CZ20023154A3 - Nové deriváty piperazinu - Google Patents

Nové deriváty piperazinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20023154A3
CZ20023154A3 CZ20023154A CZ20023154A CZ20023154A3 CZ 20023154 A3 CZ20023154 A3 CZ 20023154A3 CZ 20023154 A CZ20023154 A CZ 20023154A CZ 20023154 A CZ20023154 A CZ 20023154A CZ 20023154 A3 CZ20023154 A3 CZ 20023154A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
groups
alkylsulfonylamino
amino
alkyl groups
Prior art date
Application number
CZ20023154A
Other languages
English (en)
Inventor
Laura Cook Blumberg
Matthew Frank Brown
Molly Ann Mcglynn
Christopher Stanley Poss
Ronald Paul Gladue
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20023154A3 publication Critical patent/CZ20023154A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D521/00—Heterocyclic compounds containing unspecified hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů piperazinu, jejich použití a farmaceutických kompozic obsahujících tyto deriváty.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou silně účinné a selektivní inhibitory vazby chemokinu na jeho receptor CCR1, který se nachází na zánětlivých a imunomodulačních buňkách (výhodně leukocytech a lymfocytech). CCR1 Receptor je někdy rovněž označován jako CC-CKR1 receptor. Uvedené sloučeniny dále inhibují ΜΙΡ-Ια (a příbuzné chemokiny, u kterých se ukázalo, že vzájemně reagují s CCR1 (např. RANTES a MCP-3)) indukovanou chemotaxí THP-1 buněk a lidských leukocytů a že jsou potenciálně použitelné při léčbě nebo prevenci autoimunitních onemocnění (jakými jsou například kloubní revmatizmus, diabetes typu I, sžíravý vřed, zánětlivé onemocnění střev, zánět zrakového nervu, lupénka, roztroušená skleróza, polymyalgia rheumatica, zánět uveálního traktu, a zánět cév), akutních a chronických zánětlivých stavů (jakými jsou například osteoartritida, akutní respiračni insuficience dospělých ARDS, akutní respiračni insuficience infantů, ischemické reperfúzní poranění, a glomerulonefritida) , alergických stavů (jakými jsou například astma a atopická dermatitida), infekce související se zánětem (jakou je například virový zánět (včetně chřipky a žloutenky) a Guillian-Barre),
01-2607-02-Ma • · · · • · · · • · · ·
chronické bronchitidy, xeno-transplantace, odloučení transplantované tkáně (chronické a akutní), odhojem transplantovaného orgánu (chronické a akutní), aterosklerózy, restenózy, HIV nakažlivostr (použili koreceptoru), a granulomatózních onemocnění (včetně sarkoidózy, lepry a tuberkulózy) a následků souvisejících s určitými typy rakoviny, jakým je například mnohočetný myelom. Sloučeniny této skupiny mohou rovněž omezit produkci cytokinů v místech zánětu, například včetně TNF a IL-1, v důsledku omezení buněčné infiltrace, což je přínosem v případě chorob, jakými jsou onemocnění spojená s TNF a IL-1, včetně vměstnavého srdečního selhání, rozedmy plic nebo s tím související dusnosti, rozedmy; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegaloviru (CMV), adenoviru, Herpes viru (Herpes zoster a Herpes simplex). Rovněž mohou být přínosem pro následky infekcí v případech, kdy taková infekce indukuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů, jakými jsou například TNF, plísňová meningitida, poškození pojivové tkáně, hyperplazie, tvorba panu a resorpce kostí, psoriatická artritida, selhání jater, bakteriální meningitida, Kawasakiho syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, Lymská choroba, septický šok, rakovina, trauma a malárie.
ΜΙΡ-Ια a RANTES jsou rozpustné chemotaktické peptidy (chemokiny), které jsou produkovány zánětlivými buňkami, zejména CD8+ lymfocyty, polymorfonukleárními leukocyty (PMNs) a makrofágy, J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Tyto chemokiny působí tak, že indukují migraci a aktivaci klíčových zánětlivých a imunomoduiačních buněk. Zvýšené hladiny chemokinů se nacházejí v synoviální tekutině pacientů trpících kloubním revmatizmem, pacientů trpících chronickým a akutním odhojením transplantované
01-26C7-02-Ma tkáně a v nazálních sekretech pacientů trpících alergickou rhinitidou potom, co jsou tito vystaveni působení alergenu (Teran, a kol·., J. Immunol., 1806-1812 (1996), a Kuna a kol., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Antibiotika interferující s interakcí chemokin/receptor tak, že neutralizují ΜΙΡ-Ια nebo genové rozroušení, poskytují přímý důkaz úlohy ΜΙΡ-Ια a RANTES v případě zmiňovaných onemocnění, protože omezují doplnění monocytů a CD8+ lymfocytů (Smith a kol., J. Immunol, 153, 4704 (1994) a Cook a kol., Science, 269, 1583 (1995)). Tyto údaje společně demonstrují účinnost antagonistů CCR1 receptor při léčbě onemocnění různých imunitních onemocnění. Zde popsané sloučeniny jsou účinnými a selektivními antagonisty CCR1 receptor.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce
nebo její farmaceuticky přijatelné soli; kde a znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5;
b znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4;
c znamená 0 nebo 1;
d znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5;
e znamená 0 nebo 1;
01-2607-02-Ma ···· ··· · · · · ·· ·· ·· · · · ·· j znamená 1, 2, 3, nebo 4;
X znamená C(0), C(S) nebo CH2;
Y znamená CH2, nebo pokud e znamená 0, potom Y znamená CHRe, kde R8 znamená atom vodíku, (Cg-Ci0) arylovou skupinu nebo NR9Ri0;
Z znamená atom kyslíku, NRS nebo CR^R^;
každý R1 se nezávisle zvolí z atomu vodíku, hydroxyskupiny, hydroxysulfonylové skupiny, atomu halogenu, (Ci-C6) alkylové skupiny, merkaptoskupiny, merkapto(Ci-CJ alkylové skupiny, (CR-Cg) alkylthioskupiny, (C3~Cg) alkylsulfinylové skupiny, (C3-Cg)alkylsufonylové skupiny, (C3-Cg) alkylthio (Ci-C6) alkylové skupiny, (CR-Cý) alkylsulfinyl (Ci-C6) alkylové skupiny, (Ci-C6) alkylsulf onyl (Ci-C6) alkylové skupiny, (C^-Cg) alkoxyskupiny, (C6-C10) aryloxyskupiny, halogen(Cj-Cg) alkylové skupiny, trifluormethylové skupiny, formylové skupiny, formyl(CR-C6)alkylové skupiny, nitroskupiny, nitrososkupiny, kyanoskupiny, (Cg-Cio)aryl(Ci-Ce) alkoxyskupiny, halogen (Ci-Cé) alkoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, (C3-C-C cykloalkýlové skupiny, (C3-C7) cykloalkyl (C3-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (C3-CR ) cykloalkyl(Ci-Cg) alkylové skupiny, (C3-C7) cykloalkylammoskupiny, (C3-C3) cykloalkylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, ( (C3-CR) cykloalkyl) ( (Ci~C6) alkyl) aminoskupiny, ((CR-C^cykloalkylKi-Cg)alkyl) amino (Ci-Cg) al kýlové skupiny, kyano (CR-Cg) al kýlové skupiny, (C2-C7) alkenylové skupiny, (C2-C7)alkynylové skupiny, (C6-Cio) arylové skupiny, (Cg-Cio)aryl (CR-Cg) alkylové skupiny, (C6-C10) aryl (C--Cg) alkenylové skupiny, hydroxy(CR-Cg} alkylové skupiny, hydroxy (Cg-CRo) aryl (CR-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (C3-Cg) alkylthio (Cý-Cg) alkylové skupiny, hydroxy(C2-Cg) alkenyiové skupiny, hydroxy (C2-Cg) alkynylové
01-2607-02-Ma skupiny, (Cg-Cg) alkoxy (Cg-C6) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxy(C6-Cio) aryl (Ci~C6) alkylové skupiny, (C6-Cg0) aryloxy (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cgo) aryl (Cg-Cg) alkoxy (Cg-Cg) alkylové skupiny, aminoskupiny, (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, ( (Cg-C6) alkyl)2aminoskupiny, (Cg-Cgo) arylaminoskupiny, (Cg-Cgg) aryi(Cg-C6) alkylaminoskupiny, amino (Cg-Cg) al kýlové skupiny, (Cg-C6) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-C6) alkyl) 2amino (Cg-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (Cg-Cg.) alkylamino(Ci-Cg) alkylové skupiny, (C6-Ci0) acylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cgo) aryl (Cg-Cg) alkylamino (Cg-C6) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkylkarbonyl) ( (Cg—Cg) alkyl) aminoskupiny, (Cg-Cg) alkylkarbonylamíno(Cg-Cg) alkylové skupiny, ((Cg-C6)alkylkarbonyl)((Cg-C6)alkyl)amino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg)alkoxykarbonyl) (Cg-Cg) aikylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonyl) ( (Cg-Cg) alkyl) amino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-C10) aryl(Cg-Cg) alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-Cg)alkylkarbonylové skupiny, (Cg-C6) alkylkarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cgo) arylkarbonylové skupiny, (Cg-Cgo) arylkarbonyl(Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cgc) aryl (Cg-Cg) alkylkarbonylové skupiny, (Cg-C10) aryl (Cg-Cg) alkykarbonyl (Cg-C6) alkylové skupiny, karboxy (Cg-Ce) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C6-Cg0) aryl (Cg-C6) alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkoxy (Cg-C6) alkylkarbonyloxy(Cg-Cg)alkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, (Cg-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminokarbonylové skupiny, (C6-C10)arylaminokarbonylové skupiny, (Cg-Cgo) aryl (Cg-C6) alkylaminokarbonylové skupiny, aminokarbonyl (Cg-Cg) al kýlové skupiny, (Cg-Cg) alkylaminokarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2amino'karbonyl (Cg-C6) alkylové skupiny, (Cg-Cgo) arylaminokarbo01-2607-02-Ma nyl (Ch-Cg) alkylové skupiny, (Cx-C6) alkylaminokarbonyl (C -Ce) alkylové skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, (0,-0; alkylureidoskupiny, ( (Ci~Ce) alkyl) ?ureidoskupiny, ureido (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (Cx-C6)alkyiureido(Ci-C6) alkylové skupiny, ( (Ci-Cg)alkyl)2ureido(Ci~C6)alkylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkylové skupiny, (C2-C9) heteroarylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl(C;-Cgi alkylové skupiny a (C2-C9) heteroaryl (Ch-Cg) alkylové skupiny;
každý Rr a RJ se nezávisle zvolí z oxoskupiny, atomu halogenu, (Cx-C6) alkylové skupiny, (C3-C8) cykloalkylové skupiny, (C3-C8) cykloalkyl (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (Cj-Cg) cykloalkylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (C3-C8) cykloalkyl (Cx-CĚ) alkylamino (Cx-C6) alkylové skupiny, haiogen(Ci-Cg) alkylové skupiny, (C2-C6) alkenylové skupiny, (C2-Cg)alkynylové skupiny, (Cg-Cio) arylové skupiny, (Cg-Cx0) aryl(Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cxo) aryl (C2-C6) alkenylové skupiny, H-C(O)-, H-C (C) - (Cx-C6) alkylové skupiny, hydroxy (Ci-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (C2-Cg) alkenylové skupiny, hydroxy (C2-C6) alkynylové skupiny, hydroxy(Cg-Cio) aryl (Ci~C6) alkylové skupiny, hydroxy (C3-Cg) cykloalkyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, thio (Οχ-Cg) alkylové skupiny, kyano (Ci-Cg) alkylové skupiny, halogen (Οχ-Cg) alkylkarbonylamino (Cx-C6) alkylové skupiny, (Cx-C6) alkoxy (Cg-Cxo) aryl(Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkoxy (Cx-Cg) alkylové skupiny, (C6-Ci0) aryloxy (Cx-C6) alkylové skupiny, (Cg-C10)aryl (Ci-Cg) alkoxy (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkylthio(Ci-C6) alkylové skupiny, (Ci~Cg) alkylsulf inyl (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-C6) alkylsulfonyl (Cx~Cg) alkylové skupiny, hydroxy (Cx-C6) alkylthio (Cx-C6) alkylové skupiny, amino (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (Cx~Cg) alkylamino (Οχ-Cg) alkylové skupiny, ( (Cx~Cg) alkyl) 2amino (C-.-Cg) alkylové skupiny, (C6-Cxc) aryl01-2607-02-Ma amino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cxo·) aryl (C;-Cg) alkylamino(Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, azido(Ci-C6)alkylové skupiny, aminokarbonylammo (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cx~Cg) alkylaminokarbonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, ( (Οχ-Cg) alkyl) 2aminokarbonylamino(Ci-Cg)alkylové skupiny, (C:-Cg) alkoxykarbonyl(Cx-Cg) alky lamí no karbony i amino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg)alkoxykarbonylamino(Cx-Cg) alkylové skupiny, hydroxy(Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cx0) aryloxy(Cx-Cg) alkylkarbonyloxy (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cx-C6)alkoxy (Cx-Cg) alkylkarbonyloxy (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Ci0)aryl(Cx-Cg) alkoxy (Cx-Cg) alkylkarbonyloxy (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg)alkylkarbonylové skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbo-nyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, karboxyskupiny, (Οχ-Cg) alkoxy-karbonylové skupiny, (C6-Clc) aryl(Cx-Cg) alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-C10) aryl (Cx-Cg) alkylkarbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, (Cx-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Cx~C6) alkyl)2aminokarbonylové skupiny, (Cg-Cxo)arylaminokarbonylové skupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, karboxy(Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cx-C6) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Ce-Cx0) aryl (Cx~Cg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonyl(Cx-Cg)alkylové skupiny, (Cx-Cg)alkylaminokarbony1 (Cx-C6) alkylové skupiny, ( (Ci-C£) alkyl) 2aminokarbonyl (Cx~Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cxo) arylaminokarbonyl(Cx-Cg.) alkylové skupiny, (C6-Cx0) aryl (Cx-Cg) alkylaminokarbonyl (Cx-Cg-) alkylové skupiny, (Cg-Cxo) arylsulfonylové skupiny, (C2-Cg)heterocykloalkylové skupiny, (C2-C5) heteroarylové skupiny, (C2-C2) heterocykloalkyl (Cx-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylové skupiny nebo R14FC5N (Cx-Cg) alkylové skupiny, kde R14 a R15 znamenají každý nezávisle (Cx-Cg.) alkylovou skupinu nebo (Cx-Cg) alkylkarbonylovou skupinu;
01-2607-02-Ma
FÍ znamená (R5) f (Rc) g (C6-Cx0) arylovou skupinu, (R5) f (R6) g (C3-C10) cykloalkylovou skupinu, (R5) f (R7) h (C2-C9) heteroarylovou skupinu nebo (R5) f (R7) h (C2-C9) heterocykloalkylovou skupinu, kde f znamená 1, 2, 3 nebo 4;
g a h znamenají každý nezávisle 0, 1, 2 nebo 3;
R~' znamená jednu až tři skupiny nezávisle zvolené z (C2-C9) heterocykloalkylkarbonylové skupiny, (C2-C9) heteroarylkarbonylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkylammokarbonylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl(Ci-C6)alkylaminokarbonylové skupiny, (CR-Cg) alkylsulfonylamino(Cx-C6) alkylaminokarbonylové skupiny, ureido(Cj-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, (Cx—C<=) alkylureido (C2-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, (ÍCi-C6) alkyl) 2ureido (Ci-C6) alkylaminokarbonylové skupiny, halogen(Ci~Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, aminosulfonyl(C2—Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, (Οχ-Cg) alkylaminosulfonyl (Ci-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, (Οχ-Cg)alkylsulfonylamino(Cx-Cg)alkylkarbonylamincskupiny, kyanoguanidino (C-,-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Οχ-Cg) alkylkyanoguanidino (CR-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2kyanoguanidino (Οχ-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, aminokarbonyl (Οχ-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Ce) alkylkarbonylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Οχ-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, aminosulfonyl(Ci-C6)alkylkarbonylaminoskupiny, hydroxy(Ci-C6)alkylureidoskupiny, amino(Ci-C6)alkylureidoskupiny, (Ci-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylureido-skupiny, ( (Οχ-Cg) alkyl) 2amino (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl(Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) -heteroaryl (CR-Cg) alkylureidoskupíny, aminosulfonyl {(R-Cg) alkylureidoskupiny, aminokarbonyl (Cx-Cg) alkylureidoskupiny, (Cx-Cg) alkylamino• « • · · · • « · ·
0i-2607-02-Ma ·:
• · · · · · · karbonyl (Ci~C6) alkylureidoskupiny, ( (Ci-Cř) alkyl) 2aminokarbonyl (C—Cg) alkylureidoskupiny, acetylamino(Ci-Cg)alkylureidoskupiny, (acetyl) ( (C — Cg) alkyl) amino (C:-Cg) alkylureidoskupiny, halogen (Ci-Ce) alkylsulfonylaminoskupiny, amino(Ci-C6)alkylsulfonyiaminoskupiny, (Ci~C6) alkylamino (Cý-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino (C:-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, acetylamino(Ci-Cé) alkylsulfonylaminoskupiny, (acetyl)( (Ci-Cg) alkyl) amino (C-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ureido (W-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Ci~C6) alkylureido(Ci~Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Ci-C6) alkyl )2urei do (C-.-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Ci~Cg) alkylsulfonylaminc(Ci-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, kyanoguanidino(Ci-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Ci-Cg)alkylkyanoauanidino(Ci-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Ci-CÉ) alkyl) 2kyanoguanidino (C:-C6)alkylsulfonylaminoskupiny, aminokarbonyl(Ci-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino (Ci-C6)alkylsulfonylaminoskupiny, aminosulfonylaminoskupiny, (Ci-Cg) alkylaminosulfonylaminoskupiny, ( (Ci-Cg) alkyl)2aminosulfonylaminoskupiny, aminokarbonyl(Cx-Cg) alkylamino (Ci-Cé) alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino(Ci-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamino(C^-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, kyanoguanidinoskupiny, (Ci-C6)alkylkyanoguanidinoskupiny, ( (Ci-Cg)alkyl)íkyanoguanidinoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylkyanoguanidinoskupiny, (C2-C9)heteroarylkyanoguanidinoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl(Ci-Cg)alkylkyanoguanidinoskupiny, (C2-C9)heteroaryl(Ci-C6)alkylkyanoguanidinoskupiny, amino(Ci-Cg)alkylkyanoguanidinoskupiny, (Ci-Cg) alkylamino (Ci-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2amino (Ci-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, aminokarbonyl (Ci-C6) alkylkyanoguanidinoskupiny, (Ci-C6) alkylaminokarbonyl (Ci~C6) alkylkyanoguanidinoskupiny, ( (Ci-C6) 01-2607-02-Ma ··<· ·« ** « · ·« » ♦ * * · · 9
9*99 9 9 9 • · · « · 9 · alkyl) 2aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (C2-Cg) aikylsulfonylamino (Cg-C6) alkylaminoskupiny, (Cg-C6) alkoxykarbonylamino (Cg-C6) alkylaminoskupiny, aminosulfonyl(Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, acetylaminoíCg-Cg)alkylaminoskupiny, (acetyl)( (Ci-Cg) alkyl) amino (C:-Cg) alkylamincskupiny, (Cg-Cg)alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, kyano(Cg-Cg) alkylaminoalkylové skupiny, aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, acetylamino (C-.-C6) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (acetyl)((Cg-C6)alkyl)amino (Cg-Cg) alkylamino (Ci-C6) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxvkarbonylamino (Cg-CĚ) akylamíno (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2 —C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino (Cg-C6) alkylamino(Cg-C6)alkylové skupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamino(Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, kyanoguanidino(Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg)alkylkyanoguanidino (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2kyanoguanidino (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkylsulfonylamino (Cg-C6) alkylamino (Cg-C6) alkylové skupiny, ureido (Cg-Cg) alkylamino(Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl )2ureido (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonyloxy (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylaminokarbonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminokarbonyl(Cg-Cg) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, aminosulfonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino(Cg-Cg) alkylové skupiny, kyanoguanidino (Cg-Cg) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, kyano(Cg-Cg)alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, amino (Cg-Cg) alkylamino···· ·* ·* ···«
01-26C7-02-Ma • · 9 f · · * *
9 9 ··* «· ···· 9 9 9 » ’
9 »4 · * · W « «· 9 99 9 karbonylamino(Cg-Ce)alkylové skupiny, (Cg-Ce)alkylamino(Cg-C6) alkylaminokarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2amino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cg-C6) alkylové skupiny, hydroxy(Cg-Cg)alkylaminokarbonylamino(Cg-C6) alkylové skupiny, aminokarbonyl (C;-Ce) alkylaminokarbonylamino (Ci-Cg) al kýlové skupiny, (Cg-Ce) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg—Cé) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino(Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylaminc (Cg-Cg)alkylaminokarbonylamino(Cg-Cg)alkylové skupiny, (C2-Cs)heterccykloalkyloxykarbonylamino(Cg-Cg)alkýlaminokarbony1amino (Cg-C6) alkylové skupiny, (C2-Cg) heteroaryloxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2—Cg) heterocykloalkyl (Cg-C6) alkylaminokarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C5)heteroaryl(Cg-C6)alkylaminokarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ureido (Cg-Cg) alkyl ureido (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkylureido (Cg-Cg)alkylureido (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2ureido(Cg-Cg)alkylureido(Cg-Cg)alkylové skupiny, kyanoguanidino(Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylové skupiny, halogen (Cg-Cg)alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, amino (Cg-Cg) alkylsulfonylamino(Cg-Cg)alkylové skupiny, (Cg-C6) alkylamino (Cg-C6) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-C6) alkyl) 2amino (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, acetylamino (Cg-C6) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (acetyl) ( (Cg-Cg) alkyl) amino (Cg-C6) aikylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ureido (Cg-Cg) aikylsulf onylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg-C6) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ((Cg-Cg)alkyl)2ureido(Cg-Cg) aikylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, kyanoguanidino (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkyl (kyanoguanidino) (Cg-C6) alkyl01-2607-02-Ma • · · ··· ···· • · · * · · · · · ·« sulfonylamino (Ci-Ce) alkylové skupiny, ( (C-.-Cg) alkyl) 2( kyanoguanidino) (C2-Cg) al kylsul f onylamino ÍCk-C6) alkylové skupiny, aminokarbonyl (Ci-C6) alkylsulfonylamino {C2—Ce) aikyiové skupiny, (Ci~Cg) alkoxykarbonylamino (Cí-Cg) alkylsulfonylamino(C2-C6)alkylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino (C2-C6) alkylsulf onylamino (Ck-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamino(Ci~Ce) alkylsulfonylamino (Ck-Cg) alkylové skupiny, aminosulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg)alkylaminosulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminosuif onylamino (Ci-C6)alkylové skupiny, kyanoguanidino (Cg-Cg) alkýlové skupiny, (Ck-C6) al kyl ( kyanoguanidino) (Cg-C6) alkylové skupiny, ( (Cg-C6) alkyl) 2 ( kyanoguanidino) (Ck-Ce) alkylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl(kyanoguanidino) (Cg-Cg)alkylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl(Ci-Cg)alkyl(kyanoguanidino) (Ci-Cg) alkylové skupiny, (C2-Cg)heterocykloalkyl(kyanoguanidino)aminoskupiny, (C2-Cs)heteroaryl(kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl(Ci-Cg)alkyl(kyanoguanidino)(Cg-C6) alkylové skupiny, amino(Cg-C6)alkyl(kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkyl amino (Ci-C6) alkyl { kyanoguanidino) (Ci-C6) alkylové skupiny, ( (Cg-C6) alkyl) 2amino (Cg-C6) alkyl ( kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonyl(Ci-C6) alkyl (kyanoguanidino) (Ci-C6) alkylové skupiny, (Cg-Cg)alkylaminokarbonyl (Cg-Cg) alkyl(kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Ci-Cg)alkyl) 2aminokarbonyl (Ci-Cé) alkyl ( kyanoguanidino) (Ci-C6) alkylové skupiny, aminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminosulfonylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylsulfonylové skupiny, amino (Ci-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (Ci-C6) alkylamino (Ci-C6) alkylaminosulfonylové skupiny, ( (Cg-C6) alkyl) 2amino (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (C2-Cg) heteroarylaminosulfonylové skupiny, hydroxy(Cg-Cg)alkylamino• · « · • · · · • · « « · ·
