MXPA05000757A - Derivados de piperidina biciclicos como antagonistas del receptor de quimioquina ccr1. - Google Patents

Derivados de piperidina biciclicos como antagonistas del receptor de quimioquina ccr1.

Info

Publication number
MXPA05000757A
MXPA05000757A MXPA05000757A MXPA05000757A MXPA05000757A MX PA05000757 A MXPA05000757 A MX PA05000757A MX PA05000757 A MXPA05000757 A MX PA05000757A MX PA05000757 A MXPA05000757 A MX PA05000757A MX PA05000757 A MXPA05000757 A MX PA05000757A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenoxy
aza
fluoro
oct
chloro
Prior art date
Application number
MXPA05000757A
Other languages
English (en)
Inventor
Laura Cook Blumberg
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of MXPA05000757A publication Critical patent/MXPA05000757A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Abstract

Compuestos de formula en la que a, b, c, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Q, W, Y, y Z son como se definieron anteriormente, utiles como potentes y selectivos inhibidores de la union de MIP-la (CCL3) a su receptor CCR1 hallado en celulas (preferiblemente leucocitos y linfocitos) inflamatorios e inmunomoduladoras.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA BICICLICOS COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE QUIMIOQUINA CCR1 Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. NT de serie 60/397.263, presentada el 18 de Julio de 2002, que se incorpora aquí en su totalidad para todos los fines.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidina, métodos de uso y composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la invención son potentes y selectivos inhibidores de la unión de la protelna inflamatoria 1 a de macrófagos, IP-1oc (CCL3), a su receptor CCR1 hallado en células (preferiblemente leucocitos y linfocitos) inflamatorias e inmunomoduladoras. A veces también se hace preferencia al receptor CCR1 como receptor CC-CKR1. Estos compuestos también inhiben la quimiotaxis, inducida por MIP-1 a {y las quimioquininas relacionadas de las que se ha demostrado que interaccionan con CCR1 [por ejemplo, RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL14) y HCC-2 (CCL15)]}, de células THP-1 y leucocitos humanos y son potencial mente útiles para el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunes [tales como artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio precoz), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis]; fibrosis [por ejemplo, fibrosis pulmonar (es decir, fibrosis pulmonar idiopática y fibrosos pulmonar intersticial), fibrosis asociada con enfermedad renal de fase terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la causada por hepatitis alcohólica o vírica), y cirrosis biliares primarias y secundarias]; estados alérgicos (tales como asma, dermatitis atópica) inflamaciones pulmonares agudas y crónicas (tales como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, síndrome de insuficiencia respiratoria de la infancia, y alveolitis por complejos inmunes); aterosclerosis; inflamación vascular resultante de un transplante tisular durante la reestenosis [incluyendo, pero no limitándose a, la reestenosis posterior a una angioplastia y/o una inserción de una cánula intraluminal ("stent")]; otros estados ¡nflamatorios agudos y crónicas (tales como inflamación sinovial causada por artroscopia, hiperuremia o traumatismo, osteoartritis, lesión por isquemia-reperfusión, glumerulonefritis, poliposis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, y síndrome de Guillian-Barre); rechazo agudo y/o crónico de transplantes (incluyendo el xenostrasplante); infectividad del HIV (empleo de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcaoidosis, lepra y tuberculosis); estados asociados con la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anirexiam diabetes de tipo II, hiperlipidemia e hipergonamismo); enfermedad de Alzheimer; y secuelas asociadas con ciertos cánceres tales como el miolema múltiple. Los compuestos de esta invención son también potencialmente útiles para el tratamiento o la prevención de metástasis cancerosas, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer de mama. Los compuestos de esta invención pueden también inhibir la producción de metaloproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios (incluyendo pero no limitándose a, MMMP9, TNF, IK-1 e IL-6) directa o indirectamente (como consecuencia de disminuir la infiltración celular), proporcionando de este modo beneficios para enfermedades o estados ligados a estas citoquinas (tales como daño en el tejido articular, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia agua del hígado, shock séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, y enfisema pulmonar o la disnea asociada con él). Los compuestos de esta invención pueden también prevenir el daño tisular causado por la inflamación provocada por agentes infecciosos [tal como encefalomielitis o desmielinización víricamente provocadas, inflamación vírica del pulmón o el hígado (causada, por ejemplo, por influenza o hepatitis), inflamación gastrointestinal (como resultado de, por ejemplo, una infección por H. pylori), y la inflamación que resulta de meningitis bacteriana, HIV-1 , HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (herpes zóster y herpes símplex), meningitis fúngica, enfermedad de Lyme y malaria]. ???-1-a y RANTES son péptidos quimiotácticos solubles (quimioquinas) que son producidos por células inflamatorias, en particular linfocitos CD8+, leucocitos polimorfonucleares (PMN) y macrófanos U. Biol.. Chem., 270 (30), 29.671-29.675 (1995)]. Estas quimioquininas actúan al inducir la migración y la activación de células inflamatorias e ¡nmunomoduladoras clave. Se han hallado niveles elevados de quimioquinas en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, tejido de rechazos crónicos y agudos de pacientes que han recibido transplantes, y en las secreciones nasales de pacientes con rinitis alérgicas después de una exposición al alérgeno [Teran et al., J. Immunol. 1.806-1.812 (1996), y Kuna et al., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)]. Los anticuerpos que interfieren en la interacción de quimioqulna/receptor al neutralizar MIP-1 o la alteración génica han proporcionado evidencia directa del papel de MIP-1 y RANTES en la enfermedad al limitar la reunión de monocitos y linfocitos CD8+ [Smith et al., J. Immunol. 153, 4,704 (1994), y Cook et al., Science. 269, 1583 (1995)]. En conjunto, estos datos demuestran que antagonistas del receptor CCR1 serian potencialmente un tratamiento eficaz para diversas enfermedades de base Inmune. Los compuestos aquí descritos son potentes y selectivos antagonistas del receptor CCR1.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula o sales, tautómeos profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, fórmula en que a es 1 ,2,3,4 ó 5; b es 0,1 ,2,3 ó 4; c es 0 ó 1 ; Q es alquilo (CrC6); W es arilo (C6-Ci0) o heteroarilo (C2-C9); Y es oxígeno, o NR8 en que R8 es hidrógeno o alquilo (C1-C6); Z es oxígeno, o NR9 en que R9 es hidrógeno, alquilo (Ci-C6) o acetilo; cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, ciano, nitro, triufluorometilo, alquilo (?-?-?e), hidroxiio, alquil(Ci-C6)carboniloxilo y alcoxilo(C-|-C6); cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alqu¡lo(Ci-C6) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos de halo; R4 es alqu¡leno(Ci-C6);o -(CH2)x-0-(CH2)y- en donde cada uno de x e y es independientemente 1 ó 2; R5 es seleccionado de una lista que consiste en hidrógeno, halógeno. alquilo^-Ce) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo, [alquil(CrC6)2]aminoalquil(CrC6)aminocarbonilo, aminoalqui C C6)am¡nocarbonilo, alquil(Ci-C6)aminoalquil(Ci-CB)aminocarbonilo, ciano, nitro, alcoxilo(Ci-C6), aminocarboniio, alquil(Ci-C6)aminocarbonilo, [alquil(C C6)]2aminocarbonilo, alquil(Ci-C6)sulfon¡lamino, alquil(C Cs)sulfonilaminocarbonilo, ureido, aminosulfonilo, [alquil(C C6)]2aminosulfonilo, alquil(C C6)aminosulfonilo, [alquil(C C6)]2aminocarbonilaquil(CrC6)aminoarbonilo, alquil(Cr C6)am¡nocarbonilalquil(Ci-C6)aminocarbonilo, aminocarbonilalquil(C Cs)aminocarbonilo, alquil(Ci-C6)sulfonilamino, hidroxialquil(Ci- C6)carbonilamino, ureidoalqui C-i-CeJaminocarbonilo, [alqui^C!-C6)]2ure¡doalquil(C1-C6)aminocarbonilo, alqui C Ce^reidoalqui C C6)aminocarbonilo, heteroaril(C2-C9)am¡nocarbonilo, carboxilo, alcoxi(C C6)alquil(CrC6)heterociclo(C2-C9)carbonilo, heterociclo(C2-C9)carbonilo, hidroxiheterociclo(C2-Cg)carbonilo, aminocarbon¡lheterociclo(C2-C9)carbonilo, carboxiheterociclo(C2-C9)carbonilo, aminoheteroaril(C2-Cg)alquilo(CrC6), alquil(Ci-C6)aminoheteroaril(C2-C9)alquilo(CrC6), [alqull(C C6)]2aminoheteroahl(C2-C9)alquilo(Ci-C6), heteroaril(C2-Cg)aminoalquilo(C1-?ß), heteroaril(C2-C9)aminocarbonilalcoxilo(Ci-C6), alquil(Ci- C6)sulfonilaminocarbonilalcoxilo(CrC6), aminocarbonilalcoxilo(Ci-C6), carboxialcoxilo(Ci-C6), carboxialquil(CrC6)carboniltiol, hidroxisulfonilalquil(Ci-C5)tiol, aminosulfonilo, alquil(Ci-C3)carbonilaminosulfonilo, hidroxialquil(Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, alcoxi(Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, alcoxifC!-C6)alquil(CrC6)carbonilaminosulfonilo, hidroxisulfonilo, hidroxilo, hidroxialqu¡l(Ci-C6)am¡nocarbonilo, carboxiheterocicloxilo(C2-C9) o [carboxi][amino]alcoxilo(Ci-C6), aminocarbonilalquil(CrC6)carbonilamino, alquil(Ci-C6)aminocarbonilalquil{CrC6)carbonilamino, [alquil(d-Ce)]2aminocarbonilalquil(CrC6)carbonilamino, aminoalquil(Ci-C6)carbonilamino, alquil(Ci-C6)aminoalquil(CrC6)carbonilamino, [alquil(Ci-CBjkaminoalqui C^Ce^arbonilamino, ureidoalqui Cí-CeJcarbonilamino, alquil(Ci-C6)ureidoalquil(CrC6)carbonilamino, [alquil(Ci-C6)]2ureidoalquil(Cr Cs)carbonilamino, aminoalquil(Ci-C6)sulfonilamino, aminoalquil(Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, alquil(Ci-C6)aminoalquil(Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, [alquN(CrC6)]2aminoalquil(Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquil(Ci- C6)aminosulfonilamino, [alquil(Ci-C6)]2aminosulfonilamino, heterocicloxilo(C2-Cg), heteroariloxilo(C2-C9), heterociclo(C2-C9)amino, heteroaril(C2-C9)amino, amino, alquil(Ci-C6)amino, [alquil(Ci-Ce)]2amino, aminoalcoxilo(Ci-C6), alquil(CrC6)aminoalcoxilo(Ci-C6), [alquil(Ci-C6)]2aminoalcoxilo(CrC6), aminoalquil(Ci-C6)amino, alquil(Ci-C6)carbonilaminoalquil(Ci-C6)amino, ureidoalquil(CrC6)amino, hidroxialquil(CrC6)amino, C6)amino y alquil(Ci-C6)sulfonilam¡noalqu¡l(Ci-C6}am¡no; y cada R6 es independientemente seleccionado de una lista que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo(Ci-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo; ciano, alcoxilo(CrC6), aminocarbonilo, carboxilo, alquil(Ci-C6)carbonilo, nitro, y alcox¡lo(Ci-C6) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo. Los compuestos de la fórmula I preferidos incluyen aquellos en que R1 es halógeno y a es 1 ó 2. Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que Y es oxígeno. Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que Z es oxígeno. Los compuestos de la fórmula I preferidos incluyen aquellos en que Z es NH. Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que R4 es un dirradical -CH2-CH2-. Los compuestos de formula I preferidos incluyen aquellos en que R4 es "cis" con respecto al grupo Y, y tanto R2 como R3 son hidrógeno. Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos W es fenilo. Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que W es piridilo. Los compuestos de formula I preferidos incluyen aquellos en que c es 0 y R5 es seleccionado del grupo que consiste en aminocarbonilo, alquil(Ci-C6)sufon¡lamino, alquil(Ci-C6)am¡nocarbon¡lo, aminosulfonilo, aminocarbonilalquil(Ci-C6)aminoarbonilo, alquil(Ci-C6)aminocarbonilo, hidroxialquil(Ci-C6)carbonilamino, aminocarbonilamino, carboxiheterociclo(C2-Cgjalcoxilo, aminohet8roarilo(C2-C9), heteroaril(C2-C9)amino, carboxiheteroaril(C2-Cg)carbon¡lo, ure¡doalquil(Ci-C6)aminocarbon¡lo, [alquil(Ci-C6)]2aminoalquil(Ci-C6)aminocarbonilo, alquil(Ci-C6)sulfonilaminocarbon¡lalcoxilo(Ci-C6), aminocarbonilalcoxilo(Ci-C6) y carboxialcoxilo(Ci-C6). Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que c es 1 , y R5 es seleccionado del grupo que consiste en alquil(Ci-C6)sulfonilaminocarbon¡l-alcoxilo(Ci-C6), heteroaril(C2-C9)aminocarbonilalcoxilo(Ci-C6), alquil(Ci-Ce)sulfonilaminocarbonilo, aminocarbonilo y carboxilo. Los compuestos de formula I preferidos incluyen aquellos compuestos en que b es 0, 1 ó 2, y R6 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo(Ci-C6), ciano y alquil(CrC6)carbon¡lo. Los compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquellos en que R1 es halógeno; a es 1 ó 2; Y es oxígeno; Z es oxígeno; R4 es un dirradical -CH2-CH2-; R4 es "cis" con respecto al grupo Y, y tanto R2 como R3 son hidrógeno; W es fenilo; b es 0, 1 ó 2; c es 0; R5 es seleccionado del grupo que consiste en aminocarbonilo, alquil(CrC6)sulfonilamino, alquil(Cr C6)am¡nocarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilalquil(Ci-C6)aminocarbonilo, alquil(CrC6)aminocarbonilo, hidroxialquil(Ci-C6)carbon¡lamino, aminocarbonilamino, carboxiheteroc¡clo(C2-C9)alcoxilo, aminoheteroarilo(C2-C9), heteroaril(C2-C9)am¡no, carboxiheteroalil(C2-C9)carbon¡lo, ureidoalquil(C-i-C6)aminocarbonilo, [alquil(C1-C6)]2aminoalquil(C1-C6)am¡nocarbonilo, alquil(Cr C6)sulfonilaminocarbonilalcoxilo(CrC6), aminocarbonilalcox¡lo(CrC6) y carboxialcoxilo(CrC6); y R6 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alqu¡lo(d-C6), ciano y alquil(C Cs)carbonilo. Los compuestos de formula I preferidos incluyen aquellos en que R1 es halógeno; a es 1 ó 2; Y es oxígeno; Z es oxígeno o NH; R4 es un dirradical -CH2-CH2-; R4 es "cis" con respecto al grupo Y, y tanto R2 como R3 son hidrógeno; W es piridilo; b es 0,1 ó 2; c es 0; R5 es seleccionado del grupo que consiste en aminocarbonilo, alquil(Ci-C6)sulfonilamino, alquil(Ci-Cejaminocarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilalquil(C-i-C6)aminocarbonilo, alquil(Ci-C6)aminocarbonilo, hidroxialquil(Ci-CB)carbonilamino, aminocarbonilamino, carboxiheterociclo(C2-C9)alcoxilo, aminoheteroarilo(C2-C9), heteroaril(C2-Cg)amino, carboxiheteroaril(C2-C9)carbonilo, ureidoalquil(Cr C6)-aminocarbonilo, [alquil(C1-C6)]2aminoalquil(Ci-C6)aminocarbonilo, alquil(C1-C6)sulfonil-aminocarbonilalcoxilo(Ci-C6), aminocarbonilalcoxilo(Ci-C6) y carboxialcoxilo(Ci-C6); y R6es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, alquilo(Ci-C3), ciano y alquil(Ci-C6)carbonilo. Los compuestos de formula I preferidos incluyen aquellos en que R1 es halógeno; a es 1 ó 2; Y es oxígeno; Z es oxígeno, R4 es un dirradical-CH2-CH2; R4 es "cis" con respecto al grupo Y, y tanto R2 como R3 son hidrógeno; W es fenilo; b es 0, 1 ó 2; c es 1 ; R5 es seleccionado del grupo que consiste en alqui C CeJsulfonilaminocarbonilalcoxiloíCi-Ce), heteroaril(C2-C9)aminocarbonilalcoxilo(Ci-C6), alquil(Ci-C6)sulfonilaminocarbonilo, aminocarbonilo y carboxilo; y R6 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo(Ci-C6), ciano y alquil(Ci-Ce)carbonilo. Los compuestos de formula I preferidos incluyen aquellos en que R es halógeno; a es 1 ó 2; Y es oxigeno; Z es oxigeno o NH, R4 es un d¡rrad¡cal-CH2-CH2; R4 es "cis" con respecto al grupo Y, y tanto R2 como R3 son hidrógeno; W es piridilo; b es 0, 1 ó 2; c es 1 ; R5 es seleccionado del grupo que consiste en alquil(Ci-C6)sulfonilaminocarbonilalcoxilo(Ci-C6), heteroaril(C2-C9)aminocarbonilalcoxilo(Ci-C6), alquil(d-C6)sulfonilaminocarbon¡lo, aminocarbonilo y carboxilo; y R6 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo(Ci-C6), ciano y alquil(C C6)carbonilo. Los compuestos de formula I más preferidos incluyen los seleccionados del grupo que consiste en: 5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etox¡}-benzamida; 2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxij-benzamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-bencenosulfonamida; N-carbamoilmetil-5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzamida; ácido (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fIuoro-fenoxi)-8-aza-bicilco[3.2.1]oct-8il]-2-oxo-etoxil}-benzoilamino)-acético; N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-matanosulfonamida; N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida; (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}fenil)-urea; (5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-f en i I )-u rea ; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-(2-ureido-etil)-benzamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida; ácido 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoico; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-piridin-2-il-benzamida; 2-[4-cloro-2-((2R)-2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[4-cloro-2-(morfolina-4-carbonil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; N-(2-{2-[-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-5-trifluoro-metil-fenil)-metanosulfonamida; 5-cloro-N-(2-dimetilamino-etil)-2-{2-{(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzamida; 2-[4-cloro-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[4-cloro-2-((2S)-2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[4-cloro-2-((3R)-3-hidroxi-pirrolidina-1 -carbonil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bicilco[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxil}-benzoil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxilico; N-(2-amino-etil)-5-cloro-2-{2-[-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzamida; amida de ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1Joct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-(4S)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico; ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-(4S)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxilico; amida del ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3--(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-(4R)-4-hidrox¡-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico; amida del ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-(4R)-4-hidroxi-pirrol¡dina-(2R)-2-carboxílico; ácido 1 -(5-cloro-2-[2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2R)-2-carboxílico; 2-(5-cloro-quinolein-8-iloxi)-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; ácido (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acético; 5-cloro-2-{2-[(trans)-7-(4-fluoro-fenoxi)-3-oxa-9-aza-biciclo[3.2.1]non-9-il]-2-oxo-etoxi}-benzam¡da; 2-(5-cloro-2-{-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acetamida; N-(5-cloro-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-metanosulfonamida; N-[(5-cloro-2-{2-[(cis)-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]2-oxo-etoxi]-fenil)-acetil]-metanosulfonamida; 2-[2-(5-amino-tetrazol-1-ilmetil-)-4-cloro-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona; 2-[2-(5-amino-tetrazol-2-¡lmetil)-4-cloro-fenoxi]-1 -[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-9-il]-2-oxo-etoxi}-N-p¡rimid¡n-4-il-benzamida; 2-[4-cloro-2-(1 H-tetrazol-5-¡l)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona; 2-[4-cloro-2-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-fenoxi]-1 -[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; ácido (5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxil}-fenil)-acético; N-[(5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-acet¡l]-metanosulfonamida; 2-(5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-acetamida; 2-{4-cloro-2-[(1 H-tetrazol-5-ilamino)-metil]-fenox¡}-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; ácido (5-cloro-2-{2-[(trans)-7-(4-fluoro-fenox¡)-3-oxa-9-aza-bic¡clo[3.3.1]non-9-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acético; 2-[4-cloro-2-(1 -hidroxi-1-metil-etil)-fenoxi]-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; N-[(5-cloro-2-{2-[(trans)-7-(4-fluoro-fenoxi)-3-oxa-9aza-biciclo[3.3.1]non-9-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acetil]-metanosulfonam¡da; ácido (5- cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-f8noxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxil}-benc¡loxi)-acético; 2-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etoxil}-benciloxi)-N-(1 H-tetrazol-5-¡l)-acetam¡da; N-[(5-cloro-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etoxi}-benciloxi)-acetil]-metanosulfonamida; 2-(5-cloro-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etoxil}-benciloxi)-acetamida; ácido (5-bromo-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-acét¡co; 2-(5-bromo-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-acetamina; N-[(5-bromo-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxil}-fen¡l)-acetil]-metanosulfonamida; (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxil}-fenil)-metanosulfonamida; N-acet¡l-C-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etox¡l}-fenil)-metanosulfonam¡da; (5-bromo-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfonamida; N-acetil-C-(5-bromo-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfonamida; C-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluora-fenox¡)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-N-(2-hidroxi-2-metil-propionil)-metanosulfonamida; C-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-N-(2-h¡droxiacetil-metanosulfonamida; C-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-N-(metoxicarbonil)-metasulfonamida; ácido 3-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxil}-fenil)-propiónico; C-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-N-(1-hidroxi-ciclopropanocaebonil)-metanosuifonamida; N-[3-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propinil]-metanosulfonamida; C-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-N-metoxiacetil-metanosulfonamida; ácido 4-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-8-il]2-oxo-etoxi}-benzoico; 1- [(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-fenoxi-etanona; 2- (4-bromo-fenoxi)-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etanona; 1- [(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-p-tolilox¡-etanona; 2- (4-cloro-fenoxi)-1 -(cis)-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona; ácido (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; 2-(2-acetil-4-cloro-fenoxi)-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-¡l]-etanona; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etox¡}-N-metil-benzamida; 5-bromo-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etox¡}-benzamida; 2-(4-cloro-2-hidroximetil-fenoxi)-1-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]-oct-8-il]-etanona; 2-(4-bromo-2-hidrox¡metil-fenox¡)-1-(c s)-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-il]-etanona; 2-(4-cloro-2-h¡droxi-fenoxi)-1-[(c;'s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona; ácido (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenoxi)-acético; 2-(4-bromo-2-hidroxi-fenoxi)-1-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]etanona; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-(3-hidroxi-propil)-benzamida; ácido 4-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenoxi)-pirrolid¡na-(2S)-2-carboxílico; ácido (2S)-2-amino-4-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenoxi)-butírico; ácido (cis)-5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etil-amino}-nicotínico; 5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-nicotinamida; (cis)-5-cloro-N-(2-dimet¡lamino-etil)-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]-oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-nicotinamida; (cis)-N-(2-amino-etil)-5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-nicotinamida; ácido [(cis)-(5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-piridina-3-carbonil)-amino]-acético; 2-[5-cloro-3-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2-ilarnino]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[5-cloro-3-((3S)-3-hidroxi-pirrol¡dina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[5-cloro-3-((3R)-3-h¡droxi-p¡rrolidina-1-carbon¡l)-p¡r¡d¡n-2-ilam¡no]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[5-cloro-3-((2S)-2-metoximet¡l-pirrolidina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[5-cloro-3-((2R)-2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-piridin-2-¡lamino]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; (cis)-N-carbamoilmetil-5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-¡l]-2-oxo-etilam¡no}-nicotinam¡da; amida del ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]od-8-il]-2-oxo-et¡lamino}-piridina-3-carbonil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxilico; amida del ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-piridina-3-carbonil)-(4S)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico; amida del ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilam¡no}-piridina-3-carbonil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2R)-2-carboxílico; ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-pirid¡na-3-carbonil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico; ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-pir¡dina-3-carbonil)-(4S)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico; ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-piridina-3-carbonil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2R)-2-carboxílico; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-N-pirimidin-4-¡l-nicotinamida; N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-piridina-3-carbonil)-metanosulfonamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bk;iciot3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-N-piridin-2-il-nicotinamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-nicotinamida; 2-(3-amino-5-cloro-piridin-2-iloxi)-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-il]-etanona; (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-urea; 2-amino-N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-acetamida; ácido N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-succinám¡co; y N-acetil-5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-nicotinamida. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre enfermedades autoinmunes [tales como artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio precoz), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculiti]; fibrosis [por ejemplo, fibrosis pulmonar (es decir, fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada con enfermedad renal de fase terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la causada por hepatitis alcohólica o vírica), y cirrosis biliares primarias y secundarias]; estados alérgicos (tales como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamaciones pulmonares agudas y crónicas (tales como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, síndrome de insuficiencia respiratoria de la infancia, y alveolitis por complejos inmunes); aterosclerosis; inflamación vascular resultante de un transplante tisular o durante la reestenosis (incluyendo, pero no limitándose a, la reestenosis posterior a una angioplastia y/o una inserción de un "stent"); otros estados inflamatorios agudos y crónicos (tales como inflamación sinovial causada por artroscopia, hiperuremia o traumatismo, osteoartritis, lesión por isquemia-reperfusión, glomerulonefritis, poliposis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, y síndrome de Guillian-Barre); rechazo agudo y/o crónico de trasplantes (incluyendo el xenotrasplante); infectividad del HIV (empleo de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); estados asociados con la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes de tipo II, hiperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; y secuelas asociadas con ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple. Las composiciones farmacéuticas de esta invención son también potencialmente útiles para el tratamiento o la prevención de metástasis cancerosas, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer de mama. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también inhibir la producción de metaloproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios (incluyendo, pero no limitándose a MMP9, TNF, IL-1 e IL-6) directa o indirectamente (como consecuencia de disminuir la infiltración celular), proporcionando de este modo beneficios para enfermedades o estados ligados a estas citoquinas (tales como daño en el tejido articular, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia aguda del hígado, shock séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, y enfisema pulmonar o la disnea asociada con él). Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también prevenir el daño tisular causado por la inflamación provocada por agentes infecciosos [tal como encefalomielitis o desmielinización víricamente provocadas, inflamación vírica del pulmón o el hígado (causada, por ejemplo, por influenza o hepatitis), inflamación gastrointestinal (como resultado de, por ejemplo, una infección por H. pylori), y la inflamación que resulta de meningitis bacteriana, HIV-1 , HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (herpes zóster y herpes símplex), meningitis fúngica, enfermedad de Lyme y malaria] en un mamífero, preferiblemente un ser humano, composiciones que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en cuanto a tratar o prevenir dicho trastorno o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado que puede ser tratado o prevenido al inhibir la unión de quimioquinas al receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en cuanto a tratar o prevenir dicho trastorno o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Son ejemplos de dichos trastornos y estados los enumerados en el párrafo precedente. La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre enfermedades autoinmunes [tales como artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio precoz), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiples, polimialgia reumática, uveitis, tíroiditis y vasculiti]; fibrosis [por ejemplo, fibrosis pulmonar (es decir, fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada con enfermedad renal de fase terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la causada por hepatitis alcohólica o vírica), y cirrosis biliares primarias y secundarias]; estados alérgicos (tales como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamaciones pulmonares agudas y crónicas (tales como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, síndrome de insuficiencia respiratoria de la infancia, y alveolitis por complejos inmunes); aterosclerosis; inflamación vascular resultante de un transplante tisular o durante la reestenosis (incluyendo, pero no limitándose a, la reestenosis posterior a una angioplastia y/o una inserción de un "stent"); otros estados inflamatorios agudos y crónicos (tales como inflamación sinovial causada por artroscopia, hiperuremia o traumatismo, osteoartritis, lesión por isquemia-reperfusión, glomerulonefritis, poliposis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, y síndrome de Guillian-Barre); rechazo agudo y/o crónico de trasplantes (incluyendo el xenotrasplante); infectividad del HIV (empleo de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); estados asociados con la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes de tipo II, híperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; secuelas asociadas con ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple; metástasis cancerosa, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer de mama, la producción de metalproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios (incluyendo, pero no limitándose a MMP9, TNF, IL-1 e IL-6) directa o indirectamente (como consecuencia de disminuir la infiltración celular), proporcionando de este modo beneficios para enfermedades o estados ligados a estas citoquinas (tales como daño en el tejido articular, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia aguda del hígado, shock séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, y enfisema pulmonar o la disnea asociada con él); daño tisular causado por la inflamación provocada por agentes infecciosos [tal como encefalomielitis o desmielinización víricamente provocadas, inflamación vírica del pulmón o el hígado (causada, por ejemplo, por influenza o hepatitis), inflamación gastrointestinal (como resultado de por ejemplo, una infección por H. pylori), y la inflamación que resulta de meningitis bacteriana, HIV-1 , HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (herpes zóster y herpes símplex), meningitis fúngica, enfermedad de Lyme y malaria] en un mamífero, preferiblemente un ser humano, composiciones que comprenden administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento o dicha prevención, una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en cuanto a tratar o prevenir dicho trastorno o estado. La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno o estado que puede ser tratado o prevenido al antagonizar el receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento o dicha prevención, una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en cuanto a tratar o prevenir dicho trastorno o estado. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre enfermedades autoinmunes [tales como artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio precoz), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiples, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis]; fibrosis [por ejemplo, fibrosis pulmonar (es decir, fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada con enfermedad renal de fase terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la causada por hepatitis alcohólica o vírica), y cirrosis biliares primaria y secundarias]; estados alérgicos (tales como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamaciones pulmonares agudas y crónicas (tales como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, síndrome de insuficiencia respiratoria de la infancia, y alveolitis por complejos inmunes); aterosclerosis; inflamación vascular resultante de un transplante tisular o durante la reestenosis (incluyendo, pero no limitándose a, la reestenosis posterior a una angioplastia y/o una inserción de un "stent"); otros estados inflamatorios agudos y crónicos (tales como inflamación sinovial causada por artroscopia, hiperuremia o traumatismo, osteoartritis, lesión por isquemia-reperfusión, glomerulonefritis, poliposis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, y síndrome de Guillian-Barre); rechazo agudo y/o crónico de trasplantes (incluyendo el xenotrasplante); infectividad del HIV (empleo de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); estados asociados con la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes de tipo II, hiperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; y secuelas asociadas con ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple. Las composiciones farmacéuticas de esta invención son también potencialmente útiles para el tratamiento o la prevención de metástasis cancerosa, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer de mama. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también inhibir la producción de metaloproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios (incluyendo, pero no limitándose a MP9, TNF, IL-1 e IL-6) directa o indirectamente (como consecuencia de disminuir la infiltración celular), proporcionando de este modo beneficios para enfermedades o estados ligados a estas citoquinas (tales como daño en el tejido articular, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia aguda del hígado, shock séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, y enfisema pulmonar o la disnea asociada con él). Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden también prevenir el daño tisular causado por la inflamación provocada por agentes infecciosos [tal como encefalomielitis o desmielinización víricamente provocadas, inflamación vírica del pulmón o el hígado (causada, por ejemplo, por influenza o hepatitis), inflamación gastrointestinal (como resultado de por ejemplo, una infección por H. pylori), y la inflamación que resulta de meningitis bacteriana, HIV-1 , HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (herpes zóster y herpes símplex), meningitis fúngica, enfermedad de Lyme y malaria] en un mamífero, preferiblemente un ser humano, composiciones que comprenden una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en cuanto a antagonizar el receptor CCR1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado que puede ser tratado o prevenido al antagonizar el receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en cuanto a antagonizar el receptor CCR1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre enfermedades autoinmunes [tales como artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio precoz), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiples, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis]; fibrosis [por ejemplo, fibrosis pulmonar (es decir, fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada con enfermedad renal de fase terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la causada por hepatitis alcohólica o vírica), y cirrosis biliares primaria y secundarias]; estados alérgicos (tales como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamaciones pulmonares agudas y crónicas (tales como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, síndrome de insuficiencia respiratoria de la infancia, y alveolitis por complejos inmunes); aterosclerosis; inflamación vascular resultante de un transplante tisular o durante la reestenosis (incluyendo, pero no limitándose a, la reestenosis posterior a una angioplastia y/o una inserción de un "stent"); otros estados inflamatorios agudos y crónicos (tales como inflamación sinovial causada por artroscopia, hiperuremia o traumatismo, osteoartritis, lesión por isquemia-reperfusión, glomerulonefritis, poliposis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclampsia, liquen plano oral, y síndrome de Guillian-Barre); rechazo agudo y/o crónico de trasplantes (incluyendo el xenotrasplante); infectividad del HIV (empleo de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); estados asociados con la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes de tipo II, hiperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; secuelas asociadas con ciertos cánceres tales como el mieloma múltiple, metástasis cancerosa, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer de mama; la producción de metalproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios (incluyendo, pero no limitándose a MMP9, TNF, IL-1 e IL-6) directa o indirectamente (como consecuencia de disminuir la infiltración celular), proporcionando de este modo beneficios para enfermedades o estados ligados a estas citoquinas (tales como daño en el tejido articular, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia aguda del hígado, shock séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, y enfisema pulmonar o la disnea asociada con él); daño tisular causado por la inflamación provocada por agentes infecciosos [tal como encefalomielitis o desmielinización víricamente provocadas, inflamación vírica del pulmón o el hígado (causada, por ejemplo, por influenza o hepatitis), inflamación gastrointestinal (como resultado de, por ejemplo, una infección por H. pylori), y la inflamación que resulta de meningitis bacteriana, HIV-1 , HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (herpes zóster y herpes símplex), meningitis fúngica, enfermedad de Lyme y malaria] en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesita dicho tratamiento o dicha prevención, una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en cuanto a antagonizar el receptor CCR1.
