KR20050021497A - 피페리딘 유도체 및 ＭＩＰ-1α 수용체 ＣＣＲ1에결합하는 ＭＩＰ-1α의 선택적 길항제로서의 그들의 용도 - Google Patents

피페리딘 유도체 및 ＭＩＰ-1α 수용체 ＣＣＲ1에결합하는 ＭＩＰ-1α의 선택적 길항제로서의 그들의 용도 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물은 염증 세포 및 면역조절 세포(특히, 백혈구 및 림프구) 상에서 발견되는 MIP-1α수용체 CCR1에 결합하는 MIP-1α(CCR3)의 강력하고 선택적인 길항제로서 유용하다.
화학식 I
상기식에서, a, b, c, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, Q, W, 및 Y는 상기에 정의된 바와 같다.

Description

피페리딘 유도체 및 ＭＩＰ-1α 수용체 ＣＣＲ1에 결합하는 ＭＩＰ-1α의 선택적 길항제로서의 그들의 용도{PIPERIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS SELECTIVE INHIBITORS OF MIP-1ALPHA BINDING TO ITS RECEPTOR CCR1}
본 발명은 신규한 피페리딘 유도체, 이것의 사용 방법, 및 그를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 출원은 2002년 7월 18일자의 미국 가 특허 출원 일련 번호 60/397,108의 우선권의 이점을 주장하고 있으며, 상기 출원은 모든 목적을 위해 본원에서 전체로서 인용되었다.
본 발명의 화합물은 염증 세포 및 면역조절 세포(바람직하게 백혈구 및 림프구)상에서 발견되는 MIP-1α수용체 CCR1에 결합하는 MIP-1α(CCR3)의 강력하고 선택적인 길항제이다. CCR1 수용체는 또한 때때로 CC-CKR1 수용체로서 지칭한다. 이 화합물은 또한 THP-1 세포 및 인간 백혈구의 MIP-1α(및 CCR1과 상호작용하는 것으로 보여지는 관련된 케모카인(예컨대, RANTES(CCL5), MIP-2(CCL8), MCP-3(CCL7), HCC-1(CCL14) 및 HCC-2(CCL15))) 유도된 화학주성을 억제하고 자가 면역 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 타카야스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 제 1 형 당뇨병(최근 발병), 낭창, 염증성 대장 질병, 크론 질병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염, 갑상선염 및 맥관염); 섬유증(예를 들어, 폐섬유증(즉, 특발성 폐섬유증, 간질성(interstitial) 폐섬유증), 말기 신질병에 연관된 섬유증, 방사선에 의해 야기된 섬유증, 관상간질성(tubulointerstitial) 섬유증, 상피하 섬유증, 경피증(진행성 전신 경화증), 간 섬유증(알콜성 또는 바이러스성 간염에 의해 야기된 것 포함함), 1차 및 2차 담도 간경변); 알러지 증상(예컨대, 천식, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염); 만성 및 급성 폐 염증(예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아의 호흡 곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 동맥경화증; 조직 장기이식 또는 재발협착증(혈관성형술 및/또는 스텐트 삽입술에 따르는 재발협착증을 포함하나, 이에 한정되지 않음)동안 생성된 혈관 염증; 다른 급성 및 만성 염증 증상(예컨대, 관절경검사법, 과요독증, 또는 외상에 의해 야기되는 활액 염증, 골관절염, 허혈 재관류 상처, 사구체신염, 비다시증, 장염, 베체트 질병, 전자간증, 구강편평태선, 귈랑-바레 증후군); 급성 및/또는 만성 장기이식 거부(이종 장기이식술을 포함함); HIV 감염증(공동-수용체 이용); 육아종성 질병(사르코이드증, 나병 및 결핵을 포함함); 렙틴 생산에 연관된 증상(예컨대, 비만, 카켁시아, 거식증, 제 2 형 당뇨병, 고지혈증 및 성선기능항진증); 알츠하이머 질병; 및 다발성 근육종과 같은 특정 암과 연관된 후유증의 치료 또는 예방에 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 유방암(이것으로 한정되지 않음)을 비롯한 암 전이의 치료 또는 예방에 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 염증 부위에서 금속단백분해효소 및 사이토카인(MMP9, TNF, IL-1, 및 IL-6를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)의 생성을 (세포 침윤의 결과로서) 직접 또는 간접적으로 예방함으로써 이 사이토카인과 관련있는 질병 또는 증상(예컨대, 관절 조직 손상, 과형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 폐부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이들과 연관된 호흡곤란)에 이점을 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 감염체에 의해 유도된 염증(예컨대, 바이러스 유도성 뇌척수염 또는 탈수초, 폐 또는 간의 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자 또는 헤파티티스에 의한 감염), 위장관 염증(예를 들어, 헬리코박터 파이로리 감염으로부터 생성됨), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(헤르페스 조스터 및 헤르페스 심플렉스), 진균성 수막염, 라임병, 말라리아로부터 생성된 염증)에 의해 생긴 조직 손상을 예방할 수 있다.
MIP-1α 및 RANTES는 염증 세포, 특히 CD8+ 림프구, 다형핵 백혈구(PMN) 및 대식세포에 의해 생성되는 용해성의 화학주성 펩타이드(케모카인)이다(문헌[J.Biol.Chem., 270 (30) 29671-29675(1995)] 참조). 이 케모카인은 핵심 염증 세포 및 면역조절 세포의 이동 및 활성화를 유도함으로써 작용한다. 류마티스성 관절염 환자의 활액, 장기이식 환자의 만성 및 급성 거부 조직 및 알러지원에 노출된 후 알러지성 비염 환자의 코 분비물에서 케모카인의 수준이 상승하는 것이 발견되었다(문헌[Teran, et al., J.Immunol., 1806-1812(1996), 및 Kuna et al., J.Allergy Clin. Immunol. 321(1994)]). MIP1α중성화 또는 유전자 파괴에 의해 케모카인/수용체 상호작용을 방해하는 항체는 단핵구 및 CD+8 림프구의 동원(recruitment)을 제한함으로써 질병에서 MIP-1α 및 RANTES의 역할에 대한 직접적인 단서를 제공한다(문헌[Smith et at., J.Immunol, 153, 4704 (1994) and Cook et al., Science, 269, 1583 (1995)]). 이 데이터들은 함께 CCR1 수용체 길항제가 잠재적으로 몇몇 면역 기반 질병의 효과적인 치료법이 될 수 있다는 것을 증명한다. 본원에서 개시된 화합물은 효력이 있는 CCR1 수용체의 선택적 길항제이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 토토머(tautomer), 및 그들의 프로드러그(prodrug)에 관한 것이다.
상기 식에서,
a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
c는 0 또는 1이고;
Q는 (C1-C6)알킬이고;
W는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
Y는 산소, 또는 NR8(여기에서 R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬임)이고;
Z는 산소 또는 NR9(여기에서 R9는 수소, (C1-C6)알킬, 또는 아세틸임)이고;
각각의 R1은 수소, 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C6)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R2, R3, R4 및 R5는 하나 이상의 R2, R3, R4 및 R5가 (C1-C6)알킬일 때, 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 3개의 할로 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬이고;
각각의 R6은 수소, 할로, 1 내지 3개의 할로 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; 사이아노, (C1-C6)알콕시, 아미노카보닐, 카복시, (C1-C6)알킬카보닐, 또는 1 내지 3개의 할로 기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, 할로, 1 내지 3개의 할로 기으로 선택적으로 치환된(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카보닐, 아미노(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬아미노카보닐사이아노, (C1-C6 )알콕시, 아미노카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐, [(C1-C6)알킬]2아미노카보닐, (C1 -C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐, 우레이도, 아미노설포닐, [(C1-C6)알킬]2 아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐, [(C1-C6)]2아미노카보닐(C 1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬아미노카보닐, 아미노카보닐(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐아미노, 우레이도(C1-C6)알킬아미노카보닐, [(C1-C6)]2우레이도(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬우레이도(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C2-C9)헤테로아릴아미노카보닐, 카복시, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬(C2-C9)헤테로사이클카보닐, (C2-C9)헤테로사이클카보닐, 하이드록시(C2-C9)헤테로사이클카보닐, 아미노카보닐(C2-C9)헤테로사이클카보닐, 카복시(C2-C 9)헤테로사이클카보닐, 아미노(C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C 6)알킬아미노(C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C2-C 9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴아미노(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴아미노카보닐(C1 -C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 카복시(C 1-C6)알콕시, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬카보닐아미노설포닐, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐아미노설포닐, (C1-C6)알콕시카보닐아미노설포닐, (C1-C6)알콕시(C1 -C6)알킬카보닐아미노설포닐, 하이드록시설포닐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬아미노카보닐, 카복시(C2 -C9)헤테로사이클옥시 또는 [카복시][아미노](C1-C6)알콕시, 아미노카보닐(C1-C 6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬카보닐아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노카보닐(C1-C6)알킬카보닐아미노, 아미노(C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬카보닐아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노(C 1-C6)알킬카보닐아미노, 우레이도(C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬우레이도(C1-C 6)알킬카보닐아미노, [(C1-C6)알킬]2우레이도(C1-C6)알킬카보닐아미노, 아미노(C1-C6)알킬설포닐아미노, 아미노(C1-C6)알킬카보닐아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6 )알킬카보닐아미노설포닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬카보닐아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노설포닐아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노설포닐아미노, (C2-C 9)헤테로아릴사이클옥시, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로아릴사이클아미노, (C2-C9)헤테로아릴아미노, 아미노(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C1-C 6)알콕시, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C 1-C6)알킬아미노, 우레이도(C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬아미노, (C 1-C6)알콕시(C1-C6)알킬아미노, 및 (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군에서 선택된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 할로이고 a가 1 또는 2인 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Y가 산소인 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Z가 산소인 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 Z가 NH인 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 W가 페닐인 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 W가 피리딜인 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 b가 0, 1 또는 2이고, R6가 할로, (C1-C6)알킬, 사이아노, 또는 (C1-C6)알킬카보닐로 구성된 군에서 선택된 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 c가 0이고, R7이 아미노카보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐(C1-C 6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, 카복시(C2-C9)헤테로사이클로알콕시, 아미노(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴아미노, 카복시(C2-C9)헤테로아릴카보닐, 우레이도(C1-C6 )알킬아미노카보닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 또는 카복시(C 1-C6)알콕시로 구성된 군에서 선택되는 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 c가 1이고, R7이 (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴아미노카보닐(C1-C 6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐, 아미노카보닐, 또는 카복시로 구성된 군에서 선택되는 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2 및 R3가 모두 메틸기이고 R4 및 R5 가 모두 수소인 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R2 및 R3가 트랜스이고 Y 및 R3가 트랜스이고; 하기에 도시된 것과 상응하는 입체화학을 갖는 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 할로이고; a가 1 또는 2이고; Y가 산소이고; Z가 산소이고; R2 및 R3이 메틸이고; R4 및 R5가 수소이고; R2 및 R3이 트랜스이고; Y 및 R3이 트랜스이고; W가 페닐이고; b가 0, 1 또는 2이고; R6은 할로, (C1 -C6)알킬, 사이아노, 또는 (C1-C6)알킬카보닐로 구성된 군으로부터 선택되고; c는 0이고; 및 R7은 아미노카보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C 6)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, 카복시(C2-C9 )헤테로사이클로알콕시, 아미노(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴아미노, 카복시(C2-C9)헤테로아릴카보닐, 우레이도(C1-C6)알킬아미노카보닐, [(C1-C6)알킬] 2아미노(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카보닐(C 1-C6)알콕시, 또는 카복시(C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 할로이고; a가 1 또는 2이고; Y가 산소이고; Z가 산소 또는 NH이고, R2 및 R3는 메틸이고; R4 및 R5가 수소이고; R2 및 R3이 트랜스이고; Y 및 R3이 트랜스이고; W가 피리딜이고; b가 0, 1 또는 2이고; R6은 할로, (C1-C6)알킬, 사이아노, 또는 (C1-C6)알킬카보닐로 구성된 군으로부터 선택되고; c는 0이고; 및 R7은 아미노카보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1 -C6)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6 )알킬아미노카보닐, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, 카복시(C2-C 9)헤테로사이클로알콕시, 아미노(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴아미노, 카복시(C2-C9)헤테로아릴카보닐, 우레이도(C1-C6)알킬아미노카보닐, [(C1-C6)알킬] 2아미노(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 또는 카복시(C1-C6)알콕시인 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 할로이고; a가 1 또는 2이고; Y가 산소이고; Z가 산소이고; R2 및 R3이 메틸이고; R4 및 R5가 수소이고; R2 및 R3이 트랜스이고; Y 및 R3이 트랜스이고; W가 페닐이고; b가 0, 1 또는 2이고; R6은 할로, (C1 -C6)알킬, 사이아노, 또는 (C1-C6)알킬카보닐로 구성된 군으로부터 선택되고; c는 1이고; 및 R7은 (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴아미노카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 또는 카복시로 구성된 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 할로이고; a가 1 또는 2이고; Y가 산소이고; Z가 산소 또는 NH이고; R2 및 R3이 메틸이고; R4 및 R5가 수소이고; R2 및 R3이 트랜스이고; Y 및 R3이 트랜스이고; W가 피리딜이고; b가 0, 1 또는 2이고; R6은 할로, (C1-C6)알킬, 사이아노, 또는 (C1-C6)알킬카보닐로 구성된 군으로부터 선택되고; c는 1이고; 및 R7은 (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C1-C6 )알콕시, (C2-C9)헤테로아릴아미노카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐, 아미노카보닐, 아미노설포닐, 또는 카복시로 구성된 군으로부터 선택되는 것들을 포함한다.