01-2607-02-Ma sulfonylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxy (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, ureido (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylaminosulf onylové skupiny, ( (Ci-C6) alkyl) 2ureido (Cg-Cg) alkylaminosulf onylové skupiny, (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg) a lkexy karbony i amino (Cg-Cg) al kýlami nosulfonylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyioxykarbonylamino(Οχ—C6)alkylaminosulfonylové skupiny, (C2-C5) heteroaryloxykarbonylamino(Ci-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny, aminokarbonyl(Cg-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny, kyanoguanidino(Cg-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny, (C2-C3)heteroaryl(Cg-Cg)aikylaminosulfonylové skupiny, (C2-Cg)heterocykloa1kylaminosulfonylové skupiny,
RO znamená jednu až tři skupiny nezávisle zvolené z atomu vodíku, hydroxyskupiny, hydroxysulfonylové skupiny, atomu halogenu, (Cg-Cg) alkylové skupiny, merkaptoskupiny, merkapto (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkyithioskupiny, (Cg-Cg) alkylsulf inylové skupiny, (Cg-C6) alkylsulf onylové skupiny, (Cg-Cg0) arylsulfonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylthio(Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkylsulf inyl (Cg-C6) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylsulf onyl (Cg-C6) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxyskupiny, hydroxy (Cg-C6) alkoxyskupiny, (Ce-Cg0) aryloxyskupiny, halogen(Cg-Cg)alkylové skupiny, trifluor(Cg-Cg)alkylové skupiny, formylové skupiny, formyl(Cg-Cg)alkylové skupiny, nitroskupiny, nitrososkupiny, kyanoskupiny, (Cg-Cg0) aryl (Cg-C6) alkoxyskupiny, halogen(Cg-Cg) alkoxyskupiny, trifluor (Cg-Cg) alkoxyskupiny, amino (Cg-Cg) alkoxyskupiny, (C3-Cg0) cykloalkýlové skupiny, (C3-C10) cykloalkyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (C3-Clo)cykloalkyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C3-Cg0) cykloalkylaminoskupiny, (C3-C10) cykloalkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, kyano (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C6) alkenylové skupiny, • · · · • ·
0i-260“-02-Ma :
• · * · ·· · ·· ·· (C2-Cg) alkynylové skupiny, (C6-Cro) arylové skupiny, (C€-C10)aryl (Ch-Ce) alkylové skupiny, (C6-C10) aryl íC--Cg) alkenylové skupiny, hydroxy (C-.-Cg) alkylové skupiny, (hydroxy) (C6-C2r} aryl (Ci-C6) alkylové skupiny, ( (Ci-C6) alkylamino) (Cg-Ci0)aryl (Ci~C6) alkylové skupiny, hydroxy (C2-Cg) alkylthio (Ci-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (C2-Cg) alkenylové skupiny, hydroxy (C2-C6) alkenylové skupiny, hydroxy (C2-C6) alkynylové skupiny, (C^-Cg) aikoxy (Ci-Cé) alkylové skupiny, (C2-Cg) alkoxy(Cg-Ci0) aryl (Ci-Cg) alkylové skupiny, aryloxy (O-Cg) alkylové skupiny, (C6-Ci0) aryl (C2-Cg) aikoxy (Ch-Cg) alkylové skupiny, aminoskupiny, (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, ( (Ch-Cg) alkyl) 2aminoskupiny, (Cg-C10) arylaminoskupiny, (Cg-Ci0) arvl (Ch-Cg) alkylaminoskupiny, amino(C2-Cg)alkylaminoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkylaminoskupiny, (C2-C9)heteroarylaminoskupiny, (C3-C10) cykloalkyl (Ci-Cg) alkyl) aminoskupiny, (Ci-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Ci~Cg) alkoxykarbonylaminoskupiny, (C2-Cg) alkenylkarbonylamino, (C3-Cic) cykloalkylkarbonylaminoskupíny, (C6-C10)arylkarbonylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylkarbonylaminoskupiny, halogen (Ch-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Ci-Cg) aikoxy (Ch-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl (Ch-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Ch-Cg) alkylkarbonyl) ( (Ci-Cg) alkyl) aminoskupiny, ( (Ci-Cg) alkoxykarbonyl) ( (Ch-Cg) alkyl) aminoskupiny, (Ci-Cgjalkylsuifonyl aminoskupiny, amino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Ci~Cg) alkylamino (Ci-Cé) alkylové skupiny, ((Ci-Cg)alkyl) 2amino (Ci~C6) alkylové skupiny, hydroxy (Ck-Cg) alkylamino (Ci~Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cio) arylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cio) aryl (Ci~Cg) alkylamino (C!-C6) alkylové skupiny, (C2-Cg)alkylkarbonylamino(Ci~Cg)alkylové skupiny, (Cg-Cíc) arylkarbonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, ( (Ch-Cg)alkylkarbonyl) ( (Ci-Cg) alkyl) amino (Ci-Cg) alkylové skupiny, C3-Ci0) cykloalkyl (Ch-Cg) alkyl) amino (Ci~Cg) alkylové skupiny, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino (Ci-C6) alkylové skupiny, (Ci-Cg)01-2607-02-Ma alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) al koxykarbonyl)( (Cg-Cg) alky- 1) amino (Cg-Cf) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) al kyl sul f onyl) ( (Cg-Cg) alkyl) amino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-CgG) arylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cgo) arylsulf onyl) ( (Cg-Cg) alkyl} amino ÍC; -Cg) alkylové skupiny, (C;-Cý) heterocykloalkylamino (Ci-C6) alkylové skupiny, (C2-C9) heteroarylamino (Ci~C6) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-Cg0) aryl (Cg-Cg) alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylkarbonylové skupiny, (Cg-Cy0) arylkarbonylové skupiny, (Cg-C10) aryl (Cg-Cg) alkylkarbonylové skupiny, hydroxy(Cg-C6)alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-C6) alkoxykarbonyl (C- g-C6) alkylové skupiny, (Cg-C-.o) aryl (Cg-Cg) alkoxykarbonyl (Cg-C6) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkoxy (Cg-Cg) alkylkarbonyloxy (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg—Cg) alkyl) 2aminokarbonyloxy (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylkarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C6-Cgc) arylkarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C10) aryl (Cg-Cg) alkylkarbonyl (Cg-Cg)alkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminokarbonylové skupiny, (Cg-C10)arylaminokarbonylové skupiny, (Cg-Cgo) aryl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, (aminokarbonyl(Cg-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Cg-C6) alkylaminokarbonyl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, ((Cg-Cg)alkoxykarbonyl(Cg-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, (amino(Cg-Cg)alkyl)aminokarbonylové skupiny, (hydroxy(Cg-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, aminokarbonyl (Cg-C6) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkylaminokarbonyl(Cg-C6) alkylové skupiny, ( (Cg-C6) alkyl) 2aminokarbonyl (Cg-C6)alkylové skupiny, (Cg-Cg0) arylaminokarbonyl (Cg-C6) alkylové skupiny, (Cg-Cgo) aryl (Cg-Cg) alkylaminokarbonyl (Cg-C6) alkylové skupiny, amidinoskupiny, hydroxyamidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, (Cg-Cgc)Ul-zbU ί-Uz-Ma • · · · arylureidoskupiny, ( (Cg-C10) aryl) 2ureidoskupiny, (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkylureidoskupiny, halogen (Ci-C6) alkylureidoskupiny, ( (Ci-C6) al kyl) ( (C6-Ci0) aryl) ureidoskupiny, ( (C-,-Cejalkyl)2nreidoskupiny, halogen(Ci-C6)alkyikarbonylureidoskupiny, ureido (Ct-Cg) alkylové skupiny, (Ci-CÉ) alkylureido(Ci~C6) alkylové skupiny, ( (Cý-Cg) alkyl) 2ureiao {C2-Cg) alkylové skupiny, (C6-Ci0) arylureido (Ci~C6) alkylové skupiny, (Cg-Cic) aryl) 2ureido (Ci-Ce) al kýlové skupiny, (C6-C10) aryl (Ch-Ce) alkylureido (Ch-C6) alkylové skupiny, halogen (C:-Ce) alkylureido (Ci-Cg) alkylové skupiny, (halogen(Ci-Cg)alkyl)((Ci-Cg)alkyl)ureido(Ci-C6)alkylové skupiny, ((Ci-Cg)alkoxykarbonyl(Cj.-C6) alkyl) ureido (Ci-C6) alkylové skupiny, glycinamidoskupiny, (Ci-Cg)alkylglycinamidoskupiny, aminokarbonylglyc i námi do skupiny, í C;-Cg) alkoxy (Ci-Cg) al kyl karbon ylglycmamidoskupiny, (aminokarbonyl)((Ci-Cg)alkyl)glycinamidoskupiny, ( (Ci-Cg) aikoxykarbonyl (Ci-Cg) alkylkarbonyl) ( (C2-Ce)alkyl)glycinamidoskupiny, ((Ci~C6) alkoxykarbonylamino(C2-C6) alkylkarbonyl) glycinamidoskupiny, (C6-Ci0) arylkarbonylglycinamidoskupiny, ( (C5-Cio) arylkarbonyl) ( (C2-Cg) alkyl) glycinamidoskupiny, ( (Cg-Cio) aryl (Ci~Cg) alky lamin o karbonyl) glycinamidoskupiny, (Cg-Cio)aryl (Ci-C6) alky lamin o karbonyl) ( (Ci-Cg) alkyl) glycinamidoskupiny, (Cg-C10) arylaminokarbonylglycinamidoskupiny, ( (Cg-C^)arylaminokarbonyl) ( (C2-Cg) alkyl)glycinamidoskupiny, glycinamido(Ci-Cg)alkylové skupiny, alaninamidoskupiny, (Cj-Cg) alkylalaninamidoskupiny, alaninamido (C2-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heteroarylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkylové skupiny a (C2-C9) heterocykloalkyl(Ci~Cg)alkylové skupiny;
R7 znamená jednu až tři skupiny nezávisle zvolené z atomu vodíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, (Cj-Cg)alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkylsulfonylové skupiny, (Cg-C-,c) aryl• · · · • · • · · ·
01-2607-02-Ma sulfonylové skupiny, (Cj-Cg) alkoxyskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkoxyskupiny, halogen(Ci-C6)alkylové skupiny, formylové skupiny, nitroskupíny, kyanoskupiny, halogen(Ci-C€)alkoxyskupiny, (C2-C6) alkenylové skupiny, (C2-Ce) alkynylcvé skupiny, (C6-Ci0) aryiové skupiny, (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkylové skupiny, aminoskupiny, (Ci-C6)alkylaminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2aminoskupiny, (C6-CiG) arylaminoskupiny, (Cg-Cic) aryl(C2 —C6)alkylaminoskupiny, (C2-C6)alkylkarbonylaminoskupiny, (Ci-C6)alkoxykarbonylaminoskupiny, (C2-C6)alkenyikarbonylaminoskupiny, cykloalkylkarbonylaminoskupíny, (C6-Ci0)arylkarbonylaminoskupiny, halogen(Ci-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl (Cí-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Ci-Ce) alkylkarbonyl) ( (Ci-Cg) alkyl) aminoskupiny, ( (C2-Cg) alkoxykarbonyl) ( (Ci-C6) alkyl) aminoskupiny, (C2-C6) alkylsulfonylaminoskupiny, amino (C2-C6) alkylové skupiny, (Ci-Cg)alkylamino (Ci~C6) alkylové skupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2amino(Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkylkarbonylamino (C2-C6) alkylové skupiny, (Cg-C10) arylkarbonylamino (C-,-Cg) alkylové skupiny, ( (Ci~C6) alkylkarbonyl) ( (C2-Cg) alkyl) amino (Ci-C6)alkylové skupiny, (C2-Cg) álkoxykarbonylamino (Ci~Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkoxykarbonylové skupiny, (Cs-Cio) aryl(Ci-C6) alkoxykarbonylové skupiny, (C2-Cg) alkylkarbonylové skupiny, (C6-Ci0) arylkarbonylové skupiny, (C6-Ci0) aryl(Ci-Cg)alkylkarbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, (Ci-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Ci-C6) alkyl) 2aminokarbonylové skupiny, (C6-Cio)arylaminokarbonylové skupiny, aminokarbonyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Ce) alkylaminokarbonyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, ( (Ci~Cg) alkyl) 2aminokarbonyl (Cx-Cg) alkylové skupiny, (C6-Ci0) arylaminokarbonyl(Ci-C6) alkylové skupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, (Ci-Cé) alkylureidoskupiny, ureido (Ci-Cé) alkylové skupiny, • · · ·
01-2607-02-Ma (Ci-C6)alkylureido(Ci-Ce)alkylové skupiny, a glycinamidoskupiny;
R a R10 se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, (C--Ce) alkylové skupiny, (C6-C10) arylové skupiny, (C6-C10) aryl (C2-C6) alkylové skupiny, (Ci-C6) alkylkarbonylové skupiny, (Ci-C6) alkylkarbonyl (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (C6-Cic) aryl (C;-C6) alkylkarbonylové skupiny, (Cg-Cio) aryl (Ci-C6) alkylkarbonyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, (Ci~Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Ci-C6) alkyl) 2aminokarbonylové skupiny a (Ci-C6) alkoxykarbonylové skupiny; a
R11 a Rl2 se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atomu vodíku, (Ci-Cg) alkylové skupiny, (C6-Cio) arylové skupiny, (Cg-Ci0) aryl (C!-C6) alkylové skupiny, hydroxyskupiny, (Ci-C6) alkoxyskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkylové skupiny, (Ci-Cé) alkoxy (Οχ-Cg) alkylové skupiny, aminoskupiny, (Ci-C6) alkylaminoskupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2aminoskupiny, (Ci-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (C3-C8)cykloalkylkarbonylaminoskupiny, (C3~C8)cykloalkyl(Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (Ci~C6)alkoxykarbonylaminoskupiny, (Ci-C6) alkylsulfonylaminoskupiny, (C6-Ci0)arylkarbonylaminoskupiny, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (C6-Cio) aryl(CL-Cg) alkylkarbonyl) ( (Οχ-Cg) alkyl) aminoskupiny, (Cx-C6)alkylkarbonylamino(Cx-C6)alkylové skupiny, (C3-C8)cykloalkylkarbonylamino(Cx-C6)alkylové skupiny, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino(Οχ-Cg)alkylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylkarbonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (C6-Cio) aryl(Ci-Cg) alkylkarbonylamino (Cj-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9)heteroarylkarbonylamino (Ci-Cé) alkylové skupiny, (C6-Ci0) arylsulfonylaminoskupiny, (Ch-Cg) alkylsulfonylamino (Οχ-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonylaminoskupiny, (Ci-C6) alkyl• · · · • · · ·
01-2607-02-Ma aminokarbonylaminoskupiny, halogen(Ci~Ce)alkylaminokarbonylaminoskupiny, ( (C2-Cg) alkyl) 2aminokarbonylaminoskupiny, aminokarbonylamino (Ci~C6) alkylové skupiny, (C2-Cg) alkylaminokarbonylamino(C2-Cg)alkylové skupiny, G Ci-C6} al kyi ) 2aminokarbonylamino(C;-Cé)alkylové skupiny, halogeníC2-Cg)alkylaminokarbonylammo(C2 —C6)alkylové skupiny, amino(Ci-Ce) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkylamino (C2-Cg) alkylové skupiny, ( alkyl) 2amino (G-Cg) alkylové skupiny, karboxy (C2-Cg) alkylové skupiny, (G-Cg) alkoxykarbonyl(Ci-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonyl (Ci-C6.) alkylové skupiny a (Cý-Cg) alkylaminokarbonyl (Ci-Cg) alkylové skupiny.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, triflůormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, (Cj-Cg) alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo (Ci-Cg)alkylkarbonyloxyskupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde se R2 a R3 každý nezávisle zvolí z (Ch-Cg) alkylové skupiny,. (C3-C8) cykloalkylové skupiny, amino (Ci-C6) alkylové skupiny, amino (C3-C8) cykloalkylové skupiny, (Ci—Cg) alkylamino (Ci-C6) alkylové skupiny, (Ci-Cg)alkylamino (C3-C8) cykloalkylové skupiny, hydroxy (G-Cg) alkylové skupiny, (C-C6) alkoxykarbonylamino (G-C6) al kýlové skupiny, ureido (Ci-C6) alkylové skupiny, (Ci-Cé) alkyureido(Cx-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cs) alkylové skupiny nebo (C2-C9)heterocykloalkyl(Ci-Cg)alkylové skupiny.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená C(O), d znamená 1; Y znamená CH2; e znamená 1; a Z znamená atom kyslíku.
01-2607-02-Ma
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená C(O); d znamená 2; Y znamená ethylenovou skupinu; a e znamená 0.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená C(O); d znamená 1; Y znamená CH2; e znamená 1; a Z znamená NR9, kde R9 znamená atom vodíku nebo (C2-Ce)alkýlovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 1; Y znamená CH2; e znamená 1; a Z znamená atom kyslíku.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 2; Y znamená ethylenovou skupinu; a e znamená 0.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 1; Y znamená CH2; e znamená 1, a Z znamená NR9 kde R9 znamená atom vodíku nebo (CD-Ce) alkylovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená C(O); d znamená 1; Y znamená CHR8, kde R8 znamená NR9R10; R9 a R10 znamenají každý nezávisle atom vodíku, (Ci-Cg) alkylovou skupinu nebo (C2—Cg) alkylkarbonylovou skupinu; e znamená 1; a Z znamená atom kyslíku.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená C(O); d znamená 1; Y znamená CHR , kde R' znamena NR'R ; R a R znamenají každý nezávisle atom vodíku, (Ci-C6)alkylovou skupinu nebo (Ci-C6) alkylkarbonylovou skupinu; e znamená 1; a Z znamená CRnR12, kde R11 a R1 znamenají atom vodíku.
• · · · • · · · oi-2607-o2-Ma ·:
• · · · · · ·
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená C(0); d znamená 1; Y znamená CHR8, kde Re znamená NR9R1C; R9 a R10 znamenají každý nezávisle atom vodíku, (C2-Cg) alkylovou skupinu nebo (Ci-Cg) alkylkarbonylovou skupinu; e znamená 1; a Z znamená NR9, kde R9 znamená atom vodíku nebo (CX-Cg) al kýlovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 1; Y znamená CHR8, kde R8 znamená NRSR10; R9 a R10 znamenají každý nezávisle atom vodíku, (Cj-Cg) alkylovou skupinu nebo (Ci-Cg) al kylkarbonyl; e znamená 1; a Z znamená atom kyslíku.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 1; Y znamená CHR8, kde R8 znamená NRsRi0; R9 a R10 znamenají každý nezávisle atom vodíku, (Ci-Cg) alkylovou skupinu nebo (Ci-Cg) alkylkarbonylovou skupinu; e znamená 1; a Z znamená Cr±ír12, Rii a znamenají atom vodíku.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde c znamená 1; X znamená CH2; d znamená 1; Y znamená CHR8, kde R° znamená NRSR10; R9 a R2° znamenají každý nezávisle atom vodíku, (Ci~C6) alkylovou skupinu nebo (Ci~C6) alkylkarbonylovou skupinu; e znamená 1; a Z znamená NR9, kde R9 znamená atom vodíku nebo (Ci~C6) alkyl.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R11 znamená (R5) f (Rc) g (Cg-Cio) aryl nebo (R5)f(R')h(C2-C9) heteroarylovou skupinu, znamenají nezávisle 1 nebo 2.
kde f, q o i-2 60 7-02-Ma :
• · · · · · ·
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R5 znamená (C2-C9)heterocykloalkylkarbcnylovou skupinu, (C2-C9)heteroarylkarbonylovou skupinu, (C2-C9) heteroaryl (Ci-Ce) alkylaminokarbonylovou skupinu, (C2-Co) heterocykloalkyl (C2-C6) alkylaminokarbonylovou skupinu, (Ci-Ce) alkylsulfonylamino (C2-Cg) alkylaminokarbonylovou skupinu, ureido(C2-Cg)alkylaminokarbonylovou skupinu, (Ci-Cg) alkylureido (Ci-C6) alkylaminokarbonylovou skupinu, ( (C2-Cg) alkyl) 2ureido (Cý-Cg) alkylaminokarbonylovou skupinu, aminosulfonyl (C2-Cg) alkylaminokarbonylovou skupinu nebo (Ci-Cg) alkylaminosulfonyl (Cý-Cg) alkylaminokarbonylovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R5 znamená (C2-Cg) alkylsulfonylamino (Cý-Cg) alkylkarbonylaminoskupinu, kyanoguanidino(CR-Cg)alkylkarbonylaminoskupinu, ÍCR-Cg) alkylkyanoguanidino (CR-Cg) alkylkarbonylaminoskupinu, ( (CR-Cg) alkyl) 2kyanoguanidino (Ci-CÉ) alkylkarbonylaminoskupinu, aminokarbonyl(C2-Cg)alkylkarbonylaminoskupinu, (C2-C9) heteroaryl (CR-Cg) alkylkarbonylaminoskupinu, (C2-Cg) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupinu, nebo aminosulfonyl(Ci-Cg)alkylkarbonylaminoskupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R5 znamená amino (Ci-Cg) alkylureidoskupinu, (Ci-Cg) alkylamino (Ci-Cg) alkylureidoskupinu, ( (Ci~Cg) alkyl)2amino (C2-Cg) alkylureidoskupinu, (C2-C9) heterocykloalkyi(Ci-CgR alkylureidoskupinu, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkylureidoskupinu, aminosulfonyl(Ci-C6)alkylureidoskupinu, aminokarbonyl (Ci-C6) alkylureidoskupinu, (Ci-Cg) alkylaminokarbonyl (Ci-C6) alkylureidoskupinu, ( (Ci-Cg) alkyl) 2aminokarbonyl (Ci-Cg) alkylureidoskupinu, acetylamino (C2-C6) alkyl• «
01-260-02-Ma ureidoskupinu, (acetyl) ( (Ci~Cg) alkyl) amino (C2-Cg) aikyiureidoskupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R5 znamená amino(Ci-C6)alkylsulfonylaminoskupinu, (Ci-Cg) alkylamino (Ci-CÉ) alkylsulfonylamincskupinu, ( (Ci-C6) alkyl) 2amino (C:-C6) alkylsulfonylaminoskupinu, acetylamino (Ci-C6) alkylsulf onylaminoskupinu, (acetyl) ( (Οχ-Cg) alkyl) amino (Cd-Cg) alkylsulfonylaminoskupinu, ureido (Ci-C6) alkylsulfonylaminoskupinu, (Ci-C6) alkylureido (Ch-Cg) alkylsulfonylaminoskupinu, ( (Ci-Cg) alkyl) 2ureido (Ci-C6) alkylsulf ony lamí no skupí nu, (C i — C 6) alkylsulf ony lamí no (Cd-Cg) alkylsulfonylaminoskupinu, kyanoguanidino(Ci-Cg)alkylsulfonylaminoskupinu, (Cd-C6) alkylkyanoguanidino (Cd-Cg) alkylsulfonylaminoskupinu, ( (Ci-Cg)alkyl)2kyanoguanidino (Ci-Cg) alkylsulfonylaminoskupinu, aminokarbonyl(Ci-C6)alkylsulfonylaminoskupinu, (Ci-Cg) alkoxykarbonylamino (Ci-Cg) alkylsulfonylaminoskupinu, aminosulfonylaminoskupinu, (C2-Cg) alkylaminosulfonylaminoskupinu, ((Ci-Cg) alkyl) 2aminosulfonylaminoskupinu, aminokarbonyl (Ci-Cé) alkylamino (C-Cg) alkylsulfonylaminoskupinu, (C2-Cs) heterocykloalkyloxykarbonylamino (Ci-Ce) alkylsulf onylaminoskupinu nebo (C2-C5) heteroaryloxy karbonylamino (Ci~Cg) alkylsulfonylaminoskupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R5 znamená kyanoguanidinoskupinu, (Ci-C6) alkylkyanoguanidinoskupinu, ((Ci-Cé)alkyl)2kyanoguanidinoskupinu, (C2-Cs)heterocykloalkylkyanoguanidinoskupinu, (C2-Cg)heteroarylkyanoguanidinoskupinu, (C2-C9)heterocykloalkyl (Ci-Cg) alkylkyanoguanidinoskupinu, (C2-C9)heteroaryl(Ci-Cg) alkylkyanoguanidinoskupinu, amino (Ci-C6) alkylkyanoguanidinoskupinu, (Ci-Cg) alkylamino (C2-Ce) alkylkyanoguanidinoskupinu, ( (Ci-Cg) alkyl) 2amino (Ci~Cg) alkylkyanoguanidinoskupinu, aminokarbonyl(Ci-Cg)alkylkyanoguanidinoskupinu, • · · · • · · · • · · ·
01-2607-02-Ma (C2-Cg) alkylaminokarbonyl (C2-C6) alkylkyanoguanidinoskupinu nebo ( (C2-C6) alkyl) 2ammokarbonyl (Ci-C6) alkylkyanoguanidino.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R: znamená aminokarbonyl (C2-Cg) alkylaminoskupinu, (Ci-Cg) alkylsulfonylamino (Ci~Ce) alkylaminoskupinu, (Ci-Cg)alkoxykarbonylamino(Ci-C6)alkylaminoskupinu, aminosulfonyl (C2-Cg) alkylaminoskupinu, (C2-C9) heteroaryl (C2-Cg) alkylaminoskupinu, acetylamino(Ci~C6)alkylaminoskupinu nebo (acetyl) ( (C2-C6) alkyl) amino {C-±—Cg) alkylaminoskupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R5 znamená kyano(Ci-C6)alkylaminoalkylovou skupinu nebo aminokarbonyl (Ci-C6) alkylamino (C2-Cg) alkylovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R5 znamená acetylamino (Ci-Cg) alkylamino (C2Cg) alkylovou skupinu, (acetyl)( (Ci-C6) alkyl) amino (C2-Cg)alkylamino (C2--Cg) alkylovou skupinu, (C2-Ce) alkoxykarbonylamino (C2-Cg) alkylamino (C2-Cg) alkylovou skupinu, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino (C2-Cg) alkylamino (C2-Cg) alkylovou skupinu, (C2—C9) heteroaryloxykarbonylamino (C2-Cg) alkylamino (Ci-C6) alkylovou skupinu, kyanoguanidino (C2-C6) alkylamino (Ci-Cg) alkylovou skupinu, (Ci-Cg) alkylamino (C2-Cg) alkylovou kyanoguanidino (Cx-Cg) alkylamino (C2-Cg) alkylovou skupinu, (Ci~C6) alkylsulf onylamino (Ci-Cg) alkylamino (Ci-Cg) alkylovou skupinu, ureido (Cj-Cg) alkylamino (C2-Cg) alkylovou skupinu, (Ci~C6) alkylureido (Cj-Cé) alkylamino (Ci-Cé) alkylovou skupinu, ( (C1-Cg)alkyl)2ureido(Ci-Cg) alkylamino (Ci~Ce) alkyl aminokarbonyloxy (Ci-Cg) alkylamino (C2-C- 6) alkyl.