DESCRIPCION DETALLLADA DE LA INVENCION PREPARACION A PREPARACION B PREPARACION C X PREPARACION D ESQUEMA 1 ESQUEMA 5 ESQUEMA 8 20 ESQUEMA 9 I En la reacción 1 de la preparación A, el compuesto de fórmula II, en la que R4 es alquileno(C C6) o -(CH2)x-0-(CH2)y- en que tanto x como y son independientemente 1 ó 2, es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula III por reacción con una amina, tal como bencilamina, y un compuesto de fórmula: en la que tanto R2 como R3 son independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C6), en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico acuoso 0.25 M. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas, preferiblemente de aproximadamente 1.5 horas, y es luego calentada a una temperatura de entre aproximadamente 40°C y aproximadamente 60°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 4 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 de la preparación A, el compuesto de fórmula III es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula IV al sacudir una disolución de III en etanol, bajo una presión positiva de hidrógeno gaseoso, en presencia de un catalizador, tal como hidróxido de paladio sobre carbono, y éster di-terc-butflico del ácido carbónico.
En la reacción 1 de la preparación B, el compuesto de la fórmula IV, que es comercialmente asequible o ha sido preparado de acuerdo con la preparación A, es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula V por reacción con un agente reductor, tal como t -sec-butilborohidruro de litio (L-selectride), en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, para obtener una mezcla de alcoholes diastereoisómeros que son separados en esta fase por cromatografía en gel de sílice. En la reacción 2 de la preparación B, el compuesto de fórmula V es luego convertido en el correspondiente compuesto de fórmula VI al tratar el alcohol así formado con trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en presencia de un agente nucleófilo de fórmula: en la que Y es oxígeno y a es 1 , 2, 3, 4 ó 5. Finalmente, el éter arílico resultante es desprotegido con ácido trifluoroacético en un disolvente aprótico, tal como cloruro de metileno, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula VI. En el caso de que Y sea NH, se trata un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula: en la que Y es NH y a es 1 , 2, 3, 4, ó 5, en presencia de un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como dicloroetano. La desprotección con ácido trilfluoroacético proporciona el correspondiente compuesto de fórmula VI. En la reacción 1 de la preparación C, el compuesto de fórmula VII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula VIII al hacer reaccionar VII con una apropiada amina de fórmula HNR8R9 en que tanto R8 como R9 son independientemente seleccionados de un grupo que incluye, pero no se limita a, hidrógeno, un grupo heterocicloalquilo(C2-Cg) o heteroarilo(C2-C9) que contiene nitrógeno, o un alquilo(C C6) opcionalmente sustituido, o R18 y R19 son tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo(C2-C9) o heteroarilo(C2-C9), en presencia de un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. En la reacción 2 de la preparación C, el compuesto de fórmula VIII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula IX al hacer reaccionar VIII con tiofenol en presencia de una base, tal como hidruro sódico, y un disolvente aprótico polar, tal como dimetilformamida. La mezcla de reacción es Calentada a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 4 horas.
En la reacción 3 de la preparación C, el compuesto de fórmula VII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula X al hacer reaccionar VII con cianato sódico en presencia de piridina y un disolvente aprótico polar, tal como acetonitrilo. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 18 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. Luego se añade una apropiada amina de fórmula HNR8R9 en que tanto R8 como R9 son independientemente seleccionados de un grupo que incluye, pero no se limita a, hidrógeno, un grupo heterocicloalquilo(C2-Cg) o heteroarilo (C2-C9) que contiene nitrógeno, o un alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, o R 8 y R19 son tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un grupo o heteroarilo(C2-C9), y se agita la mezcla de reacción así formada, a temperatura ambiental, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 8 horas. En la reacción 4 de la preparación C, el compuesto de fórmula X es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XI de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 de la preparación C. En la reacción 1 de la preparación D, el compuesto de fórmula XII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XIII por tratamiento con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante un periodo de tiempo de entre 1 hora y 6 horas, preferiblemente de aproximadamente 2 horas. En la reacción 2 de la preparación D, el compuesto de fórmula XIII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XIV al tratar primero con un agente activante tal como cloruro de sulfonilo, en presencia de un disolvente aprótico, tal como cloroformo. La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. El cloruro de alquilo resultante es luego tratado con una fuente de cianuro, tal como cianuro potásico, en presencia de un disolvente aprótico, tal como acetonitrilo. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. En la reacción 3 de la preparación D, el compuesto de fórmula XIV es convertido en el compuesto de fórmula XV, en que j es 1 , al tratar primero XIV con una base, tal como hidróxido de potásico en agua. La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 horas. El carboxilato resultante es tratado con ácido, tal como bromuro de hidrógeno acuoso al 47%, para producir el fenol desprotegido. La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 10 horas y aproximadamente 30 horas, preferiblemente de aproximadamente 24 horas. El fenol desprotegido es finalmente convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XV, en que j es 1 , por calentamiento a reflujo en etanol en presencia de un ácido, tal como ácido sulfúrico, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 8 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. En la reacción 4 de la preparación D, el compuesto de fórmula XII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XV, en que j es 2 ó 3, al tratar primero el éster con un agente reductor, tal como hidruro de diisobutilaluminio, en presencia de un disolvente aprótico, tal como tolueno. El aldehido resultante es tratado con un iluro de fosfonio procedente de la sal de fosfonio de fórmula en la que g es 1 ó 2, en presencia de un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofrano. La mezcla de reacción es hecha refluir durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 16 horas, preferiblemente de aproximadamente 10 horas. La olefina resultante es luego reducida por sacudimiento bajo una presión positiva de hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como hidróxido de paladio al 20% sobre carbono, en presencia de un disolvente prótico tal como etanol. El éter metílico es desprotegido de acuerdo con el procedimiento descrito para la reacción 2 de la preparación C.
En la reacción 1 del esquema 1_, el compuesto de fórmula VI es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XVI al hacer reaccionar VI con un compuesto de fórmula A-(C=0)-(CH2)-A en que A es cloro o bromo, en presencia de una base, tal como trietilamina, y un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 10°C durante un periodo de tiempo de -10°C y aproximadamente 10°C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 90 minutos, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. En la reacción 2 del esquema 1, el compuesto de fórmula XVI es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula I al hacer reaccionar XVI con un compuesto de fórmula H— Z-V _ ^(Q)c-R5 en la que z es oxígeno, que es comercialmente asequible o es preparado de acuerdo con las preparaciones C, y D, en presencia de una base tal como carbonato potásico, yoduro potásico y un disolvente aprótico, tal como butanona. La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 4 horas y aproximadamente 8 horas, preferiblemente de aproximadamente 6 horas.
En la reacción 1 del esquema 2, el compuesto de fórmula VI es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula I al hacer reaccionar VI con un compuesto de fórmula en la que A es cloro o bromo, en presencia de una base, tal como trietilamina, y un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción es agitada a una temperatura de entre aproximadamente -10°C y aproximadamente 10°C durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 90 minutos, preferiblemente de aproximadamente 30 minutos. En la reacción 1 del esquema 3, el compuesto de fórmula VI es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XVII al hacer reaccionar VI con un ácido carboxílico de formula: en la que Z-P es 0-(C=0)-CH3 o -NH-(C=0)-0-tBu, en presencia de 4-dimetilamino-piridina, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimina y un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. En el caso de que Z-P sea 0-(C=0)-CH3, el acetato resultante es luego tratado con una base tal como hidróxido de litio en un disolvente prótico tal como una mezcla de tetrahidrofurano, agua y metanol, para obtener un compuesto de fórmula XVII. En el caso de que Z sea -NH-(C=0)-0-tBu, la amida resultante es tratada con un ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente aprótico, tal como diclorometano, para obtener el compuesto de fórmula XVII. En la reacción 2 del esquema 3, el compuesto de fórmula XVII en que Z es oxígeno o NH, es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula I en que W es un grupo heteriarilo^-Cg) por reacción con un compuesto de fórmula Hal-W en que Hal es un cloro o un bromo y W es un grupo heteroarilo hecho apropiadamente funcional, en presencia de una base, tal como hidruro sódico, en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano.
En la reacción 1 del esquema 4, el compuesto de fórmula XVI es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XVIII de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 del esquema 1_. En la reacción 2 del esquema 4, el compuesto de fórmula XVIII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XIX al hacer reaccionar XVIII con hidróxido de litio monohidratado, en presencia de metanol, tetrahidrofurano y agua. La mezcla de reacción es agitada durante la noche a temperatura ambiental. En la reacción 3 del esquema 4, el compuesto de fórmula XIX es convertido en la correspondiente amida o aciisulfonamida de fórmula I al hacer reaccionar XIX con una amina o sulfonamida apropiada en presencia de 4-dimetilaminopiridina, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimina y un disolvente aprótico polar tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción resultante es agitada durante la noche a temperatura ambiental. En la reacción 1 del esquema 5, el compuesto de fórmula XVI es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XX de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 del esquema 1_. En la reacción 2 del esquema 5, el compuesto de fórmula XX es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXI al hidrogenar XX en presencia de un catalizador, tal como platino sobre carbono, y un disolvente prótico polar, tal como etanol. La reacción es llevada a cabo bajo una presión positiva de hidrógeno gaseoso de entre aproximadamente 206.8 kPa y aproximadamente 275.8 kPa, preferiblemente de aproximadamente 241.3 kPa, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 15 minutos y aproximadamente 1 hora, preferiblemente de 30 minutos. En la reacción 3 del esquema 5, el compuesto de fórmula XXI es convertido en la correspondiente urea de fórmula I al hacer primero reaccionar XXI con cloroformiato de 4-nitrofenilo en presencia de una base, tal como piridina, y un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno, y hacer luego reaccionar el producto intermedio así formado con una amina apropiada. La mezcla de reacción así formada es dejada en agitación durante la noche a temperatura ambiental. El compuesto de fórmula XXI es hecho reaccionar con un cloruro de sulfonilo apropiado para formar las sulfonamidas de fórmula I, en presencia de una base, tal como trietilamina, y un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno. La mezcla de reacción es agitada durante la noche a temperatura ambiental. Para preparar cianoguanidinas de fórmula I, se trata primero el compuesto de fórmula XXI con hidruro sódico en un disolvente aprótico, tal como tetrahidrofurano, y hace reaccionar luego el producto intermedio así formado con dimetil-N-cianoditio iminocarbonato. La mezcla de reacción resultante es calentada a reflujo durante la noche. El producto intermedio de N-ciano-S-metil-iso-tiourea es luego hecho reaccionar con una amina apropiada en presencia de un disolvente prótico polar, tal como metanol, para formar la cianoguanidina de fórmula I. Para la preparación de amidas de fórmula I, el compuesto de fórmula XXI es hecho reaccionar con un ácido apropiado en presencia de N-metilmorfolina, hexaflurofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio y un disolvente aprótico polar, tal como cloruro de metileno, para formar la amida de fórmula I. Para la formación de aminas secundarias, el compuesto de fórmula XXI es hecho reaccionar con un aldehido apropiado en presencia de un agente reductor, tal como thacetoxiborohidruro sódico, en presencia de un disolvente polar, tal como metanol. En la reacción 1 del esquema 6, el compuesto de formula XVI es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXII en que m es 0, 1 , 3 ó 4, de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 del esquema 1. En la reacción 2 del esquema 6, el compuesto de fórmula XXII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula I al hacer reaccionar XXII con una amina apropiada en presencia de una disolución de dicloroetanoácido acético en relación 10:1. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 2 horas, preferiblemente de aproximadamente 1 hora. Luego se añade un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico, a la mezcla y se deja la mezcla de reacción en agitación durante la noche a temperatura ambiental. Si la amina así formada es secundaria, el compuesto de fórmula I puede ser luego hecho reaccionar de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 3 del esquema 5, para obtener ureas, sulfonamidas, cianoguanidinas o amidas. En la reacción 1 del esquema 7, el compuesto ácido de fórmula XIX es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXIII al tratar XIX con cloruro de tionilo neto o en un disolvente aprótico, a temperatura ambiental, durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente de 1 hora. El cloruro de ácido así formado es disuelto en un disolvente aprótico polar con un compuesto de fórmula (hÍ3CO)(H3C)NH«HCI en presencia de una base amínica, tal como tríetilamina. La mezcla de reacción es agitada a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 48 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas. En la reacción 2 del esquema 7, el compuesto amídico de formula XXIII es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula I al hacer reaccionar XXIII con un reactivo de heteroarilo(C2-C9)litio en presencia de un disolvente aprótico polar a una temperatura de entre aproximadamente -100°C y la temperatura ambiental, preferiblemente de aproximadamente -78°C. La mezcla de reacción resultante es agitada durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 24 horas, preferiblemente de aproximadamente 12 horas, a una temperatura de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 50°C, preferiblemente de aproximadamente 20°C. En la reacción 1 del esquema 8, el compuesto de fórmula XVI es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXIV en que j es 1 , 2 ó 3, de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 del esquema 1. En la reacción 2 del esquema 8, el compuesto de fórmula XXIV en que j es 1 , 2 ó 3 es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula XXV en que j es 1 , 2 ó 3, de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 2 dei esquema 4. En la reacción 3 del esquema 8, el compuesto de fórmula XXV en que j es 1 , 2 ó 3 es convertido en la correspondiente amida o acilsulfonamida de fórmula I en que j es 1 , 2 ó 3, por tratamiento con una amina o sulfonamida apropiada de acuerdo con el procedimiento anteriormente descrito en la reacción 3 del esquema 4. El compuesto de fórmula XXV en que j es 1 , 2 ó 3 es convertido en otros compuestos de fórmula I de acuerdo con los procedimientos anteriormente descritos para el del esquema 7.
En la reacción 1 del esquema 9, el compuesto de fórmula XXIV en que j es c es convertido en el correspondiente compuesto de formula XXVI en que j es 1 , 2 ó 3, por reacción con un agente reductor, tal como borohidruro sódico, en un disolvente prótico, tal como alcohol terc-butílico. En la reacción 2 del esquema 9, el compuesto de fórmula XXVI en que j es 0, 1 , 2 ó 3 es convertido en el correspondiente compuesto de fórmula I por tratamiento primero con cloruro de tionilo en presencia de un disolvente aprótico, tal como cloroformo. La mezcla de reacción es calentada a reflujo durante un periodo de tiempo de entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 10 horas, preferiblemente de aproximadamente 3 horas. El cloruro de alquilo resultante es luego tratado con sulfito sódico en un disolvente prótico polar, tal como etanol y agua, y es calentado a una temperatura de entre 90°C y 150°C, preferiblemente de aproximadamente 110°C, durante un periodo de tiempo de entre 10 y 20 horas, preferiblemente de 12 horas. Para preparar sulfonamidas de fórmula I, el sulfonato resultante es tratado con pentacloruro de fósforo en un disolvente aprótico, tal como tolueno, a una temperatura entre la ambiental y la de reflujo, preferiblemente a reflujo durante un periodo de tiempo de entre 1 hora y 8 horas, preferiblemente de 3 horas, para obtener el correspondiente cloruro de sulfonilo. El cloruro de sulfonilo es luego hecho reaccionar con una amina apropiada en un disolvente aprótico polar, tal como tetrahidrofurano, a temperatura ambiental durante un periodo de tiempo de entre 3 horas y 24 horas, preferiblemente de 12 horas. La sulfonamida puede ser conducida hasta acilsulfonamidas de fórmula I por tratamiento con un cloruro de ácido en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente aprótico, tal como diclorometano, a temperaturas ambiental. A menos que se indique otra cosa, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones son llevadas a cabo bajo una presión de aproximadamente 101.3 a aproximadamente 304.0 kPa, preferiblemente bajo la presión ambiental (aproximadamente 101.3 kPa). Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad de diferentes sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para su administración a animales, en la practica es a menudo deseable aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de sal farmacéuticamente aceptable y luego simplemente convertir ésta de nuevo en el compuesto básico libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal farmacéuticamente aceptable por adición de ácido. Las sales de los compuestos básicos de esta invención por adición de ácido son fácilmente preparadas al tratar el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Tras una cuidadosa evaporación del disolvente, puede obtenerse una sal sólida.
