CZ2004519A3 - Deriváty piperazinu s účinky antagonisty receptoru CCR1 - Google Patents

Deriváty piperazinu s účinky antagonisty receptoru CCR1 Download PDF

Info

Publication number
CZ2004519A3
CZ2004519A3 CZ2004519A CZ2004519A CZ2004519A3 CZ 2004519 A3 CZ2004519 A3 CZ 2004519A3 CZ 2004519 A CZ2004519 A CZ 2004519A CZ 2004519 A CZ2004519 A CZ 2004519A CZ 2004519 A3 CZ2004519 A3 CZ 2004519A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
moiety
heteroaryl
fluorobenzyl
Prior art date
Application number
CZ2004519A
Other languages
English (en)
Inventor
Laura Cook Blumberg
Matthew Frank Brown
Matthew Merril Hayward
Christopher Stanley Poss
Gregory Dean Lundquist Jr.
Andre Shavnya
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ2004519A3 publication Critical patent/CZ2004519A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Předmětný vynález se týká nových derivátů piperazinu, způsobů jejich použiti a farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle předmětného vynálezu jsou účinnými a selektivními inhibitory MlP-la (CCL3), jenž se váže k receptorům CCR1 přítomným v zánětlivých a imunomodulačních buňkách (výhodně v leukocytech a lymfocytech). Receptor CCR1 se někdy označuje také jako receptor CC-CKR1. Uvedené sloučeniny inhibují rovněž MlP-la (a příbuzné chemokiny, o nichž bylo zjištěno, že interagují s CCR1, jako je např. RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL14) a HCC-2 (CCL15))), který je indukován chemotaxí buněk THP-1 a lidských leukocytů, a jsou potenciálně vhodné pro léčbu nebo prevenci autoimunitních onemocnění (jako je revmatická artritida, diabetes typu I (nedlouho po nástupu), lupus, zánětlivé onemocnění střev, zánět zrakového nervu, lupénka, roztroušená skleróza, polymyalgia rheumatica, uveitida a vaskulitida), akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoartritida, syndrom respirační úzkosti u dospělých, syndrom respirační úzkosti u dětí, ischemické reperfúzní poranění a glomerulonefritida), alergických stavů (jako je astma a atopická dermatitida), zánětů spojených s infekcí (jako je virový zánět (včetně chřipky a hepátitidy) a Guillian-Barreho syndrom), chronické bronchitidy, xenotransplantace, odmítnutí transplantované • · · tkáně (jak chronického tak akutního), odmítnutí orgánu (jak chronického, tak akutního), aterosklerózy, restenózy (včetně restenózy po vložení balónku a/nebo sťentu, bez omezení na tento příklad), nákazy HIV (použití koreceptoru) a granulomatózních nemocí (včetně sarkoidózy, lepry a turbekulózy) a ncolorWzrb οτηγν/~·ί ftnvrH <2 Hrnbv ra VdxzS nv . ίλΙτα '-XX VX J J ~ * X — · x. x-x — J X. X X — X* - - * - J X— x^ » — -X x J f je mnohotný myelom. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou rovněž nacházet uplatnění při prevenci rakovinové metastáze. Uvedený typ sloučenin může rovněž omezit produkci cytokinů v místech zánětu, včetně TNF a IL-1, bez omezení na tyto příklady, přičemž toto omezení produkce je důsledkem snížení infiltrace buněk, což má pozitivní dopady na nemoci spojené s TNF a IL-1, jejichž skupina zahrnuje městnavé selhání srdce, rozedmu plic nebo dušnost spojenou s rozedmou; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovirem (CMV), adenovirem, Herpes viry (Herpes zoster a Herpes simplex). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou rovněž zajistit příznivé účinky na následné nemoci spojené s infekcí, kdy uvedená infekce indukuje produkci škodlivých cytokinů, jako je TNF, jejímž příkladem je mykotická meningitida, poškození pojivové tkáně, hyperplázie, vytváření panu a vstřebávání kostní tkáně, psoriatická artritida, selhání jater, bakteriální meningitida, Kawasakiho syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, lymská nemoc, septický šok, trauma a malárie atd.
ΜΙΡ-Ια a RANTES jsou rozpustné chemotaktické peptidy (chemokiny), které jsou produkovány různými typy buněk, včetně zánětlivých buněk, jako jsou CD8+ lymfocyty, polymorfonukleární leukocyty (PMN) a makrofágy, viz. publikace J. Biol. Chem., 270 (30) 29671-29675 (1995). Tyto chemokiny působí tak, že indukují migraci a aktivaci klíčových zánětlivých a imunomodu• · lačních buněk. Zvýšené hladiny chemokinů byly zjištěny v synoviální tekutině u pacientů postižených revmatickou artritidou, v chronicky odmítané tkáni u pacientů po transplantaci a v nosních výměšcích pacientů s alergickou rýmou, kteří byli vystaveni působení alergenu (viz. publikace Teran a spolupraή -i T Trnmnns-y Ί 1 B 1 9 I 1 Q Q C. \ · a Knns a cnr, 1 i την a —
UO V HJ.U X O · J-Xll4.ll UX2VX · XV V V J. V J-í- \ J. «/ -z >-/ / r vx x v VA. X i. XX ·*· covníci, J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Protilátky, které interferují s interakcí chemokin/receptor tím, že neutralizují MIP-la nebo RANTES, poskytly nepřímý důkaz pro úlohu CCR1 při infiltraci buněk a při nemoci (viz. publikace Smith a. spolupracovníci, J. Immunol., 153, 4704 (1994) a Cook a spolupracovníci, Science, 269, 1583 (1995), Belperio. a spolupracovníci, J. Immunol., 165, 461 (2000)). Příměji byla role CCR1 demonstrována u transgenních myší postrádajících tento receptor, které vykázaly snížení zánětlivé odezvy, delší dobu přežití transplantátů allogeních tkání (viz. publikace Gao a spolupracovníci, J. Clin. Invest., 105, 35 (20.00)). a snížení výskytu onemocnění u modelu roztroušené sklerózy (viz. publikace Rottman a spolupracovníci, Eur. J. Imm., 30, 2372 (2000)). Uvedené údaje společně prokazují, že antagonfsté receptoru CCR1 by byli účinní při léčbě některých onemocnění na bázi imunity. Sloučeniny popsané v tomto textu jsou účinnými a selektivními antagonisty receptor CCR1.
Různé deriváty piperazinu jakožto protizánětlivá činidla byly nedávno popsány v patentu Spojených států amerických číslo US 6,207,665, jehož obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál. Bylo popsáno, že tato činidla inhibují rovněž aktivitu výše zmíněných chemokinů, tj. MIP-la a RANTES.
• ·
Podstata vynálezu
Jedním aspektem předmětného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce (I)
kde
a je číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5;
b je číslo 0, 1 nebo 2;
c je číslo 0, 1 nebo 2;
d je číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;
X .představuje skupinu -NR6 skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -CH2r nebo
Y představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů
uhlíku nebo heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do
atomů uhlíku;
každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, • · .5 skupinu alkyl-O- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu H2N-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů elmni r-»n o 1 Vvl — i Γ*=Γ\ \ — o 1 Vvl — nloo olnn π ·
O JXUJOXiiU U-U j X \ -S«// UX j X VXJOUilU j .
alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)a skupinu H2N-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku;
každá ze skupin R2 a R3 je nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, oxoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu cykloalkylalkyl- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu cykloalkyl-NH-alkyl- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu β
alkyl-O-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)-NH-alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S02-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkylnEccbiTÍnr·! xr b & VA a r*čhtrá čhH 9 rln Q aťnmn nhliVii λ
v.alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)- a skupinu H2N-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku;
R4 je vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu [HO-(C=0)-] [H2N-]alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-][(alkyl)NH-]alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-][ (alkyl) 2N-] alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=0)-alkyl-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl] [alkyl-S02]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl] [alkyl-S02]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-(C=0)-]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-(0=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-O-(C=O)-]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl] [alkyl-O-(C=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkylN-(C=0)-]N- obsahující v každé
T L·, ζΊ Γ,.ττΔ ,S. ó O+- -i 1 rír, R a +- rvmi°i lihl i Vil Q Vím ί 1Ί11
Cl J. fk J J. V C <_A I— _U >- -- i *. '-A f [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-NH-(C=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-O-N=alkyl- obsahující v každé alkylové Části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO- (C=0) -alkyl-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2-NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(OO)-alkyl-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-(C=O)-NH-SO2-, skupinu HO-(0=0)- (OO)-NH-SO2-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-(C=0)-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-O- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-O-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl obsahující v alkylové části od 1
4 • · · · · · · 4 4 · · • · * · · · ··· 4 4 4 444· do 8 atomů uhlíku, jež je substituována hydroxylovou skupinou, skupinu HO-(C=0)-alkenyl- obsahující v alkenylové části od 2 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-O- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-O-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-O- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-O-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O- obsahující od,1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-Sobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-S-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-S- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-S-alkyl- obsahující v • · • · · · · · · · · • · · · ··· '· · · ···· heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S-alkyl- obsahující v~heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NHSO2-NH- obsahující v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-NH-SO2~NH-alkyl- obsahující v každé alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2~NH-(C=0)- obsahující v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=0)-alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(0=0)-alkyl-(0=0)-NH-SO2- obsahující v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=O)-alkyl-(C=0)-NH-S02~alkyl- obsahující v každé alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO- (C=O) - (C=0)-, skupinu HO-(0=0) - (C=0).-alkyl- obsahující v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=0)-alkyl-(0=0)- obsahující v alkylová části od 1 do atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-(C=0)-alkylobsahující v každé alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(0=0)-heterocyklyl-(0=0)- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=0)-heteroaryl-(C=0)- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu NC-NH-(C=0)-, skupinu NC-NH-(C=0)-alkyl obsahující v alkylová části od do 8 atomů uhlíku, skupinu • ···· • · [alkyl-SO2-NH-(C=O)-] [H2N-]alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SC>2-NH- (C=O) -alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-NH- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl][alkyl]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl][alkyl]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-NH-SO2- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu/ alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-SO2-NH- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S02-NH-(C=O)-alkyl-SO2-NH-alkyl- obsahuj ící v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-SO2- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-(C=O)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-(C=O)- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu '9 9 • « 9
9 9 9 • 9 ··· • · alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl-SO2-NH- (C=0) - obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl-SO2-NH- (C=0) -alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl-SO2-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkenyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a v alkenylové části od 2 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S02-NH-(C=0)obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S02-NH-(C=0)-alkylobsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S02-NH-(C=0) - obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S02-NH- (C=0) -alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=0)obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=O)-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-SO2-NH-(C=O)obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-SQ2-NH- (C=O) -alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-NH- (C=O) -, skupinu H2N-SO2-NH-(C=Oj-alkyl- obsahující v alkylové ' 9' Í9 9 · 9 9 9 • 9 ·« ·.» .9 · · · .9 '· • .9 · · · • · · · · · • · :· λ · >· · 9 9 '·'· - s· · části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-SC>2-NH- (C=0) - obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-S02_NH-(C=0)-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-SO2-NH-(C=0) - obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-O- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2~alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
NC-alkyl-(C=0)-NH-SC>2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=0)-NH-SO2obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SC>2-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-(C=O)-NH-SO2- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu • 9
9 »19 9 9 9 »9·· ·9 ·<
9 9 >9 9 · · · « heterocyklyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N- (C=0) -NH-SO2-, skupinu H2N-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 · do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=0)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=0)-NH-SO2-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2-N-(C=0)-NH-SO2- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2-N-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-NH-(C=0)-NH-SO2- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-NH-(C=0)-NH-SO2-alkylobsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-NH-(C=O)-NH-SO2- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-NH-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=O)-NH-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O- (C=O) -NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8. atomů uhlíku, skupinu aryloxy-(C=O)-NH-SO2- obsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryloxy-(C=O)-NH-S02-alkylobsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-O- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-O-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, ·· • ·
skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SC>2-NH- (C=0) -NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=0)-0- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH- (C=0) -O-alkyiobsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=O)-NH- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=O)-NH-alkylobsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové.části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=O)-O- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=O)-0-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NH2-SO2-NH-(C=O)-0-, skupinu NH2-SO2-NH-(C=0)-O-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=O)-NH- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=O)-NH-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NH2-SO2-NH-(C=0)-NH-, skupinu NH2-SO2-NH-(C=O)-NH-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=O)-alkyl-NH-(C=O)-0- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=O)-alkyl-NH-(C=0)-0-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=O)-alkyl-O-(C=O)-NH- obsahující v alkylové části od • 4 ·· » ' · 4 « • · · • ·
9 9
9999 ···· 9 9 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=0)-alkyl-O-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-. (C=0)-NH-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH-SO2-NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=0)-NH-SO2-NH- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=O)-NH-SO2-NH-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2-NH- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2-NH-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
NH2-(C=O)-NH-SO2-NH-, skupinu NH2-(C=O)-NH-SO2-NH-alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-(C=O)- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-(C=O)obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-(C=O)-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-(C=O)-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-alkyl- obsahující v heteroarylové skupině od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a skupinu heterocyklyl-(C=O)-alkyl ·· ·· ♦ · «· > · · · » · · · » · ·ι·φ ···· ·'· obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do atomů uhlíku, skupinu heteroaryl- obsahující od 1 do atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a skupinu heterocyklyl-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku;
každá skupina R5 je nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu HO-(C=0)-, aminoskupinu, skupinu alkyl-NH- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku,, skupinu [alkyl]2N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-alkylobsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, aryloxylovou ·*
9999 99 ·'* «· • 9 9 9 • · 9 9 • · 999 9 • ♦ 9 ·· 99 •
·
9 9
9999 skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu H2N-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od·1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=O)-alkyl- obsahující itomu uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-(C=O)- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2-N-(C=O)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8. atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do. 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-NHobsahující v. alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-NH- a skupinu H2N-(C=O)-NH-alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku; a
R6 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1. do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)~ obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=O)- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N- (C=O) - obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahující v.alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a skupinu alkyl-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku;
a farmaceuticky přijatelné formy těchto sloučenin.
·· ·» ·· ·· • « · · · φ * · • · · · · · · • 9 · · · · ··· ···· 99 ·· ·· ·· · • 9 9 ί · · · • · ···· • · · ·· 9
V jednom z možných provedení tohoto vynálezu je.skupina R4 vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu [HO-(C=0)-] [H2N~]alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-][alkyl)NH-]alkylobsahujicr v kazde alkylové časti od 1 do 8 atomu uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-][ (alkyl) 2N~] alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=O)-alkyl-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C-O)-alkyl][alkyl]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(0=0)-alkyl][alkyl]N-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl] [alkyl-SO2]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl] [alkyl-SO2] N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-(C=0)-]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(0=0)-alkyl][alkyl-(C=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-0-(C=0)-]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-O-(C=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-N-(C=0)-]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-NH-(C=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=0)-alkyl-0-N=alkyl- obsahující v každé alkylové části od
-A • · · · · do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2- - obsahující v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2~alkyl- obsahující v každé alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2-NH- obsahující v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2-NH-alkyl- obsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-SO2obsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=Ó)-(C=O)-NH-SO2-, skupinu HO-(C=0)-(C=0)-NH-SO2-alkylobsahující v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-(C=0)-NH- obsahující v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-(C=0)-NH-alkylobsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO- (C=O).-alkyl-0- obsahující v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-O-alkyl- obsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(0=0)-alkenyl- obsahující v alkenylové části od 2 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-O- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-O-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v každé álkylové části od 1 do atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-O- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-O-alkylobsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O- obsahující v heterocyklylové části od.2 do atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O-alkyl- obsahující v • · · · · heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-S-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-Sobsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-S-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S-alkylobsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-Sobsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-NH-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=0)-alkyl-NH-SO2-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=O)-alkyl-SO2-NH-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, • · skupinu HO-(C=0)-alkyl-(C=0)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(0=0)-alkyl-(0=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(0=0)-(0=0)skupinu HO-(0=0)-(0=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(0=0)-alkyl-(0=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(0=0)-alkyl-(0=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-heterocyklyl-(C=0)obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu- HO-(0=0)-heteroaryl-(0=0)- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu NC-NH-(0=0)-, skupinu NC-NH-(0=0)-alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl-SO2-NH-(0=0)-] [H2N~]alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S02-NH-(0=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S02-NH-(0=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu .alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-NH- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S02~NH-(0=0)-alkyl-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl-SO2-NH-(0=0)-alkyl][alkyl]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl-SO2-NH-(0=0)-alkyl][alkyl]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-NH-SO2- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S02~NH-(0=0)-alkyl-NH-S02-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S02-NH-(C=0)-alkyl-S02-NH- obsahující v každé alkylové části od 1 do i-{ 'i • · atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- (C=0) -alkyl-SO2-NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-SO2- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- (C=O) - (C=0) obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-(C=0)- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-(C=0)-alkyl- obsahující v každé, alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl-SO2-NH-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl-SO2-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkenyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a v alkenylové části od 2 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterócyklyl-SO2-NH-(C=0)- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocykly.l-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S02-NH-(C=O)obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu • · • · • · aryl-SO2-NH-(C=0) - obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu a.ryl-SO2-NH- (C=0) -alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=0)- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-NH-(C=0)-, skupinu
H2N-SO2-NH-(C=O)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-SO2-NH-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-SO2-NH-(C=O)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-SO2-NH-(0=0) obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-SO2-NH-(C=O)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-O- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(0=0)-NH-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující , v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
NC-alkyl-(0=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl-(C=O)-NH-SO2-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=0)-NH-S02- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-(0=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=0)-NH-SO2- obsahující • · v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-(C=0)-NH-SO2- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)-NH-SO2-, skupinu H2N-(C=0)-NH-SO2—alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=0)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2-N-(C=0)-NH-S02obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2-N-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-NH-(C=0)-NH-SO2- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-NH-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-NH-(C=O)-NH-SO2obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-NH-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=0)-NH-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryloxy-(C=O)-NH-SO2obsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryloxy- (C=O) -NH-SO2-alkyl- obsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-O- obsahující v • · alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(0=0)-O-alkyl- obsahující v každé alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(0=0)-NHobsahující v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=0)-0- obsahující v arylová části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-S02-NH-(C=O)-O-alkyl- obsahující v arylová části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-S02-NH-(0=0)-NH- obsahující v arylová části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-S02-NH-(C=0)-NH-alkylobsahující v arylová části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(0=0)-0- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=0)-O-alkylobsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
NH2—S02—NH— (C=0) -0-, skupinu NH2-SO2-NH-(C=0)-O-alkylobsahující v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=0)-NH- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH- (C=0) -NH-alkylobsahující heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
NH2-SO2~NH-(C=0)-NH-, skupinu NH2-SO2-NH-(C=0)-NH-alkylobsahující v alkylová části ód 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-(C=0)-0- obsahující v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-(C=0)-O-alkyl• obsahující v každé alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-0-(C=0)-NH- obsahující v alkylová části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=0) -alkyl-O-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylová • · • · · části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH-SO2-NHobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH-SO2-NH-alkyl obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=0)-NH-SO2-NHobsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=0)-NH-SO2-NH-alkyl obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2-NH- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2-NH-alkyi- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NH2-(C=O)-NH-SO2-NH- a skupinu NH2-(C=O)-NH-SO2-NH-alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku;
nebo, pokud Y představuje heteroarylévou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, potom skupina R4 může rovněž představovat .skupinu HO-(C=O)-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl obsahující heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku nebo skupinu heterocyklyl-alkyl obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku.
V jiném provedení se předmětný vynález týká sloučenin obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo derivátů těchto sloučenin, jež jsou prekurzory léčiv.
Skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém je každá ze skupin R1 nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku nebo skupinu alkyl-O- obsahující od i do 8 atomů uhlíku.
Další skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém je každá ze skupin R2 a R3 nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu cykloalkyl-alkyl- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-alkyl- obsahující od 1 do. 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=O)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
H2N-(C=O)-NH-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkylobsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)- a skupinu H2N-(C=O)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku.
• · • · · • ····
Další skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém X představuje skupinu -0- a Y představuje fenylový kruh.
Další skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém X představuje skupinu -0- a Y představuje pyridylový kruh.
Další skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém X představuje skupinu -NR6- a Y představuje pyridylový kruh.'
Další skupina výhodných.sloučenin obecného vzorce (I) (
zahrnuje ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém je skupina R4 vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu [HO-(C=0)-] [H2N-]alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-][(alkyl)NH-]alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-] [ (alkyl) 2N-]alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
HO-(C=0.)-alkyl-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl]N-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
NC-alkyl-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H0-alkyl-S02~NH- (C=0) -alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S02-NH- (C=0) -alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od i do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02~NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-SO2-NH-(C=0)obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-O- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-.(C=O)-alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové -části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v hetecyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)-NH-SO2-alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- (C=0) -NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH-SO2-NH-alkyl obsahující v každé alkylové <· · ··»· ·« části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-Oobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-Oobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-aikyl-O- obsahující v heteročyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-O-alkyl- obsahující v heteročyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-O- obsahující v heteroarylové části od 1 do atomů uhlíku a v alkylové části.od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-O-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O- obsahující od 1 do atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O-alkyl- obsahující v heteročyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-Sobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-S-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S- obsahující v heteročyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S-alkyl- obsahující v heteročyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-S- obsahujíc! v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-S-alkyl31 obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-S0.2-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové.části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C-0)-alkyl-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-(C=0)obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a skupinu heterocyklyl-alkyl-(C=0)- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku.
Další skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém je každá ze skupin R5 nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-Oobsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a atom halogenu.
• to to to • to toto ·· · • · · «> · to · to • · ·· to ···>
• · · to ····· to »to to to ««toto· ···· ···· ·· ·· ·· ·· *
Další skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém je skupina R6 vybraná ze souboru' zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)- a skupinu alkyl-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 3 tomu uhlíku.
Další skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, ve kterém a je rovno 1; X představuje skupinu -0-; Y představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku; R1 představuje atom halogenu; každá ze skupin R2 a R3 představuje nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku; a R5 představuje atom halogenu.
Další skupina výhodných sloučenin obecného vzorce (I) zahrnuje ty sloučeniny uvedeného obecného vzorce, které mají absolutní stereochemickou konfiguraci znázorněnou v obecném vzorci (la), přičemž jak index b, tak index c je roven 1.
Konkrétním příkladem sloučeniny podle tohoto vynálezu je:
kyselina (2—{2— [ (2R) -2-karbamoylmethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-chlorfenoxy)octová;
-.'‘•áiSfck·
9« ·· ·· ·» 9
99 9 9 99 9 9 99 ·· · 9 9 9 9 9 999 • • 9 9 9 « ··· · · · 9999 • •9 99 9 99 9
9999 99 99 99 99 · kyselina (2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)-piperazin-l-yl] 2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)octová;
kyselina (2—{2-[4-(4-fluorbenzyl)- (2R)-2-methylpiperazin-l-yl] 2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)octová;
(2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }-5-trifluormethylfenyl)methansulfonamid;
kyselina (2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-4-methoxyfenyl)octová;
kyselina (2— {2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}-5-methyl-benzylidenaminooxy)octová;
kyselina (2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)octová;
(2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2 oxoethoxy}-5-trifluormethylfenyl)methansulfonamid;
kyselina (2—{3-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-1-1]-3-oxopropyl}-5-methoxyfenoxy)octová;
kyselina (2-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-5-methylfenoxy)octová;
5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin 1-yl]-2-oxoethoxyJbenzylester kyseliny (2-methylbenzensulfonyl)karbamové;
kyselina (2R)-2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)propionová;
kyselina (2R)-2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-1-yl]-2-oxoethoxy}benzyloxy)propionová;
kyselina (2R)-2-amino-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy) máselná;
kyselina (2S)-2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)propionová;
kyselina (2S)-2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-1-yl]'-2-oxoethoxy} benzyl oxy) propionová;
kyselina (2S)-2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)propionová;
kyselina (2S)-2-amino-4-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenoxy) máselná;
kyselina (2S)-2-amino-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenoxy)máselná;
kyselina (2S)-2-amino-4- (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)máselná;
kyselina (4-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová; .
kyselina (4-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)octová;
kyselina (4S)-4-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)- (2R) -2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-(2S)-2karboxylová;
kyselina (4S)-4-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-(2S)-2karboxylová;
kyselina (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dirnethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy) fenoxy) -1-methylpyrrolidin-(2S)-2-karboxylová;
kyselina (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenoxy)pyrrolidin-(2S)-2karboxylová;
kyselina (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-2karboxylová;
kyselina (5-brom-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazinl-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)octová;
(5-brom-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
(5-brom-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
« · (5-brom-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin1-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
kyselina (5-brom-2-{2 - [4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)octová;
kyselina (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)difluoroctová;
kyselina (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)octová;
(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2 oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
kyselina (5-brom-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzylidenaminooxy)octová;
kyselina (5-brom-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)octová;
kyselina (5-brom-2-{2 - [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)difluoroctová;
kyselina (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)octová;
(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin1-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
kyselina (5-chlor-2-.{2- [ (2R) -2-ethyl-4- (4-fluorbenzyl) piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)octová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová;
(5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2oxoethoxy}fenyl) methansulfonamid;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová;
(5-chlor-2-{2-[4 - (3,4-difluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl]-2-oxoethoxy]fenyl)methansulfonamid;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová;
kyselina (5-chlor-2-{2- [4-(3,4-difluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy]fenyl)octová;
(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová;
(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin1- yl]-2-oxoethoxy]fenyl)methansulfonamid;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)oxooctová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}-fenoxy)octová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)difluoroctová;
kyselina (5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)octová;
(5-ohlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]2- oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylmethansulfonylamino)oxooctová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethyl piperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzensulfonylamino)octová;
kyselina (5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethyl piperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzensulfonylamino)oxooctová;
(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin
1-yl]-2-oxoethoxyJbenzyloxy)acetylmethansulfonamid;
kyselina (5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzylsulfamoyl)octová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)octová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)difluoroctová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylmethansulfonyl)octová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylmethansulfonylamino)oxooctová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenylsulfamoyl)octová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino)octová;
kyselina (5-chlor-2-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-3-oxopropyl}fenoxy)octová;
[(4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)]-N-kyanoacetamid;
kyselina [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzyl)methylamino]octová;
Í2 «· · kyselina [(5-chlor-2-{2 - [4 - (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)fenylmethylenaminooxy]octová;
kyselina [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5__Ί 1 rs^rv-·! \ .
UXHLC Uliy ipipci O Z.X11“ X — y _l j ~z. — UAUC x ±U±ii- - _y xxiiC: un J x / amino]octová;
kyselina [ (5-chl-or-2-{ 2- [4- (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-karbonyl)amino]octová;
kyselina [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethylamino}pyridin-3-karbonyl)amino]octová;
kyselina [1-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ethylidenaminooxy]octová;
kyselina [1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ethylidenaminooxy]octová;
kyselina [3-(4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]octová;
kyselina [3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]octová;
• 9 ·
1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyl)-3-(2-methylbenzensulfonyl)močovina;
1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyl)-3-(methylsulfonyl)močovina;
1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)ethanon;
1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)propan1-on;
1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-3-(methysulfonyl)močovina;
1-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzyl)]-3-(2-methylbenzoyl)sulfamid;
l-acetyl-3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyl)sulfamid;
kyselina 2-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenoxy)-2-methylpropionová;
kyselina 2-(5-brom-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-2-methylpropionová;
*
4
4 • 4 4 4 4 4 4
44 4 4 44« « 4 444 4 4 4 4444
4 «44«
44 ·4 4 kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-2-methylpropionová;
kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzensulfonyl)-2-methylpropionová;
kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyloxy)-2-methylpropionová;
kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyIbenzylsulfamoyl)propionová kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-2-methylpropionová kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-4-methylthiazol-5karboxylová;
kyselina 2- (5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl) - (2R,,5S) -2, 5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-6-methylpyrimidin4-karboxylová;
kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)nikotinová;
kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)propionová;
·· ·« • · · · · « · · · » · · » C • · « · ···· ·«
99 4 • « * · · · • · 9 · · 9 « • ··· · 9 9 9 99 9
9 9 9 9
99 9 ·♦ kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxymethyl)furan-3karboxylová;
kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S) -2,5dímethyipiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)nikotinová;
kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)thiazol-4karboxylová;
kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylsulfanyl)-2-methylpropionová;
2- [4-brom-2- (2H-tetrazol-5-yloxy.) fenoxy] -1- [4- (4-fluorbenzyl) (2R)-2-methylpiperazin-l-yl]ethanon;
2-[4-chlor-2-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)fenoxy]-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon;
2-[4-chlor-2-(2H-tetrazol-5-yloxy)fenoxy]-1-[4-(4-fluorbenzyl) (2R)-2-methylpiperazin-l-yl]ethanon;
2-[4-chlor-2-(2H-tetrazol-5-yloxy)fenoxy]-1-[4-(4-fluorbenzyl) (2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon;
2-{4-chlor-2-(5-hydroxyfuran-2-yl)fenoxy]-1-[4-(4-fluorbenzyl) (2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon;
kyselina 2-amino-3- (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2.5- dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionová;
kyselina 2-amino-3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2.5- dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)propionová;
2-chlor-N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]benzensulfonamid;
kyselina 3-(2-{2—[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1yl]-2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)propionová;
kyselina 3-(2—{2—[4-,(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl]-2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)propionová;
kyselina 3-(2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)akrylová;
kyselina 3-(2-{2-[4 - (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)propionová;
kyselina 3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylová;
kyselina 3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methyl-. piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionová;
kyselina 3-(5-brom-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylová;
kyselina 3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionová;
kyselina 3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2-methylpiperazin-lyl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)furan-2-karboxylové;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)furan-2-karboxylová;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylová;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionová;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy·}benzylamino) propionová;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-2,2-dimethylpropionová;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)furan-2karboxylová;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)thiofen-2karboxylová;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenyl) akrylová;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)akrylová;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)propionová;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethylamino]pyridin-3-yl)propionová;
[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]amid kyseliny
3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonové;
kyselina 3-[3-(4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionová;
kyselina 3-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionová;
kyselina 3-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionová;
kyselina 4-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-oxomáselná;
kyselina 4-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenyl)-4-oxomáselná;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)máselná;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-oxomáselná;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S) -2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)máselná;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyridin-2karboxylová;
/kyselina 4- (5-chlor-2-{ 2- [4 - (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)-4-hydroxybut-3enová;
.kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-oxomáselná;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-hydroxymáselná;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S) -2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)but-3-enová;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)-4-oxomáselná;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino)máselná;
4-[2-(5-chlor-2-{2-[4 - (4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl]isoxazolidin-3,5dion;
4- [2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl]pyrazolidin-3,5dion;
5- (5-chlor-2-{2-[4 - (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin'2,4,6-trion;
5-(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenoxy)-5-ethylpyrimidin-2, 4,6-trion;
5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenoxy)-5-methylpyrimidin-2,4,6trion;
kyselina 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenoxymethyl)furan-2karboxylová;
kyselina 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenoxymethyl)thiofen-2karboxylová;
5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl ] -2-oxoethoxy}fenyl)-5-hydroxydihydrofuran-2-on;
kyselina 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-5-oxopentanová;
5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)dihydrofuran-2-on;
5-[2-(5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl]-2-thioxodihydropyrimidin-4,6-dion;
'5 - [2 - (5-chlor-2-{2 - [4 - (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl]pyrimidin-2,4,6trion;
kyselina 5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzylidenaminooxy)octová;
5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin1-yl]-2-oxoethoxy}-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl) benzensulfonamid;
5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin1-yl] -2-oxoethoxy }-N- (2-methylfenylamino) karbonyl]benzensulfonamid;
5-chlor-2- {2- [4 - (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2, 5-dimethylpiperazin1-yl] -2-oxoethoxy} -N- (4-fluorfenylamino) karbonyl] benzensulf onamid;
• ·
5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}-N- (ethoxykarbonyl]benzensulfonamid;
5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}-N-(ethylamino)karbonyl]benzensulfonamid;
5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}-N- (methoxykarbonyl]benzensulfonamid;
5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)- (2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}-Ň-(fenylamino)karbonyl]benzensulfonamid;
“5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}-N-[(2-propylamino)karbonyl]benzensulfonamid;
5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl ] -2-oxoethoxy}-N-hydroxyacetylbenzensulfonamid;
5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}-N-isobutyrylbenzensulfonamid;
5-chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)—2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzensulfonamid;
5-chlor-N-cyklopentankarbonyl-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2.5- dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzensulfonamid;
5-chlor-N-cyklopropankarbonyl-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) 2.5- dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxyJbenzensulfonamid;
• 9 kyselina 6-(5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)nikotinová;
kyselina 6-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyridin-2karboxylová;
kyselina 6-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)nikotinová;
kyselina 6-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino) methyl]nikotinová;
C—(2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}-5-trifluormethylfenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid;
C—(2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] 2-oxoethoxy}-5-trifluormethylfenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid;
C-(2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}-5-trifluormethylfenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4- (3,4-difluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)-N-cyklopropankarbonyl-methansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4- (3,4-difluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid;
·«
C—(5-chlor-2-{2-[4 - (3,4-difluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpxpCJ.QLJ.li'
-N-(methuxykdrbunyl) methansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4- (3,4-difluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-cyklopropankarbonylmethansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4- (3,4-difluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenyl)-N-trifluoracetylmethansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy} fenyl) -N- (2-hydr.oxy-2-methylpropionyl) methansulfonamid;
C—(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R,5S)-2, 5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(methoxykarbonyl)methansulfonamid ;
C-(5-chlor-2-{2-[4 - (4-chlor-benzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-cyklopropankarbonylmethansulfonamid;
'. i • ·
C— (5-chlor-2- { 2- [4 - (4-chlor-benzyl) - (2R, 5S) -^2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy} fenyl) -N-hydroxyacetylmethansulfonamid;
9«
I 9 · « • 9 ’ ► · · 9 9
I 9 ·
9« ·9
9 9 9 9 ···
C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlor-benzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethy1pipera z in-1-y1j— 2—oxoethoxy)fenyl)-N—t rífluoracetyImethansulfonamid;
C—(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenyl)-N-(1-hydroxycyklopropankarbonyl)methansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy]fenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenyl)-N- (3-hydroxy-3-methylbutyryl)methansulf onamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy]fenyl)-N- (methoxykarbonyl)methansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(1-hydroxycyklopropankarbonyl)methansulfonamid;
• · · • «
• · · · • »·· c · • · ♦ · ·· • · w • · · ♦ • · ···· • ♦ · ··
C-(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzýl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(2, 2-dimethylpropionyl)methansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimeťhylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(3-hydroxy-3-methylbutyryl)methansulfonamid;
C—(5-chlor~2-{2-(4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(ethylaminokarbonyl)methansulfonamid;
C—(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(methoxykarbonyl)methansulfonamid;
C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid;
C—(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-methoxyacetylmethansulfonamid;
[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl] amid kyseliny ethansulfonové;
• ·
5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin1-yl]-2-oxoethoxy}benzylester kyseliny methylsulfonylcarbamové;
N-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l- yl]-2-oxoethoxy}benzoyl)methansulfonamid;
kyselina N-(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)-2,2-dimethylsukcinamová;
kyselina N-(5-chlor-2-{2-(4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)sukcinamová;
N-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzoyl)methansulfonamid;
kyselina N-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)sukcinamová;
N-[(2 - {2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2oxoethoxy}-5-methylfenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}-4-methoxyfenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(2— {2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl]-2-oxoethoxy}-fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(2— {3—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -3-oxopropyl}-5-methoxyfenoxy) acetyl]methansulfonamid;
• · ·
N-[(2-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -3-oxopropyl} -5-methylfenoxy) acetyl]methansulfonamid;
N-[(2R)-2-amino-4- (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)butyryl]methans u1fonámi d;
N-[(4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(4S)-4-(5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-(2S)-2karbonyl]methansulfonamid;
N-[(5-brom-2-{(2R)-2- [2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-brom-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl]-2-oxoethoxy}fenoxy)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2, 5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy} fenyl) acetyl]methansulfonamid;
• ·
N-[(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[ (2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-lyl ]—2-oxoethoxy}fenoxy)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-lyl] -2-oxoethoxy]fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin1-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2- [4- (3,4-difluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy]fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4 - (4-chlorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenoxy)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)acetyl]methansulfonamid;
’-v , ·· • ·
Ν-[(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-2-fluorbenzensulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-2-methylbenzensulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-4-fluorbenzensulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4 - (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-4-methoxybenzensulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-4-methylbenzensulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)acetyl]benzensulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2- [4 - (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-C,C,C-trifluormethansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-C-fenylmethansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl] methansulf onamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]sulfamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy } fenyl) acetyl]methansulfonamid;
N-[3-(2 — {2— £(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2oxoethoxy}-5-methylfenyl)propionyl]methansulfonamid;
N-[3-(2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}-5-methylfenyl)propionyl]methansulfonamid;
N-[3-(2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)propionyl]methansulfonamid;
N—[3—(2—{2—[4—(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenyl)propionyl]methansulfonamid;
N-[3-(3—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}-6-methylpyridin-2-yl)propionyl]methansulfonamid;
N-[3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenyl)propionyl]methansulfonamid;
N-[3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy} fenyl) propionyl]methansulfonamid;
• · ·
N-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy]fenyl)propionyl]methansulfonamid;
N-[3-(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)propionyl]methansulfonamid;
N-[3-(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)propionyl]methansulfonamid;
N-acetyl-5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxyJbenzensulfonamid;
N-acetyl-C-(2 — {2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}-5-trifluormethylfenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(2-{2 - [4 - (4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}-5-trifluormethylfenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-brom-2-{2-[ (2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-brom-2-{2-[4-(4-chlor-benzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C- (5-brom-2-{2- [4- (4-chlorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-brom-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl) pipeidíin-i· ]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2- [4-(4-chlorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2, 5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]amid kyseliny propan-1sulfonové; a
•·· · · ···· • · · · • · · · · [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]amid kyseliny propan-2sulfonové.