(Ci-Cg) alkylkyanoguanidinoskupinu, ( (C2-Cg) alkyl);nebo
01-2607-02-Ma · :
• · · · · · ·
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R~ znamená acetylamino(Ci-Cg) alkylkarbonylamino (Ci-Cg) alkylovou skupinu, (acetyl)((Ci-C6) al kyl) amino(Ci-C6) alkylkarbonylamino (Ci-C6) alkylovou skupinu, aminokarbonyl (Ci-Cg) alkyl karbony lamino (Ci-C6) alkylovou skupinu , (Cg-Cg) alkylaminokarbonyl (Ci-C6) alkylkarbonylamino (Ci-Cg) alkylovou skupinu, ( (Ci-CÉ) alkyl) 2aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylamino (Ci-Cg)alkylovou skupinu, aminosulfonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylamino(Ci-Cg)alkylovou skupinu, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino(Cg-Cg)alkylovou skupinu, kyanoguanidino (Ci-Cg) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylovou skupinu nebo kyano (Cg-Cg) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R5 znamená amino(C2-Cg)alkylaminokarbonylamino (Cg-Cg) alkylovou skupinu, (C2-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonyl amino (C:-C6) alkylovou skupinu, ( (Cg-Cg) alkyl) ?_ amino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cg-Cg) alkylovou skupinu, aminokarbonyl (Cg-C6) alkylaminokarbonylamino (Ci-C6) alkylovou skupinu, (Ci-Cg) alkylkarbonylamino(Ci-Cé)alkylaminokarbonylamino (Cj-Cg) alkylovou skupinu, (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Ci-Cg) alkylaminokarbonylamino (Ci-C6) alkylovou skupinu, (Ci-Cg) al koxykarbonylammo (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino(Cg-Cg) alkylovou skupinu, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino (Cg-C6) alkylaminokarbonylamino (Ci-C6) alkylovou skupinu, (C2—C9) heteroaryloxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Ci-Cg) alkylovou skupinu, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-Cg) alkylaminokarbonylamino (Ci-Cg) alkylovou skupinu, (C2-C9) heteroaryl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Ci-C6) alkylovou skupinu, ureido (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylovou skupinu, (Ci-Cg) alkylureido (Cg-C6) alkylureido (Ci-C6) alkylovou skupinu, ( (Cg-Cg) alkyl) 2ureido (Ci-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkyo i-2 60 7-02-Ma ♦:
• · · · · · · lovou skupinu nebo kyanoguanidino (CR-Cg) alkylureido (Ci-Cg)alkylovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R5 znamená amino (Cx-Cg) alkylsulf onylamino (Ci-C6) alkylovou skupinu, (Ci~C6) alkylamino (Cx-Cg) alkylsulf onylamino (Cx-C6) alkylovou skupinu, ((Cx-C6)alkyl)2amino(Cx-C6)alkylsulfonylamino(Cx-Cg)alkylovou skupinu, acetylamino (Cx-Cg) alkylsulf onylamino (Cx-Cg) alkylovou skupinu, (acetyl) ( (Cx-C6) alkyl) amino (Cx-C6) alkylsulf onylamino (Cx-Cg) alkylovou skupinu, ureido (Cx-Cg) alkylsulf onylamino (Cx-Cg) alkylovou skupinu, (Cx-Cg) alkylureido(Cx-Cg)alkylsulfonylamino (Cx-C6) alkylovou skupinu, ( (Cx-C6) alkyl) 2ureido (Cx-Cg)alkylsulf onylamino (Ci-Cg) alkylovou skupinu, (Cx-Cg)alkylsulfonylamino (Ci-Cé) alkylsulfonylamino (Cx-Cg) alkylovou skupinu, kyanoguanidino (Cx-Cg) alkylsulfonylamino (Cx-Cg) alkylovou skupinu, (Cx-Cg) alkyl(kyanoguanidino) (Cx-Cg)alkylsulfonylamino (Οχ-Cg) alkylovou skupinu, ( (Cx-C6)alkyl)2(kyanoguanidino) (Cx-C6) alkylsulfonylamino (Cx-C6) alkylovou skupinu, aminokarbonyl (Cx-Cg) alkylsulfonylamino (Cx-Cg) alkylovou skupinu, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino (Ci-C6) alkylsulfonylamino (Cx~Cg) alkylovou skupinu, (C2-C9)heterocykloalkyloxykarbonylamino(Cx-Cg) alkylsulf onylamino (Cx-Cg) alkylovou skupinu, (C2-C9) heteroaryloxy karbony lamino (Ci~C6) alkylsulf onylamino (Cx-Cg) alkylovou skupinu, aminosulf onylamino (Cx-Cg) alkylovou skupinu, (Ci-C6) alkylaminosulfonylamino (Cx-C6) alkylovou skupinu nebo ( (Ci-Cg) alkyl) 2aminosulfonylamino (Cx-Cg) alkylovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R5 znamená kyanoguanidino (Cx-Cg) alkylovou skupinu, (Ci~Cg) alkyl(kyanoguanidino) (Cx-C6)alkylové skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2 ( kyanoskupinyguanidino) (Ci-C6) alkylovou skupinu, (C2-C9)heterocykloalkyl(kyanoguanidino) (Ci-C6)alky01-2607-02-Ma «· · · «· lovou skupinu, (C2-C9)heteroaryl(kyanoguanidino) (Cx-Cg)alkylovou skupinu, (C2-C9) heterocykloalkyl (CR-Cg) alkyl (kyanoguanidino) (C-.-Cg} alkylovou skupinu, (C2-C9)heteroaryl(C1-Cg)alkyl(kyanoguanidino)(C2-Cg)alkylovou skupinu, amino(C;Cg) alkyl ( kyanoguanidino) (Ci-Cg) alkylovou skupinu, (Ci-Cg)alkylamino (Ci-Cg) alkyl ( kyanoguanidino) (Ci-Cg) alkylovou skupinu, ( (Ci-Cg) alkyl)-amino (Ci-Cg) alkyl (- kyanoguanidino) (C2C6)alkylovou skupinu, aminokarbonyl(C2-Cg)alkyl ( kyanoguanidino) (C2-Cg) alkylovou skupinu, (Ci-Cg)alkylaminckarbonyl (Ci-Cg) alkyl(kyanoguanidino) (C2-Cg)alkylovou skupinu nebo ( (Ci-Cg) alkyl)-aminokarbonyl (Ci-Cg)alkyl ( kyanoguanidino) (Ci~Cg) alkylovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R~ znamená (C2-C9)heterocykloalkylsulfonylovou skupinu, amino(Ci-Cg)alkylaminosulfonylovou skupinu, (Ci~Cg) alkylamino (Ci-Cg) alkylaminosulfonylovou skupinu, ( (Ci~Cg) alkyl)-amino (Ci-Cg) alkylaminosulf onylovou skupinu, (C2-C9)heteroarylaminosulfonylovou skupinu, ureido(Cx-Cg)alkylaminosulfonylovou skupinu, (C2-Cg)alkylureido(C2-C6) alkylaminosulfonylovou skupinu, ( (Cx-Cg) alkyl)-ureido (Ci~C6) alkylaminosulf onylovou skupinu, (Ci-Cé) alkylsulfonylamino (Ci-C6) alkylaminosulfonylovou skupinu, (Ci-Cg)alkoxykarbonylamino(Ci~Cg)alkylaminosulfonylovou skupinu, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino (C2-Cg) alkylaminosulfonylovou skupinu, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamino(Ci~Cg)alkylaminosulfonylovou skupinu, aminokarbonyl(C2-Cg)alkylaminosulfonylovou skupinu, kyanoguanidino(C2-Cg)alkylaminosulf onylovou skupinu, (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkylaminosulf ony lovou skupinu, (C2-C9)heterocykloalkylaminosulfonylovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde R5 znamená halogen(C2-Cg)alkylaminokarbony01-2607-02-Ma «· ···· • -*· * lovou skupinu, hydroxy(Cg-Cg)alkylureidoskupinu, halogen(Cg-Cg) alkylsulfonylam.inoskupinu, (CR-Cg) alkoxykarbonyl(Cg-Cg) alkylamino (Cg-C£) alkylovou skupinu, hydroxy (Cg-Cg) alkyiaminokarbonylammo (Cg-Cg) alkylovou skupinu, halcgen(Cg-C6) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylovou skupinu, aminosulfonylovou skupinu, (Cg-Cg)alkylaminosulfonylovou skupinu, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminosulfonylovou skupinu, hydroxy (Cg-Cg)alkylaminosulfonylovou skupinu a (Cg-Cg) alkoxy (C2 —Ce) alkylaminosulfonylovou skupinu.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce I zahrnují ty sloučeniny, kde Rc a R7 znamenají každý nezávisle atomu halogenu, halogen (Cg-Cg) alkylovou skupinu, (Cg-Cg) alkylovou skupinu, (Cg-Cg) alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, ureidoskupinu, (Cg-C6)alkylsulfonylaminoskupinu, (Cg-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu nebo glycinaminoskupinu.
Vynález se rovněž týká farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin sloučeniny obecného vzorce I. Kyselinami, které se používají pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin výše zmíněných bazických sloučenin podle vynálezu, jsou kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli kyselin, tj . soli obsahující farmakologický přijatelné aniony, jakými jsou například hydrochlorid, hydrogensíran, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, fosfát, hydrogenfosfát, octan, laktát, citrát, kyselý citrát, vinnan, kyselý vinnan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát [tj. 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoát)].
• · · · • ·» »
01-2607-02-Ma • « « A ·· « *
Vynález se rovněž týká adičních solí bází obecného vzorce I. Chemickými bázemi, které lze použít jako reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí těch sloučeniny obecného vzorce I, které jsou kyselé povahy, Jsou báze, které s takovými sloučeninami tvoří netoxické bazické soli. Takové netoxické bazické seli zahrnují neomezujícím způsobem soli odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů, jakými jsou například kationty alkalického kovu (např. draslíku a sodíku) a kationty kovu alkalických zemin (např. vápníku a hořčíku), amoniových nebo ve vodě rozpustných aminových adičních solí, jakými jsou například N-methylglukamin(meglumin), a nižší alkanolamoniové a další bazické soli farmaceuticky přijatelných organických aminů.
Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat olefinové dvojné vazby. Pokud jsou tyto vazby přítomny, petom sloučeniny podle vynálezu existují v cis a trans konfiguracích a ve formě jejich směsí.
Vynález se rovněž týká sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém může být libovolný vodík případně nahrazen deuteriem.
Není-li stanoveno jinak, mohou být zde uvedené výrazy alkyl nebo alkylová skupina, alkenyl nebo alkenylová skupina a alkynyl nebo alkynylová skupina, ať už samostatné nebo v kombinaci s jinými skupinami (např. alkoxy), lineární nebo větvené a stejně tak cyklické (např. cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina nebo cykloheptylová skupina) nebo mohou být lineární nebo větvené a mohou obsahovat cyklické části. Není-li stanoveno jinak, zahrnuje ·» ··· ·· ·99« • · · · ·· *
oi-26c^-o2-Ma : :
9 · · * · · 9 9 9i
0 atom halogenu atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom j odu.
Výraz „{C3-C10)Cykloalkýlová skupina, pokud je zde použit, označuje cykloalkýlové skupiny obsahující 0 až úrovně nenasycenosti, přičemž těmito skupinami jsou například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina, 1,3-cyklohexadienová skupina, cykloheptylová skupina, cykloheptenylová skupina, bicyklo[3.2.1]octanová skupina, norbornanylová skupina atd.
Výraz „ (Cg-CcJ Hererocykloalkýlová skupina, pokud je zde použit, označuje pyrrolidinylcvou skupinu, tetrahydrofuranylovou skupinu, dihydrofuranylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, pyranylovou skupinu, thiopyranylovou skupinu, aziridinylovou skupinu, oxiranylovou skupinu, methylendioxylovou skupinu, chromenylovou skupinu, barbiturylovou skupinu, isoxazolidinylovou skupinu,
1,3-oxazolídín-3-ylovou skupinu, isothiazolidinylovou skupinu, 1,3-thiazolidin-3-ylovou skupinu, 1,2-pyrazolidin-2-ylovou skupinu, 1,3-pyrazolidin-l-ylovou skupinu, piperidinylovou skupinu, thiomorfolinylovou skupinu,
1, 2-tetrahydrothiazin-2-ylovou skupinu, 1,3-tetranydrothiazin-3-ylovou skupinu, tetrahydrothiadiazinylovou skupinu, morfolinylovou skupinu, 1,2-tetrahydrodiazin-2-yicvou skupinu, 1,3-tetrahydrodiazin-l-ylovou skupinu, tetrahydroazepinylovou skupinu, piperazinylovou skupinu, chromanylovou skupinu, atd.
Výraz „ (Cg-Co) Heteroarylová skupina, pokud je zde použit, označuje furylovou skupinu, thienylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, isothiazo01-2607-02-Ma ···· ·· ·· ···· ·· ···· • 49 ·< · 99 9 · 9 9 · 9 9 · · 9 « • · · · 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· ·9 · 9ř 9· lylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, isoxazolylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, triazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, 1,3,5-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,4-oxadiazolylovou skupinu, 1,2,3-oxadiazolylovou skupinu, 1,3,5-thiadiazolylovou skupinu, 1,2,3-thiadiazolylovou skupinu, i,2,4-thiadiazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, 1,2, 4-triazinylovou skupinu, 1,2,3-triazinylovou skupinu,
1,3,5-triazinylovou skupinu, pyrazolo[3,4-b]pyridinylovou skupinu, cinnolinylovou skupinu, pteridinylovou skupinu, purinylovou skupinu, 6, 7-dihydro-5H-[1]pyrindinylovou skupinu, benzo[b]thiofenylovou skupinu, 5 , 6,7,8-tetrahydrochinolin-3-ylovou skupinu, benzoxazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, benzisothiazolylovou skupinu, benzisoxazolylovou thianaftenylovou benzofuranylovou isoindolylovou skupinu, skupinu, benzimidazolylovou skupinu, skupinu, isothianaftenylovou skupinu, skupinu, isobenzofuranylovou skupinu, indolylovou skupinu, indoiizinylovou skupinu, indazolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, chinolylovou skupinu, phthalazinylovou skupinu, chinoxalinylovou skupinu, chinazolinylovou skupinu, benzoxazinyl; atd.
Výraz „Arylová skupina, pokud je zde použit, označuje fenylovou skupinu nebo naftylovou skupinu.
Výraz „ureidoskupina, jak je zde použit, , amino-karbonyl-aminoskupinu.
označuje
Výraz „acetylová skupina, jak je zde použit, označuje ,alkyl-karbonylovou skupinu, kde alkyl odpovídá výše uvedené definici.
01-2607-02-Ma • · ··
Výraz „kyanoguanidino, jak je zde použit, označuje funkční skupinu mající následující obecný vzorec ,CN
NC.
nebo
II
Výraz „(C2-C9)heterocykloalkyl(C=N-CN)aminoskupina, jak je zde použit, označuje funkční skupinu mající následující obecný vzorec ,CN
NC
N' nebo
HET
HET kde „HET označuje (C2-C9) heterocyloalkylovou skupinu nebo (C2-C9) heteroarylovou skupinu, která je navázána přes atom dusíku, který obsahuje.
Výraz „merkaptoskupina, jak je zde použit, označuje „HS-skupinu.
Sloučeniny podle vynálezu rovněž zahrnují všechny konformační isomery (např. cis a trans isomery) a všechny optické isomery sloučenin obecného vzorce I (např. enantiomery a diastereomery), a stejně tak racemické, diastereomerní a další směsi těchto isomerů.
Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice pro léčbu nebo prevenci choroby nebo stavu zvolených z autoimunitních onemocnění, kloubního revmatizmu, diabetů typu I, sžíravého vředu, zánětlivého onemocnění střev, zánětu zrakového nervu, lupénky, roztroušené sklerózy,
01-2607-02-Ma polymyalgia rheumatica, zánětu uveálního traktu, zánětu cév, akutních a chronických zánětlivých stavů, osteoartritidy, akutní respirační insuficience dospělých ARDS, Akutní respirační insuficience infantů, ischemickéhc reperfúzního poranění, glomerulonefritídy, alergických stavů, astmatu, atopické dermatitidy, infekce související se zánětem, virového zánětu, chřipky, hepatitidy, GuillianBarre, chronické bronchitidy, xeno-transplantace, chronického a akutního odhojení transplantované tkáně, chronické a akutního odhojení transplantovaného orgánu, aterosklerózy, restenózy, HIV nakažlivosti, granulomatózních onemocnění, sarkoidózy, lepry a tuberkulózy a následků souvisejících s určitými typy rakoviny, jakým je například mnohočetný myelom. Sloučeniny této řady mohou rovněž omezovat produkci cytokinů v místech zánětu, zahrnujících neomezujícím způsobem TNF a IL-1, v důsledku omezení buněčné infiltrace, což je přínosem v případě chorob, jakými jsou onemocnění spojená s TNF a IL-1, včetně vměstnavého srdečního selhání, rozedmy plic nebo s tím související dusnosti, rozedmy; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegaloviru (CMV), adenoviru, Herpes viru (Herpes zoster a Herpes simplex). Rovněž mohou být přínosem pro následky infekcí v případech, kdy taková infekce indukuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů, jakými jsou například TNF, plísňová meninaitída, poškození pojivové tkáně, hyperplazie, tvorba panu a resorpce kostí, psoriatická artritida, selhání jater, bakteriální meningitida, Kawasakiho syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, Lymské choroby, septický šok, rakovina, trauma a malárie u savců, výhodně lidí, přičemž tato farmaceutická kompozice obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné solí , které je účinné při léčbě
01-2607-02-Ma • · · nebo prevenci takové choroby nebo stavu, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se rovněž týká farmaceutické kompozice pro léčbu nebo prevenci choroby nebo stavu, které lze léčit nebo kterým lze předcházet inhibici navázání chemokinu na receptor CCR1 v těle savce, výhodně člověka, přičemž tato farmaceutická kompozice obsahuje množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčbě nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič. Příklady těchto chorob a stavů jsou jmenovány v bezprostředně předcházejícím odstavci.
Vynález se rovněž týká způsobu léčby nebo prevence choroby nebo stavu zvolených z autoimunitních onemocnění, kloubního revmatizmu, diabetů typu I, sžíravého vředu, zánětlivého onemocnění střev, zánětu zrakového nervu, lupénky, roztroušené sklerózy, polymyalgia rheumatica, zánětu uveálního traktu, zánětu cév, akutních a chronických zánětlivých stavů, osteoartritidy, akutní respirační insuficience dospělých ARDS, akutní respirační insuficience infantů, ischemického reperfúzního poranění, glomerulcnefritidy, alergických stavů, astmatu, atopické dermatitidy, infekce související se zánětem, zánětu, chřipky, hepatitidy, Guillian-Barre, bronchitidy, xeno-transplantace, chronického a akutního odhojení transplantované tkáně, chronické a akutní odhojení transplantovaného orgánu, aterosklerózy, restenózy, HIV nakažlivosti, granulomatózních onemocnění, sarkoidózy, lepry a tuberkulózy a následků souvisejících s určitými typy rakoviny, jakým je například mnohočetný myelom. Sloučeniny této řady mohou rovněž omezovat produkci cytokinů v místech zánětu, zahrnujících neomezujícím virového chronické
01-2607-02-Ma způsobem TNF a IL-1, v důsledku omezení buněčné infiltrace, což je přínosem v případě chorob, jakými jsou onemocnění spojená s TNF a IL-1, včetně vměstnavého srdečního selhání, rozedmy plic nebo s tím související dusnosti, rozedmy; HIV1, HIV-2, HIV-3; cytomegaloviru (CMV), adenoviru, Herpes viru (Herpes zoster a Herpes simplex). Rovněž mohou být přínosem pro následky infekcí v případech, kdy taková infekce indukuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů, jakými jsou například TNF, plísňová meningitida, poškození pojivové tkáně, hyperplazie, tvorba panu a resorpce kostí, psoriatická artritida, selhání jater, bakteriální meningitida, Kawasakiho syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, Lymské choroby, septický šok, rakovina, trauma a malárie u savců, výhodně lidí, přičemž tento způsob zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčbě nebo prevenci takové choroby nebo stavu, savci, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
Vynález se rovněž týká způsobu léčby nebo prevence choroby nebo stavu, které lze léčit nebo kterým lze předcházet antagonizací CCR1 receptoru u savce, výhodně u člověka, přičemž tento způsob zahrnuje podání množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčbě nebo prevenci takové choroby nebo stavu, savci, který takovou léčbu nebo prevenci potřebuje.
Vynález se rovněž týká farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci choroby nebo stavu zvolených z autoimunitních onemocnění, kloubního revmatizmu, diabetů typu I, sžíravého vředu, zánětlivého onemocnění střev, zánětu zrakového nervu, lupénky, roztroušené sklerózy, polymyalgia rheumatica, zánětu uveálního traktu, zánětu • · · ·
01-2607-02-Ma akutních chronických zánětlivých stavů, osteoartritidy, akutní respirační insuficience dospělých ARDS, akutní respirační insuficience infantů, ischemického reperfúzního poranění, glomerulonefritidy, alergických stavů, astmatu, atopické dermatitidy, infekce související se zánětem, virového zánětu, chřipky, hepatitidy, GuillianBarre, chronické bronchitidy, xeno-transplantace, chronického a akutního odhojení transplantované tkáně, chronické a akutní odhojení transplantovaného orgánu, aterosklerózy, restenózy, HIV nakažiivosti, granu matózních onemocnění, sarkoidózy, lepry a tuberkulózy a následků souvisejících s určitými typy rakoviny, jakým je například mnohočetný myelom. Sloučeniny této řady mohou rovněž omezovat produkci cytokinů v místech zánětu, zahrnujících neomezujícím způsobem TNF a IL-1, v důsledku omezení buněčné infiltrace, což je přínosem v případě chorob, jakými jsou onemocnění spojená s TNF a IL-1, včetně vměstnavého srdečního selhání, rozedmy plic nebo s tím související dušnosti, rozedmy; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegaloviru (CMV) , adenoviru, Herpes viru (Herpes zoster a Herpes simplex). Rovněž mohou být přínosem pro následky infekcí v případech, kdy taková infekce indukuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů, jakými jsou například TNF, plísňová meningitida, poškození pojivové tkáně, hyperplazie, tvorba panu a resorpce kostí, psoriatická artritida, selhání jater, bakteriální meningitida, Kawasakiho syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, Lymské choroby, septický šok, rakovina, trauma a malárie u savců, výhodně lidí, přičemž tato farmaceutická kompozice obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro antagonizaci receptoru CCR1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
01-2607-02-Ma
Vynález se rovněž týká farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci choroby nebo stavu, které lze léčit nebo kterým lze předcházet antagonizaci CCR1 receptorů u savce, výhodně u člověka, přičemž tato farmaceutická kompozice obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro antagonizaci nosič.
recectoru CCR1 farmaceuticky přijatelný
Vynález se rovněž týká způsobu léčby nebo prevence choroby nebo stavu zvolených z autoimunitních onemocnění, kloubního revmatizmu, diabetů typu I, sžíravého vředu, zánětlivého onemocnění střev, lupénky, roztroušené sklerózy, zánětu zrakového nervu, polymyaigia rheumatica, zánětu uveálního traktu, zánětu cév, akutních a chronických zánětlivých stavů, osteoartritidy, akutní respirační insuficience dospělých ARDS, akutní respirační insuficience infantů, ischemického reperfúzního poranění, glomerulonefritidy, alergických stavů, astmatu, atopické dermatitidy, infekce související se zánětem, virového zánětu, chřipky, hepatitidy, Guillian-Barre, chronické bronchitidy, xeno-transplantace, chronického a akutního odhojení transplantované tkáně, chronické a akutní odhojení transplantovaného orgánu, aterosklerózy, restenózy, HIV nakažlivosti, granulomatózních onemocnění, sarkoidózy, lepry a tuberkulózy a následků souvisejících určitými například mnohočetný myelom. rovněž omezovat produkci zahrnujících neomezujícím typy rakoviny, jakým je Sloučeniny této řady mohou cytokinů v místech zánětu, způsobem TNF a IL-1, v důsledku omezení buněčné infiltrace, což je přínosem v případě chorob, jakými jsou onemocnění spojená s TNF a IL-1, včetně vměstnavého srdečního selhání, rozedmy plic nebo s tím související dušnosti, rozedmy; HIV• · · · · · · • · · · · · ·
01-2607-02-Ma · : I · * · .· · ’ • · ♦· ·· · ·'
1, HIV-2, HIV-3; cytomegaloviru (CMV), adenoviru, Herpes viru (Herpes zoster a Herpes simplex). Rovněž mohou být přínosem pro následky infekcí v případech, kdy taková infekce indukuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů, jakými jsou například TNF, plísňová meningitida, poškození pojivové tkáně, hyperplazie, tvorba panu a resorpce kostí, psoriatická artritida, selhání jater, bakteriální meningitida, Kawasakiho syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, Lymské choroby, septický šok, rakovina, trauma a malárie u savců, výhodně lidí, přičemž tyto způsoby zahrnují podání účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro antagonizaci receptoru CCR1 savci, který tuto léčbu nebo prevenci potřebuje.
Následující reakční schémata ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu. Není-li stanoveno jinak, mají b, c, d, e, j, R1, R\ R3 a R4 v reakčních schématech a v diskusi, která následuje, výše definované významy.