Los ácidos que se usan para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención por adición de ácido son aquellos que forman sales por adición de ácido atóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de hidrocloruro, hidrobromo, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, scarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de fórmula I que son además de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos y metales alcalinotérreos y, particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquéllas que forman sales básicas atóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I aquí descritos. Estas sales básicas atóxicas incluyen las procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc. Estas sales pueden ser fácilmente preparadas al tratar los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contiene los deseados cationes farmacológicamente aceptables y evaporar luego la disolución resultante hasta sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Alternativamente, pueden ser también preparadas al mezclar entre sí disoluciones de los compuestos ácidos y del deseado alcóxido de metal alcalino en alcanoles inferiores y evaporar luego la disolución resultante hasta sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de reactivos con objeto de asegurar la complexión de la reacción y los máximos rendimientos en cuanto al producto. La presente invención también se refiere a compuestos de fórmula I en que cualesquiera de los hidrógenos pueden estar opcionalmente sustituidos por deuterio. A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo a los que aquí se hace referencia pueden ser lineales o ramificados, y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo) o bicíclicos (por ejemplo, norbornanilo y biciclo[3.2.1]octano) o contener grupos cíclicos. Pueden contener también de cero a dos niveles de insaturación y pueden estar opcionalmente sustituidos conde 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en, pero no se limita a, halo-, HO-, NC-, H2N- y HO-(C=0)-. A menos que se indique otra cosa, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando se usa aquí, heterociclilo (C2-C9) se refiere, pero no se limita, a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, barbiturilo, isoxazolidinilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1 ,3-tiazolid in-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolino, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1 -ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo y cromanilo. Dicho anillo de heterociclilo(C2-Cg) está unido a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Cuando se usa aquí, heteroarilo(C2-C8) se refiere, pero no se limita, a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, trlazolilo, tetrazolilo, ¡midazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinnolinilo, pteridilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-qu¡nolein-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinoleilo, quinoleilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y benzoxazinilo, y puede estar opcionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en, pero no se limita a, H-, HO-, halo-, alquilo(Ci-Ce)- opcionalmente sustituido con 1 -3 átomos de flúor, alquil(Ci-Cs)-0- en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 -3 átomos de flúor, HO-alquilo(Ci-C8)-, NC-, H2N-, H2N-alquilo(Ci-C8)-, HO-(C=0)-, alquilo(C C8)- (C=0)- alquilo(C C8)-, H2N-(C=0)-, H2N-(C=0)-alqu¡lo(Ci-C8)-, H2NS02-, y alquil(Ci-C8)-S02-NH-. Cuando se utiliza aquí, arilo se refiere a fenilo o naftilo que pueden estar opcionalmente sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en, pero no se limita a, H- HO-, halo, alqu¡lo(Ci-C8)- opcionalmente sustituido con 1 -3 átomos de flúor, alquil(Ci-C8)-0- en que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 átomos de flúor, HO-alquilo(C C8)-, NC-, H2N-, H2N-alquilo(d-Cs)-, HO-(C=0)-, alquil(C C8)-(C=0)-, alqu¡l(Ci-C8)-(C=0)-alquilo-(Ci-CB)-, H2N-(C=0)-, H2NS02-, y alquil(C1-C8)-S02-NH-. Esta invención también abarca composiciones farmacéuticas que contienen, y métodos para tratamiento o prevención que comprenden administrar, profármacos de compuestos de formula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxilo o carboxilo pueden ser convertidos en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos, está covalentemente unido a grupos amino, hidroxilo o ácido carboxílico libres de compuestos de fórmula I a través de enlaces peptídicos. Los restos de aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos presentes en la naturaleza, comúnmente designados mediante símbolos e tres letras, y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina-sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en que carbonatos, amidas y ésteres alquílicos están covalentemente enlazados a los anteriores sustituyentes de fórmula I a través del carbono carbonilico de la cadena lateral del profármaco. Esta invención también proporciona la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio y tritio) al sustituir H2 por 2H2 o 3H2 en el procedimiento anterior. Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo, los isómeros cis y trans). Los compuestos de la presente invención tienen centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantiómeras y diastereoisómeras. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de la presente invención, y las mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento en que se emplean o que los contienen. A este respecto, la invención incluye tanto las configuraciones E como las Z. Los compuestos de fórmula I pueden también existir como tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos los citados tautómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula i y sus sales farmacéuticamente aceptables (a los que en adelante se hace referencia colectivamente como "los compuestos activos") son potentes inhibidores de la unión de MIP-1 a (CCL3) a su receptor CCR1 hallado en células (preferiblemente leucocitos y lonfocitos) inflamatorias e inmunomoduladiras. Al receptor CCR1 se hace también referencia a veces como receptor CC-CKR1. Estos compuestos también inhiben la quimiotaxis, inducida por ???- {y las quimioquinas relacionadas de las que se ha mostrado que interaccionan con CCR1 [por ejemplo, RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1 (CCL14) y HCC-2 (CCL15)]}, de células THP-1 y leucitos humanos y son potencialmente útiles para el tratamiento y la prevención de los siguientes trastornos y estado: enfermedades auto-inmunes {tales como artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica, artritis juvenil, espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio precoz), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, enfermedad neuroinmunológica [esclerosis múltiple (MS; del inglés, múltiples esclerosis), MS progresiva primaria, MS progresiva secundaria, MS progresiva crónica, MS recidivante progresiva, MS recidivante-remitente y MS de agravamiento], polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis}, fibrosis [tal como fibrosis pulmonar (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada con enfermedad renal de fase terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la causada por hepatitis o vírica), y cirrosis biliares primarias y secundarias]; estados alérgicos (tales como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); estados inflamatorios agudis y crónicos, incluyendo inflamación ocular, estenosis, inflamación pulmonar (tal como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, síndrome de insuficiencia respiratoria de la infancia, y alveolitis por complejos inmunes); inflamación vascular resultante de un transplante tisular o durante la reestenosis (incluyendo, pero no limitándose a, la reestenosis posterior a una angioplastia y/o una inserción de un "stent"); y otros estados inflamatorios agudos y crónicos (tales como inflamación sino vía causada por artroscopía, hiperuremia o traumatismo, oseoartritis, lesión por isquemia-reperfusión, glomerulonefritis, poliposis nasal, enteritis, enfermedad de Be cet, preeclampsia, liquen plano oral, y síndrome de Guillian-Barre); rechazos agudos y crónicos de trasplantes (incluyendo el xenotrasplante); infectividad de HIV (empleo de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); enfermedad de Alzheimer; síndrome de fatiga crónica, dolor; aterosclerosis; estados asociados con la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes de tipo II, hiperlipidemia e hipergonadismo); y secuelas asociadas con ciertos cánceres tales como el míeloma múltiple. Este método de tratamiento puede tener también utilidad para la prevención de metástasis cancerosas, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer de mama. Este método de tratamiento puede también inhibir la producción de metaloproteinasas y citoquinasas en sitios inflamatorios (incluyendo, pero no limitándose a, MMP9, TNF, IL-1 e IL-6) directa o indirectamente (como consecuencia de disminuir la infiltración celular), proporcionando de este modo beneficios para enfermedades o estado ligandos a estas citoquinas (tales como daño en el tejido articular, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia aguda del hígado, shock séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, y enfisema pulmonar o la disnea asociada con él). Este método de tratamiento puede también prevenir el daño tisular acusado por la inflamación provocada por agentes infecciosos [tal como encefalomielitis o desmmielinización víricamente provocadas, inflamación vírica del pulmón o el hígado (causada, por ejemplo, por influenza o hepatitis), inflamación gastrointestinal (como resultado de, por ejemplo, una infección por H. pylori), y la inflamación que resulta de meniingitis bacteriana, HIV-1 , HIV-2, HIV-3, citomeglaloviru (CMV), adenovirus, herpesvirus (herpes zóster y herpes símplex), meningitis fúngica, enfermedad de Lyme y malaria]. La actividad de los compuestos de la invención puede ser evaluada de acuerdo con procedimientos conocidos por quienes tienen una experiencia normal en la técnica. En Current Protocols in Immunoloqy, compilado por J. E. Coligan, A. M. Kruisbeek, D. H. Margulies, E. M. Shevach y W. Strober, 6.12-6.12.3 (John Wiley and Sons, New York, EE.UU., 1.991 ), pueden hallarse ejemplos de métodos reconocidos para determinar migración inducida por CCR1. A continuación se describe con detalle un ejemplo específico sobre cómo determinar la actividad de un compuesto para inhibir la migración.
Ensayo de quimiotaxis La capacidad de compuestos para inhibir la quimiotaxis por diversas quimioquinas puede ser evaluada usando cámaras Boyden estándares de 48 ó 96 pocilios, con un filtro de policarbonato de 5 micrómetros. Todos los reactivos y las células pueden prepararse en medio RPMI estándar para cultivo tisular (BioWhitikker Inc.) complementado con 1 mg/ml de albúmina sérica bovina. En resumen, se dispone MIP-1a (Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill, New Jersey, EE.UU.) u otros agonistas de ensayo en las cámaras inferiores de la cámara Boyden. Luego se aplica un filtro de policarbonato y se fija la cámara superior. La cantidad de agonista elegida es aquélla de la que se determina que proporciona la máxima cantidad de quimiotaxis en este sistema (por ejemplo, para MIP-1 a, 1 nM debería ser adecuada). Luego para añadirse células THP-1 (ATCC TIB-202), monocitos humanos primarios o linfocitos primarios, aislados mediante técnicas estándares, a las cámaras superiores, por triplicado, junto con el compuesto de ensayo en diversas concentraciones. Pueden prepararse diluciones del compuesto usando técnicas serológicas estándares, diluciones que se mezclan con las células antes de su adición a la cámara. Después de un adecuado periodo de incubación a 37 grados centígrados (por ejemplo, 3.5 horas para células THP-1 , 90 minutos para monocitos primarios), se saca la cámara, se aspiran las células de la cámara superior y se limpia la parte superior del filtro; el número de células que migran puede ser determinado de acuerdo con el método siguiente. Para células THP-1 , la cámara (una variedad de 96 pocilios fabricada por Neuroprobe) puede ser centrifugada para extraer las células de la cámara inferior, y el número de células pueden ser cuantificado frente a una curva estándar mediante un cambio de color del colorante diacetato de fluoresceina. Para monocitos humanos primarios o linfocitos, el filtro puede ser teñido con colorante Dif Quik® (American Scientific Products) y el número de células que migran puede ser determinado microscópicamente. El número de células que migran en presencia del compuesto es dividido por el número de células que migran en los pocilios testigo (sin el compuesto). El cociente es el % de inhibición por el compuesto, que puede ser luego representado gráficamente frente a la concentración del compuesto usado empleando técnicas gráficas estándares. Luego se determina el punto de 50% de inhibición usando un análisis de ajuste lineal para todas las concentraciones ensayadas. Para que el ensayo sea considerado válido, el ajuste lineal para todos los puntos de datos debe tener un coeficiente de correlación (R cuadrado) > 90%. Todos los compuestos de la invención ilustrados en los ejemplos siguientes tenían una concentración inhibitoria para 50% (IC50; del inglés, inhibitory concentraron) inferior a 10 µ? en el ensayo de quimiotaxis. Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas de un modo convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptable. De este modo, los compuestos activos de la presente invención pueden ser formulados para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos de la invención pueden ser también formulados para distribución continua. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden toma la forma de, por ejemplo, tabletas o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona e hidroxipropilmetilcelulosa), cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina y fosfato calcico), lubricantes (por ejemplo, estearato magnésico, talco y sílice), agentes disgregativos (por ejemplo, almidón de patata y almidón-glicolato sódico) y agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato sódico). Las tabletas pueden ser revestidas mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspendedores (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa y grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsivos (por ejemplo, lecitina y goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos y alcohol etílico), y conservantes (por ejemplo, p-h id roxi benzoatos de metilo y de propilo, y ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de tabletas o pastillas formuladas de modo convencional. Los compuestos activos de la invención pueden ser formulados para administración parenteral mediante inyección, incluyendo el uso de infusión y técnicas de cateterismo convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, tal como, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspendedores, estabilizadores y/o dispersivos. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, tal como, por ejemplo, agua estéril exenta de agentes piretógenos, antes de su uso. Los compuestos activos de la invención pueden ser también formulados en composiciones rectales tales como enemas para la retención y supositorios, que contienen, por ejemplo, bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cacao y otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención son convenientemente distribuidos en forma de disolución o suspensión mediante un recipiente para pulverización por bomba que es apretado o accionado por el paciente, o como una presentación para pulverización de aerosoles a partir de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un agente propulsor adecuado, tal como, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol bajo presión, la unidad de dosificación puede ser determinada al proporcionar una válvula que distribuye una cantidad calibrada. El recipiente presurizado o el nebulizador puede contener una disolución o suspensión del compuesto activo. Pueden formularse cápsulas y cartucho (hechos, por ejemplo, de gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contengan una mezcla pulverulenta de un compuesto de la invención y una base adecuada para polvos tal como lactosa o almidón. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto medio para el tratamiento de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, la artritis reumatoide) es de 0.1 a 1.000 mg de ingrediente activo por dosis unitaria, la cual podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de los estados anteriormente referidos (por ejemplo, la artritis reumatoide) en un ser humano adulto medio son dispuestas preferiblemente de modo que cada dosis o "chorro" calibrado de aerosol contenga de 20 µg a 1.000 g del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo de 0.1 mg a 1.000 mg. Pueden realizarse varias administraciones al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8, proporcionándose, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis de cada vez.
Los agentes activos pueden ser formulados para distribución continua de acuerdo con métodos bien conocidos por quienes tienen una experiencia normal en la técnica, en la patente de EE.UU. nos 3,538,214, 4,060,598, 4,173,626, 3,119,742 y 3,492,397 pueden hallarse ejemplos de dichas formulaciones. Los compuestos de la invención pueden ser también utilizados en la terapia de combinación con otros agentes terapéuticos, tales como aquellos que inhiben la activación de células Inmunes y/o la secreción o acción de citoquinas [es decir, ciclosporina A, ISAtx247, rapamicina, everolimus, FK-506, azatioprlna, micofenolato mofetilo, ácido micofenólico, daclizumab, basiliximab, muromonab, globulina anti-timocítica de caballo, globulina antitimocítíca de conejo, leflunomida, FK-778 (MNA-715), FRY-720, BMS-188667 (CTLA4-lg), BMS-224818 (CTLA4-lg), RG-1046 (CTLA4-lg), prednisona, prednisolona, suleptanato de metilprednisolona, cortisona, hidrocortisona, metotrexato, sulfasalazina, etanercept, infliximab, adalimumab (D2E7), CDP-571 , CDP-870, anakinra, y anticuerpo monoclonal anti-receptor de interleuquina 6 (MRA)], fármacos antiinflamatorios no esteroides (aspirina, acetaminofeno, naproxeno, ibuprofeno, ketoprofeno, diclofenaco y piroxicam), inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) (celecoxib, valdecoxlb, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib, L-745337, COX-189, BMS-347070, S-2474, JTE-522, CS-502, P-54, y DFP), acetato de glatiramero, interferón beta 1-a, interferón beta 1 -b, mitoxantrona, plmecrolimus, y agentes que inhiben los mecanismos de reclutamiento celular (por ejemplo, inhibidores de la suprarregulación o la función de integrinas) o alteran el tráfico de leucocitos.
EJEMPLOS Los ejemplos siguientes se presentan con objeto de proporcionar, a quienes tiene una experiencia normal en la técnica, una descripción de cómo se preparan y evalúan los compuestos, las composiciones y los métodos aquí reivindicados, y están destinados a ser netamente ejemplares de la invención y no a limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. A menos que se indique otra cosa, el porcentaje es porcentaje en peso considerando el componente y el peso total de la composición, la temperatura está en °C o es la temperatura ambiental, y la presión es la atmosférica o está próxima a la atmosférica. Los reactivos comerciales se utilizaron sin una purificación ulterior.
EJEMPLO 1 (Trans)-5-cloro-2-f2-f3-(4-fluoro-fenoxn-8-aza-b¡ciclof3.2.noct-8-¡n-2-oxo- etoxij-benzamida 8-(4-fluoro-benciD-8-aza-biciclof3,2.1loctan-3-ona Se agitó durante la noche, a 0°C, una disolución de 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (30.0 gramos, 230 milimoles) en ácido clorhídrico 0.025 M (100 mi). A esta disolución se añadieron hidrocloruro de 4-fluorobencilamina (33.7 gramos, 270 milimoles), ácido 3-oxo-pentanodioico (33.6 gramos, 230 milimoles), acetato sódico (10.4 gramos, 120 milimoles) y agua (200 mi). La mezcla de reacción fue dejada calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante 90 minutos, y luego fue calentada a 50°C y agitada durante dos horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada a 0°C, alcalinizada hasta un pH = 10 con una disolución acuosa 6 N de hidróxido sódico y sometida a extracción con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato magnésico, filtradas y concentradas in vacuo. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (28.03 gramos, 52% de rendimiento). 8-(4-fluoro-bencil)-8-aza-biciclor3.2.1loctan-3-ol Se añadió una disolución de 8-(4-fluoro-bencil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ona (5.0 gramos, 21.4 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mi) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1.89 gramos, 49.8 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue dejada calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante tres horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada a 0°C y la reacción fue sofocada lentamente con agua. Esto fue seguido de la adición de una disolución acuosa de hidróxido sódico al 50% (50 mi) y éter dietílico (50 mi) y una agitación enérgica durante dos horas. La mezcla de reacción fue luego filtrada a través de celita, y el producto de filtración fue concentrado in vacuo para obtener el compuesto del título (5.62 gramos, > 100%).
Ester terc-butílico del ácido (cis)-3-hidroxi-8-aza-biciclof3.2. loctano-8-carboxilico y éster terc-butílico del ácido /trans)-3-hidroxi-8-aza-biciclof3.2.11octano-8-carboxílico Se añadieron éster di-terc-butilico del ácido carbónico (5.5 gramos, 25.2 milimoles) e hidróxido de paladio sobre carbono (0.3 gramos, al 20% sobre carbono) a una disolución de 8-(4-fluoro-bencil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octan-3-ol (5.02 gramos, 21.4 milimoles) en etano (150 mi) en un reactor Parr. La mezcla de reacción fue sometida a 344.74 kPa de hidrógeno gaseoso durante 3 días. La mezcla de reacción fue luego filtrada a través de un filtro de 0.54 µ?t?. Una concentración in vacuo del producto de filtración seguida de una cromatografía en gel de sílice proporcionaron los compuestos del título: (cis) (1.8 gramos, 37% de rendimiento) y (trans) (2.3 gramos, 47% de rendimiento).