Podle jiného provedeni tohoto vynálezu je sloučeninou obecného vzorce (I) (2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy) -5-trif luormethylf enyl) methansulf onamid;
kyselina (2—{3— [ 4 —(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-5-methylfenoxy)octová;
kyselina (4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy } fenyl) octová;
(5-brom-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
(5-brom-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
(5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2oxoethoxy)fenyl)octová;
(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)octová;
(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}benzyloxy)acetylmethansulfonamid;
·· ·
kyselina [(5-chior-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethylamino}pyridin-3-karbonyl)amino]octová;
kyselina 2-(5-chlor-2-{
-Í ws —. 4— Vs τ T *1 -í /-«, Ύ*· -1 Π «.X zl 1
UliLIC -u J J- j
- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-2-oxoethoxy)fenoxy)-4-methylthiazol-5karboxylová;
kyselina 3-(2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)propionová;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylová;
kyselina 3-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R) -2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionová;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-oxomáselná;
5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-5-methylpyrimidin-2,4,6-trion;
kyselina 6-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)nikotinová;
C—(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(3-hydroxy-3-methylbutyryl)methansulfonamid;
·· ·
C—(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid;
N-[(2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-1yl]-2-oxoethoxy}-4-methoxyfenyl)acetyl]methansulfonamid; nebo
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-4-fluorbenzensulfonamid.
Podle jiného provedení tohoto vynálezu je sloučeninou obecného vzorce (I) kyselina (2S)-2-amino-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy). máselná;
kyselina (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-(2S)-2karboxylová;
kyselina (5-brom-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzylidenaminooxy)octová;
kyselina (5-brom-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)octová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxyJbenzylamino)octová;
kyselina (5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzylsulfamoyl)octová;
9 9
1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)ethanon;
kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylová;
kyselina 3-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionová;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyridin-2karboxylová;
4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2, 5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-oxomáselná;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino)máselná;
kyselina 5-(5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy} fenyl).-5-oxopentanová;
kyselina 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dřmethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzylidenaminooxy)octová;
kyselina 6-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenoxy)nikotinová;
C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid;
·· ► ·
·.· · • » • ··
N-[(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyi]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid; nebo
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)acetyl]methansulfonamid.
Podle jiného provedeni tohoto vynálezu je sloučeninou obecného vzorce (I) kyselina (2R)-2-(5-chlor-2-(2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)propionová;
kyselina (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-2karboxylová;
kyselina (5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová;
kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylsulfamoyl)octová;
··
9 • · 9
999 kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)-4-hydroxybut-3enová;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethyipiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-hydroxymáselná;
kyselina 4-(5-chlor-2-{2 - [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)but-3-enová;
4-[2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl]isoxazolidin-3,5dion;
4- [2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl]-1,1-dioxo[1,2,6]thiadiazinan-3,5-dion;
5- [2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)-2-oxoethyl]-2-thioxodihydropyrimidin-4,6-dion;
5-[2-(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl] pyrimidin-2,4,6trion;
5-[2-(5-chlor-2-{2-[4 - (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl]-2-iminodihydropyrimidin-4,6-dion;
• t ·< ·φ ·Φ φφ φ φφφφ φ φ · φ φ φ · φ φ · φ φφφ φ φφφ φ · * · φ φ · φφφ φ φ φ φφφ
ΦΦΦΦ· φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ φ
6-[2-(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl]-[1,4]diazepan2,5,7-trion;
kyselina N-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2, 5O . 4- V. T - » — dimethyipíperazin-i-y±j-Z-oxoeunoxy)pyridin-3-yl)sukcinamová;
N-[(5-brom-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
N-[(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]sulfamid;
N-acetyl-C-(5-brom-2-{2- [4- (4-chlorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansuifonamid;
N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2- [ (2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlor-benzyl)-(2R,5S)-2, 5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
nebo [(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]amid kyseliny propan-1sulfonové.
V dalšim aspektu se předmětný vynález týká rovněž farmaceutických kompozic zahrnujicich určité množství sloučeniny ·* ·· «φ ·· ·· φ • * · · · · · · · · ·
9 · · 9 · · · ···
». · · · · ♦ ··· 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9 obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné formy a farmaceuticky přijatelný nosič.
Dalším aspektem předmětného vynálezu je použití výše popsaných sloučenin obecného vzorce (I), přičemž toto použití zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo. její farmaceuticky přijatelné formy savci za účelem léčby nebo prevence poruchy nebo stavu vybraného ze skupiny zahrnující autoimunitní onemocnění, lupus, akutní a chronické zánětlivé stavy, alergické stavy, zánět spojený s infekcí, virovou, chronickou bronchitidu, xenotransplantaci, odmítnutí transplantované tkáně, aterosklerózu, restenózu, nákazu HIV a granulomatózní onemocnění.
V dalším aspektu se předmětný vynález týká použití sloučenin obecného vzorce (I), přičemž toto použití zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné formy savci za účelem léčby nebo prevence poruchy nebo stavu, který je možné léčit nebo jehož vzniku je možné zabránit pomocí antagonizace receptoru CCR1 u uvedeného savce.
V dalším aspektu se předmětný vynález týká použití kompozice zahrnujících sloučeniny obecného vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné formy, přičemž toto použití zahrnuje podávání farmaceuticky účinného množství uvedené kompozice savci za účelem léčby nebo prevence poruchy nebo stavu, který je možné léčit nebo jehož vzniku je možné zabránit pomocí antagonizace receptoru CCR1 u uvedeného savce.
• · • ·
Jak výše uvedený obecný popis, tak následující podrobný popis předmětného vynálezu je třeba chápat jen jako příkladný a vysvětlující a nijak neomezující, rozsah tohoto vynálezu vyplývající z patentových nároků.
Podstatu předmětného vynálezu bude možné snáze pochopit na základě následujícího podrobného popisu příkladných uskutečnění tohoto vynálezu a rovněž na základě dále popsaných příkladů provedení tohoto vynálezu.
Před konkrétním popisem sloučenin, kompozic a způsobů podle tohoto vynálezu je nutné upozornit, že předmětný vynález není omezen na konkrétní syntetické metody přípravy, které se mohou samozřejmě libovolně měnit. Dále je třeba mít na zřeteli, že terminologie použitá v tomto textu slouží jen pro popis konkrétních provedení předmětného vynálezu a nijak neomezuje jeho rozsah.
Předmětný vynález se týká rovněž farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí sloučenin obecného vzorce (I). Kyselinami, které se používají pro přípravu uvedených farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí shora popsaných bazických sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou ty kyseliny, jež vytvářejí netoxické kyselé adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfát, fosfát, kyselý fosfát, acetát, laktát, citrát, kyselý citrát, tartarát, bitartarát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát (tj . 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoát)).
• ·
Předmětný vynález se rovněž týká bazických adičnich soli sloučenin obecného vzorce (I). Chemické báze, které je možné použit jakožto reakčni činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí těch sloučenin obecného vzorce (I), které jsou svojí povahou kyselé, jsou sloučeniny vytvářející s uvedenými sloučeninami netoxické bazické soli. Skupina takovýchto netoxických bazických solí zahrnuje soli odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů, jako jsou kationty alkalických kovů (např. draselný a sodný kation) a kationty kovů alkalických zemin (např. vápenatý a hořečnatý kation), amonné nebo ve vodě rozpustné aminové adiční soli, jako je N-methylglukamin-(meglumin) a soli odvozené od nižšího a1kanoiamoniaku a další bazické soli farmakologicky přijatelných organických aminů, bez omezení na tyto příklady.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat olefinické dvojné vazby. Pokud jsou v uvedených sloučeninách tyto dvojné vazby přítomny, existují sloučeniny podle předmětného vynálezu ve formě cis- a trans- izomerů nebo ve formě jejich směsi.
Do rozsahu tohoto vynálezu spadají rovněž izotopově značené sloučeniny, které jsou identické se sloučeninami obecného vzorce (I) s tou výjimkou, že v nich je jeden nebo více atomů nahrazeno jedním nebo více atomy o specifikované atomové hmotnosti nebo o specifikovaném atomovém čísle. Příklady izotopů, jež mohou být zabudovány do struktury sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou izotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, síry a fluoru, jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, respektive fí
F. Sloučeniny podle předmětného vynálezu, jejich deriváty, které jsou prekurzory léčiv, a farmaceuticky přijatelné soli • · • · ·· • ·
uvedených sloučenin nebo uvedených derivátů, jež jsou prekurzory léčiv, které obsahuji shora uvedené izotopy a/nebo další izotopy jiných atomů, spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Některé izotopově označené sloučeniny podle předmětného vynálezu, například ty, do jejichž struktury byly zabudovány radioaktivní izotopy, jako je 3H a 14C, jsou vhodné pro použití při testech distribuce léčiva a/nebo substrátu v tkáni. Tritium (tj . 3H) a uhlík-14 (tj. 14C) jsou zvlášť výhodné izotopy pro jejich snadnou připravitelnost a detekovatelnost. Kromě toho může být substitucí těžšími izotopy, jako je deuterium (tj. 2H) dosaženo určitých terapeutických výhod, které vyplývají z vyšší metabolické stability, jako je například’vyšší in vivo poločas rozkladu dané sloučeniny nebo nižší požadavky na velikost dávek, a proto mohou být za určitých okolností tyto substituce výhodné. Izotopově značené sloučeniny obecného vzorce (I) podle tohoto vynálezu a jejich deriváty, které jsou prekurzory léčiv, je obecně možné připravit provedením postupů popsaných na níže uvedených schématech a/nebo v příkladech provedení vynálezu, a to nahrazením izotopově neznačeného reakčního činidla ' snadno dostupným izotopově značeným reakčním činidlem.
V tomto popisu a patentových nárocích jsou použity odkazy na četné výrazy, které jsou definovány v následujících odstavcích:
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se výrazem „alkyl nebo „alkylová skupina lineární nebo rozvětvená skupina, která může být též cyklická (jako je například cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina) nebo bicyklická (jako je
Ur • ·
TI »··· ·· například norbornanylová skupina, bicyklo [3,2,1]oktanová skupina) nebo může obsahovat cyklické skupiny. Výraz „alkyl nebo „alkylová skupina zahrnuje alkylové zbytky, které jsou všeobecně známé jako alkyleny a jejichž skupina zahrnuje methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, propylenovou skupinu apod., bez omezení na uvedené příklady. Uvedené skupiny mohou rovněž obsahovat 0 až dvě úrovně nenasycenosti a mohou být případně substituované 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu alkyl-NHobsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu H2N-(C=O.)-, bez omezení na tyto příklady.
Výrazem „alkenyl nebo „alkenylová skupina se v tomto textu rozumí lineární nebo rozvětvená skupina, která může být též cyklická (jako je například cyklobutenylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexenylová skupina) nebo bicyklická nebo může obsahovat cyklické skupiny. Uvedené skupiny obsahují 1 až 3 dvojné vazby mezi atomy uhlíku, jejichž konfigurace může být cis- nebo trans-. Výraz „alkenyl nebo „alkenylová skupina zahrnuje alkenylové zbytky, které jsou všeobecně známé jako alkylideny a jejichž skupina zahrnuje ethylidenovou skupinu, propylidenovou skupinu apod., bez omezení na uvedené příklady. Alkenylové skupiny mohou být případně substituované 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom halogenu, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N- obsahující v každé • · • · · · · · «·· · · ····· • ··· · · · · · · «Γ· « alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu H2N-(C=O)-, bez omezení na tyto příklady.
Výrazem „aryl nebo „arylová skupina se v tomto textu označuje fenylová skupina nebo naftylová skupina, které mohou být případně substituované 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu álkyl-NH- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-alkylobsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-, skupinu HO-(0=0)-)alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(0=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-alkyl- obsahuj icí v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)-, skupinu H2N-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2NSO2- a skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, bez omezení na tyto příklady.
Pokud není uvedeno jinak, rozumí se výrazem „halo, „halogen nebo „atom halogenu atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.
Výrazem „heterocyklyl nebo „heterocyklylová skupina se v tomto textu označuje lakton, laktam, diazepanylová skupina, pyrrolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová • · • · • · ···· ·· skupina, thiopyranylová skupina, aziridinylová skupina, oxiranylová skupina, methylendioxyl.ová skupina, chromenylová skupina, barbiturylová skupina, isoxazolidinylová skupina,
1.3- oxazolidin-3-ylová skupina, isothiazolidinylová skupina,
1.3- thiazolidin-3-ylová skupina, 1,2-pyrazolidin-2-ylová skupina, 1, 3-pyrazolidin-l-ylová skupina, piperidinylová skupina, thiomorfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrothiazin-2ylová skupina, 1,3-tetrahydrothiazin-3-ylová skupina, tetrahydrothiadiažinylová skupina, morfolinylová skupina,
1,2-tetrahydrodiazin-2-ylová skupina, 1,3-tetrahydrodiazin-lylová skupina, tetrahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina a chromanylová skupina, bez omezeni na tyto příklady. Uvedená heterocyklylová skupina obsahuje alespoň jeden atom uhlíku, přičemž heteroatomy může být jakákoli kombinace atomů dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodně jé daná heterocyklylová skupina vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku a může být případně substituovaná 1 až 4 substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, oxoskupinu, skupinu HN=, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O- obsahující od 1 do 8 atomů, uhlíku, skupinu HO-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu alkyl-NHobsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu HO-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu H2N-(C=0)-alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu • · • · · · · · • · · · · · • · · · · · ·« ···· «· ·· ·« ·· · • · · • · · · • · · ····
H2NSO2-, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, bez omezení na tyto příklady.
Výrazem „heteroaryl nebo „heteroarylové skupina se v tomto textu označuje furylová skupina, thienylová skupina, thiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, isoxazolylová skupina, pyrrolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, 1,3,5-oxadiazolylová skupina,
1.2.4- oxadiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina,
1,3, 5-thiadiazolylov.á skupina, 1,2,3-thiadiazolylová skupina,
1.2.4- thiadiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina,
1.2.4- triazinylová skupina, 1,2,3-triazinylová skupina,
1.3.5- triazinylová skupina, pyrazolo[3,4—b]pyridinylová skupina, cinnolinylová skupina, pteridinylová skupina, purinylová skupina, 6,7-dihydro-5H-[1]pyridinylová skupina, benzo[b]thiofenylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3ylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina-, benzisothiazolylová skupina, benzisoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, thianaftenylová skupina, isothianaftenylová skupina, benzofuranylová skupina, isobenzofuranylová skupina, isoindolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, indazolylová skupina, isochinoiylová skupina, chinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina a benzoxazinyiová skupina, bez omezení na tyto příklady. Uvedená heteroarylové skupina obsahuje alespoň jeden atom uhlíku, přičemž heteroatomy může být jakákoli kombinace atomů dusíku, kyslíku nebo síry. Výhodně je daná heteroarylové skupina vázaná přes atom uhlíku nebo dusíku a může být případně substituovaná 1 až • ♦ · substituenty vybranými nezávisle ze skupiny zahrnující atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, oxoskupinu, skupinu HN=, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu alkyl-NH- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-alkylobsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu HO-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(0=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(0=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)-, skupinu H2N-(0=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2NSO2-, skupinu alkyl-S02~NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, bez omezení na tyto příklady.
Výrazem „farmaceuticky přijatelný se rozumí materiál, který není biologicky nebo jinak nežádoucí, tj. daný materiál může být podáván jedinci aniž by způsobil podstatné nežádoucí biologické účinky nebo aniž by škodlivým způsobem interagoval s kteroukoli další složkou farmaceutické kompozice, ve které může být obsažen.
Výrazem „farmaceuticky přijatelné formy se v tomto textu rozumí jakýkoli farmaceuticky přijatelný derivát, včetně konformačních (cis- a trans-) izomerů a všech optických izomerů (jako jsou například enantíomery a diastereoizomery), racemických, diastereoizomerních a jiných směsí takovýchto izomerů, jakož i solvátů, hydrátů, izomorfů, polymorfů, tautomerů, • · · esterů, solných forem a derivátů, jež jsou prekurzory léčiva. Jako „tautomery se označuji chemické sloučeniny, které mohou existovat v rovnováze ve dvou nebo více formách s různou strukturou (tedy jako různé izomery), přičemž obvykle se uvedené formy od sebe liší polohou atomu vodíku. Může docházet k různým typům tautomerie, včetně keto-enol tautomerie, tautomerie kruh-řetězec a tautomerie kruh-kruh.
Následující reakční schémata ilustrují přípravu sloučenin podle předmětného vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, mají indexy a, b, o, d a substituenty R1.až R6 a strukturní vzoi rec (I) na uvedených reakčních schématech a v následující diskusi výše uvedené významy. Skupina R7 označuje aminoskupinu, která může být.nesubstituovaná, monosubstituovaná, disubstituovaná, cyklická nebo acyklická.
Reakce znázorněné na jednotlivých schématech jsou popsány v souběžně projednávané přihlášce patentu Spojených, států amerických číslo USSN 09/821322 ze dne 29. 3. 2001 a v předběžné přihlášce patentu Spojených států amerických číslo USSN 60/241804 ze dne 19. 10. 2000, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
• · ··' · ·· - » · · é · · ·' » ·· · · · ·
Β » · · · · . · · · · · «
Schéma přípravy A
···· ··
Schéma přípravy B (R5)d
H,CO—y'
SO2CI
V (R5)d h3co—y' so2r7
T (R5)d HO—y' xso2r7
XI
XII
• · · · * '· • · · • ····
Schéma přípravy D
XXII •co2h
XXIII ·· ·· · • · • ’· ·· • · • · · • ·· · · • · .
Schéma 1
Schéma 2 ·· • '· '!
···· .<· ·· 4·· • · '· • · · • ··· '· '· ·» ·'·' ·· · • · · • · · · • · ··· · • · » .·· ·.
Schéma 3 ci
O;
'· · · • · · · • ····» '· · · ·· · (R3)c
<· x··
Schéma 4 ·« '9 ·'· · • ·· • · ·· · >99 9 9 ---9 9 • 9 ,·!·· •·· '·· • · · · • ·9999
9 9 ·
(R5)d
(R5)d z(R5)d
XXVIII
I • 9 • *.
.'.····' |(·9
Schéma 5 ·« 9· • · · · • · · · • · >ι·;· ;· · · (·· >*' ·« · • «9 • * · · • ·····
,·ί· · (·'· ·· β • · · ζ
Φ Φ · Φ • ΦΦΦΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ «
Schéma 6
(R5)d
Schéma 7
Při reakci 1 podle schématu přípravy A se sloučenina obecného vzorce (II), ve kterém b je 0, 1 nebo 2, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (III), a to reakcí sloučeniny obecného vzorce (II) s derivátem benzaldehydu obecného vzorce (R1)í v přítomnosti báze, jako je triethylamin, a redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný, v aprotickém rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan. Uvedená reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od přibližně 1 hodiny do přibližně 4 hodin, výhodně po dobu přibližně 2 hodin.
·· .·· • · · · « · · 9 * ·*· • « 9
99 .
9
9 9
9 9 9 • 9 9999
9 9
9 ·
Při reakci 2 podle schématu přípravy A se sloučenina obecného vzorce (III) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (IV), a to tak, že nejprve reaguje sloučenina obecného vzorce (H3C)3C—o.
Y
OH (R ) ve kterém c je 0, 1 nebo 2, s 4-methylmorfolinem a isobutylchlorformiátem v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, a následně reaguje takto vzniklý meziprodukt se sloučeninou obecného vzorce (III). Takto vzniklá reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti.
Při reakci 3 podle schématu přípravy A se sloučenina obecného vzorce (IV) převádí na odpovídající derivát piperazin2,5-dionu obecného vzorce (V), a to.reakcí sloučeniny obecného vzorce (IV) s kyselinou trifluoroctovou v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od přibližně 1 hodiny do přibližně 4 hodin, výhodně pak po dobu přibližně 2 hodin.
Při reakci 4 podle schématu přípravy A se sloučenina obecného vzorce (V) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (VI) redukcí sloučeniny obecného vzorce (V) redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid. Uvedená reakce se ··.» · · · · · · · · •22· ···· ····
-10 °C do přibližně a to po dobu v 90 minut, výhodně provádí při teplotě v rozmezí od přibližně 10 °C, výhodně při teplotě přibližně 0 °C, rozmezí od přibližně 10 minut do přibližně pak po dobu přibližně 40 minut.
Při reakci 5 podle schématu přípravy A se sloučenina obecného vzorce (VI) převádí na odpovídající sloučeninu, obecného vzorce (VII) reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI) s chloracetylchloridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin, v polárním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti, přičemž uvedená reakce probíhá po dobu od 15 minut do 3 hodin,, výhodně po dobu přibližně 30 minut.
Při reakci 6 podle schématu přípravy A se sloučenina obecného vzorce (VI) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (VIII) reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI) s acetoxyacetylchloridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin, v polárním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti, přičemž uvedená reakce probíhá po dobu od 15 minut do 4 hodin, výhodně po dobu přibližně 1 hodiny.
Vzniklý alkohol chráněný acetylovou skupinou reaguje s hydrátem hydroxidu lithného ve směsi rozpouštědel obsahující vodu, tetrahydrofuran a methanol, při teplotě místnosti, a to po dobu v rozmezí od přibližně 1. hodiny do 8 hodin, výhodně po dobu přibližně 2 hodin.
Při reakci 7 podle schématu přípravy A se sloučenina obecného vzorce (VI) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (IX) redukcí sloučeniny obecného vzorce (VI) s N-(terc. butoxykarbonyl)glycinem v přítomnosti báze, jako je dimethylaminopyridin, a adičního činidla, jako je • ·
1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimin, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti, a to po dobu v rozmezí od 4 hodin do 18 hodin, výhodně pak po dobu přibližně 12 hodin. Vzniklá sloučenina obsahující N-(terc. butoxykarbonyl)ovou chránící skupinu reaguje s kyselinou trifluoroctovou v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti, přičemž uvedená reakce probíhá po dobu od přibližně 30 minut do 6 hodin, výhodně po dobu přibližně 2 hodin.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že postup znázorněný na schématu přípravy A umožňuje přístup ke všem možným izomerům, diastereoizomerům a enantiomerům sloučeniny obecného vzorce (VI). Konkrétně je možné postup znázorněný na schématu přípravy A použít pro přípravu sloučenin s výhodnou stereochemickou konfigurací znázorněnou obecným vzorcem (Via):
Při reakci 1 podle schématu přípravy B se sloučenina obecného vzorce (X) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XI) reakcí sloučeniny obecného vzorce (X) s příslušným aminem v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od přibližně 1 hodiny do přibližně 24 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin.
• ·
Při reakci 2 podle schématu přípravy B se sloučenina obecného vzorce (XI) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XII) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XI) s thiofenolem v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu po dobu od přibližně 1 hodiny do přibližně 10 hodin, výhodně po dobu přibližně 4 hodin.
Při reakci 1 podle schématu přípravy C se sloučenina obecného vzorce (XIII), ve kterém e je číslo od 1 do 4, převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XIV), a to tak, že nejprve se hydroxylová skupina převede na atom chloru, přičemž za tímto účelem reaguje sloučenina obecného vzorce (XIII) s thionylchloridem v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je dichlormethan. Reakční. směs se zahřívá na teplotu varu po dobu v rozmezí od přibližně 1 hodiny do přibližně 10 hodin, výhodně po dobu přibližně 3 hodin. Vzniklý alkylchlorid následně reaguje s kyselinou thiooctovou v přítomnosti báze, jako je uhličitan česný, v polárním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě místnosti, přičemž uvedená reakce se provádí po dobu v rozmezí od 6 hodin do 24 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin.
Při‘reakci 2 podle schématu přípravy C se sloučenina obecného vzorce (XIV) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XV) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XIV) s peroxidem vodíku (ve formě vodného roztoku) v kyselině octové při teplotě místnosti, po dobu v rozmezí od 6 hodin do 24 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin.
• · • ·
Při reakci 3 podle schématu přípravy C se sloučenina obecného vzorce (XV) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XVI) tak, že nejprve reaguje sloučenina obecného vzorce (XV) s chloridem fosforečným v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu rozpouštědla, výhodně při teplotě varu rozpouštědla, po dobu v rozmezí od přibližně 1 hodiny do 8 hodin, výhodně po dobu 3 hodin, za vzniku odpovídajícího sulfonylchloridu. Uvedený sulfonylchlorid následně reaguje s příslušným aminem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 3 hodin do 24 hodin, výhodně pak po dobu 12 hodin.
Při reakci 4 podle schématu přípravy C se sloučenina obecného vzorce (XVI) převádí na odpovídající sloučeninu obecného . vzorce (XVII) postupem popsaným v souvislosti s reakcí 2 na schématu přípravy B.
Při reakci 1 podle schématu přípravy D se sloučenina obecného vzorce (XVIII) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XIX) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XVIII) s redukčním činidlem, jako je lithiumaluminiumhydrid, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydfuran. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 6 hodin, výhodně po dobu přibližně 2 hodin.
Při reakci 2 podle schématu přípravy D se sloučenina obecného vzorce (XIX) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XX) tak, že se nejprve hydroxylová skupina převede na atom chloru, a to reakcí sloučeniny obecného vzorce (XIX) s thionylchloridem v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako θββ ο ο je dichlormethan. Reakce se zahřívá na teplotu varu po dobu v rozmezí od přibližně 1 hodiny do přibližně 10 hodin, výhodně pak po dobu přibližně 3 hodin. Vzniklý alkylchlorid následně reaguje se zdrojem kyanidové skupiny, jako je kyanid draselný, v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je acetonitril, a crown-etheru, jako je 18-crown-6-ether. Uvedená reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu od přibližně 1 hodiny do přibližně 10 hodin, výhodně po dobu přibližně 3 hodin.
Při reakci 3 podle schématu přípravy D se sloučenina obecného vzorce (XX) převádí na sloučeninu obecného vzorce (XXI) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XX) se zdrojem hydroxidového aniontu, jako je hydroxid draselný, ve směsi ethanolu a vody. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu po dobu v rozmezí od přibližně 1 hodiny do přibližně 10 hodin, výhodně po dobu přibližně 8 hodin.
Při reakci 4 podle schématu přípravy D se sloučenina obecného vzorce (XXI) převádí na sloučeninu obecného vzorce (XXII), kde f je rovno 1., tak, že nejprve se uvedený methylether demethyluje reakcí s kyselinou, jako je 47procentní kyselina bromovodíková. Uvedená reakční směs se zahřívá na teplotu varu po dobu v rozmezí od přibližně 10 hodin do přibližně 30 hodin, výhodně po dobu přibližně 24 hodin. Vzniklá fenolická kyselina se nakonec převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XXII), ve kterém f je rovno 1, a to reakcí s ethanolem v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, při teplotě místnosti, po dobu od přibližně 8 hodin do přibližně 16 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin.
• 9 «
Při reakci 5 podle schématu přípravy D se sloučenina obecného vzorce (XIX) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XXIII) reakci sloučeniny obecného vzorce (XIX) s oxidačním činidlem, jako je Dess-Martinův perjodinan, v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, při teplotě místnosti, po dobu v rozmez! od přibližně 1 hodiny do přibližně 16 hodin, výhodně po dobu přibližně 4 hodin.
Při reakci 6 podle schématu přípravy D se sloučenina obecného vzorce (XXIII) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XXII), ve které f je číslo od 2 do 8, reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXIII) s fosfoniumylidem odvozeným od fosfoniové soli obecného vzorce kde g je číslo od 1 do 7, v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Uvedená reakce se provádí při teplotě v rozmezí od -78 °C do teploty varu, přičemž výhodná teplota je závislá na konkrétně použitém fosfoniumylidu, po dobu v rozmezí od přibližně 4 hodin do přibližně 16 hodin, výhodně pak po dobu přibližně 10 hodin (podobné chemické přeměny byly popsány v publikaci J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 217).. Vzniklý olefinický ester se následně hydrogenuje třepáním v přetlaku vodíku v přítomnosti katalyzátoru, jako je oxid platičitý, v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je ethylacetát. Vzniklý methylether se následně odehrání postupem popsaným v souvislosti s reakcí 2 na schématu přípravy B.
• ·
Při reakci 1 podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce (VI) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (I) reakcí sloučeniny obecného vzorce (VI) se sloučeninou obecného vzorce HO-(C=0)-CH2-X-Y [ (R5) d] (R4) v přítomnosti báze, jako je
4-dimethylaminopyridin, a adičního činidla, jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimin, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od přibližně 4 hodin do 24 hodin, výhodně pak po dobu přibližně 12 hodin. V alternativním případě se sloučenina obecného vzorce (VI) převádí na sloučeninu obecného vzorce (I) tak, že nejprve sloučenina obecného vzorce (VI) reaguje se sloučeninou obecného vzorce
v přítomnosti aprotického rozpouštědla, jako je toluen, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu, výhodně při teplotě varu, po dobu v rozmezí od přibližně 4 hodin do 18 hodin, výhodně po dobu 12 hodin. Takto vzniklý fenol může být následně převeden na sloučeniny obecného vzorce (I) reakcemi, jež jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé.
Při reakci 1 podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce (VII) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XXIV) reakcí sloučeniny obecného vzorce (VII) se sloučeninou obecného vzorce H-X-Y [ (R5) d] (N02) , ve kterém X představuje skupinu -0-, skupinu -S- nebo skupinu -NH-, v přítomnosti uhličitanu draselného, jodidu draselného a aprotického roz• · pouštědla, jako je butanon. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu po dobu od přibližně 4 hodin do přibližně 8 hodin, výhodně po dobu přibližně 6 hodin.
Při reakci 2 podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce (XXIV) převádí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XXV) hydrogenací sloučeniny obecného vzorce (XXIV) v přítomnosti katalyzátoru, jako je platina na uhlí, a polárního protického rozpouštědla, jako je ethanol. Reakce se provádí při tlaku v rozmezí od přibližně 206,84 kilopascalu do přibližně
275,79 kilopascalu (tj. od přibližně 30 psi do přibližně 40 psi), výhodně při tlaku přibližně 241,32 kilopascalu (tj. přibližně 35 psi), po dobu v rozmezí od přibližně 5 minut do přibližně 1 hodiny, výhodně po dobu 30 minut.
Při reakci 2 podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce (XXV) převádí na odpovídající močovinu obecného vzorce (I) tak, že nejprve reaguje sloučenina obecného vzorce (XXV) s
4-nitrofenylchlorformiátem v přítomnosti báze, jako je pyridin, a polárního aprotického rozpouštědla, jako je methylenchlorid, a následně reaguje vzniklý meziprodukt s příslušným aminem nebo sulfonamidem. Takto vzniklá reakční směs se ponechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Sloučenina obecného vzorce (XXV) reaguje s příslušným sulfonylchloridem za vzniku odpovídajících sulfonamidů obecného vzorce (I), a to v přítomnosti báze, jako je triethylamin, a polárního aprotického rozpouštědla, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pro přípravu sekundárního aminu obecného vzorce (I) reaguje sloučenina obecného vzorce (XXV) s příslušným aldehydem v přítomnosti báze, jako je triethylamin, a redukčního činidla, jako je triacetoxyborohydrid sodný, v aprotickém
rozpouštědle, jako. je 1,2-dichlorethan. Uvedená reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od přibližně hodiny do přibližně 12 hodin, výhodně po dobu přibližně hodin.
Při reakci 1 podle schématu 3 se sloučenině obecného vzorce (VII) převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XXVI), ve které h je číslo od 0 do 3, a to postupem popsaným výše v souvislosti s reakcí 1 na schématu 2.
Při reakci 2 podle schématu 3 se sloučenina obecného vzorce (XXVI) převede na odpovídající amin obecného vzorce (I) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXVI) s příslušným aminem v přítomnosti roztoku dichlorethanu a kyseliny octové v poměru 10:1. Uvedená reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od přibližně 30 minut do přibližně 2 hodin, výhodně po dobu přibližně 1 hodiny. Následně se do směsi přidá redukční činidlo, jako je kyanoborohydrid sodný, a směs se ponechá míchat přes noc při teplotě místnosti. Pokud se takto připraví primární nebo sekundární amin, může sloučenina obecného vzorce (I) dále reagovat postupem popsaným v souvislsoti s reakcí 3 na schématu 2, za vzniku různých derivátů močoviny nebo sulfonamidů. Sloučenina obecného vzorce (XXVI) se převede na odpovídající oxim obecného vzorce (I) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXVI) s příslušným alkoxyaminem v přítomnosti báze, jako je triethylamin, a polárního protického rozpouštědla, jako je methanol, při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty varu, výhodně při teplotě místnosti, a to po dobu v rozmezí od 1 hodiny do 8 hodin, výhodně po dobu přibližně 3 hodin.
• ·
100
Při reakci 1 podle schématu 4 se sloučenina obecného vzorce (VII) převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XXVII) reakcí sloučeniny obecného vzorce (VII) se sloučeninou obecného vzorce H-X-Y[(R5)d] (CH2)iCO2Et, ve kterém X představuje skupinu -0-, skupinu -S- nebo skupinu -NH- a i je číslo od 0 do 3, a to postupem popsaným v souvislosti s reakcí 1 na schématu 2.
Při reakci 2 podle schématu 4 se sloučenina obecného vzorce (XXVII) převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XXVIII) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXVII) s redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný, v polárním protickém rozpouštědle, jako je methanol, při teplotě místnosti, přičemž tato reakce probíhá po dobu od přibližně 1 hodiny do přibližně 10 hodin, výhodně po dobu přibližně 3 hodin.
Při reakci . 3 podle schématu 4 se sloučenina obecného vzorce (XXVIII) převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (I) tak, že se nejprve sloučenina obecného vzorce (XXVIII) převede na odpovídající alkylchlorid, jak je popsáno v souvislsoti s reakcí 2 na schématu přípravy D. Uvedený alkylchlorid následně reaguje s příslušným alkoholem, který předem reagoval se silnou bází, jako je hydrid sodný (NaH), v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě v rozmezí od přibližně -10 °C do přibližně 10 °C, výhodně při teplotě přibližně 0 °C, po dobu od přibližně 10 minut do přibližně 90 minut, výhodně po dobu přibližně 40 minut. Uvedený alkylchlorid se míchá spolu se vzniklým alkoxidem při teplotě místnosti po dobu od přibližně 3 hodin do přibližně 24 hodin, výhodně po dobu přibližně
101 hodin. Sloučenina obecného vzorce (XXVIII) se převede na odpovídající karbamát obecného vzorce (I) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXVIII) s příslušným isokyanidem v přítomnosti, báze, jako je triethylamin, v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 4 hodin do 24 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (XXVIII) se převede na odpovídající acylsulfamid obecného vzorce (I) tak, že nejprve reaguje sloučenina obecného vzorce (XXVIII) s BOC-chránšným sulfamidem, jako je terč. butoxykarbonylsulfamid, v přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylátu v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran. Uvedená reakce se provádí nejprve při teplotě v rozmezí od -100 °C do 0 °C, výhodně při teplotě přibližně 65 °C, po dobu přibližně 15 minut a následně se ponechá pomalu ohřát na teplotu v rozmezí od 10 °C do teploty místnosti na dobu od 1 hodiny do 8 hodin, výhodně na dobu přibližně 2 hodin. Vzniklý BOC-chráněný sulfamid reaguje s acylchloridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin a/nebo dimethylpyridin, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí od 0 °C do 40 °C, výhodně při teplotě místnosti, po dobu od 8 hodin do 24 hodin, výhodně po dobu přibližně 18 hodin. Takto připravený BOC-chráněný acylsulfamid je vystaven působení silné kyseliny, jako je kyselina trifluoroctová, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě místnosti, a to po dobu od 1 hodiny do 6 hodin, výhodně po dobu přibližně 3 hodin, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (I).
Při reakci 4 podle schématu 4 se sloučenina obecného vzorce (XXVII) převede na odpovídající sloučeninu obecného ‘Φ 9 ·«
102
vzorce (I) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXVII) s monohydrátem hydroxidu lithného v přítomnosti methanolu, tetrahydrofuranu a vody, za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 8 hodin do 24 hodin, výhodně po dobu 12 hodin. Uvedená karboxylová kyselina se převede na odpovídající acylsulfonamid obecného vzorce (I) reakcí s příslušným sulfonamidem v přítomnosti báze, jako je 4-dimethylaminopyridin, a adičního činidla, jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimin, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 4 hodin do 24 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin. Uvedená karboxylová kyselina se převede na odpovídající acylsulfamid obecného vzorce (I) reakcí s chlorsulfonylisokyanátem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je 1,2-dichlorethan, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu, výhodně při teplotě místnosti, přičemž uvedená reakce probíhá po dobu v rozmezí od 8 hodin do 24 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin, a to za vzniku sloučeniny obecného vzorce která následně reaguje s příslušným aminem v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě místnosti a po dobu od 4 hodin do 24 hodin, výhodně pak po dobu přibližně 12 hodin.
φ φ φ ·
103 β'ββ β ·
Při reakci 1 podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce (VII) převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (XXIX) reakcí sloučeniny obecného vzorce (VII) se sloučeninou obecného vzorce H-X-Y [ (R5) d] (CH2) jSO2NH2, ve kterém X představuje skupinu -0-, skupinu -S- nebo skupinu -NR6- a j_ je číslo od 0 do 4, a to postupem popsaným v souvislosti s reakcí 1 na schématu 2.
Při reakci 2 podle schématu 5 se sloučenina obecného vzorce (XXIX) převede na odpovídající acylsulfonamid obecného vzorce (I) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXIX) s příslušnou karboxylovou kyselinou v přítomnosti báze, jako je 4-dimethylaminopyridin, a adičního činidla, jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimin, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 4 hodin do 24 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (XXIX) se převede na odpovídající sulfonylmočovinu obecného vzorce (I) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXIX) s příslušným isokyanátem v přítomnosti báze, jako je 1,8-diazabicyklo[5,4“, 0] undec-7-en, a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu, výhodně při teplotě varu, po dobu od 6 hodin do 24 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (XXIX) se převede na odpovídající sulfonylkarbamát obecného vzorce (I) reakcí sloučeniny obecného vzorce (XXIX) s příslušným chlorformiátem v přítomnosti báze, jako je 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu, výhodně při teplotě varu, po dobu od
104 ··
hodin do 24 hodin, výhodně po dobu přibližně 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (XXIX) se převede na odpovídající alkylovaný sulfonamid obecného vzorce (I) tak, že nejprve reaguje sloučenina obecného vzorce (XXIX) s diterc. butyldikarbonátem v přítomnosti báze, jako je triethylamin a 4-dimethylaminopyridin, v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Vzniklý sulfonamid chráněný N-terc. butyloxykarbonylovou skupinou následně reaguje s alkylhalogenidem v přítomnosti polárního aprotického rozpouštědla, jako je dimethylformamid. Vzniklý sekundární sulfonamid chráněný N-terc. butyloxykarbonylovou skupinou se poté odehrání reakcí s kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, v přítomnosti polárního rozpouštědla, jako je dichlormethan.
Při reakci 1 podle schématu 6 se sloučenina obecného vzor ce (VIII) převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (I) reakcí sloučeniny obecného vzorce (Vlil) se silnou bází, jako je hydrid sodný, v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě v rozmezí od přibližně -10 °C do teploty místnosti, výhodně při teplotě přibližně 0 °C, přičemž'tato reakce se provádí po dobu v rozmezí od 15 minut do 90 minut, výhodně pak po dobu přibližně 30 minut. Ke vzniklému produktu se přidá sloučenina obecného vzorce Cl-Y [ (R5) d] (R4) , kde Y představuje heteroarylovou skupinu obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, přičemž atom chloru je vázaný k atomu uhlíku, jenž sousedí s heteroatomem (např. 2-pyridylovoá skupina). Reakční činidla se spolu míchají při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu, výhodně při teplotě místnosti, po dobu v rozmezí od 8 hodin do 24 hodin, výhodně po dobu 12 hodin.
105 ·· ·· • · ·· ι* · · • » · ···· ··
Při reakci 1 podle schématu 7 se sloučenina obecného vzorce (IX) převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje atom vodíku, reakcí sloučeniny obecného vzorce (IX) se sloučeninou obecného vzorce Cl-Y[(R5)d] (R4), kde Y představuje heteroarylovou skupinu obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, přičemž atom chloru je vázaný k atomu uhlíku, jenž sousedí s heteroatomem (např. 2-pyridylová skupina). Reakční činidla se spolu míchají při teplotě v rozmezí ód teploty místnosti do teploty varu, výhodně při teplotě místnosti, po dobu v rozmezí od 8 hodin do 24 hodin, výhodně po dobu 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje atom vodíku, se převede na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje alkylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje atom vodíku, s příslušným alkylhalogenidem v přítomnosti báze, jako je triethylamin, a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu, výhodně při teplotě místnosti, přičemž tato reakce probíhá po dobu v rozmezí od 8 hodin do 24 hodin, výhodně pak po dobu přibližně 18 hodin. Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje atom vodíku, se převede na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje spolu s atomem dusíku, ke kterému je vázána, amidovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje atom vodíku, s příslušnou karboxylovou kyselinou v přítomnosti báze, jako je 4-dimethylaminopyridin, a adičního činidla, jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimin, a to v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan. Reakční směs se míchá pří teplotě místnosti po dobu v rozmezí od 4 hodin do 24 hodin, výhodně pak po dobu přibližně 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R5 představuje atom vodí10 6
4« 4* • 4 4 ·
4 · ku, se převede na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R6 tvoří spolu s atomem dusíku, ke kterému je vázána, močovinovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje atom vodíku, s příslušným isokyanátem v přítomnosti báze, jako jé triethylamin,. a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu, výhodně při teplotě varu, po dobu v rozmezí od 4 hodin do 18 hodin, výhodně pak po dobu přibližně 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje atom vodíku se převede na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje spolu s atomem dusíku, ke kterému je vázána, karbamátovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje atom vodíku, s příslušným chlorformiá tem v přítomnosti báze, jako je triethylamin, a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí od teploty.místnosti do teploty varu, výhodně při teplotě varu, po dobu v rozmezí od 4 hodin do 18 hodin, výhodně pak po dobu přibližně 12 hodin. Sloučenina obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje atom vodíku, se převede na sloučeninu obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje spolu s atomem dusíku, ke kterému je vázána sulfonamidovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterém R6 představuje atom vodíku, s příslušným sulfonylchloridem v přítomnosti báze, jako je triethylamin, a polárního aprotického rozpouštědla, jako je tetrahydrofuran. Reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty varu, výhodně při teplotě varu, a to po dobu v rozmezí od 4 hodin do 18 hodin, výhodně pak po dobu přibližně 12 hodin.
107 φ* «φ • · φ · φ φ φ φ ♦ · • ♦
• · φ φ · · β β ♦ · ··· * · φ · » · ·
Pokud není uvedeno jinak, nepředstavuje tlak při jednotlivých reakcích kritický faktor. Obecně probíhají uvedené reakce při tlaku v rozmezí od přibližně 101,325 kilopascalu do přibližně 303,975 kilopascalu (tj. od přibližně 1 atmosféry do přibližně 3 atmosfér), výhodně pak při tlaku okolí (tj. při tlaku přibližně 101,325 kilopascalu (tj. přibližně atmosféry)).
Sloučeniny obecného vzorce (I), které mají bazické vlastnosti jsou schopny tvořit široké spektrum různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoli takovéto soli musí být za účelem jejich podávání živočichům farmaceuticky přijatelné, v praxi je často žádoucí nejprve izolovat sloučeninu obecného vzorce (I) z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a tuto následně jednoduše převést reakcí s alkalickým činidlem zpět na danou sloučeninu ve formě volné báze, přičemž tato volná báze se dále převádí na farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl. Kyselé adiční soli bazických sloučenin podle tohoto vynálezu se snadno připravují reakcí dané bazické sloučeniny v podstatě s ekvivalentním množstvím vybrané minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštěcím médiu nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se získá pevná sůl.
Kyselinami, které se používají pro přípravu uvedených farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí bazických sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou ty kyseliny, jež vytvářejí netoxické kyselé adiční soli, tj. soli obsahující fařmakologicky přijatelné anionty, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, bisulfát, fosfát, kyselý fosfát,
108 ···« ·· » · e·· »· * • 4 « • « · 4 • · ·44· • · · acetát, laktát, citrát, kyselý citrát, tartarát, bitartarát, sukcinát, maleát, fumarát, glukonát, sacharát, benzoát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát (t j . 1,1'-methylenbis(2-hydroxy-3-naftoát)).
Ty sloučeniny obecného vzorce (I), které mají rovněž kyselé vlastnosti, jsou schopny vytvářet bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Jako příklad takovýchto solí je možné uvést soli obsahující alkalický kov nebo kov alkalických zemin, zejména pak sodné a draselné soli. Uvedené soli se připravují konvenčními postupy. Chemickými bázemi, které se používají jakožto reakční činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných bazických solí podle tohoto vynálezu, jsou báze vytvářející se zde popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce (I) netoxické bazické soli. Skupina takovýchto netoxických bazických solí zahrnuje soli odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů, jako je draselný kation, sodný kation, vápenatý kation, hořečnatý kation atd. Tyto soli je možné snadno připravit reakcí odpovídajících kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky přijatelné kationty s následným odpařením vzniklého roztoku do sucha, a to výhodně při sníženém tlaku. V alternativním případě je možné uvedené soli připravit smícháním roztoků kyselých sloučenin podle tohoto vynálezu v nižších alkoholech s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a následným odpařením vzniklého roztoku do sucha, a to stejným způsobem jako v předchozím případě. V každém případě se při uvedené reakci výhodně používají stechiometrická množství jednotlivých reakčních činidel, a to za účelem zajištění úplného proběhnutí reakce a pro dosažení maximálního výtěžku.
• ·
109 ··· ·
Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli (dále označované souhrnně jako „aktivní sloučeniny) jsou silnými antagonisty receptoru CCRl. Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vhodné pro léčbu nebo prevenci autoimunitních onemocnění (jako je revmatická artritida, diabetes typu I (nedlouho po nástupu), lupus, zánětlivé onemocnění střev, zánět zrakového nervu, lupénka, roztroušená skleróza, polymyalgia rheumatica, uveitida a vaskulitida), akutních a chronických zánětlivých stavů (jako je osteoartritida, syndrom respirační úzkosti, u dospělých, syndrom respirační úzkosti u dětí, ischemické reperfúzní poranění a glomerulonefritida), alergických stavů (jako je astma a atopická dermatitida), zánětů spojených s infekcí (jako je virový zánět (včetně chřipky a hepatitidy) a Guillian-Barreho syndrom), chronické bronchitidy, xenotransplantace, odmítnutí transplantované tkáně (jak chronického tak akutního), odmítnutí . orgánu (jak chronického, tak akutního), aterosklerózy, restenózy (včetně restenózy po vložení balónku a/nebo stentu, bez omezení na tento příklad), nákazy HIV (použití koreceptoru) a granulomatózních nemocí (včetně sarkoidózy, lepry a tuberkulózy) a následných nemocí spojených s některými druhy rakoviny, jako je mnohotný myelom. Sloučeniny z této skupiny mohou rovněž nacházet uplatnění při prevenci rakovinové metastáze. Uvedený typ sloučenin může rovněž omezit produkci cytokinů v místech zánětu, včetně TNF a IL-1, bez omezení na tyto příklady, přičemž toto omezení produkce je důsledkem snížení infiltrace buněk, což má pozitivní dopady na nemoci spojené s TNF a IL-1, jejichž skupina zahrnuje městnavé selhání srdce, rozedmu plic nebo dušnost spojenou s rozedmou; HIV-1, HIV-2, HIV-3; cytomegalovirem (CMV), adenovirem, Herpes viry (Herpes zoster a Herpes simplex). Sloučeniny podle tohoto vynálezu
110
eee φ β mohou rovněž zajistit příznivé účinky na následné nemoci spojené s infekcí, kdy uvedená infekce indukuje produkci škodlivých cytokinů, jako je TNF, jejímž příkladem je mykotická meningitida, poškození pojivové tkáně, hyperplázie, vytváření panu a vstřebávání kostní tkáně, psoriatická artritida, selhání jater, bakteriální meningitida, Kawasakiho syndrom, infarkt myokardu, akutní selhání jater, lymská nemoc, septický šok, trauma a malárie atd.
Aktivitu sloučenin podle tohoto vynálezu je možné testovat postupy, které jsou odborníkovi v dané oblasti techniky známé. Příklady metod pro stanovení CCR1 vyvolané migrace je možné nalézt v publikaci Current Protocols In Immunology, editoři Coligan, J. E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach,
E.M., Strober, W., kapitoly 6.12.1 - 6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991) . Konkrétní příklad metody stanovení účinku sloučeniny na inhibici migrace je podrobně popsán v následujících odstavcích.
Test chemotaxe
Schopnost sloučenin inhibovat chemotaxi do různých chemokinů je možné stanovit s použitím standardních 48- nebo 96-jímkových Boydenových komor s polykarbonátovým filtrem o tloušťce 5 mikrometrů. Veškerá reakční činidla a buňky je možné připravit ve standardním RPMI médiu pro kultivaci tkání (od společnosti BioWhitikker lne.) s přídavkem hovězího sérového albuminu v množství 1 miligramu/mililitr. Celý postup lze stručně popsat tak, že se ΜΙΡ-Ια (od společnosti Peprotech lne., P.O. Box 275, Rocky Hill, NJ, USA) nebo jiní testovací agonisté umístí do spodních komor Boydenovy komory. Na komoru
111 o β c c e
je nanesen uvedený polykarbonátový filtr a na tento filtr je připevněna horní komora. Použité množství vybraného agonisty je stanoveno tak, aby v tomto systému bylo dosaženo maximální chemotaxe (např. 1 nM v případě ΜΙΡ-Ια by mělo být dostatečné množství).
Následně se do horních komor mohou trojmo přidávat buňky THP-1 (ATCC TIB-202), primární lidské monocyty nebo primární lymfocyty, které se izolují standardními technikami, a to spolu s různými koncentracemi dané testované sloučeniny. Zředěné roztoky sloučeniny je možné připravit pomocí standardních sérologických postupů a tyto roztoky se smíchávaj i s. buňkami před přidáním do komory.
Po dostatečně dlouhé inkubaci při teplotě 37 °C (např. po
3,5 hodiny v případě buněk THP-1, po 90 minutách v případě primárních monocytů) se komora vyjme, buňky v horní komoře se odsají, horní část filtru se otře a počet migrujících buněk je možné stanovit následujícím postupem:
V případě buněk THP-1 se komora (96-jímková varianta vyráběná společností Neuroprobe) může odstředit za účelem vytlačení buněk ze spodní komory a počet buněk je možné kvantifikovat proti standardní křivce, kdy se sleduje změna barvy barviva, kterým je diacetát fluoresceinu.
V případě primárních lidských- monocytů nebo lymfocytů je možné uvedený filtr vybarvit barvivém Dif Quick® (od společnosti American Scientific Products)'a počet migrujících buněk je možné stanovit mikroskopicky.
• ·
112
Počet buněk migrujících v přítomnosti testované sloučeniny se vydělí počtem buněk migrujících ve srovnávacích jímkách (které neobsahují danou testovanou sloučeninu). Vypočtený podíl po vynásobení 100 přestavuje procentickou hodnotu inhibice pro danou sloučeninu, přičemž hodnotu tohoto podílu je možné následně vynést, a to s použitím standardních grafických postupů, do grafu proti použité koncentraci uvedené sloučeniny. Poté se stanoví bod odpovídající 50procentní inhibici, přičemž pro stanovení tohoto bodu se používá rovnice křivky proložené mezi všemi body, jež odpovídají jednotlivým použitým koncentracím dané sloučeniny. Aby bylo možné daný test považovat za platný, musí uvedená křivka musí mezi body proložena tak, aby korelační koeficient (R2) byl pro všechny body > 90 procent.
Všechny sloučeniny podle tohoto vynálezu, které jsou popsány v níže uvedených příkladech, vykazovaly při uvedeném testu chemotaxe hodnotu IC50 menší než 10 μΜ.
Farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu je možné formulovat běžným způsobem s použitím jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů. Tak je možné aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu formulovat pro orální, bukální, intranasální, parenterální (např. intravenózní, intramuskulární nebo subkutánní) nebo rektální podávání nebo ve formě vhodné pro podávání inhalací nebo vdechnutím. Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu je rovněž možné formulovat do formy pro trvalé uvolňování.
V případě orálního podávání mohou mít farmaceutické kompozice podle předmětného vynálezu například formu tablet nebo • ·
kapslí, které se připravují běžnými prostředky a s použitím farmaceuticky přijatelných excipientů, jako jsou pojivá (jejichž příkladem je předželatinovaný kukuřičný škrob, polyvinyl pyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plniva (jejichž příkladem je laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo fosforečnan vápenatý); lubrikační činidla (jejichž příkladem je stearát hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý); dezintegrační činidla (jejichž příkladem je bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu); nebo smáčecí činidla (jejichž příkladem je sodná sůl laurylsulfátu). Tablety podle tohoto vynálezu mohou být potahovány, a to způsoby,jež jsou v dané oblasti techniky dobře známé. Tekuté přípravky pro orální podávání mohou mít například formu roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo se mohou dodávat ve formě suchého produktu pro konstituci s vodou nebo jiným vhodným véhikulem před použitím. Takovéto tekuté přípravky je možné připravit běžnými prostředky s použitím farmaceuticky přijatelných přísad, jako jsou suspendační činidla (jejichž příkladem je sorbitolový sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulgační činidla (jejichž příkladem je lecitin nebo arabská guma); nevodná vehikula (jejichž příkladem je mandlový olej, olejové estery nebo ethylalkohol); a konzervační činidla (jejichž příkladem je methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina šorbová) . ...
V případě bukálního podávání může mít farmaceutická kompozice formu tablet nebo pastilek, jež se formulují běžným způsobem.
Aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu se mohou formulovat pro parenterální podávání injekcí, včetně použití • ·
114 konvenčních katetrizačních technik nebo infúzí. Farmaceutické prostředky pro injekční podávání mohou mít formu dávkové jednotky, např. ampulí, nebo formu zásobníku obsahujícího více dávek, do kterého je přidáno konzervační činidlo. Uvedené farmaceutické kompozice mohou mít formu suspenze, roztoku nebo emulze v olejových nebo vodných vehikulech, přičemž mohou obsahovat formulační činidla, jako jsou suspendační činidla, stabilizační činidla a/nebo dispergační činidla. V alternativním případě může aktivní složka podle tohoto vynálezu mít práškovou formu pro rekonstituci ve vhodném vehikulu, jako je například apyrogenní voda, před použitím.
Aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být rovněž formulovány jako rektální farmaceutické kompozice, jako jsou čípky nebo retenční klystýry, které obsahují například běžný čípkový základ, jako je kakaové máslo nebo jiné glyceridy.
V případě intranasálního podávání nebo podávání inhalaci se aktivní sloučeniny podle předmětného vynálezu vhodné podává jí ve formě roztoku nebo suspenze ze zásobníku opatřeného pumpičkou, který pacient při dávkování zmáčkne, respektive u kterého pacient použije pumpičku, nebo ve formě aerosolového spreje, který je uvolňován z tlakového zásobníku nebo nebulizéru, a to s použitím vhodného hnacího plynu, jako je například dichlordifluormethan, trichlorfluormethan, dichlortetrafluorethan, oxid uhličitý nebo jiný vhodný plyn. V případě stlačeného aerosolu může být dávková jednotka stanovena tak, že daný zásobník je vybavený ventilem pro dávkování odměřeného množství aerosolu. Uvedený tlakový zásobník nebo nebulizér může obsahovat roztok nebo suspenzi aktivní sloučeniny podle tohoto vynálezu. Kapsle a patrony (vyrobené například, ze
115 želatiny) pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru mohou být formulovány tak, že obsahují práškovou směs sloučeniny podle tohoto vynálezu a vhodný práškový základ, jako je laktosa nebo škrob.
Navržená dávka aktivních sloučenin podle tohoto vynálezu pro orální, parenterální nebo bukální podávání dospělému člověku průměrného vzrůstu za účelem výše popsaných stavů (např. revmatické artritidy) činí od 0,1 miligramu do 1000 miligramů aktivní složky na dávkovou jednotku, která může být podávána například jednou až čtyřikrát denně.
Aerosolové farmaceutické prostředky pro léčení výše popsaných stavů (např. revmatické artritidy) u dospělého člověku průměrného vzrůstu jsou výhodně uspořádány tak, aby každá odměřená dávka nebo „obláček aerosolu obsahoval od 20 mikrogramů do 1000 mikrogramů sloučeniny podle tohoto vynálezu. Podávaní se může provádět několikrát denně, například dvakrát, třikrát, čtyřikrát nebo osmkrát, přičemž pokaždé se aplikují '1, 2 nebo 3 dávky.
Aktivní činidla podle tohoto vynálezu je možné formulovat do prostředku pro trvalé uvolňování, a to způsoby, jež jsou odborníkovi v dané oblasti techniky dobře známé. Příklady takovýchto farmaceutických prostředků jsou popsány v patentech Spojených států amerických číslo US 3,538,214, US 4,060,598,
US 4,173,626, US 3,119,742 a US 3,492,397, jejichž obsah je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu je rovněž možné využít při kombinované terapii s dalšími terapeutickými činidly, jako '· ·
116 jsou cyklosporin Ά, ISAtx247, rapamycin, everolimus, FK-506, azathioprin, mykofenolát mofetilu, kyselina mykofenolová, daclizumab, basiliximab, muromonab, koňský a antithymocytový globulin, polyklonální králičí antithymocytový globulin, . leflunomid, FK-778 (MNA-715), FTY-720, BMS-188667 (CTLA4-Ig), RG-1046 (CTLA4~Ig). prednison, prednisolon, methylprednisolon suleptanát, kortizon, hydrokortizon, methotrexat, sulfasalazin, etanercept, infliximab, adalimumab (D2E7), CDP-571, CDP-870, anakinra, nesteroidní protizánětlivá analgetika (NSAIDS) (jako je aspirin, acetaminofen, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, diklofenak a piroxikam), inhibitory COX-2 (jako je celecoxib, valdecoxib, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib, L-745337, COX-189, BMS-347070, S-2474, JTE-522, CS-502', P-54, DFP) , monoklonálni protilátka receptoru antiinterleukinu-6 (MRA), glatirameracetát, interferon β 1-a, interferon β 1-b, mitoxantron, pimekrolimus, nebo činidla, která inhibuji mechanismy doplňováni buněk (např. inhibitory upregulace nebo funkce integrinu) nebo které mění transport (trafficking) leukocytů.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady slouží odborníkovi v dané oblasti techniky jakožto návod a popis jak připravit, respektive vyhodnocovat sloučeniny, farmaceutické kompozice a způsoby podle tohoto vynálezu, přičemž se jedná jen o příklady provedení tohoto vynálezu, které nijak neomezují jeho rozsah. Pokud není uvedeno jinak, jsou všechny procentické hodnoty udávány, jako hmotnostní procenta dané složky, vztažená k celkové hmotnosti dané farmaceutické kompozice, teplota je udávána ve °C nebo se jedná o teplotu místnosti a tlak je atmosférický nebo se jeho • * • ··*·
117 hodnota blíží atmosférickému tlaku. Komerčně dostupná reakční činidla byla použita bez dalšího přečištění. Chromatografické údaje jsou vztaženy ke sloupcové chromatografíi provedené v koloně o velikosti 32 až 63 milimetrů, naplněné silikagelem, přičemž tato chromatografie byla provedena s použitím přetlaku dusíku (tj. za podmínek mžikové chromatografie). Hmotnostní spektra svazků částic byla zaznamenávána buď na přístroji Hewlett Packard 5989®, s využitím chemické ionizace (amoniakem), nebo na přístroji Fisons (nebo MicroMass), jenž pracoval na platformě chemické ionizace při atmosférickém tlaku (APCI), při které se používala směs acetonitril/voda (50/50). Teplotou místnosti se rozumí teplota v rozmezí od 20 °C do 25.......°C., Všechny reakce v nevodném prostředí byly z důvodů snadnosti a maximalizace výtěžku provedeny v dusíkové atmosféře. Zahuštěním ve vakuu se rozumí, že pro zahuštění dané směsi byla použita rotační vakuová odparka. Názvy jednotlivých sloučenin byly vytvořeny programem Autonom 2.0 od společnosti Beilstein Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4).
