствии со способом А эпоксидное соединение 1-(дифенилметил)-4-[1-(2,3-эпокси)пропил]пиперазин (формула (а)) нагревается с аминным соединением 1,2,3,4-тетрагидроизохинолином или [4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси]пиперидином в о-дихлорбензоле при нагревании с обратным холодильником в течение 1-4 ч, образуя соединение формулы I.
В процессе получения в соответствии со способом А, если в качестве аминного соединения формулы (b) используется 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученное таким образом соединение формулы I представляет собой 1-[2-(1,2,3,4-тетрагидро)изохинолинил] -3-[1-(4-дифенилметил)пиперазинил] -2-пропанол.
Кроме того, в соответствии с методом получения по способу А, если в качестве аминного соединения формулы (b) используется 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин, полученное таким образом соединение формулы I представляет собой 1-[1-(4-дифенилметил)пиперазинил]-3-[1-4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси пиперазинил]-2-пропанол.
В обоих приведенных выше случаях соединения формулы I, которые получаются по методу получения в соответствии со способом А, могут быть выделены и очищены стандартными способами.
В процессе получения в соответствии со способом А исходное вещество формулы (а) может быть получено стандартными методами, относящимися к получению эпоксидных соединений.
Типичными способами получения вещества формулы (а) являются способы, детально описанные в следующих экспериментальных примерах. Основной реакцией является следующая.
Figure 00000012

В приведенной выше схеме реакции, 1-(дифенилметил)пиперазин (формула (с)) взаимодействует с реагентом эпибромгидрином (формула (с')) в присутствии карбоната натрия в инертном растворителе с образованием соединения формулы (а).
Способ В. Процесс получения представляет собой следующую реакцию.
Figure 00000013

В методе получения в соответствии со способом В эпоксидное соединение формулы (d) нагревается с дифенилметилпиперазином формулы (с) в о-дихлорбензоле с обратным холодильником в течение от 1 до 4 ч с образованием соединения формулы I. Продукт реакции может быть выделен и очищен стандартными методами, как было упомянуто выше.
В методе получения в соответствии со способом В, если R в эпоксидном соединении представляет собой 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинильную группу, эпоксидное соединение представляет собой 2-[1-(2,3-эпокси)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, а полученный таким образом продукт реакции представляет собой 1-[2-(1,2,3,4-тетрагидро)изохинолинил] -3-[1-(4-дифенилметил)пиперазинил] -2-пропанол. Также, в методе получения по способу В, если R в эпоксидном соединении представляет собой 1-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси] пиперазинильную группу, эпоксидное соединение является 1-[1-(2,3-эпокси)пропил] -4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидином и полученным таким образом продуктом реакции является 1-[1-(4-дифенилметил)пиперазинил]-3-[1-[4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси]пиперидинил] пропанол.
Исходное вещество формулы (d) может быть синтезировано тем же способом, что и в формуле (а) способа А.
Полученные таким образом дифенилметилпиперазиновые производные могут быть с использованием стандартных способов превращены в форму различных, упомянутых выше солей.
Дифенилметилпиперазиновые производные формулы I изобретения и фармацевтически приемлемые соли обладают KD-ингибирующим эффектом и могут быть использованы в качестве лекарственных средств при лечении сосудистых заболеваний. В частности, производные могут быть полезными в качестве лекарственных препаратов для анти-миокардиального некроза, лекарственных средств для предотвращения и ингибирования некроза сердечной мышцы и лекарственных препаратов для лечения и предотвращения острого инфаркта миокарда.
Ингибитор для некроза сердечной мышцы и лекарственный препарат для лечения и предотвращения острого миокарда изобретения содержит в качестве эффективного ингредиента один или несколько соединений формулы I и их фармацевтически приемлемые соли.
В том случае, когда соединения изобретения используются в качестве лекарственных препаратов для ингибирования или предотвращения некроза сердечной мышцы или лекарственных средств для лечения или предотвращения острого инфаркта миокарда, их дозировка меняется в зависимости от степени заболевания, веса пациента, способа приема и т.п. и конкретно не ограничивается. Обычно, соединения могут приниматься орально или парентально (например, внутривенно) приблизительно один раз в день в количестве от 10 мг до 1,000 мг/д для взрослого человека (средний вес 60 кг). Формы для приема могут включать, например, порошок, parvule, гранулы, таблетки, капсулы, инъекции и т. п. Кроме того, препараты могут быть изготовлены с использованием стандартного носителя или разбавителя в соответствии с общепринятыми способами.
Экспериментальный пример 1.
1-(дифенилметил)пиперазин (10,0 г) растворяли в ацетонитриле (50 мл) и добавляли карбонат натрия (6,5 г) и эпибромгидрин (6,8 г) к раствору и нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После фильтрования полученной соли, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагелевой хроматографической колонке (Waco Gel С-200, 200 г) и элюировали смесью растворителей хлороформ (99 частей) + метанол (1 часть) с образованием 1-(дифенилметил)-4-(1-(2,3-эпокси)пропил)пиперазина (5,9 г).
Спектр ядерного магнитного резонанса:
1Н-ЯМР (СДС13, 500 мГц) δ: 2,30-2,80 (12Н, м); 3,06-3,10 (1Н, м); 4,23 (1Н, с); 7,16 (2Н, т, J 7,3 Гц); 7,25 (4Н, т, J 7,3 Гц); 7,40 (4Н, д, J 7,3 Гц).
Экспериментальный пример 2.
1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (25,0 г) растворялся в ацетонитриле (100 мл) и к раствору добавлялись карбонат натрия (40,0 г) и эпибромгидрин (31,0 г) и нагревались с обратным холодильником в течение 4 ч. После фильтрования образовавшейся соли, фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Остаток очищался на хроматографической колонке с силикагелем (Waco Gel С-200, 500 г) и элюировался смесью растворителей из хлороформа (99 частей) + метанола (1 часть), образуя 2-[1-(2,3-эпокси)пропил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (15,6 г).
Спектр ядерного магнитного резонанса:
1Н-ЯМР (СДС12, 100 мГц) d: 2,36-2,60 (2Н, м); 2,73-3,03 (6Н, м); 3,09-3,29 (1Н, м); 3,65 (1Н, д, J 14,9 Гц); 3,83 (1H, д, J 14,9 Гц); 6,94-7,20 (4Н, м).
Экспериментальный пример 3.
1-(дифенилметил)-4-(1-(2,3-эпокси)пропил)пиперазин (3,0 г) и 4-(4-хлорфенил)-4-гидроксипиперидин (2,5 г) растворялись в о-дихлорбензоле (20 мл) и нагревались с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения продукт очищался на силикагелевой хроматографической колонке (Waco Gel С-200, 100 г), образуя 1-[1-(4-дифенилметил)пипаризинил]-3-[1-4-(4-хлорфенил)-4-гидрокси)пиперидинил]-2-пропанол (соединение I, 4,6 г).
Инфракрасный абсорбционный спектр:
ИКСmax (см-1) KBr: 3300, 2950, 2650, 1620, 1450, 1100, 910, 830, 750, 710 (для гидрохлорида).
Спектр ядерного магнитного резонанса.
1Н-ЯМР (СДС13, 500 МГц) d 1,50-1,90 (4Н, м), 2,01-2,21 (2Н, м), 2,30-2,55 (10Н, м), 2,80-2,98 (2Н, м), 3,87-3,93 (1Н, м), 4,22 (1Н, с), 7,16 (2Н, т. J 7,3 Гц), 7,26 (4Н, т, J 7,3 Гц), 7,30 (2Н, д, J 8,5 Гц), 7,40 (4Н, д, J 7,3 Гц), 7,42 (2Н, д, J 8,5 Гц).
FD Масс-спектр (ионизация).
FD-MS (m/z): 519, 521 (M+).
Экспериментальный пример 4.
2-[1-(2,3-эпокси)пропил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (3,0 г) и 1(дифенилметил)пиперазин (4,4 г) растворялись в о-дихлорбензоле (20 мл) и нагревались с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения продукт очищался на силикагелевой хроматографической колонке (Waco Gel С-200, 150 г), образуя 1-[2-(1,2,3,4-тетрагидро)изохинолинил]-3-[1-(4-дифенилметил)пиперазинил] -2-пропанол (соединение 2, 6,0 г).
Инфракрасный абсорбционный спектр.
ИКСmax (см-1) Kbr: 3400, 3000, 2550, 1620, 1450, 1080, 920, 760, 710 (для гидрохлорида).
Спектр ядерного магнитного резонанса.
1Н-ЯМР (СДС13, 100 МГц) d 2,30-2,60 (12Н, м), 2,75-2,95 (4Н, м), 3,62-3,80 (2Н, м), 3,92-4,03 (1Н, м), 4,21 (1Н, с), 7,00-7,51 (14Н, м).
FD масс спектр.
FD-MS (m/z): 441 (М+).
Фармакологическое испытание.
Методика испытания (1).
Было выделено сердце крысы мужской особи, весом от 300 до 380 г, и осуществлялась перфузия под давлением в 80 см, измеряемым водомером, в соответствии с методом Лангендорфа. Бикарбонатный раствор Krebs-Henseleit (37oC, pH 7,4), содержащий 11 мМ глюкозы, оксигенировался смесью газа, состоящего из 95% O2 + 5% CO2. Кроме того, сердце подвергалось компульсивно стимулированию действием электростимулятора при 330 сокращений/мин. После стабилизации в течение 10 мин, была осуществлена перфузия в течение 10 мин с использованием раствора Krebs-Henseleit, содержащего 5,5 мМ кальция в виде кальциевого отложения, в котором растворялось испытуемое соединение. После этого, в перфузат было добавлено 1,5 мл водного раствора, содержащего 0,1 мг адреналина в качестве пускового лекарственного средства, и, спустя 1 мин, было добавлено 1 мл водного раствора, содержащего 10 мг кофеина. Спустя еще 2 мин, сердце было извлечено с тем, чтобы поместить его в раствор формальдегида. Сердце было зафиксировано в формальдегидном растворе и затем было разрезано в горизонтальном направлении с промежутками в 3 мм. Каждый из разрезанных блоков обезвоживался, обезжиривался и помещался в парафин, в надлежащем виде, и затем, был разрезан на слои толщиною от 3 до 4 мкм. Нарезанные образцы для приготовления препарата были помещены железо-гематоксилиновой краской по методу Heidenhain. С помощью оптического микроскопа производилось пять степеней оценки (-, ±, +, ++, +++) на основе степени некроза сердечной мышцы. Место, в котором отношение некроза сердечной мышцы к поперечному сечению левого желудочка сердца составляет не более, чем 5% т.е. (-) и (±), обозначалось как наличие эффекта ингибирования некроза сердечной мышцы.
Методика испытания (2).
Сердце крысы мужской особи весом от 300 до 380 г было выделено и подвергалось перфузии под давлением 80 см, измеряемым водомером, в соответствии с методом Лангендорфа в тех же условиях, что и в методике испытания (1). Латексный баллончик был вставлен в левый желудочек сердца и был использован для измерения как давления в левом желудочке, так и частоты сердечных сокращений. В этих условиях, когда функция сердца стабилизовалась, в течение 10 мин осуществлялась перфузия с использованием перфузата, содержащего соединение, подлежащее испытанию, и производилась регистрация изменения сердечной функции. Величина частоты сердечных сокращений (HR) x давление левого желудочка служило оценкой при выявлении сердечной функции.
Результаты испытания.
Результаты испытаний по методика (1) и (2) показаны в таблице.
Из колонки, показывающей степень некроза сердечной мышцы в таблице, можно видеть, что соединения 1 и 2 характеризуются более сильным эффектом ингибирования некроза ткани сердечной мышцы по сравнению с дилтиазем гидрохлоридом (торговая марка: Herbesser). Кроме того, из колонки, показывающей в таблице действие на сердечную функцию, даже при дозах, значительно больших для ингибирования некроза сердечной мышцы, соединения 1 и 2 имеют значительно меньшее воздействие на сердце и в качестве активного ингредиента лекарственных препаратов для защиты сердечной мышцы является эффективными в ингибировании и предотвращении некроза сердечной мышцы и лечении и предотвращении острого инфаркта миокарда. Действие на сердечную функцию в таблице.
Промышленная применимость.
Соединения изобретения являются новыми дифенилметилпиперазиновыми производными, обладающими эффектом ингибирования гиперсокращений и гипернапряжений миокарда и защищающими от некроза сердечной мышцы, не вызывая при этом кардиодепрессантного эффекта. Например, в качестве лечебных лекарственных препаратов эти соединения являются значительно более эффективными при лечении и предотвращении острого инфаркта миокарда по сравнению с предшествующими лекарственными средствами для лечения и предотвращения указанных болезней, и представляют собой прекрасный ингибитор некроза сердечной мышцы, который является эффективным в ингибировании и предотвращении некроза сердечной мышцы.

Claims (1)

  1. Дифенилметилпиперазиновые производные следующей формулы:
    Figure 00000014

    где R -
    Figure 00000015

    или
    Figure 00000016

    или их фармацевтически приемлемая соль.
RU9192016555A 1990-07-10 1991-07-10 Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль RU2091379C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP182095/1990 1990-07-10
JP2182095A JP2651043B2 (ja) 1990-07-10 1990-07-10 ジフェニルメチルピペラジン誘導体
JP182092/90 1990-07-10
PCT/JP1991/000924 WO1992000962A1 (fr) 1990-07-10 1991-07-10 Derive de diphenylmethylpiperazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU92016555A RU92016555A (ru) 1996-08-10
RU2091379C1 true RU2091379C1 (ru) 1997-09-27

Family

ID=16112265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9192016555A RU2091379C1 (ru) 1990-07-10 1991-07-10 Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5304558A (ru)
EP (1) EP0541802B1 (ru)
JP (1) JP2651043B2 (ru)
CN (1) CN1037840C (ru)
AT (1) ATE112764T1 (ru)
AU (1) AU8212591A (ru)
CA (1) CA2087032C (ru)
DE (1) DE69104615T2 (ru)
RU (1) RU2091379C1 (ru)
TW (1) TW198717B (ru)
WO (1) WO1992000962A1 (ru)
ZA (1) ZA915366B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2315763C2 (ru) * 2001-09-06 2008-01-27 Шеринг Корпорейшн Соединение и фармацевтическая композиция

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5658963A (en) * 1995-02-02 1997-08-19 Bisco, Inc. One-component primer/bonding-resin systems
AU776745B2 (en) * 1999-09-30 2004-09-23 Noboru Kaneko Anticancer agents
CZ20023154A3 (cs) * 2000-03-31 2003-11-12 Pfizer Products Inc. Nové deriváty piperazinu
US7393652B2 (en) * 2000-05-10 2008-07-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying a chemical compound that directly enhances binding of FKBP12.6 to PKA-phosphorylated type 2 ryanodine receptor (RyR2)
US7718644B2 (en) * 2004-01-22 2010-05-18 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrhythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2) and uses thereof
US20060293266A1 (en) * 2000-05-10 2006-12-28 The Trustees Of Columbia Phosphodiesterase 4D in the ryanodine receptor complex protects against heart failure
US20040048780A1 (en) * 2000-05-10 2004-03-11 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method for treating and preventing cardiac arrhythmia
US6489125B1 (en) * 2000-05-10 2002-12-03 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods for identifying chemical compounds that inhibit dissociation of FKBP12.6 binding protein from type 2 ryanodine receptor
US7879840B2 (en) * 2005-08-25 2011-02-01 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US8022058B2 (en) 2000-05-10 2011-09-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
US20040229781A1 (en) * 2000-05-10 2004-11-18 Marks Andrew Robert Compounds and methods for treating and preventing exercise-induced cardiac arrhythmias
US7544678B2 (en) * 2002-11-05 2009-06-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Anti-arrythmic and heart failure drugs that target the leak in the ryanodine receptor (RyR2)
JP2007525165A (ja) 2003-03-07 2007-09-06 トラスティーズ・オブ・コロンビア・ユニバーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニューヨーク タイプ１ライアノジン受容体に基づく方法
US8710045B2 (en) * 2004-01-22 2014-04-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the ryanodine receptors
US7704990B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Agents for preventing and treating disorders involving modulation of the RyR receptors
JP5318938B2 (ja) 2011-06-09 2013-10-16 株式会社アエタスファルマ ジフェニルメチルピペラジン誘導体、及びそれを用いた医薬組成物
JP6021616B2 (ja) * 2012-12-04 2016-11-09 株式会社アエタスファルマ ３−ピペラジニル−１−ピペリジニル−プロパン誘導体及びそれを含有してなる医薬組成物
KR102257892B1 (ko) 2014-11-26 2021-05-28 삼성전자주식회사 개선된 ｎｆｃ 안테나 및 그 안테나를 갖는 전자 장치

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR65270B (en) * 1978-10-10 1980-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Isatin derivatives and processes for the preparation thereof
DE3536797A1 (de) * 1985-10-16 1987-04-16 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur herstellung von halogen-magnesium-alanat und dessen verwendung
NL8700245A (nl) * 1986-02-14 1987-09-01 Sandoz Ag Purinederivaten, werkwijzen voor hun bereiding en geneesmiddelen die deze derivaten bevatten.
JPS62192381A (ja) * 1986-02-14 1987-08-22 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト プリン誘導体類、その製造方法およびそれらを含有する医薬品
US4885300A (en) * 1988-03-03 1989-12-05 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-Substituted pyrazolo[3,4-D]pyrimidine derivatives
US5215987A (en) * 1990-04-23 1993-06-01 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент ЕПВ N 0010398, кл. C 07 D 209/38, 1980. Патент США N 4382934, кл. A 61 K 31/495, 1982. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2315763C2 (ru) * 2001-09-06 2008-01-27 Шеринг Корпорейшн Соединение и фармацевтическая композиция

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0469377A (ja) 1992-03-04
CN1058963A (zh) 1992-02-26
EP0541802A4 (en) 1993-05-26
US5304558A (en) 1994-04-19
DE69104615T2 (de) 1995-03-23
ATE112764T1 (de) 1994-10-15
JP2651043B2 (ja) 1997-09-10
WO1992000962A1 (fr) 1992-01-23
ZA915366B (en) 1992-04-29
CA2087032A1 (en) 1992-01-11
EP0541802A1 (en) 1993-05-19
EP0541802B1 (en) 1994-10-12
CA2087032C (en) 1999-06-15
CN1037840C (zh) 1998-03-25
DE69104615D1 (de) 1994-11-17
TW198717B (ru) 1993-01-21
AU8212591A (en) 1992-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2091379C1 (ru) Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль
KR0165131B1 (ko) 1,4-벤조티아제핀 유도체
CA2378499A1 (en) Cyclic amine ccr3 antagonists
EP0482939A1 (en) Isoquinolinone derivative
EP0399414B1 (en) Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same
EP0659743A1 (en) Piperidine derivatives as inhibitors of platelet aggregation and their preparation
IE893050L (en) 1-£(diarylmethoxy)alkyl|pyrrolidines and piperidines
US4673682A (en) Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof
DE69815509T2 (de) Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden
JP3093419B2 (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
JPS6256474A (ja) ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類
KR970004912B1 (ko) 신규 2-카르보닐 치환 n,n'-디-(트리메톡시벤조일)피페라진, 이들의 제조방법 및 이들을 함유한 치료 조성물.
IE904435A1 (en) New heterocyclic chemistry
DE3211501A1 (de) 1 (2h)-isochinolone und ihre salze mit saeuren sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EA003511B1 (ru) Производные пиперазинона и их применение
FI70705B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt verkandedekahydrokinolinolderivat
US5106857A (en) N-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-1-(phenylmethyl)-1H-benzimidazol-2-amine and analogs as antiarrhythmic and muscle relaxing agents
EP0308059A1 (en) 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents
US5109013A (en) 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dialkyl-3,4-dihydro-1H-1,3,5]triazepino[3,2-a]benzimidazol-5(2H)-ones as muscle relaxants
FI65060C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidyl)etyl)fenyl)-bensamid-n-oxid som haemmar rytmstoerningar i hjaertat
US4332803A (en) Benzanilide derivative
RU2122546C1 (ru) N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-n-метил-амино/-2-бензтиазолы или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, способ их получения, антиаритмическая композиция iii класса и способ ее получения
RU2339634C2 (ru) Кристаллическая форма
CA1276153C (en) Therapeutically active, membrane stablizing compounds
JPH03145464A (ja) 光学活性１，４―ジヒドロピリジン誘導体