Ester terc-butilico del ácido (trans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.11octano-8-carboxílico Se añadieron 4-fluoro-fenol (1.35 gramos, 12 milimoles) y trifenil-fosfina (3.15 gramos, 12 milimoles) seguidos de azidocarboxilato de dietilo (1.9 mi, 12 milimoles) a una disolución de éster terc-butílico del ácido (cis)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]-octano-8-carboxílico (1.8 gramos, 7.92 milimoles) en tetrahidrofurano (40 mi). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche a temperatura ambiente y fue luego concentrada in vacuo, lo que fue seguido de cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del titulo (1.55 gramos, 61 % de rendimiento). (trans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.11octano Se añadió ácido trifluoroacético (1 mi) a una disolución de éster terc-butílico del ácido (trans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (0.777 gramos, 2.41 milimoles) en diclorometano (10 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante tres horas. La reacción fue sofocada con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla de reacción fue sometida a extracción con diclorometano (2 veces). Las capas orgánicas fueron combinadas y fueron secadas sobre sulfato magnésico. Una filtración y una concentración in vacuo proporcionaron el compuesto del título (535 mg, 100% de rendimiento) (trans)-5-cloro-2-f2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclof3.2.1loct-8-il1-2-oxo-etoxi)-benzamida Se añadieron trietilamina (0.115, mi, 0.825 milimoles) y cloruro de cloracetilo (0.050 mi, 0.655 milimoles) a una disolución de (trans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (118.5 mg, 0.535 milimoles) en diclorometano (5 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante tres horas y fue luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue luego diluido en dimetilformamida (1 mi), lo que fue seguido de la adición de 5-cloro-2-hidrox¡-benzamida (100 mg, 0.583 milimoles), bicarbonato potásico (185 mg, 1.34 milimoles) y yoduro potásico (100 mg, 0.602 milimoles). La mezcla de reacción fue calentada a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción fue luego enfriada, diluida con acetato de etilo y lavada con agua (2 veces) y salmuera. Las capas orgánicas fueron secadas sobre sulfato magnésico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener un aceite marrón. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título [71.8 mg, 31 % de rendimiento, espectrometría de masas de baja resolución (LR S, del inglés, low resolution mass spectrometry): M+H = 433.2].
Ejemplo Nombre según la IUPAC LRMS, M+H (International Union of Puré and Applied Chemistry) 2 (5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro- 448.2 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]- 2-oxo-etoxi}-fen¡l)-urea 3 Acido (5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4- 448.1 fluoro-fenoxi)-8-aza- biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxo-etox¡}- fenil)-acético 4 (5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro- 525.1 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]- 2-oxo-etoxi}-fenil)-acetil]- metanosulfonamida 5 2-(5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro- 447.1 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]- ?-nxn-etnxi\-fenNVar.fitamiria EJEMPLO 6 (cis)-(5-cloro-2-^2-f3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclof3.2.noct-8-¡ll-2-oxo- etoxil-benzamida Ester ter-butílico del ácido (cis -3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclof3,2.11octano-8-carboxílico Se añadieron 4-fluoro-fenol (1.75 gramos, 15.6 milimoles), trifenil-fosfina (4.02 gramos, 15.3 milimoles) y azidocarboxilato de dietilo (2.4 mi, 15.2 milimoles) a una disolución de éster terc-butílico del ácido (trans)-3-hidroxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (2.3 gramos, 10.1 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y fue sometida a cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del titulo (2.38 gramos, 73% de rendimiento). (cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1loctano Se añadió ácido trifluoroacético (2 mi) a una disolución de éster terc-butílico del ácido (cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (1.2 gramos, 3.73 milimoles) en diclorometano (20 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante tres horas. La reacción fue luego sofocada con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la mezcla de reacción fue sometida a extracción con diclorometano (2 veces). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato magnésico, filtradas y concentradas para obtener el compuesto del título (1.07 gramos, > 100%). (cis)-2-cloro-1 -[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il1-etanona Se añadieron trietilamina (0.80 mi, 5.73 milimoles) y cloruro de cloroacetilo (0.35 mi, 4.6 milimoles) a una disolución de (cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]octano (1.07 g, 3.73 milimoles) en dicloromentano (20 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante dos horas, concentrada y sometida a cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (924 mg, 83% de rendimiento). (cis)-5-cloro-2-f2-r3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclof3.2.1loct-8-il1-2-oxo-etoxi)-benzamida Se añadieron 5-cloro-2-hidrox¡-benzamida (251 mg, 1.46 milimoles), carbonato potásico (450 mg, 3.25 milimoles) y yoduro potásico (225 mg, 1.35 milimoles) a una disolución de (cis)-2-cloro-1 -[3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona (402 mg, 1.35 milimoles) en dimetilformamida (4 mi). La mezcla de reacción fue calentada a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada y fue diluida con acetato de etilo y agua. El precipitado blanco resultante fue recogido por filtración y fue lavado con acetato de etilo, agua y éter dietílico para obtener el compuesto del título (376 mg, 64% de rendimiento; LRM: M+H) 433.1 ). Los compuestos del titulo de los ejemplos 7-41 fueron preparados mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 5.
Ejemplo Nombre según la IUPAC LR S, M+H 7 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza- 469.2 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}- bencenosulfonamida 8 2-{2[(cis)-3-(4-fluorc-fenoxi)-8-aza- 429.2 b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-4-metox¡- benzamida 9 N-carbamoilmetil-5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4- 490.2 fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2- oxo-etoxi}-benzam¡da 10 Acido (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fiuoro-fenox¡)- 489.3 8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2 -oxo-etoxi}- benzoilamino)-acético 1 1 N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8- 505.3 aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil )- 3-hidroxi-3-metil-butiramida 12 (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 448.2 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-urea 13 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 519.2 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-(2- ureido-etil)-benzamida 14 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 501.1 biciclo[3.2.1 ]oct-8-¡l]-2-oxo-etoxi}-N-(2H- tetrazol-5-il))-benzamida 15 2-[4-cloro-2((2R)-2-metoximetil-pirrolidina- 531.2 1-carbonil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro- fenoxi)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 16 N-(2-amino-etil)-5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4- 476.2 fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2- oxo-etox¡}-benzamida 17 2-[4-cloro-2-(morfolina-4-carbonil)-fenoxi]-1 - 503.2 [(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona 18 -[4-cloro-2-((2S)-2-metoximetil-pirrolidina-1 - 531.2 carbonil)-fenoxi]-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)- 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 19 5-cloro-N-(2-dimetilamino-et¡l)-2-{2-[(cis)-3-(4- 504.3 fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo- etoxi}-benzam¡da 20 Acido 1-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8- 547.1 aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)- (4R)-4-hidroxi-p¡rrolidina-(2S)-2-carboxílico 5 21 2-[4-cloro-2-((3R)-3-hidroxi-pirrol¡dina-1-carbonil)- 503.2 fenoxi]-1 -[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- biciclo[3.2.1]-oct-8-il]-etanona 22 2-[4-cloro-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolid¡na-1 -carbonil)- 503.2 fenoxi]-1 -[(c/'s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- biciclo[3.2.1]-oct-8-il]-etanona 23 5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(fluoro-fenoxi)-8-aza- 510.2 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-piridin-2-¡l- benzamida 10 24 N-(2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8- 517.1 il]-2-oxo-etoxi}-5-trifluorometil-fenil)- metanosulfonamida 25 Acido 1 -(5-cloro-2-{2-[(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 547.1 biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil )-(4R )-4- hidroxi-pirrolidina-(2R)-2-carboxílico 26 Acido 1 -(5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 547.1 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-(4S)-4- hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico 27 Amida del ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro- 546.1 15 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etox¡}- benzoil)-(4S)-4-hidroxi-pirrol¡dina-(2S)-2-carboxí ico 28 Amida del ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(c s)-3-(4-fluoro- 546.1 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}- benzoil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico 29 Amida del ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro- 546.1 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}- benzoil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2R)-2-carboxilico 30 N-(5-cloro-2-{2-[(c/s)3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 51 1.1 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-metanosulfonamida 31 2-[4-cloro-2-(1 -hidroxi-1-metil-etil)fenoxi]-1-(c/s)[3-(4- 430.1 fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 32 2-(5-cloro-quinolein-8-iloxi)-1-[(c/s)-3-(4-fluoro- 441.2 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 33 2-(5-cloro-2-{2-[(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 447.2 biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acetamida 34 N-[(5-clorc-2-{2-[(c/s) -3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 525.1 biciclo[3.2.1]-oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)acetil]- metano-sulfonamida 35 Acido 5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8- 434.1 aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoico 36 N-(5-cloro-2-{2-[(c/'s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 483.1 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)- metanosulfonamida 37 Acido (5-bromo-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8- M-H: 492.2 aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}fenil)- acético 38 2-(5-bromo-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 491.1 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)- acetamida 39 N-[(5-bromo-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8- 570.1 aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)- acetilj-metanosulfonamida 40 Acido 3-(5-cloro-2-{2-[(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8- M-H: 460.3 aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)- propiónico 41 N-[3-(5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8- 539.3 aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)- propionilj-metanosulfonamida Los compuestos de título de los ejemplos 42-68 fueron también preparados mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 5.
Ejemplo Nombre según la IUPAC LRMS, +H 42 1 -[(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 356.2 bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-fenoxi-etanona 43 2-(4-bromo-fenoxi)-1 -[(c s)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8- 434.1 aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 44 1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 424.2 biciclo[3.2.1]oct-8-íl]-2-(4-trifluorometil-fenoxi)- etanona 45 1-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 370.2 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-p-toliloxi-etanona 46 2-(4-cloro-fenoxi)-1-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8- 390.2 aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-¡l]-etanona 47 2-(2-acetil-4-cloro-fenoxi)-1 -[(c/'s) -3-(4-fluoro- 432.1 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-íl]-etanona 48 5-cloro-2-{2--[(c/s)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza- 447.2 b¡ciclo[3.2.1 ]-oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-met¡l- benzamida 5 49 5-bromo-2-{2-[(c s)-3-(fluoro-fenoxi)-8-aza- 479.2 bic¡clo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etox¡}-benzamida 50 2-(4-cloro-2-h¡droximetil-fenox¡)-1-[(cfs)-3-(4- 420.2 fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]- etanona 51 2-(4-bromo-2-hidrox¡metil-fenoxi)-1-[(c s)-3-(4- 464.1 fluoro-fenox¡)-8-aza-bicíclo[3.2.1]oct-8-¡l]- etanona 52 2-(4-cloro-2-h¡droxi-fenoxi)-1 -[(c/s)-3-(4-fluoro- 406.4 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 53 Acido (5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8- 462.3 aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenoxi)- acético 54 2-(4-bromo-2-hidroxi-fenoxi)-1 -[(c/s)-3-(4-fluoro- 450.1 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 55 5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 477.2 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-(2-hidroxi- etil)-benzamida 56 5-cloro-2-{2-[(c;'s)-3-(4-fluoro-f8noxi)-8-aza- 491.2 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-(3-hidroxi- propil)-benzamida 57 Acido 4-(5-cloro-2-{2-[(c;s)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8- 519.3 aza-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-8-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenoxi )- p¡rrolidina-(2S)-2-carboxílico 58 Acido (2S)-2-amino-4-(5-cloro-2-{2-[(c/s)[-3-(4- 507.3 fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo- etoxi}.fenoxi)-butírico 59 (5-cloro-2-{2-[(c/'s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 483.1 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)- metanosulfonamida 60 N-acetil-C-(5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro- 525.1 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}- fenil)-metanosulfonamida 61 (5-bromo-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- -H: 527.2 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)- metanosulfonamida 62 N-acetil-C-(5-bromo-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro- M-H: 569.1 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}- fenil)-metanosulfonamida 63 C-(5-cloro-2-{2-[(c/'s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 569.3 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)— N-(2- hidroxi-2-metil-propionil)-metanosulfonamida 64 C-(5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 541.3 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-N- hidroxiacetil-metanosulfonamida 65 C-(5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 541.1 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-N- (metoxicarbonil)-metanosulfonamida 66 C-(5-cloro-2-{2-[(c s)[-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 567.3 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-N-(1 - hidroxi-ciclopropanocarbonil)- metanosulfonamida 67 C-(5-cloro-2-{2-[(c s)[-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 555.4 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-N- metoxiacetil-metanosulfonamida 68 Acido (5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8- -H: 482.3 aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)- metanosulfónico EJEMPLO 69 (C s)-5-cloro-2-{2-r3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclor3.2.11oct-8-il1-2-oxo- etilamino)-nicotinamida Ester terc-butílico del ácido (c;'s)-(2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il1-2-oxo-etil)-carbámico Se añadieron ácido terc-butoxicarbonilaminoacético (688 mg, 3.93 milimoles), hidrocloruro de [3-(dimetilamino)propil]etil-carbodiimida (1.03 gramos, 5.36 milimoles), [1 ,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (627 mg, 4.64 milimoles) y trietilamina (1.48 ml, 10.7 milimoles) a una disolución de (c/s)-3-(4-fluorofenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano (790 mg, 3.57 milimoles) en diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla de reacción fue luego diluida con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y fue sometida a extracción con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato magnésico, filtradas y concentradas in vacuo. Una purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (449.1 mg, 74% de rendimiento). (c/s)-2-amino-1-r3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.noct-8- ¡Hetanona Se añadió ácido trifluoroacético (7 ml) a una disolución de éster terc-butílico del ácido (c/s)-{2-[3-(4-fluoro-fenoxí)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etil}-carbámico (888 mg, 2.35 milimoles) en diclorometano (15 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante tres horas. La mezcla de reacción fue alcalinizada con una disolución acuosa de hidróxido sódico al 50% y fue sometida a extracción con diclorometano (2 veces) y acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato magnésico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener el compuesto del título (619 mg, 95% de rendimiento). (c s)-5-cloro-2-{2-[3-(4-fluorQ-fenoxi)-8-aza-biciclor3.2. noct-8-ill-2-oxo-etilaminol-nicotinamida Se añadieron 2,5-dicloro-nicotiinamida (53 mg, 0.277 milimoles) y trietilamina (42 µ?, 0.302 milimoles) a una disolución de (c/s)-2-amino-1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona (70 mg, 0.252 milimoles) en dimetilformamida (1 mi). La mezcla de reacción fue agitada a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción fue luego enfriada, diluida con agua y sometida a extracción con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato sódico y concentradas in vacuo. Una purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (24.1 mg, 20% de rendimiento; LRMS: M+H=433.1 ). Los compuestos del título de los ejemplos 70-88 fueron preparados medíante un método análogo al descrito en el ejemplo 69.