R10 a Rlz se společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, zvolí z množiny sestávající z aminoskupiny, amino (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cx-C6) alkylamino (CxCg) alkylkarbonylamino ( (Cj-Cg) alkyl) 2amino (C2-C6) alkyl karbonylaminoskupiny, acetylamino(Ci-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (acetyl) ( (Cx-C6) alkyl) amino (Cx-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamino (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, kyanoguanidino(Cx-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (Οχ-ϋβ) alkyl kyanoguanidino (Cx-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2kyanoguanidino (Ci-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, aminokarbonyl(Cx-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, aminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cx-Cg) • · · ·
01-2607-02-Ma alkylaminokarbonylammo (G-Cg) alkylkarbonylamino ( (G~G) alkyl) 2 amino karbony lamino (Ci-C6) alkyl karbony lamí no skupiny, (C2-C9) heteroaryl (G-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (C2-Cs) heterocykloalkyl(G~Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, aminosulfonyl (G-G) alkylkarbonylaminoskupiny, hydrcxy(G-Cg) alkyl urei do skupiny, (amino (G-Cg) al kylureidos kupiny, (G~Cg) alkylam- ino (G-Cg) alkylureidoskupiny, ((G-Cg)alkyl) 2amino (G-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (G-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkylureidoskupiny, aminosulfonyl(G_G)alkylureidoskupiny, aminokarbonyl (G~Cg) alkylureidoskupiny, (C2-Cg) alkylaminokarbonyl (G-Cg) alkylureidoskupiny, ( (G_Ce) alkyl) 2aminokarbonyl (G~G) alkylureidoskupiny, acetyiamino (Ci-C6) alkylureidoskupiny, (acetyl) ( (G-G) alkyl) amino (G_Cg) alkylureidoskupiny , karboxv (G-Cg) alkylureidoskupiny, halogen(Ci-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, amino(C2-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-Cg)alkylamino(G~G)alkylsulfonylaminoskupiny, ( (G_Ce) alkyl) 2amino (G-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, acetyiamino(G- Cé )alkylsulfonylaminoskupiny, (acetyl) ( (G-Cg)alkyl)amino(G-G) alkylsulfonylaminoskupiny, ureido (G~C6) alkylsulfonylaminoskupiny, (G~G) alkylureido(G-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (G~Cg) alkyl) 2urei do (G~Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (G-Cg) alkylsulfonylamino(G~Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, kyanoguanidino (G-Cg) alkylsulfonylamino (G~Cg) alkylkyanoguanidino (G~Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (G~C6) alkyl) 2kyanoguanidino (G-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, aminokarbonyl(G-C6)alkylsulfonylaminoskupiny, (G~Cg) alkoxykarbonylamino (Ci-C6) alkylsulfonylaminoskupiny, aminosulfonylaminoskupiny, (G-Cg)alkylaminosulfonylaminoskupiny, ( (G~Cg) alkyl) 2aminosulfonylaminoskupiny, aminokarbonyl(G“Cg)alkylamino(G-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkyloxykarbonylamino (G-Cg) alkylsulf onylamino (C2-C9) heteroaryloxy• · « · · ·
01-2607-02-Ma karbonylamino (Cx-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, kyanoguanidinoskupiny, (Cx-C6) alkylkyanoguanidinoskupiny, í (Cx-Ce) alkyl)2kyanoguanidinoskupiny, (C2-Cg)heterocykloalkylkyanoguanidinoskupiny, (C2-C5)heteroarylkyancguanidinoskupiny, (C2-C5) heterocykloalkyl (Cx-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, (C2—Cg) heteroaryl (Cx-Cř) alkylkyanoguanidinoskupiny, amino (Cx~C6) alkylkyanoguanidinoskupiny, (Cx-C6) alkylamino(Cx-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2amino(Cx-C6) alkylkyanoguanidinoskupiny, aminokarbonyl(Cx~Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, (Cx-C6)alkylaminokarbonyl(Cx-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, ( (Cx-C6) alkyl) 2aminokarbonyl (Ci-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, hydroxy (Ci-C6) alkylaminoskupiny, aminokarbonyl(C2-Cg) alkylaminoskupiny, karboxy(Cx-Cg) alkylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkylsulfonyiamino (Cx-C6) alkylaminoskupiny, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino(Cx-Cg) alkylaminoskupiny, aminosulfonyl (Cx-Cg) alkylaminoskupíny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkylaminoskupiny, acetylamino (Cx-C6) alkylaminoskupiny, (acetyl) ( (Cx-Cg) alkyl)amino (Cx-C6) alkylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino skupiny, (Cg-Clc) aryl ami nos kupiny, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, amino (Οχ-Cg) alkylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylaminoskupiny, (C2-Cs)heteroarylaminoskupiny, (C3-C10) cykloalkyl (Cx-C6) alkyl) aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylaminoskupiny, (C2-Cg) alkenylkarbonylaminoskupiny, (C3-CX0) cykloalkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cxo) arylkarbonylaminoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkylkarbonylaminoskupiny, halogen (Cx-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cx-CÉ) alkoxy(Cx~Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl(Cx-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkylkarbonyl) ( (Cx-Cg) alkyl) aminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkoxykarbonyl) ( (Cx-Cg)alkyl)aminoskupiny, (Cx~Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, (C3-Cxo) cykloalkylaminoskupiny, ureidoskupiny, (Cx-Cg) alkyl01-2607-02-Ma ureidoskupiny, (Cg-C22) arylureidoskupiny, ( (Cg-Cic) aryl) 2ureidoskupiny, (Cg-C:c) aryl (C!-C6) alkylureidoskupiny, halogen (C2-Cg) alkylureidoskupiny, ( (Ci-C6) alkyl) ( (C6-C10) aryl) ureidoskupiny, ( (C2-Cg) alkyl) 2ureidoskupiny, halogen (C^-Cg) alkyikarbonylureidoskupiny, glycinamidoskupiny, (Ci-C6) alkylglycinamidoskupiny, aminokarbonylglyci námi dos kupí ny, (C-,-C6) alkoxy (Cj-Cg) a1kylkarbonylglycinamidoskupiny , (aminokarbonyl)( (C2-Cg) alkyl) glycinamidoskupiny, ( (Ci-C6) alkoxykarbonyl (Ci-C6) alkylkarbonyl) ( (Ci-Cg) alkyl) glycinamidoskupiny, ( (Ci-C6) alkoxykarbonylamino (Ci-C6) alkylkarbonyl) glycinamidoskupiny, (C6-Ci0) arylkarbcnylglycinamidoskupiny, ( (C6-C10) arylkarbonyl) ( (Ci-Cg.) alkyl) glycinamidoskupiny, ( (C6-Ci0) aryl (Ci-Ce) alkyiaminokarbonyl) glycinamidoskupiny, (Cg-C10) aryl (C2-Cg) alkylaminokarbonyl) ( (Ci~C6) alkyl) glycinamidoskupiny, (C6-C2O) arylaminokarbonylglycinamido a ( (C6-Ci0)arylaminokarbonyl)( (Ci-C6) alkyl)glycinamido.
R*8 a Ri9 se, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, zvolí z množiny sestávající z (C2-C9)heteroaryi(Ci-C6) alkylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-C6) alkylaminoskupiny, (C2-C6)alkylsulfonylaminoskupiny, (Ci-Cg) alkylsulfonylamino (Ci-C6) alkylaminoskupiny, ureido (Ci-C6) alkylaminoskupiny, (Ci-Cg) alkylureido (Ci~Cg) alkylaminoskupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2ureido (Ci-Cg) alkylaminoskupiny, halogen(Ci~Cg)alkylaminoskupiny, aminosulfonyl(Ci-Cg) alkylaminoskupiny, (Ci~Cg) alkylaminosulfonyl (Ci-C6) alkylaminoskupiny, karboxy(Ci-Cg)alkylaminoskupiny, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl (Ci-Cg) alkylaminoskupiny, kyano (Ci-Cg) alkylaminoskupiny, aminokarbonyl(Ci-Cg)alkylaminoskupiny, acetylamino (Ci~Cg) alkylaminoskupiny, (acetyl) ( (C2-Cg) al kyl)amino (Ci~C6) alkylaminoskupiny, (Ci-Cé) alkoxykarbonylamino(Ci-Cg) alkylaminoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkyloxy01-2607-02-Ma karbonylamíno (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (C2-C&) heteroaryloxykarbonylamino (Cg-Cg)alkylaminoskupiny, kyanoguanidino(Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylkyanoguanidino (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, ( (C;-C6) alkyl) 2kyanoguanidino (Cg-C6) alkylaminoskupiny, (C2-C6)alkylsulfonylamino(Cg-Cg)alkylaminoskupiny , ureido (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2ureido (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, aminokarbonyloxy(Cg-Cg)alkylaminoskupiny, acetylamino(Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (acetyl) ( (Cg-C6) alkyl) amino (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, aminokarbonyl(Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-C6)alkylaminokarbonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ureido (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylureido(Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2ureido(Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylamino (Cg-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, aminosulf onyl (Cg-Ce) alkylkarbonylaminoskupiny, hydroxy (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxy (Cg-Cg) alkylamino(Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (C2-Cg) heterocykloalkyloxykarbonylaminoskupiny, (C2-Cg)heteroarylkarbonylamino(Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkylkarbonylamino(Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, kyanoguanidino (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, kyano (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylaminoskupiny, amino (Cg-Cg)alkylaminokarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2amino (Cg-C6) alkylaminokarbonylaminoskupiny, karboxy(Cg-Cg)alkylaminokarbonylaminoskupiny, aminokarbonyl(Cg-Cg)alkylaminokarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylkarbonylamino(Cg-Cg)alkylaminokarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylamino• * · ·
01-2607-02-Ma (Cg-Cg) alkylaminokarbonylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonyl amino(Cg-C6)alkylamínokarbonylaminoskupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylaminoskupiny, (C2—Cg) heterocykloalkyl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylaminoskupmy, (C2-C9) heteroaryl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylaminoskupiny, ureido(Cg-C6)alkylureidoskupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg- Cg) alkylureidoskupiny, ((Cg-Cg)alkyl)2ureido(Cg-Cg) - alkylureidoskupiny, kyanoguanidino(Cg-Cg) alkylureidoskupiny, amino (Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylamino (Cg-C6) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2amino (Cg-Cg) alkylsulf ony lamino skupiny, acetylamino (Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (acetyl) ( (Cg-Cg) alkyl) amino (Cg-C6) alkylsulf onylaminoskupiny, ureido (Cg-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylureido(Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) pureido(Cg-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, (Cg-C6)alkylsulfonylamino(Cg-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, kyanoguanidino(Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Cg-Cg)alkyl(kyanoguanidino)(Cg-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg)alkyl)2(kyanoguanidino) (Cg—Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, aminokarbonyl(Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Cg-C6) alkoxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino(Cg-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamino (Cg-C6) alkylsulfonylaminoskupiny, aminosulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylaminosulfonylaminoskupiny, ((Cg-C6)alkyl)2aminosulfonylamino(Cg-C6)alkylové skupiny, kyanoguanidinoskupiny, (Cg-C6)alkyl(kyanoguanidino)skupiny, ((Cg-C6) alkyl) 2(kyanoguanidino)skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl(kyanoguanidino)skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl(kyanoguanidino) skupiny, (C2-C9)heteroaryl(kyanoguanidino) skupiny, (C2-C9) heterocyklo-alkyl (Cg-C6) alkyl (kyanoguanidino) skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cg-C6) alkyl ( kyano• « • · • · · ·
01-2607-02-Ma guanidino)skupiny, amino(Cg-Cg)alkyl(kyanoguanidino) skupiny, (Cg-C6) alkylamino (Cg-Cg) alkyl (kyanoguanidino) skupiny, ( (Cg-C6) alkyl) -amino (Cg-Cg) alkyl ( kyanoguanidino) skupiny, aminokarbonyl(Cg-Cg) alkyl (kyanoguanidino)skupiny, (Cg-Cg) alkylaminokarbonyl (Cg-C6) alkyl (kyanoguanidino) skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) -aminokarbonyl (Cg-Cg) alkyl (kyanoguanidino) skupiny, (C--C9) heterocykloalkylové skupiny, amino (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (Cg-C6) alkylamino (Cg-Cg) alkyiaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2amino (Cg-C6) alkylaminoskupiny, (C2-C9) heteroarylaminoskupiny, ureido (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl )2ureido (Cg-C6) alkylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylsulf onylamino (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylamino (Cg-CĚ) alkylaminoskupiny, (C2-Cg) heterocykloal kyloxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (C2-Cs) heteroaryloxykarbonylamino (Cg-Cg)alkylaminoskupiny, aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, kyanoguanidino(Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (C--C9)heteroaryl(Cg-Cg)alkylaminoskupiny, (C2-C9)heterccykloalkylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, halogen(Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylaminoskupiny, ureidoskupiny, (Cg-C6) alkylureidoskupiny, ( (Cg-C6) alkyl) 2ureidoskupiny, aminoskupiny, (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (C3-C10) cykloalkylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminoskupiny, hydroxy (Cg-C6) alkylaminoskupiny, (Cg-Cgo) arylaminoskupiny, (Cg-Cgo) aryl (Cg-C6) alkylaminoskupiny, (Cg-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cgo) arylkarbonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkylkarbonyl) ( (Cg-C6) alkyl) aminoskupiny, (C3-Cg0) cykloalkyl (Cg-Cg) alkyl) aminoskupiny, (Cg-Cg)alkoxykarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg)alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkoxykarbonyl) ( (Cg-Cg) alkyl) aminoskupiny, (Cg-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkylsulfonyl) ( (Cg-C6) alkyl) aminoskupiny, (C6-C10) arylsulfonylaminoskupiny, ( (Cg-C10) 01-2607-02-Ma arylsulfonyl) ( (C2-Cg) alkyl)aminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylaminoskupiny, (C2-C9) heteroarylaminoskupiny, nalogen(Ci-C6) alkylaminoskupiny, (C6-CiG) arylaminoskupiny, (C6-C2G) aryl (Ci-C6) alkylaminoskupiny, (aminokarbonyl (C2-C6) alkylaminoskupiny, ( (C2-Cg) alkylaminokarbonyl (Cd-Cg) alkylaminoskupiny, ( karboxy (Cg-Cg) alkyl) aminoskupiny, ( (C2-Cg) alkoxykarbonyi (Ci-Cg) alkylaminoskupiny, (amino (Ci-Cg) alkyl) aminoskupiny, (hydroxy (Ci-Cg.) alkylaminoskupiny, ureidoskupiny, (Ci~C6) alkylureidoskupiny, ( (Cj-Cé) alkyl) 2ureidoskupiny, (C6-C10) arylureidoskupmy, (Cg-Cio) aryl) 2ureidoskupiny, (Cg-Cio) aryl (Ci~Cg) alkylureidoskupiny, halogen (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, (halogen (Ci-Cg) alkyl) ( (C2-C6) alkyl) ureidoskupiny, ( (Ci-C6) alkoxykarbonyl (Ci~Cg) alkyl) ureidoskupiny, a glycinamidoskupiny.
01-2607-02-Ma «**·
Příprava A
01-2607-02-Ma
Příprava B
XIX
XXII • · · · «V • · ♦ ·
01-2607-02-Ma ·> ···»
Příprava B (pokračování)
H
XVIII
01-2607-02-Ma «»ι· ·« β 4 «· ····
Příprava C h3co-r4-so2-ci
XXV
h,co-r4-so2— nz nr18r19 3 2 H
XXVIII
H3CO-R4-SO2-NR18R19
XXIV
HO-R4-SO—N X NR18R19 H ho-r4-so2-nr18r19
XXXVII
XXIII
01-2607-02-Ma ···· 9· ···· • 9 9 9« 9 • r ·· ·
Reakční schéma 1
(X)c-(Y)d-(Z)e-R'
N (R2)
(R3)i
N
• · · ·
01-2607-02-Ma
Reakční schéma 2
• · · · • ·
01-2607-02-Ma
Reakční schéma 3 (X)c-(Y)d-(Z)e-R4
XII
Wc-(Y)d-(Z)e-R4
II • · · · • · · ·
01-2607-02-Ma
Reakční schéma 4
(X)c-(Y)d-(Z)e-R4
NR’eR« (W)/
01-2607-02-Ma
Reakční schéma 5
VII
01-2607-02-Ma • ·
Reakční schéma 6
xxxx
01-2607-02-Ma
Reakční schéma 7 • ·· (X)c-(Y)d-(2)e-R4
Vlil
XXXVI
XXXII
XXXI • · · ·
01-2607-02-Ma
Při reakci přípravy A se sloučenina obecného vzorce XXXV, odpovídáj ící sloučeniny sloučeninou přítomnosti kde b znamená 0, sloučeninu obecného obecného vzorce XXXV obecného vzorce, nebo 2, převede na vzorce XXXIV reakcí s ethyldiaminovou R~'j T-ethyldiamine, v vhodného aprotického rozpouštědla, jakým je například diethylether. Reakční směs se přibližně 1 h až 12 h vaří pod zpětným chladičem.
Při reakci 2 přípravy se sloučenina obecného vzorce XXXIV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXIII redukcí sloučeniny obecného vzorce XXXIV redukčním činidlem, jakými jsou například borohydrid sodný, v refluxujícím protíckém rozpouštědle, jakým je například ethanol.
Při reakci 3 přípravy se sloučenina obecného vzorce XXXIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXX reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXIII s benzaldehydovou sloučeniou obecného vzorce
v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin, a redukčního činidla, jakým je například triacetoxyborohydrid sodný, v aprotickém rozpouštědle, jakým je například 1,2-dichlorethan. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu mezi 1 h až přibližně 4 h, výhodně přibližně 2 h.
• « a · • · · ·
01-2607-02-Ma
Při reakci 1 přípravy B se vzorce XXII, kde b znamená 0, I odpovídající sloučeninu obecného sloučeniny obecného vzorce XXIII sloučeninou obecného vzorce
H sloučenina obecného nebo 2, převede na vzorce XXI reakcí s benzaldehyaovou v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin, redukčního činidla, jakým je například borohydrid sodný, a aprotického rozpouštědla, jakým je například 1,2-dichlorethan. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 1 h až přibližně 4 h, výhodně přibližně 2 h.
Při reakci 2 přípravy B se sloučenina obecného vzorce XXI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XX nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce (H3C)3C-O
OH kde j znamená 0, 1 nebo 2, s 4-methylmorfolinem a isobutylchlorformátem v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například tetrahydrofuran a následnou reakcí takto vytvořeného meziproduktu se sloučeninou obecného vzorce XXI. Takto získaná reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
• · · 9 99 • a * · 9 * 9 • € 9 9 « ·
01-2607-02-Ma
Při reakci 3 přípravy B se sloučenina obecného vzorce XX převede na odpovídající piperizine-2,5-dionovou sloučeninu obecného vzorce XIX působením kyselinou trifluoroctovou na sloučeninu obecného vzorce XX v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například methylenchlorid. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 1 h až přibližně 4 h, výhodně přibližně 2 h.
Při reakci 4 přípravy B se sloučenina obecného vzorce XIX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XVIII redukcí sloučeniny obecného vzorce XIX redukčním činidlem, jakým je například hydrid hlinitolithný. Reakce se provádí při teplotě přibližně -100 °C až přibližně 10 °C, výhodně přibližně 0 °C, po dobu přibližně 10 min až přibližně 90 min, výhodně přibližně 40 min.
Při reakci 1 přípravy C se sloučenina obecného vzorce XXV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIV reakcí sloučeniny obecného vzorce XXV s aminem obecného vzorce, NHRlSR19, kde se R18 a R19 každý nezávisle zvolí z atom vodíku, (C2-C9)heterocykloalkýlové nebo (CgCg) heteroarylové skupiny obsahující dusík, nebo (Cg-Cg)alkylové skupiny případně substituované hydroxyskupinou, aminokarbonylovou skupinou, (Cg-C6)alkylaminokarbonylovou skupinou, ((Cg-C6) al kyl)2karbonylovou skupinou, karboxyskupinou, (Cg-C6)alkylsulfonylaminoskupinou, (Cg-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinou, aminosulfonylovou skupinou, (Cg-Cg)alkylaminosulfonylovou skupinou, ( (Cg-C6) alkyl) 2aminosulfonylovou skupinou, (Cg-C10) alkoxyskupinou, (C2-C9) heteroarylovou skupinou, (C2-C9)heterocykloalkylovou skupinou, (Cg-Cg) al kylkarbonylaminoskupinou ( (Cg-C6) alkylkarbonyl) ( (Cg-Cg)alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, ureidoskupinou, (Cg-Cg) alkylureidoskupinou, ( (Cg-C6) alkyl) 2ureidoskupinou,
01-2607-02-Ma
9999 99 • 9 9 9 ····
9 9 9*9 ·«·· · * 9 9 · · · •« 9» 99 9 99 99 kyanoguanidinoskupinou, (Ci-C6)alkylkyanoguanidinoskupinou a ( (Ci-Cg) alkyl) 2kyanoguanidinoskupinou, nebo Ri8 a R15 společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří (C2-C9) heteroarylovou skupinou nebo (C2-C9) heterocykloalkylovou skupinou, v přítomností polárního aprotického rozpouštědla, jakýmje například methylenchlorid. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 1 h až přibližně 24 h, výhodně přibližně 12 h.
Při reakci 2 přípravy C se sloučenina obecného vzorce XXIV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXIII reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIV s thiofenolem v přítomnosti báze, jakou je například hydrid sodný, a polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například dimethylformamid. Reakční směs se vařila pod zpětným chladičem po dobu přibližně 1 h až přibližně 10 h, výhodně přibližně 4 h.
Při reakci 3 přípravy C se sloučenina obecného vzorce XXV převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXVIII reakcí XXV s kyanátem sodným v přítomnosti pyridinu a polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například acetonitril. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 2 h až přibližně 18 h, výhodně přibližně 10 h. Následně se přidá amin obecného vzorce, H2N-C (O) -NR18R*9, a získaná reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 2 h až přibližně 24 h, výhodně přibližně 8 h.
Při reakci 4 přípravy C se sloučenina obecného vzorce XXXVIII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXVII způsobem již popsaným v reakci 2 přípravy C.
01-2607-02-Mí
Při reakci 1 reakčního schématu 1 se sloučenina obecného vzorce XXX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce X reakcí sloučeniny obecného vzorce XXX se sloučeninou obecného vzorce, -(X)c-(Y)d-A, kde A znamená atom chloru nebo atom bromu, v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin, a polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například methylenchlorid. Reakční směs se míchá při teplotě přibližně -10 °C až přibližně 10 °C, po dobu přibližně 15 min až přibližně 90 min, výhodně přibližně 30 min.
Při reakci 2 reakčního schématu 1 se sloučenina obecného vzorce X převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I reakcí X se sloučeninou obecného vzorce, H- (Z) e—kde e znamená 1 a Z znamená atom kyslíku, v přítomnosti uhličitanu draselného, jodidu draselného a aprotického rozpouštědla, jakým je například butanon. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu přibližně 4 h až přibližně 8 h, výhodně přibližně 6 h.
Při reakci 1 reakčního schématu 2 se sloučenina obecného vzorce XXX převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I reakcí sloučeniny obecného vzorce XXX se sloučeninou obecného vzorce, A-(X)c-(Y)d-(Z)e-R4, kde A znamená atom chloru nebo atom bromu, v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin, a polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například methylenchlorid. Reakční směs se míchá při teplotě přibližně -10 °C až přibližně 10 °C po dobu přibližně 15 min až přibližně 90 min, výhodně přibližně 30 min.
Při reakcí 1 reakčního schématu 3 se sloučenina obecného vzorce X převede na odpovídající sloučeninu • · · ·
01-2607-02-Ma obecného vzorce XI( reakčního schématu ( způsobem již popsaným v reakci 2
Při reakci 2 reakčního schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XI reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s monohydrátem hydroxidu lithného v přítomnosti methanolu, tetrahydrofuranu a vody. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Při reakci 3 reakčního schématu 3 se sloučenina obecného vzorce XI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce II reakcí XI s aminem, v přítomnosti
4-dimethylaminopyridinu, 1- (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiiminu a polárního aprotického rozpouštědla, jakým je
například methylenchl'
přes noc při teplotě n
Při reakci 1
obecného vzorce X p
obecného vzorce XV
reakčního schématu 1.
Při reakci 2
obecného vzorce XV
obecného vzorce XIV
katalyzátoru, jakými
polárního protického
ethanol. Reakce se
hydrogenací reakčního schématu 4 se )řevede na odpovídající sloučenina sloučeninu se sloučenina
XV v přítomnosti rozpouštědla, jakým je například provádí za sníženého tlaku, tj . přibližně 0,21 MPa až přibližně 0,27 MPa, výhodně přibližně 0,24 MPa, po dobu přibližně 15 min výhodně 30 min.
až přibližně 1 h,
Při reakci 3 reakčního schématu 4 se močovina vytvoří tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV převede na • · · · • · · ·
01-2607-02-Ma odpovídající sloučeninu obecného vzorce V nejprve reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV s 4-nitrofenylchlorformiátem v přítomnosti báze, jakou je například pyridin, a polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například methylenchlorid a následně reakcí takto získaného meziproduktu s aminem. Takto získaná reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Sulfonamid se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV uvede do reakce se sulfonylchloridovou sloučeninou obecného vzorce, R16—Cl·, v přítomnosti báze, jakou je například triethylamin, a polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například methylenchlorid. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.· Kyanoguanidin se připraví tak, že se na sloučeninu obecného vzorce XIV nejprve působí hydridem sodným v aprotickém rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran a následně reakcí takto získaného meziproduktu s dimethyl-N-kyanodithioiminokarbonátem. Takto získaná reakční směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. N-kyano-S-methylisothiomočovinový meziprodukt se následně uvede do reakce s aminem v přítomnosti polárního protického rozpouštědla, jakým je například methanol. Amid se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce XIV uvede do reakce s kyselinou, jakou je například kyselina 3-terc.butoxykarbonylaminopropionová v přítomnosti N-methylmorfolinu, O-benzotriazol-i-yl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorfosfátu a polárního aprotického rozpouštědla, jakým je například methylenchlorid.
Při obecného obecného způsobem reakci 1 reakčního schématu 5 se sloučenina vzorce X převede na odpovídající sloučeninu vzorce XVI, kde k znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4, již popsaným v reakci 2 reakčního schématu 1.
• · · · • · · ·
01-2607-02-Ma ···· ·· ·· ..-··· ·· · · · ·
Při reakci 2 reakčního schématu 5 se sloučenina obecného vzorce XVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce VII reakcí XVI s aminem obecného vzorce, r16ri7N, kde R16 a Rl7 znamenají každý nezávisle atom vodíku, (C2-C9) heterocykloalkylovou nebo (C2-C9) heteroarylovou skupinu obsahující dusík, nebo (Cg-Cg) alkylovou skupinu případně substituovanou hydroxyskupinou, aminokarbonylovcu skupinou, (Cg-C6) alkylaminokarbonylovou skupinou, ( (Cg-Cg)alkyl)2karbonylovou skupinou, karboxyskupinou, (Cg-CÉ)alkylsulfonylaminoskupinou, (Cg-Cg) alkoxykarbonylaminoskuskupinou, (Cg-Cg) alkylamino( (Cg-C6) alkyl) 2aminosulfonylovou (Cg-Cgo) alkoxyskupinou, (C2-C9) heteroarylovou )C2-C9) heterocykloalkylovou skupinou, (Cg-Cg) pínou, aminosulfonylovou sulfonylovou skupinou, skupinou, skupinou, alkylkarbonylaminoskupinou, ( (Cg-C6) alkylkarbonyl) ( (Cg-Cg)alkyl)aminoskupinou, kyanoskupinou, ureidoskupinou, (Cg-Cg) alkylureido skupinou, ( (Cg-Cg) alkyl) 2ureidoskupínou, kyanoguanidínoskupínou, (Cg-Cg)alkylkyanoguanidinoskupinou a ( (Cg-C6) alkyl) 2kyanoguanidinoskupinou, v přítomnosti 10:1 roztoku dichlorethanu a kyseliny octové. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 30 min až přibližně 2 h, výhodně přibližně 1 h. Potom se do směsi přidá redukční činidlo, jakým je například kyanoborohydrid sodný, a reakční směs se nechá přes noc míchat při teplotě místnosti. Pokud R1C a/nebo R17 znamená atom vodíku, potom lze sloučeninu obecného vzorce VII dále uvést do reakcí již popsaných v reakci 3 reakčního schématu 4, a tak získat močoviny, sulfonamidy, kyanoguanidiny nebo amidy.
Při reakci 1 reakčního schématu 6 se sloučenina obecného vzorce X převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXIX způsobem již popsaným v reakci 2 reakčního schématu 1.
• · · ·
01-2607-02-Ma 65 • · · · • · · · • · A · · • · · · ·
Při reakci 2 reakčního schématu 6 se sloučenina
obecného vzorce X převede na odpovídaj icí sloučeninu
obecného vzorce XXXX způsobem již popsaným j reakci 2
reakčního schématu 1.
Při reakci 1 reakčního schématu 7 se kyselinová
sloučenina obecného vzorce XXXVI převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXII uvedením sloučeniny obecného vzorce XXXVI do reakce s bezvodým thionylchloridem nebo v aprotickém rozpouštědle při teplotě místnosti, přičemž doba reakce je přibližně 1 h až přibližně 24 h, výhodně 1 h. Takto získaný chlorid kyseliny se rozpustí v polárním aprotickém rozpouštědle se sloučeninou obecného vzorce, (H3CO) (H3C)NK-HC1, v přítomnosti aminové báze, jakou je například triethylamin. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu přibližně 1 h až přibližně 48 h, výhodně přibližně 12 h.
Při reakci 2 reakčního schématu 7 se amidová sloučenina obecného vzorce XXXII převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce XXXI reakcí sloučeniny obecného vzorce XXXII se (C2-C9)heteroaryllithným reakčním činidlem v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla při teplotě přibližně -100 °C až teplotě místnosti, výhodně přibližně -78 °C a výsledná reakční směs se míchá po dobu přibližně 1 h až přibližně 24 h, výhodně přibližně 12 h, při teplotě přibližně -78 °C až přibližně 50 °C, výhodně přibližně 20 °C.
Není-li stanoveno jinak, není tlak výše uvedených reakcí kritický. Zpravidla se reakce provádějí za tlaku of přibližně jedna až tři atmosféry, výhodně při okolním tlaku (přibližně jedna atmosféra).
• · · · • ·
01-2607-02-Ma
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou bazické povahy, jsou schopné tvořit široké spektrum různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv musí být tyto soli farmaceuticky přijatelné pro podání živočichům, je v praxi často žádoucí nejprve izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli, následně ji jednoduchým způsobem převést zpět na volnou bazickou sloučeninu působením alkalického reakčního činidla, a teprve potom převést tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl kyseliny. Adiční soli kyseliny bazické sloučeniny podle vynálezu se snadno připraví ošetřením bazické sloučeniny v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jakým je například methanol nebo ethanol. Po šetrném odpaření rozpouštědla se získá požadovaná sůl ve formě pevné látky.
Kyseliny, které se používají pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí kyselin bazických sloučenin podle vynálezu, se zvolí z těch kyselin, které tvoří netoxické adiční soli kyselin, tj . soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jakými jsou například hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodíd, dusičnan, síran nebo hydrogensíran, fosfát nebo hydrogenfosfát, octan, laktát, citrát nebo kyselý citrát, vínan nebo kyselý vínan, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát a pamoát [tj . 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoát)].
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou rovněž kyselé povahy, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady takových • · • · · · soli kovu
01-2607-02-Ma solí zahrnují soli alkalického kovu nebo alkalických zemin a zejména, sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se připravují konvenčními technikami. Jako chemické baze, které se použijí jako reagenční látky pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle vynálezu, se zvolí ty, které tvoří netoxické bazické solí se zde popsanými kyselinovými sloučeniny obecného vzorce I. Tyto netoxické bazické soli zahrnují soli odvozené z farmakologicky přijatelných kationtů, jakými jsou například kationty sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku atd. Tyto soli lze snadno připravit ošetřením odpovídající kyselinové sloučeniny vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty a následným odpařením výsledného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně je lze rovněž připravit smísením roztoku kyselinové sloučeniny v nižších alkoholech s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a následným odpařením výsledného roztoku do sucha stejným způsobem jako v předchozím případě. V obou případech se pro zajištění úplnosti reakce a maximálního výtěžku produktů výhodně použijí stechiometrická množství reakčních činidel.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli (dále společně označované jako „účinné sloučeniny) jsou vysoce účinnými antagonisty CCR1 receptorů. Účinné sloučeniny jsou použitelné při léčbě nebo prevenci autoimunitních onemocnění (jakými jsou například kloubního revmatizmu, diabetů typu I, zánětlivéno onemocnění střev, zánětu zrakového nervu, lupénky, roztroušené sklerózy, polymyalgia rheumatica, zánětu uveálního traktu, a zánětu cév), akutních a chronických zánětlivých stavů (jakými jsou například osteoartritidy, akutní respirační insuficience dospělých ARDS, Akutní • · · · « · • ·
01-2607-02-Ma
respiračni insuficience infantů, íschemického reperfúzního poranění, a glomerulonefritidy), alergických stavů (jakými jsou například astma a atopická dermatitida), infekce související se zánětem (jakými jsou například virový zánět (včetně chřipky a žloutenky) a Guillian-Barre), chronické bronchitidy, xeno-transplantace, odhojení transplantované tkáně, aterosklerózy, restenózy, HIV nakažlivosti (použití koreceptoru) a granulomatózních onemocnění (včetně sarkoidózy, lepry a tuberkulózy).
Účinnost sloučenin podle vynálezu lze hodnotit na základě analytických postupů, které jsou odborníkům v daném oboru známy. Příklady určovacích metod pro určení CCP.l indukované migrace lze nalézt v Coiigan, J. E., Kruisbeek, A. M., Margulies, D. H., Shevach, E. M., Strober, W. editors: Current Protocols In Immunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991). Jeden konkrétní příklad metody použitelné pro určení účinnosti sloučeniny, pokud jde o inhibici migrace, je podrobně popsán níže.
Test Chemotaxe
Schopnost sloučenin inhibovat chemotaxí různých chemokinu lze hodnotit za použití standardních 48jamkovýcn nebo 96jamkových Boydeneho komůrek s 5pm polykarbonátovým filtrem. Všechna reakční činidla a buňky lze připravit ve standardním RPMI (BioWhitikker lne.) médiu pro kultivací tkání, které je obohaceno 1 mg/ml albuminu bovinního séra. Stručně řečeno, ΜΙΡ-Ια (Peprotech, lne., P.O. Box 275, Rocky Hill N.J.) nebo další testované agonisty se umístily do spodních komůrek Boydeneho komory. Následně se aplikoval polykarbonátový filtr a horní komora se uzavřela. Zvoleným
01-2607-02-Ma množstvím agonisty je množství, které poskytne maximální míru cnemotaxe v tomto systému (např. Pro MIP-la by měl být adekvátní 1 nM).
TKP-1 Buňky (ATCC TIB-202), primární lidské monocyty, nebo primární lymfocyty, izolované standardními technikami, lze následně ztrojeně přidat do horních komůrek společně s různými koncentracemi testované sloučeniny. Naředění Sloučeniny, která lze připravit za použití standardních serologických technik, se před přidáním do komory smísí s buňkami.
Po ukončení vhodné inkubační periody při 37 °C (např.
3,5 h pro THP-1 buňky, 90 min pro primární monocyty), se komora vyjme, buňky v horní komoře se odsají, horní část filtru se setře a podle následujícího postupu se stanoví počet migrujících buněk.
V případě THP-1 buněk lze komoru (96jamková varianta, kterou vyrábí společnost Neuroprobe) odstředit s cílem vytlačit buňky ze spodní komory a počet buněk lze kvantifikovat proti standardní křivce barevné změny fluorcein diacetátového barviva.
V případě primárních lidských monocytů, nebo lymfocytů lze filtr zabarvit barvivém Dif Chik (American Scientific Products) a počet migrujících buněk lze určit mikroskopicky.
Počet migrujících buněk v přítomnosti sloučeniny se vydělí počtem migrujících buněk v kontrolních jamkách (bez sloučeniny). Výsledkem je % inhibice pro sloučeninu, kterou lze následně vynést do grafu za použití standardních grafických technik proti koncentraci použité sloučeniny. Pro všechny testované sloučeniny bod 50% inhibice se
01-2607-02-Ma následně stanoví za použití analýzy proložení přímky. Aby byl test považován za platný, musí mít proložená přímka pro všechny datové body koeficient korelace (Rz) >90 %.
Všechny sloučeniny podle vynálezu, které se testovaly, měly při testu chemctaxe IC50 nižší než 25 μΜ.
Kompozice podle vynálezu lze formulovat konvenčním způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Účinné sloučeniny podle vynálezu lze tedy formulovat pro orální, bukální, intranazální, parenterální (např. intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo rektální podání nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo insuflací. Účinné sloučeniny podle vynálezu lze rovněž formulovat pro dlouhodobou dodávku.
vápenatý); nebo oxid
Farmaceutické kompozice pro orální podání mohou mít například formu tablet nebo kapslí připravených běžnými prostředky s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jakými jsou například vazebná činidla (např. Předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxvpropylmethylcelulóza); plniva (např. laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo fosforečnan maziva (např. stearát hořečnatý, mastek křemičitý); dezintegrační činidla (např. bramborový škrob nebo sodík škrobový glykolát sodný); nebo smáčecí činidla (např. laurylsulfát sodný). Tablety mohou být potaženy v daném oboru známou metodou. Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být presentovány ve formě suchého produktu, který se před použitím naředí vodou nebo dalšími vhodnými vehikuly. Tyto kapalné přípravky lze připravit konvenčními prostředky s farmaceuticky přijatelnými aditivy, jakými jsou například suspendační činidla (např.
01-2607-02-Ma ·· sorbitol sirup, methylcelulóza nebo hydrogenované jedlé např. lecitinem nebo např. mandlovým olejem, tuky); emulgačními činidly klovatina); bezvodými vehikuly olejovými estery nebo ethylalkoholem); a konzervační činidly (např. methyi-p-hyčroxybenzoáty nebo propyi-phydroxybenzoáty nebo kyselinou sorbovou).
Kompozice pro bukální podání může mít formu běžným způsobem formulovaných tablet nebo pastilek.
Účinné sloučeniny podle vynálezu lze formulovat pro parenterální podání injekcí, což zahrnuje použití konvenční katetrizační techniky nebo infúze. Formulace pro injekci mohou být presentovány v jednotkových dávkových formách, např. v ampulích nebo ve vícedávkových zásobnících, s přídavkem konzervační látky. Kompozice mohou mít formy suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejových nebo vodných vehikulech, a mohou obsahovat formulační činidla, jakými jsou například suspendační, stabilizační a/nebo dispergační činidla. Alternativně může mít účinná složka formu prášku, který se před použitím naředí vhodným vehikulem, např. sterilní pyrogenu-prostou vodou.
Účinná sloučeniny podle vynálezu může být rovněž formulována jako rektální kompozice, jakou jsou například čípky nebo retenční masti, např. obsahující konvenční čípkové báze, jakými jsou například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
Pro účely intranazálního podání nebo podání inhalací se účinné sloučeniny podle vynálezu běžně dodávají ve formě roztoku nebo suspenze v rozprašovacím zásobníku, který je opatřen čerpadlem a který pacient při aplikaci účinné látky stlačuje nebo pumpuje nebo ve formě aerosolového spreje • ♦ ·
01-2607-02-Ma v natlakovaném zásobníku nebo nebulizéru, za použití vhodné hnací látky, např. dichlordifluormethanu, trichlorfluormethanu, dichlortetrafluorethanu, oxidu uhličitého nebo dalšího vhodného plynu. V případě natlakovaného aerosolu lze dávkovou jednotku nastavit opatřením zásobníku ventilem pro dopravu odměřeného množství. Natlakovaný zásobník nebo nebulizér mohou obsahovat roztok nebo suspenzi účinné sloučeniny. Kapsle a nábojnice (vyrobené například z želatiny) pro použiti v inhalátoru nebo insuflátoru lze formulovat tak, že obsahují práškovou směs sloučenin podle vynálezu a vhodnou práškovou bázi, jakou jsou například laktóza nebo škrob.
Navržená dávka účinných sloučenin podle vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podání průměrné dospělé osobě při léčbě stavů zmiňovaných výše (např. kloubního revmatizmu) je 0,1 mg až 1000 mg účinné složky na jednotkovou dávku, která by mohla být podávána například lkrát až 4krát/den.
Aerosolové formulace určené pro léčbu stavů zmiňovaných výše (např. kloubního revmatizmu) se u průměrného dospělého člověka výhodně upraví tak, aby každá odměřená dávka neboli „vdech aerosolu obsahoval 20 pg to 1000 pg sloučeniny podle vynálezu. Celková denní dávka aplikovaná ve formě aerosolu se bude pohybovat v rozmezí od 0,1 mg do 1000 mg. Podání lze opakovat několikrát denně, například 2krát, 3krát, 4krát nebo 8krát, přičemž pokaždé se aplikují například 1, 2 nebo 3 dávky.
Účinná činidla lze formulovat pro dlouhodobou dodávku odborníkům v daném oboru známým způsobem. Příklady těchto formulací lze nalézt v patentu US 3 538 214, US 4 060 598, US 4 173 626, US 3 119 742 a US 3 492 397.
01-2607-02-Ma *·
Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž používat při kombinované terapií neomezujícím způsobem s dalšími terapeutickými činidly, jakými jsou například T-buněčné imunosupresanty, činidla jakými jsou například rapamycin cyklosporin a FK-506, se steroidy šetřícími činidly, jakým je například Cellcept, nebo s klasickými protizánětlivými činidly (např. inhibitory cyklooxygenázy/lipoxygenázy), jakými jsou například tenidap, aspirin, acetaminofen, naproxen a piroxicam.
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin podle vynálezu. NMR Data jsou zaznamenána v dílech na milion (δ) a jsou vztažena k maximálnímu signálu deuteria ze vzorku rozpouštědla (deuteriochloroform není-li stanoveno jinak). Komerční reakční činidla se použila bez další purifikace. THF označuje tetrahydrofuran. DMF označuje N,W-dimethylformamid. Chromatografie označuje sloupcovou chromatografií prováděnou za použití 32 mm 63 mm silikagelu a za zvýšeného tlaku dusíku (mžiková chromatografie). Hmotové spektrum s nízkou rozlišností (LRMS) se zaznamenalo buď na přístroji Hewlett Packard 5989 za použití chemické ionizace (amonium), nebo Fisons (nebo Micro Mass) chemické ionizační (APCI) platformy pracující za atmosférického tlaku, která používá jako ionizační činidlo směs 50/50 acetonitrilu a vody s 0,1 % kyseliny mravenčí. Teplota místnosti neboli teplota okolí označuje 20 °C až 25 °C. Všechny bezvodé reakce se ve snaze dosáhnout co možná nejvyšších výtěžků a z důvodu snadnosti, provádějí pod dusíkovou atmosférou. Názvy pro sloučeniny podle vynálezu byly vytvořeny pomocí Autonom 2.0 PC-batch version od Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 389536-976-4).
···· ·« ·· ···· ·· ···· • · · · · · · · · ··· ··· ··· ·· · · · · · · · · · ···· · · · ····
01-2607-02-Ma ...........
příklady provedení vynálezu
Příklad 1
(25, 55)-2-[4-Chlor-2-(píperazin-1-karbonyl)fenoxyj-1-[4-(4fluorbenzyl)-2,5-dímethylpiperazin-l-yl]ethanon
Methylester kyseliny (R)-2-(4-fluorbenzylamino)propionové
Do roztoku hydrochloridu kyseliny (5)-2-aminopropionové (25 g, 179 mmol) a 4-fluorbenzaldehydu (23 ml, 215 mmol) v 1,2-dicnlorethanu (200 ml) se přidal triethylamin (25 ml, 179 mmol). Výsledná směs se míchala dvě hodiny při teplotě okolí, načež následovalo přidání acetoxyborohydridu sodného (57 g, 268 mmol) ve čtyřech částech. Výsledná směs se míchala přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se neutralizovala ředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahovala dichlormethanem (2krát). Organické vrstvy se sloučily, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a zahustily za vakua. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (34,4 g, 91% výtěžek).
• · · · • ♦ ♦
01-2607-02-Ma
Methylester kyseliny (2R,5S)-2-[(2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)-(4-fluorbenzyl)amino]propionové
Do roztoku kyseliny (R)-2-terč.butoxykarbonylaminopropionové (37 g, 195 mmol·) v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) se při 0 °C přidal 4-methylmorfolin (21,5 ml, 195 mmol) a následně isobutylchlorformiát (25,3 ml, 195 mmol). Reakční směs se nechala ohřát na teplotu místnosti a 2 h míchala. Tomu následovalo přidání methylesterů kyseliny ( S)-2-(4-fluorbenzylamino)propionové (34, 4 g, 162 mmol) . Výsledná směs se míchala přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se přefiltrovala přes koláč se propláchnul ethylacetátem. za vakua, naředii ethylacetátem a propláchnul vodou a solankou. Organické fáze se sušily nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrovaly a zahustily za celíte a filtrační Filtrát se zahustil vakua. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (43.2 g, 70% výtěžek) (2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-3,6-dimethylpiperazin-2,5-dion
Do roztoku methylesterů kyseliny (2R, 5S)-2-[ (2-terč. butoxykarbonylaminopropionyl)(4-fluorbenzyl)-amino]propionové (43 g, 382 mmol) v dichlormethanu (120 ml) se při 0 °C přidala kyselina trifluoroctová (60 ml). Reakční směs se nechala ohřát na teplotu místnosti a míchala 2 h. Reakční směs se ochladila na 0 °C a pozvolna zhášela přidáním 3N vodného roztoku hydroxidu sodného až do dosažení bazického charakteru. Výsledná směs se extrahovala dichlormethanem (2krát). Sloučené organické fáze se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a zahustily za vakua za vzniku titulní sloučeniny (22 g, 78% výtěžek).
• · « · · · * · • t · ·
01-2607-02-Mé (2R, 5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin
Do roztoku (2R,5S)-1-{4-fluorbenzyl)-3,6-dimethylpiperazin-2,5-dionu (22 g, 87,9 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (160 ml) se při 0 °C po kapkách v průběhu 40 min přidal roztok hydridu hlinitolithného (1M v tetrahydrofuranu, 373 ml, 373 mmol). Reakční směs se následně vařila 4 h pod zpětným chladičem, ochladila na teplotu okolí a pozvolna zhášela vodou. Výsledná směs se přefiltrovala přes celíte a filtrační koláč se propláchnul ethylacetátem. Filtrát se následně zahustil, naředil ethylacetátem a propláchl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se separovala, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za vakua, čímž poskytla titulní sloučeninu (17,7 g, 91% výtěžek) .
(2R,5S)-2-Chlor-l-[4-(4-fluorbenzyl)-2, 5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
Do roztoku ,2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinu (2,5 g, 11,25 mmol) v bezvodém dichlormethanu pn
C přidal triethylamin (1,57 ml, 11,2 mmol) a následně chloracetylchlorid (0,858 ml, 11,2 mmol). Výsledná reakční směs se míchala 30min. Reakční směs se následně přefiltrovala přes celíte, propláchla dichlormethanem a výsledný filtrát po zahuštění poskytl žlutý olej, jehož chromatografie na oxidu křemičitém poskytla titulní sloučeninu (2,84 g, 86% výtěžek).
(11 ml se • · · · · · • * k ·
01-2607-02-Ma • « · · ·· ♦ · ·
Methylester kyseliny (2R, 5S)-5-Chlcr-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl ]-2-oxoethoxy}benzoové
Do roztoku (2R, 5S) -2-chlor-l-[4-(4-fluorbenzyi)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu (2,75 g, 9,2 mmol) v butanonu (50 ml) se přidal methyl 5-chior-2-hydroxybenzoát (1,55 g, 9,2 mmol), uhličitan draselný (2,54 g, 18,4 mmol) 1,52 g, 9,2 mmol) refluxu. Reakční a jodid draselný míchala 6 h při
Výsledná směs se směs se následně ochladila, nařed:
ethylacetátem a propláchla solankou.
Organické fáze se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a po zahuštění za vakua poskytly oranžový olej. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (4,1 g, 100% výtěžek) .
Kyselina (2R,5 S)-5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyi)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzoová
Do roztoku methylesteru kyseliny (2R, 55)-5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyi)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzoové (4,12 g, 9,18 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml), methanolu (10 ml) a vodě (4 ml) se přidal monohydrát hydroxidu lithného (1,93 g, 45,9 mmol). Výsledná směs se míchala přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se následně zahustila, naředila IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahovala dichlormethanem (2krát). Organické vrstvy se sloučily, vysušily nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a po zahuštění poskytly bílou pěnu. Triturace v dichlormethanu a diethyletheru poskytla titulní sloučeninu (1,38 g, 35% výtěžek).
«· 9 » • 9 · ·
01-2607-02-Ma terč.Butylester kyseliny (2R,5S)-4-(5-Chlor-2-{2-[4-ř4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzoyl)piperazin-1-karboxylové
Do roztoku kyseliny (2R,5S)-5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzoové (0,10 g, 0,212 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se přidal 4-dimethylaminopyridin (0,039 g, 0,318 mmol), l-(3-dímethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, hydrochlorid (0,061 g, 0,318 mmol) a terč.butyl-l-piperazinkarboxylát (0,041 g 0 222 mmol). Výsledná směs se míchala přes noc při teplotě okolí. Následně naředila dichlormethanem a propláchla solankou. Organické fáze se sušily nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrovaly a po zahuštění poskytly čirý olej. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (0,110 g, 85% výtěžek).
(2R, 5S)-2-[4-Chlor-2-(piperazin-1-karbony1)fenoxy] -1- [4 - (4fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
Do roztoku terč.butylesteru kyseliny (2R, 5S)-4-( 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}benzoyl)piperazin-l-karboxylové (0,110 g, 0,182 mmol) v dichlorethanu (10 ml) se přidala kyselina trifluoroctové (5 mi) . Reakční směs se míchala 2 h při teplotě okolí. Reakční směs se následně naředila dichlormethanem a propláchla IN vodným roztokem hydroxidu sodného. Organické fáze se sušily nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrovaly a po zahuštění poskytly titulní sloučeninu (0,080 g, 87% výtěžek).
Titulní sloučeniny příkladů 2 až 12 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 1.
01-2607-02-Ma
Cl
Příklad FT R
2 Me
3 χθ Me
4 Rhn^f H
5 h™—' cf3 H
6 H
7 ^'0 H
8 H
9 r-PCp H
10 -NHSO2Me Me
11 -N H-(CH2)2-N HSO2C H3 CK3
12 -NH-(CH2)2-NHC(O)NH2 ch3
·» ····
01-2607-02-Ma ·5>· ·· • *
Příklad 13
(2R) -3-Amino-A'- (5-chlor-2-( 2 - [4 - (4-fluorbenzyl) -2-methylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenyl)propionamid terč.Butylester kyseliny [2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylkarbamoyl)ethyl]karbamové
Do roztoku 2-(2-amino-4-chlorfenoxy)-1-[4-{4-fluorbenzyl )-2-methylpiperazin-l-yl]ethanonu (0,066 g,
0,17 mmol) v methylenchloridu (2 ml) se při teplotě okolí přidal AZ-methylmorfolin (0,025 ml, 0,23 mmol), kyselina
3-terc.butoxykarbonylaminopropionová (0,044 g, 0,23 mmol) a O-benzotria zol-l-yl-Aý N ,N', N '-tetramethyluroní umhexaf luorfosfát (0,076 g, 0,20 mmol). Výsledný roztok se míchal 60 h při teplotě okolí a potom se zahustil. Radiální chromatografie (2 mm deska) poskytla titulní sloučeninu (0,114 g).
(2R)-3-Amino-A/-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionamid
Do roztoku terč.butylester kyseliny [2-(5-chlor-2-{2- [4 - (4-fluorbenzyl)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}•· ···· ·· ····
01-2607-02-Ma ···· ·· fc · ·· ·· fenylkarbamoyl)ethyl]karbamové (0,110 g, 0,2 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se přidala kyselina trifluoroctcvá (0,50 ml). Reakční směs se míchala 2 h při teplotě okolí, načež se naředila nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahovala methylenchloridem a sloučené organické fáze se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a po zahuštění za vakua poskytly titulní sloučeninu (0,069 g).
Titulní sloučeniny příkladů 14 až 19 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 13.
• · · · • · · ·
01-2607-02-Ma » · · · « • · • · • 0 • · · • «
Cl
Příklad Ř20 R
14 0 Y^^NHAc H
15 0 .XxNH2 H
16 0 ^A^NHAc H
17 aJp H
18 0 7 O H
19 0 Ν<?Ίι H
Příklad 20
F
01-2607-02-Ma {2R, 5S)— 1- {2-Aminoethyl)-3-(5-chlor-2-(2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazín-l-yl]-2-oxoetnoxy)fenyl)močovina (2R,SS)-2-(4-Chlor-2-nitrofenoxy)—1—[4 —(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
Do roztoku methylesteru kyseliny (2R, 5S)-5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzoové (1,0 g, 3,35 mmol) v butanonu (35 ml) se přidal 2-nitro-4-chlorfenol (0,639 g, 3,69 mmol), uhličitan draselný (0,925 g, 6,7 mmol) a jodid draselný (0,556 g, 3,35 mmol) . Reakční směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs se následně ochladila, naředila vodou a extrahovala ethylacetátem. Sloučené organické fáze se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a po zahuštění poskytly oranžový olej. Chromatografíe na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (1,35 g, 93% výtěžek).
(2R, 5S) -2-(2-Amino-4-chlor-fenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
Do roztoku (2R,5S)-2-(4-chlor-2-nítroskupiny-fenoxy)1-[4-(4-fluorobenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu (2,2 g, 5,05 mmol) v ethanolu (50 ml) v lahvi parr se přidala 5% platina na uhlíku (2,2 g) . Reakční směs se na 30 min vystavila působení plynného vodíku. Reakční směs přefiltrovala přes celíte a propláchla ethanolem. Filtrát po zahuštění poskytl bronzovou pěnu. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (1,42 g, 70% výtěžek).
• · · · • · · · • · · ·
01-2607-02-Ma
4-Nitrofenylester kyseliny (2R,5S)-(5-Cnlor-2-{ 2-[4-(4-fluorbenzyl) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)karbamové
Do roztoku (2R,5S)-2-(2-amino-4-chlorfenoxy)-l-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu (0,150 g, 0,37 mmol) v dichlormethanu (7 ml) se přidal pyridin (0,066 ml, 0,82 mmol) a následně 4-nitrofenylchlorformiát (0,075 g, 0,41 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě okolí 3 a 1/2 h. Reakční směs se zahustila a následně chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (0,153 g, 74% výtěžek).
(2R, 5S)-1-(2-Amino-ethyl)-3-(5-chlor-2-{2-(4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylprperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)močovina
Do roztoku 4-nitrofenylesteru kyseliny (2R,5S)-(5-chlor-2-{2-[4-(4 — fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenyl)karbamové (0,206 g, 0,37 mmol) v bezvodém methanolu (6 ml) se přidal ethyldiamin (0,05 ml, 0,814 mmol). Reakční směs se míchala při teplotě okolí přes noc. Reakční směs se zahustila a chromatagrafie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (0,115 g, 63% výtěžek).
Titulní sloučeniny z příkladů 21 až 27 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 20.
01-2607-02-Ma
Cl
Přiklad R2U Rz
21 r H V^OH 0 Me
22 r H \/ γΎν'^οη 0 H
23 J H VmH! 0 Me
24 /yUO H
25 0 H
26 H
27 A^NHSO2Me 0 Me
• · · ·
01-2607-02-Ma
Příklad 28
(5-Chlor-2-(2-[4-( 4-fluorbenzyl)-2-methyl-piperazin-l-yl ]-2-oxoethoxy}fenyl)amid kyseliny (2R)-2-aminoethansulfonové (5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2-methylpiperazín-l-ylj-2-oxoethoxy}fenyl)amid kyseliny 2-(1,3-dioxo-l,3-dihyaroisoindol-2-yl)ethansulfonové
Do roztoku 2-(2-amino-4-chlorfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl ) -2-methylpiperazin-l -yl ] ethanonu (0,050 g,
0,13 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se při teplotě okolí přidal triethylamin (0,027 ml, 0,19 mmol) a 2-(l,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethansulfonylchlorid (0,045 g,
0,17 mmol) . Reakční směs se míchala přes noc při teplotě okolí. Přidal se další triethylamin ((0,027 ml, 0,19 mmol) a 2-(1,3-dioxo-l,3-aihydroisoindol-2-yl)ethansulfonylchlorid (0,045 g, 0,17 mmol), reakční směs se míchala lha potom se přidal další triethylamin (0,055 ml, 0,34 mmol). Reakční směs se míchala další jednu hodinu, načež se přidal další 2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethansulfonylchlorid (0,090 g, 0,34 mmol). Po míchání další 1 h, se reakční směs ošetřila nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala methylenchloridem (3krát). Sloučené organické fáze se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a zahustily za vakua.
• · · · • · • · · ·
01-2607-02-Ma
Purifikace radiálovou chromatografií (2mm deska) poskytla titulní sloučeninu (0,030 g) .
(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2-methyipiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)amid kyseliny (2R)-2-aminoethansulfonové
Do roztoku (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)amidu 2-(i,3-dioxo-í,3dihydroisoindol-2-yl)ethansulfonové (0,030 g, 0,048 mmol) v EtOH (1 ml) se při teplotě okolí přidal hydrát hydrazinu (0,025 ml). Reakční směs se míchala přes noc při teplotě okolí, načež se naředila vodou a extrahovala methylenchloridem (2krát). Sloučené organické vrstvy se propláchly nasyceným vodným roztokem solanky a vysušily nad síranem sodným, přefiltrovaly a zahustily za vakua. Purifikace radiálovou chromatografií (2mm deska) poskytla titulní sloučeninu (0,014 g).
Titulní sloučeniny z příkladů 29 až34 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 28.
• · · · • · • ·
01-2607-02-Ma
Příklad Rzd Fc
29 -SO2CF3 Me
30 O <-so2 Λ í NH, H 2 H
31 N'CN Nso2^ Λ > NH2 H H
32 0 H
33 0 '—Z H
34 -SO2N(Me)2 Me
Příklad 35
<2R)-N- (5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2-methylpiperazin1-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)kyanoguanidin
01-2607-02-Ma i-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2-methyl-piperazin-1-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-kyanoskupiny-S-methylisothiomočovina
Do roztoku 2-(2-amino-4-chlor-fenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl )-2-methylpiperazin-l-yl]ethanonu (0,30 g, 0,77 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se při teplotě okolí přidal hydrid sodný (0,029 g, 1,22 mmol) a reakční směs se 30 min míchala. Do této reakční směsi se přidal S,S-l-dimethyl-W-kyanodithioiminokarbonát (0,168, 1,15 mmol) a směs se vařila přes noc pod zpětným chladičem. Reakční směs ochladila a zhasila nasyceným vodným roztokem chloridu amonného. Směs se extrahovala EtOAc a sloučené organické vrstvy se sušily nad Na2SO4, přefiltrovaly a zahustily za vakua. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (0,350 g).
(2R)-N-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2-methylpiperazinl-yl ]-2-oxoethoxy}fenyl)kyanoguanidin
Do roztoku 1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-kyanoskupiny-Smethylisothiomočoviny (0,045 g, 0,092 mmol) v EtOH (1 ml) se přidal hydroxid amonný (0,100 ml) a výsledný roztok se přes noc protřepával při 60 °C. Surová reakční směs se purifikovala přímo pomocí radiálové chromatografie (2mm deska)poskytla titulní sloučeninu (0,027 g) .
Titulní sloučeniny z příkladů 36 až 38 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 35.
01-2607-02-Ma
.. NHR20 n xMe 20
R2
nr
C!
θγ-Q^V NMMe NHR1
Příklad R Rz
36 N-CN yÁp kxO H
37 (j-CN k/NH H
38 N-CN \Λν^ΝΗζ M 0 H
Příklad 39
F • · ♦ ·
01-2607-02-Ma (2R, 5S'i -2-( 4-Chlor-2- [ (2-diethylaminoethylamino)methyl] fenoxy}-1-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] ethanon (2R, SS)-5-Chlor-2-(2-[4- (4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzaldehyd
Do roztoku 2-chlor-l-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl ]ethanonu (2,87 g, 9,6 mmol) v DMF (20 ml) se přidal 5-chlorsalicylaldehyd (1,65 g, 10,5 mmol), uhličitan
draselný (2,64 g, 19,2 mmol) a jodid draselný (1,59 g,
9,6 mmol) Výsledná směs se ohřála na 100 °C a při této
teplotě se udržova la 12 h. Reakční směs se ochladila,
naředila nasyceným vodným roztokem solanky a extrahovala
ethylacetátem (3krát). Sloučené organické fáze se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltroval. Filtrát se zahustil za vakua a poskytl surový produkt. Purifikace pomocí chromatografle na silikagelu (15% EtOAc/Hexany) poskytla titulní sloučeninu (3,40 g, 85% výtěžek).
(2R, 55)-2-(4-Chlor-2-[(2-diethylaminoethylamíno)methyl]fenoxy}-l-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
Do roztoku (2R,5S)-5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzaldehydu (0,100 g, 0,25 mmol) v směsi 10:1 dichlorethanu a kyseliny octové (2,2 ml) se přidal (diethylamino)ethylamin (0,088 ml, 0,625 mmol) a výsledný roztok se 1 h míchal při teplotě okolí. Do roztoku se následně přidal kyanoborohydrid sodný (0,0094 g, 0,15 mmol) a reakční směs se míchala přes noc při teplotě okolí. Po ukončení se přidala voda a směs se alkaiizovala pevným hydrogenuhličitanem sodným (pH>10). Produkt se extrahoval dichlormethanem • · · · • · • · · ·
01-2607-02-Ma .......
(2krát) a díethyletherem (2krát). Sloučené organické fáze se sušily nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrovaly a zahustily za vakua. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (0,039 g, x 30% výtěžek).
Titulní sloučeniny z příkladů 40 až 62 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 39.
01-2607-02-Ma
Cl
mma—-- Rzu R“
40 r? Me
41 <NH Me
42 Me
43 Ά'·0 Me
44 Me
45 Me
46 Me
47 Me
48 Me
49 _/^CN Me
50 /\^CN Me
51 Me
• · · · • · • · · ·
01-2607-02-Ma
Příklad R
52 O Me
53 Me
54 Me
'55 ^/X/NHMe Me
56 0 χ OMe ' H Me
57 Xx^NHS.O2Me Me
58 Me
59 o J « H 2 Me
60 JÍ'X^^SOH Me
61 •r'^^'OSO3H Me
62 O u. χ J ^^onh2 Me
Příklad 63
N- (5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l—yl]-2-oxoethoxy}benzyl)-2-diethylaminoacetamid • *kl • · · · • · *
01-2607-02-Ma (2R, 5S) -2- (2-Aminomethyl-4-chlorfenoxy) -1- [4- (4-fluorbenzyl) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
Do roztoku (2R, 5S)-5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzaldenydu (1,86 g, 4,44 mmol) v MeOH (20 ml) se přidal octan amonný (3,42 g, 44 mmol) a kyanoborohydrid sodný (0,195 g,
3,1 mmol) . Výsledná směs se míchala přes noc při teplotě okolí. Reakční směs zhasila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a zahustila ve vakuu. Zbytek se rozpustil ve vodě a alkalizoval 3N roztokem NaOH (pH>10). Produkt se extrahoval dichlormethanem (2krát) a ethylacetátem (2krát). Sloučené organické fáze se sušily nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrovaly a zahustily za vakua. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (1,29 g, 69% výtěžek).
N-(5-Chlor-2-(2-[4 -(4-fluorbenzyl)-2,5-dímethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)benzyl)-2-diethylaminoacetamid
Do roztoku N,ΛΖ-dimethylglycinu (0,014 g, 0,13 mmol) a (2R, 5S)-2-(2-aminomethyl-4-chlorfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu (0,063 g,
0,15 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přidal 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyikarbodiimid (0,034 g,
1-hydroxybenzotriazol (0,021g, 0,15 mmol), (0,036 ml, 0,36 mmol).
0,18 mmol), a triethylamin Potom, co se reakční směs 48 h míchala, se roztok naředil nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala dichlormethanem (3krát). Sloučené organické fáze se sušily nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrovaly a zahustily za vakua. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (0,063 g, 80%) .
• » » ·
01-2607-02-Ma •··· %· ·» ♦ ♦ · « « • · · 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 9
Titulní sloučeniny z příkladů 64 až 85 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 63.
Ci
Přiklad —Ř20 R“
64 O ^X^NHAc Me
65 0 Me
66 O Me
• · · « • » e «
01-2607-02-Ma
Příklad Ř20 R4
67 0 O Me
68 0 N Me2 0 Me
69 O Me
70 0 ^Jk^NHAc Me
71 o o \χ1Ιχ/χΝ'^ΟΜβ h H Me
72 0 0 7 H Me
73 O O Me
74 0 H 0 Me
75 ,Χίφζ) o Me
76 0 ^Jk^OEt Me
77 Me
78 . 0 V^nh2 H
79 A> H
80 0 , Λ/Ο A W Me
01-2607-02-Ma • · · ·· • t·
Přiklad Ř2O Rz
81 7*0 Me
82 AS Me
83 AU Me
84 0 A H
85 0 A H
Příklad 86
(2/?,5S)-(N-{2-[3-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)benzyl)ureido]ethyl}acetamid
Do roztoku (2R, 5S)-5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzylaminu (0,200 g, 0,477 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se přidal pyridin (0,077 ml, 0,954 mmol) a 4-nitrofenylchlorformiét (0,097 g, 0 525 mmol) . Výsledná směs se míchala 1 h při
01-2607-02-Ma ···· ·· ftft *·>»· ftft ···· »·· 9 9 9 · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 ·« 9 9 ft 9 9 9 9 teplotě okolí a následně zahustila ve vakuu. Zbytek (0,055 g, 0,094 mmol) se rozpustil v methanoiu (1 ml) . Přidal se N-acetylethylendiamin (0,019 ml, 0,188 mmol) a reakční směs se míchala přes noc za pokojové teploty. Reakční směs se zahustila ve vakuu a chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (0,019 g, 27%).
Titulní sloučeniny z příkladů 87 až způsobem analogickým se způsobem popsaným se připravily v příkladu 86.
01-2607-02-Ma • ••4 44 ·* 44·· ·· 44·« » » 4 · 4 · 44 4
• ••4 444 · · · ·
44 44 4 ·» ··
100
Cl
Příklad R2u Rz
87 0 0 η-7*-ν-^Λνη S H Me
88 Me
89 0 r^NH s H Me
90 o r~o s H Me
Příklad 91
5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-lyl ]-2-oxoethoxy}benzylamid kyseliny (2R,5S)-2-aminoethansulfonové • · · · • · · ·
01-2607-02-Ma ·.: :.: : .· .: : ·.
···· · · · ···· • · · · ·· · ·· ··
101
5-Chlor-2-{2 - [ 4 - (4-fluorbenzyl) -2,5-dimethylpiperazin-lyl]-2-oxoethoxy}benzylamid kyseliny (2R,5S)-2-(1,3-dioxc1, 3-dihydroisoindol-2-yl)ethansulfonové
Do roztoku i2R, 5S)-5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzylaminu (0,060 g, 0,143 mmol) v methylenchloridu (3 ml) se přidal 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethansulfonylchlorid (0,043 g, 0,150 mmol) a triethylamin (0,060 ml, 0,43 mmol) a roztok se míchal 1 h při teplotě okolí. Reakční směs se naředila nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala methylenchloridem. Sloučené organické fáze se sušily nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovaly a zahustily za vakua. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (0,073 g, 77%).
5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-lyl ] -2-oxoethoxy Jbenzylamid kyseliny (2R,5S)-2-aminoethansulfonové
Do roztoku 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-ylj-2-oxoethoxy}benzylamidu kyseliny (2R,5S)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)ethansulfonové (0,073 g, 0,111 mmol) v EtOH (1 ml) se přidal hydrazin (35% vodný roztok, 0,25 ml, 2,73 mmol) a roztok se míchal přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se přefiltrovala přes skleněnou fritu a propláchla EtOH. Filtrát se zahustil za vakua a poskytl titulní sloučeninu (0,056 g, 96%).
Titulní sloučeniny z příkladů 92 až 93 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 91.
• ·
01-2607-02-Ma
102
R2 υχ lL /7
Cl (I sMe NHRztJ
Příklad Ř3J Rz
92 ^-SOp^NH2 H
93 -SO2NMe2 Me
Příklad 94
(2R)-N-(2-Aminoethyl)-N’-(5-chlor-2-(2-[4-(4-fluorbenzyi)2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyl)kyanoguanidin
Roztok 2-(2-aminomethy1-4-chlorfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-2-methylpiperazin-l-yl]ethanonu (0,025 g,
0,062 mmol) difenylkyanokarbonimidát (0,016 g,
0,068 mmol) v ethanolu (1 ml) ohříval na protřepávačce na 60 °C. Po 22 h se přidal ethylenediamin (0,008 ml, 0,123 mmol) a výsledný roztok ohříval na protřepávačce na 60 °C po dobu dalších 21 h. Roztok se ochladil na teplotu okolí, zahustil a purifikoval za použití radiálové • · · · • · · ·
01-2607-02-Ma
103 chromatografie, která poskytla titulní sloučeninu (0,021 g, 67%) .
Titulní sloučeniny z příkladů 95 až 96 se připravily způsobem analogickým se způsobem popsaným v příkladu 94.
Cl
Příklad RZU R“
95 n'cn Λ Ynh2 H
96 n-cn ,,Λν^νη2 H H
Příklad 97
{2R, 5S)-5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-N-methyl-benzensulfonamid • · · · • · • · • · · ·
01-2607-02-Ma *. .* ί ···· ··· ···· • · ·· ·· · · · ··
104
5-Chlor-2-methoxy-2V-methyl-benzensulf onamid
Roztok 5-Chlor-2-methoxybenzensulfonylchloridu (1,0 g, 4,15 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) se nechal až do nasycení probublávat methylaminem. Reakční směs se uzavřela pomocí přepážky a míchala přes noc při teplotě okolí. Reakční směs se následně zahustila, triturovala v dichlormethanu a etheru, přefiltrovala a po vysušení poskytla titulní sloučeninu 1,05 g (>100%) ve formě bílé pevné látky.
5-Chlor-2-hydroxy-A7-methylbenzensulf onamid
Do roztoku hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 90,24 mg, 2,25 mmol) v bezvodém dimethylformamídu se po kapkách přidal thiofenol (0,225 ml, 2,25 mmol). Do toho se následně přidal 5-chlor-2-methoxy-N-methylbenzensulfonamid (531 mg, 2,25 mmol) a vše se potom vařilo 4 h pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila, naředila ethylacetátem a propláchla IN roztokem kyseliny sírové. Organická vrstva se separovala, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za vakua. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (320 mg, 53% výtěžek).
(2R,5S)-5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}-N-methyl-benzensulfonamid
Do roztoku (2R,5S)-2-Chlor-l-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu (375 mg, 1,26 mmol) v butanonu (12 ml) se přidal 5-chlor-2-hydroxy-N-methylbenzensulfonamid (280 mg, 1,26 mmol), uhličitan draselný
01-2607-02-Ma
105 (348 mg, 2,52 mmol) a jodid draselný (209 mg, 1,26 mmol). Výsledná reakční směs se vařila 4 h pod zpětným chladičem, potom nechala ochladit, naředila ethylacetátem a propláchla solankou. Organická vrstva se separovala, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovala a zahustila za vakua. Chromatografie na silikagelu poskytla titulní sloučeninu (320 mg, 53% výtěžek).
Titulní sloučeniny z příkladů 98 až 100 se připravily analogickým způsobem se způsobem popsaným v příkladu 97.
R2
Cl
N JVIe 20
Příklad R R2
98 -nh2 Me
99 xXXh Me
100 , / \ k_z° Me
• · · · • ·
01-2607-02-Ma
106
P. ATENTOVÉ

Claims (13)

  1. NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (R3);
    (R1)a nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
    kde a znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    b znamená 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    c znamená 0 nebo 1;
    d znamená 1, 2, 3, 4 nebo 5;
    e znamená 0 nebo 1;
    j znamená 1, 2, 3, nebo 4;
    X znamená C(O), C(S) nebo CH2;
    Y znamená CH2, nebo pokud e znamená 0, potom Y znamená CHR8, kde R8 znamená atom vodíku, (C6-Ci0)aryl nebo NR9R10;
    Z znamená atom kyslíku, NR9 nebo CR±1R12;
    každý R1 je nezávisle zvolený z atomu vodíku, hydroxyskupiny, hydroxysulfonyiové skupiny, atomu halogenu, (Ci-Cé) alkylové skupiny, merkaptoskupiny, merkapto (Ci-C6) alkylové skupiny, (CR-Cé) alkylthioskupiny, (CR-CR) alkyl01-2607-02-Ma . Ji ί * I i J ’ : I. Z • · ·· ·· · ·· ··
    107 sulfinylové skupiny, (Ci-Cg) alkylsufonylové skupiny, (Ci-C6) alkylthio (Ci-Ce) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkylsulfinyl ÍCi-Cg) alkylové skupiny, (Ci~C6) alkylsulfonyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkoxyskupiny, (Cg-Cio) aryloxyskupiny, halogen (Ci~Cg) alkylové skupiny, trifluormethylové skupiny, formylové skupiny, formyl(Ci-Cg) alkylové skupiny, nitroskupiny, nitrososkupiny, kyanoskupiny, (C6-Ci0) aryl (Ci-Cg) alkoxyskupiny, halogen(C}—Cg) alkoxyskupiny, trifluormethoxyskupiny, (C3-C7) cykloalkylové skupiny, (C3-C7) cykloalkyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (C3-C7) cykloalkyl (Ci~Cg) alkylové skupiny, (C3-C7)cykloalkylaminoskupiny, (C3-C7)cykloalkylamino(Ci-Cg)alkylové skupiny, ( (C3-C-) cykloalkyl) ( (Ci-C6) alkyl) aminoskupiny, ( (C3-C7) cykloalkyl (C;-Ce) alkyl) amino (C^-Cg) alkylové skupiny, kyano (Ci-Cg) alkylové skupiny, (C2-C7) alkenylové skupiny, (C2-C7) alkynylové skupiny, (Cg-Cio) arylové skupiny, (C6-Cic)aryl (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cxo) aryl (C2-Cg) alkenyl, hydroxy (Ci-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (Cg-Cio) aryl (Cj-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (Ci-Cg) alkylthio (Ci-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (C2-C6) alkenylové skupiny, hydroxy (C2-C6)alkynylové skupiny, (Ci-Cg) aikoxy (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) aikoxy (Cg-Cio) aryl (Ci-C6) alkylové skupiny, (Cg-Ci0)aryloxy (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cio) aryl (Cx-C6) alkoxy(Ci-Cg) alkylové skupiny, aminoskupiny, (Ci-C6) alkylaminoskupiny, ( (Cj-Cg) alkyl) 2aminoskupiny, (Ce-Ci0) arylaminoskupiny, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkylaminoskupiny, amino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylamino (Ci-C6) alkylové skupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2amino (Ci-C6) alkylové skupiny, hydroxy (Ci-Cg)alkylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cio) arylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cio) aryl (Cj-Cg) alkylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, ((Ci-Cg)alkylkarbonyl) ( (Cg-Cg) alkyl) aminoskupiny, (Ci-C6) alkylkarbonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl• · · ·
    01-2607-02-Ma • · · · ·♦ · ·
    9 9 9 9
    9 9 9 9 9 • 99 9
    9 9 9 99
    9 9 99
    108 karbonyl) ( (Cg-Cg) alkyl) amino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkoxykarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonyl) (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbnony) ( (Cg-C6) alkyl) amino(Cg-Cg) alkylové skupiny, karboxyskupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-C10) aryl (Cg-C6) alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylkarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylkarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C10) arylkarbonylové skupiny, (Cg-Cg0) arylkarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cgo) aryl (Cg-Cg) alkylkarbonylové skupiny, (C6-Cg0) aryl(Cg-Cg) alkykarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, karboxy (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupí ny, (Cg-Cgo) a ryl (Cg-Cg) alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxy (Cg-Cg) alkylkarbonyloxy (Cg-C6) alkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminokarbonylové skupiny, (C6-Cio) arylaminokarbonylové skupiny, (C6-CgC) aryl (Cg-C6) alkylaminokarbonylové skupiny, aminokarbonyl(Cg-Cg)alkylové skupiny, (Cg-C6) alkylaminokarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cgo) arylaminokarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg)alkylaminokarbonyl(Cg-Cg) alkylové skupiny, amidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, (Cg-Cg)alkylureidoskupiny, ( (Cg-C6) alkyl) 2ureidoskupiny, ureido (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-C6) alkyl) 2ureido (Cg-C6) alkylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylové skupiny, (C2-C9) heteroarylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cg-Cg) alkylové skupiny a (C2-C9) heteroaryl (CgCg) alkylové skupiny;
    každý R2 a R3 se nezávisle zvolený z oxoskupiny, atomu halogenu, (Cg-C6) alkylové skupiny, (C3-C8) cykloalkylové skupiny, (C3-C8) cykloalkyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C3-C8)« · t · • · « · · ·
    01-2607-02-Ma • · · · ·« · · ··· · · · ·· ···· · · · ···· ·· · » ·· · ·· · «
    109 cykloalkylamino (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (C3-C8) cykloalkyl(Οχ-Ο6) alkylamino (Οχ-Cg) alkylové skupiny, halogen (Ci-C6) alkylové skupiny, (C2-Cg) alkenylové skupiny, (C2-Cg) alkynylové skupiny, (Ο6-Οχ0) arylové skupiny, (Cg-Οχο) aryl (G-Cé) alkylové skupiny, (G~Gc) aryl (C2-C6) alkenylové skupiny, skupiny H-C(O)-, H-C (O) - (Cx-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (G_G) alkylové skupiny, hydroxy(G~G)alkenylové skupiny, hydroxy(C2-C6) alkynylové skupiny, hydroxy (G-Go) aryl (G-Cg) alkylové skupiny, hydroxy(C3-C8)cykloalkyl(G~Cg)alkylové skupiny, thio (G-Cg) alkylové skupiny, kyano (G~Cg) alkylové skupiny, halogen (G~Cg) alkylkarbonylamino (Cx-C6) alkylové skupiny, (G~Cg) alkoxy (C6-Go) aryl (G~G) alkylové skupiny, (G-Cg) alkoxy (G-Cg) alkylové skupiny, (Cg-G0) aryloxy (G-G) alkylové skupiny, (Cg-Οχο) aryl (G-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (G-C6) alkylthio (G_Cg) alkylové skupiny, (G-Cg) alkylsulf inyl (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (G-Cg) alkylsulf onyl (Οχ-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (G-G) alkylthio (G-C6) alkylové skupiny, amino (G-Cg) alkylové skupiny, (G-Cg) alkylamino(G-Cg) alkylové skupiny, ( (G-Cg) alkyl) 2amino (G-Cg) alkylové skupiny, (Cg-G0) arylamino (G~Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cxo) aryl (G~G) alkylamino (G~Cg) alkylové skupiny, (Οχ-Cg) alkylkarbonylamino (G-Cg) alkylové skupiny, azido (G~Cg) alkylové skupiny, aminokarbonylamino(G~Cg) alkylové skupiny, (G-C6)alkylaminokarbonylamino(G~G)alkylové skupiny, ( (Οχ-Cg) alkyl) 2aminokarbonylamino (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (G-Cg)alkoxykarbonyl (Οχ-Cg) alkylaminokarbonylamino (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (Οχ-Cg) alkoxykarbonylamino (0χ-06) alkylové skupiny, hydroxy (Οχ-Cg) alkylamino (0χ-06) alkylové skupiny, (Ο6-Οχ0)aryloxy (Οχ-Cg) alkylkarbonyloxy (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (Οχ-Cg) alkoxy (0χ-06) alkylkarbonyloxy (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Οχο) aryl (Οχ-Ο6) alkoxy (Οχ-Cg) alkylkarbonyloxy (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (Οχ-Cg) alkylkarbonylové skupiny, (Οχ-Cg) alkylkarbonyl (0χ-06) alkylové skupiny, karboxyskupiny, (0χ-06) 01-2607-02-Ma
    4 4» • ·· 4 alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-Cg0) aryl (Cg-C6) alkoxykarbonylové skupiny, (C6-CgG) aryl (Cg-Cg) alkylkarbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, (Cg-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, { (Cg-Ce) alkyl i 2aminokarbonylové skupiny, (Cg-Ci0)arylaminokarbonylové skupiny, (Cg-Cgg) aryl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, karboxy(Cg-Cg)alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-CgC) aryl(Cg-Cg) alkoxykarbonyl (Cg-C6) alkylové skupiny, aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg)alkylaminokarbonyl(Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cgo) arylaminokarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg0) aryl (Cg-Cg) alkylaminokarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C6-Cg0) arylsulfonylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylové skupiny, (C2-C9)heteroarylové skupiny, (C2—C9) heterocykloalkyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9)heteroaryl (Cg-Cg) alkylové skupiny nebo R14R15N (Cg-Cg) alkylové skupiny, kde R14 a R15 znamenají každý nezávisle (Cg-C6)alkylovou skupinu nebo (Cg-C6) alkylkarbonylovou skupinu;
    R4 znamená (R5) f (R°) g (Cg-Cg0) arylovou skupinu, (R5) f (R6) g (C3-C10) cykloalkylovou skupinu, (R5) f (R') h (C2-C9) heteroarylovou skupinu, nebo (R5) f (R7) h (C2-C9) heterocykloalkylovou skupinu, kde f znamená 1, 2, 3 nebo 4;
    g a h znamenají každý nezávisle 0, 1, 2 nebo 3;
    R5 znamená jednu až tři skupiny nezávisle zvolené z (C2-C9) heterocykloalkylkarbonylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl karbonylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cg-C6) alkylaminokarbonylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, ureido(Cg-Cg)alkylamino01-2607-02-Ma
    AAAA AA < A ·-* AAAA
    AA AAAA
    A * A » A A * A · A k
    AAAA AAA AAAA
    AA *· AA A · * « A
    111 karbonylové skupiny, karbonyiové skupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylamino( (Cg-Cg) alkyl) 2ureido (Cg-Cg) a 1 kýlaminokarbonylové skupiny, halogen(Cg-C6)alkylaminokarbonylové skupiny, aminosulfonyl(Cg-C6)alkylaminokarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylaminosulfonyl (Cg-C6) alkylaminokarbonylové skupiny, (Cg-C6) alkylsulf onylamino (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, kyanoguanidino(Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylkyanoguanidrno (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2kyanoguanidino (Cg-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, aminokarbonyl(Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (C2—C9) heteroaryl (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl(Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, aminosulfonyl (Cg-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, hydroxy (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, amino(Cg-Cg)alkylureidoskupiny, (Cg-C6)alkylamino (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2amino(Cg-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, aminosulfonyl(Cg-Cg)alkylureidoskupiny, amino(Cg—Cg) alkylamino( (Cg-C6) alkyl) 2aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, karbonyl (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, karbonyl (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, acetylamino (Cg-C6) alkylureidoskupiny, (acetyl) ( (Cg-C6) alky- 1) amino (Cg-C6) alkylureidoskupiny, halogen (Cg-C6) alkylsulf onylaminoskupiny, amino (Cg-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylamino(Cg-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2amino(Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, acetylamino(Cg-Cg )alkylsulf onylaminoskupiny, (acetyl) ( (Cg-C6) alkyl) amino (Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ureido(Cg-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Cg—Cg) alkyl) 2ureido (Cg-C6) alkylsulfonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylsulf onylamino (Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, kyanoguanidino(Cg-C6)alkylsulfonylaminoskupiny, (Cg-Cg) a 1 kyl kyanoguanidino (Cg-Cg) alkylsulfonyl01-2607-02-Ma
    112 aminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2kyanoguanidino (Cx-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, aminokarbonyl (Ci-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, (Cy-Cg) alkoxykarbonylamino (Ci-C6) alkylsulf onylaminoskupiny, aminosulf onylaminoskupiny, (Cy-Cg) alkylaminosulf onylaminoskupiny, ( (Cy-Cg) alkyl) 2aminosulfonylaminoskupiny, aminokarbonyl(Cy-C- g)alkylamino(Ci-C6)alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkyloxykarbonylamino (Cx-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamino(Cx-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, kyanoguanidinoskupiny, (Cx-Cg)alkylkyanoguanidinoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2kyanoguanidinoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkylkyanoguanidinoskupiny, (C2-C9)heteroarylkyanoguanidinoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cj-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cy-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, amino (Cx-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, ( (Cy-Cg) alkyl) 2amino (Ci~Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, aminokarbonyl (Cy-C6) -alkylkyanoguanidinoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminokarbonyl (Cx-Cg) alkylkyanoguanidinoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino-karbonyl (Ci-C6) alkylkyanoguanidinoskupiny, aminokarbonyl- (Cy-Cg) alkylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkylsulf onylamino (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, aminosulfonyl(Cy—Cg) alkylaminoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, acetylamino(Cy-Cg) alkylaminoskupiny, (acetyl) ( (Cy-Cg) alkyl) amino (Cy-C6) alkylaminoskupiny, (Cy-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, kyano(Cx-Cg)alkylaminoalkylové skupiny, aminokarbonyl(Cy-Cg) alkylamino (Cy-Cg) alkylové skupiny, acetylamino (Cx-Cg)alkylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (acetyl) ((Cy-Cg)alkyl)amino (Cy-Cg) alkylamino (Cy-Cg) alkylové skupiny, (Cy-Cg) alkoxykarbonylamino (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkyl (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino (Cy-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylové • · · ·
    01-2607-02-Ma • · · ·
    113 skupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamino (Cx-Cg) alkylamino(Cx-C6) alkylové skupiny, kyanoguanidino (Οχ-Cg) alkylamino(Cx-Cg) alkylové skupiny, (C;-Cg) alkylkyanoguanidino (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny ( (Cx-C6) alkyl) kyanoguanidino (Cx-Cg)-alkylamino (Ci-C6) alkylové skupiny, (Cx-Cg)alkylsulfonylamino (Οχ-Cg) alkylamino (Οχ-Cg) alkylové skupiny, ureido (Cx-Cg) alkylamino (Cx-C6) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkylureido (Cx-Cg) alkylamino (Cx-C6) alkylové skupiny, ( (Cx~Cg) alkyl) -ureido (Cx-C6) alkylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonyloxy (Cx-Cg) alkylamino (Cj-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Οχ-Cg) alkylaminokarbonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2aminokarbonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylamino (Cx~Cg) alkylové skupiny, aminosulfony! (Οχ-Cg) alkylkarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyloxykarbonylamino(Cx-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkylkarbonylamino(Ci-Cg) alkylkarbonylamino (Cx-C6) alkylové skupiny, kyanoguanidino (Cx~Cg) alkylkarbonylamino (Cx-C6) alkylové skupiny, kyano (Cx-Cg) alkylkarbonylamino (Ci-C6) alkylové skupiny, amino (Cx~C6) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino (Οχ-Cg) alkylaminokarbonylamino (Οχ-Cg) al kýlové skupiny, hydroxy (Cx-C6) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) al kýlové skupiny, aminokarbonyl (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylamino (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkylsulfonylamino (Cx-C6) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyloxykarbonylamino(Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkyl (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamino (Οχ-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cx-C6) alkylové
    01-2607-02-Ma
    114 skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl (Cx-Cg) alkylaminokarbonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (C2-Cs) heteroaryl (Ci-Cg) alkylaminckarbonylamino (Ch-Cg) alkylové skupiny, ureido (Ci~Cg)alkylureido (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkylureido(Ci-Ce) alkylureido (Ci-C6- ) alkylové skupiny, ((Ci-Cg)alkyl)2ureido (Ci-Cg) alkylureido (Ci-Cg) alkylové skupiny, kyanoguanidino (Ci-Cg) alkylureido (Ci~C- 6) alkylové skupiny, halogen (Ci~Cg) alkylsulfonylamino (Ci-C6) alkylové skupiny, amino (Ci-C6) alkylsulf onylamino (Cý-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkylamino (Ci-C6) alkylsulf onylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2amino (Ci-Cg) alkylsulfonylamino(Ci-Cg) alkylové skupiny, acetylamino (Ci-C6) alkylsulf onylamino (Ci-C6) alkylové skupiny, (acetyl)((Ci-Cg)alkyl)amino(Ci-Cg) alkylsulf onylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, ureido(Ci-Cg) alkylsulfonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci—Ce) — alkylureido (Cj-Cg) alkylsulf onylamino (Ci~C6) alkylové skupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2ureido (Ci-Cg) a 1 kylsulf onylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkylsulfonylamino (Ci~Cg) alkylsulfonylamino(Cj-Cg) alkylové skupiny, kyanoguanidino (Cj-Cg) alkylsulfonylamino (Ci~Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg)alkyl(kyanoguanidino)(Ci~Cg) alkylsulf onylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, ((Ci-Cg)alkyl)2(kyanoguanidino) (Cj-Cg) alkylsulfonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonyl(Ci-Cg)alkylsulfonylamino(Ci-C6) alkylové skupiny, (Ci-C6) alkoxykarbonylamino (Ci-Cg) alkylsulfonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino (Ci~Cg) alkylsulfonylamino (Ci-C6) alkylové skupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamino(Cj-Cg) alkylsulfonylamino(Ci-Cg)alkylové skupiny, aminosulfonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkylaminosulfonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, ( (Ci~Cg) alkyl) 2aminosulfonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, kyanoguanidino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkyl ( kyanoguanidino) (Ci-C6) alkylové skupiny, ( (Ci-C6) alkyl)2(kyanoguanidino) (Ci-Cg) alkylové • · · ·
    01-2607-02-Ma
    115 skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl(kyanoguanidino) (Cg-Cg)alkylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl(Cg-Cg)alkyl(kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl(kyanoguanidino)aminoskupiny, (C2-C9)heteroaryl(kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cg-Ce) alkyl(kyanoguanidino) (Cg-Cg)alkylové skupiny, amino(Cg-Cg)alkyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkyl(kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2amino (Cg-Cg) alkyl (kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonyl (Cg-Cg) alkyl (kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C.sub,5)akylaminokarbony1(Cg-Cg)alkyl(kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylové skupiny, ((Cg-C6)alkyl)2aminokarbonyl (Cg-Cg) alkyl (kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylové skupiny, aminosulfonyl (Cg-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminosulfonylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylsulfonylové skupiny, amino(Cg-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylamino( (Cg-Cg) alkyl) 2 amino (C-Cg) alkylamino(C2-C9)heteroarylaminosulfonylové skupiny, hydroxy(Cg-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxy (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, ureido (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylamino sulfonylové skupiny, ((Cg-Cg)alkyl) 2ureido (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg)alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamino (Cg-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny, aminokarbonyl(Cg-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny, kyanoguanidino (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (C2-C9)heteroaryl(Cg-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylaminosulfonylové skupiny, sulfonylové skupiny, sulfonylové skupiny, • · · · • · · • · · ·
    01-2607-02-Ma
    116
    R6 znamená jednu až tři skupiny nezávisle zvolené z atom vodíku, hydroxyskupiny, hydroxysulfonylové skupiny, atomu halogenu, (Cx-Cg)alkylové skupiny, merkaptoskupiny, merkapto (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-C6) alkylthioskupiny, (Cx-Cg)alkylsulfinylové skupiny, (Cx-Cg)alkylsulfonylové skupiny, (C6-C10) arylsuifonylové skupiny, (Cx~CĚ) alkylthio(Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkylsulf ínyl (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Ce) alkylsulfonyl (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (C:-C6) alkoxyskupiny, hydroxy (Οχ-Cg) alkoxyskupiny, (Cg-Cxo) aryloxyskupiny, halogen(Οχ-Cg)alkylové skupiny, trifluor(Οχ-Cg) alkylové skupiny, formylové skupiny, formyl (Οχ-Cg) alkylové skupiny, nitroskupiny, nitrososkupiny, kyanoskupiny, (Cg-C-o)aryl(Cx-Cg)alkoxyskupiny, halogen(Οχ-Cg) alkoxyskupiny, trif luor (Οχ-Cg) alkoxyskupiny, amino (Οχ-Cg) alkoxyskupiny, (C3-Cxo) cykloalkylové skupiny, (C3-Cxo) cykloalkyl (Οχ-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (C3-C10) cykloalkyl (Ci~C6) alkylové skupiny, (C3-C:o) cykloalkylaminoskupiny, (C3-Cxo) cykloalkylamino (Οχ-Cg) alkylové skupiny, kyano (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (C2-Cg) alkenylové skupiny, (C2-Cg) alkynylové skupiny, (Cg-C10) arylové skupiny, (CĚ-Ci0) aryl (Cx-C6) alkylové skupiny, (C6-Ci0) aryl (C2-Ce) alkenylové skupiny, hydroxy(Cx-Cg)alkylové skupiny, (hydroxy)(Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkylové skupiny, ( (Ci-Cé) alkylamino) (Cg-Cxo) aryl (Οχ-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (Οχ-Cg) alkylthio (Οχ-Οβ) alkylové skupiny, hydroxy (C2-C6) alkenylové skupiny, hydroxy (C2-C6) alkenylové skupiny, hydroxy (C2-Cg) alkynylové skupiny, (Cx-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) alkylové skupiny, (0χ-06) alkoxy (C6-Cx0) aryl (Οχ-Cg) alkylové skupiny, aryloxy(Cx-Cg) alkylové skupiny, (C6-Ci0) aryl (Οχ-Cg) alkoxy (Οχ-Cg) alkylové skupiny, aminoskupiny, (Cx~Cg)alkylaminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2aminoskupiny, (Cg-Cxo) arylaminoskupiny, (Cg-Cxo) aryl (Οχ-Cg) alkylaminoskupiny, amino (Cx-Cg) alkylaminoskupiny, (C2-C9)heterocykloalkylaminoskupiny, (C2-C9)• · · · • · · » • · · ·
    01-2607-02-Ma * · ·
    117 heteroarylaminoskupiny, (C3-Cgo) cykloalkyl (Cg-Cg) alkyl) aminoskupiny, (Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-C6)alkoxykarbonylaminoskupiny, (C2-C6) alkenylkarbonylaminoskupiny, (C3-Cg0) cykloalkylkarbonylaminoskupiny, (Ce-C10)arylkarbonylaminoskupir.y, (C2-C9) heterocykloalkylkarbonylaminoskupiny, halogen(Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxy (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkylkarbonyl) ( (Cg-Cg) alkyl.) aminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkoxykarbonyl) ( (Cg-C6) alkyl) aminoskupiny, (Cg-Cg) aikylsulfonylaminoskupiny, amino(Cg-Cg)alkylové skupiny, (Cg-Cg)alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2amino (Cg-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C6-Cgo) arylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cgo)aryl (Cg-C6) alkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C6-Cg0) arylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkylkarbonyl) ( (Cg-Ce) alkyl) amino (Cg-Cg) alkylové skupiny, C3-Cg0) cykloalkyl (Cg-C6) alkyl)amino(Cg-Cg)alkylové skupiny, (Cg-Cg)alkoxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylamino(Cg-Cg)alkylové skupiny, ((Cg-Cg)alkoxykarbonyl )( (Cg-Cg) alkyl) amino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg)alkylsulfonylamino(Cg-Cg)alkylové skupiny, ((Cg-Cg)alkylsulfonyl) ( (Cg-C6) alkyl) amino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cgo) arylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-C10)arylsulfonyl) { (Cg-Cg) alkyl) amino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heteroarylamino(Cg-Cg)alkýlové skupiny, (Cg-Cg)alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-C10) aryl (Cg-Cg) alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylkarbonylové skupiny, (Cg-Cgo) arylkarbonylové skupiny, (Cg-Cg0) aryl (Cg-Cg) alkylkarbonylové skupiny, hydroxy (Cg-C6) alkoxykarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C10) aryl (Cg-Cg) alkoxykarbo• * · ·
    01-2607-02-Ma
    118 nyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) alkylkarbonyloxy (Ci-C6) alkylové skupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2aminokarbonyloxy(Ci-Cg)alkylové skupiny, (Ci-Cg)alkylkarbonyl(Ci-Cg) alkylové skupiny, (C6-C10) arylkarbonyl (Ci-C6) alkylové skupiny, (C6-C10) aryl (Ci-Cg) alkylkarbonyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, (Ci-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Ci-Ce) alkyl) 2aminokarbonylové skupiny, (Cg-Cio) arylaminokarbonylové skupiny, (Cg-Cio) aryl (Ci-C6) alkylaminokarbonylové skupiny, (aminokarbonyl(Ci-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Cj-Cg) alkylaminokarbonyl (Cj-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Ci-Cg) alkoxykarbonyl(C;-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, (amino (Ci-C6) alkyl)aminokarbonylové skupiny, (hydroxy(Ci-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, aminokarbonyl(Ci-Cg)alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkylaminokarbonyl (Ci-C6) alkylové skupiny, ((Ci-Cg)alkyl) 2aminokarbonyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cio) arylaminokarbonyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cio) aryl (Ci-Cg)alkylaminokarbonyl(Cg-Cg)alkylové skupiny, amidinoskupiny, hydroxyamidinoskupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, (Ci-Cg) -alkylureidoskupiny, (C6-Ci0) arylureidoskupiny, ( (C6Cio) aryl) 2ureidoskupiny, (Cg-Cio) aryl (Cj-Cg) alkylureidoskupiny, halogen (Ci-Cg) alkylureidoskupiny, ( (Ci-Cg) alkyl)( (Cg-Cio) aryl) ureidoskupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2ureidoskupiny, halogen (Ci-C6) alkyikarbonylureidoskupiny, ureido (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg)alkylureido(Ci-C6)alkylové skupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2ureido (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C10) arylureido (Ci-C6) alkylové skupiny, (Cg-Cio) aryl) 2ureido (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cio) aryl (Ci-C6) alkylureido (Ci-Cg) alkylové skupiny, halogen (Ci-C6) alkylureido (Cj-Cg) alkylové skupiny, (halogen (Ci-Cg) alkyl) ( (Ci-Cg) alkyl) ureido (Ci-C6) alkylové skupiny, ( (Ci-C6) alkoxykarbonyl (Ci-C6) alkyl)ureido (Ci-Cč) alkylové skupiny, glycinamidoskupiny, (Ci-Cg) alkylglycinamidoskupiny, aminokarbonylglycinamidoskupiny, • ·
    01-2607-02-Ma
    119 (Cg-Cg) alkoxy (Cg-Cg) alkylkarbonylglycinamidoskupiny, (aminokarbonyl) ( (Cg-Cg) alkyl) glycinamidoskupiny, ((Cg-C6)alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylkarbonyl) ( (Cg-C6) alkyl) glycinamidoskupiny, ( (Cg-Cg) alkoxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylkarbonyl) glycinamidoskupiny, (Cg-Cg0)arylkarbonylglycinamidoskupiny, ( (C6-Cg0) arylkarbonyl) ( (Cg-C6) alkyl) glycinamidoskupiny, ( (C6-Cg0) aryl (Cg-Cg) alkylaminokarbonyl) glycinamidoskupiny, (Cg-Cgo) aryl (Cg-Cg) alkylaminokarbonyl) ( (Cg-Cg)alkyl)glycinamidoskupiny, (Cg-C10)arylaminokarbonylglycinamidos kupiny, ( (Cg-Cic) arylaminokarbonyl) ( (Cg-Cg) alkyl)glycinamidoskupiny, glycinamido(Cg-Cg)alkylové skupiny, alaninamidoskupiny, (C--Cg)alkylalaninamidoskupiny, alaninamido(Cg-Cg)alkylové skupiny, (C2-C9)heteroarylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cg-Cg) alkyl a (C2-Cs) heterocykloalkyl (Cg-Cg) alkyl ;
    R7 znamená jednu až tři skupiny nezávisle zvolené z atom vodíku, hydroxyskupiny, atomu halogenu, (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylsulfonylové skupiny, (Cg-C10) arylsulfonylové skupiny, (Cg-Cg)alkoxyskupiny, hydroxy (Cg-Cg) alkoxyskupiny, halogen(Cg-Cg)alkylové skupiny, formylové skupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogen(Cg-Cg)alkoxyskupiny, (C2-Cg) alkenylové skupiny, (C2-C6) alkynylové skupiny, (Cg-Cg0) arylové skupiny, (Cg-Cgo) aryl (Cg-C6) alkylové skupiny, aminoskupiny, (Cg-Cg) alkylaminoskupiny, ( (Cg-Cg)alkyl) 2aminoskupiny, (Cg-Cgo) arylaminoskupiny, (Cg-C10) aryl(Cg-C6) alkylaminoskupiny, (Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylaminoskupiny, (C2-Cg)alkenylkarbonylaminoskupiny, cykloalkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cgo) arylkarbonylaminoskupiny, halogen(Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxy (Cg-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonyl (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (Cg-C6) alkylkarbonyl) ( (Cg-Cg) alkyl) aminoskupiny, ( (Cg-Cg) « · · ·
    01-2607-02-Ma
    120 alkoxykarbonyl) ( (CR-Ce) alkyl) aminoskupiny, (CR-Cg) alkylsulf onylaminoskupiny, amino (Cj-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg)alkylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, ( (Ci-Cg) alkyl)-amino(Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-C6) alkylkarbonylamino (C2-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C10) arylkarbonylamino (Ci-C6) alkylové skupiny, ( (C2-Cg) alkylkarbonyl) ( (Ci-C6) alkyl) amino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (CR-Cg) alkoxykarbonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (C2-Cg) alkoxykarbonylové skupiny, (CĚ-Ci0) aryl(Ci-Cg) alkoxykarbonylové skupiny, (C2-Cg) alkylkarbonylové skupiny, (C6-Ci0) arylkarbonylové skupiny, (Cg-C1G) aryl(Ci-Cg) alkylkarbonylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, (C2-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2aminokarbonylové skupiny, (Cg-Cio)arylaminokarbonylové skupiny, aminokarbonyl (Ci-Cg) al kýlové skupiny, (Ci-C6) alkylaminokarbonyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, ( (C2-Cg) alkyl) 2aminokarbonyl (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Ci0) arylaminokarbonyl(Ci-Cg) alkylové skupiny, guanidinoskupiny, ureidoskupiny, (Ci-C6) alkylureidoskupiny, ureido (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkylureido (Ci-C6) alkylové skupiny, a glycinamidoskupiny ;
    R9 a R10 se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atom vodíku, (C2-C6) alkylové skupiny, (C6-Ci0) arylové skupiny, (Cg-C10) aryl (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cj-Cg) alkylkarbonylové skupiny, (Ci-Cg) alkylkarbonyl (Cj-Cg) alkylové skupiny, (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkylkarbonylové skupiny, (Cg-Cio) aryl (Ci-Cg) alkylkarbonyl (Ci-C6) alkylové skupiny, aminokarbonylové skupiny, (Ci-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl)-aminokarbonyl a (Ci-C6) alkoxykarbonylové skupiny; a
    R11 a R12 se každý nezávisle zvolí z množiny sestávající z atom vodíku, (C2-Cg) alkylové skupiny, (C6-Ci0) arylové skupiny, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkylové skupiny, hydroxy• · · · • ·
    01-2607-02-Ma
    121 skupiny, (Cx-C6) alkoxyskupiny, hydroxy (CR-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkoxy (Ci-C6) alkylové skupiny, aminoskupiny, (Cx-C6) alkylaminoskupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2aminoskupiny, (Cx-C6)alkylkarbonylaminoskupiny, (C3-Ce)cykioalkylkarbonylaminoskupiny, (C3-C8) cykloalkyl (Cx-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, (Ci-Cé) alkoxykarbonylaminoskupiny, (Cx-C6) alkylsulf onylaminoskupiny, (Cg-Cxc) arylkarbonylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonyl (Cx-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cxo) aryl (Ci-C6) alkylkarbonylaminoskupiny, ( (C6-Cx0) aryl(Cx-C6) alkylkarbonyl) ( (Cx-C6) alkyl) aminoskupiny, (Cx-Cg) alkylkarbonylamino(Cx-Cg)alkylové skupiny, (C3-C8) cykloalkylkarbonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkoxykarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heterocykloal kyl karbonylamino (Cx-Cg) al kýlové skupiny, (Cg-C10) aryl(Cx-C6) alkylkarbonylamino (Cx-C6) alkylové skupiny, (C2-C9)heteroarylkarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cx0) arylsulfonylaminoskupiny, (Ci~Cg)alkylsulfonylamino(Cx-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonylaminoskupiny, (Cx-Cg) alkylaminokarbonylaminoskupiny, halogen (Cx-C6)alkylaminokarbonylaminoskupiny, ((Cx-Cg) alkyl) 2aminokarbonylaminoskupiny, aminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx~C6) alkylaminokarbonylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2aminokarbonylamino(Cx~Cg)alkylové skupiny, halogen(Cx-Cg)alkylaminokarbonylamino(Cx-Cg)alkylové skupiny, amino(Cx-Cg) alkylové skupiny, (Cx-Cg) alkylamino (Cx-Cg) alkylové skupiny, ( (Cx-Cg) alkyl) 2amino (Cx-Cg) alkylové skupiny, karboxy (Ci-C6) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkoxykarbonyl(Cx-Cg)alkylové skupiny, aminokarbonyl(Cx-C6)alkyl a (Cx-C6) alkylaminokarbonyl (Ci-C6) alkyl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená atom vodíku, atomu halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, tri• · • · · ·
    01-2607-02-Ma
    122 fluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupiny, (Ci-Cg) alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo (Ci-Cé) alkylkarbonyloxyskupinu.
    o q
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde FO a R' kažay nezávisle zvolí z (Ci-C6) alkylové skupiny, (C3-Cg) cykloalkylové skupiny, amino (Ci-Cg) alkylové skupiny, amino(C3-C8) cykloalkylové skupiny, (Ci-Cé) alkylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Cg) alkylamino (C3-C8) cykloalkylové skupiny, hydroxy (Ci-Cg) alkylové skupiny, (C3-Cg) alkoxykarbonylamino(Ci-Cg) alkylové skupiny, ureido (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Ci-Ce) alkyureido (Ci-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl(Ci-Cg) alkylové skupiny nebo (C2-C9) heterocykloalkyl (Ci-Cg) alkylové skupiny.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde c znamená 1; X znamená C(0) nebo CH2; d znamená 2; Y znamená ethylenovou skupinu; a e znamená 0.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde c znamená 1; X znamená C (O) nebo CH2; d znamená 1 nebo 2; Y znamená CH2 nebo ethylenovou skupinu; e znamená 1; a Z znamená atom kyslíku nebo NR9 kde R9 znamená atom vodíku nebo (Ci-Cg) alkylovou skupinu.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde c znamená 1; X znamená C(O) nebo CH2; d znamená 1; Y znamená CHR8, kde R8 znamená NR9R10; R9 a R10 znamenají každý nezávisle atom • · · ·
    01-2607-02-Ma
    123 vodíku, (Cg-Cg) alkylovou skupinu nebo (Cg-Cg) alkylkarbonylovou skupinu; e znamená 1; a Z se zvolí z množiny sestávající z atomu kyslíku, CR**Fč2 kde R“ a R2 are atom vodíku, a NR9 kde R' znamená atom vodíku nebo (Cg-Cg) alkyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde R4 znamená > (R5) f (R6) g (Cg-Cgo) aryl nebo (R5) f (R7) h (C2-C9) heteroaryl kde f, g a h are nezávisle 1 nebo 2.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde se R5 zvolí z množiny sestávající z (C2-C9)heterocykloalkylkarbonylové skupiny, (C2-C9) heteroarylkarbonyl (C2-C9) heteroaryl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl(Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, ureido (Cg-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny ( (Cg-Cg) alkyl) 2ureido (Cg-Cg)alkylaminokarbonylaminosulfonyl(Cg-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylaminosulfonyl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylové skupiny, (Cg-Ce) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylkarbony, laminoskupiny, kyanoguanidino(Cg-Cg)alkylkarbonylaminoskupiny, (Cg-Cg) alkylkyanoguanidino (Cg-Cg) alkylkarbonyl’ aminoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2kyanoguanidino (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, aminokarbonyl(Cg-Cg)alkylkarbonylamino(C2-C9) heteroaryl (Cg-Cg) alkylkarbonylamino (C2-C9) heterocykloalkyl (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, aminosulf onyl (Cg-Cg) alkylkarbonylaminoskupiny, amino(Cg-Cg)alkylureidoskupiny, (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2~ amino (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl(Cg-Cg) alkylureidoskupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cg-C6) alkyl• · · · • ·
    01-2607-02-Ma • · · · · • ·· ··
    124 ureidoskupiny, aminosulfonyl(Ci~Cg)alkylureidoskupiny, aminokarbonyl(Ci-Cg)alkylureidoskupiny, (Cg-Cg)alkylaminokarbonyl (Cg-Cg) alkylureido ( (Ci-Cg) alkyl) 2aminokarbonyl(Ci-Cg) alkylureidoskupiny, acetylamino (Ci-C6) alkylureidoskupiny, (acetyl) ( (Ci-Cg) alkyl) amino (Ci-Cg) alkylureidoskupiny, amino (Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Ci-Cg)alkylamino (Cg-C6) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Cg-Cg) v alkyl) 2amino (Ci-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, acetylamino (Ci-Cg) alkylsulfonylamino, (acetyl) ( (Ci-Cg) alkyl) amino (Ci-Cg) alkylsulfonylamino, ureido (Ci-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Ci-Cg) alkylureido (Ci-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2ureido (Ci-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Ci-Cg) alkylsulfonylamino (Ci-C6) alkylsulfonylaminoskupiny, kyanoguanidino(Ci-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, (Ci-C6)alkylkyanoguanidino(Cg-Cg)alkylsulfonylaminoskupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) 2kyanoguanidino (Ci-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, aminokarbonyl(Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (Ci-Cg)alkoxykarbonylamino{C2—C6) alkylsulfonylaminoskupiny, aminosulfonylaminoskupiny, (Οι-Οθ)alkylaminosulfonylaminoskupiny, ( (Ci-Cg) alkyl) -aminosulfonylaminoskupiny, aminokarbonyl (Ci-C- ε) alkylamino (Cg-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino (Ci-Cg) alkylsulfonylaminoskupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamino (Ci-Cg) 9 alkylsulfonylaminoskupiny, amino(Ci-C6)alkylaminokarbonyl1 amino (Ci-C- 6) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylamino- (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino(Ci-C6)alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2amino (Ci-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, aminokarbonyl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C6) alkylkarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Ci~C6) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Ci-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2~C9) heterocyklo01-2607-02-Ma to · « · • to ····
    5 alkyloxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cg-C6) alkylové skupiny, (C2-C9) heteroaryloxykarbonylamino (Cg-Cg)alkylaminokarbonylamino(Cg-Cg)alkylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino(Cg-Cg) alkylové skupiny, ureido (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-CÉ) alkylureido (Cg-C6) alkylureído(Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2ureido (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alky-lové skupiny, kyanoguanidino (Cg-Cg) alkylureido (Cg-C6)-alkylové skupiny, amino (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylsulf onylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-C6) alkyl)2amino(Cg-Cg) alkylsulf onylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, acetylamino (Cg-Cg) alkylsulf onylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (acetyl) ((Cg-Cg)-alkyl) amino (Cg-C6) alkylsulf onylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ureido (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg)alkylureido(Cg-Cg)alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2ureido (Cg-Cg)alkylsulfonylamino(Cg-Cg)alkylové skupiny, (Cg-Cg)alkylsul f onyl amino (Cg-Cg) alkylsulf onylamino (Cg-C6) alkylové skupiny, kyanoguanidino (Cg-C6) alkylsulf onylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-C6)-alkyl(kyanoguanidino) (Cg-Cg)alkylsulf onylamino (Cg-Cg)-alkylové skupiny, ( (Cg-Cg)alkyl)2(kyanoguanidino) (Cg-Cg) alkylsulfonylamino(Cg-C6) alkylové skupiny, aminokarbonyl(Cg-Cg)alkylsulfonylamino(Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkoxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylsulfonylamino(C- g-Cg)alkylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkyloxykarbonylamino (Cg-C6) alkylsulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamino (Cg-C6)alkylsulfonylamino(Cg-Cg)alkylové skupiny, aminosulfonylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (Cg-Cg) alkylaminosulfonylamino (Cg-C6) alkylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminosulf onylamino (Cg-Cg) alkylové skupiny, (C2-C9) heterocykloalkyl« · · ·
    01-2607-02-Ma
    126 (Cg-Cg) alkyl)2Cg-Cg) alkylsulfonylové skupiny, amino(Cg-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylamino (Cg-Cg) alkylaminosulf onylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2amino (Cg-C6) alkylaminosulf onylové skupiny, (C2-C9)heteroarylaminosulfonylové skupiny, ureido (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylureido (Cg-Cg) alkylaminosulf onylové skupiny, ureido (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, sulfonylamino (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg)alkoxykarbonylamino(Cg-C6) alkylaminosulfonylové skupiny, (C2—C9) heterocykloalkyloxykarbonylamino (Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, (C2-C9)heteroaryloxykarbonylamino(Cg-Cg) alkylaminosulfonylové skupiny, aminokarbonyl(Cg-C6) alkylaminosulfonylové skupiny, kyanoguanidino(Cg-Cé)alkylaminosulf onylové skupiny, (C2-C9) heteroaryl (Cg-Cg) alkylaminosulf onylové skupiny, (C2-C9)heterocykloalkylaminosulfonylové skupiny, halogen(Cg-Cg)alkylaminokarbonylové skupiny, hydroxy (Cg-Cg) alkylureidoskupiny, halogen (Cg-Cg) alkylsulfonylamino, (Cg-Cg)alkoxykarbonyl(Cg-Cg)alkylamino(Cg-Cg) alkylové skupiny, hydroxy (Cg-Cg) alkylaminokarbonylamino (Cg-C6) alkylové skupiny, halogen (Cg-Cg) alkylsulfonylamino (Cg-Cg)alkylové skupiny, aminosulfonylové skupiny, (Cg-Cg) alkylaminosulf onylové skupiny, ( (Cg-Cg) alkyl) 2aminosulfonylové skupiny, hydroxy(Cg-Cg)alkylaminosulfonylové skupiny a (Cg-Cg) alkoxy (Cg-Cg) alkylaminosulf onylové skupiny
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde R6 a R7 znamenají každý nezávisle atomu halogenu, halogen(Cg-Cg)alkylovou skupinu, (Cg-Cg) alkylovou skupinu, (Cg-Cg) alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, ureidoskupinu, (Cg-C6) alkylsulfonylaminoskupinu, (Cg-Cg)alkoxykarbonylaminoskupinu nebo glycinaminoskupinu.
    • •toto ·« • ·
    01-2607-02-Ma b · to ·
    127
  10. 10. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci choroby nebo stavu zvolených z autoimunitních onemocnění, kloubního revmatizmu, diabetů typu I, zánětlivého onemocnění střev, lupénky, roztroušené zánětu uveálního o sžíravého vředu, zánětu zrakového nervu, sklerózy, polymyalgia rheumatica, aktu a zánětu cév, akutních a chronických zánětlivých stavů, osteoartritidy, akutní respirační insuficience dospělých ARDS, akutní respirační insuficience infantů, ischemického reperfúzního poranění, glomerulonefritidy, a chronického obstrukčního pulmonálního onemocnění (COPD) alergických stavů, astmatu a atopické dermatitidy, zánětu souvisejícího s infekcí, virového zánětu, chřipky, hepatitidy a Guillian-Barre, chronické bronchitidy, chronického nebo akutního odhojení tkáňového, buněčného a solidního transplantovaného orgánu, xenotransplantace, aterosklerózy, restenózy, HIV nakažlivosti (použití koreceptoru), a granulomatózních onemocnění, sarkoidózy, lepry a tuberkulózy, a následků souvisejících s určitými typy rakoviny, jakým je například mnohočetný myelom; pro omezení produkce cytokinů v místech zánětu v důsledku omezení buněčné infiltrace, pro léčbu chorob a/nebo vměstnavého srdečního selhání spojených s TNF a IL-1 a pro léčbu rozedmy plic nebo s tím související dusnosti, rozedmy; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegaloviru (CMV), adenoviru, Herpes viru (Herpes zoster a Herpes simplex}; pro léčbu následků infekcí v případech, kdy taková infekce indukuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů a/nebo
    TNF, plísňové meningitidy, hyperplazie, tvorby panu a artritidy, selhání jater, poškození pojivové tkáně, resorpce kostí, psoriatické bakteriální meningitida,
    Kawasakiho syndromu, infarktu myokardu, akutního selhání jater, Lymské choroby, septického šoku, rakoviny, traumatu a malárie u savce, vyznačující se tím, že obsahuje množství
    01-2607-02-Ma « ·< «
    128 sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva, které je účinné při léčbě nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
  11. 11. Farmaceutická kompozice pro léčbu nebo prevenci choroby nebo stavu, které lze léčit nebo kterým lze předcházet inhibici navázání chemokinu na receptor CCR1 u savce, vyznačující se tím, že obsahuje množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčbě nebo prevenci takové choroby nebo stavu a farmaceuticky přijatelný nosič.
    onemocněni roztroušené
  12. 12. Způsobu léčby nebo prevence choroby nebo stavu zvolených z autoimunitních onemocnění, kloubního revmatizmu, diabetů typu I, sžíravého vředu, zánětlivého střev, zánětu zrakového nervu, lupénky, sklerózy, polymyalgia rheumatica, zánětu uveálního traktu, a zánětu cév, akutních a chronických zánětlivých stavů osteoartritidy, akutní respirační insuficience dospělých ARDS, akutní respirační insufícíence infantů, ischemického reperfúzního poranění, glomerulonefritidy, a chronického obstrukčního pulmonálního onemocnění (COPD) alergických stavů, astmatu a atopické dermatitidy, zánětu souvisejícího s infekcí, virového zánětu, chřipky, hepatitidy a Guillian-Barre, chronické bronchitidy, chronického nebo akutního odhojení tkáňového, buněčného a solidního transplantovaného orgánu, xenotransplantace, aterosklerózy, restenózy, HIV nakažlivosti (použiti koreceptoru), a granulomatózních onemocnění, • » · · « ·
    01-2607-02-Ma
    9 ·· ···· sarkoidózy, lepry a tuberkulózy, a následků souvisejících s určitými typy rakoviny, jakým je například mnohočetný myelom; pro omezení produkce cytokinů v místech zánětu v důsledku omezení buněčné infiltrace, pro léčbu chorob a/nebo vměstnavého srdečního selhání spojených s TNF a IL-1 a pro léčbu rozedmy plic nebo s tím související dusnosti, rozedmy; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegaloviru (CMV), i adenoviru, Herpes viru (Herpes zoster a Herpes simplex};
    pro léčbu následků infekcí v případech, kdy taková infekce indukuje produkci škodlivých zánětlivých cytokinů a/nebo
    TNF, plísňové meningitidy, poškození pojivové tkáně, hyperplazie, tvorby panu a resorpce kostí, psoriatické artritidy, selhání jater, bakteriální meningitida, Kawasakiho syndromu, infarktu myokardu, akutního selhání jater, Lymské choroby, septického šoku, rakoviny, traumatu a malárie u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva, které je účinné při léčbě nebo prevenci takové choroby nebo stavu, savci, který tuto léčbu nebo prevenci potřebuje.
  13. 13. Způsob léčby nebo prevence choroby nebo stavu, které lze léčit nebo kterým lze předcházet antagonizací * CCR1 receptorů u savce, vyznačující se tím, že zahrnuje podání množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, které je účinné při léčbě nebo prevenci takové choroby nebo stavu savci, který tuto léčbu nebo prevenci potřebuje.
CZ20023154A 2000-03-31 2001-03-14 Nové deriváty piperazinu CZ20023154A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19378900P 2000-03-31 2000-03-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20023154A3 true CZ20023154A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=22715010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20023154A CZ20023154A3 (cs) 2000-03-31 2001-03-14 Nové deriváty piperazinu

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6649611B2 (cs)
EP (1) EP1268455A2 (cs)
JP (1) JP2003528867A (cs)
KR (1) KR20020084273A (cs)
CN (1) CN1450999A (cs)
AP (1) AP2002002637A0 (cs)
AR (1) AR033813A1 (cs)
AU (1) AU2001239469A1 (cs)
BG (1) BG107091A (cs)
BR (1) BR0109703A (cs)
CA (1) CA2404626A1 (cs)
CZ (1) CZ20023154A3 (cs)
DZ (1) DZ3306A1 (cs)
EA (1) EA006079B1 (cs)
EE (1) EE200200567A (cs)
HR (1) HRP20020785A2 (cs)
HU (1) HUP0300567A3 (cs)
IL (1) IL151923A0 (cs)
IS (1) IS6546A (cs)
MA (1) MA26887A1 (cs)
MX (1) MXPA02009645A (cs)
NO (1) NO20024649L (cs)
NZ (1) NZ521290A (cs)
OA (1) OA12239A (cs)
PA (1) PA8514401A1 (cs)
PE (1) PE20011309A1 (cs)
PL (1) PL358618A1 (cs)
SK (1) SK13652002A3 (cs)
SV (1) SV2002000356A (cs)
TN (1) TNSN01047A1 (cs)
UA (1) UA73553C2 (cs)
WO (1) WO2001072728A2 (cs)
YU (1) YU69902A (cs)
ZA (1) ZA200207827B (cs)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6562821B2 (en) 2001-02-27 2003-05-13 Mitokor Aryl-N-cyanoguanidines and methods related thereto
CZ20033455A3 (en) * 2001-06-20 2004-06-16 Pfizer Products Inc. Novel sulfonic acid derivatives
US6812230B2 (en) * 2001-08-07 2004-11-02 Schering Aktiengesellschaft Non-peptide CCR1 receptor antagonists for the treatment of progressive renal fibrosis
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
CA2462200A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7655658B2 (en) 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7354923B2 (en) * 2001-08-10 2008-04-08 Palatin Technologies, Inc. Piperazine melanocortin-specific compounds
CZ2004519A3 (cs) * 2001-10-22 2004-12-15 Pfizer Products Inc. Deriváty piperazinu s účinky antagonisty receptoru CCR1
BR0306811A (pt) * 2002-01-11 2004-10-26 Sankyo Co Composto, éster farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e métodos para prevenção ou tratamento de doenças autoimunes, da artrite reumatóide e da rejeição causada pelo transplante de vários órgãos em um mamìfero
US7842693B2 (en) * 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
AU2003236500B9 (en) * 2002-06-12 2009-07-02 Chemocentryx, Inc. 1-aryl-4-substituted piperazine derivatives for use as CCR1 antagonists for the treatment of inflammation and immune disorders
US7589199B2 (en) * 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US20040092529A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-13 Pfizer Inc Methods of using piperazine derivatives
US20040087571A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pfizer Inc Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20040116441A1 (en) * 2002-10-30 2004-06-17 Pfizer Inc Methods of using sulfonic acid derivatives
EP1572704A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Phosphorus-containing piperazine derivatives as ccr1 antagonists
US7968548B2 (en) 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
SI21507A (sl) 2003-05-16 2004-12-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem
KR20060037442A (ko) * 2003-08-14 2006-05-03 화이자 인코포레이티드 Ｈｉｖ 감염 치료용 피페라진 유도체
FR2864080B1 (fr) * 2003-12-23 2006-02-03 Sanofi Synthelabo Derives de 1-piperazine-et-1-homopiperazine-carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
US20050192282A1 (en) * 2004-02-06 2005-09-01 Schering Aktiengesellschaft Chemokine inhibiting piperazine derivatives and their use to treat multiple myeloma
KR20110136901A (ko) 2004-02-24 2011-12-21 상꾜 가부시키가이샤 아미노 알코올 화합물
SE0400441D0 (sv) 2004-02-25 2004-02-25 Active Biotech Ab Novel Benzofurans and Indols
FR2866888B1 (fr) 2004-02-26 2006-05-05 Sanofi Synthelabo Derives de alkylpiperazine- et alkylhomopiperazine- carboxylates, leur preparation et leur application en therapeutique
JP4845873B2 (ja) * 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7435831B2 (en) * 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
US7829589B2 (en) * 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
CA2611493A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-21 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
MX2008014450A (es) * 2006-05-18 2009-03-09 Mannkind Corp Inhibidores de cinasa intracelular.
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
WO2008036285A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Energex Systems, Inc. Method of treating viral infections with ultraviolet light
WO2011083413A1 (en) * 2010-01-05 2011-07-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperazines as antimalarial agents
US9439884B2 (en) * 2011-05-26 2016-09-13 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for the treatment of immune disorders
US9730941B2 (en) 2012-06-07 2017-08-15 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods and compositions for the inhibition of Pin1
US10351914B2 (en) 2014-07-17 2019-07-16 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Biomarkers for Pin1-associated disorders
US10548864B2 (en) 2015-03-12 2020-02-04 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Enhanced ATRA-related compounds for the treatment of proliferative diseases, autoimmune diseases, and addiction conditions
US11166912B2 (en) 2016-03-03 2021-11-09 Ctt Pharma Inc. Orally administrable composition
EP3668840A1 (en) 2017-08-15 2020-06-24 Inflazome Limited Novel sulfonamide carboxamide compounds
EP3849979A1 (en) 2018-09-12 2021-07-21 Novartis AG Antiviral pyridopyrazinedione compounds
AR120045A1 (es) 2019-09-26 2022-01-26 Novartis Ag Compuestos antivirales de pirazolopiridinona
CN113754566B (zh) * 2021-10-14 2023-03-21 山东新华制药股份有限公司 Oab-14合成工艺

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (cs) * 1962-12-19
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4060596A (en) * 1972-09-30 1977-11-29 Sony Corporation Method of making goethite powder
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JP2651043B2 (ja) * 1990-07-10 1997-09-10 麒麟麦酒株式会社 ジフェニルメチルピペラジン誘導体
FR2724656B1 (fr) * 1994-09-15 1996-12-13 Adir Nouveaux derives du benzopyranne, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020084273A (ko) 2002-11-04
NZ521290A (en) 2004-10-29
AU2001239469A1 (en) 2001-10-08
HUP0300567A3 (en) 2003-11-28
US20040058932A1 (en) 2004-03-25
EP1268455A2 (en) 2003-01-02
MA26887A1 (fr) 2004-12-20
JP2003528867A (ja) 2003-09-30
IS6546A (is) 2002-09-10
PA8514401A1 (es) 2002-02-21
SV2002000356A (es) 2002-06-07
PL358618A1 (en) 2004-08-09
BR0109703A (pt) 2003-02-04
WO2001072728B1 (en) 2003-01-09
IL151923A0 (en) 2003-04-10
AP2002002637A0 (en) 2002-09-30
PE20011309A1 (es) 2001-12-29
US20020107255A1 (en) 2002-08-08
US6649611B2 (en) 2003-11-18
NO20024649D0 (no) 2002-09-27
NO20024649L (no) 2002-09-27
UA73553C2 (en) 2005-08-15
OA12239A (en) 2003-12-08
EA200200873A1 (ru) 2003-04-24
WO2001072728A3 (en) 2002-07-18
YU69902A (sh) 2005-07-19
ZA200207827B (en) 2003-09-30
EA006079B1 (ru) 2005-08-25
AR033813A1 (es) 2004-01-07
EE200200567A (et) 2004-06-15
CN1450999A (zh) 2003-10-22
SK13652002A3 (sk) 2004-01-08
HUP0300567A2 (hu) 2003-09-29
TNSN01047A1 (fr) 2005-11-10
DZ3306A1 (fr) 2001-10-04
MXPA02009645A (es) 2003-03-10
CA2404626A1 (en) 2001-10-04
WO2001072728A9 (en) 2002-10-10
WO2001072728A2 (en) 2001-10-04
HRP20020785A2 (en) 2004-12-31
BG107091A (bg) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20023154A3 (cs) Nové deriváty piperazinu
DE60014130T2 (de) Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren
CA2429844C (en) Mch antagonists and their use in the treatment of obesity
SK1852004A3 (sk) Deriváty piperazínu s účinkami antagonistu receptora CCR1
CZ20012150A3 (cs) Sulfonamid hydroxydifenylmočoviny jako antagonista IL-8 receptoru
NZ540729A (en) Tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as HIV integrase inhibitors
BG63677B1 (bg) Тетрахидрофурансъдържащи сулфонамиди като инхибитори на аспартилпротеаза
HRP20030298A2 (en) Bridged piperazine derivatives
CZ20032310A3 (en) Omega-aminoalkylamides of (r)-2-aryl-propionic acids as inhibitors of the chemotaxis of polymorphonucleate and mononucleate cells
US5571832A (en) Nitrogen-containing cyclohetero alkylamino aryl derivatives for CNS disorders
KR20050028036A (ko) Ｃｃｒ1 케모카인 수용체의 길항제로서 비시클릭 피페리딘유도체
AU2002214035A1 (en) Substituted alkyldiamines as inhibitors of plasmepsin or related proteases
US6310064B1 (en) Aralkyl diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
SK13282002A3 (sk) Sulfónamidové substituované difenylmočovinové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US5346908A (en) Nitrogen-containing cyclohetero cycloheteroaminoaryl derivatives for CNS disorders
DE19500120A1 (de) Neue acylierte Pseudopeptide mit trifluormethyl-subsstituiertem 2-Azabicyclooctan
US6656930B2 (en) Aralkyl diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
EP1335899A2 (en) Substituted alkyldiamines as inhibitors of plasmepsin or related proteases