Příklad 1
N-[(2-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -3-oxopropyl}-5-methylfenoxy)acetyl]methansulfonamid
Methylester kyseliny (S)-2-(4-fluorbenzylamino)propionové
K roztoku 25 gramů (179 milimolů) hydrochloridu methylesteru kyseliny (S)-2-aminopropionové a 23 mililitrů (215 milimolů) 4-fluorbenzaldehydu ve 200 mililitrech 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 25 mililitrů (179 milimolů) triethylaminu. Výsledná směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti a následně k ní bylo ve čtyřech dílech přidáno 57 gramů (268 mi118
• · · · c e®e · e
limolů) triacetoxyborohydridu sodného. Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla zneutralizována zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografii na silikagelu bylo získáno 34,4 gramu požadovaného produktu.
Methylester kyseliny (2S)-2-[(2R)-(2-terc. butoxykarbonylaminopropionyl)-(4-fluorbenzyl)amino]propionové
K roztoku 37 gramů (195 milimolů) kyseliny (R)-2-terc. butoxykarbonylaminopropionové ve 250 mililitrech._ suchého tetrahydrofuranu bylo- při teplotě 0 °C postupně přidáno 21,5 mililitru (195 milimolů) 4-methylmorfolinu a 25,3 mililitru (195 milimolů) isobutylchlorformiátu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána dvě hodiny. Poté bylo k reakční směsi přidáno 34,4 gramu (162 milimolů) methylesteru kyseliny (S)-2-(4-fluorbenzylamino)propionové. Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, přefiltrována přes vrstvu celitu a filtrační koláč byl promyt ethylacetátem. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu, získaný zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt vodou a solankou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografii na silikagelu bylo získáno 43,2 gramu požadované sloučeniny.
(3R,6S)-1-(4-Fluorbenzyl)-3,6-dimethylpiperazin-2,5-dion
K roztoku 43 gramů (382 milimolů) methylesteru kyseliny (2S)-2-[(2R)-(2-terc. butoxykarbonylaminopropionyl)-(4-fluorbenzyl)amino]propionové ve 120 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C přidáno 60 mililitrů kyseliny trifluoroctové.
119
Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána 2 hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a pomalu rozložena přidáním 3molárního roztoku hydroxidu sodného do bazické reakce. Vzniklá směs byla extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 22 gramů požadovaného produktu.
(2R,5S)-1-(4-Fluorbenzyl)-2,5-dimethyipiperazin
K roztoku 22 gramů (87,9 milimolu) (3R,6S)-1-(4-fluorbenzyl) -3, 6-dimethylpiperazin-2, 5-dionu ve 160 mililitrech suchého tetrahydrofuranu byl při teplotě 0 °C přikapáno během 40 minut 373 mililitrů lmolárního roztoku (373 milimolů) lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Reakční směs byla následně 4 hodiny zahřívána k varu a pomalu rozložena vodou. Vzniklá směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a filtrační koláč byl promyt ethylacetátem. Filtrát byl zahuštěn, získaný zbytek byl zředěn ethylacetátem a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 17,7 gramu požadované sloučeniny.
1-[4-(4-Fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yi]-3-(2hydroxy-4-methylfenyl)-propan-1-on
K roztoku 0,25 gramu (1,12 milimolu) (2R,5S)-1-(4-fluorbenzyl )-2,5-dimethylpiperazinu v 10 mililitrech toluenu bylo přidáno 0,25 gramu (1,54 milimolu) 7-methylchroman-2-onu a vzniklý roztok byl 48 hodin zahříván na teplotu varu. Reakční směs byla ponechána zchladnout, zahuštěna ve vakuu a přečiš»» ·· » φ · « • e β
120 těna chromatografii na silikagelu, čímž bylo získáno 0,34 gramu požadované sloučeniny.
Methylester kyseliny (2-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl] -3-oxopropyl}-5-methylfenoxy) octové
K roztoku 0,15 gramu (0,38 milimolu) 1—[4 —(4-fluorbenzyl)(2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-3-(2-hydroxy-4-methylfenyl) propan-l-onu ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,023 gramu (0,57 milimolu) hydridu sodného. Reakční směs byla 5 minut míchána, bylo k ní přidáno 0,043 mililitru (0,45 milimolu) methylesteru kyseliny brom octové—a“tato~ sraěs~ byia“mí’chána“přes~noc-při—teprdťěTSištnosti. Poté byla reakční směs rozložena přidáním vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 0,18 gramu požadovaného produktu.
Kyselina (2— {3-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -3-oxopropyl}-5-methylfenoxy) octová , K roztoku 0,18 gramu (0,40 milimolu) methylesteru kyseliny (2 - { 3 - [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]3-oxopropyl}-5-methylfenoxy) octové v 5 mililitrech směsi tetrahydrofuran:methanol:voda (2:1:1) bylo přidáno 0,026 gramu hydrátu hydroxidu lithného a reakční směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla směs zředěna 0,2molární kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem.
Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým
1
121 ···· ·· • <
• Φ·· a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn triturací. ve směsi dichlormethan/diethylether, čímž bylo získáno 0,16 gramu požadovaného produktu.
• · • ·
3.22:
N-[(2—{3—[4—(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -3-oxopropyl}-5-methylfenoxy)acetyl]methansulfonamid
K roztoku 0,052 gramu (0,12 milimolu) kyseliny (2—{3—[4— (4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-3oxopropyl}-5-methylfenoxy)octové v 1 mililitru dichlormethanu bylo přidáno 0,022 gramu (0,18 milimolu) 4-dimethylaminopyridinu, 0,032 gramu (0,17 milimolu) hydrochloridu (3-(dimethylamino)propyl)ethylkarbodiimidu, 0,015 gramu (0,16 milimolu) methansulfonamidu a 0,035 mililitru (0,25 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti, zředěna dichlormethanem a promyta 0,2molární kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn triturací ve směsi dichlormethan/diethylether, čímž bylo získáno 0,050 gramu požadovaného produktu (LRMS: 520,3).
Příklad 2
N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenoxy)acetyl]methansulfonamid
Kyselina (4-chlor-2-methoxyfenoxy)octová
K roztoku 6,6 gramu (160 milimolů) hydroxidu sodného ve .45 mililitrech vody byly přidány 2,0 mililitry (16 milimolů)
4-chlor-2-methoxyfenolu a 7,7 gramu (81 milimolů) kyseliny chloroctové. Vzniklá směs byla zahřívána na teplotu 95 °C a 3 hodiny míchána. Směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, pomalu okyselena 10 mililitry koncentrované kyseliny chlorovodíkové dokud nevznikl roztok a extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým
123 síranem horečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 4,16 gramu požadované sloučeniny.
7-Chlorbenzo[1,4]dioxin-2-on
K 20 mililitrům 48procentní kyseliny bromovodíkové bylo přidáno 2,1 gramu (9,7 milimolu) kyseliny (4-chlor-2-methoxyfenoxy)octové. Vzniklá směs byla zahřívána přes noc na teplotu varu. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, zředěna vodou a extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu, čímž byla získána kyselina (4-chlor-2-hydroxyfenoxy)octová. Surový produkt byl přidán k roztoku 0,10gramu (0,40 milimolu) pyridinium-p-toluensulfonátu ve 100 mililitrech toluenu. Výsledná směs byla 5 hodin zahřívána na teplotu varu. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií na silikagelu bylo získáno 0,97 gramu požadované sloučeniny.
2-(4-Chlor-2-hydroxyfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 0,48 gramu (2,6 milimolu) 7-chlor-benzo[1,4]dioxin-2-onu v 5 mililitrech toluenu bylo přidáno 0,59 gramu (2,6 milimolu) 1-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinu. Vzniklá směs byla přes noc zahřívána na teplotu 95 °C. Poté byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií na silikagelu bylo získáno 0,67 gramu požadované sloučeniny.
12¾
Meth.ylester kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)octové
K roztoku 0,30 gramu (0,75 milimolu) 2-(4-chlor-2-hydroxyfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] ethanonu a 0,14 mililitru (1,5 milimolu) methylesteru kyseliny bromoctové ve 3 mililitrech dioxanu bylo přidáno 0,50 gramu (1,5 milimolu) uhličitanu česného. Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs byla rozložena vodou s extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 0,61 gramu požadované sloučeniny.
Kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)octová
K roztoku 0,21 gramu (0,46 milimolu) methylesteru kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)octové ve směsi 2 mililitrů methanolu, 2 mililitrů tetrahydrofuranu a 1 mililitru vody bylo přidáno 0,039 gramu (0,93 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného. Vzniklá směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti. Následně byla reakční'směs okyselena 0,2molární. kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn triturací ve směsi dichlormethan/diethylether, čímž bylo získáno 0,16 gramu požadované sloučeniny.
12¾ ····
N-[(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenoxy)acetyl]methansulfonamid
K roztoku 0,051 gramu (0,10 milimolu) kyseliny (5-chlor-2{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}fenoxy)octové v 1 mililitru dichlormethanu bylo přidáno 0,022 gramu (0,18 milimolu) 4-dimethylaminopyridinu, 0,033 gramu (0,17 milimolu) hydrochloridu (3-(dimethylamino)propyl)ethylkarbodiimidu, 0,016 gramu (0,17 milimolu) methansulfonamidu a 0,040 mililitru (0,29 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla míchána 3 dny při teplotě místnosti, zředěna dichlormethanem a promyta lOprocentním vodným roztokem kyseliny octové. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií na silikagelu s následnou trituračí produktu směsi dichlormethan/ chlorovodík v diethyletheru bylo získáno 0,015 gramu požadované sloučeniny ve formě hydrochloridu (LRMS: 542,1, 544,1).
Příklad 3
Kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)propionová
Ethylester kyseliny 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)propionové
K roztoku 0,076 gramu (0,18 milimolu) 2-(4-chlor-2hydroxyfenoxy)-1-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu, 0,076 gramu (0,29 milimolu) trifenylfosfinu a 0,036 gramu (0,31 milimolu) ethylesteru • · kyseliny (2S)-2-hydroxypropionové v 1 mililitru tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,049 gramu (0,29 milimolu) diethylazodikarboxylátu. Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a následně zahuštěna ve vakuu. Chromatografíi zbytku na silikagelu bylo získáno 0,078 gramu požadovaného produktu.
Kyselina (2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)propionová
K roztoku 0,075 gramu (0,15 milimolu) ethylesteru kyseliny 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)propionové ve směsi 0,4 mililitru tetrahydrofuranu a 0,2 mililitru vody bylo přidáno 0,010 gramu (0,24 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného. Vzniklá směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs okyselena 0,2molární kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí dichlormethan/diethylether, čímž bylo získáno 0,066 gramu požadovaného produktu (LRMS: 479,2, 481,2).
Příklad 4
Kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2, 5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-oxomáselná
Kyselina 4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-4-oxomáselná
K roztoku 1,1 gramu (8,1 milimolu) l-chlor-4-methoxybenzenu v 8,0 mililitrech 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 0,9 gramu (9,0 milimolu) sukcinanhydridu a 2,4 gramu (18,3 milimolu) bezvodého chloridu hlinitého. Vzniklá směs byla mí• · ··
12*7 chána 4 dny při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs vylita do ledu a zředěna ethylacetátem a 18procentní kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla promyta ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu za vzniku okrově zbarvené pevné látky. Tato pevná látka byla triturována směsí hexanů a odfiltrována, čímž bylo získáno 1,4 gramu požadované sloučeniny.
Ethylester kyseliny 4-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-4-oxomáselné
Roztoku 0,25 gramu (1,09 milimolu) kyseliny 4-(5-chlor-2hydroxyfenyl)-4-oxomáselné v 10 mililitrech ethanolu, jenž byl nasycen plynným chlorovodíkem, byl 12 hodin míchán při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna ve vakuu, rozpuštěna v diethyletheru a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 0,259 požadované sloučeniny.
Ethylester kyseliny 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl) -4-oxomáselné
Roztok 0,11 gramu (0,36 milimolu) 2-chlor-l-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu, 0,11 gramu (0,43 milimolu) ethylesteru kyseliny 4-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-4-oxomáselné a 0,21 gramu (0,54 milimolu) 1,5,7-triazabicyklo[4,4,0]dec-5-enu vázaného k polystyrenu síťovanému 2 % DVB v 1,8 mililitru acetonitrilu byl míchán 12 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla přefiltrována přes skleněnou fritu, zahuštěna ve vakuu a přečištěna mžikovou i2§ :
chromatografii na silikagelu, čímž bylo získáno 0,084 gramu požadovaného produktu.
Kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-oxomáselná
K roztoku 0,082 gramu (0,16 milimolu) ethylesteru kyseliny
4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy} fenyl) -4-oxomáselné v 1,5 mililitru směsi tetrahydrofuran:methanol:voda (2:2:1) bylo přidáno 0,34 gramu (0,79 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného. Vzniklý roztok byl 12 hodin míchán při teplotě místnosti a následně zahuštěn ve vakuu. Surový produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt lmolární kyselinou chlorovodíkovou. Organické podíly byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 0,072 gramu požadovaného produktu (LRMS: 489,4, 491,4).
Příklad 5
Kyselina 3-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionová (3R)-1-(4-Fluorbenzyl)-3-methylpiperazin
K roztoku 4,5 gramu (45 milimolů) (2R)-2-methylpiperazinu v 80 mililitrech ethanolu bylo přidáno 5,38 mililitru (45 milimolů) 4-fluorbenzylchloridu a 11,3 gramu (135 milimolů) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs byla přes noc zahřívána na teplotu varu, ponechána zchladnout a zahuštěna. Získaný zbytek byl zředěn dichlormethanem a promyt vodou. Organická vrstva byla oddělena a zahuštěna za vzniku čirého olej . Chro12«
« e sce ·
matografií na silikagelu bylo sloučeniny.
získáno 5,0 gramů požadované
2-Chlor-l-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 3 gramů (14,4milimolu) (3R)-1-(4-fluorbenzyl)-3methylpiperazinu ve 40 mililitrech dichlormethanu byly přidány 2,0 mililitry (14,4 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a bylo k ní přidáno 1,1 mililitru (14,4 milimolu) chloracetylchloridu. Poté byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána 2 hodiny. Směs byla zředěna dichlormethanem a promyta lOprocentní kyselinou citrónovou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 3,9 gramu požadované sloučeniny.
2-(4-Chlor-2-nitrofenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 0,40 gamu (1,4milimolu) . 2-chlor-l-[4-(4fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]ethanonu ve 14 mililitrech 2-butanonu bylo přidáno 0,25 gramu (1,4 milimolu) 4-chlor-2-nitrofenolu, 0,39 gramu (2,8 milimolu) uhličitanu draselného a 233 miligramů (1,4 milimolu) jodidu draselného. Reakční směs byla přes noc zahřívána na teplotu varu, ponechána zchladnout a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií získaného zbytku na silikagelu bylo získáno 0,56 gramu požadované sloučeniny.
···· '··
2-(2-Aminó-4-chlorfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 0,55 gramu (1,3 milimolu) 2-(4-chlor-2-nitrofenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]ethanonu ve 25 mililitrech ethanolu bylo přidáno 0,50 gramu Sprocentního oxidu platičitého na uhlí. Reakční směs byla 20 minut vystavena vodíkové atmosféře o tlaku 241,32 kilopascalu (tj. 35 psi). Poté byla směs přefiltrována přes celit a zahuštěním filtrátu bylo získáno 0,42 gramu požadované sloučeniny.
4-Nitrofenylester kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)karbamové .
K roztoku 0,14 gramu (0,36 milimolu) 2-(2-amino-4-chlorfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]ethanonu v 5 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,032 mililitru (0,39 milimolu) pyridinu a 0,079 gramu (0,39 milimolu)
4-nitrofenylchlorformiátu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 0,20 gramu požadovaného produktu.
Methylester kyseliny 3-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionové
K roztoku 0,10 gramu (0,18 milimolu) 4-nitrofenylesteru kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy } fenyl) karbamové v methanolu bylo přidáno 0,038 gramu (0,27 milimolu) hydrochloridu methylesteru β-alaninu a 0,038 mililitru (0,27 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti,
ΐ3ΐ· : :
zahuštěna a zbytek byl přečištěn chromatografii na silikagelu, čímž bylo získáno 0,075 gramu požadované sloučeniny.
Kyselina 3-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionová
K roztoku 0,057 gramu (0,11 milimolu) methylesteru kvseli ny 3-[3-(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionové ve směsi 3 mililitrů tetrahydrofuranu, 3 mililitrů methanolu a 1 mililitru vody bylo přidáno 0,023 gramu (0,55 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl převeden do methanolu a tato směs byla ponechána projít iontoměničovou kolonou a následně do ní byl zaváděn plynný chlorovodík, čímž bylo získáno 0,035 gramu sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydročhloridu (LRMS: 507,2).
Příklad 6
Kyselina' (5-chlor-2-{2 - [4 - (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylsulfamoyl)octová
2-Chlor-l-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl]ethanon
K roztoku 2,5 gramu (11,2 milimolu) (2R, 5S)-l-(4fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazinu v 11 mililitrech suchého dichlormethanu bylo při teplotě 0 °C postupně přidáno 1,57 mililitru (11,2 milimolu) triethylaminu a 0,86 mililitru (11,2 milimolu) chloracetylchloridu. Vzniklá reakční směs byl 30 minut míchána. Poté byla směs přefiltrována přes vrstvu celitu, filtrační koláč byl promyt dichlormethanem a získaný
132* : :
filtrát byl zahuštěn. Chromatografii na silikagelu bylo získáno 2,84 gramu požadované sloučeniny.
2-(4-Chlor-2-nitrofenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 1,0 gramu (3,35 milimolu) 2-chlor-l-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu ve 35 mililitrech butanonu bylo přidáno 0,64 gramu (3,69 milimolu) 2-nitro-4-chlorfenolu, 0,93 gramu (6,7 milimolu) uhličitanu draselného a 0,56 gramu (3,35 milimolu) jodidu draselného. Reakční směs byla přes noc zahřívána na teplotu varu. Poté byla směs ponechána zchladnout, zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna za vzniku oranžového oleje. Chromatografii na silikagelu bylo získáno 1,35 gramu požadované sloučeniny.
2-.(2-Amino-4-chlorfenoxy) -1- [4-(4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 2,2 gramu (5,05 milimolu) 2-(4-chlor-2-nitrofenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] ethanonu v 50 mililitrech ethanolu v Parrově baňce bylo přidáno 2,2 gramu 5procentní platiny na uhlí. Reakční směs byla 30 minut vystavena působení vodíkové atmosféry o tlaku 241,32'kilopascalu (tj. 35 psi). Následně byla reakční směs přefiltrována přes celit a filtrační koláč byl promyt ethanolem. Získaný filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Chromatografii zbytku na silikagelu bylo získáno 1,42 gramu požadované sloučeniny.
132’
Kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylsulfamoyl)octová
K roztoku 0,030 gramu (0,074 milimolu) 2-(2-amino-4chlorfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] ethanonu v 0,5 mililitru dimethylformamidu bylo přidáno 0,030 gramu (0,239 milimolu) uhličitanu draselného, 0,02 gramu (0,12 milimolu) ethylesteru kyseliny chlorsulfonyloctové (jejíž příprava je popsána v publikaci Helv. Chim. Acta., 1997, 80, 671 a v publikaci Bull. Soc. Chim. Fr. , 1975, 807) v 0,5 mililitru dimethylformamidu a nakonec katalytické množství dimethylaminopyridinu. Po 23 hodinách byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta 0,05molárním.fosfátovým pufrem o pH 7. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrována a zahuštěna. Surový ester byl následně rozpuštěn v 0,5 mililitru směsi tetrahydrofuran: voda (1:1) a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,004 gramu (0,095 milimolu) hydrátu hydroxidu lithného. Po 19 hodinách byla reakční směs zahuštěna a produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,006 gramu požadovaného produktu (LRMS: 528,3).
Příklad 7
Kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzylamino)propionová
5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxyJbenzaldehyd
K roztoku 2,87 gramu (9,6 milimolu) 2-chlor-l-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu ve 20 mililitrech dimethylformamidu bylo přidáno 1,65 gramu (10,5 mi·♦ ··
limolu) 5-chlorsalicylaldehydu, 2,64 gramu (19,2 milimolu) uhličitanu draselného a 1,59 gramu (9,6 milimolu) jodidu draselného. Vzniklá směs byla 12 hodin zahřívána na teplotu 100 °C. Poté byla reakční směs ponechána zchladnout, zředěna nasycenou vodnou solankou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým a přefiltrována. Filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž byl získán surový produkt, jehož přečištěním pomocí chromatografie na silikagelu bylo získáno 3,40 gramu požadované sloučeniny.
Methylester kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzylamino)propionové
K roztoku 0,075 gramu (0,18 milimolu) 5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy Jbenzaldehydu ve 2 mililitrech methanolu bylo přidáno 0,063 gramu (0,45 milimolu) hydrochloridu methylesteru kyseliny 3-aminopropionové a pH roztoku bylo pomocí triethylaminu a kyseliny octové upraveno na hodnotu 5 až 6. Reakční směs byla 1 hodinu míchána při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi bylo přidáno 0,03 gramu (0,36 milimolu) kyanoborohydridu sodného a pH roztoku bylo znovu pomocí triethylaminu a kyseliny octové upraveno na hodnotu 5. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, zředěna ethylacetátem a promyta nasyceným Vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,035 gramu požadované sloučeniny.
135 • · 4 • ·♦<
Kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzylamino)propionová
K roztoku 0,035 gramu (0,069 milimolu) methylesteru kyseliny 3-(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy }benzylamino) propionové ve směsi 0,2 mililitru tetrahydrofuranu, 0,2 mililitru methanolu a 0,1 mililitru vody bylo přidáno 0,015 gramu (0,35 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla směs zahuštěna ve vakuu, získaný zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a do takto vzniklého roztoku byl zaváděn plynný chlorovodík. Vzniklá pevná bílá látka byla promyta acetonitrilem. Acetonitrilový promývací roztok byl zahuštěn, čímž bylo získáno 0,010 gramu sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydrochloridu (LRMS:
490, 3) .
Příklad 8
1- (5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy)benzyl)-3-(2-methylbenzensulfonyl)močovina
2- (5-Chlor-2-hydroxybenzyl)isoindol-1, 3-dion
Ke 2,0 gramům (15,5 milimolu) 4-chlorfenolu a 2,62 gramu (13,4 milimolu) chlormethylftalimidu byly přidány 3 mililitry 0,5molárního roztoku (1,5 milimolu) chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 48 hodin míchána při teplotě 90 °C. Po ochlazení byla směs zředěna 15 mililitry methanolu a přivedena k varu. Po 30 minutách byla horká suspenze přefiltrována přes středně hustou skleněnou fritu a filtrát byl zahuštěn za vzniku pevné bílé látky. K této pevné látce
·· · • · · • · · · • · »·«· • · · bylo znovu přidáno 50 mililitrů methanolu a tato směs byla přivedena k varu. Po 3 hodinách byla horká suspenze přefiltrována přes středně hustou skleněnou fritu a filtrát byl zahuštěn za vzniku pevné bílé látky. Surový produkt byl přečištěn chromatografíi přes silikagel, čímž bylo.získáno 3,86 gramu . požadované sloučeniny.
2-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}benzyl)isoindol-1,3-dion
K roztoku 0,75 gramu (2,50 milimolů) 2-chlor-l-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu ve 25 mililitrech suchého dimethylformamidu bylo přidáno 0,40 gramu (2,39 milimolů) jodidu draselného, 0,80 gramu (2,76 milimolů) 2-(5-chlor-2-hydroxybenzyl)isoindol-1,3-dionu a 0,70 gramu (5,10 milimolů) uhličitanu draselného. ..Vzniklá, směs byla 23 hodin zahřívána na teplotu 70 °C. Poté byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti, zředěna vodou a třikrát extrahována směsí diethylether/směs hexanů (1:1). Organické vrstvy byly spojeny, promyty. vodou a solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a odpařeny, čímž bylo získáno 0,87 gramu požadované sloučeniny.
2- (2-Am.inomethyl-4-chlorfenoxy) -1- [4- (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) 2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
K 0,87 gramu (1,59 milimolů) 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyl)isoindol-1,3-dionu ve 20 mililitrech ethanolu byly přidány 3 mililitry 35procentního (33,1 milimolů) hydrazinu.
Po 17 hodinách byla reakční směs přefiltrována a zahuštěna za vzniku okrově zbarvené pevné látky. Tato pevná látka byla triturována dichlormethanem a po filtraci, vysušení nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštění ve vakuu bylo získáno 0,62 gramu požadované sloučeniny.
9 « toto • 9
137.’ :
···« to· toe • e· · • ·· to • · ··· • · · ·« ·· ·· * • ·· • 9 9 · • to··«· ··· ·· «
5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin1-yl]-2-oxoethoxyJbenzyiester kyseliny (2-methylbenzensulfonyl)karbamové
K roztoku 0,050 gramu (0,12 milimolu) 2-(2-aminomethyl-4chlorfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu ve 2 mililitrech suchého toluenu bylo přidáno 0,05 mililitru (0,36 milimolu) o-to.luensulfonylisokyanátu. Reakční směs byla zahuštěna do sucha a přečištěna chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,048 gramu požadovaného produktu (LRMS: 617,2).
Příklad 9
Kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzylsulfamoyl)propionová
K roztoku 0,05 gramu (0,119 milimolu) 2-(2-aminomethyl-4chlorfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu v 1 mililitru tetrahydrofuranu bylo při teplotě -40 °C přidáno 0,021 mililitru (0,151 milimolu) triethylaminu, katalytické množství dimethylaminopyridinu a nakonec během 5 minut roztok 0,029 gramu (0,145 milimolu) ethylesteru kyseliny 2-chlorsulfonylpropionové (jehož příprava je popsána v publikaci Hely. Chim. Acta., 1997, 80, 671 a v publikaci Bull. Soc. Chim. Fr., 1975, 807) v 0,25 mililitru tetrahydrofuranu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po 23 hodinách byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta 0,5molárním fosfátovým pufrem o pH 7.
138
Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrována a zahuštěna. Zbytek byl chromatografován na silikagelu a bylo izolováno 0,047 gramu požadovaného produktu. 0,07 milimolů tohoto esteru bylo rozpuštěno v 1 mililitru směsi tetrahydrofuran:voda (1:1) a k roztoku bylo přidáno 5,8 miligramu (0,138 milimolů) hydrátu hydroxidu lithného. Po 21 hodinách byla reakční směs zahuštěna a získaný zbytek byl chromatografován na silikagelu. Bylo izolováno 0,039 gramu požadovaného produktu (LRMS: 556,1).
Příklad 10 (5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethyl-piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyloxy)acetylmethansulfonamid
2-(4-Chlor-2-hydroxymethylfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 0,99 gramu (2,36 milimolů) 5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzaldehydu ve 25 mililitrech suchého methanolu bylo přidáno 0,19 gramu (4,92 milimolů) borohydridu sodného. Po 1 hodině byla reakční směs okyselena přidáním lmolární kyseliny chlorovodíkové na pH 2. Po 5 minutách byla reakční směs zneutralizována lmolárním hydroxidem sodným a byl z ní odpařen methanol. Vzniklá vodná suspenze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 0,98 gramu požadované sloučeniny.
139 • · terč. Butylester kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzyloxy)octové
K roztoku 0,025 gramu (1,0 milimol) hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu 0 °C, byl přidán roztok 0,17 gramu (0,40 milimolu). 2-(4-chlor-2-hydroxymethylfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl]ethanonu a 0,23 gramu (3,0 milimoly) terč. butylbromacetátu ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu. Reakční směs byla ponechána přes ohřát na teplotu místnosti, rozložena vodou a zředěna ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,14 gramu požadované sloučeniny.
Kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2, 5- . dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxylbenzyloxy)octová
K roztoku 0,14 gramu (0,25 milimolu) terč. butylesteru kyseliny (5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxylbenzyloxy)octové v 5,0 mililitru dichlormethanu bylo přidáno 0,5 mililitru kyseliny trifluoroctové. Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, zředěna dichlormethanem a následně do ní byl zaváděn přebytek plynného chlorovodíku. Směs byla zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 0,14 gramu sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydrochloridu.
• ·
140 (5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2, 5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}benzyloxy)acetylmethansulfonamid
K roztoku 0,11 gramu (0,22 milimolu) kyseliny (5-chlor-2{2- [4- (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S.) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2oxoethoxyJbenzyloxy)octové v 10 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,04 gramu (0,33 milimolu) 4-dimethylaminopyridinu a 0,04.9 gramu (0,24 milimolu) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Vzniklá reakční směs byla 20 minut míchána při teplotě místnosti a následně k ní bylo přidáno 0,025 gramu (0,26 milimolu) methansulfonamidu. Směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti, přefiltrována přes vrstvu celitu a filtrační koláč byl promyt dichlormethanem. Spojené organické podíly byly zahuštěny ve vakuu a zbytek byl přečištěn chromatogtafií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,045 gramu požadovaného produktu (LRMS: 556,2).
Příklad 11 l-Acetyl-3-(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyl)sulfamid
1-(terč. Butoxykarbonyl)-1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]benzyl)sulfamid
K roztoku 0,2 gramu (0,48 milimolu) 2-(4-chlor-2hydroxymethylfenoxy)-1- [4- (4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,14 (0,71 milimolu) terč. butoxykarbonylsulfamidu (jehož příprava je popsána ve zveřejněné evropské patentové přihlášce číslo EP 0 557 122) a 0,16 gramu (0,62 milimolu) trifenylfosfinu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu -60 °C
141 a bylo k ní. přikapáno 0,10 mililitru (0,64 milimolu) diethylazodikraboxylátu. Směs byla během 2 hodin ohřátá na teplotu 10 °C a následně ponechána ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem, promyta 0,5molárním fosfátovým pufrem o pH 7 a solankou a následně vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Směs byla zahuštěna do sucha a zbytek byl přečištěn chromatografíi na silikagelu, čímž bylo získáno 0,28 gramu požadované sloučeniny.
l-Acetyl-3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyl)sulfamid
K roztoku 0,05 gramu (0,08 milimolu) l-(terc. butoxykarbonyl)-1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5di.methylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxyJbenzyl) sulfamidu v 1 mililitru dichlormethanu bylo přidáno 0,01 mililitru (0,09 milimolu) triethylaminu, 0,007 mililitru (0,098 milimolu) acetylchloridu a katalytické množství dimethylaminopyridinu. Po 18 hodinách byla reakční směs'zředěna.methanolem, zahuštěna do sucha a získaný zbytek byl přečištěn chromatografíi na silikagelu, kterou bylo získáno 0,041 gramu produktu.
0,064 milimolu uvedeného produktu bylo rozpuštěno ve směsi 1 mililitru dichlormethanu a 1 mililitru kyseliny trifluoroctové. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti byla směs zředěna dichlormethanem a rozložena 5procentním roztokem uhličitanu sodného. Jednotlivé vrstvy byly od sebe odděleny a vodná vrstva byla dvakrát promyta dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny, promyty solankou, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěny do sucha. Po chromatografíi zbytku na silikagelu bylo izolováno 0,035 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 541,3).
142
Přiklad 12
Kyselina 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzylidenaminooxy)octová
K roztoku 0,050 gramu (0,12 milimolu) 5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzaldehydu v 1 mililitru methanolu byl přidán přebytek triethylaminu a 0,030 gramu (0,24 milimolu) hemihydrochloridu karboxymethoxylaminu. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti byla reakční směs zahuštěna a po přečištění zbytku chromatografií na silikagelu bylo získáno 0,045 gramu požadovaného produktu (LRMS: 492,1).
Příklad 13
5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}benzylester kyseliny (2-methylbenzensulfonyl)karbamové
K roztoku 0,050 gramu (0,12 milimolu) 2-(4-chlor-2-hydroxymethylfenoxy)-1-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu ve 2 mililitrech suchého toluenu bylo postupně přidáno 0,05 mililitru (0,36 milimolu) triethylaminu, 0,05 mililitru (0,36 milimolu) o-toluensulfonylisokyanátu a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu. Po 23 hodinách byla reakční směs zahřívána 2 hodiny na teplotu 55 °C. Po zchladnutí byla směs odpařena do sucha a surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,074 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 618,1).
143
Příklad 14
N-[(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid (5-Chlor-2-methoxyfenyl)methanol
K roztoku 20 gramů (9,97 milimolu) methylesteru kyseliny
5-chlor-2-methoxybenzoové ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu (THF) bylo při teplotě 0 °C přikapáno 210 mililitrů lmolárního roztoku (210 milimolů) lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu (THF). Výsledný roztok byl 2 hodiny zahříván na teplotu varu. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 0 °C a opatrně rozložena přidáním studené vody. Směs byla přefiltrována přes celit a filtrační koláč byl promyt diethyletherem. Získaný filtrát byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysušen nad síranem hořečnatým. Zahuštěním ve vakuu bylo získáno 17,2 gramu požadované sloučeniny.
(5-Chlor-2-methoxyfenyl)acetonitril
K roztoku 17,1 gramu (99,1 milimolu) (5-chlor-2-methoxyfenyl)methanolu ve 100 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno
14.5 mililitru (198 milimolů) thionylchloridu. Reakční směs byla 3 hodiny míchána při teplotě varu, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl rozpuštěn v dichlormethanu a vzniklý roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým. zahuštěním ve vakuu bylo získáno 18,4 gramu 4-chlor-2-chlormethyl-l-methoxybenzenu. K roztoku 18,4 gramu (96,4 milimolu) 4-chlor-2-chlormethyl-lmethoxybenzenu ve 100 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno
12.5 gramu (193 milimolu) kyanidu draselného a 2,54 gramu
144 (9,64 milimolu) 18-crown-6-etheru. Reakční směs byla 12 hodin míchána při teplotě místnosti, zředěna ethylacetátem a promyta vodným roztokem.hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna veš vakuu. Surový produkt byl přečištěn tak, že byl ponechán projít skrz vrstvu silikagelu, přičemž jako eluent byl použit dichlormethan, čímž bylo získáno 17,2 gramu požadované sloučeniny.
Kyselina (5-chlor-2-methoxyfenyl)octová
K roztoku 17,2 gramu (96,3 milimolu) (5-chlor-2-methoxyfenyl)acetonitrilu ve směsi 200 mililitrů ethanolu a 20 mililitrů vody bylo přidáno 27 gramů (481 milimolů) hydroxidu draselného. Reakční směs byla 12 hodin zahřívána na teplotu varu, ponechána zchladnout a zahuštěním ve vakuu z ní byl odstraněn ethanol. Zbývající roztok byl okyselen 3molární kyselinou chlorovodíkovou a extrahován diethyletherem. Organická· vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 15,6 gramu požadované sloučeniny.
Ethylester kyseliny (5-chlor-2-hydroxyfenyl)octové
Roztok 15,5 gramu (77,5 milimolu) kyseliny (5-chlor-2methoxyfenyl)octové ve 48procentní kyselině bromovodíkové byl 20 hodin zahříván na teplotu varu. Roztok byl ponechán zchladnout, zředěn vodou a extrahován diethyletherem. Organická vrstva byla vysušena nad síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn triturací ve směsi dichlormethan:směs hexanů (2:1), čímž bylo získáno 12,8 gramu kyseliny (5-chlor-2-hydroxyfenyl)octové. Tato sloučenina byla rozpuštěna v roztoku ethanolu nasyceného
hodin míchána. Reakční produkt byl rozpuštěn v
145 chlorovodíkem a vzniklá směs byla 12 směs byla zahuštěna ve vakuu, surový diethyletheru a promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 12,7 gramu požadovaného produktu.
Ethylester kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octové
K roztoku 3,3 gramu (11,0 milimolu) 2-chlor-l-[4-(4-fluorbenzyl) - (2R, 5S)-2, 5-dimethylpiperazin-l-yl] ethanonu ve 100 mililitrech 2-butanonu bylo přidáno 2,3 gramu (11,0 milimolu) ethylesteru kyseliny (5-chlor-2-hydroxyfenyl)octové, 3,05 gramu (22,1 milimolu) uhličitanu draselného a 1,83 gramu (11 milimolů) jodidu draselného. Reakční směs byla 48 hodin zahřívána na teplotu varu. Roztok byl ochlazen, zředěn ethylacetátem a promyt solankou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt býl přečištěn rozpuštěním v dichlormethanu a přefiltrováním roztoku přes vrstvu silikagelu. Zahuštěním filtrátu ve vakuu bylo získáno 5,13 gramu požadované sloučeniny.
Kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethyipiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenyl)octová
K roztoku 5,1 gramu (10,7 milimolu) ethylesteru kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octové ve směsi 30 mililitrů tetrahydrofuranu, 30 mililitrů methanolu a 6 mililitrů vody bylo přidáno 2,2 gramu (53,5 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs byla 18 hodin míchána při teplotě
146
místnosti. Poté byla směs zahuštěna ve vakuu a zbývající roztok byl okyselen lmolární kyselinou chlorovodíkovou a extrahován dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl rozpuštěn v minimálním množství dichlormethanu a ke vzniklému roztoku byl přidán diethylether. Vzniklá bílá sraženina byla izolována filtrací, čímž bylo získáno 3,93 gramu požadovaného produktu.
N-[(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dímethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid
K roztoku 0,70 gramu (1,44 milimolu) kyseliny (5-chlor-2{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}fenyl)octové bylo přidáno 0,26 gramu (2,16 milimolu)
4-dimethylaminopyridinu, 0,42 gramu (2,16 milimolu) hydrochloridu (3-(dimethylamino)propyl)ethylkarbodiimidu, 0,15 gramu (1,58 milimolu) methansulfonamidu a 0,40 mililitru (2,88 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti, zředěna dichlormethanem a promyta lmolární kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem horečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn chromatograf ií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,34 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 526,2).
147
Příklad 15
N-[(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]sulfamid
Roztok 0,10 gramu (0,21 milimolu) kyseliny (5-chlor-2-{2[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy } fenyl) octové ve 2 mililitrech thionylchloridu byl 2 hodiny míchán při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahuštěna do sucha, surový chlorid kyseliny byl rozpuštěn ve 4 mililitrech 1,4-dioxanu a ke vzniklému roztoku bylo následně přidáno 0,022 gramu (0,23 milimolu) sulfamidu. Reakční směs byla míchána 3 dny při teplotě, místnosti. Poté byla směs zahuštěna a zbytek byl chromatografován na silikagelu, čímž bylo získáno 0,014 gramu požadovaného produktu (LRMS: 525,1).
Příklad 16
N-[3-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)propionyljmethansulfonamid
Ethylester kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) (2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenyl)akrylové
K roztoku 0,50 gramu (1,19 milimolu) 5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzaldehydu v 10 mililitrech ethanolu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,4 mililitru 6molárního roztoku (2,4 milimolu) uhličitanu draselného ve vodě a 0,47 mililitru (2,4 milimolu) triethylfosfonoacetátu. Reakční směs byla míchána 2 hodiny při teplotě 0 °C a následně 12 hodin při teplotě místnosti. Směs byla zředěna ethylacetátem a přefiltrována přes vrstvu celitu. Filtrát byl promyt nasyceným vodným roztokem hydrogenuhli148 * · čítánu sodného a solankou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem horečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,51 gramu požadované sloučeniny.
Ethylester kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionové
K roztoku 0,50 gramu (1,0 milimol) ethylesteru kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpipěrazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylové v Parrově baňce bylo přidáno 0,25 gramu 5procentního oxidu platičitého na uhlí.
Směs byla 15 minut třepána při teplotě místnosti v prostředí vodíkové atmosféry o tlaku 206,84 kilopascalu (tj. 30 psi). Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu a zahuštěna, čímž bylo získáno 0,47 gramu požadovaného produktu.
Kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionová
K roztoku 1,3 gramu (2,7 milimolu) ethylesteru kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)propionové ve směsi 10 mililitrů tetrahydrofuranu, 10 mililitrů methanolu a 4 mililitrů vody bylo přidáno 0,57 gramu (13,3 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs byla míchána 12 hodin při teplotě místnosti a poté okyselena lmolární kyselinou chlorovodíkovou. Roztok byl následně extrahován dichlormethanem a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Zahuštěním ve vakuu byl získán 1,0 gram požadovaného produktu.
• ·
149
Ν-[3-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionyl]methansulfonamid
K roztoku 0,20 gramu (0,40 milimolu) kyseliny 3-(5-chlor2— {2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}fenyl)propionové bylo přidáno 0,075 gramu (0,60 milimolu) 4-dimethylaminopyridinu, 0,12 gramu (0,60 milimolu) hydročhloridu (3-(dimethylamino)propyl)ethylkarbodiimidu,
0,045 gramu (0,48 milimolu) methansulfonamidu a 0,12 mililitru (0,84 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti, zředěna dichlormethanem a promyta lOprocentní vodnou kyselinou octovou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,10 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 540,2). .
Příklad 17
Kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylová
K roztoku 0,060 gramu (0,13 milimolu) methylesteru kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylové ve směsi 1 mililitru tetrahydrofuranu, 1 mililitru methanolu a 1 mililitru vody bylo přidáno 0,020 gramu (0,51 milimolu) hydrátu hydroxidu lithného. Po 1 hodině zahřívání na teplotu 50 °C byla reakční směs zahuštěna a chromatografii na silikagelu bylo izolováno 0,032 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 461,1).
• · . :· ·
150
Příklad 18
Kyselina (5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzensulfonylamino)octová
5-Chlor-2-methoxybenzensulfonamid
K roztoku 1,0 gramu (4,15 milimolu) 5-chlor-2-methoxybenzensulfonylchloridu v 10 mililitrech tetrahydrofuranu byl až do nasycení zaváděn plynný amoniak. Reakční směs byla ponechána míchat přes noc. Vysrážená pevná bílá látka byla izolována filtrací a promyta dichlormethanem, čímž bylo získáno 0,52 gramu požadovaného produktu.
5-Chlor-2-hydroxybenzensulfonamid
K suspenzi 0,52 gramu (2,33 milimolu) 5-chlor-2-methoxybenzensulfonamidu ve 25 mililitrech dichlormethanu bylo při teplotě -78 °C přidáno 3,5 mililitru lmolárního roztoku(3,5 milimolu) bromidu boritého. v dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 30 minut při teplotě -78 °C, ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána přes noc. Poté byla směs rozložena 0,30 mililitru vody a vzniklá sraženina byla odstraněna filtrací. Získaný filtrát byl zahuštěn ve vakuu a surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,32 gramu požadované sloučeniny.
5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl ] -2-oxoethoxy Jbenzensulf onamid
K roztoku 0,29 gramu (0,96 milimolu) 2-chlor-l-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu v 10 mililitrech 2-butanonu bylo přidáno 0,20 gramu (0,96 milimolu) 5-chlor-2-hydroxybenzensulfonamidu, 0,27 gramu (1,92 mi151
limolu) uhličitanu draselného a 0,16 gramu (0,96 milimolu) 'jodidu draselného. Reakční směs byla 4 hodiny zahřívána na teplotu varu, ponechána zchladnout, zředěna ethylacetátem a promyta solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografíi zbytku na silikagelu bylo získáno 0,32 gramu požadovaného produktu.
(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzensulfonylamino-N-terc. butylkarbonát
K roztoku 0,10 gramu (0,21 milimolu) 5-chlor-2-{2 - [4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzensulfonamidu v 1,0 mililitru dichlormethanu bylo přidáno. 0,010 gramu (0,08 milimolu) 4-dimethylaminopyridinu, 0,045 mililitru (0,31 milimolu) triethylaminu a 0,056 gramu (0,25 milimolu) terč. butyldikarbonátu. Reakční směs byla mícbána 1 hodinu při teplotě místnosti a promyta vodou a solankou, organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 0,14 gramu požadovaného produktu.
terč. Butylester kyseliny N-terc. butylkarbonát-(5-chlor-2-{2[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy Jbenzensulfonylamino) octové
K roztoku 0,13 gramu (0,22 milimolu) (5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzensulfonylamino-N-terc. butylkarbonátu v 1,0 mililitru dimethylformamidu bylo přidáno 0,049 gramu (0,25 milimolu) terč. butylesteru kyseliny bromoctové a 0,15 gramu (1,10 milimolu) uhličitanu draselného. Vzniklá reakční směs byla míchána
152 přes noc při teplotě místnosti, promyta solankou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií na silikagelu bylo získáno 0,045 gramu požadované sloučeniny.
Kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzensulfonylamino)octová
Roztok 0,044 gramu (0,064 milimolu) terč. butylesteru kyseliny N-terc. butylkarbonát-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}benzensulfonylamino)octové ve směsi 3,0 mililitrů dichlormethanu a 1,0 mililitru kyseliny trifluoroctové byl míchán přes noc při teplotě místnosti, zahuštěn ve. vakuu a po přidání diethyletheru nasyceného plynným chlorovodíkem bylo získáno 0,040 gřamu hydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu (LRMS: 528,3).
Příklad 19
5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}-N-[(2-propylamino)karbonyl]benzensulfonamid
K roztoku 0,07 gramu (0,150 milimolu) 5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethóxý}benzensulfonamidu v 1,5 mililitru tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,022 mililitru (0,23 milimolu) isopropylisokyanátu a 0,034 mililitru (0,23 milimolu) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec7-enu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě 60 °C. Poté byla směs zahuštěna a zbytek byl přečištěn chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,06 gramu požadovaného produktu (LRMS: 555,2).
153 • 9 9
9 9 · · • 999·
Příklad 20
5-Chlor-N-(2, 2-dimethylpropionyl)-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyIbenzensulfonamid
K roztoku 0,050 gramu (0,11 milimolu) 5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzensulfonamidu v 1,0 mililitru acetonitrilu bylo přidáno 0,050 gramu (0,47 milimolu) 2,2-dimethylpropionylchloridu a 0,25 mililitru (1,64 milimolu) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7enu. Reakční směs byla míchána 2 hodiny při teplotě 50 °C, zahuštěna ve vakuu a zbytek·byl přečištěn chromatografií na silikagelu, čímž bylo získáno 0,030 gramu požadovaného produktu (LRMS: 554,4).
Příklad 21
5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl ]-2-oxoethoxy}-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)benzensulfonamid
2- (5-Chlor-2-{2- [4- (4-^-fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxyJbenzensulfonylamino) -1, l-dimethyl-2oxoethylester kyseliny octové
K roztoku 0,10 gramu (0,21 milimolu) 5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzensulfonamidu ve 2 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,033 mililitru (0,23 milimolu) triethylaminu, 5 miligramů (0,04 milimolu) 4-dimethylaminopyridinu a 0,037 mililitru (0,25 milimolu) 1-chlorkarbonyl-l-methylethylesteru kyseliny
154
e« 99 • 9 9 9 9 9 ·· ·
< © · . · e ·· ·· • ·
octové. Vzniklá reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, byla k ní přidána 0,2molární kyselina chlorovodíková a tato směs byla extrahována dichlormethanem. Organický podíl byl vysušen nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrován a zahuštěn' ve vakuu, čímž bylo získáno 0,140 gramu požadovaného produktu.
5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethoxy}-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)benzensulfonamid
K roztoku 0,14 gramu (0,21 milimolů) 2-(5-chlor-2-{2-[4(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxyJbenzensulfonylamino)-1,1-dimethyl-2-oxoethylesteru kyseliny octové ve směsi 2 mililitrů tetrahydrofuranu, 0,2 mililitru methanolu a 0,4 mililitru vody bylo přidáno 0,020 gramu (0,48 milimolů) monohydrátu hydroxidu lithného. Vzniklá, reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Chromatografii uvedené směsi na silikagelu bylo získáno 0,104 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 556,3).
Příklad 22
N-Acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid
S-(5-Chlor-2-methoxybenzyl)ester kyseliny thiooctové
K roztoku 0,55 gramu (1,70 milimolů) uhličitanu česného ve 13 mililitrech dimethylformamidu bylo přidáno 0,24 gramu (3,14 milimolů) kyseliny thiooctové a dále najednou 0,50 gramu (2,62 milimolů) 4-chlor-2-chlormethyl-l-methoxybenzenu. Reakční směs byla míchána ve tmě přes noc při teplotě místnosti, • ·
155.· :
zředěna ethylacetátqm, promyta vodou, 5procentním vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografíi zbytku na silikagelu bylo získáno 0,58 gramu požadovaného produktu.
Kyselina (5-chlor-2-methoxyfenyl)methansulfonová
K roztoku 0,30 gramu (1,3 milimolů) S-(5-chlor-2-methoxybenzyl)esteru kyseliny thiooctové v 1,5 mililitru kyseliny octové byl přidán roztok 1,5 mililitru 30procentního vodného roztoku peroxidu vodíku ve 3 mililitrech kyseliny octové. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté bylo do směsi za účelem rozložení přebytku peroxidu vodíku přidáno 0,006 gramu lOprocentního palladia na uhlí. Směs byla míchána 10 minut, přefiltrována přes nylonový filtr a následně 3krát kodestilována s toluenem, čímž bylo získáno 0,32 gramu požadované sloučeniny.
(5-Chlor-2-methoxyfenyl)methansulfonamid
K roztoku 0,15 gramu (0,63 milimolů) kyseliny (5-chlor-2methoxyfenyljmethansulfonové v 6 mililitrech benzenu bylo přidáno 0,15 gramu (0,72 milimolů) chloridu fosforečného. Reakční směs byla 2,5 hodiny zahřívána na teplotu varu, ponechána zchladnout a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 1 mililitru tetrahydrofuranu a k roztoku byl přidán 1 mililitr hydroxidu amonného. Směs byla míchána 2 dny při teplotě místnosti, zředěna vodou a třikrát extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Chromatografíi na silikagelu bylo získáno 0,033 gramu požadovaného produktu.
• ·
(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)methansulfonamid
K suspenzi 0,03 gramu (0,13 milimolu) (5-chlor-2-methoxyfenyl)methansulfonamidu v 1,5 mililitru dichlormethanu bylo přidáno 0,26 mililitru lmolárního roztoku (0,26 milimolu) bromidu boritého v dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti, rozložena vodou, nasycena chloridem sodným a extrahována ethylacetátem. organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným, přefiltrována a odpařena, čímž bylo získáno 0,025 gramu požadovaného produktu.
(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid
K roztoku 0,028 gramu (0,094 milimolu) 2-chlor-l- [4-(4.f luorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl] ethanonu v 1 mililitru dimethylformamidu bylo přidáno 0,023 gramu (0,10 milimolu) (5-chlor-2-hydroxyfenyl)methansulfonamidu, 0,026 gramu (0,19 milimolu) uhličitanu draselného a 0,016 gramu (0,094 milimolu jodidu draselného. Směs byla 17 hodin zahřívána na teplotu 60 °C, ponechána zchladnout, zředěna vodou a třikrát extrahována ethylacetátem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 0,014 gramu požadované sloučeniny.
N-Acetyl-C-(5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy} fenyl) methansulfonamid
K roztoku 0,05 gramu (0,10 milimolu) (5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamidu v 1 mililitru dichlormethanu bylo přidáno 0,007 gramu (0,12 milimolu) kyseliny octové, 0,030 gramu (0,16 milimolu) (3-(dimethylamino)propyl)ethylkarbodiřmidu,
0,019 gramu (0,16 milimolu) 4-dimethylaminopyridinu a
0,023 gramu (0,23 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, zředěna dichlormethanem, promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva byla zpětně třikrát extrahována dichlormethanem. Organické podíly byly spojeny, vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Chromatografií na silikagelu bylo získáno 0,039 gramu požadovaného produktu (LRMS: 526,20).
Příklad 23
C-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid
2-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylmethansulfonylamino) -1,1-dimethyl2-oxoethylester kyseliny octové . Roztok 50 miligramů (0,103 milimolu) 5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamidu, 19 miligramů (0,016 mililitru,
0,114 milimolu) 1-chlorkarbonyl-l-methylethylacetátu, miligramů (0,018 mililitru, 0,129 milimolu) triethylaminu a katalytického množství 4-(dimethylamino)pyridinu v 1 mililitru dichlormethanu byl míchán při teplotě místnosti. Po 18 hodinách byl roztok přečištěn tak, že byl přímo nanesen na chromatotron, čímž bylo získáno 0,033 gramu požadované sloučeniny.
158.
C-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid
Roztok 0,030 gramu (0,049 milimolu) 2-(5-Chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylmethansulfonylamino)-1,l-dimethyl-2-oxoethylesteru kyseliny octové a 0,004 gramu (0,098 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného ve směsi 0,5 mililitru tetrahydrofuranu,
0,25 mililitru methanolu a 0,25 mililitru vody byl 20 hodin míchán. Vzniklý roztok byl zahuštěn a zbytek rozdělen mezi lmolární kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Vodná vrstva byla dvakrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické podíly byly promyty nasyceným vodným roztokem chloridu sodného .a vysušeny nad bezvodým síranem sodným. Roztok byl přefiltrován, zahuštěn a zbytek byl přečištěn s použitím radiální chromatografie, čímž bylo získáno 0,022 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 568,2, 570,3).
Příklad 24 .
C-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(ethylaminokarbonyl)methansulfonamid
Roztok 0,050gramu (0,103 milimolu) 5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamidu, 0,011 gramu (0,012 mililitru,
0,155 milimolu) ethylisokyaná.tu a 0, 024 gramu (0,023 mililitru, 0,155 milimolu) 1,8-diazabicyklo{5,4,0]undec-7-enu v mililitru tetrahydrofuranu byl zahříván na třepačce na teplotu 60 °C. Po 5 hodinách byl roztok ponechán zchladnout na teplotu místnosti a přečištěn pomocí radiální chromatografie,
9.
čímž bylo získáno 0,034 gramu požadovaného produktu (LRMS:
553,4, 555,4).
Příklad 25
Kyselina N-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)sukcinamová
1-[4-(4-Fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-hydroxyethanon
K roztoku 0,70 gramu (9,2 milimolu) kyseliny glykolové, katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu a 1,52 mililitru (18,6 milimolu) pyridinu ve 20 mililitrech suchého dichlormethanu bylo přikapáno 2,39 mililitru (2,05 milimolu) trimethylsilylchloridu. Reakční směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti, ochlazena na teplotu 0 °C a postupně do ní bylo přidáno katalytické množství (3 kapky) dimethylformamidu a oxalylchlorid. Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě. 0 °C a dalších 30 minut při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs znovu ochlazena na teplotu 0 °C a bylo k ní přidáno 2,11 gramu (10,12 milimolu) (3R)-1-(4-fluorbenzyl)-3-methylpiperazinu ve formě roztoku ve 2,45 mililitru (30,4 milimolu) pyridinu. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti a míchána další 2 hodiny. Poté byla směs zneutralizována lmolární kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát extrahována dichlormethanem. Organické vrstvy byly spojeny, vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve'vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 1,84 gramu požadované sloučeniny.
• · • · • · • · · '· · · · ·
2-(5-Chlor-3-nitropyridin-2-yloxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)2-methylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 0,77 gramu (2,9 milimolu) 1-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-hydroxyethanonu ve 30 mililitrech toluenu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,13 gramu (3,2 milimolu) hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji. Reakční směs byla 30 minut míchána při teplotě 0 °C a následně k ní bylo přidáno 0,60 gramu (3,18 milimolu)
2,5-dichlor-3-nitropyridinu ve formě roztoku v 5 mililitrech toluenu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, zahuštěna a zbytek byl chromatografován na silikagelu, čímž bylo získáno 0,96 gramu požadovaného produktu.
’2-(3-Amino-5-chlorpyridin-2-yloxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)2-methylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 0,96 gramu (2,3 milimolu) 2-(5-chlor-3-nitropyridin-2-yloxy)-1- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazinl-yl] ethanonu ve 25 mililitrech ethanolu bylo přidáno 0,90 miligramu 5procentního oxidu platičitého na uhlí. Reakční směs byla 20 minut vystavena působení vodíkové atmosféry o tlaku 241,32 kilopascalu (tj. 35 psi), přefiltrována přes vrstvu celitu, zahuštěna ve vakuu a chromatografována na silikagelu, čímž bylo získáno 0,78 gramu požadovaného produktu.
Kyselina N-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-1-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)sukcinamová
K roztoku 0,10 gramu (0,26 milimolu) 2-(3-amino-5-chlorpyridin-2-yloxy). -1- [4- (4-fluorbenzyl) - (2R) -2-methylpiperazinl-yl] ethanonu ve 3 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,028 mililitru (0,26 milimolu) N-methylmorfolinu a 0,026 gramu (0,26 milimolu) sukcinanhydridu. Reakční směs byla míchána
161.
dny při teplotě místnosti, zředěna dichlormethanem a promyta lmolárním roztokem kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva byla oddělena, vysušena-nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografii na silikagelu bylo získáno 0,040 gramu požadovaného produktu (LRMS: 493,2).
Příklad 26
N-[(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl ] -2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)acetyljmethansulfonamid
4-Chlorbut-3-ennitril
K roztoku 20,0 gramů (180 milimolů) 1,3-dichlorpropen ve 110 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 0,75 gramu (4,5 molu) jodidu draselného a 70,0 gramů (1080 milimolů) kyanidu draselného. Reakční směs byla míchána 72 hodin při teplotě místnosti, přefiltrována přes vrstvu celitu a vzniklý filtrační koláč byl promyt diethyletherem. Diethylether a acetonitril byly oddestilovány při atmosférickém tlaku a zbytek byl přečištěn frakční destilací, čímž bylo získáno 2,2 gramu požadované sloučeniny ve formě směsí s jejím regioizomerem, kterým byl 4-chlorbut-2-en.
-2,5-Dichlorpyridin-3-karbaldehyd
K roztoku 2,25 gramu (22,3 milimolu) 4-chlorbut-3ennitrilu v 8,6 mililitru dimethylformamidu bylo přidáno 10,4 mililitru (111 milimolů) fosforylchloridu. Vzniklá reakční směs byla přes noc zahřívána na teplotu 100 °C a následně rozložena vodou. Produkt byl extrahován dichlormethanem a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem
horečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Překrystalováním ze směsi hexanů byly získány 2,0 gramy požadované sloučeniny.
Methylester kyseliny (2,5-dichlorpyridin-3-yl)octové
K 5,47 mililitru (50 milimolu) trimethoxyorthoformiátu bylo pomalu při teplotě místnosti přidáno 11,0 gramů (50 milimolů) difenylfosfinchloridu. Po ztuhnutí reakční směsi (asi po 1 hodině) byla pevná látka 2 hodiny zahřívána na teplotu 110 °C. Produkt reakce byl následně ponechán zchladnout na teplotu místnosti a překrystalován ze směsi toluenu a vody, čímž bylo získáno 12 gramů dimethoxymethyldifenylfosfinoxidu.
K roztoku 1,21 mililitru (9,0 milimolu) diisopropylaminu ve 100 mililitrech tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu -78 °C, bylo přidáno 3,45 mililitru 2,5molárního roztoku (9,0 milimolů) n-butyllithia ve směsi hexanů, reakční směs byla 20 minut míchána při teplotě -78 °C, 15 minut při teplotě 0 °C a následně byla ochlazena na teplotu -110 °C. K takto ochlazené reakční směsi bylo přidáno 2,18 gramu (8,0 milimolů) dimethoxymethyldifenylfosfinoxidu ve 120 mililitrech tetrahydrofuranu a poté 1,37 gramu (8,0 milimolů) 2,5-dichlorpyridin-3-karbaldehydu v 15 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž teplota reakční směsi byla stále udržována pod -100 °C. Směs byla 45 minut míchána při teplotě -110 °C, rozložena 50 mililitry vody, extrahována diethyletherem a promyta solankou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Získaný zbytek byl kodestilován s toluenem, poté byl rozpuštěn v 80 mililitrech tetrahydrofuranu a k tomuto roztoku bylo při teplotě místnosti přidáno 0,97 gramu (9,0 milimolu) terč. butoxidu draselného.
Po 2 hodinách míchání byla ke vzniklému tmavému roztoku přidána lmolární kyselina chlorovodíková a směs byla extrahována diethyletherem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografíi na silikagelu bylo získáno 0,61 gramu požadované sloučeniny.
Methylester kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl) octové
K roztoku 0,45 gramu (2,05 milimolu) methylesteru kyseliny (2,5-dichlorpyridin-3-yl)octové a 0,52 gramu (1,86 milimolu)
1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2hydroxyethanonu v 5,5 mililitru toluenu, ochlazenému na teplotu 0 °C, bylo přidáno 9,3 mililitru suspenze 0,082 gramu (2,05 milimolu) hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji v toluenu. Reakční směs byla pomalu ponechána ohřát na teplotu místnosti a poté zahřívána přes noc ha teplotu varu. Vzniklá směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, rozložena vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografíi zbytku na silikagelu bylo získáno 0,14 gramu požadované sloučeniny a 0,20 gramu kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}pyridin-3-yl)octové.
• ·
164
Kyselina (5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)octová
K roztoku.0,14 gramu (0,3 milimolu) methylesteru kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)octové ve směsi 3,0 mililitrů tetrahydrofuranu a 0,6 mililitru vody bylo při teplotě místnosti přidáno 0,031 gramu (0,75 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného. Po 4 hodinách míchání byla reakční směs přefiltrována přes vrstvu silikagelu s elucí lOprocentním roztokem methanolu v dichlormethanu. Zahuštěním filtrátu ve vakuu bylo získáno 0,061 gramu požadovaného produktu.
N-[(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)acetyl]methansulfonámid
K roztoku 0,045 gramu (0,10 milimolu) kyseliny N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)octové ve 2 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,018 gramu (0,15 milimolu) 4-dimethylaminopyridinu a 0,023 gramu (0,11 milimolu)
1,3-dicyklohexylkarbodiimidu. Vzniklá reakční směs byla míchána 20 minut při teplotě místnosti a poté k ní bylo přidáno 0,011 gramu (0,12 milimolu) methansulfonamidu. Směs byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti, přefiltrována přes vrstvu celitu a vzniklý filtrační koláč byl promyt dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly zahuštěny ve vakuu a zbytek byl přečištěn chromatografií s následnou triturací dichlormethanem, čímž bylo získáno 0,037 gramu požadovaného produktu (LRMS: 525,3, 527,3).
II ·
165
Příklad 27
Kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)propionová
2.5- Dichlorpyridin-3-karbaldehyd
K roztoku 15 gramů (0,071 molu) 2,5-dichlornikotinoylchloridu v tetrahydrofuranu bylo po částech přidáno během 45 minut 24,9 gramu (0,086 molu) tributylstannanu. Vzniklá směs byla míchána 50 minut při teplotě místnosti a poté k ní bylo přidáno 0,82 gramu (0,00071 molu) tetrakis(trifenylfosfin)palladia. Reakční směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti, vylita do vody, produkt byl. extrahován ethylacetátem, spojené organické podíly byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu (s elucí lOprocentním roztokem ethylacetátu ve směsi hexanů) s následným překrystalováním ze směsi směs hexanů/ethylacetát bylo získáno 4,3 gramu požadovaněho produktu.
5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin1-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-karbaldehyd
K suspenzi 0,031 gramu (0,78 milimolu) hydridu sodného (ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji) ve 3 mililitrech toluenu, ochlazené na teplotu 0 °C, bylo přidáno 0,20 gramu (0,71 milimolu) 1- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-hydroxyethanonu ve 2 mililitrech toluenu. Reakční směs byla míchána 30 minut při teplotě 0 °C a následně k ní bylo přidáno 0,14 gramu (0,78 milimolu)
2.5- dichlorpyridin-3-karbaldehydu. Vzniklá směs byla 4 hodiny zahřívána na teplotu varu, ponechána zchladnout na teplotu
166 místnosti a promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografii zbytku na silikagelu bylo získáno 0,20 gramu požadovaného produktu.
Ethylester kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)akrylové
K roztoku 0,200 gramu (0,47 milimolu) 5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJpyridin3-karbaldehydu v 5 mililitrech ethanolu, ochlazenému na teplotu 0 °C, bylo přidáno 0,131 gramu (0,95 milimolu) uhličitanu draselného v 0,30 mililitru vody a 0,21 gramu (0,19 mililitru) triethylfosfoniumacetátu. Reakční směs byla během 48 hodin ponechána ohřát na teplotu místnosti, přefiltrována přes celit, filtrační koláč byl promyt ethanolem á filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Přečištěním zbytku chromatografii na silikagelu bylo získáno 0,102 gramu požadované sloučeniny.
Ethylester kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)propionové
K roztoku 0,102 gramu (0,21 milimolu) ethylesteru kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy }pyridin-3-yl) akrylové ve 20 mililitrech ethanolu bylo přidáno 0,010 gramu oxidu platičitého. Reakční směs byla třepána 20 minut v atmosféře vodíku o tlaku 137,9 kilopascalu (tj. 20 psi). Vzniklá směs byla přefiltrována přes vrstvu celitu, filtrační koláč byl promyt • ·
167 ethanolem a spojené filtráty byly zahuštěny ve vakuu, čímž bylo získáno 0,081 gramu požadované sloučeniny.
Kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2, 5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)propionová
K roztoku 0,081 gramu (0,17 milimolu) ethylesteru kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}pyridin-3-yl) propionová ve směsi 2 mililitrů tetrahydrofuranu, 2 mililitrů methanolu a 1 mililitru vody bylo přidáno 0,013 gramu (0,32 milimolu) monohydrátu hydrátu lithného. Reakčni směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti, zneutralizována 0,2molární kyselinou chlorovodíkovou a fosfátovým pufrem (o pH = 7) a extrahována ethylacetátem. Spojené organické podíly byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny ve vakuu. Přečištěním zbytku vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) bylo získáno 0,020 gramu požadovaného produktu (LRMS: 464,4).
Příklad 28
Kyselina [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethylamino}pyridin-3-karbonyl)amino]octová terč. Butylester kyseliny {2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethyl}karbamové
K roztoku 0,71 gramu (4,05 milimolu) kyseliny terc.butoxykarbonylaminooctové ve 40 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,74 gramu (6,07 milimolu) 4-dimethylaminopyridinu, 1,16 gramu (6,07 milimolu) hydrochloridu 1-(3-dimethyl• 9 • ·
• '9 aminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,90 gramu (4,05 milimolu)
1- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinu. reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, zředěna dichlormethanem a promyta solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografíi zbytku na silikagelu bylo získáno 1,45 gramu požadované sloučeniny.
2- Amino-l-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] ethanon
K roztoku 1,45 gramu (3,28 milimolu) terč. butylesteru kyseliny {2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethyl } karbamové ve 38 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 20 mililitrů kyseliny trifluoroctové. Reakční směs byla 2 hodiny míchána při teplotě místnosti, zředěna dichlormethanem a promyta lmolárním roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva byla oddělena, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna, čímž bylo získáno 1,03 gramu požadované sloučeniny. .
Methylester kyseliny 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethylamino}nikotinové
K roztoku 0,27 gramu (0,97 milimolu) 2-amino-l-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu v 5 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 0,20 gramu (0,97 milimolu) methylesteru kyseliny 2,5-dichlornikotinové a 0,135 mililitru (0,97 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla 2 hodiny zahřívána na teplotu varu, zahuštěna a chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 0,16 gramu požadovaného produktu.
•· · • 4
4 '·· 4 ·
169· · · ··
-X· V _/ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
Kyselina 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethylamino Jnikotinová
K roztoku 0,16 gramu (0,36 milimolu) methylestěru kyseliny 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazinl-yl] -2-oxoethylamino}nikotinové ve směsi 3 mililitrů tetrahydrofuranu, 3 mililitrů, methanolu a 1 mililitru vody bylo přidáno 0,075 gramu (1,78 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, zahuštěna ve vakuu, zředěna dichlormethanem a přefiltrována přes skleněnou fritu. K filtrátu byl přidán diethylether nasycený plynným chlorovodíkem a takto vzniklá bílá sraženina byla izolována filtrací, čímž bylo získáno 0,13' gramu sloučeniny uvedené vnázvu ve formě hydrochloridu.
Methylester kyseliny [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethylamino}pyridin-3karbonyl)amino]octové
K suspenzi 0,060 gramu (0,12 milimolu) hydrochloridu kyseliny 5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethylamino}nikotinové ve 2 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,034 gramu (0,18 milimolu) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu. reakční směs byla míchána 5 minut při teplotě místnosti a následně k ní byl přidán roztok 0,015 gramu (0,12 milimolu) hydrochloridu methylesteru glycinu a 0,016 mililitru (0,12 milimolu) triethylaminu v 0,5 mililitru dichlormethanu. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, zředěna dichlormethanem a promyta vodou. Organická Vrstva byla oddělena, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu- bylo získáno 0,030 gramu požadované sloučeniny.
• · · · ·
17Π · · · · χ / ν>··· ·· ι ·<· · ·
Kyselina [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethylamino}pyridin-3-karbonyl)amino]octová
K roztoku 0,043 gramu (0,085 milimolu) methylesteru kyše· liny [(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethylamino}pyridin-3-karbonyl)amino]octové ve směsi 1 mililitru tetrahyrofuranu, 1 mililitru methanolu a 0,25 mililitru vody bylo přidáno 0,018 gramu (0,43 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs byla míchána přes noc, zahuštěna ve vakuu, zbytek byl zředěn dichlormethanem a přefiltrován přes skleněnou fritu. K filtrá tu byl přidán diethylether nasycený plynným chlorovodíkem a takto vzniklá bílá sraženina byla izolována filtrací, čímž bylo získáno 0,022 gramu požadovaného produktu (LRMS: 492,2).
Příklad 29
Kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)- (2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylsulfanyl)-2-methylpropionová
6-Chlor-3,3-dimethylbenzo[1,4]oxathiin-2-on
K 0,25 gramu (0,9 milimolu) methylesteru kyseliny 2-(5-chlor-2-methoxyfenylsulfanyl)-2-methylpropionové (jenž byl připraven z 5-chlor-2-methoxybenzensulfonylchloridu postupem popsaným v publikaci Syn. Comm., 2001, 31, 505-510) bylo přidáno 5 mililitrů 48procentní kyseliny bromovodíkové. Reakční směs byla 24 hodin zahřívána na teplotu varu a po uplynutí této doby bylo ze směsi odpařeno rozpouštědlo. K surové fenolkyselině bylo přidáno 5 mililitrů toluenu a ·· Λ
7Ί · · ·
X > J-9 9 99 9 9 ·· · · · · 9 9 • · · · · * · ·
9 ·*· · · · 9·9
9 9 9 9 9 katalytické množství pyridinium-p-toluensulfonátu. Po hodinách zahřívání na teplotu varu byla reakční směs zahuštěna a chromatografíi zbytku ha silikagelu bylo izolováno
0,27 gramu požadované sloučeniny.
Ethylester kyseliny 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylsulfanyl) -2-methylpropionové
K 0,050 gramu (0,22 milimolů) 6-chlor-3,3-dimethylbenzo[1, 4]oxathiin-2-onu ve směsi 1 mililitru ethanolu a 1 mililitru tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,015 gramu (0,11 milimolů) uhličitanu draselného. Po 2 hodinách zahřívání na teplotu 50 °C byla reakční směs zahuštěna a chromatografíi zbytku na silikagelu bylo izolováno 0,043 gramu příslušného fenolesteru.
K 0,041 gramu (0,15 milimolů) uvedeného fenolu, 0,049 gramu (0,19 milimolů) trifenylfosfinu a 0,025 gramu (0,13 milimolu). l-.[4- (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-1yl]-2-hydroxyethanonu v 1,2 mililitru toluenu bylo pomalu přidáno 0,03 mililitru (0,19 milimolů) diethylazodikarboxylátu. Po 14 hodinách zahřívání na teplotu 50 °C byla reakční směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti a zředěna ethylacetátem. Po promytí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a chromatografií na silikagelu bylo získáno 0,056 gramu požadované sloučeniny.
9· 99 • · · · • 9 · • · · 172· · ·
-1- ' * 9999 ’ 9 9
9* 99 • ·· · · · 9 9 • 9 999 99 9·<9>
9 9 9 9 <
•9 99 99 «
Kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylsulfanyl)-2-methylpropionová
K 0,020 gramu (0,4 milimolu) ethylesteru kyseliny
2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenylsulfanyl)-2-methylpropionové ve- směsi 1 mililitru tetrahydrofuranu, 1 mililitru methanolu a 1 mililitru vody bylo přidáno 0,008 gramu (0,19 milimolu) hydrátu hydroxidu lithného. Po 1 hodině zahřívání na teplotu 50 °C byla reakční směs zahuštěna a chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 0,010 gramu požadovaného produktu (LRMS: 509,4).
Příklad 30
Kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzensulfonyl)-2-methyl•propionová
K roztoku 0,020 gramu (0,04 milimolu) ethylesteru kyseliny
2-(5-chlor-2-{2 - [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenylsulfanyl)-2-methylpropionové ve směsi 1 mililitru methanolu a 1 mililitru vody bylo přidáno 0,12 gramu (0,19 milimolu) činidla Oxone. Po 2 hodinách byla reakční směs zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a chromatografií na silikagelu bylo získáno 0,014 gramu příslušného sulfonesteru.
Výše uvedený ester byl rozpuštěn ve směsi 0,5 mililitru tetrahydrofuranu a 0,5 mililitru vody a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,013 gramu (0,33 milimolu) hydrátu hydroxidu φ ·
173* lithného. Po 4 hodinách bylo ze směsi ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a chromatografii zbytku na silikagelu bylo izolováno 0,019 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 541,4).
Příklad 31
Kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylmethansulfonyl)octová
Methylester kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzylsulfanyl)octové
K 0,50gramu (1,19 milimolu) 2-(4-chlor-2-hydroxymethylfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] ethanonu byly přidány 3 mililitry thionylchloridu. Reakční směs byla zahřívána 3 hodiny na teplotu varu. Po zahuštění směsi bylo chromatografii na silikagelu izolováno 0,27 gramu odpovídajícího benzylchloridu.
K 0,10 gramu (0,23 milimolu) 2-(4-chlor-2-chlormethylfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] ethanonu ve 2 mililitrech dimethylformamidu bylo přidáno 0,070 gramu (0,51 milimolu) uhličitanu draselného, 0,088 miligramu (0,24 milimolu) tetrabutylamoniumjodidu a nakonec 0,02 mililitru (0,25 milimolu) methylthioglykolátu. Reakční směs byla 19 hodin míchána při teplotě 50 °C, zředěna ethylacetátem a promyta 0,05molárním fosfátovým pufrem o pH 7 a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a chromatografii na silikagelu bylo izolováno 0,046 gramu požadovaného produktu.
174*
Kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylmethansulfonyl)octová
K 0,046 gramu (0,9 milimolu) methylesteru kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzylsulfanyl)octové v 1 mililitru methanolu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,16 gramu (0,27 milimolu) činidla Oxone a poté byl do směsi přikapán 1 mililitr vody. Reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti. Po 14 hodinách byla směs zředěna dichlormethanem a promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a chromatografii na silikagelu bylo izolováno 0,014 gramu odpovídajícího sulfonesteru.
0,014 gramu (0,03 milimolu) výše uvedeného esteru bylo rozpuštěno ve směsi 0,5 mililitru tetrahydrofuranu a 0,5 mililitru vody a ke vzniklému roztoku bylo přidáno 0,003 gramu (0,08 milimolu) hydrátu hydroxidu lithného. Po 25 hodinách bylo ze směsi ve vakuu odstraněno rozpouštědlo a chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 0,007 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 527,1).
Příklad 32
N-[3-(3—{2—[4-(4-Fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxo-ethoxy}-6-methylpyridin-2-yl)propionyl]methansulfonamid
3-Hydroxy-6-methylpyřidin-2-karbaldehyd
K roztoku 1,0 gramu (7,19 milimolu) 2-hydroxymethyl-6methylpyridin-3-olu ve 30 mililitrech dichlormethanu bylo při
• · teplotě místnosti přidáno 12,5 gramu (143 milimolu) oxidu manganičitého. Reakční směs byla míchána 48 hodin, přefiltrována přes celit a zahuštěna, čímž bylo získáno 0,070 gramu požadované sloučeniny.
3—{2—[4-(4-Fluorbenzyl)- (2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}-6-methylpyridin-2-karbaldehyd
K roztoku 0,27 gramu (1,95 milimolu) 3-hydroxy-6-methylpyridin-2-karbaldehydu ve 4 mililitrech dimethylformamidu bylo přidáno 0,53 gramu (1,77 milimolu) 2-chlor-l-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu,
0,49 gramu (3,5 milimolu) uhličitanu draselného a 0,29 gramu (1,8 milimolu) jodidu draselného. Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě 60 °C, zředěna ethylacetátem, promyta solankou a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrací s následným zahuštěním filtrátu ve vakuu bylo získáno 0,85 gramu požadovaného produktu.
Ethylester kyseliny 3-(3-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-6-methylpyridin-2-yl)akrylové
K roztoku 0,58 gramu (1,45 milimolu) 3—{2— [4-(4-fluorbenzyl) -(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-6methylpyridin-2-karbaldehydu v 7 mililitrech ethanolu bylo při teplotě místnosti přidáno 0,65 gramu (2,9 milimolu) triethylfosfonoacetátu a roztok 0,4 gramu uhličitanu draselného v 1,0 mililitru- vody. Reakční směs byla 12 hodin míchána, přefiltrována přes celit a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 0,55 gramu požadované sloučeniny.
• ·
Ethylester kyseliny 3-(3-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-6-methylpyridin-2-yl)propionová
K roztoku 0,54 gramu (1,15 milimolu) ethylesteru kyseliny
3-(3-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}-6-methylpyridin-2-yl)akrylové v 5,0 mililitrech ethanolu bylo přidáno 0,050 gramu oxidu platičitého a vzniklá směs byla 90 minut hydrogenována při tlaku vodíku 310,26 kilopascalu (tj. 45 psi). Směs byla přefiltrována přes celit a filtrát byl zahuštěn ve vakuu, čímž bylo získáno 0,50 gramu požadovaného produktu.
Kyselina 3-(3-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}-6-methylpyridin-2-yl)propionová
K roztoku 0,50 gramu (1,06 milimolu) ethylesteru kyseliny 3-(3—{2—[4-(4-fluorbenzyl)- (2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl ]-2-oxoethoxy}-6-methylpyridin-2-yl) propionové v 5,0 mililitrech směsi tetrahydrofuran:methanol:voda (2:2:1) bylo přidáno 0/089 gramu (2,12 milimolu) hydrátu hydroxidu lithného. Roztok byl míchán 2 hodiny při teplotě místnosti, zahuštěn, zbytek byl zředěn ethylacetátem a·vzniklý roztok byl promyt vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 0,22 gramu sodné soli sloučeniny uvedené v názvu.
N—[3—(3—{2—[4—(4-Fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}-6-methylpyridin-2-yl)propidnyl]methansulfonamid
K roztoku 0,10 gramu (0,23 milimolu) kyseliny 3-(3-{2-[4(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }-6-methylpyridin-2-yl)propionové ve 2 mililitrech
• · · · · · ·· · · · · · dichlormethanu bylo přidáno 0,032 gramu (0,27 milimolu)
4-dimethylaminopyridinu, 0,051 gramu (0,27 milimolu) hydrochloridu (3-(dimethylamino)propyl)ethylkarbodiimidu,
0,025 gramu (0,27 milimolu) methansulfonamidu a 0,037 mililitru (0,27 milimolu) triethylaminu. Reakční směs byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti, zředěna dichlormethanem a promyta 0,2molární kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn chromatografií na silikagelu a bylo izolováno 0,051 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 521,5).
Příklad 33
Kyselina 2-amino-3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionová
Ethylester kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2nitropropionové
K 0,32 gramu (2,39 milimolu) ethylesteru kyseliny nitrooctové, 0,10 gramu (1,19 milimolu) hydrogenuhličitanu sodného a 0,088 gramu (0,24 milimolu) tetrabutylamoniumjodidu v 5 mililitrech dimethylformamidu bylo přidáno 0,52 gramu (1,19 milimolu) 2-(4-chlor-2-chlormethylfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu. Po 1 hodině zahřívání na teplotu 60 °C byla reakční směs zahuštěna a získaný zbytek byl zředěn dichlormethanem. Po promytí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve • ·
···· ·· ·· ·· ' ·· · vakuu. Chromatografíi zbytku na silikagelu bylo získáno 0,30 gramu požadované sloučeniny.
Ethylester kyseliny 2-amino-3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionové
K roztoku 0,035 gramu (0,065 milimolu) ethylesteru kyseliny 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)-2-nitropropionové v 1 mililitru kyseliny octové bylo přidáno 0,085 gramu (1,3 milimolu) zinkového prachu. Po 2 hodinách zahřívání na teplotu 60 °C byla reakční směs přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografíi zbytku na silikagelu bylo získáno 0,033 požadovaného produktu.
Kyselina 2-amino-3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionová
K roztoku 0,033 gramu (0,065 milimolu) ethylesteru kyseliny 2-amino-3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionové ve směsi 1 mililitru tetrahydrofuranu, 1 mililitru methanolu a 1 mililitru vody bylo přidáno 0,014 gramu (0,33 milimolu) hydrátu hydroxidu lithného. Po 3hodinách byla reakční směs zahuštěna ve vakuu a chromatografíi zbytku na silikagelu bylo získáno 0,031 gramu požadovaného produktu (LRMS: 478,5).
• *
17$· ·· ·
Příklad 34
Kyselina [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyl)methylamino]octová
Methylester kyseliny [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethyipiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyl)methylamino]octové
K roztoku 0,10 gramu (0,24 milimolů) 5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzaldehydu ve 2,5 mililitru methanolu bylo postupně přidáno 0,10 gramu (0,72 milimolů) hydrochloridu methylesteru sarkosinu a 0,155 gramu (0,73 milimolů) triacetoxyborohydridu sodného. Po 15 hodinách bylo ze směsi odstraněno rozpouštědlo a vzniklá pevná látka byla rozpuštěna v dichlormethanu. Po promytí roztoku 0,05molárním fosfátovým pufrem o pH 7 a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného byla organická vrstva vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci a zahuštění bylo chromatografii zbytku na silikagelu získáno '0,051 gramu požadované sloučeniny.
Kyselina [(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyl)methylamino]octová
K roztoku 0,051 gramu (0,10 milimolů) methylesteru kyseliny [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}benzyl)methylamino]octové v 1 mililitru směsi tetrahydrofuran:voda (1:1) bylo přidáno 0,016 gramu (0,38 milimolů) hydrátu hydroxidu lithného. Po uplynutí 1,5 hodiny byla reakční směs zahuštěna a po chromatografii na silikagelu bylo získáno 0,045 gramu požadovaného produktu (LRMS: 492,4).
• ·
180.·
Příklad 35
2-[4-Chlor-2-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)fenoxy]-1-[4-(4-fluorbenzyl )-(2R,5S)-2, 5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon (5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy } fenoxy) acetonitril
K roztoku 0,10 gramu (0,24 milimolu) 2-(4-chlor-2-hydroxyfenoxy) -1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] ethanonu a 0,12 gramu (0,38 milimolu) uhličitanu česného v 1 mililitru dioxanu bylo přidáno 0,034 gramu (0,28 milimolu) bromacetonitrilu. Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byla reakční směs zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 0,11 gramu požadované sloučeniny.
2-[4-Chlor-2-(2H-tetrazol-5-ylmethoxy)fenoxy]-1-[4-(4-fluorbenzyl )-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 0,11 gramu (0,25 milimolu) (5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)- (2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)acetonitrilu v.0,50 mililitru dimethylformamidu bylo přidáno 0,058 gramu (1,1 milimolu) chloridu amonného a 0,055 gramu (0,85 milimolu) azidu sodného. Vzniklá směs byla míchána 12 hodin při teplotě 100 °C. Reakční směs byla ponechána zchladnout, zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu, triturací zbytku diethyletherem a dichlormethanem
bylo získáno 0,018 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 489,4, 491,5).
Příklad 36
Kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S) -2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)nikotinová
K roztoku 0,10 gramu (0,25 milimolu) 2-(4-chlor-2-hydroxyfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] ethanonu a 0,045 gramu (0,28 milimolu) kyseliny 2-chlornikotinové v 0,75 mililitru dimethylformamidu bylo přidáno 0,084 gramu (0,60 milimolu) uhličitanu draselného, 0,0050 gramu (0,078 milimolu) mědi a 0,0050 gramu (0,026 milimolu) jodidu mšďného. Vzniklá směs byla míchána 2 hodiny při teplotě 145 °C. Poté byla reakční směs ponechána zchladnout, zředěna ethylacetátem a promyta vodou. Organická vrstva byla promyta nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu s následnou triturací směsí dichiormethan/chlorovodík v diethyletheru bylo získáno 0,022 gramu sloučeniny uvedené v názvu ve formě hydrochloridu (LRMS:
528,4, 530,4).
• ·
182.· • · ·· • · · · • · · · • · · · · · • · · • · • · ·
Příklad 37
Kyselina (2—{2—[(2R)-2-karbamoylmethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-chlorfenoxy)octová terč. Butylester kyseliny [2-(4-fluorbenzylamino)ethyl]karbamové
5,95 gramu (37,1 milimolu) terč. butylesteru kyseliny (2-aminoethyl)karbamové, 5,07 gramu (4,4 mililitru,
40.9 milimolu) 4-fluorbenzaldehydu, 1,50 gramu (2,1 mililitru,
14.9 milimolu) triethylaminu a 6,71 gramu (55,7 milimolu) bezvodého síranu hořečnatého bylo mícháno v 50 mililitrech methanolu. Po uplynutí 1,5 hodiny byl roztok ochlazen na teplotu 0 °C a po částech k němu bylo přidáno celkem 8,4 gramu (223 milimolu) borohydridu sodného. Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs rozložena vodou a třikrát extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly třikrát promyty vodou a požadovaný produkt byl extrahován do vodné vrstvy, a to x 50 mililitry 0,5molární'kyseliny chlorovodíkové. Spojené kyselinové promývací roztoky byly ochlazeny na teplotu. 0 °C a zalkalizovány nasyceným vodným roztokem hydroxidu amonného. Uvedená vodná vrstva byla třikrát extrahována chloroformem a spojené chloroformové vrstvy byly třikrát extrahovány vodou, vysušeny nad bezvodým síranem sodným a zahuštěny, čímž bylo získáno 7,49 gramu požadované sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
Methylester kyseliny 4-[(2-terc. butoxykarbonylaminoethyl)(4-fluorbenzyl)amino]but-2-enové
7,0 gramů (26,1 milimolu) terč. butylesteru kyseliny [2-(4-fluorbenzylamino)ethyl]karbamové a 7,2 gramu • ·
183.’ (52,2 milimolu) uhličitanu draselného bylo mícháno ve 150 mililitrech acetonu. K tomuto roztoku byla pomocí přikapávací nálevky přikapána směs 4,7 gramu (3,1 mililitru, 26,1 milimolu) 4-bromkrotonátu v 50 mililitrech acetonu. Po 18 hodinách byl roztok přefiltrován, zahuštěn a zbytek byl chromatografován na silikagelu, čímž bylo získáno 8,53 gramu požadované sloučeniny ve formě žlutého oleje.
Methylester kyseliny [(4R)-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-2-yi]octové
Roztok 8,5 gramu (23,2 milimolu) methylesteru kyseliny
4-[(2-terc. butoxykarbonylaminoethyl)-(4-fluorbenzyl)amino]but-2-enové ve 250 mililitrech dichlormethanu a 25 mililitrech kyseliny trifluoroctové byl 5 hodin míchán a následně zahuštěn. Vzniklý zbytek byl zředěn dichlormethanem a pH směsi bylo upraveno nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného na hodnotu 10. Vodná vrstva byla třikrát extrahována ethylacetátem a spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem sodným, přefiltrovány a zahuštěny, čímž bylo získáno 6,05 gramu světle žlutého oleje. Získaná racemická směs byla rozdělena na chirální koloně pomocí preparátivní vysokoúčinné kapalinové chromatografie, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě pevné bílé látky.
(2R)-2-[1-[(4-Chlor-2-hydroxyfenoxy)acetyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-2-yl]acetamid
0,25 gramu (0,94 milimolu) methylesteru kyseliny [(4R)-4(4-fluorbenzyl)piperazin-2-yl]octové bylo rozpuštěno v 10 mililitrech methanolu a do vzniklého roztoku byl 10 minut zaváděn plynný amoniak. Reakční baňka byla těsně uzavřena a směs byla míchána přes noc. Poté, co chromatografií na tenké
184·’:
• · · · '· ·
vrstvě bylo prokázáno, že je reakce skončena, byla reakční směs zahuštěna. Získaný zbytek byl rozpuštěn v 9 mililitrech toluenu, k roztoku bylo přidáno 0,17 gramu (0,94 milimolu)
7-chlorbenzo[1,4]dioxin-2-onu a roztok byl 16 hodin zahříván na teplotu 95 °C. Směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti, zahuštěna ve vakuu a získaný olej byl chromatografován na silikagelu, čímž bylo získáno 0,19 gramu požadované sloučeniny.
terč. Butylester kyseliny (2-{2-[(2R)-2-karbamoylmethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-chlorfenoxy)octové
0,070 gramu (0,16 milimolu) (2R)-2-[1-[(4-chlor-2-hydroxyfenoxy)acetyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-2-yl]acetamidu,
0,078 gramu (0,24 milimolu) uhličitanu česného a 0,038 gramu (0,028 milimolu, 0,193 milimolu) terč. butylbromacetátu bylo mícháno ve 2 mililitrech dioxanu. Po 2,5 dne byl roztok přefiltrován, filtrát byl zahuštěn a chromatografíi zbytku na silikagelu bylo získáno 0,077 gramu požadovaného produktu ve formě pevné bílé látky.
Kyselina (2—{2—[(2R)-2-karbamoylmethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-chlorfenoxy)octová
Roztok 0,070 gramu (0,13 milimolu) terč. butylesteru kyseliny (2-{2-[(2R)-2-karbamoylmethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-chlorfenoxy)octové ve směsi 1 mililitru dichlormethanu a 0,10 mililitru kyseliny trifluoroctové byl míchán 3,5 hodiny a následně zahuštěn. Získaný zbytek byl zředěn dichlormethanem a přebytek kyseliny trifluoroctové byl rozložen nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná vrstva byla zneutralizována 0,lmolární kyselinou chlorovodíkovou a extrahována jednou směsí dichlormethan/
185.
methanol (1:1) a dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrovány a zahuštěny, čímž bylo získáno 0,054 gramu požadovaného produktu (LRMS: 492,4, 494,4).
Příklad 38
Kyselina (4S)-4-(5-chlor-2-{2~[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-1-methylpyrrolidin-(2S)-2-karboxylová
Diterc. butylester kyseliny (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-1,2S-dikarboxylové
K roztoku 0,51 gramu (1,2 milimolu) 2-(4-chlor-2-hydroxyfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] ethanonu, 0,51 gramu (1,9 milimolu) trifenylfosfinu a 0,56 gramu (1,9 milimolu) diterc. butylesteru kyseliny (2S,4R)-4-hydroxypyrrolidin-l,2-dikarboxylové ve 12 mililitrech tetrahydrofuranu bylo přidáno 0,34 gramu (1,9 milimolu) diethylazodikarboxylátu. Vzniklá směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a následně, zahuštěna ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 0,76 gramu požadované sloučeniny.
Kyselina (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenoxy)pyrrolidin-(2 S)-2karboxylová
0,76 gramu (1,1 milimolu) diterc. butylesteru kyseliny (4S)-4-(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy)fenoxy)pyrrolidin-1,2S-dikarboxy-
φ · φφφ β φ
186e* φφ φφ φ φ • φφ e φφφφ lově bylo rozpuštěno ve 20 mililitrech 4molárního roztoku chlorovodíku v dioxanu. Vzniklá směs byla míchána 6 hodin při teplotě místnostr a poté zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn triturací diethyletherem, čímž bylo získáno 0,76 gramu bishydrochloridu sloučeniny uvedené v názvu.
Kyselina (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-1-methylpyrrolidin-(2S)-2-karboxylová
K roztoku 0,030 gramu (0,051 milimolu) bishydrochloridu (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-(2S)-2-karboxylové v 6 mililitrech ethanolu bylo přidáno 0,10 mililitru 37procentního vodného roztoku formaldehydu a 0,010 gramu lOprocentního palladia na uhlí. Vzniklá směs byla 12 hodin hydrogenována na Parrově třepačce při teplotě místnosti a tlaku vodíku 206,84 kilopascalu (tj. 30 psi). Směs byla přefiltrována přes filtr s velikostí otvorů 0,45 mikrometru a zahuštěna ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn triturací směsí dichlormethan/chlorovodík v diethyletheru, čímž bylo získáno 0,030 gramu sloučeniny uvedené v názvu ve formě bishydrochloridu (LRMS: 534,5, 536,5).
Příklad 39
C-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(methoxykarbonyl)methansulfonamid
0,050 gramu (0,103 milimolu) (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamidu, 0,020 gramu (0,155 milimolu, • 9
« β β β · ««· e
9* « 99 9 9 · 9 · 9
9 9
9 9 9 9
99 9« 99
Ο,027 mililitru) Ν,N-diisopropylethylaminu a 0,012 gramu (0,124 milimolu, 0,010 mililitru) methylchlorformiátu bylo mícháno v 1 mililitru dichlormethanu. Po uplynutí 3,5 hodiny byl roztok přímo přečištěn pomocí radiální chromatografie, čímž bylo získáno 0,021 gramu požadovaného produktu (LRMS:
542,1, 540,2) .
Příklad 40
Kyselina 6-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)nikotinová
Methylester kyseliny 6-brommethylnikotinové
K roztoku 0,54 gramu (3,57 milimolu) methylesteru kyseliny
6-methylnikotinové v 10 mililitrech tetrachlormethanu bylo přidáno 0, 030 gramu (0,1.8 milimolu) 2,2'-azobis(2-methylproprionitrilu) a 0,703 gramu (3,95 milimolu) N-bromsukcinimidu. Roztok byl míchán 12 hodin při teplotě varu, ponechán zchladnout na teplotu místnosti a zahuštěn ve vakuu. Mžikovou chromatografii zbytku na silikagelu bylo získáno 0,28 gramu požadovaného produktu.
Methylester kyseliny 6-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)nikotinové
K roztoku 0,11 gramu (0,27 milimolu) 2-(4-chlor-2-hydroxyfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] ethanonu v 1 mililitru dioxanu bylo přidáno 0,075 gramu (0,32 milimolu) methylesteru kyseliny 6-brommethylnikotinové a 0,15 gramu (0,47 milimolu) uhličitanu česného. Reakční směs byla míchána 6 dnů při teplotě místnosti a poté zahuštěna.
i’8S
Chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 0,13 gramu požadované sloučeniny.
Kyselina 6-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)nikotinová
K roztoku 0,13 gramu (0,23 milimolu) methylesteru kyseliny
6-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)nikotinové ve 2 mililitrech směsi tetrahydrofuran:methanol:voda (2:2:1) bylo přidáno 0,020 gramu hydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti, pH směsi bylo upraveno 0,2molární kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4 a roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Triturací zbytku v diethyletheru bylo získáno 0,034 gramu požadovaného produktu (LRMS: 542,4,
544,5).
Příklad 41
Kyselina 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2, 5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-5-oxopentanová
Ethylester kyseliny 5-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)-5-oxopentanové
Do roztoku 0,38 gramu (0,23 milimolu) kyseliny 5-(5-chlor2-hydroxyfenyl)-5-oxopentanové (tato sloučenina byla připravena metodami popsanými v publikaci Eur. J. Med. Chem.,,
1990, 25, 749) v ethanolu byl 10 minut zaváděn plynný chlorovodík. Výsledný roztok byl míchán 3 dny při teplotě místnosti a jeho zahuštěním bylo získáno 0,39 gramu požadované sloučeniny.
• · • 9 · · · · ··· 9 9 9 9999
9» «*9 O ββ 9 9 0 9
Ethylester kyseliny 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-5-oxopentanové
K roztoku 0,10 gramu (0,35 milimolu) (2-chlor-l-[4-(4fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu v 1 mililitru 2-butanonu bylo přidáno 0,13 gramu (0,90 milimolu) uhličitanu draselného, 0,065 gramu (0,39 milimolu) jodidu draselného a 0,11 gramu (0,39 milimolu) ethylesteru kyseliny 5-(5-chlor-2hydroxyfenyl)-5-oxopentanové. Reakční směs byla 12 hodin míchána při teplotě 60 °C, ponechána zchladnout a zahuštěna.. Chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 0,089 gramu požadovaného produktu.
Kyselina 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-5-oxopentanová
K roztoku 0,089 gramu (0,17 milimolu) ethylesteru kyseliny
5-(5-chlor-2-{2- [4 - (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5-dime.thylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-5-oxopentanové ve 2 mililitrech směsi tetrahydrofuran:methanol:voda (2:2:1) bylo přidáno 0,025 gramu (0,60 milimolu) hydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs byla míchána 4 hodiny při teplotě místnosti a poté bylo její pH upraveno 0,2molární kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 4. Roztok byl extrahován ethylacetátem a organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií zbytku na anexové koloně (MCX) bylo získáno 0,014 gramu požadovaného produktu (LRMS: 5.05, 5, 507,5).
• · • ·
1*9 (J
Příklad 42
5-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)dihydrofuran-2-on
Kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2, 5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-hydroxymáselná
K roztoku 0,10 gramu (0,20 milimolu) kyseliny 4-(5-chlor2 — {2 —[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy]fenyl)-4-oxomáselné ve 4 mililitrech methanolu bylo přidáno 0,012 gramu (0,32 milimolu) borohydridu sodného. Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti, zředěna solankou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Triturací zbytku ve směsi diethyletheř/ dichlormethan/směs hexanů bylo získáno 0,095 gramu požadované sloučeniny (LRMS: 493,2, 495,3).
5-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)dihydrofuran-2-on
K roztoku 0,050 gramu (0,10 milimolu) kyseliny 4-(5-chlor2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}fenyl)-4-hydroxymáselné v 5 mililitrech toluenu bylo přidáno 0,040 gramu kyseliny p-toluensulfonové a reakční směs byla 4 hodiny zahřívána na teplotu varu. Směs byla ponechána zchladnout, zředěna nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Triturací zbytku ve směsi diethyletheř/ směs hexanů bylo získáno 0,052 gramu požadovaného produktu (LRMS: 475,2, 477,3).
i5i:
Příklad 43
Kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino) máselná
2-(5-Chlor-3-nitropyridin-2-yloxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 0,90 gramu (3,2 milimolu) 1-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-hydroxyethanonu ve 20 mililitrech toluenu bylo při teplotě 0 °C přidáno 0,18 gramu (4,5 milimolu) hydridu sodného ve formě 60procentní disperze v minerálním oleji. Reakční směs byla míchána 15 minut, /bylo k ní přidáno 0,65 gramu (3,38 milimolu) 2,5-dichlor-3nitropyridinu a vzniklý roztok byl míchán 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla rozložena pomalým přidáním 5 mililitrů vody a následně extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Mžikovou chromatografii zbytku na silikagelu bylo získáno 1,25 gramu požadované sloučeniny.
2-(3-Amin-5-chlorpyridin-2-yloxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 1,25 gramu (2,86 milimolu) 2-(5-chlor-3-nitropyridin-2-yloxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu v 50 mililitrech ethanolu bylo přidáno 0,92 gramu oxidu platičitého. Směs byla 5 minut hydrogenována na Parrově třepačce při teplotě místnosti a tlaku vodíku 241,32 kilopascalu (tj. 35 psi). Poté byla reakční směs propláchnuta dusíkem a přefiltrována přes celit. Filtrát byl » · · « • · · ·
€) 9* · ·· · · · · · · · *· · · · v · · • · · · ·· ·· e· » S zahuštěn ve vakuu, čímž bylo získáno 1,08 gramu požadovaného produktu.
Ethylester kyseliny 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3ylamino)máselné
K roztoku 0,072 gramu (0,18 milimolů) 2-(3-amino-5-chlorpyridin-2-yloxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] ethanonu v 1 mililitru ethanolu bylo přidáno 0,030 mililitru (0,21 milimolů) ethylesteru kyseliny 4-brommáselné, 0,031 gramu (0,37 milimolů) hydrogenuhličitanu sodného a přibližně 0,030 gramu jodidu draselného. Vzniklý roztok byl 18 hodin míchán při teplotě 70 °C. Ke směsi bylo přidáno dalších 0,030 mililitru (0,21 mililitru) ethylesteru kyseliny brommáselné a reakční směs byla míchána 18 hodin při teplotě 70 °C. Poté byla směs ponechána zchladnout, zahuštěna ve vakuu a zbytek byl přečištěn mžikovou chromatografíi na silikagelu, čímž bylo získáno 0,034 gramu požadovaného produktu.
Kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino)máselná
K roztoku 0,034 gramu (0,065 milimolů) ethylesteru kyseliny 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino)máselné v 1 mililitru směsi methanol:tetrahydrofuran:voda (2:2:1) bylo přidáno 0,010 gramu (0,24 milimolů) monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti, její pH bylo upraveno přidáním 0,2molární kyseliny chlorovodíkové na hodnotu 4 a poté byla zředěna solankou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad
bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Produkt byl přečištěn anexovou chromatografíi, čímž bylo získáno 0,020 gramu sloučeniny uvedené v názvu ve formě její adiční soli s kyselinou octovou (LRMS: 493,1, 495,1).
Příklad 44
Kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino)octová
Ethylester kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino)octové
K roztoku 0,105 gramu. (0,26 milimolu) 2-(3-amino-5-chlorpyridin-2-yloxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] ethanonu ve 2 mililitrech 1,2-dichlorethanu bylo přidáno 0,050 mililitru (přibližně 0,5 milimolu) eťhylglyoxylátu ve formě 50procentního roztoku v toluenu,
0,016 mililitru (0,28 milimolu) kyseliny octové a 0,085 gramu (0,40 milimolu) triacetoxyborohydridu sodného. Reakční směs byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti, bylo k ní přidáno dalších 0,050 mililitru (přibližně 0,5 milimolu) ethylglyoxylátu ve formě 50procentního roztoku v toluenu, 0,016 mililitru (0,28 milimolu) kyseliny octové a reakční směs byla 3 hodiny zahřívána na teplotu varu. Poté byla směs ponechána zchladnout na teplotu místnosti, bylo k ní přidáno přibližně 0,030 gramu (0,48 milimolu) kyanoborohydridu sodného a vzniklá směs byla 18 hodin míchána při teplotě místnosti. Následně byla směs zředěna vodou a extrahována dichlormethanem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a
1^4 * · • · · · · · zahuštěna ve vakuu. Mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 0,085 gramu požadované sloučeniny.
Kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino)octová
K roztoku 0,080 gramu (0,16 milimolu) ethylesteru kyseliny (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino)octové v 1,5 mililitru směsi methanol:tetrahydrofuran:voda (2:2:1) bylo přidáno 0,015 gramu (0,36 milimolu) monohydrátu hydroxidu lithného. Reakční směs byla míchána 3 hodiny při teplotě místnosti, její pH bylo upraveno přidáním 0,2molární kyseliny chlorovodíkové na hodnotu přibližně 4 a poté byla zředěna solankou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Produkt byl přečištěn anexovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,020 gramu sloučeniny uvedené v názvu ve formě její adiční soli s kyselinou octovou (LRMS: 465,1, 467,2).
Příklad 45
2-[4-Chlor-2-(2H-tetrazol-5-yloxy)fenoxy]-1-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]ethanon
2-(4-Chlor-2-hydroxyfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)—2methylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 0,845 gramu (4,81 milimolu) 7-chlorbenzo[1,4]dioxin-2-onu ve 25 mililitrech toluenu bylo přidáno
1,003 gramu (4,81 milimolu) (3R)-1-(4-fluorbenzyl)-3-methylpiperazinu. Vzniklá směs byla přes noc zahřívána na teplotu °C. Směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti,
• · · · 4' ·
přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Chromatografií zbytku na silikagelu byl získán přibližně 1 gram požadované sloučeniny.
2-(4-Chlor-2-kyanatofenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 0,168 gramu (0,427 milimolu) 2-(4-chlor-2hydroxyfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl]ethanonu ve 2 mililitrech dichlormethanu bylo přidáno 0,12 mililitru (0,86 milimolu) triethylaminu. Roztok byl pomocí lázně obsahující směs aceton/led ochlazen na teplotu -5 °C a poté k němu bylo přidáno 0,22 mililitru (0,66 milimolu) kyanogenbromidu. Reakční směs byla míchána 30 minut při teplotě -5 °C a následně.zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 0,17 gramu surového produktu, který byl přímo použit v dalším stupni.
2-[4-Chlor-2-(2H-tetrazol-5-yloxy)fenoxy]-1-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]ethanonu
K roztoku 0,17 gramu (0,427 milimolu) 2-(4-chlor-2kyanátofenoxy)-1- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] ethanonu ve 2 mililitrech acetonu bylo přidáno 0,061 gramu (0,94 milimolu) azidu sodného a reakční směs byla 3 hodiny zahřívána na teplotu varu, ponechána zchladnout na teplotu místnosti a míchána dalších 18 hodin. Směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Produkt byl přečištěn anexovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,073 gramu sloučeniny uvedené v názvu ve formě její adiční soli s kyselinou octovou (LRMS: 461,2, 463,3).
Příklad 46
1- (5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)ethanon
2- (4-Chlor-2-isoxazol-5-ylfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon
K roztoku 0,30 gramu (1,0 milimol) (2-chlor-l-[4-(4-fluorbenzyl) -2, 5-dimethylpiperazin-l-yl] ethanonu v 10 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 0,207 gramu (1,5 milimolu) uhličitanu draselného, 0,033 gramu (0,20 milimolu) jodidu draselného, a 0,215 gramu (1,1 milimolu) 4-chlor-2-isoxazol-5-ylfenolu. Výsledná směs byla míchána 18 hodin při teplotě místnosti, zředěna 10 mililitry tetrahydrofuranu, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu, čímž bylo získáno 0,465 gramu požadovaného produktu.
3-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy } fenyl) -3-oxopropio-nitril
K míchané směsi 0,14 gramu (1,0 milimol) ethoxidu sodného ve 2 mililitrech ethanolu bylo přidáno 0,465 gramu (1,0 milimol) 2-(4-chlor-2-isoxazol-5-ylfenoxy)-1-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanonu ve 3 mililitrech ethanolu. Vzniklá směs byla 3 hodiny míchána při teplotě místnosti. K reakční směsi byly přidány 2 mililitry 3molární kyseliny chlorovodíkové a vzniklý roztok byl vylit do 30 mililitrů vody. Směs byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna ve vakuu. Mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu bylo izolováno 0,34 gramu požadované sloučeniny.
φ · • · ·
φ φ
1-(5-Chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)ethanon
Ke směsi 0,061 gramu (0,95 milimolu) azidu sodného a 0,042 gramu (0,31 milimolu) chloridu hlinitého bylo přidáno 0,035 gramu (0,076 milimolu) 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-3-oxopropionitrilu ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu. Reakční směs byla ohřátá na teplotu 70 °C a míchána 18 hodin při této teplotě. K této směsi bylo následně přidáno 0,5 mililitru nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,5 mililitru dimethylsulfoxidu a tento roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Pevné látky byly odstraněny filtrací a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) s reverzními fázemi, čímž bylo získáno 0,020 gramu sloučeniny uvedené v názvu, jež byla převedena na odpovídající hydrochlorid (LRMS: 501,2).
Příklad 47.
1-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-3-(lH-tetrazol-5-yl)propan1-on
4-(5-Chlor-2-hydroxyfenyl)-4-oxobutyronitril
Roztok 1,0 gramu (5,86 milimolu) 1-(5-chlor-2-hydroxyfenyl)ethanonu a 13 mililitrů 2,5molárního roztoku (32,5 mililitru) magnesiummethylkarbonátu v dimethylformamidu (DMF) byl hodiny míchán při teplotě 120 °C. Směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a poté k ní bylo přidáno ··
JáS
’φ · » · ·
1,22 mililitru (17,6 milimolu) bromacetonitrilu. Vzniklý roztok byl 3 hodiny míchán při teplotě 90 °C. Reakční směs byla ponechána zchladnout na teplotu místnosti a poté pomalu nalita do 200 mililitrů lmolární kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs byla extrahována ethylacetátem, organická vrstva byla promyta solankou, vysušena nad bezvodým síranem hořečnatým, přefiltrována a zahuštěna. Mžikovou chromatografií zbytku na silikagelu bylo získáno 0,72 gramu požadovaného produktu.
4-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-oxobutyronitril
K roztoku 0,15 gramu (0,70 milimolu) 4-(5-chlor-2-hydroxy fenyl.)-4-oxobutyronitrilu ve 4 mililitrech acetonitrilu bylo přidáno 0,16 gramu (1,16 milimolu) uhličitanu draselného,
0,040 gramu (0,24 milimolu) jodidu draselného a 0,21 gramu (0,70 milimolu) (2-chlor-l-[4-(4-fluorbenzyl)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl ]ethanonu. Reakční směs byla 20 hodin míchána při teplotě místnosti, bylo k ní přidáno 8 mililitrů tetrahydrofuranu a pevné podíly byly odstraněny filtrací. Filtrát byl zahuštěn a surový produkt byl přečištěn mžikovou chromatografií, čímž bylo získáno 0,31 gramu požadovaného produktu.
1-(5-Chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)-3-(lH-tetrazol-5-yI)propan1-on
Ke směsi 0,061 gramu (0,95 milimolu) azidu sodného a 0,042 gramu (0,31 milimolu) chloridu hlinitého bylo přidáno 0,036 gramu (0,076 milimolu) 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-3-oxopropionitrilu ve 2 mililitrech tetrahydrofuranu. Reakční směs byla ohřátá na teplotu 70 °C a míchána při této ·· teplotě 18 hodin. K této směsi bylo přidáno 0,5 mililitru nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,5 mililitru dimethylsulfoxidu a vzniklý roztok byl 1 hodinu míchán při teplotě místnosti. Pevné podíly byly odstraněny filtrací a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Surový produkt byl přečištěn vysokoúčinnou kapalinovou chromatografii (HPLC) s reverzními fázemi, čímž bylo získáno 0,008 gramu sloučeniny uvedené v názvu, jež byla převedena na odpovídající hydrochlorid (LRMS: 515,2, 517,3).
Sloučeniny uvedené v tabulce 1 byly připraveny způsoby popsanými v příkladech 1 až 47.
Tabulka 1 Příklady připravených sloučen
Příklad Název sloučeniny LRMS
48 kyselina (2—{3—[4—(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)2,5-dimethylpiperazin-l-l]-3-oxopropyl}-5methoxyfenoxy)octová 457,4
49 kyselina (2— {3-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-5methylfenoxy)octová 441,4
50 N-[(2-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dímethylpiperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-5methoxyfenoxy)acetyl]methansulfonamid 536, 3
51 kyselina (5-chlor-2-{3-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-3oxopropyl}fenoxy)octová 463.1 465.1
o:
··
Příklad Název sloučeniny LRMS
52 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)oxooctová 461,2
53 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)octová 465.2 467.2
54 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)octová 451.1 453.2
55 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)acetyl]methansulfonamid 528.1 530.1
56 kyselina (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenoxy) octová 509.1 511.1
57 kyselina (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJfenoxy)octová 495.2 497.2
58 kyselina (5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)octová 465.1 467.2
59 N-[(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R, 5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)acetyl]methansulfonamid 586, 0 588,0
60. N-[(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)acetyl]methansulfonamid 572,0 574,0
20ď
Příklad Název sloučeniny LRMS
61 N-[(5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl )piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)acetyl]methansulfonamid 542,1
62 kyselina 2- (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy } fenoxy) -2-methylpropionová 493.2 495.2
63 kyselina 4- (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)máselná 493.2 495.2
64 kyselina 6-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenoxy)pyridin-2-karboxylová 528.2 530.2
65 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)difluoroctová 501.4 503.5
66 kyselina (2R)-2-amino-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenoxy)máselná 508,4
67 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenoxy)difluoroctová 487,4 489,3
68 kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)máselná 479.5 481.5
69 kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-2-methýlpropionová 479,5 . 481,5
• ·'· '9
9 ·
Příklad Název sloučeniny LRMS
70 kyselina (2S)-2-amino-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)- (2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy } fenoxy) máselná 508,5
71 kyselina 2-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-2-methylpropionová 537.2 539.2
72 kyselina (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenoxy)difluoroctová 545.1 547.1 .
73 kyselina 2-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-2-methylpropionová 523.2 525.2
74 kyselina (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R.) -2-methylpiperázin-l-yl] -2-oxoethoxy} fenoxy)difluoroctová . 531,1 533,1
75 kyselina (2S)-2-amino-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}fenoxy)máselná 494,4
76 kyselina (2S)-2-amino-4-(5-brom-2-{2-(4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenoxy)máselná 550.2 552.2
77 kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperažin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenoxy) pyridin-2-karboxylová 521,5
78 N-[(2R)-2-amino-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenoxy)butyryl]methansulfonamid 585.5 587.5
<·
20«?
'··· '· ι· · • ·
Příklad Název sloučeniny LRMS
79 kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2r 5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenoxymethyl) thiazol-4-karboxylová 548.2 550.3
80 kyselina 3- (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)furan-2-karboxylová 531.2 533.2
81 kyselina 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)furan-2-karboxylová 531.3 533.3
82 kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }fenoxymethyl)thiofen-2-karboxylová 547.2 549.3
83 kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }fenoxymethyl)furan-3-karboxylová 531.2 533.3
84 kyselina 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }fenoxymethyl)thiofen-2-karboxylová 547.2 549.2
85 kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)furan-2-karboxylová 517.1 519.2
86 kyselina 3- (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenoxymethyl) furan-2-karboxylová 561.1 563.1
87 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-5-(2-methoxyethyl)pyrimidin-2,4,6trion 591,1 593,3
.Ί* / β·
2β4.
Přiklad Název sloučeniny LRMS
88 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }fenoxy)-5-methylpyrimidin-2,4,6-trion 547,0
89 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-5-ethylpyrimidin-2,4,6-trion 561,0
90 kyselina (2S)-2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) - (2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxo-ethoxy}fenoxy)propionová 479.2 481.2
91 kyselina (2R)-2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy } fenoxy ) propionová 465,2 467,2.
92 kyselina (2S)-2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy } fenoxy ) propionová 465.2 467.3
93 kyselina (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-2-karboxylová 520,4
94 kyselina 3- (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenoxy)-2,2-dimethylpropionová 507,5 509,7
95 kyselina (4S)-4-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-(2S)-2karboxylová 564.4 566.4
96 kyselina (4S)-4-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy } fenoxy) pyrrolidin-(2 S)-2-karboxylová 550.4 552.4
• 9 «9 9 9 • 9 9 9
«99
9
9 9 9 9 • 9«·«
Příklad Název sloučeniny LRMS
97 kyselina (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-(2S)-2-karboxylová 520,4
98 N-[(4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-(2S)-2-karbonyl]methansulfonamid 597,5
99 kyselina [3- (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]octová 507,2
100 kyselina 3-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionová 521,2
101 kyselina 3-[3-(4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl) -(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionová 521,2
102 kyselina [3-(4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2, 5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }fenyl)ureido]octová 507,2
103 1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-3-(methysulfonyl)močovina 527,2
104 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }benzylsulfamoyl) octová 542,3
105 kyselina 1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxyJbenzyl)-3-(methylsulfonyl)močovina 541,2
·· *· • · · • ·
·· ·· • · · • · · φ ··· · β · ··' ·· φ • · ·
9 9 9
9 9999
9 9 •9 9
Příklad Název sloučeniny LRMS
106 1-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzyl)]-3-(2-methylbenzoyl)sulfamid 617,2
107 kyselina (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzylidenaminooxy)octová 538,2
108 kyselina [1-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenyl) ethylidenaminooxy]octová 506,2
109 kyselina [1-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenyl)ethylidenaminooxy]octová 552,1
110 kyselina [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy } fenyl) fenylmethylenaminooxy]octová 568,0
111 kyselina (2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5methylbenzylidenaminooxy)octová 471,5
112 kyselina (2S)-2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}benzyloxy)propionová 493
113 kyselina (2R)-2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxyJbenzyloxy)propionová 493
114 kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy Jbenzyloxy) -2-methylpropionová 507,6
• ·
207
Příklad Název sloučeniny LRMS
115 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyjbenzylester kyseliny methylsulfonylkarbamové 540,3 542,2
116 N-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzoyl)methansulfonamid 512,2
117 N-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzoyl)methansulfonamid 498,1
118 N-[(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid 570,0 572,1
119 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenyl)acetyl]methansulfonamid 498,1
120 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-C,C,C-trifluorměthansulfonamid 579, 3
121 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-4-fluorbenzensulfonamid 607,1
122 N-[(2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-4methoxyfenyl)acetyl]methansulfonamid 522,3
123 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]benzensulfonamid 588,4
• ·
Příklad Název sloučeniny LRMS
124 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-2-methylbenzensulfonamid 602,4
125 {(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]amide kyseliny ethansulfonové 540,3
126 [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]amid kyseliny 3,5-dimethylisoxazol-4-sulfonové 607,2
127 N-[(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)piperazin1-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid 542.1 544.1
128 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazín-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid 512,0
129 N-[(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid 556,2 558,1
130 N- ['(5-chlor-2-{2 - [4 - (4-fluorbenzyl) -(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-4-methoxybenzensulfonamid 618,2
131 2-chlor-N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenyl)acetyl]benzensulfonamid 622,1
132 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-2-fluorbenzensulfonamid 606,1
Příklad Název sloučeniny LRMS
133 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-4-methylbenzensulfonamid 602,2
134 [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]amide kyseliny propan-2sulfonové 544,2
135 [(5-chlor-2-{2-[4 - (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]amide kyseliny propan-1sulfonové 544,2
136 [(4-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)]-N-kyanoacetamid 473,2
137 N-[(4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid 526,2
138 N-[(4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid 512,2 510', 3
139 N-[(5-chlor-2—{2—[4-(3,4-difluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy) fenyl)acetyl]methansulfonamid 544,2
140 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid 542,3
141 N- [(2-{2-[4 - (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl) acetyl]methansulfonamid 492,2
1 1-Ί.
• · • ©
210
Příklad Název sloučeniny LRMS
142 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-C-fenylmethansulfonamid 602,1
143 N-[3-(2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionyl]methansulfonamid 506, 5
144 N-[(5-chlor-2-(2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenyl)acetyl]methansulfonamid 528,1
145 N-[(5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)-(2R)2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenyl)acetyl]methansulfonamid 530,2
146 N-[(5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid 526, 2 528,2
147 N-[(5-brom-2-{(2R)-2-[2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid 568.2 570.2
148 N-[(2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-methyl-fenyl)acetyl]methansulfonamid 506,2
149 N-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionyl]methansulfonamid 526,1
150 N-[3-(2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)propionyl] methansulfonamid 506,2
• · • ·
211.· :
•··· ··
Příklad Název sloučeniny LRMS
151 N-[3-(2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5methylfenyl)propionyl]methansulfonamid 520,2
152 N-[3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)propionyl]methansulfonamid 570.1 572.1
153 N-[3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionyl]methansulfonamid 584.1 586.1
154 N-[3-(2—{2—[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)propionyl]methansulfonamid 520,2
155 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2r,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxyJbenzylamino)octová 478,5
156 kyselina 3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenyl)akrylová 505,1
157 kyselina 3—(2—{2—[4—(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5methylfenyl)akrylová 441,4
158 kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylová 446,1
159 kyselina 3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylová 490,1
• ·
«··· ·· *· ·· ·· ·
Příklad Název sloučeniny LRMS
160 5-chlor-2-{2-[4 - (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-N(ethylamino)karbonyl]benzensulfonamid 541,2
161 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-N(fenylamino)karbonyl]benzensulfonamid 589,1
162 5-chlor-2-{2 - [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-N-(2methylfenylamino)karbonyl]benzensulfonamid 603,1
163 5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S) -2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-N-(4fluorfenylamino)karbonyl]benzensulfonamid 607,1
164 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-N(methoxykarbonyl]benzensulfonamid .470,3
165 5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-N(ethoxykarbonyl]benzensulfonamid 470,3
166 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-Nisobutyrylbenzensulfonamid 540,4
167 5-chlor-N-cyklopropankarbonyl-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl ]-2-oxoethoxy}benzensulfonamid 538,4
168 N-acetyl-5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzensulfonamid 512,2
• ·
213
• · r · ·
9 O 9 9 99999
9 9 9
9 9 9 «
Přiklad Název sloučeniny LRMS
169 5-chlor-N-cyklopentankarbonyl-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}benzensulfonamid 566,2
170 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxyJbenzensulfonylamino)oxooctová 542,3
171 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-Nhydroxyacetylbenzensulfonamid 528,2
172 N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 510,2 512,1
173 N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl) -(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy } fenyl) methansulfonamid 530,2
174 N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2 — [ 4 —(4-chlorbenzyl)(2R) -2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 528,2
175 (5-chlor-2-{2 - [4-(3,4-difluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 488,1
17 6 (5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 486,1
177 (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)methansulfonamid 470,1
* 9
214
Příklad Název sloučeniny LRMS
178 C-(5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)- (2R) 2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-Ncyklopropankarbonylmethansulfonamid 556,2
179 C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)-Ntrifluoracetylmethansulfonamid 582,1
180 (5-chlor-2-{2-[(2R) -2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 484.1 486.1
181 (5-brom-2-{2-’ [4- (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 528.1 530.1
182 (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 514.1 516.1
183 (5-brom-2-{2-[(2R) -2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 528.1 530.1
184 N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 526.1 528.1
185 N-acetyl-C-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }fenyl)methansulfonamid 570.1 572.1
186 N-acetyl-C-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 556, 0 558,0
• »
Příklad Název sloučeniny LRMS
187 N-acetyl-C- (5-brom-2-{2- [ (2Ř) -2-ethyl-4- (4fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 570.1 572.1
188 C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(2,2-dimethylpropionyl)methansulfonamid 566, 3 568,2
189 (5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 502,4
190 (5-chlor-2-{2-[4-(4-chlor-benzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl ).methansulf onamid 501,8
191 N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenyl) methansulf onamid 542,3
192 C-(5-chlor-2-{2-[4- (4-chlorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-cyklopropankarbonylmethansulfonamid 568,3
193 C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R,5S)2, 5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-trifluoracetylmethansulfonamid 596,2
194 N-Acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] 2-oxoethoxy)fenyl)methansulfonamid 544,3
195 C-(5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenyl) -N-cyklopropankarbonylmethansulfonamid 570,3
• · • · ·
• · ·
Příklad Název sloučeniny LRMS
196 (5-brom-2-{2-[4-(4-chlor-benzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 530,0
197 N-acetyl-C-(5-brom-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 573, 9
198 N-acetyl-C-(5-brom-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid 586,2
199 (5-brom-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenyl)methansulfonamid 544,2
200 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}fenylmethanesulfonylamino)oxooctová 556, 3 554,4
201 C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(1-hydroxycyklopropankarbonyl)methansulfonamid 568,4 566, 3
202 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylmethanesulfonylamino)oxooctová 542,3 540,2
203 C —(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-methoxyacetylmethansulfonamid 556, 4 554,3
204 N-acetyl-C-(2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5trifluormethylfenyl)methansulfonamid 546,2
·„ i ‘
217
Příklad Název sloučeniny LRMS
205 N-acetyl-C-(2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5trifluormethylfenyl)methansulfonamid 560,2
206 (2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5trifluormethylfenyl)methansulfonamid 518,2
207 (2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-5-trifluormethylfenyl)methansulfonamid 504,1
208 C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S) 2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid 540,2 542,4
209 C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(3-hydroxy-3-methylbutyryl)methansulfonamid 582.3 584.4
210 C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-. (2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid 554,2 556,4
211 C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-Nhydroxyacetylmethansulfonamid 526.2 528.3
212 C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R, 5S) 2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoěthoxy}fenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid 588,2
9* 4
218
Příklad Název sloučeniny LRMS
213 C-(5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid 586,2
214 C-(5-chlor-2-{2~[4-(4-chlor-benzyl)- (2R, 5S) 2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid 558,1
215 C-(5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy] fenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid 560,1
216 C-(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]fenyl)-N(3-hydroxy-3-methylbuťyryl)methansulfonamid 570.2 568.3
217 C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N(1-hydroxycyklopropankarbonyl)methansulfonamid 554,4 552,3
218 C-(2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5trifluormethylfenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid 576, 3
219 C-(2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5trifluormethylfenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid 604,1
220 C-(2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxo-ethoxy}-5-trifluormethylfenyl)-N-(2-hydroxy-2-methylpropionyl)methansulfonamid 590,2
219
Příklad Název sloučeniny LRMS
221 C-(5-chlor-2-{2-(4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N(methoxykarbonyl)methansulfonamid 526.2 528.3
222 C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-(methoxykarbonyl)methansulfonamid 558,1
223 C-(5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }fenyl)-N-(methoxykarbonyl)methansulfonamid 560,1
224 kyselina N-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl).(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)-2,2-dimethylsukcinamová 521,2
225 kyselina [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }pyridin-3-karbonyl)amino]octová 493,2
226 kyselina N-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)sukcinamová 507,2
227 kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)akrylová 462,2
228 kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethylamino}pyridin-3-yl)propionová 463.4 461.4
229 N-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }pyridin-3-yl)propionyl]methansulfonamid 541
220 φφ .φφ · φ · φ φ · · φ φ φ φ φ · · φ φφφφφ φφφφφ
Příklad Název sloučeniny LRMS
230 kyselina 2-amino-3-(5-chlor-2-{2-[4-(4fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy]pyridin-3-yl)propionová 479,4 477,7
231 kyselina [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }pyridin-3-ylmethyl) amino]octová 479, 2 477,5
232 kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}-fenoxy)-6-methylpyrimidin-4karboxylová 543.2 545.3
233 kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-4-methylthiazol-5-karboxylová 548.1 550.2
234 kyselina 6-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy } fenoxy) nikotinová 528.1 530.2
235 kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)nikotinová 542.4 544.5
236 kyselina 6-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }pyridin-3-ylamino) methyl] nikotinová 542,0
237 2- [4-chlor-2- (2H-.tetrazol-5-yloxy) fenoxy] -1[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]ethanon 473, 4 475,4
238 2-[4-brom-2-(2H-tetrazol-5-yloxy)fenoxy]-1[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] ethanon 505.2 507.2
221
Příklad Název sloučeniny LRMS
239 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová 435
240 kyselina (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy }fenyl)octová 495.1 493.1
241 kyselina (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová 479,1
242 kyselina (2—{2—[4—(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-4methoxyfenyl)octová 445,4
243 kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionová 449,1 447,3
244 kyselina (4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenyl) octová 449,2 447,4
245 kyselina (4-chlor-2-{2-[4 —(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová 435,2 433,4
246 kyselina 3—(2—{2—[4—(4-fluorbenzyl)- (2R) -2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-methylfenyl ) propionová 429,3
247 kyselina 3—(2—{2—[4—(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5methylfenyl)propionová 443,3
222 •· 9 9 9 • . ·<9 · 9 • 9 9
99·· 9 9
Příklad Název sloučeniny LRMS
248 kyselina 3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionová 493.1 495.1
249 kyselina 3-(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)propionová 507.1 509.1
250 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]2-oxoethoxy}fenyl)octová 465,2
251 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenyl) octová 467,2
252 kyselina (5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová 449.2 451.2
253 kyselina (5-brom-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová 493.2 495.2
254 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová 451,1
255 kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(3,4-difluorbenzyl) -(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy} fenyl) octová 453,1
256 kyselina (2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)octová 429,2
223 »* »· ·· ·» ·· « • · · t · ·· · · · · • · · · ·· · · t * · • · · · φ · ··· · · · ···«
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9
Příklad Název sloučeniny LRMS
257 kyselina (2—{2—[4—(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)octová 415,2 413, 3
258 kyselina (2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy]-5methylfenyl)octová 429.2 427.3
259 kyselina 3-(2—{2—[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)propionová 443,2
V předchozím textu byly citovány různé publikace. Veškerý obsah všech těchto publikací je zahrnut v tomto textu jako odkazový materiál.
Odborníkovi v dané oblasti techniky je zřejmé, že ve výše uvedeném popisu je možné provést celou řadu změn a modifikací, aniž by došlo k vybočení z rozsahu předmětného vynálezu. Další provedení tohoto vynálezu jsou odborníkovi zřejmá po prostudování popisné části a výše uvedených příkladů provedení vynálezu. Popisnou část a příklady provedení vynálezu je třeba považovat jen za ilustrativní, přičemž skutečný rozsah vynálezu je definován následujícími patentovými nároky.
• · to «· ·« • · · to ·
224 ·· ·· . ·· to • · · · ·· • · · · · · · • ····· ····· « ·*«· ·· ·« ·· ·

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce (I) kde
    a je číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5; b je číslo 0, 1 nebo 2; c je číslo 0, 1 nebo 2; d je číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4;
    X představuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -CH2nebo skupinu -NR6-;
    Y představuje arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku;
    každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze soboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O- obsahující od 1 do 8 atomů
    ·· ·· ·· ·· ·· .
    * · · · · · ♦ · · · « ·· · · ·· · · ··· • * · · · · «·· · · · ····
    9 · · » · · · ·· · \J 9 9 9 9 99 -99 ·· ·· 9 uhlíku, skupinu HO-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, kyanoskupinu, aminoskupinu, skupinu H2N-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)- a skupinu H2N-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku;
    každá ze skupin R2 a R3 je nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, oxoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu cykloalkyl-alkyl- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkylobsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-alkyl- obsahující v.každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu cykloalkyl-NH-alkylobsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, • · • · • · • · ·
    226 skupinu alkyl-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0) - a skupinu H2N- (C=0) -alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku;
    R4 je vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu [HO-(C=0)-] [H2N-]alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-][(alkyl)NH-]alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO- (C=0)-] [ (alkyl) 2N-] alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=O)-alkyl][alkyl]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=O)-alkyl] [alkyl-SO2]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO- (C=0) -alkyl] [alkyl-SO2]N-alkyl- obsahující v • ·
    227 každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-(C=0)-]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-(C=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-O-(C=0)-]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-O-(C=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkylN-(C=0)-]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-NH-(C=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-O-N=alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(0=0)-alkyl-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-S02-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2~NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO- (C=0) -alkyl-SO2-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(0=0)-(C=0)-NH-SO2-, skupinu HO-(C=0)-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-(C=0)-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, • · • ·
    228 skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-O- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=0)-alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, jež je substituována hydroxylovou skupinou, skupinu HO-(C=O)-alkenyl- obsahující v alkenylové části od 2 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-Oobsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-O-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-O- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů.uhlíku a v alkylové části od 1 do atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-O-alkylobsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O- obsahující od 1 do atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O-alkylobsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové Části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=0)-alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-S-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů • ·
    229 uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-S- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-S-alkylobsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S- obsahující od 1 do atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S-alkylobsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-NH-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=0)-alkyl-NH-SO2-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2-NH-(C=0) - obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=0)-alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-(C=0)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=0)-alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu • ·
    230
    HO-(C=O)-(C=O)skupinu HO-(C=O)-(C=O)-alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-(C=O)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-heterocyklyl-(C=O)- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-heteroaryl-(C=O)- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu NC-NH-(C=0)-, skupinu NC-NH-(C=0)-alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl-SO2-NH-(C=0)-] [H2N-]alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(0=0)-alkyl-NHobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl][alkyl]Nobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl] [alkyl]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(0=0)-alkyl-NH-SO2- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-SO2-NH- obsahující v každé
    231 alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-S02~NH-(C=0)-alkyl-SO2-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SCk-NH-(C=0)-alkyl-SCk- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SC>2-NH-(OO)-alkyl-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2~NH-(C=0)-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2~NH-(C=0)-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SC>2-NH-(C=0)-alkyl-(C=0) - obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkylSO2-NH-(C=0)-alkyl-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl-SO2-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    NC-alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl-SO2-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-alkyl-SC>2-NH- (C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SC>2-NH- (C=0) -alkenyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a v alkenylové části od do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-SC>2-NH- (C=0) - obsahující v heterocyklylové. části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    232 heterocyklyl-alkyl-S02-NH- (C=0) - obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=0)- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=O)-alkylobsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=O) - obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-NH-(C=O)-, skupinu H2N-SO2-NH- (C=O) -alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-SO2-NH-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-SO2-NH-(C=O)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-SO2-NH-(C=O) - obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2N-SO2-NH-(C=O)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-O- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-alkyl- obsahující • · · · atomů uhlíku, skupinu obsahující v každé alkylové
    233 v alkylové části od 1 do alkyl- (C=0) -NH-SC>2-alkylčásti od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl-(C=0)-NH-SC>2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=0)-NH-SO2- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=O)-NH-SO2-alkylobsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-(C=O)-NH-SO2- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-NH-SO2-, skupinu H2N-(C=O)-NH-SO2-alkylobsahující v alkylové části od 1 dó 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C-O)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2-N-(C=O)-NH-SO2- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2-N-(C=O)-NH-SO2~alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    234 aryl-NH-(C=0)-NH-S02“ obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-NH-(C=O)-NH-SO2~alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-NH-(C=O)-NH-SO2- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-NH-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C~O)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=O)-NH-SC>2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryloxy-(C=O)-NH-SO2- obsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryloxy-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2~NH-(C=O)-0obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části .od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=O)-0- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=O)-O-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=O)-NH235 obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=O)-O- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=0)-O-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NH2-SO2-NH-(0=0)-0-, skupinu NH2-SO2-NH-(0=0)-O-alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH- (0=0) -NH- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NH2-SO2-NH-(C=O)-NH-, skupinu
    NH2-SO2-NH-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-NH-(C=0)-O- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-NH-(0=0)-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-O-(C=O)-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-O-(0=0)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(0=0)-NH-SO2-NH- obsahující v alkylové části od do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(0=0)-NH-SO2-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    236 aryl-(C=0)-NH-SO2-NH- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=O)-NH-SO2-NH-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2-NH- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2-NH-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NH2-(C=O)-NH-SO2-NH-, skupinu
    NH2-(C=O)-NH-SO2-NH-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-(OO) - obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-(C=O)obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-(C=O)-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-(C=O)-alkyl- obsahující v heterocyklylové skupině od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(OO)-alkyl- obsahující v heteroarylové skupině od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a skupinu heterocyklyl-(C=O)-alkyl obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    *. I .Ť
    237 » · · · ► · * « ·· ·· ♦ · · • · · · • · · · · »· t · · ···· heteroaryl- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a skupinu heterocyklyl-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku;
    každá skupina R5 je nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu , atom halogenu, kyanoskupinu, skupinu HO-(C=O)-, aminoskupinu, skupinu alkyl-NH- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku., skupinu [alkyl]2N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, aryloxylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu H2N-(C=O)-alkyl- obsahující v h'tá~
    • ·
    238 ···· alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupina alkyl-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=0)-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0) - obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupina [alkyl]2-N-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)-NH- a skupinu H2N-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku; a
    R6 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=0)- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-(C=0) - obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=O)obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a skupinu alkyl-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku;
    nebo farmaceuticky přijatelné formy této sloučeniny.
    239 ft* ·· • ftft <
    • · · « · · • · · • ftftft ftft • ft • · · ft · · • · · • · • e ·· ··· ·· «· · « · « • · · · • · ····« ··· ·· ·
    2. Sloučenina podle nároku 1, ve které je skupina R4 vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu [HO-(C=0)-] [H2N~]alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-][alkyl)NH-]alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-][ (alkyl) 2N-] alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=0)-alkyl-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl] [alkyl]N- obsahující v každé, alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-SO2]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO- (C=0) -alkyl] [alkyl-SO2]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=O)-alkyl][alkyl-(C=0)-]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-(C=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-O-(C=0)-]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-O-(C=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-N-(C=0)-]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-alkyl][alkyl-NH-(C=0)-]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    240
    HO-(C=O)-alkyl-O-N=alkyl- obsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2obsahující v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2-alkyl- obsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-SO2-NH- obsahující v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-SO2-NH-alkylobsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-NH-SO2- obsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-.(C=O) - (C=O)-NH-SO2-, skupinu
    HO- (C=O) - (C=0) -NH-SO2-alkyl- obsahující v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-NH-(C=0)-NH- obsahující v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=0)-alkyl-NH-(C=O)-NH-alkyl- obsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-O- obsahující v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-O-alkylobsahující v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkenyl- obsahující v alkenylové části od 2 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-Oobsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-O-alkyl- obsahující v heterocyklylové „části od 2 do 9 atomů uhlíku a v každé álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-Oobsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v álkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    241 heteroaryl-alkyl-O-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O- obsahující v heteročyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O-alkyl- obsahující v heteročyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O-alkylobsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-S- obsahující v alkylové části od 1 do atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-S-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S-alkylobsahující v heteročyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-S- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-S-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S- obsahující v heteročyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S-alkylobsahující v heteročyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S- obsahující v heteroarylové části od 2 do atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    242 ·· ··
    HO-(C=0)-alkyl-NH-SO2-NH- obsahující v alkylové části od do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=0)-alkyl-NH-SO2-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2-NH-(0=0) - obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(0=0)-alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-(0=0)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku., skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-(C=0)-, skupinu HO-(C=0)-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-(C=0)-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-heterocyklyl-(C=0)- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-heteroaryl-(0=0)- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu NC-NH-(C=0)-, skupinu NC-NH-(C=0)-alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl-SO2-NH-(C=0)-] [H2N-]alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-NH- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-NH-alkyl- obsahující v každé
    243 ··*· ·« alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl][alkyl]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl][alkyl]N-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-NH-SO2- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- (C=0) -alkyl-SO2-NH- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-SO2-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-SO2- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH- (C=0) -alkyl-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-(C=0)- obsahující v každé alkylové části'od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-ŇH-(C=0)-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-(C=0)- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl-SO2-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl-SO2-NH- (C=0) -alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl-SO2-NH-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové í'*5áe»· y
    99'
    244 ·· • · · · • * · · · ··· · · · · · · · části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkenyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a v alkenylové části od 2 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S02-NH-(C=0)obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S02-NH-(OO)-alkylobsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S02-NH- (C=0) - obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=0)- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=O)-alkylobsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=O)- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=O)-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-NH-(C=O)-, skupinu H2N-SO2-NH-(C=O)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-SO2-NH-(C=O)obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-SO2-NH-(C=O)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-SO2-NH-(C=O)- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2N-SO2-NH-(C=O)-alkyl- obsahující v každé alkylové
    .Ά&ι'ϊ' toto
    245 části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-O- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    NC-alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=0)-NH-SO2obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-(C=0)NH-SO2- obsahující v heterocyklylové části od 2 do atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-(C=O)-NH-SO2-alkylobsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    H2N- (C=O) -NH-SO2-, skupinu H2N-(C=O)-NH-SO2-alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=O)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové
    246 ···části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl]2-N-(C=0)-NH-SO2- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [alkyl] 2-N-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-NH-(C=O)-NH-SO2- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-NH-(C=O)-NH-SO2-alkylobsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-NH-(C=O)-NH-SO2- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-NH-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=O)-NH-SO2- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=O)-ŇH-SO2-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryloxy-(C=O)-NH-SO2- obsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryloxy-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v aryloxylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-O- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=O)-NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=O)-O- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=O)-O-alkyl- obsahující v arylové části od
    247 ·· do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH-(C=O)-NH- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-SO2-NH- (C=O) -NH-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH- (C=O) -O- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=O)-O-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NH2-SO2-NH- (C=O) -0-, skupinu NH2-SO2-NH-(C=0)-O-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=0)-NH- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=O)-NH-alkyl- obsahující heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NH2-SO2-NH- (C=0) -NH-, skupinu NH2-SO2-NH-(C=0)-NH-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-NH-(C=O)-O- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=0)-alkyl-NH-(C=0)-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=O)-alkyl-O-(C=O)-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=0)-alkyl-O-(C=O)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-NH-SO2-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-NH-SO2-NH-alkyl obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=O)-NH-SO2-NH- obsahující v arylové části v** >. . i
    248 ·'· • '· · · • ♦ *· fr · ««·» ·· od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-(C=O)-NH-SO2-NH-alkyl obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2-NH- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2-NH-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    NH2-(C=O)-NH-SO2-NH- a skupinu NH2- (C-O) -NH-SO2-NH-alkyl obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku;
    nebo, pokud Y představuje heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, potom skupina R4 může rovněž představovat skupinu HO-(C=O)-alkyl- obsahující od 1 do atomů uhlíku, heteroarylovou skupinu obsahující od 2 do atomů uhlíku, heterocyklylovou skupinu obsahující od 2 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl obsahující heteroarylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku nebo skupinu heterocyklyl-alkyl obsahující v heterocyklylové části od 2 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku.
    3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kdy uvedenou farmaceuticky přijatelnou formou je farmaceuticky přijatelná sůl nebo derivát této sloučeniny, jenž je prekurzorem léčiva.
    Sloučenina podle nároku 1, 2 nebo 3, která má stereochemickou konfiguraci vyjádřenou obecným vzorcem (la), ve kterém b je 0 nebo 1 a c je 1:
    •'φ
    249
    5. Sloučenina podle nároku 4, ve které je každá ze skupin R1 nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku a skupinu alkyl-O- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku; a a je rovno 1 nebo 2.
    6. Sloučenina podle nároku 4, ve které je každá ze skupin R2 a R3 nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, skupinu cykloalkyl-alkyl- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu.aryl-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-alkyl- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=O)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-NH-alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkylobsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    H2N-(C=O)- a skupinu H2N-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku.
    7. Sloučenina podle nároku 4, ve které je skupina R4 vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu [HO-(C=O)-] [H2N~]alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=0)-][(alkyl)NH-]alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(0=0)-] [alkyl) 2N-] alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    HO-(C=O)-alkyl-NH- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(0=0)-alkyl][alkyl]N- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu [HO-(C=O)-alkyl] [alkyl]N-alkyl-. obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    NC-alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu
    H0-alkyl-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heteročyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heteročyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé
    251 '· · · » '· · • · alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S02-NH-(C=0)-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-NH-(C=0)-alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-SO2-NH-(C=0) - obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-O- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-SO2-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu NC-alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkyl-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-(C=O)-NH-SO2-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-(C=0)-NH-SO2-alkylobsahující v hetecyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíků a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=0)-NH-SO2-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-NH-(C=0)-NH-SO2-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(0=0)-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)-NH-SO2-NH-alkyl obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-Oobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku,
    252 skupinu HO-(C=0)-alkyl-O-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-(C=0)-alkyl-O- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-O- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-O-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-O- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-O-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-O-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-O-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-Sobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-S-alkyl- obsahující v každé alkylové Části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl-S-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-S- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů
    253 ·»
    9'9 9 '9 9 • 9' 9 · ····· ·· · uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-S-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-S- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heterocykiyl-S-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S- obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-S-alkyl- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-SO2obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(0=0)-alkyl-SO2-alkyl- obsahující v každé . alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-(C=0)-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-(C=0)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-(C=0)-alkyl-(C=0)-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkyl-(C=0)- obsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a skupinu heterocyklyl-alkyl-(0=0)- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku.
    8. Sloučenina podle nároku 7, ve které je a rovno 1 nebo 2;
    X je skupina -0- nebo skupina -NR6-;
    ·* ·· ·· ·* '♦ • « « · '···· 9 9 9
    9 9 · 9 '9 · 9 9 9 9
    9 9 » · 999 99 · 9999 or / · · · · '9 ’ * · ·
    O TX ···· ·· *· '♦· ·· *
    Y je arylová skupina obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo heteroarylové skupina obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku;
    každá skupina R1 je nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku a skupinu alkyl-O- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku;
    každá ze skupin R2 a R3 je nezávisle vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující od 3 do 8 atomů uhlíku, skupinu cykloalkyl-alkyl- obsahující v cykloalkylové části od 3 do 8 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku, skupinu aryl-alkyl- obsahující v arylové části od 6 do 10 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu HO-alkylobsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-alkylobsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heterocyklyl-alkyl- obsahující v heterocyklylové části od 1 do 9 atomů uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-O-(C=O)-NH-alkylobsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)-NH-alkyl- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-SO2-NH-alkyl- obsahující v každé alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu heteroaryl-alkylobsahující v heteroarylové části od 1 do 9 atomů
    255 φ φ φ φ φ φ φ • · • φ φφ <· φ φ 'φ • φ '· · φ φ • Φ · φ ♦ φ φ φφφ
    Υ
    R5
    Y
    R5 a
    d
    X
    Y
    R1
    R2 a
    d
    X
    Υ
    R1
    R2 uhlíku a v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu H2N-(C=O)- a skupinu H2N-(C=0)-alkylobsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku;
    je arylová skupina obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku nebo heteroarylové skupina obsahující od 1 do 9 atomů uhlíku; a je vybraná ze souboru zahrnujícího atom vodíku, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, alkylovou skupinu obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-Oobsahující od 1-do 8 atomů uhlíku, skupinu alkyl-(C=O)- obsahující v alkylové části od 1 do 8 atomů uhlíku a atom halogenu.
    Sloučenina podle nároku 7, ve které je rovno 1 nebo 2;
    je rovno 1 nebo 2;
    je skupina -0-;
    je arylová skupina obsahující od 6 do 10 atomů uhlíku;
    je atom halogenu;
    je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku;
    256 ·· ·· • 9 ♦ * · · · · 9‘9 .-9
    9 .9 '9 9 9>9 9
    9 > *
    9 · ·
    9 9999
    10.
    R3 je alkylová skupina obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku; a
    R5 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku nebo skupina alkyl-O- obsahující od 1 do 8 atomů uhlíku.
    Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří (2—{2—[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2oxoethoxy}-5-trifluormethylfenyl)methansulfonamid; kyselina (2-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -3-oxopropyl}-5-methylfenoxy)octová; kyselina (4-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová;
    (5-brom-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid;
    (5-brom-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-lyl] -2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid; kyselina (5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)octová; kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová; (5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}benzyloxy)acetylmethansulfonamid;
    kyselina [(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethylamino}pyridin-3karbonyl)amino]octová;
    kyselina 2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-4-methylthiazol-5-karboxylová;
    257 ·· ·· '· · '· '9 9 9 '· # • · · · φ · ·· 9 9
    9 9
    9 · kyselina 3-(2—{2—(4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-5-methylfenyl)propionová; kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylová; kyselina 3-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionová;
    kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-oxomáselná;
    5-(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)-5-methylpyrimidin2,4,6-trion;
    kyselina 6- (5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S).-2, 5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxymethyl)nikotinová;
    C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)-N-(3-hydroxy-3-methylbutyryl)methansulfonamid;
    C-(5-chlor-2-{2-[4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid;
    N-[(2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}-4-methoxyfenyl)acetyl]methansulfonamid; a
    N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethyl piperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]-4-fluorbenzensulfonamid;
    nebo farmaceuticky přijatelná forma této sloučeniny.
    258 ·« ·· '· Τφ φ · ’· Φ φ φ Φ Φ
    Φ Φ ··· Φ Φ' 'Φ »
    Φ · ·
    Φ ··· 'Φ Φ
    Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří kyselina (2S)-2-amino-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)(2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)máselná;
    kyselina (4S)-4- (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-(2S)-2-karboxylová;
    kyselina (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyJbenzylidenaminooxy)octová;
    (5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenoxy)octová; kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l~yl]-2-oxoethoxyJbenzylamino) octová; kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}benzylsulfamoyl)octová;
    1- (5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)-2-(lH-tetrazol-5-yl)ethanon;
    kyselina 3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)akrylová; kyselina 3-[3-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2, 5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)ureido]propionová;
    kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyridin-2karboxylová;
    kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-oxomáselná;
    259
    Φ* -'·9 φ • · · · '· Φ • « Φ φ · Φ '· • Φ'φΦ · * · ♦··» • · · · · kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-ylamino)máselná;
    kyselina 5-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-5-oxopentanová;
    kyselina 5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxyjbenzylidenaminooxy)octová;
    kyselina 6-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)nikotinová;
    C-(5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy)fenyl)-N-hydroxyacetylmethansulfonamid;
    N-[(5-brom-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
    N-[(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid;
    N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methansulfonamid; a
    N-[(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)acetyl]methansulfonamid;
    nebo farmaceuticky přijatelná forma této sloučeniny.
    260
    12. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří kyselina (2R)-2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)propionová; kyselina (4S)-4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)2,5-dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenoxy)pyrrolidin-2-karboxylová;
    kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)octová; kyselina (5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenylsulfamoyl)octová;
    kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5dímethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-4-hydroxybut3- enová;
    kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)-4-hydroxymáselná;
    kyselina 4-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)but-3-enová;
    4— (2—(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)-2-oxoethyl]isoxazolidin-3,5-dion;
    4- [2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)-2-oxoethyl]1,1-dioxo[1,2,6]thiadiazinan-3,5-dion;
    5- [2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S) -2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl]-2thioxodihydropyrimidin-4,6-dion;
    5-[2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2, 5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl]pyrimidin-2,4,6-trion;
    261 • ··♦· • · ·· ·
    5-[2-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)-2-oxoethyl]-2iminodihydropyrimidin-4,6-dion;
    .6- [2- (5-chlor-2-{ 2- [4- (4-fluorbenzyl) - (2R, 5S) -2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy)fenyl)-2-oxoethyl][1,4]diazepan-2,5,7-trion;
    kyselina N-(5-chlor-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}pyridin-3-yl)sukcinamová;
    N-[(5-brom-2-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-(2R, 5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]methánsulfonamid;
    N-[(5-chlor-2-{2- [4-(4-fluorbenzyl)-(2R,5S)-2,5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy]fenyl)acetyl]sulfamid; N-acetyl-C-(5-brom-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R)-2-methylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid; N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[(2R)-2-ethyl-4-(4-fluorbenzyl) piperazin-l-yl] -2-oxoethoxy } fenyl ) methansulfonamid;
    N-acetyl-C-(5-chlor-2-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-(2R,5S)-2,5dimethylpiperazin-l-yl]-2-oxoethoxy}fenyl)methansulfonamid; a [ (5-chlor-2-{2- [4- (4-fluorbenz.yl) - (2R, 5S) -2, 5-dimethylpiperazin-l-yl] -2-oxoethoxy}fenyl)acetyl]amid kyseliny propane-1-sulfonové;
    nebo farmaceuticky přijatelná forma této sloučeniny.
    Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 nebo farmaceuticky přija13.
    262 ·· ·· • · · · • · · · · · • 4 4 • 444 · 4 ·· ·· '4 4 · • 4 4 . · • 4 · ··
    4 · ·« ·
    • 9 9
    4 4 · • · · ··♦
    4 9
    9 telné formy této sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič.
    14.
    Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, při kterém se farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 nebo farmaceuticky přijatelné formy této sloučeniny podává savci za účelem léčby nebo prevence poruchy nebo stavu vybraného ze skupiny zahrnující autoimunitní onemocnění, lupus, akutní a chronické zánětlivé stavy, alergické stavy, zánět spojený s infekcí, virovou, chronickou bronchitidu, xenotransplantaci, odmítnutí transplantované tkáně, aterosklerózu, restenózu, nákazu HIV a granulomatózní onemocnění.
    15.
    Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 12, při kterém se farmaceuticky účinné množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 nebo farmaceuticky přijatelné formy této sloučeniny podává savci za účelem léčby nebo prevence poruchy nebo stavu, který je možné léčit nebo kterému je možné zabránit antagonizací receptoru CCRl u savce.
    Zastupuje:
    Dr. Pavel Zelený
CZ2004519A 2001-10-22 2002-09-26 Deriváty piperazinu s účinky antagonisty receptoru CCR1 CZ2004519A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33860101P 2001-10-22 2001-10-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004519A3 true CZ2004519A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=23325393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004519A CZ2004519A3 (cs) 2001-10-22 2002-09-26 Deriváty piperazinu s účinky antagonisty receptoru CCR1

Country Status (35)

Country Link
US (1) US7098212B2 (cs)
EP (1) EP1438298B1 (cs)
JP (1) JP2005507923A (cs)
KR (1) KR20040047941A (cs)
CN (1) CN1575283A (cs)
AP (1) AP2004003008A0 (cs)
AR (1) AR037742A1 (cs)
AT (1) ATE456559T1 (cs)
BG (1) BG108674A (cs)
BR (1) BR0213452A (cs)
CA (1) CA2463272C (cs)
CZ (1) CZ2004519A3 (cs)
DE (1) DE60235249D1 (cs)
DK (1) DK1438298T3 (cs)
EA (1) EA006243B1 (cs)
EC (1) ECSP045073A (cs)
EE (1) EE200400088A (cs)
ES (1) ES2337241T3 (cs)
HN (1) HN2002000300A (cs)
HR (1) HRP20040289A2 (cs)
HU (1) HUP0401735A3 (cs)
IL (1) IL160974A0 (cs)
IS (1) IS7180A (cs)
MA (1) MA27142A1 (cs)
MX (1) MXPA04002423A (cs)
NO (1) NO20041631L (cs)
OA (1) OA12670A (cs)
PA (1) PA8556901A1 (cs)
PE (1) PE20030568A1 (cs)
PL (1) PL370548A1 (cs)
SK (1) SK1852004A3 (cs)
TN (1) TNSN04072A1 (cs)
UY (1) UY27503A1 (cs)
WO (1) WO2003035627A1 (cs)
ZA (1) ZA200402090B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7732451B2 (en) * 2001-08-10 2010-06-08 Palatin Technologies, Inc. Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule
US7456184B2 (en) * 2003-05-01 2008-11-25 Palatin Technologies Inc. Melanocortin receptor-specific compounds
US7718802B2 (en) 2001-08-10 2010-05-18 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
WO2003013571A1 (en) * 2001-08-10 2003-02-20 Palatin Technologies, Inc. Peptidomimetics of biologically active metallopeptides
US7655658B2 (en) * 2001-08-10 2010-02-02 Palatin Technologies, Inc. Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
GB0224917D0 (en) * 2002-10-25 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
US20040092529A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-13 Pfizer Inc Methods of using piperazine derivatives
US7727990B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds
US7968548B2 (en) * 2003-05-01 2011-06-28 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups
US7727991B2 (en) 2003-05-01 2010-06-01 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds
US7709484B1 (en) 2004-04-19 2010-05-04 Palatin Technologies, Inc. Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds
BRPI0514150A (pt) 2004-08-06 2007-11-27 Otsuka Pharma Co Ltd composto aromático ou um sal do mesmo, método para produzir o mesmo, e, composição farmacêutica para tratar a fibrose
US7777035B2 (en) 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
US20070010523A1 (en) * 2005-06-22 2007-01-11 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
WO2007066784A2 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylether derivatives as antitumor agents
DE102006029795A1 (de) * 2006-06-27 2008-01-03 Schebo Biotech Ag Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen
US7834017B2 (en) 2006-08-11 2010-11-16 Palatin Technologies, Inc. Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
EP3246045B1 (en) * 2007-07-26 2025-09-03 Osaka University Therapeutic agents for ocular inflammatory disease comprising interleukin 6 receptor inhibitor as active ingredient
MX2012007239A (es) 2009-12-23 2012-10-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Moduladores de crth2.
WO2012009134A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
FR2976943B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
CN103012318B (zh) * 2012-11-25 2014-12-10 大理学院 氟苄基取代哌嗪类化合物及其制备和医药用途
AU2017416068A1 (en) 2017-05-24 2019-10-31 The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Novel compounds and uses
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds
EP4077313A1 (en) * 2019-12-16 2022-10-26 Basf Se Process for the preparation of piperidine compounds
GB201918692D0 (en) 2019-12-18 2020-01-29 Cambridge Entpr Ltd Treatment and prognosis of pancreatic cancer
CN113754616B (zh) * 2021-09-27 2023-07-18 北京工商大学 一种反式-3-苯硫基-γ-内酯的制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (cs) * 1962-12-19
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) * 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
IT1156990B (it) * 1978-04-27 1987-02-04 Geymonat Sud Spa Procedimento per la preparazione del cloridrato di p clorofenossiacetil piperonilpierazina
US4173626A (en) * 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
IT1255704B (it) * 1992-09-30 1995-11-10 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili nella terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
IL110040A (en) 1993-06-29 2000-07-16 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridazinone derivatives their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
SK282252B6 (sk) * 1995-01-11 2001-12-03 Samjin Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazínové deriváty a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
EP1268455A2 (en) * 2000-03-31 2003-01-02 Pfizer Products Inc. Piperazine derivatives
AU2001292160A1 (en) 2000-10-19 2002-04-29 Pfizer Products Inc. Bridged piperazine derivatives
UY27003A1 (es) 2000-11-06 2002-07-31 Schering Ag Productos radiofarmacéuticos para el diagnóstico de la enfermedad de alzheimer

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0401735A2 (hu) 2005-01-28
US7098212B2 (en) 2006-08-29
TNSN04072A1 (fr) 2006-06-01
EP1438298A1 (en) 2004-07-21
CA2463272C (en) 2009-11-17
US20040034034A1 (en) 2004-02-19
NO20041631L (no) 2004-05-26
IL160974A0 (en) 2004-08-31
HUP0401735A3 (en) 2005-06-28
HN2002000300A (es) 2003-10-17
ZA200402090B (en) 2005-05-23
CN1575283A (zh) 2005-02-02
JP2005507923A (ja) 2005-03-24
AP2004003008A0 (en) 2004-06-30
EA006243B1 (ru) 2005-10-27
HRP20040289A2 (en) 2004-10-31
IS7180A (is) 2004-03-11
DK1438298T3 (da) 2010-04-12
ECSP045073A (es) 2004-05-28
ES2337241T3 (es) 2010-04-22
OA12670A (en) 2006-06-20
BR0213452A (pt) 2004-11-09
BG108674A (en) 2005-04-30
PE20030568A1 (es) 2003-07-07
CA2463272A1 (en) 2003-05-01
MXPA04002423A (es) 2004-05-31
WO2003035627A1 (en) 2003-05-01
AR037742A1 (es) 2004-12-01
EE200400088A (et) 2004-10-15
UY27503A1 (es) 2003-06-30
PL370548A1 (en) 2005-05-30
DE60235249D1 (de) 2010-03-18
MA27142A1 (fr) 2005-01-03
PA8556901A1 (es) 2003-11-12
SK1852004A3 (sk) 2005-03-04
KR20040047941A (ko) 2004-06-05
ATE456559T1 (de) 2010-02-15
EA200400466A1 (ru) 2004-08-26
EP1438298B1 (en) 2010-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004519A3 (cs) Deriváty piperazinu s účinky antagonisty receptoru CCR1
US20040092529A1 (en) Methods of using piperazine derivatives
JP3192070B2 (ja) アスパラギン酸プロテアーゼ基質同配体の抗ウイルス性エーテル
KR101078505B1 (ko) 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
KR101231466B1 (ko) 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는약제
US10106528B2 (en) 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as APJ agonists
DE60127595T2 (de) Inhibitoren der TNF-Alpha Bildung zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen
KR20090008217A (ko) 질소 함유 복소환 유도체 및 이들을 유효 성분으로 하는 약제
HUP0301094A2 (hu) Kemonikinreceptorhoz kötżdż heterociklusos vegyületek, e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk
CA2233204A1 (en) Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
WO2012072033A1 (zh) 取代的2，3-二氮杂萘酮化合物及其用途
NZ533542A (en) Chemokine receptor binding heterocyclic compounds with enhanced efficacy
WO2007115232A2 (en) Cxcr4 modulators
KR20050021497A (ko) 피페리딘 유도체 및 ＭＩＰ-1α 수용체 ＣＣＲ1에결합하는 ＭＩＰ-1α의 선택적 길항제로서의 그들의 용도
SK15722003A3 (sk) Deriváty kyseliny sulfónovej a ich použitie
EP3004059A1 (en) Dihydropyridinone mgat2 inhibitors
JP2019031449A (ja) スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
DE60001414T2 (de) Pyrazinone thrombin hemmungsmittel
US20040063688A1 (en) Novel piperidine derivatives
US5728835A (en) Substituted cyclic amine compound, production process thereof and pharmaceutical composition for circulatory organ use containing the same
DE60027908T2 (de) Harnstoff-verbindungen, ein verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung
AU2002337408A1 (en) Piperazine derivatives with CCR1 receptor antagonist activity
CN1787996B (zh) 含氮杂环衍生物以及包含所述化合物作为活性成分的药物