Ejemplo Nombre según la IUPAC LRMS, M+H 70 (c/s)-5-cloro-N-(2-dimetilamino-et¡l)-2-{2-[3-(4- 504.2 fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]-oct-8-¡l]-2- oxo-et¡lam¡no}-nicot¡namida 71 (c s)-N-(2-am¡no-etil)-5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro- 476.2 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-¡l]-2-oxo- etilam¡no}-nicotinamida 72 Acido [(c/s)-(5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenox¡)-8- 491.1 aza-bic¡clo[3.2.1 ]-oct-8-¡l]-2-oxo-etilamino}- p¡r¡d¡na-3-carbonil)-am¡no]-acét¡co 73 2-[5-cloro-3-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2- 503.2 ilamino]-1-[(c s)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza- biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 74 2-[5-cloro-3-((3S)-3-h¡droxi-pirrolid¡na-1- M-H: 501.3 carbonil)-pirid¡n-2-ilamino]-1 -[(c s)-3-(4-fluoro- fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona 75 2-[5-cloro-3-((3R)-3-hidroxi-pirrolid¡na-1- 503.2 carbonil)-pir¡d¡n-2-¡lam¡no]-1 -[(c s)-3-(4-fluoro- fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona 76 2-[5-cloro-3-((2S)-3-metoximet¡l-pirrol¡dina-1 - 531.2 carbon¡l)-piridin-2-ilamino]-1 -[(c/s)-3-(4-fluoro- fenox¡)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona 77 2-[5-cloro-3-((2R)-2-metox¡met¡l-pirrolidina-1- 531.2 carbon¡l)-p¡rid¡n-2-ilamino]-1"[(c/s)-3-(4-fluoro- fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona 78 Amida del ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4- 546.1 fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo- et¡lamino}-piridina-3-carbonil)-(4R)-4-hidroxi- pirrolidina-(2S)-2-carboxílico 79 Amida del ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(c s)-3-(4- 546.1 fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo- etilamino}-piridina-3-carbonil)-(4R)-4-hidroxi- pirrolidina-(2R)-2-carboxílico 80 Amida del ácido 1-{5-cloro-2-{2-[(c/'s)-3-(4- 546.1 fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo- etilamino}-pir¡dina-3-carbonil)-(4S)-4-hidroxi- pirrolidina-(2S)-2-carboxilico 81 Acido 1 -(5-cloro-2-{2-[(c/s)[-3-(4-fluoro-fenoxi)- 547.1 8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}- piridina-3-carbonil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina- (2S)-2-carboxílico 82 Acido 1 -(5-cloro-2-{2-[(c/'s)[-3-(4-fluoro-fenoxi)- 547.1 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}- piridina-3-carbonil)-(4S)-4-hidroxi-pirrolidina- (2S)-2-carboxilico 83 Acido 1 -(5-cloro-2-{2-[(c s)[-3-(4-fluoro-fenoxi)- 547.1 8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}- piridina-3-carbonil)-(4R)-4-h¡droxi-p¡rrolidina- (2S)-2-carboxílico 84 (c/s)-N-carbamoilmetil-5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro- 490.2 fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-il]-2-oxo- etilaminoj-nicotinamida 85 Acido [(c/s)-(5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenox¡)-8- M-H:432.2 aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-il]-2-oxo-etilamino}- nicotínico 86 5-cloro-2-{2-[(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 51 1.2 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-N- pirimidin-4-il-nicotinamida 87 N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 51 1.2 b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilam¡no}piridina-3- 513.2 carbonil)-metanosulfonamida 88 5-cloro-2-{2-[(c/'s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 510.1 biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilam¡no}-N-pir¡din- 512.1 2-il-nicotinamida EJEMPLO 89 5-cloro-2-{2-r(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clor3.2.noct-8-il1-2-oxo- etoxiVnicotinamida Ester 2-r(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclof3.2.noct-8-¡H-2-oxo-del ácido acético Se añadieron trietilamina (0.69 mi, 4.95 milimoles) y éster clorocarbonilmetílico del ácido acético (0 425 mi, 3.95 milimoles) a una disolución de (cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]octano (920 mg, 3.3 milimoles) en diclorometano (15 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue dejada calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante dos horas. La mezcla de reacción fue luego diluida con diclorometano y fue lavada con una disolución acuosa 0.2 de ácido clorhídrico. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato magnésico, filtrada y concentrada in vacuo para obtener el compuesto del título (1.08 g, 100% de rendimiento). (cis)-1-r3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclof3.2.1loct-8-in-2-hidroxi-etanona Se añadió hidróxido de litio monohidratado (203 mg, 4.84 milimoles) a una disolución de éster 2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etílico del ácido acético en tetrahidrofurano (6 mi), metanol (6 mi) y agua (3 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue luego diluida con agua y fue sometida a extracción con acetato de etilo (2 veces). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con una disolución acuosa saturada de cloruro sódico, secadas sobre sulfato magnésico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener el compuesto del título (803 mg, 87% de rendimiento). 5-cloro-2-{2-f(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clor3.2.noct-8-ill-2-oxo-etoxil-nicotinamida Se añadió hidruro sódico (20 mg, 0.5 milimoles, dispersión al 60% en aceite mineral) a una disolución de 1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-hidroxi-etanona ( 01 mg, 0.358 milimoles) en tolueno (2 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos a 0°C, lo que fue seguido de la adición de 2,5-dicloro-nicotinamida. La mezcla de reacción fue dejada calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante la noche. La mezcla de reacción fue luego diluida con agua y acetato de etilo, precipitado un sólido blanco. El sólido fue recogido por filtración, lavado con agua, etanol y éter dietílico y luego dejado secar al aire para obtener el compuesto del título (63.8 mg, 41 % de rendimiento; LRMS: +H=434.2). Los compuestos de título de los ejemplos 90-94 fueron preparados mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 89. Ejemplo Nombre según la IUPAC LRMS, M+H 90 N-acetil-5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8- 476.0 aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}- nicotinamida 91 2-(3-amino-5-cloro-p¡ridin-2-iloxi)-1 -[(cis)-3-(4- 406.2 fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]- etanona 92 (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- 449.2 biciclo-[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)- urea 93 2- amino-N-(5-cloro-2-{(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)- 463.2 8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-piridin- 3- il)-acetamida 94 N-acetil-5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8- 506.2 aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etox¡}- nicotinamida EJEMPLO 95 (cis)-5-cloro-2-f2-r3-(4-fluoro-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.noct-8-ill-2- oxo-etoxi}-benzamida 8-bencil-8-aza-biciclof3.2.11octan-3-ona Se añadió 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano (30 mi, 231 milimoles) a una disolución acuosa 0.025 M de ácido clorhídrico (100 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante la noche. Se diluyó luego la mezcla de reacción con agua (200 mi) y se añadieron hidrocloruro de bencilamina (40 gramos, 278 milimoles), ácido 3-oxo-pentanodioico (33.7 gramos, 231 milimoles) y acetato sódico (10.7 gramos, 130 milimoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 5 minutos a 0°C, calentada a la temperatura ambiental y agitada durante 90 minutos, y luego calentada a 50°C durante dos horas, enfriada a 0°C y alcalinizada hasta un pH = 10 con una disolución acuosa de hidróxido sódico al 50% (14 mi). La mezcla de reacción fue sometida a extracción con acetato de etilo (3 veces), y las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con una disolución saturada de cloruro sódico, secadas sobre sulfato magnésico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener un aceite marrón. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (33.46 gramos, 67% de rendimiento). (cisH8-bencil-8-aza-biciclof3.2.noct-3-il)-(4-f1uQro-fenil)-amina Se añadieron 4-fluoro-fenil-amina (1 .4 mi, 14.78 milimoles), ácido acético (1 .2 mi, 20.96 milimoles) y triacetoxiborohidruro sódico (4.64 gramos, 21 .89 milimoles) a una disolución de 8-bencil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]octan-3-ona (3.09 gramos, 14.35 milimoles) en dicloroetano. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante cuatro días. La reacción fue luego sofocada con hídróxido sódico acuoso 1 M, y la mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue sometida a extracción con diclorometano ( 2 veces), y las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato magnésico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener un sólido amarillo. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (3.28 gramos, 73% de rendimiento). (cis)-(8-aza-biciclof3.2.1 ]oct-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amina Se añadieron formiato amónico (3.3 gramos, 52.3 milimoles) y paladio sobra carbono (300 mg, al 10% sobre carbono) a una disolución de (cis)-(8-bencil-8-aza-bíciclo[3.2.1]oct-3-il)-(4-fluoro-feníl)-amina (3.28 gramos, 10.56 milimoles) en metanol (80 mi). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante dos horas. Las mezcla de reacción fue enfriada, filtrada a través de un filtro de 0.45 µ?? y concentrada in vacuo. El residuo resultante fue recogido en diclorometano y fue lavado con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica fue separada, secada sobre sulfato magnésico, filtrada y concentrada para obtener el compuesto del título (1 .54 g, 66% de rendimiento). (cis )-2-cloro-H3-(4-fluoro-fenilamino)-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il]-etanona Se añadieron trietilamina (0.350 mi, 2.51 milimoles) y cloruro de cloroacetilo (0.175 mi, 2.29 milimoles) a una disolución de (c/s)-(8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-3-il)-(4-fluoro-fenil)-amina (503 mg, 2.28 milimoles) en diclorometano a 0DC. La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante treinta minutos. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (404 mg, 60% de rendimiento) (cis )-5-cloro-2-{2-r3-(4-fluoro-fenilam¡noV8-aza-biciclof3.2.1loct-8-ill-2-oxo-etoxi}-benzamida Se añadieron 5-cloro-2-hidroxi-benzamida (35 mg, 0.203 milimoles), carbonato potásico (61 mg, 0.44 milimoles) y yoduro potásico (31 mg, 0.186 milimoles) a una disolución de (c/'s)-2-cloro-1 -[3-(4-fluoro-fenilamino)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona (51 .5 mg, 0.173 milimoles) en dimetilformamida (0.5 mi). La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con agua y sometida a extracción con acetato de etilo (2 veces). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato magnésico, filtradas y concentradas para obtener un sólido. El sólido fue triturado en éter dietilico, y los líquidos fueron separados por decantación para obtener el compuesto del título (65.9 mg, 88% de rendimiento; LR S: M+H=432.2) EJEMPLO 66 5-cloro-2-(2- frans)-7-(4-fluoro-fenoxi)-3-oxa-9-aza-biciclof3.3.nnon-9-il1- 2-oxo-etox¡)-benzamida 2-(2,2-dietoxi-etoxi)-1 ,1 -dietoxi-etano Se añadió 2,2-dietoxi-etanol (15.3 g, 114 milimoles) gota a gota, por medio de una cánula, a una suspensión de hidruro sódico (3.0 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 125 milimoles) en xilenos bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante dos horas y fue enfriada a la temperatura ambiental, lo que fue seguido de la adición de 2-bromo-1 ,1 -dietoxi-etano (25.6 mi, 170 milimoles) gota a gota. La mezcla de reacción fue luego calentada a reflujo durante la noche. Los xilenos fueron separados por destilación bajo presión atmosférica. El compuesto del título fue separado por destilación bajo vacío (800 Pa) a 120°C (12.0 gramos, 42% de rendimiento). 9-bencil-9-aza-biciclo[3.3.1 lnonano-3,7-diona Una disolución de 2-(2,2-dietoxi-etoxi)-1 ,1 -dietoxi-etano (12.0 gramos, 47.9 milimoles) en ácido acético (2.8 mi) y agua (12 mi) fue calentada a reflujo durante una hora, enfriada a la temperatura ambiental y agitada durante la noche. Luego se añadieron hidrocloruro de bencilamina (6.9 gramos, 47.9 milimoles), ácido 3-oxo-pentanodioico (5.48 gramos, 39.9 milimoles), acetato sódico (2.7 gramos, 20 milimoles) y agua (24 mi) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue agitada durante una hora, calentada a 50°C durante tres horas, enfriada a la temperatura ambiental y luego alcalinizada con una disolución acuosa de hidróxido sódico al 50%. La mezcla de reacción fue sometida a extracción con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (4.23 gramos, 38% de rendimiento). ( cis )-9-bencil-7-hidroxi-9-aza-biciclof3.3.1 ]nonan-3-ona Se añadió borohidruro de litio (5.5 mi, disolución 2 M en THF, 1 1 .1 milimoles) gota a gota a una disolución de 9-benci-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3,7-diona (855 mg, 3.7 milimoles) en tetrahidrofurano (1 1 m/) a 0°C. La mezcla de reacción fue dejada calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante 21 horas. La mezcla de reacción fue luego enfriada a 0°C y fue sofocada con agua (1 mi) seguida de ácido clorhídrico acuoso 2 (1 mi). La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo, tratada con ácido clorhídrico y hecha refluir durante una hora. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental, alcalinizada con una disolución acuosa de hidróxido sódico al 50%, y sometida a extracción con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo para obtener el compuesto del título (868 mg, 100% de rendimiento).
Ester terc-butilico del ácido (c/s)-3-hidroxi-7-oxo-9-aza biciclo[3.3.11nonano-9-carboxílico Se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (430 mg, al 20% sobre carbono) a una disolución de 9-bencil-7-hidroxi-9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-3-ona (860 mg, 3.69 milimoles) en etanol (4 mi). La mezcla de reacción fue luego sometida a 344.74 kF5a de hidrógeno gaseoso durante 27.5 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un filtro de nailon y fue concentrada in vacuo. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (701 mg, 78% de rendimiento).
Ester terc-butílico del ácido (frans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-7-oxo-9-aza-biciclof3.3.nnona-no-9-carboxílico Se añadieron 4-fluorofenol (242 mg, 2.16 milimoles), trífenil-fosfina (566 mg, 2.16 milimoles) y azidocarboxilato de dietilo (0.340 mi, 2.16 milimoles) a una disolución de éster terc-butílico del ácido (c/s)-3-hidroxi-7-oxo-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-9-carboxílíco (350 mg, 1.44 milimoles) en tetrahidrofurano (7 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante 18 horas, concentrada in vacuo y sometida a cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del título (56.4 mg, 12% de rendimiento). (frans)-7-f4-fluoro-fenoxi)-9-aza-biciclof3.3.nnonan-3-ona Se añadió ácido trifluoroacético (0.5 mi) a una disolución de éster terc-butílico del ácido (frans)-2-(4-fluoro-fenoxi)-7-oxo-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-9-carboxílico (48 mg, 0.142 milimoles) en diclorometano (1 mi). La mezcla de reacción fue agitada durante 2.5 horas a temperatura ambiental. La mezcla de reacción fue luego diluida con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico, sometida a extracción con diclorometano (3 veces), secada sobre sulfato sódico, filtrada y concentrada para obtener el compuesto del título (32 mg, 95% de rendimiento). (frans)-5-cloro-2-f2-f3-(4-fluoro-fenoxi)-7-oxo-9-aza-b¡ciclo[3.3.11non-9-¡n-2-oxo-etoxi)-benzamida Se añadieron trietilamina (28 µ?, 0.202 milimoles) y cloruro de cloro-acetilo (12 µ?, 0.148 milimoles) a una disolución de (frans)-7-(4-fluoro-fenoxi)-9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-3-ona (32 mg, 0.135 milimoles) en diclorometano a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada durante una hora y fue luego concentrada in vacuo. El residuo resultante fue disuelto en dimetilformamida (0.5 mi). A esta disolución se añadieron 5-cloro-2-hidrox¡-benzamida (25 mg, 0.149 milimoles), carbonato potásico (37 mg, 0.270 milimoles) y yoduro potásico (22 mg, 0.135 milimoles). La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante la noche, enfriada a la temperatura ambiental, diluida con agua y sometida a extracción con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (12.3 mg, 20% de rendimiento; LRMS: M+H=449.3). Los compuestos de título de los ejemplos 97-98 fueron preparados mediante un método análogo al descrito en el ejemplo 96 EJEMPLO 99 N-f(5-cloro-2-f2-f(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡ciclor3.2.noct-8-¡n-2- oxo-etoxi -benciloxi)-acet¡n-metanosulfonamida 5-cloro-2-(2-f(c/sV3-r4-fluoro-fenoxiV8-aza-biciclor3.2.noct-8-ill2-oxo-etoxil-benzaldehido Se añadieron 5-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (256 mg, 1.44 milimoles), carbonato potásico (362 mg, 2.62 milimoles) y yoduro potásico (217 mg, 1.31 milimoles) a una disolución de 2-cloro-1-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona (390 mg, 1.31 milimoles) en dimetilformamida (4 mi). La mezcla de reacción fue agitada a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción fue luego enfriada, diluida con agua y sometida a extracción con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo. Una cromatografía en gei de sílice proporcionó el compuesto del título (489 mg, 89% de rendimiento). 2-(4-cloro-2-hidroximetil-fenoxi)-1-f(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1loct-8-in-etanona Se añadió borohidruro unido a resina (1.2 g, 2.87 milimoles) a una disolución de 5-cloro-2-{2-[(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxo-etoxí]-benzaldehido (480 mg, 1.15 milimoles) en metanol (15 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante 21 horas, y fue luego filtrada y concentrada in vacuo para obtener el compuesto del título (445.1 mg, 92% de rendimiento) Ester terc-butílico del ácido (5-cloro-2-(2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclof3.2. 1-oct-8-in-2-oxo-etoxiVbenciloxi')-acético Se añadieron 2-(4-cloro-2-hidroximetíl-fenoxi)-1 -[(c/'s )-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona (300 mg, 0.714 milimoles) y éster terc-butílico del ácido bromoacético (26 mg, 2.14 milimoles) a una disolución de hidruro sódico (26 mg, 1.07 milimoles) en tetrahidrofurano (3.5 mi) a 0°C. La mezcla de reacción fue dejada calentar a la temperatura ambiental y fue agitada durante 17 horas. La reacción fue sofocada con agua y la mezcla de reacción fue sometida a extracción con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (278.3 mg, 73% de rendimiento).
Acido (5-cloro-2-(2-f(c/s)-3-(4-fluoro-fenox0-8-aza-biciclo[3.2 1loct-8-in2-oxo-etoxi)-benciloxi)-aeético Se añadió ácido tn'fluoroacético (1 mi) a una disolución de éster terc-butílico del ácido (5-cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]-oct-8-íl]-2-oxo-etoxi}-benciloxi)-acético (270 mg, 0.560 milimoles) en diclorometano (5 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con ácido clorhídrico acuoso 0.2 N y fue sometida a extracción con diclorometano (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas para obtener el compuesto del titulo (239, 8 mg, 99% de rendimiento).
N-f(5-cloro-2-f2-f(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza biciclor3.2.1loct-8-¡n-2-oxo-etoxi -benciloxi)-acet¡n-metanosulforiamida Se añadieron 4-(dimetilamino)piridina (19 mg, 0.157 milimoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetílaminoprop¡l)-3-etilcarbodi¡mida (30 mg, 0.156 milimoles), trietilamina (23 mg, 0.230 milimoles) y metanosulfonamida (12 mg, 0.126 milimoles) a una disolución de ácido (5-cloro-2-{2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etoxi}-benciloxi)-acético (50 mg, 0.105 milimoles) en diclorometano (1 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y fue sometida a extracción con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (29.3 mg, 50% de rendimiento; LRMS: M+H=555.2). Los compuestos de titulo de los ejemplos 100-102 fueron preparados mediante un método al descrito en el ejemplo 99.