화학식 I의 가장 바람직한 화합물은:
2-(4-클로로-페녹시)-1-(4-페녹시-피페리딘-1-일)-에탄온;
2-(4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에탄온;
5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아마이드;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-유레아;
5-클로로-2-{(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아마이드;
(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오르-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
N-[(5-클로로-2-{(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄설폰아마이드;
2-(5-클로로-2-{2-[(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아마이드;
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄설폰아마이드; 및
5-클로로-2-{2-[(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아마이드
로 구성된 군으로부터 선택되는 것들이다.
본 발명은 또한 자가 면역 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 타카야스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 제 1 형 당뇨병(최근 발병), 낭창, 염증성 대장 질병, 크론 질병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염, 갑상선염 및 맥관염); 섬유증(예를 들어, 폐섬유증(즉, 특발성 폐섬유증, 간질성 폐섬유증), 말기 신질병에 연관된 섬유증, 방사선에 의해 야기된 섬유증, 관상간질성 섬유증, 상피하 섬유증, 경피증(진행성 전신 경화증), 간 섬유증(알콜성 또는 바이러스성 간염에 의해 야기된 것 포함함), 1차 및 2차 담도 간경변); 알러지 증상(예컨대, 천식, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염); 만성 및 급성 폐 염증(예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아의 호흡 곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 동맥경화증; 조직 장기이식 또는 재발협착증(혈관성형술 및/또는 스텐트 삽입술에 따르는 재발협착증을 포함하나, 이에 한정되지 않음)동안 생성된 혈관 염증; 다른 급성 및 만성 염증 증상(예컨대, 관절경검사법, 과요독증, 또는 외상에 의해 야기되는 활액 염증, 골관절염, 허혈 재관류 상처, 사구체신염, 비다시증, 장염, 베체트 질병, 전자간증, 구강편평태선, 귈랑-바레 증후군); 급성 및/또는 만성 장기이식 거부(이종 장기이식을 포함함); HIV 감염증(공동-수용체 이용); 육아종성 질병(사르코이드증, 나병 및 결핵을 포함함); 렙틴 생산과 연관된 증상(예컨대, 비만, 카켁시아, 거식증, 제 2 형 당뇨병, 고지혈증 및 성선기능항진증); 알츠하이머 질병; 및 다발성 근육종과 같은 특정 암과 연관된 후유증으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유방암(이것으로 한정되지 않음)을 비롯한 암 전이의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 염증 부위에서 금속단백분해효소 및 사이토카인(MMP9, TNF, IL-1, 및 IL-6를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)의 생성을 (세포 침윤의 결과로서) 직접 또는 간접적으로 예방함으로써 이 사이토카인과 관련있는 질병 또는 증상(예컨대, 관절 조직 손상, 과형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 폐부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이들과 연관된 호흡곤란)에 이점을 제공하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 감염체에 의해 유도된 염증(예컨대, 바이러스 유도성 뇌척수염 또는 탈수초, 폐 또는 간의 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자 또는 헤파티티스에 의한 감염), 위장관 염증(예를 들어, 헬리코박터 파이로리 감염로부터 생성된 염증), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(헤르페스 조스터 및 헤르페스 심플렉스), 진균성 수막염, 라임병, 말라리아로부터 생성된 염증)에 의해 생긴 조직 손상을 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유 동물, 바람직하게 인간에서 수용체 CCR1에 결합하는 케모카인을 억제함으로써 치료하거나 예방할 수 있는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 그러한 질환 및 증상의 예는 상기 단락에 열거되어 있다.
본 발명은 또한 자가 면역 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 타카야스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 제 1 형 당뇨병(최근 발병), 낭창, 염증성 대장 질병, 크론 질병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염, 갑상선염 및 맥관염); 섬유증(예를 들어, 폐섬유증(즉, 특발성 폐섬유증, 간질성 폐섬유증), 말기 신질환에 연관된 섬유증, 방사선에 의해 야기된 섬유증, 관상간질성 섬유증, 상피하 섬유증, 경피증(진행성 전신 경화증), 간 섬유증(알콜성 또는 바이러스성 간염에 의해 야기된 것 포함함), 1차 및 2차 담도 간경변); 알러지 증상(예컨대, 천식, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염); 만성 및 급성 폐 염증(예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아의 호흡 곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 동맥경화증; 조직 장기이식 또는 재발협착증(혈관성형술 및/또는 스텐트 삽입술에 따르는 재발협착증을 포함하나, 이에 한정되지 않음)동안 생성된 혈관 염증; 다른 급성 및 만성 염증 증상(예컨대, 관절경검사법, 과요독증, 또는 외상에 의해 야기되는 활액 염증, 골관절염, 허혈 재관류 상처, 사구체신염, 비다시증, 장염, 베체트 질병, 전자간증, 구강편평태선, 귈랑-바레 증후군); 급성 및/또는 만성 장기이식 거부(이종 장기이식을 포함함); HIV 감염증(공동-수용체 이용); 육아종성 질병(사르코이드증, 나병 및 결핵을 포함함); 렙틴 생산과 연관된 증상(예컨대, 비만, 카켁시아, 거식증, 제 2 형 당뇨병, 고지혈증 및 성선기능항진증); 알츠하이머 질병; 및 다발성 근육종과 같은 특정 암과 연관된 후유증으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유방암(이것으로 한정되지 않음)을 비롯한 암 전이의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 염증 부위에서 금속단백분해효소 및 사이토카인(MMP9, TNF, IL-1, 및 IL-6를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)의 생성을 (세포 침윤의 결과로서) 직접 또는 간접적으로 예방함으로써 이 사이토카인과 관련있는 질병 또는 증상(예컨대, 관절 조직 손상, 과형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 폐부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이들과 연관된 호흡곤란)에 이점을 제공하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 감염체에 의해 유도된 염증(예컨대, 바이러스 유도성 뇌척수염 또는 탈수초, 폐 또는 간의 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자 또는 헤파티티스에 의한 감염), 위장관 염증(예를 들어, 헬리코박터 파이로리 감염으로부터 생성된 염증), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(헤르페스 조스터 및 헤르페스 심플렉스), 진균성 수막염, 라임병, 말라리아로부터 생성된 염증)에 의해 생긴 조직 손상을 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 바람직하게 인간에서 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 자가 면역 질환(류마티스성 관절염, 타카야스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 제 1 형 당뇨병(최근 발병), 낭창, 염증성 대장 질병, 크론 질병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염, 갑상선염 및 맥관염); 섬유증(폐섬유증(즉, 특발성 폐섬유증, 간질성 폐섬유증), 말기 신질환과 연관된 섬유증, 방사선에 의해 야기된 섬유증, 관상간질성 섬유증, 상피하 섬유증, 경피증(진행성 전신 경화증), 간 섬유증(알콜성 또는 바이러스성 간염에 의해 야기된 것 포함함), 1차 및 2차 담도 간경변); 알러지 증상(예컨대, 천식, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염); 만성 및 급성 폐 염증(예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아의 호흡 곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 동맥경화증; 조직 장기이식 또는 재발협착증(혈관성형술 및/또는 스텐트 삽입술에 따르는 재발협착증을 포함하나, 이에 한정되지 않음)동안 생성된 혈관 염증; 다른 급성 및 만성 염증 증상(예컨대, 관절경검사법, 과요독증, 또는 외상에 의해 야기되는 활액 염증, 골관절염, 허혈 재관류 상처, 사구체신염, 비다시증, 장염, 베체트 질병, 전자간증, 구강편평태선, 귈랑-바레 증후군); 급성 및/또는 만성 장기이식 거부(이종 장기이식을 포함함); HIV 감염증(공동-수용체 이용); 육아종성 질병(사르코이드증, 나병 및 결핵을 포함함); 렙틴 생산과 연관된 증상(예컨대, 비만, 카켁시아, 거식증, 제 2 형 당뇨병, 고지혈증 및 성선기능항진증); 알츠하이머 질병; 및 다발성 근육종과 같은 특정 암과 연관된 후유증으로부터 선택된 질환 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 유방암(이것으로 한정되지 않음)을 비롯한 암 전이의 치료 또는 예방을 위해 잠재적으로 유용하다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 염증 부위에서 금속단백분해효소 및 사이토카인(MMP9, TNF, IL-1, 및 IL-6를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)의 생성을 (세포 침윤의 결과로서) 직접 또는 간접적으로 억제함으로써 이 사이토카인과 관련있는 질병 또는 증상(예컨대, 관절 조직 손상, 과형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 폐부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이들과 연관된 호흡곤란)에 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 CCR1 수용체를 길항하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물, 바람직하게 인간에서 감염체에 의해 유도된 염증(예컨대, 바이러스 유도성 뇌척수염 또는 탈수초, 폐 또는 간의 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자 또는 헤파티티스에 의한 감염), 위장관 염증(예를 들어, 헬리코박터 파이로리 감염로부터 생성된 염증), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(헤르페스 조스터 및 헤르페스 심플렉스), 진균성 수막염, 라임병, 말라리아로부터 생성된 염증)에 의해 생긴 조직 손상을 예방할 수 있다.
본 발명은 또한 CCR1 수용체를 길항하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물, 특히 인간에서 CCR1 수용체를 길항하는 것에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 CCR1 수용체를 길항하는데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 하기 질환 또는 증상을 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 자가 면역 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 타카야스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 제 1 형 당뇨병(최근 발병), 낭창, 염증성 대장 질병, 크론 질병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염, 갑상선염 및 맥관염); 섬유증(예를 들어, 폐섬유증(즉, 특발성 폐섬유증, 간질성 폐섬유증), 말기 신질환에 연관된 섬유증, 방사선에 의해 야기된 섬유증, 관상간질성 섬유증, 상피하 섬유증, 경피증(진행성 전신 경화증), 간 섬유증(알콜성 또는 바이러스성 간염에 의해 야기된 것 포함함), 1차 및 2차 담도 간경변); 알러지 증상(예컨대, 천식, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염); 만성 및 급성 폐 염증(예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아의 호흡 곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 동맥경화증; 조직 장기이식 또는 재발협착증(혈관성형술 및/또는 스텐트 삽입술에 따르는 재발협착증을 포함하나, 이에 한정되지 않음)동안 생성된 혈관 염증; 다른 급성 및 만성 염증 증상(예컨대, 관절경검사법, 과요독증, 또는 외상에 의해 야기되는 활액 염증, 골관절염, 허혈 재관류 상처, 사구체신염, 비다시증, 장염, 베체트 질병, 전자간증, 구강편평태선, 귈랑-바레 증후군); 급성 및/또는 만성 장기이식 거부(이종 장기이식을 포함함); HIV 감염증(공동-수용체 이용); 육아종성 질병(사르코이드증, 나병 및 결핵을 포함함); 렙틴 생산과 연관된 증상(예컨대, 비만, 카켁시아, 거식증, 제 2 형 당뇨병, 고지혈증 및 성선기능항진증); 알츠하이머 질병; 및 다발성 근육종과 같은 특정 암과 연관된 후유증; 유방암(이것으로 한정되지 않음)을 비롯한 암 전이; 사이토카인과 관련있는 질병 또는 증상(예컨대, 관절 조직 손상, 과형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 폐부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이들과 연관된 호흡곤란)에 이점을 제공할 수 있는 염증 부위에서 금속단백분해효소 및 사이토카인(MMP9, TNF, IL-1, 및 IL-6를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)의 직접적인 또는 간접적인 생성 (세포 침윤의 결과로서) 관련 질병; 감염체에 의해 유도된 염증(예컨대, 바이러스 유도성 뇌척수염 또는 탈수초, 폐 또는 간의 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자 또는 헤파티티스에 의한 감염), 위장관 염증(예를 들어, 헬리코박터 파이로리 감염으로부터 생성된 염증), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(헤르페스 조스터 및 헤르페스 심플렉스), 진균성 수막염, 라임병, 말라리아로부터 생성된 염증)에 의해 생긴 조직 손상으로부터 선택된 질환이나 증상을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
제조 A의 반응 1에서, 화학식 II의 화합물은 소듐 메톡사이드 같은 염기 및 열의 존재하에서 화학식 III의 화합물로 화학식 II의 화합물을 처리함으로써 화학식 IV의 상응하는 화합물로 전환된다.
제조 A의 반응 2에서, 화학식 IV의 화합물은 수산화나트륨 같은 염기의 존재하에서 주변 온도에서 5 내지 15시간, 바람직하게는 약 12시간 동안, 탄산 다이-t-뷰틸 에스터로 반응시킴으로써 화학식 V의 상응하는 화합물로 전환된다.
제조 B의 반응 1에서, 상업적으로 입수 가능하거나 제조 A에 따라서 제조된 화학식 V의 화합물은 테트라하이드로퓨란 같은 비양자성 용매에서 L-셀렉트라이드 같은 환원제로 반응시킴으로써 화학식 VI의 상응하는 화합물로 전환되어 알콜의 부분입체 이성질체 혼합물이 생성되는데, 이 혼합물은 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 이 단계에서 분리된다.
제조 B의 반응 2에서, 목적하는 알콜은 하기 화학식의 친핵체의 존재하에서 화학식 VI의 알콜을 트라이페닐 포스핀 및 다이에틸 아조다이카복실레이트로 처리함으로써 화학식 VII의 상응하는 화합물로 전환된다:
상기 식에서, Y는 산소이고 a는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 최종적으로 아릴에테르 상의 생성된 BOC 보호기는 메틸렌클로라이드 같은 비양성자 용매에서 트라이플루오로 아세트산으로 제거되어 화학식 VII의 상응하는 화합물이 생성된다. Y가 NH인 경우에, 화학식 V의 화합물은 소듐 사이아노보로하이드라이드 같은 환원제 및 다이클로로에탄 같은 극성 비양성자 용매의 존재하에서, 하기 화학식의 화합물로 처리된다:
상기 식에서, Y는 NH이고 a는 1, 2, 3, 4 또는 5이다. 트라이플루오로아세트산으로 탈보호하면 화학식 VII의 상응하는 화합물이 생성된다.
제조 C의 반응 1에서, 화학식 VII의 화합물은 메틸렌클로라이드 같은 극성 비양성자 용매의 존재하에서, 화학식 HNR8R9(여기에서, R8 및 R9는 비제한적으로 수소, 질소 함유의 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴 기, 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬을 포함하는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나 R8 및 R9는 부착된 질소와 함께 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C2 -C9)헤테로아릴 기를 형성함)의 적절한 아민과 화학식 VIII의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 IX의 상응하는 화합물로 전환된다. 상기 반응 혼합물은 주변 온도에서 약 1 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 교반된다.
제조 C의 반응 2에서, 화학식 IX의 화합물은 소듐 하이드라이드 같은 염기 및 다이메틸포름아마이드 같은 극성 비양성자 용매의 존재하에서 티오페놀과 화학식 IX의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 X의 상응하는 화합물로 전환된다. 반응은 약 1 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 4시간 동안 환류하에 가열된다.
제조 C의 반응 3에서, 화학식 VIII의 화합물은 피리딘, 및 아세토나이트릴 같은 극성 비양성자 용매의 존재하에서 소듐 사이아네이트와 화학식 VIII의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 XI의 상응하는 화합물로 전환된다. 반응은 주변 온도에서 약 2 내지 약 18시간, 바람직하게는 약 10 시간 동안 교반된다. 그후, 화학식 HNR8R9(여기에서, R8 및 R9는 비제한적으로 수소, 질소 함유의 (C2-C9)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴 기, 또는 선택적으로 치환된 (C1-C6 )알킬을 포함하는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나 R8 및 R9는 부착된 질소와 함께 (C2-C 9)헤테로사이클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴 기를 형성함)의 적절한 아민이 첨가되고 형성된 반응 혼합물은 주변 온도에서 약 2 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 8시간 동안 교반된다.
제조 C의 반응 4에서, 화학식 XI의 화합물은 상기 제조 C의 반응 2에서 개시한 제조과정에 따라서 화학식 XII의 상응하는 화합물로 전환된다.
제조 D의 반응 1에서 화학식 XIII의 화합물은 테트라하이드로퓨란 같은 비양성자 용매에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 같은 환원제로 처리함으로써 화학식 XIV의 상응하는 화합물로 전환된다. 반응 혼합물은 1 내지 6 시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 환류하에 가열된다.
제조 D의 반응 2에서 화학식 XIV의 화합물은 클로로포름 같은 비양성자 용매하에서 설포닐클로라이드 같은 활성제로 먼저 처리함으로써 화학식 XV의 상응하는 화합물로 전환된다. 반응은 약 1 내지 약 10시간 바람직하게 약 3시간 동안 환류하에 가열된다. 생성된 알킬클로라이드는 아세토나이트릴 같은 비양성자 용매의 존재하에서 포타슘 사이아나이드 같은 사이아나이드 원료와 처리된다. 반응 혼합물은 약 1시간 내지 약 10시간 동안, 바람직하게는 약 3시간 동안 주변 온도에서 교반된다.
제조 D의 반응 3에서 화학식 XV의 화합물은 물에서 수산화칼륨 같은 염기로 화학식 XV의 화합물을 먼저 처리함으로써 화학식 XVI(여기에서, j는 1임)의 화합물로 전환된다. 반응 혼합물은 약 1 내지 약 10 시간, 바람직하게 약 6시간 동안 환류하에 가열된다. 생성된 카복실산은 47% 수성 브롬화수소 같은 산으로 처리되어 탈보호된 페놀을 생성한다. 반응 혼합물은 약 10 내지 약 30시간, 바람직하게 약 24시간 동안 환류하에 가열된다. 상기 탈보호된 페놀은 황산(sulfuric acid) 같은 산의 존재하에서 약 8 내지 약 16시간, 바람직하게 약 12 시간동안 에탄올중에서 환류시킴으로써 화학식 XVI(여기에서, j는 1임)의 상응하는 화합물로 최종적으로 전환된다.
제조 D의 반응 4에서 화학식 XIII의 화합물은 먼저 톨루엔 같은 비양성자 용매의 존재하에서 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드라이드 같은 환원제로 에스터를 처음으로 처리함으로써 화학식 XVI(여기에서, j는 2 또는 3임)의 상응하는 화합물로 전환된다. 생성된 알데하이드는 테트라하이드로퓨란 같은 비양성자 용매의 존재하에서 하기 화학식의 포스포늄 염으로부터 유도된 포스포늄 일라이드(ylide)로 처리된다:
상기식에서, g는 1 또는 2이다. 상기 반응은 약 4 내지 약 16시간, 바람직하게 약 10시간 동안 환류된다. 그후, 생성된 올레핀은 탄소상 20% 수산화팔라듐 같은 촉매 및 에탄올 같은 양성자 용매의 존재하에서 수소의 양의 압력하에 진탕함으로써 환원된다. 메틸에테르는 제조 D의 반응 3에 개시된 제조과정에 따라서 탈보호된다.
반응식 1의 반응 1에서 화학식 VII의 화합물은 트라이에틸아민 같은 염기 및 메틸렌클로라이드 같은 극성 비양성자 용매의 존재하에서, 화학식 A-(C=O)-(CH2)-A(여기에서, A는 클로로 또는 브로모)의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 XVII의 상응하는 화합물로 전환된다. 반응물은 약 -10 내지 약 10℃ 사이의 온도에서 약 15 내지 약 90분, 바람직하게 약 30분 동안 교반된다.
반응식 1의 반응 2에서 화학식 XVII의 화합물은 탄산칼륨, 요오드화칼륨 및 뷰탄온 같은 비양성자 용매의 존재하에서 하기 화학식의 화합물(상업적으로 입수 가능하거나 제조 D 및 E에 따라서 제조됨)과 화학식 XVII의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환된다:
상기식에서, Z는 산소이다. 반응은 약 4 내지 약 8시간, 바람직하게는 약 6시간 동안 환류하에 가열된다.
반응식 2의 반응 1에서 화학식 VII의 화합물은 트라이에틸아민 같은 염기, 및 메틸렌클로라이드 같은 극성 비양성자 용매의 존재하에서 하기 화학식의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환된다:
상기식에서, A는 클로로 또는 브로모이다. 반응은 약 -10 내지 약 10℃ 사이의 온도에서 약 15 내지 약 90분, 바람직하게는 약 30분 동안 교반된다.
반응식 3의 반응 1에서 화학식 VII의 화합물은 4-다이메틸아미노피리딘, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이민 및 메틸렌클로라이드 같은 극성 비양성자 용매의 존재하에서 하기 화학식의 카복실산과 화학식 VII의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 XVIII의 상응하는 화합물로 전환된다:
상기식에서, Z-P는 O-(C=O)-CH3 또는 -NH-(C=O)-O-tBu이다. Z-P가 O-(C=O)-CH3인 경우, 생성된 아세테이트가 테트라하이드로퓨란, 물 및 메탄올의 혼합물 같은 양성자 용매중에서 수산화리튬 같은 염기로 처리되어 화학식 XVIII의 화합물이 생성된다. Z가 NH-(C=O)-O-tBu인 경우, 생성된 아마이드는 다이클로로메탄 같은 비양성자 용매중에서 트라이플루오로아세트산 같은 산으로 처리되어 화학식 XVIII의 화합물이 생성된다.
반응식 3의 반응 2에서 화학식 XVIII의 화합물(여기에서, Z는 산소 또는 NH임)은 테트라하이드로퓨란 같은 비양성자 용매중에서 수소화나트륨 같은 염기의 존재하에서 화학식 Hal-W의 화합물(여기에서, Hal은 클로로 또는 브로모이고, W는 적절하게 기능하는 헤테로아릴 기임)과 반응시킴으로써 W가 (C2-C9)헤테로아릴기인 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환된다.
반응식 4의 반응 1에서 화학식 XVII의 화합물은 상기 반응식 1의 반응 2에서 개시된 제조과정에 따라서 화학식 XIX의 상응하는 화합물로 전환된다.
반응식 4의 반응 2에서 화학식 XIX의 화합물은 메탄올, 테트라하이드로퓨란및 물의 존재하에서 수산화리튬 모노하이드레이트와 화학식 XIX의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 XX의 상응하는 화합물로 전환된다. 반응 혼합물은 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반된다.
반응식 4의 반응 3에서 화학식 XX의 화합물은 4-다이메틸아미노피리딘, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이민 및 메틸렌클로라이드 같은 극성 비양성자 용매의 존재하에서 적적한 아민 또는 설폰아마이드와 화학식 XX의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 I의 상응하는 아마이드 또는 아실설폰아마이드로 전환된다. 생성된 반응 혼합물은 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반된다.
반응식 5의 반응 1에서 화학식 XVII의 화합물은 상기 반응식 1의 반응 2에서 개시된 제조과정에 따라서 화학식 XXI의 상응하는 화합물로 전환된다.
반응식 5의 반응 2에서, 화학식 XXI의 화합물은 탄소상 플래티늄 같은 촉매 및 에탄올 같은 극성 양성자 용매의 존재하에서, 화학식 XXI의 화합물을 수소화 반응을 시킴으로써 화학식 XXII의 상응하는 화합물로 전환된다. 반응은 약 30 내지 40psi, 바람직하게는 약 35psi 수소 기체의 양의 압력하에서 약 15분 내지 약 1시간, 바람직하게는 30분 동안 수행된다.
반응식 5의 반응 3에서 화학식 XXII의 화합물은 피리딘 같은 염기 및 메틸렌클로라이드 같은 극성 비양성자 용매의 존재하에서 4-나이트로페닐 클로로포르메이트와 화학식 XXII의 화합물을 먼저 반응시키고, 형성된 중간체를 적절한 아민과 반응시킴으로써 화학식 I의 상응하는 유레아로 전환된다. 형성된 반응물은 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반된다. 화학식 XXII의 화합물은 트라이에틸아민 같은 염기 및 메틸렌클로라이드 같은 극성 비양성자 용매의 존재하에서 적절한 설포닐클로라이드와 반응되어 화학식 I의 설폰아마이드를 형성한다. 반응은 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반된다. 화학식 XXII의 화합물은 테트라하이드로퓨란 같은 비양성자 용매중에 수소화나트륨으로 먼저 처리되고, 다음으로 형성된 중간체를 다이메틸-N-사이아노다이티오 이미노카보네이트와 반응시켜서 화학식 I의 사이아노구아니딘을 제조한다. 생성된 반응 혼합물은 하룻밤 동안 가열되고 환류된다. 그후, N-사이아노-S-메틸아이소티오유레아 중간체는 메탄올 같은 극성 양성자 용매의 존재하에서 적절한 아민과 반응되어 화학식 I의 사이아노구아니딘을 형성한다. 아민 또는 화학식 I의 화합물의 제조함에 있어서, 화학식 XXII의 화합물은 N-메틸모폴린, O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 메틸렌클로라이드 같은 극성 비양성자 용매의 존재하에서 적절한 산과 반응되어서 화학식 I의 아마이드를 형성한다. 2급 아민 형성을 위하여, 화학식 XXII의 화합물은 메탄올 같은 극성 용매중에서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 같은 환원제의 존재하에서 적절한 알데하이드와 반응된다.
반응식 6의 반응 1에서 화학식 XVII의 화합물은 상기 반응식 1의 반응 2에서 개시된 제조과정에 따라서 화학식 XXIII의 상응하는 화합물로 전환된다.
반응식 6의 반응 2에서 화학식 XXIII의 화합물은 10:1 비율의 다이클로로에탄/아세트산 용액의 존재하에서 적절한 아민과 화학식 XXIII의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환된다. 반응 혼합물은 주변 온도에서 약 30분 내지 약 2시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 교반된다. 그후, 소듐 사이아노보로하이드라이드 같은 환원제를 혼합물에 첨가하고 반응을 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반한다. 형성된 아민이 2급이면, 화학식 I의 화합물은 추가적으로 상기 반응식 5의 반응 3에서 개시된 제조과정에 따라서 반응되어 유레아, 설폰아마이드, 사이아노구아니딘, 또는 아마이드를 제공할 것이다.
반응식 7의 반응 1에서, 화학식 XX의 산 화합물은 주변 온도에서 약 1 내지 약 24시간, 바람직하게는 1시간 동안 순수한 티오닐클로라이드 또는 비양성자 용매와 화학식 XX의 화합물을 처리함으로써 화학식 XXIV의 상응하는 화합물로 전환된다. 형성된 산염화물은 트라이에틸아민 같은 아민 염기의 존재하에서 화학식 (H3CO)(H3C)NHㆍHCl의 화합물과 함께 극성 비양성자 용매중에 용해된다. 반응 혼합물은 주변 온도에서 약 1 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 12시간 동안 교반된다.
반응식 7의 반응 2에서, 화학식 XXIV의 아민 화합물은 약 -100℃ 내지 주변 온도 사이의 온도, 바람직하게는 -78℃에서 극성 비양성자 용매의 존재하에서 (C2-C9)헤테로아릴 리튬 시약과 화학식 XXIV의 화합물을 반응시킴으로써 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환된다. 생성된 반응 혼합물은 약 1 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 12시간 동안, 약 -78 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 20℃에서 교반된다.
반응식 8의 반응 1에서 화학식 XVII의 화합물은 상기의 반응식 I의 반응 2에서 개시된 제조과정에 따라서 화학식 XXV(여기에서, j는 1, 2, 또는 3임)의 상응하는 화합물로 전환된다.
반응식 8의 반응 2에서 화학식 XXV(여기에서, j는 1, 2, 또는 3임)의 화합물은 상기 반응식 4의 반응 2에서 개시된 제조과정을 따라서 화학식 XXVI(여기에서 j는 1, 2, 또는 3임)의 상응하는 화합물로 전환된다.
반응식 8의 반응 3에서 화학식 XXVI(여기에서, j는 1, 2, 또는 3임)의 화합물은 상기 화학식 4의 반응 3에서 개시된 제조과정에 따라서 적절한 아민 또는 설폰아마이드로 처리함으로써 화학식 I(여기에서, j는 1, 2, 또는 3임)의 상응하는 아민 또는 아실설폰아마이드로 전환된다. 화학식 XXVI(여기에서, j는 1, 2, 또는 3임)의 화합물은 상기의 반응식 7에서 개시된 제조과정에 따라서 화학식 I의 다른 화합물로 전환된다.
반응식 9의 반응 1에서 화학식 XXV(여기에서, j는 0, 1, 2, 또는 3임)의 화합물은 3급-뷰틸 알콜 같은 양성자 용매중에서 소듐 보로하이드라이드 같은 환원제와 반응시킴으로써 화학식 XXVII(여기에서, j는 0, 1, 2, 또는 3임)의 상응하는 화합물로 전환된다.
반응식 9의 반응 2에서 화학식 XXVII(여기에서, j는 0, 1, 2, 또는 3임)의 화합물은 클로로포름 같은 비양성자 용매의 존재하에서 티오닐클로라이드로 먼저 처리함으로써 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환된다. 반응은 약 1 내지 10시간, 바람직하게는 약 3시간 동안 환류하에 가열된다. 생성된 알킬클로라이드는 에탄올 및 물 같은 극성 양성자 용매중에서 황화나트륨으로 처리되고, 90 내지 150℃, 바람직하게는 약 110℃에서 10 내지 20시간, 바람직하게는 12시간 동안 가열된다. 설폰아마이드 또는 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 생성된 설포네이트는 톨루엔 같은 비양성자 용매중에서 주변 온도와 환류 온도 사이, 바람직하게는 환류 온도에서 1 내지 8시간, 바람직하게는 3시간 동안 포스포러스 펜타클로라이드로 처리되어 상응하는 설포닐클로라이드를 생성한다. 그후, 상기 설포닐클로라이드는 테트라하이드로퓨란 같은 극성 비양성자 용매중에서 주변 온도에서 3 내지 24시간, 바람직하게는 12시간 동안 적절한 아민과 반응된다. 설폰아미아드는 트라이에틸아민 같은 염기의 존재하에서 다이클로로에탄 같은 비양성자 용매중에서 주변 온도에서 산염화물로 처리됨으로써 추가적으로 화학식 I의 아실설폰아마이드가 될 수 있다.
달리 지시하지 않는 한, 상기 반응의 각각의 압력은 임계가 아니다. 일반적으로, 상기 반응은 약 1 내지 약 3대기압, 바람직하게는 주변 압력(약 1대기압)에서 수행된다.
성질면에서 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산으로 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하기 위하여 약학적으로 허용가능해야만 하더라도, 실제에서는 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 먼저 약학적으로 허용불가능한 염으로서 화학식 I의 화합물을 단리한 후 상기 염을 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 계속해서 상기 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산 부가 염은 수성 용매 매체 또는 적절한 메탄올 또는 에탄올 같은 적합한 유기 용매중에서 선택된 실질적으로 등가량의 광물 또는 유기산과 상기 염기성 화합물을 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시켜키면 고체 염이 수득된다.
본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는 데 사용되는 산은 무독성 산 부가 염, 즉 약리학적으로 허용가능한 음이온을 포함한 염(예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 나이트레이트, 설페이트 또는 바이설페이트, 포스페이트 또는 애시드 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 사이트레이트 또는 애시드 사이트레이트, 타르테이트 또는 바이타르테이트, 석시네이트, 말레이트, 퓨마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]염)을 형성하는 것들이다.
성질면에서 역시 산성인 화학식 I의 화합물들은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리토금속염 및 특히, 나트륨염 및 칼륨염을 포함한다. 이 염들은 모두 통상적인 기술로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학 염기는 본원에서 개시한 화학식 I의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이 무독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것들을 포함한다. 이 염들은 목적된 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수성 용액으로 상응하는 산성 화합물을 처리하고 생성된 용액을 바람직하게 감압하에서 증발시켜서 건조함으로써 쉽게 제조될 수 있다. 다르게는, 상기 염들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올(alkanolic) 용액 및 목적된 알칼리금속 알콕사이드를 함께 혼합하고 생성된 용액을 상기와 같은 방법으로 증발시켜서 건조함으로써 제조될 수 있다. 어느 경우라도, 반응의 완성 및 최대 생성율을 보장하기 위하여 시약의 화학량론적 양이 바람직하게 사용된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물(여기에서 임의의 수소는 선택적으로 중수소로 치환될 수 있음)에 관한 것이다.
달리 지시하지 않는 한, 본원에서 언급된 알킬 기는 직선형 또는 분지형일 수 있고, 환형(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸) 또는 이환형(예를 들어, 노보나닐, 바이사이클로[3.2.1]옥탄)이거나 환형 기를 포함할 수 있다. 상기 알킬 기는 0 내지 2의 불포화기를 포함할 수 있고, 비제한적으로, 할로-, HO-, NC-, H2N-, HO-(C=O)-로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
달리 지시하지 않는 한, 할로겐은 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용된 (C2-C9)헤테로사이클릴-은 비제한적으로 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌다이옥실, 크로메닐, 바르비튜릴, 아이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 아이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모포리닐, 1,2-테트라하이드로티아진-2-일, 1,3-테트라하이드로티아진-1-일, 테트라하이드로티아다이아지닐, 모포리닐, 1,2-테트라하이드로다이아진-2-일, 1,3-테트라하이드로다이아진-1-일,테트라하이드로아제피닐, 피페라지닐 및 크로마닐을 지시한다. 상기의 (C2-C9)헤테로사이클릴 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통하여 부착된다.
본원에서 사용된 (C2-C9)헤테로아릴은 비제한적으로 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피롤릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 1,2,4,-옥사다이아졸릴, 1,3,5-티아다이아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 1,2,4-티아다이아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피라다지닐, 1,2,4-트라이아지닐, 1,2,3-트라이아지닐, 1,3,5-트라이아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 시노리닐(cinnolinyl), 테리디닐, 퓨리닐, 6,7-다이하이드로-5H-[1]피린디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라하이드로-퀴놀린-3-일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈아이소티아졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 아이소티아나프테닐, 벤조퓨라닐, 아이소벤조퓨라닐, 아니소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 아이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤즈옥사지닐을 지칭하고, 비제한적으로 H-, HO-, 할로-, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(여기에서, 알킬기는 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환됨), HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, H2N-(C1-C8 )알킬-, HO-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2NSO2-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 아릴은 비제한적으로 H-, HO-, 할로-, 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환된 (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-O-(여기에서, 알킬기는 1 내지 3개의 불소 원자로 선택적으로 치환됨), HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, H 2N-(C1-C8)알킬-, HO-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C 1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2NSO2-, (C1-C 8)알킬-SO2-NH-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 지칭한다.
본 발명은 또한 약학 조성물 및 화학식 I의 화합물의 프로드러그를 함유한 약학 조성물 및 상기 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실기를 갖는 화학식 I의 화합물은 프로드러그로 전환될 수 있다. 프로드러그는 아미노산 잔기, 또는 화학식 I의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산기에 펩타이드 결합을 통해서 공유결합된 두 개 이상(예를 들어, 2, 3, 또는 4)의 아미노 잔기의 폴리펩타이드 사슬 화합물을 포함한다. 상기 아미노산 잔기는 20개의 통상적으로 세 글자 심볼로 표시되는 자연 발생의 아미노산을 포함하고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 아이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, β-알라닌, γ-아미노뷰티릭산, 사이트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메타이오닌 설폰을 포함한다. 프로드러그는 또한 카보닐 탄소 프로드러그 측쇄를 통해 화학식 I의 상기 치환기에 공유결합된 카보네이트, 카바메이트, 아마이드 및 알킬 에스터 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한 상기 제조과정중에서 1H2를 2H2, 3H2로의 대체함으로써 수소 동위원소(즉, 중수소, 삼중수소)의 도입을 제공한다.
본 발명의 화합물은 모든 형태 이성질체(예를 들면, 시스 및 트랜스 이성질체)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 거울상 이성질체 형태 및 부분입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 그들의 혼합물의 용도 및 상기 화합물을 사용하거나 함유한 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 이 점과 관련하여, 본 발명은 E 및 Z 배위(configuration)도 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 토토머로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 토토머 및 그들의 혼합물의 사용에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염(본원에서는 또한 총괄하여 "활성 화합물"로 지칭함)은 염증 및 면역조절 세포(바람직하게는 백혈구 및 림프구)상에서 발견되는 수용체 CCR1에 결합하는 MIP-1α(CCL3)의 강력한 길항제이다. 상기 CCR1 수용체는 또한 가끔 CC-CKR1 수용체로서 지칭된다. 이 화합물들은 또한 THP-1 세포 및 인간 백혈구의 MIP-1α(및 CCR1(예를 들어, RANTES(CCL5), MCP-2(CCL8), MCP-3(CCL7), HCC-1(CCL14) 및 HCC-2(CCL15))과 상호작용을 보여주는 관련된 화학주성)유도 케모카인을 억제하고, 자가 면역 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 타카야스 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 강직성 척추염, 제 1 형 당뇨병(최근 발병), 낭창, 염증성 대장 질병, 크론 질병, 시신경염, 건선, 신경면역 질환(다발성 경화증(MS), 1차 진행성 MS, 2차 진행성 MS, 만성 진행성 MS, 진행성 재발 MS, 재발 완화성 MS, 악화성 MS), 류마티스성 다발성근육통, 포도막염, 갑상선염 및 맥관염); 섬유증(예컨대, 폐섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증, 간질성 폐섬유증), 말기 신질환과 연관된 섬유증, 방사선에 의해 야기된 섬유증, 관상간질성 섬유증, 상피하 섬유증, 경피증(진행성 전신 경화증), 간 섬유증(알콜성 또는 바이러스성 간염에 의해 야기된 것 포함함), 1차 및 2차 담도 간경변); 알러지 증상(예컨대, 천식, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염); 안구 염증, 협착증, 폐 염증을 포함하는 만성 및 급성 염증 증상(예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아의 호흡 곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 조직 장기이식 또는 재발협착증(혈관성형술 및/또는 스텐트 삽입술에 따르는 재발협착증을 포함하나, 이에 한정되지 않음)동안 생성된 혈관 염증; 다른 급성 및 만성 염증 증상(예컨대, 관절경검사법, 과요독증, 또는 외상에 의해 야기되는 활액 염증, 골관절염, 허혈 재관류 상처, 사구체신염, 비다시증, 장염, 베체트 질병, 전자간증, 구강편평태선, 귈랑-바레 증후군); 급성 및/또는 만성 장기이식 거부(이종 장기이식술을 포함함); HIV 감염증(공동-수용체 이용); 육아종성 질병(사르코이드증, 나병 및 결핵을 포함함); 알츠하이머 질병; 만성 피로 증후군; 고통; 동맥경화증; 렙틴 생산과 연관된 증상(예컨대, 비만, 카켁시아, 거식증, 제 2 형 당뇨병, 고지혈증 및 성선기능항진증); 및 다발성 근육종과 같은 특정 암과 연관된 후유증과 같은 질환 및 증상의 치료 또는 예방에 잠재적으로 유용하다. 본 치료 방법은 또한 유방암(이것으로 한정되지 않음)을 비롯한 암 전이의 예방에 유용성을 가질 수 있다.
본 치료 방법은 또한 염증 부위에서 금속 단백 분해 효소 및 사이토카인(MMP9, TNF, IL-1, 및 IL-6를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)의 생성을 (세포 침윤의 결과로서) 직접 또는 간접적으로 억제할 수 있어서, 사이토카인과 관련있는 질병 또는 증상(예컨대, 관절 조직 손상, 과형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 폐부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이들과 연관된 호흡곤란)에 이점을 제공한다. 본 치료 방법은 또한 감염체에 의해 유도된 염증(예컨대, 바이러스 유도성 뇌척수염 또는 탈수초, 폐 또는 간의 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자 또는 헤파티티스에 의한 감염), 위장관 염증(예를 들어, 헬리코박터 파이로리 감염으로부터 생성된 염증), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(헤르페스 조스터 및 헤르페스 심플렉스), 진균성 수막염, 라임병, 말라리아로부터 생성된 염증)에 의해 생긴 조직 손상을 예방할 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 당해 기술분야에서 통상적인 숙련자들에게 알려진 제조과정에 따라서 평가될 수 있다. CCR1 유도된 이동을 결정하는 공지된 방법의 예는 문헌[콜리간(Coligan), J.E., 크루스벡(Kruisbeek), A.M., 마르굴리어스(Margulies), D.H., 쉐파흐(Shevach), E.M., 스트로버(Strober), W. editors: Current Protocols in Immunology, 6.12.1-6.12.3(John Wiley and Sons, NY, 1991)]에서 찾아볼 수 있다. 이동을 억제하기 위한 화합물의 활성을 결정하는 방법의 한 구체적인 예가 하기에 자세하게 개시된다.
화학주성 분석법:
다양한 케모카인에 대한 화학주성을 억제하는 화합물의 능력은 5 마이크론 폴리카보네이트 여과기를 구비한 표준 48 또는 96 웰 보이덴 챔버(Boyden Chamber)를 사용하여 평가될 수 있다. 모든 시약 및 세포는 소의 혈청알부민 1㎎/㎖를 보충한 표준 RPMI(바이오화이티커 인코포레이티드(BioWhitikker Inc.)) 조직 배양 매체에서 제조될 수 있다. 간단하게, MIP-1α(뉴저지주 로키 힐 피오 박스 275에 위치한 페프로텍 인코포레이티드(Peprotech, Inc.)) 또는 다른 시험 길항제를 보이덴 챔버의 하부 챔버에 넣어둔다. 폴리카보네이트 여과기를 적용하고 상부 챔버를 고정시킨다. 선택된 길항제의 양은 이 시스템에서 화학주성의 최대량을 생성하도록 결정된 양(예를 들어, MIP-1α에는 1nM이 적절함)이다.
그후, 표준 기술로 단리된 THP-1 세포(ATCC TIB-202), 프라이머리(primary) 인간 단핵구 또는 프라이머리 림프구는 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 3벌로 상부 챔버에 첨가될 수 있다. 화합물 희석액은 표준 혈청학적 기술을 사용하여 제조될 수 있고 상기 챔버에 첨가되기 전에 세포와 혼합될 수 있다.
37℃에서 적절한 배양 기간(예를 들어, THP-1 세포는 3.5 시간, 프라이머리 단핵구는 90분) 후에, 상기 챔버를 제거하고, 흡입된 상부 챔버중의 세포, 닦인 여과기의 상부 및 이동한 세포의 수를 하기 방법에 따라서 결정할 수 있다.
THP-1 세포를 위하여, 상기 챔버(뉴로프로브(Neuroprobe)에 의해 제조된 96 웰 종류)를 원심분리하여 세포를 원심분리하여 하부 챔버로부터 떼어내고, 플루오세인 다이아세테이트 염색액의 색 변화에 의한 표준 곡선에 대하여 세포의 수를 정량할 수 있다.
프라이머리 인간 단핵구 또는 림프구를 위하여, 여과기를 디프 퀵(Dif Quik(등록상표)) 염색액(아메리칸 사이언티픽 프로덕트(American Scientific Products))으로 염색할 수 있고 이동한 세포의 수를 현미경으로 결정할 수 있다.
화합물의 존재하에서 이동한 세포의 수를 대조 웰(화합물 없음)에서 이동한 세포의 수로 나눈다. 쿼턴트(quotant)는 사용된 화합물의 농도에 대한 표준 그래픽 기술을 사용한 플롯된 화합물의 % 억제도이다. 50% 억제점은 시험된 모든 농도에서 선형 정합 분석을 사용하여 결정된다. 모든 데이터 점에 대한 선형 정합은 90% 초과의 상관 계수(R2)를 가져야 유효한 분석법으로 고려된다.
하기 실시예에서 도시된 본 발명의 화합물의 전체는 화학주성 분석법에서 10μM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용한 통상적인 방법으로 제형될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 활성 화합물은 경구, 구강, 비강내, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여나 흡입 또는 취입법에 의한 투여에 적합한 형태로 제형될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 또한 지효성 전달을 위해 제형될 수 있다.
경구 투여에서는, 약학 조성물은 예를 들어, 결합제(예를 들어, 예비겔화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈); 충진제(예를 들어, 락토즈, 미세결정 셀룰로즈 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테어레이트, 활석 또는 규소); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 스타치 글리코레이트); 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트) 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조되는 정제 또는 캡슐의 형태를 가질 수 있다. 상기 정제는 당해 기술분야에서 잘 공지된 방법에 의하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액 같은 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 함께 구성되는 건조 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제은 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로즈 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아라비아 고무); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드 기름, 유성 에스터 또는 에틸 알콜); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산) 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
구강 투여에서는, 조성물은 통상적인 방법으로 제형된 정제 또는 로젠지 형태일 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터 삽입기술 또는 주입을 사용하는 것을 포함하는 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제형될 수 있다. 주사를 위한 제형은 보존제를 첨가한 단위 투여형, 예를 들어 앰플 또는 다-투여 용기로 존재할 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클중의 현탁액, 용액, 또는 유화액과 같은 형태를 가질 수 있고, 현탁제, 안정화제, 및/또는 분산제 같은 제형제를 함유할 것이다. 다르게는, 활성 성분은 사용전에 적절한 비히클(예를 들어, 멸균성 발열원 유리 물)와 함께 재구성되는 분말 형태일 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 역시 좌약 또는 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드 같은 통상적인 좌약 기재를 함유하고 있는 정체 관장 같은 직장 조성물로 제형될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입 투여를 위해서, 본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 환자에 의해 압착되거나 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 적합한 분사제(예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 다이클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체)의 사용과 함께, 가압된 용기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제제로서 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여 단위는 측정된 양을 전달하기 위해 밸브를 구비함으로써 측정될 수 있다. 상기 가압된 용기 또는 네뷸라이저는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용되는 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물의 분말 및 적절한 분말 기재(예를 들어, 락토즈 또는 전분)의 혼합을 포함하여 제형될 수 있다.
상기에 언급된 증상(예를 들어, 류마티스성 관절염)의 치료를 위해 평균 성인에게 경구, 비경구 또는 구강 투여를 하기 위한 본 발명의 활성 화합물의 제안된 투여량은 투여될 수 있는 단위 투여 당 활성 성분 0.1 내지 1000㎎(예를 들어, 일일 1 내지 4회)이다.
평균 성인에게 상기에 언급된 증상(예를 들어, 류마티스성 관절염)의 치료를 위한 에어로졸 제형은 각각의 계량된 투여 또는 에어로졸의 "퍼프"가 본 발명의 화합물을 20 내지 1000㎍의 양으로 함유하도록 바람직하게 배열된다. 에어로졸과 함께 전체 일일 투여량은 0.1 내지 1000㎎의 범위내일 것이다. 일일 수 회(예를 들어, 2, 3, 4 또는 8 회) 투여되고, 매번 1, 2 또는 3 투여량으로 투여된다.
활성제는 당해 기술분야에서 통상적인 숙련자들에게 잘 공지된 방법에 따라서 지효성 전달을 위해 제형될 수 있다. 이러한 제형의 예는 미국 특허 제 3,538,214호, 제 4,060,598호, 제 4,173,626호, 제 3,119,742호 및 제 3,492,397호에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 면역 세포 활성 및/또는 사이토카인 분비 또는 작용을 억제하는 치료제(즉, 사이클로스포린 A, ISAtx247, 라파마이신, 에베로리무스, FK-506, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸, 마이코페놀산, 다클리주마브, 바실릭시마브, 뮤로모나브, 말항흉선세포 글로불린, 다클론 토끼항흉선세포 글로불린, 레플루노마이드, FK-778(MNA-715), FTY-720, BMS-188667(CTLA4-lg), BMS-224818(CTLA-lg), RG-1046(CTLA4-lg), 프레드니손, 프리드니솔론, 메틸프레드니솔론 설렙타네이트, 코르티손, 하이드로코르티손, 메토트렉사이트, 설파사라진, 에타네르셉트, 인프릭시마브, 아달리뮤마브(D2E7), CDP-571, CDP-870, 아나킨라, 항인터루킨-6 수용체 단일클론 항체(MRA)), NSAIDS(아스피린, 아세트아미노펜, 나프록센, 이부프로펜, 케토프로펜, 다이클로페낙 및 프록시캄), COX-2 억제제(셀레콕시브, 발데콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 에토리콕시브, L-745337, COX-189, BMS-347070, S-2474, JTE-522, CS-502, P-54, DFP), 글라티라머 아세테이트, 인터페론 β1-a, 인터페론 β1-b, 미톡산트론, 피메크로리무스, 또는 세포 회합 기전을 억제(예를 들어, 인테그린 상향조절 또는 기능의 억제)하거나 백혈구 트래피킹(trafficking)을 변경하는 약제 같은 다른 치료제와 함께 조합 치료법에서 사용될 수 있다.
하기 실시예는 당해 기술분야에서 통상적인 기술을 제공하도록 본원에서 청구된 화합물, 조성물 및 방법을 제조하고 평가하는 방법의 제시와 함께 개시되고, 본 발명의 순수한 예로서 의도되며 발명자가 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 지시되지 않는 한, 백분율은 주어진 성분 및 조성물의 총 중량의 중량%이고, 온도는 ℃로 표시되거나 주변 온도이고, 압력은 대기압이거나 대기압의 근사값이다. 시판중인 시약은 추가적인 정제과정 없이 사용하였다.
실시예 1
(+)-2-(5-클로로-2-{(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아마이드
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄올
0℃에서 THF(100mL)중의 5-클로로-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터(20g, 9.97mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(THF중의 210mL, 210mmol, 1M 용액)를 적가방식으로 첨가하였다. 그후, 상기 용액을 2시간동안 환류하에 가온하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 조심스럽게 냉수를 첨가함으로써 급랭시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여과 케이크를 다이에틸 에테르로 세척하였다. 여액은 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하고 그후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공에서 농축하여 표제의 화합물(17.24g)을 수득하였다.
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세토나이트릴
메틸렌클로라이드(100mL)중의 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄올(17.1g, 99.06mmol)의 용액에 티오닐클로라이드(14.5mL)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류에서 교반시키고, 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 메틸렌클로라이드중에 용해시키고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공에서 농축하여 벤질클로라이드 중간체(18.43g)을 수득하였다. 아세토나이트릴(100mL)중의 클로로 화합물의 용액에 포타슘 사이아나이드(12.5g, 193mmol) 및 18-크라운-6(2.54g, 9.64mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카 겔 패드를 통과시키고, 메틸렌클로라이드로 추출함으로써 정제하여 표제의 화합물(17.2g)을 수득하였다.
(5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세트산
에탄올(200mL) 및 물(20mL)중의 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세토나이트릴(17.2g, 96.3mmol)의 용액에 수산화칼륨(27g, 481mmol)을 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 환류까지 가열시키고, 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 남은 용액을 수성 염산(3M)로 산성으로 만들고 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제의 화합물(15.65g)을 수득하였다.
(5-클로로-2-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스터
48% 수성 브롬화수소중의 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-아세트산(15.54g, 77.5mmol)의 용액을 20시간 동안 환류하에 가열시켰다. 상기 용액을 냉각시키고, 물로 희석하고 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 2:1 메틸렌클로라이드:헥산 중의 연화에 의해 정제하여 (5-클로로-2-하이드록시-페닐)-아세트산(12.78g)을 수득하였다. 이것을 에탄올 용액중에 용해하고 염산으로 포화시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고 그후, 조질의 생성물을 다이에틸 에테르중에 용해시키고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 상기 유기물을 황산마그네슘으로 건조하고 진공에서 농축하여 표제의 화합물(12.7g)을 수득하였다.
(트랜스)-2,5-다이메틸-피페리딘-4-온
2-프로판올(8㎖)중의 3-아미노-뷰티르산 에틸 에스터(20㎖, 149mmol)의 용액에 2-메틸-아크릴산 메틸 에스터(17㎖, 159mmol) 및 암모늄클로라이드(500㎎, 9.3mmol)을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류하고, 냉각하고, 진공에서 농축하여 3-(2-메톡시카보닐-프로필아미노)-뷰티르산 에틸 에스터를 수득하였다. 상기 3-(2-메톡시카보닐-프로필아미노)-뷰티르산 에틸 에스터를 톨루엔(100㎖)중에 용해하고 환류하에 가열하였다. 이것에 적하 깔대기를 통해 메탄올(35㎖, 0.135mmol)중의 소듐 메톡사이드의 용액 25중량%를 첨가하였다. 반응물을 응축기에 넣고, 메탄올을 100 내지 110℃의 증기압에서 공비로 증발시켰다. 메탄올을 공비 증발시킨 후, 반응물을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그후, 반응물을 주변 온도로 냉각하고, 농축된 염산(50㎖)으로 처리하고 3시간 동안 환류하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각하고 고체 탄화수소나트륨으로 중화하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 포화 수성 수산화나트륨를 pH=11에 도달할 때까지 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 클로로포름으로 추출하였다(3회). 유기층을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조질의 생성물을 진공 증류에 의해 정제하여 표제의 화합물(3.68g, 21% 수율)을 수득하였다.
(2,5-트랜스)-2,5-다이메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
3급-뷰틸 알콜(50㎖) 및 물(50㎖)중의 (트랜스)-2,5-다이메틸-피페리딘-4-온(3.68g, 28.9mmol)의 용액에 수산화나트륨(2.0g, 50mmol) 및 다이-3급-뷰틸-다이카보네이트(7.0g, 32mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고 다이에틸에테르로 추출(3회)하였다. 유기층을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여서 표제의 화합물(4.33g, 60% 수율)을 수득하였다.
(2,4-트랜스)-(2,5-트랜스)-4-하이드록시-2,5-다이메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 (2,4-시스)-(2,5-트랜스)-4-하이드록시-2,5-다이메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
-78℃에서 질소하에 테트라하이드로퓨란(35㎖)중의 (트랜스)-2,5-다이메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.08g, 9.15mmol)의 용액에 L-셀렉트라이드(15㎖, 15mmol)을 첨가 깔대기를 통하여 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 그후 포스페이트 완충액(pH=7)으로 급랭시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출(2회)시켰다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여 농축하였다. 조질의 생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물을 수득하였다: (2,4-트랜스)-(2,5-트랜스)(1.1g, 52% 수율) 및 (2,4-시스)-(2,5-트랜스)(2.41g, 불순물)
(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
테트라하이드로퓨란(25㎖)중의 (2,4-시스)-(2,5-트랜스)-4-하이드록시-2,5-다이메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.1g, 4,79mmol)의 용액에 트라이페닐 포스핀(1.91g, 7.28mmol), 4-플루오로-페놀(865㎎, 7.7mmol) 및 다이에틸 아지도카복실레이트(1.2㎖, 7.6mmol)를 첨가하였다. 반응물은 주변 온도에서 하룻밤 이상 동안 교반하였다. 그후 반응물을 농축시키고 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물(500㎎, 32% 수율)을 수득하였다.
(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-2-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-에탄온
다이클로로메탄(15㎖)중의 (2,4-시스)-(2,5-트랜스)-4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(500㎎, 1.54mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.5㎖)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 급랭시키고 다이클로로메탄으로 추출(2회)하였다. 유기층을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 생성된 잔기를 메틸렌클로라이드(10㎖)중에서 용해하고, 트라이에틸아민(325㎕, 2.33mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(150㎕, 1.96mmol)로 처리하였다. 반응물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(301㎎, 65% 수율)을 수득하였다.
(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 에틸 에스터
2-뷰탄온(1㎖)중의 (2,4-시스)-(2,5-트랜스)-2-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-에탄온(150㎖, 0.50mmol)의 용액에 (5-클로로-2-하이드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스터(125㎖, 0.58mmol), 탄산칼륨(175㎎, 1.26mmol) 및 요오드화칼륨(85㎎, 0.512mmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출(2회)하였다. 유기층을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 표제의 화합물(174㎎, 73% 수율)을 수득하였다.
(5-클로로-2-{(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산
테트라하이드로퓨란(1㎖), 메탄올(1㎖) 및 물(0.5㎖)의 용액중의 (2,4-시스)-(2,5-트랜스)-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 에틸 에스터(170㎎, 0.355mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(22㎎, 0.523mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 0.2M 수성 염산 용액과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하여 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 다이에틸 에테르중에서 연화시켜 표제의 화합물(163.3㎎, 100% 수율)을 수득하였다.
(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-2-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아마이드
다이클로로메탄(1㎖)중의 (2,4-시스)-(2,5-트랜스)-(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산(50.6㎎, 0.112mmol)의 용액에 티오닐클로라이드(11㎕, 0.15mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고 수산화암모늄(2㎖, 33%)로 급랭시키고 3시간에 걸쳐 주변 온도로 가온하였다. 반응물을 물로 희석하고 다이클로로메탄으로 추출(2회)하였다. 유기물을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하고 다이에틸 에테르중에서 연화시켜 표제의 화합물(48.2㎎, 95% 수율, LRMS M+H 449.2)을 수득하였다.
실시예 2 내지 4의 표제 화합물을 실시예 1에 기술한 방법과 유사한 방법에 의하여 제조하였다.
실시예 5
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-유레아
4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
물(25㎖)중의 수산화나트륨(12.6g, 31.5mmol)의 용액에 3급-뷰틸 알콜(25㎖), 피페리딘-4-올(2.04g, 20.17mmol) 및 다이-3급-뷰틸-다이카보네이트(5.07g, 23.23mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 0.2M 수성 염산으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출(2회)하였다. 유기층을 혼합하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 표제의 화합물(4.57g, >100%)을 수득하였다.
4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터
테트라하이드로퓨란(80㎖)중의 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(4g, 19.8mmol)의 용액에 4-플루오로 페놀(2.62g, 23.3mmol), 트라이페닐 포스핀(6.25g, 23.3mmol), 및 다이에틸 아지도카복실레이트(3.8㎖, 24.1mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고 0.2M 수성 수산화나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 표제의 화합물(4.08g, 70% 수율)을 수득하였다.
4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘
다이클로로메탄중의 4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(2.04g, 6.91mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3㎖)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 다이클로로메탄으로 희석하고 포화 수성 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 표제의 화합물(1.24g, 92% 수율)을 수득하였다.
2-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에탄온
다이클로로메탄중의 4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘(1.24g, 6.36mmol)의 용액에 트라이에틸 아민(1.2㎖, 8.6mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드(0.54㎖, 7.0mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(1.22g, 71% 수율)을 수득하였다.
2-(4-클로로-2-나이트로-페녹시)-1-[-4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에탄온
2-뷰탄온(10㎖)중의 2-클로로-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에탄온(594㎎, 2.188mmol)의 용액에 4-클로로-2-나이트로-페놀(427㎎, 2.46mmol), 탄산칼륨(655㎎, 4.74mmol) 및 요오드화칼륨(372㎎, 2.24mmol)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 그후 반응물을 냉각하고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(699㎎, 78% 수율)을 수득하였다.
2-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에탄온
에탄올(50㎖)중의 2-(4-클로로-2-나이트로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에탄온(699㎎, 1.71mmol)의 용액에 탄소상 백금(65㎎, 탄소상 5%)을 첨가하였다. 반응물을 30psi 수소가스에서 하룻밤 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 0.54ㅅM 여과기를 통하여 여과하고 진공에서 농축하여 표제의 화합물(611㎎, 94% 수율)을 수득하였다.
(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-유레아
다이클로로메탄(1㎖)중의 2-(2-아미노-4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에탄온(65㎎, 0.171mmol)의 용액에 트라이에틸아민(60㎕, 0.429mmol) 및 페닐클로로포르메이트(36㎕, 0.286mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 그후 반응물을 진공에서 농축하고 생성된 잔유물을 메탄올(4㎖)중에 용해시키고 암모니아 기체중에 10분 동안 버블시켰다. 반응물을 캡핑하고 주변 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그후, 반응물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제의 화합물(53.1㎎, 73%, LRMS M+H=421.9)을 수득하였다.
실시예 6 내지 10의 표제 화합물은 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조되었다.
본 출원 전체를 통하여, 다양한 공개공보가 참조되었다. 전체로서 상기 공개공보의 개시는 모든 목적을 위하여 본 출원에서 참고로 인용된다.
다양한 변형 및 변화가 본 발명의 범위 또는 정신으로부터 어긋남없이 본 발명에서 만들어질 수 있음이 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게 명백할 것이다. 본 발명의 다른 실시양태는 본원에서 개시한 발명의 명세서의 고려 및 실행으로부터 당해 기술분야에서 숙련된 자들에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 실시예들은 단지 예시적인 것으로 고려되고 본 발명의 진정한 범위 및 정신은 하기 청구항에 의해 규정된다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 토토머(tautomer), 및 프로드러그(prodrug):
    화학식 I
    상기식에서,
    a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    c는 0 또는 1이고;
    Q는 (C1-C6)알킬이고;
    W는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
    Y는 산소, 또는 NR8(여기에서 R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬임)이고;
    Z는 산소 또는 NR9(여기에서 R9은 수소, (C1-C6)알킬, 또는 아세틸임)이고;
    각각의 R1은 수소, 할로, 사이아노, 나이트로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, 하이드록시, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2, R3, R4 및 R5는 각각 수소 또는 1 내지 3개의 할로 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6은 수소, 할로, 1 내지 3개의 할로 기로 선택적으로 치환된 (C1-C6)알킬; 사이아노, (C1-C6)알콕시, 아미노카보닐, 카복시, (C1-C6)알킬카보닐, 또는 1 내지 3개의 할로 기에 의해 선택적으로 치환된 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    R7은 수소, 할로, 1 내지 3개의 할로 기으로 선택적으로 치환된(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카보닐, 아미노(C1-C 6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬아미노카보닐사이아노, (C1-C6)알콕시, 아미노카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐, [(C1-C6)알킬]2아미노카보닐, (C1-C6 )알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐, 우레이도, 아미노설포닐, [(C1-C6)알킬]2아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노설포닐, [(C1-C6)]2아미노카보닐(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬아미노카보닐, 아미노카보닐(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐아미노, 우레이도(C1-C6 )알킬아미노카보닐, [(C1-C6)]2우레이도(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬우레이도(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C2-C9)헤테로아릴아미노카보닐, 카복시, (C1-C6)알콕시(C 1-C6)알킬(C2-C9)헤테로사이클카보닐, (C2-C9)헤테로사이클카보닐, 하이드록시(C2 -C9)헤테로사이클카보닐, 아미노카보닐(C2-C9)헤테로사이클카보닐, 카복시(C2-C9)헤테로사이클카보닐, 아미노(C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6 )알킬아미노(C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C2-C9)헤테로아릴(C1 -C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴아미노(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴아미노카보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 카복시(C1 -C6)알콕시, 아미노설포닐, (C1-C6)알킬카보닐아미노설포닐, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐아미노설포닐, (C1-C6)알콕시카보닐아미노설포닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬카보닐아미노설포닐, 하이드록시설포닐, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬아미노카보닐, 카복시(C2-C 9)헤테로아릴사이클옥시 또는 [카복시][아미노](C1-C6)알콕시, 아미노카보닐(C1-C 6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카보닐(C1-C6)알킬카보닐아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노카보닐(C1-C6)알킬카보닐아미노, 아미노(C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬카보닐아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C 6)알킬카보닐아미노, 우레이도(C1-C6)알킬카보닐아미노, (C1-C6)알킬우레이도(C1-C6)알킬카보닐아미노, [(C1-C6)알킬]2우레이도(C1-C6)알킬카보닐아미노, 아미노(C1-C6)알킬설포닐아미노, 아미노(C1-C6)알킬카보닐아미노설포닐, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬카보닐아미노설포닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬카보닐아미노설포닐, 아미노설포닐아미노, (C1 -C6)알킬아미노설포닐아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노설포닐아미노, (C2-C9 )헤테로아릴사이클옥시, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로사이클아미노, (C2 -C9)헤테로아릴아미노, 아미노(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6 )알콕시, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬카보닐아미노(C1 -C6)알킬아미노, 우레이도(C1-C6)알킬아미노, 하이드록시(C1-C6)알킬아미노, (C1 -C6)알콕시(C1-C6)알킬아미노, 및 (C1-C6)알킬설포닐아미노(C1-C6)알킬아미노로 구성된 군에서 선택되며,
    이때, R2, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 (C1-C6 )알킬임을 조건으로 한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 할로이고; a가 1 또는 2이고; Y가 산소이고; Z가 산소이고; W가 페닐이고; b가 0, 1 또는 2이고; R6는 할로, (C1-C6)알킬, 사이아노, 및 (C1-C 6)알킬카보닐로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 할로이고; a는 1 또는 2이고; Y는 산소이고; Z는 산소 또는 NH이고; W는 피리딜이고; b는 0, 1 또는 2이고; R6은 할로, (C1-C6)알킬, 사이아노, 및 (C 1-C6)알킬카보닐로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    c는 0이고, R7은 (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, 카복시(C2-C9)헤테로사이클로알콕시, 카복시(C2-C9)헤테로아릴카보닐, 우레이도(C1-C6)알킬아미노카보닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C 1-C6)알콕시, 아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 및 카복시(C1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    c가 1이고, R7이 (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C1-C6 )알콕시, (C2-C9)헤테로아릴아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 및 (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R3이 둘 다 메틸 기이고, R4 및 R5가 둘 다 수소인 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R2 및 R3이 메틸 기이고; R4 및 R5가 수소이고; R2 및 R3이 트랜스이고, Y 및 R3이 트랜스이고; W가 페닐이고; c가 0이고; R7이 (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C 6)알킬아미노카보닐, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, 카복시(C2 -C9)헤테로사이클로알콕시, 카복시(C2-C9)헤테로아릴카보닐, 우레이도(C 1-C6)알킬아미노카보닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 또는 카복시(C 1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서,
    R2 및 R3이 메틸 기이고; R4 및 R5가 수소이고; R2 및 R3이 트랜스이고, Y 및 R3이 트랜스이고; W가 피리딜이고; c가 0이고; R7이 (C1-C6)알킬설포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카보닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C 6)알킬아미노카보닐, 하이드록시(C1-C6)알킬카보닐아미노, 아미노카보닐아미노, 카복시(C2-C9)헤테로사이클로알콕시, 카복시(C2-C9)헤테로아릴카보닐, 우레이도(C1-C6)알킬아미노카보닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카보닐, (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 또는 카복시(C 1-C6)알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 2 항에 있어서,
    R2 및 R3이 메틸 기이고; R4 및 R5가 수소이고; R2 및 R3이 트랜스이고, Y 및 R3이 트랜스이고; W가 페닐이고; c가 1이고; R7이 (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C 1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 및 (C 1-C6)알킬설포닐아미노카보닐으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 3 항에 있어서,
    R2 및 R3이 메틸 기이고; R4 및 R5가 수소이고; R2 및 R3이 트랜스이고, Y 및 R3이 트랜스이고; W가 피리딜이고; c가 1이고; R7이 (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐(C 1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴아미노카보닐(C1-C6)알콕시, 및 (C1-C6)알킬설포닐아미노카보닐으로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    2-(4-클로로-페녹시)-1-(4-페녹시-피페리딘-1-일)-에탄온; 2-(4-클로로-페녹시)-1-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-에탄온; 5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아마이드; (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-유레아; 5-클로로-2-{(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아마이드; (2,4-시스)-(2,5-트랜스)-5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오르-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산; N-[(5-클로로-2-{(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-2-[4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄설폰아마이드; 2-(5-클로로-2-{2-[(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아마이드; (5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산; N-[(5-클로로-2-{2-[4-(4-플루오로-페녹시)-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄설폰아마이드; 및 5-클로로-2-{2-[(2,4-시스)-(2,5-트랜스)-4-(4-플루오로-페녹시)-2,5-다이메틸-피페리딘-1-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물.
  12. 하기 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 제 1 항의 화합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유 동물에서 자가 면역 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 타카야스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 제 1 형 당뇨병(최근 발병), 낭창, 염증성 대장 질병, 크론 질병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염, 갑상선염 및 맥관염); 섬유증(예를 들어, 폐섬유증(즉, 특발성 폐섬유증, 간질성(interstitial) 폐섬유증), 말기 신질환과 연관된 섬유증, 방사선에 의해 야기된 섬유증, 관상간질성(tubulointerstitial) 섬유증, 상피하 섬유증, 경피증(진행성 전신 경화증), 간 섬유증(알콜성 또는 바이러스성 간염에 의해 야기된 것 포함함), 1차 및 2차 담도 간경변); 알러지 증상(예컨대, 천식, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염); 만성 및 급성 폐 염증(예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아의 호흡 곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 동맥경화증; 조직 장기이식 또는 재발협착증(혈관성형술 및/또는 스텐트 삽입술에 따르는 재발협착증을 포함하나, 이에 한정되지 않음)동안 생성된 혈관 염증; 다른 급성 및 만성 염증 증상(예컨대, 관절경검사법, 과요독증, 또는 외상에 의해 야기되는 활액 염증, 골관절염, 허혈 재관류 상처, 사구체신염, 비다시증, 장염, 베체트 질병, 전자간증, 구강편평태선, 귈랑-바레 증후군); 급성 및/또는 만성 장기이식 거부(이종 장기이식술을 포함함); HIV 감염증(공동-수용체 이용); 육아종성 질병(사르코이드증, 나병 및 결핵을 포함함); 렙틴 생산과 연관된 증상(예컨대, 비만, 카켁시아, 거식증, 제 2 형 당뇨병, 고지혈증 및 성선기능항진증); 알츠하이머 질병; 및 다발성 근육종과 같은 특정 암과 연관된 후유증; 유방암(이것으로 한정되지 않음)을 비롯한 암전이; 하기 사이토카인과 관련있는 질병 또는 증상(예컨대, 관절 조직 손상, 과형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 폐부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이들과 연관된 호흡곤란)에 이점을 제공하는 염증 부위에서 직접적으로 또는 간접적으로 금속단백분해효소 및 사이토카인(MMP9, TNF, IL-1, 및 IL-6를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)의 생성(세포 침윤의 결과로서)관련 질병; 감염체에 의해 유도된 염증(예컨대, 바이러스 유도성 뇌척수염 또는 탈수초, 폐 또는 간의 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자 또는 헤파티티스에 의한 감염), 위장관 염증(예를 들어, 헬리코박터 파이로리 감염으로부터 생성된 염증), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(헤르페스 조스터 및 헤르페스 심플렉스), 진균성 수막염, 라임병, 말라리아로부터 생성된 염증)에 의해 생긴 조직 손상로부터 선택된 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  13. 하기 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체을 포함하는, 포유동물에서 수용체 CCR1에 결합하는 MIP-1α 및/또는 RANTES를 억제함으로써 치료하거나 예방할 수 있는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  14. 하기의 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 및 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 자가 면역 질환(예컨대, 류마티스성 관절염, 타카야스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 제 1 형 당뇨병(최근 발병), 낭창, 염증성 대장 질병, 크론 질병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류마티스성 다발성근육통, 포도막염, 갑상선염 및 맥관염); 섬유증(예를 들어, 폐섬유증(즉, 특발성 폐섬유증, 간질성 폐섬유증), 말기 신질환과 연관된 섬유증, 방사선에 의해 야기된 섬유증, 관상간질성 섬유증, 상피하 섬유증, 경피증(진행성 전신 경화증), 간 섬유증(알콜성 또는 바이러스성 간염에 의해 야기된 것 포함함), 1차 및 2차 담도 간경변); 알러지 증상(예컨대, 천식, 접촉성 피부염 및 아토피성 피부염); 만성 및 급성 폐 염증(예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 유아의 호흡 곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 동맥경화증; 조직 장기이식 또는 재발협착증(혈관성형술 및/또는 스텐트 삽입술에 따르는 재발협착증을 포함하나, 이에 한정되지 않음)동안 생성된 혈관 염증; 다른 급성 및 만성 염증 증상(예컨대, 관절경검사법, 과요독증, 또는 외상에 의해 야기되는 활액 염증, 골관절염, 허혈 재관류 상처, 사구체신염, 비다시증, 장염, 베체트 질병, 전자간증, 구강편평태선, 귈랑-바레 증후군); 급성 및/또는 만성 장기이식 거부(이종 장기이식술을 포함함); HIV 감염증(공동-수용체 이용); 육아종성 질병(사르코이드증, 나병 및 결핵을 포함함); 렙틴 생산과 연관된 증상(예컨대, 비만, 카켁시아, 거식증, 제 2 형 당뇨병, 고지혈증 및 성선기능항진증); 알츠하이머 질병; 및 다발성 근육종과 같은 특정 암과 연관된 후유증; 유방암(이것으로 한정되지 않음)을 비롯한 암전이; 하기 사이토카인과 관련있는 질병 또는 증상(예컨대, 관절 조직 손상, 과형성, 판누스 형성 및 골 흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 폐부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이들과 연관된 호흡곤란)에 이점을 제공하는, 염증 부위에서 금속단백분해효소 및 사이토카인(MMP9, TNF, IL-1, 및 IL-6를 포함하지만, 이에 제한되지 않음)의 직접적인 또는 간접적인 생성(세포 침윤의 결과로서)관련 질병; 감염체에 의해 유도된 염증(예컨대, 바이러스 유도성 뇌척수염 또는 탈수초, 폐 또는 간의 바이러스 감염(예를 들어, 인플루엔자 또는 헤파티티스에 의한 감염), 위장관 염증(예를 들어, 헬리코박터 파이로리 감염으로부터 생성된 염증), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(헤르페스 조스터 및 헤르페스 심플렉스), 진균성 수막염, 라임병, 말라리아로부터 생성된 염증)에 의해 생긴 조직 손상로부터 선택된 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  15. 하기의 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 및 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 CCR1 수용체를 길항함으로써 치료하거나 예방할 수 있는 질환 또는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
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