EJEMPLO 103 fenoxi)-8-aza-b¡cicloí3.2.1loct-8-il-etanona Se añadieron 2-aminotetrazol monohidratado (59 mg, 0.574 milimoles) y ácido acético (34 mg, 0.574 milimoles) a una disolución de 5- cloro-2-{2-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etox¡}-benzaldehído (240 mg, 0.574 milimoles) en etanol (2 mi). La mezcla de reacción fue agitada durante 35 minutos a temperatura ambiental y fue luego hecha refluir durante 4 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a la temperatura ambiental y fue concentrada. El residuo resultante fue diluido con etanol (3 mi) y fue tratado con borohidruro sódico (70 mg, 1 .84 milimoles) lentamente añadido. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada, diluida con agua, neutralizada con ácido clorhídrico acuoso 2 M y sometida a extracción con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas fueron combinadas secadas sobre sulfato sódico, nitradas y concentradas in vacuo. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (58.8 mg, 22% de rendimiento; LRMS: +H = 487.2).
EJEMPLO 104 Y 105 2f2-(5-amino-tetrazol-2-ilmetil)-4-cloro-fenoxi1-1-r(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)- 8-aza-biciclor3.2.1loct-8-il]-etanona y 2-f2-(5-amino-tetrazol-1 -ilmetil)-4- cloro-fenoxi1-1 -r(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclor3.2.noct-8- illetanona 2-(4-cloro-2-clorometil-fenox¡1-1 -f(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1loct-8-il1-etanona Se añadió cloruro de tionilo (66 mg, 0.557 milimoles) a una disolución de 2-(4-cloro-2-hidroximetil-fenoxi]-1-[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona (195 mg, 0.464 milimoles) en diclorometano (4 mi). La mezcla de reacción fue hecha refluir durante dos horas, enfriada y concentrada. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (152.3 mg, 75% de rendimiento). 2-f2-(5-amino-tetrazol-2-ilmetin-4-cloro-fenoxi1-1-f(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo-r3.2.1]oct-8-il1etanona y 2-[2-(5-amino-tetrazol-1-ilmetil)-4-cloro-fenoxi1-1-r(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclor3.2.1loct-8-il1-etanona Se añadieron 2-aminotetrazol (16 mg, 0.188 milimoles), carbonato potásico (47 mg, 0.342 milimoles) y yoduro potásico (28 mg, 0.171 milimoles) a una disolución de 2-(4-cloro-2-clorometil-fenoxi]-1 -[(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona (75 mg, 0.171 milimoles) en 2-butanona (1 mi). La mezcla de reacción fue calentada a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada, diluida con agua y sometida a extracción con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó los compuestos del título (2-[2-(5-amino-tetrazol-1 -ilmetil)-4-cloro-fenoxi]-1 -[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-etanona: 10.8 mg, 14%; LRMS: +H=487.2; 2-[2-(5-amino-tetrazol-2-ilmetíl)-4-cloro-fenoxi]-1 -[(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bicíclo[3.2.1 ]oct-8-il]-etanona; 1 1 .6 mg, 15%; LRMS: M+H=487.2).
EJEMPLO 106 2-f4-cloro-2-(1 H-tetrazol-5-¡lmetil)fenoxiM-f(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza- biciclor3.2.1loct-8-inetanona (5-cloro-2-(2-f(c/s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclof3.2.1loct-8-ill-2-oxo-etoxi)fenil)-acetonitrilo Se añadieron cianuro sódico (17 mg, 0.342 mílimoles) y 18-corona-6 (5 mg, 0.017 milimoles) a una disolución de 2-(4-cloro-2-clorometil-fenoxi)-1 -[(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-etanona (75 mg, 0.171 mílimoles) en acetonitrilo (2 mi). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiental durante la noche. La mezcla de reacción fue diluida con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y fue sometida a extracción con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre sulfato sódico, filtradas y concentradas in vacuo. Una cromatografía en gel de sílice proporcionó el compuesto del título (58.4 mg, 73% de rendimiento). 2-r4-cloro-2-(1 H-tetrazol-5-ilmetil)-fenoxil-1 -[(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclof3.2.11oct-8-il1-etanona Se añadió azida de trimetilestaño (33 mg, 0162 milimoles) a una disolución de (5-cloro-2-{2-[(c s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acetonitrilo (58 mg, 0.135 milimoles) en tolueno (2 mi). La mezcla de reacción fue calentada a 100°C durante 36 horas. La mezcla de reacción fue enfriada, concentrada y sometida a cromatografía en gel se sílice para obtener el compuesto del título (30.4 mg, 48% de rendimiento; LRMS: M+H= 472.1 ). A lo largo de esta solicitud, se hace referencia a diversas publicaciones. Las descripciones de estas publicaciones en sus totalidades son incorporadas a esta solicitud por referencia para todos los fines. Será evidente para los expertos en la técnica que pueden hacerse diversas modificaciones y variaciones en la presente invención sin apartarse del alcance ni el espíritu de la invención. Otras modalidades de la invención serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención aquí descrita. Se pretende que la memoria descriptiva y los ejemplos sean considerados sólo ejemplares, viniendo indicados por las reivindicaciones siguientes un enlace y un espíritu verdaderos de la invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1 .- Un compuesto de fórmula o sales, tautómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo, fórmula en que a es 1 , 2, 3, 4 ó 5; b es 0, 1 , 2, 3, ó 4; c es 0, ó 1 ; Q es alquilo de (C-i-Ce); W es arilo de (Ce-Cio) o heteroanilo de (C2-Cg); Y es oxígeno o NR8 en que R8 es hidrógeno o alquilo de (C Ce); Z es oxígeno, o NR9 en que R9 es hidrógeno, alquilo de (CrC6) o acetilo; cada R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, cíano, nitro, trifluorometilo, trífluorometoxilo, alquilo de {C^Ce), hidroxilo, alquil (Cr C6)carboniloxilo y alcoxilo de (CrC6); cada uno de R2 y R3 es independientemente hidrógeno o alquilo de (Ci-C6) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo; R4 es alquenilo de (C^Cg) o -(CH2)x-0-(CH2)y- en que cada uno de x e y es independientemente 1 ó 2; R5 es seleccionado de una lista que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de (C Ce) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos halo, [alquil(Ci-C6)]2aminoalquil(C C6)aminocarbonilo, aminoalquil(Ci-C6)aminocarbonilo, alquil(C C6)aminoalquil-(CrC6)aminocarbonilo, ciano, nitro alcoxilo de (C C6), aminocarbonilo, alquil(Ci-C6)aminocarbonilo, [alquil(C C6)]2aminocarbonilo, alquil(CrC6)sulfonilamino, alquil(Ci-C6)-sulfonilaminocarbonilo, ureido, aminosulfonilo, [alquil(CrC6)]2aminosulfonilo, alquil-(CrC6)aminosulfonilo, [alquil(Ci-C3)]2aminocarbonilalquil(Ci-C6)aminocarbonilo, alquil-(C C6)aminocarbonilalquil(Ci-C6)aminocarbonilo, aminocarbonilalquil(Ci-Cejamino-carbonilo, alquil(Ci-C6)sulfonilamino, hidroxialquil(Ci- C6)carbonilamino, ureidoalquil-(Ci-C6)aminocarbonilo, [alquil(Cr C6)]2ureidoalquil(Ci-C6)aminocarbonilo, alquil(CrCs)-ureidoalquil(Cr C6)aminocarbonilo, heteroanl(C2-C9)aminocarbonilo, carboxilo, alcoxi-(d-C6)alquil(C1-C6)heterociclo(C2-C9)carbonilo, heterociclo(C2-C9)carbonilo, hidroxiheterociclo(C2-C9)carbonilo, aminocarbonilheterociclo(C2-C9)carbonilo, carboxiheterociclo(C2-C9)carbonilo, aminoheteroaril(C2-C9)alquilo(Ci-C6), alquil(Ci-C6)aminoheteroaril(C2-Cg)alquilo(CrC6), [alquil(Cr C6)]2aminoheteroaril(C2-C9)alquil(CrC6), heteroaril(C2-C9)aminoalquilo(Ci-C6), heteroaril(C2-C9)aminocarbonilalcoxilo(C1-C6), alquil-(Ci-C6)sulfonilaminocarbonilalcoxilo(Ci-C5), aminocarbonilalcoxilo(Ci-C5), carbox¡alcoxilo(Ci-C6), aminosulfonilo, alquil(Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, hidroxialquil(Ci-C6)carbonilaminosulfonllo, alcoxi(Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, alcoxi(C1-C6)alquil(Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, hidroxisulfonilo, hidroxisulfonilalquil(CrC6)carboniltiol, carboxialquil(Ci-C6)tio, hidroxilo, hidroxialquil(Ci-C3)aminocarbonilo, carboxiheterocicloxilo-(C2-C9) o [carboxi][amino]alcoxilo(Ci-C6), aminocarbonilalquil(Ci-C6)-carbonilamino, alquil(C C6)aminocarbonilalquil(CrC6)carbonilamino, [alquil(Ci-C6)]2aminocarbonilalquil(CrC6)carbonilamino, aminoalquil(Cr Cs)carbonilamino, alquil(Ci-C6)aminoalquil-(Ci-C6)carbonilamino, [alquil(Cr C6)¡2am¡noalquil(Ci-C6)carbonilam¡no, ureidoalquil-(Ci-C6)carbonilamino, alquil(CrC6)ureidoalquil(CrC6)carbonilamino, [alqui C Ce^-ureidoalqui C C5)carbonilamino, aminoalquil(CrC6)sulfonilamino, aminoalquil(Ci-C6)-carbonilaminosulfonilo, alquil(Ci-C6)aminoalquil(Ci-C6)carbonilaminosulfonilo, [alquil-(Ci-C6)]2aminoalquil(Ci-C6)carbonilaminsulfonilo, aminosulfonilamino, alquil(Ci-C6)-aminosulfonilamino, [alquil(CrC6)]2aminosulfonilamino, heterocicloxilo(C2-Cg), heteroariloxilo(C2-C9), heterociclo(C2-C9)amino, heteroaril(C2-C9)amino, amino, alquil(Ci-C6)-amino, [alquil(Ci-C6)]2amino, aminoalcoxilo(Ci-C6), alquil(C1-C6)aminoalcoxilo(C1-C6), [alquil(Cr C6)]2aminoalcox¡lo(CrC6), aminoalquil(CrC6)amino, alquilíC CsJcarbonil-aminoalquil(C1-Cs)amino, ureidoalquil(CrC6)amino, hidroxialqul(Ci-C3)amino, alcoxi-(Ci-C6)alquil(Ci-C6)amino y alqu¡l(Ci-C6)sulfon¡lam¡noalqu¡l(Ci-Cs)amino; y cada R5 es independientemente seleccionado de una lista que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo de (Ci-Ce) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo; ciano, alcoxilo de (CrCe), aminocarbonilo, carboxilo, nitro, alqui^d-CeJcarbonilo, y alcoxilo de (Cr-C6) opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos halo. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es halógeno; a es 1 ó 2; Y es oxígeno; Z es oxígeno; R4 es un dirradical -CH2-CH2; R4 es "cis" con respecto al grupo Y; tanto R2 como R3 son hidrógeno; W es fenilo; b es 0, 1 ó 2; y R6 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (CrC6), ciano y alquil(CrC6)carbonilo. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es halógeno; a es 1 ó 2; Y es oxígeno; Z es oxígeno o NH; R4 es un dirradical -CH2-CH2; R4 es "cis" con respecto al grupo Y; tanto R2 como R3 son hidrógeno; W es piridilo; b es 0, 1 ó 2; y Rs es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (C1 -C6), ciano y alquil(Ci-C6)carbonilo. 4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque c es 0, y Rs es seleccionado del grupo que consiste en aminocarbonilo, alquil(CrC6)sulfonil-amino, alquil(C C6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilalquil(CrC6)aminocarbonilo, alquil(C,-C6)aminocarbonilo, hidroxialquil(Ci-C6)carbonilamino, aminocarbonilamino, carboxiheteroc¡clo(C2-C9)alcoxilo, aminoheteroarilo(C2-Cg), heteroar¡l(C2-C9)-amino, carboxiheteroar¡l(C2-C9)carbon¡lo, ureidoalquil(C1-C6)aminocarbonilo, C6)aminocarbonilo, alqu¡l(CrC6)sulfon¡laminocarbon¡lalcox¡lo-(Ci-Cs), aminocarbonílalcoxilo(Ci-C6) y carboxialcoxilo(CrC6). 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque c es 1 , y R5 es seleccionado del grupo que consiste en alquil(Ci-C6)sulfonilaminocarbonilalcoxilo(CrC6), heteroaril(C2- C9)aminocarbonilalcoxilo(Ci-C6), alqui^Cí-C^sulfonilamino-carbonilo, aminocarbonilo y carboxilo. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque c es 0; R5 es seleccionado del grupo que consiste en aminocarbonilo, alquil(Ci-C6)sulfonilamino, alquil(Cr C6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilalquil(C -C3)amino-carbonilo, alquil(CrC6)aminocarbonilo, hidroxialquil(CrC6)carbonilamino, aminocarbonilamino, carboxiheterociclo(C2-C9)alcoxilo, am¡noheteroarilo(C2-C9), heteroaril(C2-C9)-amino, carboxiheteroaril(C2-C9)carbonilo, ureidoalquil(Ci-C6)-aminocarbonilo, [alquil-(Ci-C6)]2aminoalquil(C C6)aminocarbonilo, alquil(Ci-C6)sulfonilaminocarbonilalcoxilo-(Ci-C6), am¡nocarbonilalcoxilo(CrC6) y carboxialcoxilo(CrC6); y R6 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (CrC6), ciano y alqu¡l(d-Cs)carbonilo. 7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque c es 0; R5 es seleccionado del grupo que consiste en aminocarbonilo, alqui^CVCeJsulfonilamino, alqui^C!-C6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, aminocarbonilalquil(Ci-Cg)aminocarbonilo, alquil(CrC6)aminocarbon¡lo, hidroxialquil(C C6)carbonilamino, aminocarbonilamino, carboxiheterociclo(C2-C9)alcoxilo, aminoheteroarilo(C2-C9), heteroar¡l(C2-C9)-amino, carboxiheteroar¡l(C2-C9)carbonilo, ureidoalqu¡l(CrC6)-aminocarbonilo, [alquil-ÍC CeJbaminoalqui C C6)aminocarbonilo, alquil(C -C6)sulfonilaminocarbonilalcoxilo-(Ci-C6), aminocarbonilalcoxiloíC Ce) y carboxialcoxilo(CrC6); y R5 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (Ci-C6), ciano y alquil(Cr C6)carbonilo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque c es 1 ; R5 es seleccionado del grupo que consiste en alqui Ci-Ceísulfonilaminocarbonilalcoxiloíd-Ce), heteroaril(C2-Cg)aminocarbonilalcoxilo(C -C6), alquil(CrCs)sulfonilaminocarbonilo, aminocarbonilo y carboxilo; y R6 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo de (C Ce), ciano y alquil(C C6)carbonilo. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque c es 1 ; R5 es seleccionado del grupo que consiste en alquil(CrC6)sulfon¡laminocarbon¡lalcoxilo(Ci-C6), heteroaril(C2-C9)aminocarbonilalcoxilo(Ci-C3), alquil(Ci-C6)sulfonilam¡nocarbonilo, aminocarbonilo y carboxilo; y R6 es seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo de ciano y alquil(Ci-C6)carbonilo. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , compuesto que es seleccionado del grupo que consiste en: 5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzamida; 2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-4-metoxi-benzamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-bencenosulfonamida; N-carbamoilmetil-5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}- benzamida; ácido (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoilamino)-acético; N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfonamida; N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi)-fenil)-3-hidroxi-3-metil-butiramida; (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-urea; (5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-urea; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-(2-ureido-etil)-benzamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-(2H-tetrazol-5-il)-benzamida; ácido 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoico; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-piridin-2-il-benzamida; 2-[4-cloro-2-((2R)-2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[4-cloro-2-(morfolina-4-carbonil)-fenoxi]-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; N-(2-{2-[-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-5-trifluoro-metil-fenil)-metanosulfonamida; 5-cloro-N-(2-dimetilamino-etil)-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzamida; 2-[4-cloro-2-((3S)-3-hidroxi-pirrolidina-1 -carbonil)fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[4-cloro-2-((2S)-2-metoximetil-pirrolidina-1-carbonil)-fenoxi-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[4-cloro-2-((3R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carbonil)fenoxi]-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxíl¡co; N-(2-amino-etil)-5-cloro-2-{-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzamida; amida del ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-(4S)-4-hidroxi-pirrol¡dina-(2S)-2-carboxílico; ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bicido[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-(4S)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico; amida del ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilJ-2-oxo-etoxi}-benzoil)-(4F:¾)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico; amida del ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1)oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-(4R)-4-hidrox¡-pirrolidina-(2R)-2-carboxílico; ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2R)-2-carboxílico; 2-(5-cloro-quinolein-8-iloxi)-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; ácido (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acét¡co; 5-cloro-2-{2-[(trans)-7-(4-fluoro-fenoxi)-3-oxa — 9-aza-biciclo[3.3.1]non-9-il]-2-oxo-etoxi}-benzamida; 2-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acetamida; N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoil)-metanosulfonamida; N-[(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acetil]-metanosulfonamida; 2-[2-(5-amino-tetrazol-1-ilmetil)-4-cloro-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[2-(5-amino- tetrazol-2-ilmet¡l)-4-cloro-fenoxi]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1 ]oct-8-¡l]-etanona; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-9-il]-2-oxo-etoxi}-N-pirimid¡n-4-¡l-benzamida; 2-[4-cloro-2-(1 H-tetrazol-5-il)-fenoxi]-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona; 2-[4-cloro-2-(1 H-tetrazol-5-¡lmetil)-fenox¡]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona; ácido (5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acético; N-[(5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-acetil]-metanosulfonamida; 2-(5-cloro-2-{2-[(trans)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etox¡}-fen¡l)-acetamida; 2-{4-cloro-2-[(1 H-tetrazol-5-¡lamino)-met¡l]-fenox¡-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona; ácido (5-cloro-2-{2-[(trans)-7-(4-fluoro-fenoxi)-3-oxa-9-aza-b¡ciclo[3.3.1 ]non-9-¡l]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acét¡co; 2-[4-cloro-2-(1 -hidrox¡-1-metil-etil)-fenoxi]-1-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; N-[(5-cloro-2-{2-[(trans)-7-(4-fluoro-fenox¡)-3-oxa-9-aza-b¡ciclo[3.3.1]non-9-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-acetil]-metanosulfonam¡da; ácido (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benciloxi)-acético; 2-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benc¡loxi)-N-(1 H-tetrazol-5-il)-acetamida; N-[(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benciloxi)-acetil]-metanosulfonamida; 2-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benciloxi)-acétamida; ácido (5-bromo-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-acético; 2-(5-bromo-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etox¡}-fenil)-acetamida; N-[(5-bromo-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-acetil]metanosulfonamida; (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-metanosulfonamida; N-acetil-C-(5-cloro-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etox¡}-fen¡l)-metanosulfonam¡da; (5-bromo-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfonamida; N-acet¡l-C-(5-bromo-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fen¡l)-metanosulfonam¡da; C-(5-cloro-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etox¡}-fenil)-N-(2-hidroxi-2-met¡l-prop¡onil)-metanosulfonam¡da; C-(5-cloro-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etox¡}-fen¡l)-N-h¡drox¡acet¡l-metanosulfonamida; C-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etox¡}-fen¡l)-N-(metoxicarbonil)-metanosulfonamida; ácido 3-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-propiónico; C-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fen il)-N-( 1 -h idroxi-ciclopropanocarbonil)-metanosulfonamida; N-[3-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-prop¡on¡l]-metanosulfonamida; C-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-N-metoxiacetil-metanosulfonamida; ácido 4-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzoico; 1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-fenoxi-etanona; 2-(4-bromo-fenoxi)-1-[(cis)-3-(4- fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-(4-trifluorometil-fenoxi)-etanona; 1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-p-toliloxi-etanona; 2-(4-cloro-fenox¡)-1 -[(c¡s)-[3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; ácido (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenil)-metanosulfónico; 2-(2-acetil-4-cloro-fenox¡)-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenox¡)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-met¡l-benzamida; 5-bromo-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-benzarriida; 2-(4-cloro-2-hidroxirnet¡l-fenox¡)-1-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-(4-bromo-2-hidroximetil-fenoxi)-1-(c¡s)-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-(4-cloro-2-hidroxi-fenox¡)-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilJ-etanona; ácido (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenoxi)-acético; 2-(4-bromo-2-hidroxi-fenoxi)-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-(2-hidroxi-et¡l)-benzamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-N-(3-hidroxi-propil)-benzamida; ácido 4-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-fenoxi)-pirrolid¡na-(2S)-2-carboxíl¡co; ácido (2S)-2-amino-4-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il] -2-oxo-etoxi}-fenox¡)-butír¡co; ácido (cis)-5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etil-amino}-nicotinico; 5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8- il]-2-oxo-etilamino}-n¡cot¡namida; (c¡s)-5-cloro-N-(2-dimetilamino-et¡l)-2-{2-[3- (4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etilam¡no}-n¡cot¡namida; (c¡s)-N-(2-amino-et¡l)-5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8- il]-2-oxo-etilamino}-n¡cotinamida; ácido [(cis)-(5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2 ]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-piridina-3-carbonil)-amino]-acético; 2-[5-cloro-3-(morfolina-4-carbonil)-piridin-2-ilamino]-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[5-cloro-3-((3S)-3-hidroxi-pirrol¡dina-1 -carbonil)-piridin-2-¡lamino]-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-f8noxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[5-cloro-3-((3R)-3-hidrox¡-p¡rrolidina-1-carbonil)-piridin-2-ilamino]-1 -[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[5-cloro-3-((2S)-2-metoximetil-pirrolidina-1 -carbonil)^ind¡n-2-ilamino]-1-[(cis)-3-(4-fluoro^ fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; 2-[5-cloro-3-((2R)-2-metoximetil-pirrolidina-1 -carbon¡l)-piridin-2-ilamino]-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-etanona; (cis)-N-carbamoilmetil-5-cloro-2-{2-[3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bíciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-nicotinamida; amida del ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-b¡ciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-piridina-3-carbonil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxilico; amida del ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etilamino}-piridina-3-carbonil)-(4S)-4-hidroxi-pirrolidina-(2S)-2-carboxilico; amida del ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-piridina -3-carbonil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2R)-2-carboxílico; ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}^iridina-3-carbonil)-(4R)-4-hidroxi- pirrol¡dina-(2S)-2-carboxílico; ácido 1-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-¡l]-2-oxo-etilamino}-piridina-3-carbonil)-(4S)-4-hidrox¡-pirrolidina-(2S)-2-carboxílico; ácido 1 -(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-piridina-3-carbonil)-(4R)-4-hidroxi-pirrolidina-(2R)-2-carboxilico; 5-cloro-2-{2-[(c¡s)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2^]oct-8-il]-2-oxo-et¡lamino}-N^irimidin-4-il-n¡cotinamida; N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}-piridina-3-carbonil)-metanosulfonamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2^]oct-8-il]-2-oxo-etilamino}- ^¡ridin-2-il-nicotinamida; 5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-nicotinamida; 2-(3-amino-5-cloro-piridin-2-iloxi)-1-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-¡l]-etanona; (5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-urea; 2-amino-N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-acetamida; ácido N-(5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-piridin-3-il)-succinámico; y N-acetil-5-cloro-2-{2-[(cis)-3-(4-fluoro-fenoxi)-8-aza-bic¡clo[3.2.1]oct-8-il]-2-oxo-etoxi}-nicotinamida. 1 1.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre enfermedades autoinmunes [tales como artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica; espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio precoz), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis]; fibrosis, [por ejemplo, fibrosis pulmonar (es decir, fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada con enfermedad renal de fase terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la causada por hepatitis alcohólica o vírica), y cirrosis biliares primarias y secundarias]; estados alérgicos (tales como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamaciones pulmonares agudas y crónicas (tales como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, síndrome de insuficiencia respiratoria de la infancia, y alveolitis por complejos inmunes), aterosclerosis; inflamación vascular resultante de un transplante tisular o durante la reestenosis [incluyendo, pero no limitándose a, la reestenosis posterior a una angioplastia y/o una inserción de una cánula ¡ntraluminal ("stent")]; otros estados inflamatorios agudos y crónicos (tales como inflamación sinovial causada por artroscopia, hiperuremia o traumatismo, osteoartritis, lesión por isquemia-reperfusión, glomerulonefritis, poliposis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preeclamsia, liquen plano oral, y síndrome de Guillian-Barre); rechazo agudo y/o crónico de trasplantes (incluyendo el xenotrasplante); infectividad del HIV (empleo de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); estados asociados con la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes de tipo II, híperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; y secuelas asociadas con ciertos cánceres tales como mieloma múltiple, metástasis cancerosas, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer de mama; la producción de metaloproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios (incluyendo, pero no limitándose a, MMP9, TNF, IL-1 e IL-6) directa o indirectamente (como consecuencia de disminuir la infiltración celular), proporcionado de este modo beneficios para enfermedades o estados ligados a estas citoquinas (tales como daño en el tejido articular, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia aguda del hígado, shock séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, y enfisema pulmonar o la disnea asociada con el); daño tisular causado por la inflamación provocada por agentes infecciosos [tal como encefalomielitis o desmielinización víricamente provocadas, inflamación vírica del pulmón o el hígado (causada, por ejemplo, por influenza o hepatitis), inflamación gastrointestinal (como resultado de, por ejemplo, una infección por H. pylori), y la inflamación que resulta de meningitis bacteriana, HIV-1 , HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (herpes zóster y herpes símplex), meningitis fúngica, enfermedad de Lyme y malaria], en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en cuanto a tratar o prevenir dicho trastorno o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o estado que puede ser tratado o prevenido al inhibir la unión de ???-1 a y/o RANTES al receptor CCR1 en un mamífero, que comprende una cantidad de' un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en cuanto a tratar o prevenir dicho trastorno o estado, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado seleccionado entre enfermedades autoinmunes [tales como artritis reumatoide, artritis de Takayasu, artritis soriásica; espondilitis anquilosante, diabetes de tipo I (inicio precoz), lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Chrohn, neuritis óptica, soriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveitis, tiroiditis y vasculitis]; fibrosis, [por ejemplo, fibrosis pulmonar (es decir, fibrosis pulmonar idiopática y fibrosis pulmonar intersticial), fibrosis asociada con enfermedad renal de fase terminal, fibrosis causada por radiación, fibrosis tubulointersticial, fibrosis subepitelial, esclerodermia (esclerosis sistémica progresiva), fibrosis hepática (incluyendo la causada por hepatitis alcohólica o vírica), y cirrosis biliares primarias y secundarias]; estados alérgicos (tales como asma, dermatitis de contacto y dermatitis atópica); inflamaciones pulmonares agudas y crónicas (tales como bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto, síndrome de insuficiencia respiratoria de la infancia, y alveolitis por complejos inmunes), aterosclerosis; inflamación vascular resultante de un transplante tisular o durante la reestenosis (incluyendo, pero no limitándose a, la reestenosis posterior a una angioplastia y/o una inserción de un ("stent"); otros estados inflamatorios agudos y crónicos (tales como inflamación sinovial causada por artroscopia, hiperuremia o traumatismo, osteoartritis, lesión por isquemia-reperfusión, glomerulonefritis, poliposis nasal, enteritis, enfermedad de Behcet, preclamsia, liquen plano oral, y síndrome de Guillian-Barre); rechazo agudo y/o crónico de trasplantes (incluyendo el xenotrasplante); infectividad del HIV (empleo de correceptores); enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis); estados asociados con la producción de leptina (tales como obesidad, caquexia, anorexia, diabetes de tipo II, hlperlipidemia e hipergonadismo); enfermedad de Alzheimer; secuelas asociadas con ciertos cánceres tales como mieloma múltiple, metástasis cancerosas, incluyendo, pero no limitándose a, el cáncer de mama; la producción de metaloproteinasas y citoquinas en sitios inflamatorios (incluyendo, pero no limitándose a, M P9, TNF, IL-1 e IL-6) directa o indirectamente (como consecuencia de disminuir la infiltración celular), proporcionado de este modo beneficios para enfermedades o estados ligados a estas citoquinas (tales como daño en el tejido articular, hiperplasia, formación de pannus y resorción ósea, insuficiencia hepática, síndrome de Kawasaki, infarto de miocardio, insuficiencia aguda del hígado, shock séptico, insuficiencia cardiaca congestiva, y enfisema pulmonar o la disnea asociada con él); daño tisular causado por la inflamación provocada por agentes infecciosos [tal como encefalomielitis o desmielinización víricamente provocadas, inflamación vírica del pulmón o el hígado (causada, por ejemplo, por influenza o hepatitis), inflamación gastrointestinal (como resultado de, por ejemplo, una infección por H. pylori), y la inflamación que resulta de meningitis bacteriana, HIV-1 , HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), adenovirus, herpesvirus (herpes zóster y herpes símplex), meningitis fúngica, enfermedad de Lyme y malaria] en un mamífero. 14.- El uso de un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar o prevenir un trastorno o estado que puede ser tratado o prevenido al antagonizar el receptor CCR1 en un mamífero.
MXPA05000757A 2002-07-18 2003-07-07 Derivados de piperidina biciclicos como antagonistas del receptor de quimioquina ccr1. MXPA05000757A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39726302P 2002-07-18 2002-07-18
PCT/IB2003/003155 WO2004009588A1 (en) 2002-07-18 2003-07-07 Bicyclic piperidine derivatives as antagonists of the ccr1 chemokine receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05000757A true MXPA05000757A (es) 2005-04-19

Family

ID=30771023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05000757A MXPA05000757A (es) 2002-07-18 2003-07-07 Derivados de piperidina biciclicos como antagonistas del receptor de quimioquina ccr1.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20040063688A1 (es)
EP (1) EP1525201A1 (es)
JP (1) JP2005533845A (es)
KR (1) KR20050028036A (es)
CN (1) CN1668614A (es)
AP (1) AP2005003196A0 (es)
AR (1) AR040586A1 (es)
AU (1) AU2003281527A1 (es)
BR (1) BR0312699A (es)
CA (1) CA2492110A1 (es)
EA (1) EA200500033A1 (es)
EC (1) ECSP055548A (es)
GT (1) GT200300147A (es)
IL (1) IL166075A0 (es)
IS (1) IS7615A (es)
MA (1) MA27327A1 (es)
MX (1) MXPA05000757A (es)
OA (1) OA12886A (es)
PA (1) PA8577401A1 (es)
PE (1) PE20040668A1 (es)
TN (1) TNSN05013A1 (es)
TW (1) TW200401639A (es)
UY (1) UY27896A1 (es)
WO (1) WO2004009588A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0411608A (pt) * 2003-06-24 2006-08-08 Neurosearch As derivado de 8-aza-biciclo [3.2.1] octano, composição farmacêutica, uso do composto, e, método de tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença, um distúrbio ou uma condição de um organismo animal vivo
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB0409236D0 (en) * 2004-04-26 2004-05-26 Novartis Ag Organic compounds
EP1838705A2 (en) 2005-01-13 2007-10-03 Neurosearch A/S 3,8-substituted 8-aza-bicyclo [3.2.1] octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
ES2277745B1 (es) * 2005-06-14 2008-06-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados n-amida de 8-azabiciclo /3.2.1/oct-3-ilo como antagonistas de ccr1.
WO2007035963A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Conforma Therapeutics Corporation Anti-tumor methods using multi drug resistance independent synthetic hsp90 inhibitors
ITFI20120062A1 (it) * 2012-03-21 2013-09-22 Minerva Patents S A Componenti per il trattamento di malattie correlate a ischemia-riperfusione.
PL3022202T3 (pl) * 2013-07-18 2019-10-31 Novartis Ag Inhibitory autotaksyny zawierające heteroaromatyczny rdzeń pierścienia benzylowego - cyklicznego amidu
CN104122392B (zh) * 2014-06-24 2016-05-25 上海交通大学医学院附属瑞金医院 检测ccl15趋化因子的试剂在制备筛选甲状腺滤泡癌试剂中的应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028947A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
PA8575901A1 (es) * 2002-07-18 2004-07-20 Pfizer Prod Inc Derivados de piperidina novedosos

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050028036A (ko) 2005-03-21
EA200500033A1 (ru) 2005-06-30
WO2004009588A1 (en) 2004-01-29
AP2005003196A0 (en) 2005-03-31
ECSP055548A (es) 2005-03-10
UY27896A1 (es) 2004-02-27
AR040586A1 (es) 2005-04-13
TW200401639A (en) 2004-02-01
IS7615A (is) 2004-12-23
CA2492110A1 (en) 2004-01-29
AU2003281527A1 (en) 2004-02-09
MA27327A1 (fr) 2005-05-02
PE20040668A1 (es) 2004-09-25
BR0312699A (pt) 2005-04-26
PA8577401A1 (es) 2004-03-10
IL166075A0 (en) 2006-01-15
CN1668614A (zh) 2005-09-14
US20040063688A1 (en) 2004-04-01
JP2005533845A (ja) 2005-11-10
EP1525201A1 (en) 2005-04-27
TNSN05013A1 (fr) 2007-05-14
OA12886A (en) 2006-09-15
GT200300147A (es) 2004-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20040063759A1 (en) Novel piperidine derivatives
US7285552B2 (en) Drugs containing triazaspiro[5.5]undecane derivatives as the active ingredient
US7098212B2 (en) Piperazine derivatives
OA12886A (en) Bicyclic piperidine derivatives as antagonists of the CCR1 chemokine receptor.
AU2003286701B2 (en) Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
MXPA06005882A (es) Metodo de tratamiento de la aterosclerosis.
JP2006232846A (ja) 新規なスルホン酸誘導体
US20040092529A1 (en) Methods of using piperazine derivatives
AU2003214503A1 (en) Tropane derivatives as ccr5 modulators
US20050107424A1 (en) Tropane derivatives useful in therapy
US20040116441A1 (en) Methods of using sulfonic acid derivatives
JP2006509815A (ja) 新規なリン含有誘導体
US20040087797A1 (en) Dihydro-furan-2-one derivatives, their intermediates and methods of manufacture

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal