CN1668614A - 用作ccr1趋化因子受体拮抗剂双环哌啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)化合物，其中a、b、c、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Q、W、Y和Z是如说明书中定义的，该化合物是在炎性和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)上发现的结合于其受体CCR1上的MIP－1α(CCL3)的有效和选择性抑制剂。

Description

用作CCR1趋化因子受体拮抗剂双环哌啶衍生物
本申请要求2002年7月18日申请的美国临时专利申请系列号60/397,263的优先权，其全部引入本文作为参考。
发明背景
本发明涉及新的哌啶衍生物，使用方法和含有它们的药物组合物。
本发明的化合物是在炎性和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)上发现的结合于其受体CCR1的MIP-1α(CCL3)的有效和选择性抑制剂。CCR1受体有时也称为CC-CKR1受体。这些化合物还抑制诱导THP-1细胞和人体白细胞的趋化性的MIP-1α(和显示与CCR1相互作用的相关趋化因子(例如RANTES(CCL5)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、HCC-1(CCL14)和HCC-2(CCL15)))，有效用于治疗或预防自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、Takayasu关节炎、牛皮癣关节炎、关节强硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼疮、炎性肠病、Chrohn’s疾病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)、纤维化(例如肺纤维化(即特发性肺纤维化、间质性肺纤维化)、与晚期肾症有关的纤维化、由辐射引起的纤维化、管间隙纤维化、上皮下纤维化、硬皮病(进行性系统硬化症)、肝纤维化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纤维化)、原发和继发胆汁性肝硬变)、变应性病症(例如哮喘、接触皮炎和过敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、幼年呼吸窘迫综合症、免疫综合齿槽炎)、动脉硬化症、由组织排异或再狭窄(包括，但不限于血管成形术和/或斯滕特固定模后的再狭窄)引起的血管炎症、其它急性和慢性炎症(例如由于关节镜检查、血尿酸过多(hyperuremia)或外伤引起的滑液炎症、骨关节炎、局部再灌注损伤、血管球性肾炎、鼻polyosis、肠炎、贝赫切特疾病、先兆子痫、口腔扁平苔癣、急性感染性多神经炎)、急性和/或慢性移植排异(包括异物移植)、HIV传染性(共同接受器使用)、肉芽肿病(包括肉状瘤病、麻疯病和肺结核)、与leptin产生有关的病症(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血和性腺机能亢进)、早老性痴呆，和与某些癌症有关的后遗症，例如多发性骨髓瘤。本发明的化合物还有效地用于治疗或预防癌症转移，包括，但不限于乳腺癌。本发明的化合物(由于降低细胞渗透的结果)还可直接或间接抑制在发炎部位金属蛋白酶和细胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的产生，提供用于与这些因子有关的疾病或病症(例如关节组织损伤、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝损伤、川崎综合症、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓血性休克、充血性心力衰竭、肺气肿或与其有关的呼吸困难)的效果。本发明的化合物还预防由传染性物质引起的炎症导致的组织损伤(例如病毒引起的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃肠炎症(例如由幽门杆菌引起的)、由细菌脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)、真菌脑膜炎、莱姆关节炎、疟疾引起的炎症)。
MIP-1α和RANTES是溶解性的趋化肽(趋化因子)，它由炎性细胞产生，尤其是CD8+淋巴细胞、多形核白细胞(PMN)和巨噬细胞产生， J.态平衡Biol. Chem.，270(30)29671-29675(1995)。这些趋化因子通过诱导关键炎性和免疫调节细胞的迁移和活化发生作用。在风湿性关节炎患者、移植患者的慢性和急性排斥组织的滑液流体和过敏源暴露后变应性鼻炎患者的鼻分泌物中发现升高的趋化因子含量(Teran，等.， J.Immunol.，1806-1812(1996)，和Kuna等，J.Allergy Clin.Immunol.321(1994))。由中和MIP1α或基因分裂干扰趋化因子/受体相互作用的抗体通过限制单细胞和CD8+淋巴细胞的补充直接提供了MIP1α和RANTES在疾病中作用的证据(Smith等， J.Immunol，153，4704(1994)和Cook等， Science，269，1583(1995)。这些数据共同说明CCR1受体拮抗剂将有效地治疗若干免疫疾病，本说明书中描述的化合物是CCR1受体有效和选择性的拮抗剂。
发明概述
本发明涉及式I化合物：
或其可药用的盐、互变异构体和前药；其中
a是1、2、3、4或5；
b是0、1、2、3或4；
c是0或1；
Q是(C1-C6)烷基；
W是(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基；
Y是氧或NR8，其中R8是H或(C1-C6)烷基；
Z是氧或NR9，其中R9是H、(C1-C6)烷基或乙酰基；
每个R1分别选自：H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羟基或(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷氧基；
R2和R3分别是H或任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
R4是(C1-C6)亚烷基或-(CH2)x-O-(CH2)y-，其中x和y分别是1或2；
R5选自H、卤素、任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、氰基、硝基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基羰基、脲基、氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基、羧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)杂环羰基、(C2-C9)杂环羰基、羟基(C2-C9)杂环羰基、氨基羰基(C2-C9)杂环羰基、羧基(C2-C9)杂环羰基、氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基氨基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6)烷基羰基硫基、羟基磺酰基(C1-C6)烷基硫基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、羟基磺酰基、羟基、羟基(C1-C6)烷基氨基羰基、羧基(C2-C9)杂环氧基或[羧基][氨基](C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基磺酰氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基磺酰氨基、(C2-C9)杂环氧基、(C2-C9)杂芳基氧基、(C2-C9)杂环氨基、(C2-C9)杂芳基氨基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基氨基。
每个R6分别选自H、卤素、任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、羧基、(C1-C6)烷基羰基、硝基或任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基。
式I的优选化合物包括其中R1是卤素，和a是1或2的化合物。
式I的优选化合物包括其中Y是氧的化合物。
式I的优选化合物包括其中Z是氧的化合物。
式I的优选化合物包括其中Z是NH的化合物。
式I的优选化合物包括其中R4是-CH2-CH2-二基的化合物。
式I的优选化合物包括其中R4是相对于Y基团是‘顺式’，和R2和R3分别是氢的化合物。
式I的优选化合物包括其中W是苯基的化合物。
式I的优选化合物包括其中W是吡啶基的化合物。
式I的优选化合物包括如下化合物，其中c是0，R5选自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基，羧基(C2-C9)杂环烷氧基、氨基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氨基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基。
式I的优选化合物包括其中c是1和R5选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基或羧基的化合物。
式I的优选化合物包括其中b是0、1或2，和R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基的化合物。
式I的优选化合物包括如下化合物，其中R1是卤素；a是1或2；Y是O；Z是O；R4是-CH2-CH2-二基；R4相对于Y基团是‘顺式’，和R2和R3分别是氢；W是苯基；b是0、1或2；c是0；R5选自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)杂环烷氧基、氨基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氨基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基；和R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
式I的优选化合物包括如下化合物，其中R1是卤素；a是1或2；Y是氧；Z是氧或NH；R4是-CH2-CH2-二基；R4相对于Y基团是‘顺式’，和R2和R3分别是氢；W是吡啶基；b是0、1或2；c是0；R5选自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)杂环烷氧基、氨基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氨基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基；和R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
式I的优选化合物包括如下化合物，其中R1是卤素；a是1或2；Y是氧；Z是氧；R4是-CH2-CH2-二基；R4相对于Y基团是‘顺式’，和R2和R3分别是氢；W是苯基；b是0、1或2；c是1；R5选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基或羧基；和R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
式I的优选化合物包括如下化合物，其中R1是卤素；a是1或2；Y是氧；Z是氧或NH；R4是-CH2-CH2-二基；R4相对于Y基团是‘顺式’，和R2和R3分别是氢；W是吡啶基；b是0、1或2；c是1；R5选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基或羧基；和R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
式I的最优选化合物包括如下化合物，其选自：
5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；
N-氨基甲酰基甲基-5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基氨基)-乙酸；
N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲；
(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-脲基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺；
2-[4-氯-2-((2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[4-氯-2-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
N-(2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；
5-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
2-[4-氯-2-((3S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[4-氯-2-((2S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[4-氯-2-((3R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；
N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
1-(5-氯-242-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸；
2-(5-氯-喹啉-8-基氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；
5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
2-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；
N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；
N-[(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；
2-[2-(5-氨基-四唑-1-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[2-(5-氨基-四唑-2-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-嘧啶-4-基-苯甲酰胺；
2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；
N-[(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；
2-(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；
2-{4-氯-2-[(1H-四唑-5-基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；
2-[4-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
N-[(5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酸；
2-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-苄氧基)-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺；
N-[(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺；
2-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酰胺；
(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)-乙酸；
2-(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；
N-[(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；
C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺；
C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；
3-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；
C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(1-羟基-环丙烷羰基)-甲磺酰胺；
N-[3-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；
C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-甲氧基乙酰基-甲磺酰胺；
4-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸；
1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-苯氧基-乙酮；
2-(4-溴-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙酮；
1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-p-甲苯氧基-乙酮；
2-(4-氯-苯氧基)-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
2-(2-乙酰基-4-氯-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺；
5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-(4-溴-2-羟基甲基-苯氧基)-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；
2-(4-溴-2-羟基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-N-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；
(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；
(顺)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酸；
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酰胺；
(顺)-5-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酰胺；
(顺)-N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酰胺；
[(顺)-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；
2-[5-氯-3-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[5-氯-3-((3S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[5-氯-3-((3R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[5-氯-3-((2S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[5-氯-3-((2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(顺)-N-氨基甲酰基甲基-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-N-嘧啶-4-基-烟酰胺；
N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-甲磺酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-N-吡啶-2-基-烟酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-烟酰胺；
2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-脲；
2-氨基-N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酸；和
N-乙酰基-5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-烟酰胺。
本发明还涉及用于治疗或预防疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、Takayasu关节炎、牛皮癣关节炎、关节强硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼疮、炎性肠病、Chrohn’s疾病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)、纤维化(例如肺纤维化(即特发性肺纤维化、间质性肺纤维化)、与晚期肾症有关的纤维化、由辐射引起的纤维化、管间隙纤维化、上皮下纤维化、硬皮病(进行性系统硬化症)、肝纤维化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纤维化)、原发和继发胆汁性肝硬变)、变应性病症(例如哮喘、接触皮炎和过敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、幼年呼吸窘迫综合症、免疫综合齿槽炎)、动脉硬化症、由组织排异或再狭窄(包括，但不限于血管成形术和/或斯滕特固定模术后的再狭窄)引起的血管炎症、其它急性和慢性炎症(例如由于关节镜检查、血尿酸过多或外伤引起的滑液炎症、骨关节炎、局部再灌注损伤、血管球性肾炎、鼻polyosis、肠炎、贝赫切特疾病、先兆子痫、口腔扁平苔癣、急性感染性多神经炎)、急性和/或慢性移植排异(包括异物移植)、HIV传染性(共同接受器使用)、肉芽肿病(包括肉状瘤病、麻疯病和肺结核)、与leptin产生有关的病症(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血和性腺机能亢进)、早老性痴呆，和与某些癌症有关的后遗症，例如多发性骨髓瘤。本发明药物组合物还有效用于治疗或预防癌症转移，包括，但不限于乳腺癌。本发明药物组合物还抑制(由于降低细胞渗透的结果)直接或间接在发炎部位的金属蛋白酶和细胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的产生，提供用于与这些因子有关的疾病或病症(例如关节组织损伤、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝损伤、川崎综合症、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓血性休克、充血性心力衰竭、肺气肿或与其有关的呼吸困难)的效果。本发明的药物组合物还在哺乳动物，优选人体中预防由传染性物质引起的炎症导致的组织损伤(例如病毒引起的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃肠炎症(例如由幽门杆菌引起的)、由细菌脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)、真菌脑膜炎、莱姆关节炎、疟疾引起的炎症)，所述组合物含有在治疗或预防该疾病或病症中有效量的式I化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
本发明还涉及用于治疗或预防可通过抑制结合于受体CCR1的趋化因子而治疗或预防哺乳动物，优选人疾病或病症的药物组合物，其含有在治疗或预防该疾病或病症中有效量的式I化合物或其可药用的盐和可药用的载体。该疾病和病症的实例是在上一段落中列举的那些。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物，优选人疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、Takayasu关节炎、牛皮癣关节炎、关节强硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼疮、炎性肠病、Chrohn’s疾病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)、纤维化(例如肺纤维化(即特发性肺纤维化、间质性肺纤维化)、与晚期肾症有关的纤维化、由辐射引起的纤维化、管间隙纤维化、上皮下纤维化、硬皮病(进行性系统硬化症)、肝纤维化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纤维化)、原发和继发胆汁性肝硬变)、变应性病症(例如哮喘、接触皮炎和过敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、幼年呼吸窘迫综合症、免疫综合齿槽炎)、动脉硬化症、由组织排异或再狭窄(包括，但不限于血管成形术和/或斯滕特固定模术后的再狭窄)引起的血管炎症、其它急性和慢性炎症(例如由于关节镜检查、血尿酸过多或外伤引起的滑液炎症、骨关节炎、局部再灌注损伤、血管球性肾炎、鼻polyosis、肠炎、贝赫切特疾病、先兆子痫、口腔扁平苔癣、急性感染性多神经炎)、急性和/或慢性移植排异(包括异物移植)、HIV传染性(共同接受器使用)、肉芽肿病(包括肉状瘤病、麻疯病和肺结核)、与leptin产生有关的病症(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血和性腺机能亢进)、早老性痴呆，和与某些癌症有关的后遗症，例如多发性骨髓瘤、癌症转移，包括，但不限于乳腺癌、(由于降低细胞渗透的结果)直接或间接在发炎部位的金属蛋白酶和细胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的产生，提供用于与这些因子有关的疾病或病症(例如关节组织损伤、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝损伤、川崎综合症、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓血性休克、充血性心力衰竭、肺气肿或与其有关的呼吸困难)的效果、由传染性物质引起的炎症导致的组织损伤(例如病毒引起的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃肠炎症(例如由幽门杆菌引起的)、由细菌脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)、真菌脑膜炎、莱姆关节炎、疟疾引起的炎症)，该方法包括向需要该治疗或预防的哺乳动物给药在治疗或预防该疾病或病症中有效量的式I化合物或其可药用的盐。
本发明还涉及治疗或预防可通过拮抗CCR1受体而治疗或预防哺乳动物，优选人疾病或病症的方法，该方法包括向需要该治疗或预防的哺乳动物给药在治疗或预防该疾病或病症中有效量的式I化合物或其可药用的盐。
本发明还涉及用于治疗或预防疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、Takayasu关节炎、牛皮癣关节炎、关节强硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼疮、炎性肠病、Chrohn’s疾病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)、纤维化(例如肺纤维化(即特发性肺纤维化、间质性肺纤维化)、与晚期肾症有关的纤维化、由辐射引起的纤维化、管间隙纤维化、上皮下纤维化、硬皮病(进行性系统硬化症)、肝纤维化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纤维化)、原发和继发胆汁性肝硬变)、变应性病症(例如哮喘、接触皮炎和过敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、幼年呼吸窘迫综合症、免疫综合齿槽炎)、动脉硬化症、由组织排异或再狭窄(包括，但不限于血管成形术和/或斯滕特固定模术后的再狭窄)引起的血管炎症、其它急性和慢性炎症(例如由于关节镜检查、血尿酸过多或外伤引起的滑液炎症、骨关节炎、局部再灌注损伤、血管球性肾炎、鼻polyosis、肠炎、贝赫切特疾病、先兆子痫、口腔扁平苔癣、急性感染性多神经炎)、急性和/或慢性移植排异(包括异物移植)、HIV传染性(共同接受器使用)、肉芽肿病(包括肉状瘤病、麻疯病和肺结核)、与leptin产生有关的病症(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血和性腺机能亢进)、早老性痴呆，和与某些癌症有关的后遗症，例如多发性骨髓瘤。本发明药物组合物还有效用于治疗或预防癌症转移，包括，但不限于乳腺癌。本发明药物组合物还抑制(由于降低细胞渗透的结果)直接或间接在发炎部位的金属蛋白酶和细胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的产生，提供用于与这些因子有关的疾病或病症(例如关节组织损伤、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝损伤、川崎综合症、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓血性休克、充血性心力衰竭、肺气肿或与其有关的呼吸困难)的效果。本发明的药物组合物还在哺乳动物，优选人体中预防由传染性物质引起的炎症导致的组织损伤(例如病毒引起的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃肠炎症(例如由幽门杆菌引起的)、由细菌脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)、真菌脑膜炎、莱姆关节炎、疟疾引起的炎症)，所述组合物含有CCR1受体拮抗有效量的式I化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
本发明还涉及用于治疗或预防可通过拮抗CCR1受体而治疗或预防哺乳动物，优选人疾病或病症的药物组合物，其含有CCR1受体拮抗有效量的式I化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
本发明还涉及治疗或预防哺乳动物，优选人疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、Takayasu关节炎、牛皮癣关节炎、关节强硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼疮、炎性肠病、Chrohn’s疾病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)、纤维化(例如肺纤维化(即特发性肺纤维化、间质性肺纤维化)、与晚期肾症有关的纤维化、由辐射引起的纤维化、管间隙纤维化、上皮下纤维化、硬皮病(进行性系统硬化症)、肝纤维化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纤维化)、原发和继发胆汁性肝硬变)、变应性病症(例如哮喘、接触皮炎和过敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、幼年呼吸窘迫综合症、免疫综合齿槽炎)、动脉硬化症、由组织排异或再狭窄(包括，但不限于血管成形术和/或斯滕特固定模术后的再狭窄)引起的血管炎症、其它急性和慢性炎症(例如由于关节镜检查、血尿酸过多或外伤引起的滑液炎症、骨关节炎、局部再灌注损伤、血管球性肾炎、鼻polyosis、肠炎、贝赫切特疾病、先兆子痫、口腔扁平苔癣、急性感染性多神经炎)、急性和/或慢性移植排异(包括异物移植)、HIV传染性(共同接受器使用)、肉芽肿病(包括肉状瘤病、麻疯病和肺结核)、与leptin产生有关的病症(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血和性腺机能亢进)、早老性痴呆，和与某些癌症有关的后遗症，例如多发性骨髓瘤、癌症转移，包括，但不限于乳腺癌、(由于降低细胞渗透的结果)直接或间接在发炎部位金属蛋白酶和细胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的产生，提供用于与这些因子有关的疾病或病症(例如关节组织损伤、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝损伤、川崎综合症、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓血性休克、充血性心力衰竭、肺气肿或与其有关的呼吸困难)的效果、由传染性物质引起的炎症导致的组织损伤(例如病毒引起的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃肠炎症(例如由幽门杆菌引起的)、由细菌脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)、真菌脑膜炎、莱姆关节炎、疟疾引起的炎症)，方法包括向需要该治疗或预防的哺乳动物给药CCR1受体拮抗有效量的式I化合物或其可药用的盐。
发明详述
制备A
Figure A0381700500311
制备B
Figure A0381700500321
制备C
制备D
Figure A0381700500341
方案1
方案2
Figure A0381700500361
方案3
方案4
Figure A0381700500381
方案5
方案6
方案7
Figure A0381700500411
方案8
Figure A0381700500421
方案9
Figure A0381700500431
在制备 A的反应1中，其中R4是(C1-C6)亚烷基或-(CH2)x-O-(CH2)y-，其中x和y分别是1或2的式II化合物通过与胺，例如苄胺，和下式的化合物：
其中R2和R3分别选自H或(C1-C6)烷基，在酸，例如0.25M含水盐酸存在下反应转化为相应的式III化合物。反应混合物在室温下搅拌约30分别-约2小时，优选约1.5小时，随后加热到约40℃-约60℃，优选50℃的温度约1小时-4小时，优选约2小时。
在制备 A的反应2中，将式III化合物通过在正压氢气下在催化剂，例如载于碳的氢氧化钯和碳酸二叔丁基酯存在下振荡III在乙醇中的溶液转化为相应的式IV化合物。
在制备 B的反应1中，商业获得的或根据制备A制备的式IV化合物通过与还原剂，例如L-selectride在非质子溶剂，例如四氢呋喃中反应转化为相应的式V化合物，得到醇的非对映体混合物的混合物，它通过硅胶色谱法在此阶段分离。
在制备 B的反应2中，将式V化合物通过用三苯基膦和偶氮二羧酸二乙基酯在下式的亲核试剂存在下：
其中Y是氧，和a是1、2、3、4或5，处理所形成的醇转化为相应的式VI化合物。最后，得到的芳基醚用三氟乙酸在非质子溶剂，例如二氯甲烷存在下脱保护得到相应的式VI化合物。在其中Y是NH的情况下，式IV化合物用下式的化合物：
其中Y是NH和a是1、2、3、4或5，在还原剂，例如氰基硼氢化钠存在下在极性非质子溶剂，例如二氯乙烷存在下处理。用三氟乙酸脱保护得到式VI的相应化合物。
在制备 C的反应1中，式VII化合物通过使VII与式HNR8R9的合适的胺，其中R8和R9分别选自，但不限于，H、含氮(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基或任选取代的(C1-C6)烷基，或R18和R19和与其连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，在极性非质子溶剂，例如二氯甲烷存在下反应转化为相应的式VIII化合物。反应混合物在室温下搅拌约1小时-约24小时，优选12小时。
在制备 C的反应2中，式VIII化合物通过使VIII与苯硫酚在碱，例如氢化钠和极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺存在下反应转化为相应的式IX化合物，反应混合物加热回流约1小时-约10小时的时间，优选约4小时。
在制备 C的反应3中，式VII化合物通过使VII与氰化钠在吡啶和极性非质子溶剂，例如乙腈存在下反应转化为相应的式X化合物。反应混合物在室温搅拌约2小时到约18小时的时间，优选约10小时。随后加入式HNR8R9的合适的胺，其中R8和R9分别选自，但不限于，H、含氮(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基或任选取代的(C1-C6)烷基，或R18和R19和与其连接的氮一起形成(C2-C9)杂环烷基或(C2-C9)杂芳基，所形成的反应混合物在室温搅拌约2小时-约24小时的时间，优选约8小时。
在制备 C的反应4中，式X化合物根据制备 C反应2中所述的方法转化为相应的式XI化合物。
在制备 D的反应1中，式XII化合物，通过用还原剂，例如氢化锂铝在非质子溶剂，例如四氢呋喃中处理转化为相应的式XIII化合物，反应混合物加热回流1小时-6小时的时间，优选约2小时。
在制备 D的反应2中，式XIII化合物通过首先用活化试剂，例如磺酰氯在非质子溶剂，例如氯仿存在下处理转化为相应的式XIV化合物，反应混合物加热回流约1小时-约10小时的时间，优选约3小时。得到的烷基氯随后用氰化物源，例如氰化钾在非质子溶剂，例如乙腈存在下处理。反应混合物在室温下搅拌约1小时-约10小时的时间，优选约3小时。
在制备 D的反应3中，式XIV化合物通过首先用碱，例如氢氧化锂在水中处理转化为其中j是1的式XV化合物，反应混合物加热回流约1小时-约10小时的时间，优选约6小时。得到的羧酸盐用酸，例如47％溴化氢水溶液处理得到脱保护的酚。反应混合物加热回流约10小时-约30小时的时间，优选约24小时。脱保护的苯酚最终通过在乙醇中在酸，例如硫酸存在下回流约8小时-约16小时，优选约12小时的时间转化为其中j是1的式XV的相应化合物。
在制备 D的反应4中，式XII化合物首先通过用还原剂，例如二异丁基氢化铝，在非质子溶剂，例如甲苯的存在下处理酯转化为其中j是2或3的相应式XV化合物。得到的醛用由下式的鏻盐得到的鏻内鎓盐：
Figure A0381700500451
其中g是1或2，在非质子溶剂，例如四氢呋喃存在下处理。反应混合物回流约4小时-约16小时的时间，优选约10小时。得到的烯烃随后通过在氢气正压下在催化剂，例如载于碳的20％氢氧化钯存在下，在质子溶剂，例如乙醇存在下振荡下还原，甲基醚根据制备C的反应2所述的方法脱保护。
在方案 1的反应1中，式VI化合物通过使VI与式A-(C＝O)-(CH2)A(其中A是氯或溴)的化合物在碱，例如三乙胺和极性非质子溶剂，例如二氯甲烷存在下反应转化为相应的式XVI化合物。反应混合物在约-10℃-约10℃的温度下搅拌约15分钟-约90分钟时间，优选约30分钟。
在方案 1的反应2中，式XVI化合物通过使XVI与下式化合物：
其中Z是氧(它是商业获得的或根据制备C和D制备)，在碱，例如碳酸钾、碘化钾和非质子溶剂，例如丁酮存在下反应转化为相应的式I化合物。反应混合物加热回流约4小时-约8小时的时间，优选约6小时。
在方案 2的反应1中，式VI化合物通过使VI与下式的化合物：
其中A是氯或溴，在碱，例如三乙胺和极性非质子溶剂，例如二氯甲烷存在下反应转化为相应的式I化合物。反应混合物在约-10℃-约10℃的温度下搅拌约15分钟-约90分钟时间，优选约30分钟。
在方案 3的反应1中，式VI化合物通过使VI与下式的羧酸：
Figure A0381700500463
其中Z-P是O-(C＝O)-CH3或-NH-(C＝O)-O-tBu，在4-二甲基氨基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和极性非质子溶剂，例如二氯甲烷存在下反应转化为相应的式XVII化合物。在其中Z-P是O-(C＝O)-CH3的情况下，得到的乙酸酯用碱，例如氢氧化锂在质子溶剂，例如四氢呋喃、水和甲醇的混合物中处理得到式XVII的化合物。在其中Z-P是-NH-(C＝O)-O-tBu的情况下，得到的酰胺用酸，例如三氟乙酸在非质子溶剂，例如二氯甲烷中处理得到式XVII化合物。
在方案 3的反应2中，其中Z是氧或NH的式XVII化合物通过与式Hal-W(其中Hal是氯或溴和W是合适官能团化的杂芳基)化合物在碱，例如氢化钠存在下在非质子溶剂，例如四氢呋喃中反应转化变其中W是(C2-C9)杂芳基的相应式I化合物。
在方案 4的反应1中，式XVI化合物根据方案 1的反应2中所述的方法转化为相应的式XVIII化合物。
在方案 4的反应2中，式XVIII化合物通过使XVIII与氢氧化锂单水合物在甲醇、四氢呋喃和水的存在下反应转化为相应的式XIX化合物。反应混合物在室温下搅拌过夜。
在方案 4的反应3中，式XIX化合物通过使XIX与合适的胺或磺酰胺在4-二甲基氨基吡啶、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和极性非质子溶剂，例如二氯甲烷存在下反应转化为相应的式I的酰胺或酰基磺酰胺。得到的反应混合物在室温下搅拌过夜。
在方案 5的反应1中，式XVI化合物根据上述方案 1反应2中描述的方法转化为相应的式XX化合物。
在方案 5的反应2中，式XX化合物通过在催化剂，例如载于碳的铂和极性质子溶剂，例如乙醇存在下氢化XX转化为相应的式XXI化合物。反应混合物在约30psi-约40psi，优选约35psi的氢气正压下进行约15分钟-约1小时时间，优选约30分钟。
在方案 5的反应3中，式XXI化合物通过首先使XXI与氯甲酸4-硝基苯基酯在碱，例如吡啶和极性非质子溶剂，例如二氯甲烷存在下反应，随后使形成的中间体与合适的胺反应转化为相应的式I的脲。所形成的反应混合物在室温下搅拌过夜。式XXI化合物与合适的磺酰氯在碱，例如三乙胺和极性非质子溶剂，例如二氯甲烷存在下反应形成式I的磺酰胺。反应混合物在室温下搅拌过夜。为制备式I的氰基胍，式XXI化合物首先用氢化钠在非质子溶剂，例如四氢呋喃中处理，随后使所形成的中间体与N-氰基亚氨二硫代碳酸二甲基酯反应。得到的反应混合物加热回流过夜。N-氰基-S-甲基异硫脲中间体随后与合适的胺在极性质子溶剂，例如甲醇存在下反应形成式I的氰基胍。为制备式I的酰胺，式XXI化合物与合适的酸在N-甲基吗啉、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和极性非质子溶剂，例如二氯甲烷存在下反应以形成式I的酰胺。为制备仲胺，式XXI的化合物与合适的醛在还原剂，例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在极性溶剂，例如甲醇存在下反应。
在方案 6的反应1中，式XVI化合物根据上述方案 1反应2中所述的方法转化为其中m是0、1、2、3或4的相应式XXII化合物。
在方案 6的反应2中，式XXII的化合物通过使XXII与合适的胺在二氯乙烷/乙酸10∶1比例溶液存在下反应转化为相应的式I化合物。反应混合物在室温下搅拌约30分钟-约2小时，优选约1小时的时间。随后向混合物中加入还原剂，例如氰基硼氢化钠，反应混合物在室温下搅拌过夜。如果所形成的胺是仲胺，式I化合物可根据上述方案 5反应3中所述的方法进一步反应以制备脲、磺酰胺、氰基胍或酰胺。
在方案方案 7的反应1中，式XIX的酸化合物通过用纯磺酰氯或在非质子溶剂中的磺酰氯在室温下处理XIX约1小时-约24小时，优选1小时转化为相应的式XXIII化合物。所形成酰氯与式(H3CO)(H3C)NH.HCl化合物一起在胺碱，例如三乙胺存在下溶解在极性非质子溶剂中。在室温下搅拌反应混合物约1小时-约48小时的时间，优选约12小时。
在方案 7的反应2中，式XXIII的酰胺化合物通过使XXIII与(C2-C9)杂芳基锂试剂在极性非质子溶剂中在约-100℃-室温之间，优选-78℃的温度反应转化为相应的式I化合物。得到的反应混合物在约-78℃-约50℃，优选约20℃的温度下搅拌约1小时-约24小时，优选约12小时的时间。
在方案 8的反应1中，式XVI化合物根据上述方案 1的反应2中的方法转化为其中j是1、2或3的相应式XXIV化合物。
在方案 8的反应2中，其中j是1、2或3的式XXIV化合物根据上述方案 4的反应2中的方法转化为其中j是1、2或3的式XXV的相应化合物。
在方案 8的反应3中，其中j是1、2或3的式XXV化合物根据上述方案 4的反应3中的方法通过用合适的胺或磺酰胺处理转化为其中j是1、2或3的式I的相应酰胺或酰基磺酰胺。其中j是1、2或3的式XXV化合物根据上述方案 7的方法转化为式I的其它化合物。
在方案 9的反应1中，其中j是0、1、2或3的式XXIV化合物通过与还原剂，例如硼氢化钠在质子溶剂，例如叔丁基醇中反应转化为其中j是0、1、2或3的相应的式XXVI化合物。
在方案 9的反应2中，其中j是0、1、2或3的式XXVI化合物通过首先用磺酰氯在非质子溶剂，例如氯仿存在下处理转化为相应的式I化合物。反应混合物加热回流约1小时-约10小时，优选约3小时的时间。得到的烷基氯随后用亚硫酸钠在极性质子溶剂，例如乙醇和水中加热到90℃-150℃，优选约110℃处理10-20小时，优选12小时时间。为制备式I的磺酰胺，得到的磺酸酯用五氯化磷在非质子溶剂，例如甲苯中在室温-回流温度，优选在回流温度下处理1-8小时，优选3小时的时间得到相应的磺酰氯。磺酰氯随后与合适的胺在极性非质子溶剂，例如四氢呋喃中在室温下反应3小时-24小时，优选12小时的时间。磺酰胺可通过用酰氯在碱，例如三乙胺存在下在非质子溶剂，例如二氯甲烷中在室温下处理进一步转化为式1的酰基磺酰胺。
除非另有说明，每个上述反应的压力不是关键的，通常反应混合物在约1-约3个大气压的压力，优选常压(约1个大气压)下进行。
性质上是碱性的式I化合物能够与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。虽然所述盐必须是可药用的，适用于向动物给药，但通常在实践中首先由反应混合物作为非可药用的盐分离出式I化合物，随后简单地通过用碱性试剂处理转变为游离碱化合物，随后将游离碱转变为可药用的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可通过用基本上等当量的选择的无机酸或有机酸在含水溶剂介质或在合适有机溶剂，例如甲醇或乙醇中处理碱性化合物容易地制备。在小心蒸发溶剂后，得到固体盐。
用于制备本发明的碱性化合物的可药用的酸加成盐的酸是形成无毒性酸加成盐的酸，所述酸加成盐即含有可药用的阴离子的盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-二-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
性质上是酸性的式I化合物能够与各种可药用的阳离子形成碱盐，该盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，尤其是钠和钾盐。这些盐均通过常规方法制备。用作试剂以制备本发明的可药用的碱盐的化学碱是与本文描述的式I的酸性化合物形成无毒碱盐的碱，这些无毒碱盐包括由该可药用的阳离子，例如钠、钾、钙和镁等形成的盐。这些盐可容易地通过用含有所需可药用的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，随后蒸发，优选在减压下蒸发得到的溶液至干燥制备。或者，它们还可通过混合酸性化合物的低级链烷醇溶液和所需的碱金属醇盐，随后用与上述相同的方法蒸发得到的溶液至干燥制备。在两种情况下，优选使用化学计量的试剂以确保反应完全和最大产物收率。
本发明还涉及其中任何氢可任选被氘替换的式I化合物。
除非另有说明，烷基是指直链或支链的，它们还可以是环状的(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)或双环(例如降冰片烷基、双环[3.2.1]辛烷)或包含环状基团。它们还可包含0-2的不饱和程度，可任选被1-3个取代基取代，该取代基独立地选自：卤素-、HO-、NC-、H2N-、HO-(C＝O)-。
除非另有说明，卤素包括氟、氯、溴或碘。
用于本文的(C2-C9)杂环基是指，但不限于，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢吡咯基、吡喃基、噻喃基、氮丙啶基、环氧乙烷基、亚甲二氧基、色烯基、丙二酰脲基、异噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、异噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1，2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代吗啉基、1，2-四氢噻嗪-2-基、1，3-四氢噻嗪-3-基、四氢噻二嗪基、吗啉基、1，2-四氢哒嗪-2-基、1，3-四氢哒嗪-1-基、四氢氮杂庚因基、哌嗪基和苯并二氢吡喃基。所述(C2-C9)杂环基通过碳或氮原子连接。
用于本文的(C2-C9)杂芳基是指，但不限于，呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、肉啉基、喋啶基、嘌呤基、6，7-二氟-5H-[1]氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氢喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、异吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、二氢杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基和苯并噁嗪基，可任选被1-3个取代基取代，该取代基独立地选自，但不限于：H-、HO-、卤素-、任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、HO-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2NSO2-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
用于本文的芳基是指苯基或萘基，它可任选被1-3个取代基取代，该取代基独立地选自：H-、HO-、卤素-、任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-、其中烷基任选被1-3个氟原子取代的(C1-C8)烷基-O-、HO-(C1-C8)烷基-、NC-、H2N-、H2N-(C1-C8)烷基-、HO-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-、(C1-C8)烷基-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2N-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-(C1-C8)烷基-、H2NSO2-、(C1-C8)烷基-SO2-NH-。
本发明还包括含有式(I)化合物前药的药物组合物和治疗或预防方法，其包括给药式I化合物前药。带有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式I化合物可转化为其前药。前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或两个或多个(例如2、3或4个)氨基酸的多肽链通过肽键共价连接于式I化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。氨基酸残基包括20种天然氨基酸，它们通常由3个字母符号表示，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸、蛋氨酸砜。前药还包括这样的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链共价连接于式I的上述取代基。本发明还提供通过在上述方法中用2H2或3H2代替1H2引入氢同位素(例如氘、氚)。
本发明的化合物包括所有构型异构体(例如顺式和反式异构体)。本发明的化合物具有不对称中心，因此存在不同的对映体和非对映体形式。本发明涉及本发明的化合物的所有旋光异构体和立体异构体和它们的混合物的用途，涉及所有可采用或含有它们的药物组合物和治疗方法。在这方面，本发明包括E和Z构型。式I化合物还可存在互变异构体，本发明涉及所有该互变异构体和它们的混合物的用途。
式I化合物和其可药用的盐(下文也称统为“活性化合物”)是在炎性和免疫调节细胞(优选白细胞和淋巴细胞)上发现的结合于其受体CCR1的MIP-1α(CCL3)的有效抑制剂。CCR1受体有时也称为CC-CKR1受体。这些化合物还抑制诱导THP-1细胞和人体白细胞的趋化性的MIP-1α(和显示与CCR1相互作用的相关趋化因子(例如RANTES(CCL5)、MCP-2(CCL8)、MCP-3(CCL7)、HCC-1(CCL14)和HCC-2(CCL15)))，有效用于治疗和预防如下疾病和病症：自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、Takayasu关节炎、牛皮癣关节炎、关节强硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼疮、炎性肠病、Chrohn’s疾病、视神经炎、牛皮癣、神经免疫疾病(多发性硬化(MS)、原发进行性MS、继发进行性MS、慢性进行性MS、进行性复发MS、复发驰张MS、恶化MS)、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)、纤维化(例如肺纤维化(即特发性肺纤维化、间质性肺纤维化)、与晚期肾症有关的纤维化、由辐射引起的纤维化、管间隙纤维化、上皮下纤维化、硬皮病(进行性系统硬化症)、肝纤维化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纤维化)、原发和继发胆汁性肝硬变)、变应性病症(例如哮喘、接触皮炎和过敏性皮炎)、急性和慢性炎症，包括眼炎、狭窄、肺炎(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、幼年呼吸窘迫综合症、免疫综合齿槽炎)、由组织排异或再狭窄(包括，但不限于血管成形术和/或斯滕特固定模后的再狭窄)引起的血管炎症、和其它急性和慢性炎症(例如由于关节镜检查、血尿酸过多或外伤引起的滑液炎症、骨关节炎、局部再灌注损伤、血管球性肾炎、鼻polyosis、肠炎、贝赫切特疾病、先兆子痫、口腔扁平苔癣、急性感染性多神经炎)、急性和/或慢性移植排异(包括异物移植)、HIV传染性(共同接受器使用)、肉芽肿病(包括肉状瘤病、麻疯病和肺结核)、早老性痴呆、慢性疲劳综合症、疼痛、动脉硬化症、与leptin产生有关的病症(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血和性腺机能亢进)、和与某些癌症有关的后遗症，例如多发性骨髓瘤。该治疗方法还用于预防癌症转移，包括，但不限于乳腺癌。
治疗方法还抑制(由于降低细胞渗透的结果)直接或间接在发炎部位的金属蛋白酶和细胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的产生，提供用于与这些因子有关的疾病或病症(例如关节组织损伤、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝损伤、川崎综合症、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓血性休克、充血性心力衰竭、肺气肿或与其有关的呼吸困难)的效果。治疗方法还预防由传染性物质引起的炎症导致的组织损伤(例如病毒引起的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃肠炎症(例如由幽门杆菌引起的)、由细菌脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)、真菌脑膜炎、莱姆关节炎、疟疾引起的炎症)。
本发明的化合物的活性可根据本领域技术人员已知的方法评定。用于测定CCR1诱导的迁移的公认方法的实例可在Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.editors： Current Protocols Immmunology，6.12.1-6.12.3.(John Wiley and Sons，NY，1991)中找到。如下详细描述如何测定化合物抑制迁移的活性的一种具体实例。
趋化性试验：
化合物抑制各种趋化因子的趋化性的能力可使用装有5微米聚碳酸酯过滤介质的标准48或96孔Boyden Chambers评价。所有试剂和细胞可以在用1mg/mL牛血清白蛋白补充的标准RPMI(Bio Whitikker Inc.)组织培养基中制备。简言之，将MIP-1α(Peprotech，Inc.，PO.Box 275，Rocky Hill NJ)或其它测试激动剂放置在Boyden Chamber的较低室中，使用聚碳酸酯过滤介质，并固定较高的室。确定所选择激动剂的数量以得到在该体系中趋化作用的最大量(例如对于MIP-1α，1nM将是足够的)。
THP-1细胞(ATCCTIB-202)，用标准技术分离的初级人体单核细胞或初级淋巴细胞可以与各种浓度的试验化合物一起一式三份地加入较高的室中，化合物稀释液可使用标准血清学技术制备，在加入室之前与细胞混合。在37℃培养合适的时间后(例如对于THP-1细胞，3.5小时，对于初级单核细胞，90分钟)，移去室，抽取较高室中的细胞，擦去较高部分的过滤介质，细胞迁移的数量可根据如下方法测定。
对于THP-1细胞，可离心室(由Neuroprobe制造的96孔变型)以将细胞推向较低的室，通过染料fluorocein双乙酸盐的颜色变化，相对于标准曲线定量细胞数量。
对于初级人体单核细胞或淋巴细胞，用Dif Quik染料(AmericanScientific Products)染色过滤介质，用显微镜测定细胞迁移的数量。
在化合物存在下细胞迁移的数量除以对照孔(没有化合物)中细胞迁移的数量，比例是化合物％抑制率，它可使用标准绘图技术相对于所使用的化合物的浓度绘图。对于所有测试的浓度采用线性拟合分析法，测定50％抑制点。对所有数据点的线性拟合必须具有被认为是有效试验的90％的相关系数(R的平方)。
在如下实施例中说明的本发明的所有化合物在趋化性试验中具有低于10μM的IC50。
本发明的组合物可以常规方法使用一种或多种可药用的载体配制。因此，本发明的活性化合物可配制用于口服、口腔、鼻内、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)或直肠给药或以适合于通过吸入或吹入给药的形式。本发明的活性化合物还可配制用于持续释放。
用于口服给药，药物组合物可以是例如片剂或胶囊形式，它们通过常规方法用可药用的赋形剂，例如粘合剂(例如预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羰基丙基纤维素)；填料(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或硅胶)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)或增湿剂(例如月桂基硫酸钠)制备。片剂可用本领域已知的方法涂覆。用于口服给药的液体制剂可以是例如溶液、糖浆或悬浮液形式，它们可以干产品存在，在使用前与水或其它合适的载体构成液体。该液体制剂可通过常规方法用可药用的添加剂，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)，乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)，非水载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)和防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)制备。
对于口腔给药，组合物可以是以常规方法配制的片剂或糖锭形式。
本发明的活性化合物还可配制用于通过注射的肠胃外给药，包括使用常规导管插入技术或输液。用于注射的制剂可以单位剂量形式存在，例如安瓿或加入防腐剂的多剂量容器。组合物可以采取在油质或含水载体中的悬浮液、溶液或乳液形式，可含有配制助剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性组分可以是在使用前用合适载体，例如无菌无热原水重新构成的粉末形式。本发明的活性化合物还可配制成直肠组合物，例如栓剂或潴留灌肠剂，例如包含常规栓剂基质，例如可可脂或其它甘油酯。
用于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的活性化合物方便地以溶液或悬浮液形式由泵喷雾容器提供，容器由患者挤压或泵送或作为通过使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体来自加压容器或喷雾器的气溶胶喷雾形式。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过提供泵确定以输送剂量的数量。加压容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吸入器的胶囊和药筒(由例如凝胶制备)可配制成含有本发明的化合物和合适的粉末基质，例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于向普通成人口服、肠胃外或口腔给药以治疗上述病症(例如类风湿性关节炎)的本发明的活性化合物建议剂量是每单位剂量0.1-1000mg活性成分，可例如每天1-4次给药。
在普通成人中用于治疗上述病症(例如类风湿性关节炎)的气溶胶配方优选使得气溶胶的每次计量的剂量或“烟团”含有20μg-1000μg的本发明的化合物。在气溶胶中的总日剂量将在0.1mg-1000mg范围内。给药可以是每天几次，例如2、3、4或8次，每次给出例如1、2或3个剂量。
活性药物可根据本领域技术人员已知的方法配制用于持续释放，该制剂的实例在US3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中找到，所有专利全部列为本文参考文献。
本发明的化合物还可与其它抑制免疫细胞活化和/或细胞因子分泌或作用的治疗药物(例如环胞菌素A、ISAtx247、雷怕霉素、Everolimus、FK-506、硫唑嘌呤、霉酚酸莫非替克、霉酚酸、Daclizumab、Basiliximab、鼠单克隆抗体、马抗胸腺细胞球蛋白、多克隆兔抗胸腺细胞球蛋白、Leflunomide、FK-778(MNA-715)、FTY-720、BMS-188667(CTLA4-1g)、BMS-224818(CTLA4-1g)、RG-1046(CTLA4-1g)、强的松、脱氢皮质醇、甲基脱氢皮质醇suleptanate、可的松、氢化可的松、甲氨喋呤、柳氮磺吡啶、Etanercept、Infliximab、Adalimumab(D2E7)、CDP-571、CDP-870、Anakinra、抗白介素-6受体单克隆抗体(MRA))、NSAIDS(阿斯匹林、扑热息痛、萘普生、布洛芬、酮基布洛芬、双氯酚酸钠和炎痛喜康)、COX-2抑制剂(Celecoxib、Valdecoxib、Rofecoxib、Parecoxib、Etoricoxib、L-745337、COX-189、BMS-347070、S-2474、JTE-522、CS-502、P-54、DFP)、Glatiramer乙酸盐、干扰素β1-a、干扰素β1-b、米托蒽醌、Pimecrolimus或抑制细胞补充机制的药物(例如整连蛋白上调节或功能抑制剂)或改变白细胞通行的药物在联合治疗中使用。
实施例
给出如下实施例以向本领域技术人员提供有关如何制备和评价本文要求保护的化合物、组合物和方法的公开和描述，纯粹用于本发明的举例说明，不是用来限制发明人认定的发明的范围。除非另有说明，百分数是给定的组分和组合物总重量的重量百分数，温度是℃或室温，压力是在或接近常压。使用工业试剂而未进一步纯化。
实施例1
(反)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧 基}-苯甲酰胺
8-(4-氟-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮
将2，5-二甲氧基四氢呋喃(30.0g，230mmol)在0.025m盐酸(100ml)中的溶液在0℃搅拌过夜，向溶液中加入4-氟苄胺盐酸盐(33.7g，270mmol)、3-氧代戊二酸(33.6g，230mmol)、乙酸钠(10.4g，120mmol)和水(200ml)，使反应混合物温热到室温，搅拌90分钟，随后加热到50℃，搅拌2小时。随后将反应混合物冷却到0℃，用6N氢氧化钠水溶液碱化到pH＝10，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。硅胶色谱分离得到标题化合物(28.03g，52％收率)。
8-(4-氟-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-醇
向氢化锂铝(1.89g，49.8mmol)在四氢呋喃(50ml)中的悬浮液中在0℃加入8-(4-氟-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮(5.0g，21.4mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。使反应混合物温热到室温，搅拌3小时。随后冷却反应混合物到0℃，用水缓慢抑制。随后加入50％氢氧化钠水溶液(50ml)和乙醚(50ml)，剧烈搅拌2小时。反应混合物通过C盐过滤，真空浓缩滤液得到标题化合物(5.62g，＞100％)。
(顺)-3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁基酯和(反)-3-羟基-8-氮杂- 双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁基酯
在Par瓶中向8-(4-氟-苄基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-醇(5.02g，21.4mmol)在乙醇(150ml)中的溶液中加入碳酸二叔丁基酯(5.5g，25.2mmol)和载于碳的氢氧化钯(0.3g，载于碳上，20％)。反应混合物在50psi氢气下3天，随后反应混合物通过0.54μM过滤介质过滤。真空浓缩滤液，随后经硅胶色谱纯化得到标题化合物(顺)(1.8g，37％收率)和(反)(2.3g，47％收率)。
(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
向(顺)-3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-羧酸叔丁基酯(1.8g，7.92mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入4-氟苯酚(1.35g，12mmol)、三苯基膦(3.15g，12mmol)和叠氮基羧酸二乙基酯(1.9ml，12mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，真空浓缩，然后硅胶色谱法纯化得到标题化合物(1.55g，61％收率)
(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
向(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(0.777g，2.41mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1ml)。反应混合物在室温下搅拌3小时。反应用饱和含水碳酸氢钠抑制，用二氯甲烷萃取(2次)。合并有机物，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(535mg，100％收率)。
(反)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧 基}-苯甲酰胺
向(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(118.5mg，0.535mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三乙胺(0.115ml，0.825mmol)和氯乙酰基氯(0.050ml，0.655mmol)。反应混合物在室温下搅拌3小时，随后真空浓缩。得到的残余物用二甲基甲酰胺(1ml)稀释，随后加入5-氯-2-羟基-苯甲酰胺(100mg，0.583mmol)、碳酸氢钾(185mg，1.34mmol)和碘化钾(100mg，0.602mmol)。反应混合物在70℃加热过夜，随后冷却反应混合物，用乙酸乙酯稀释，用水(2次)和盐水洗涤。有机物用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到棕色油。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(71.8mg，31％收率，LRMS M+H＝433.2)。
实施例                               IUPAC名   LRMS M+H
   2 (5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲     448.2
   2 (5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸     448.1
   4 N-[(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺     525.1
   5 2-(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺     447.1
实施例6
(顺)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧 基}-苯甲酰胺
(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
向(反)-3-羟基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(2.3g，10.1mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液中加入4-氟苯酚(1.75g，15.6mmol)、三苯基膦(4.02g，15.3mmol)和叠氮基羧酸二乙基酯(2.4ml，15.2mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，反应混合物真空浓缩，硅胶色谱法纯化得到标题化合物(2.38g，73％收率)。
(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷
向(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(1.2g，3.73mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三氟乙酸(2ml)，反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物随后用饱和含水碳酸氢钠溶液抑制，用二氯甲烷萃取(2次)。合并的有机物用硫酸镁干燥，浓缩得到标题化合物(1.07g，＞100％)。
(顺)-2-氯-1-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮
向(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(1.07，3.73mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入三乙胺(0.80ml，5.73mmol)和氯乙酰基氯(0.35ml，4.6mmol)，反应混合物在室温下搅拌2小时，浓缩和硅胶色谱法纯化得到标题化合物(924mg 83％收率)。
(顺)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧 基}-苯甲酰胺
向(顺)-2-氯-1-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(402mg，1.35mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入5-氯-2-羟基-苯甲酰胺(251mg，1.46mmol)、碳酸钾(450mg，3.25mmol)和碘化钾(225mg，1.35mmol)。反应混合物在70℃加热过夜，冷却反应混合物，用乙酸乙酯和水稀释。得到的白色沉淀用过滤收集，用乙酸乙酯、水和乙醚洗涤得到标题化合物(376mg，64％收率，LRMS m+H＝433.1)。
实施例7-41的标题化合物用类似于实施例5中所述的方法制备。
 实施例                                    IUPAC名称   LRMS M+H
   7 5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}苯磺酰胺     469.2
   8 2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰胺     429.2
   9 N-氨基甲酰基甲基-5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺     490.2
   10 (5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基氨基)-乙酸     489.3
   11 N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺     505.3
   12 (5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲     448.2
   13 5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-脲基-乙基)-苯甲酰胺     519.2
   14 5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺     501.1
   15 2-[4-氯-2-((2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     531.2
   16 N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}苯甲酰胺     476.2
   17 2-[4-氯-2-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     503.2
   18 [4-氯-2-((2S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     531.2
   19 5-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺     504.3
   20 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸     547.1
   21 2-[4-氯-2-((3R)-3-羟基-吡咯烷-I-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     503.2
   22 2-[4-氯-2-((3S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     503.2
   23 5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-吡啶-2-基苯甲酰胺     510.2
   24 N-(2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)甲磺酰胺     517.1
   25 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸     547.1
   26 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸     547.1
   27 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺     546.1
   28 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺     546.1
   29 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸酰胺     546.1
   30 N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺     511.1
   31 2-[4-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     430.1
   32 2-(5-氯-喹啉-8-基氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     441.2
   33 2-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺     447.2
   34 N-[(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺     525.1
   35 5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸     434.1
   36 N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺     483.1
   37 (5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸     M-H492.2
   38 2-(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺     491.1
   39 N-[(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺     570.1
   40 3-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸     M-H460.3
   41 N-[3-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺     539.3
实施例42-68的标题化合物同样通过类似于实施例5中所述的方法制备。
 实施例                                   IUPAC名称   LRMS M+H
   42 1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-苯氧基-乙酮     356.2
   43 2-(4-溴-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     434.1
   44 1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙酮     424.2
   45 1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-对-甲苯基氧基-乙酮     370.2
   46 2-(4-氯-苯氧基)-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     390.2
   47 2-(2-乙酰基-4-氯-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     432.1
   48 5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-甲基苯甲酰胺     447.2
   49 5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺     479.2
   50 2-(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     420.2
   51 2-(4-溴-2-羟基甲基-苯氧基)-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     464.1
   52 2-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     406.4
   53 (5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸     462.3
   54 2-(4-溴-2-羟基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     450.1
   55 5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-羟基乙基)-苯甲酰胺     477.2
   56 5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(3-羟基丙基)-苯甲酰胺     491.2
   57 4-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)吡咯烷-(2S)-2-羧酸     519.3
   58 (2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}苯氧基)-丁酸     507.3
   59 (5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺     483.1
   60 N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺     525.1
   61 (5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺     M-H527.2
   62 N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺     m-H569.1
   63 C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺     569.3
   64 C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺     541.3
   65 C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺     541.1
   66 C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(1-羟基-环丙基羰基)-甲磺酰胺     567.3
   67 C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-甲氧基乙酰基-甲磺酰胺     555.4
   68 (5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸     M-H482.3
实施例69
(顺)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨 基}-烟酰胺
(顺)-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲 酸叔丁基酯
向(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(790mg，3.57mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入叔丁氧基羰基氨基乙酸(688mg，3.93mmol)、(3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.03g，5.36mmol)、[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(627mg，4.64mmol)和三乙胺(1.48ml，10.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物随后用饱和碳酸氢钾水溶液稀释，用二氯甲烷萃取(3次)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(449.1mg，74％收率)。
(顺)-2-氨基-1-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮
向(顺)-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(888mg，2.35mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入三氟乙酸(7ml)。反应混合物在室温下搅拌3小时，反应混合物用50％氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷(2次)和乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(619mg，95％收率)。
(顺)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨 基}-烟酰胺
向(顺)-2-氨基-1-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(70mg，0.252mmol)在二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入2，5-二氯-烟酰胺(53mg，0.277mmol)和三乙胺(42μl，0.302mmol)。反应混合物在80℃搅拌过夜，随后冷却反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有机层，用硫酸钠干燥和真空浓缩。经硅胶色谱法纯化得到标题化合物(24.1mg，20％收率，LRMS M+H 433.1)
实施例70-88的标题化合物通过类似于实施例69中所述的方法制备。
 实施例                              IUPAC名称   LRMS M+H
   70 (顺)-5-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酰胺   504.2
   71 (顺)-N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-2-(3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-2-氧代-乙基氨基}-烟酰胺   476.2
   72 [(顺)-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3羰基)-氨基]-乙酸   491.1
   73 2-[5-氯-3-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮   503.2
   74 2-[5-氯-3-((3S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮   M-H 501.3
   75 2-[5-氯-3-((3R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮   503.2
   76 2-[5-氯-3-((2S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮   531.2
   77 2-[5-氯-3-((2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮   531.2
   78 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸   546.1
   79 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸酰胺     546.1
   80 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺     546.1
   81 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸     547.1
   82 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸     547.1
   83 1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸     547.1
   84 (顺)-N-氨基甲酰基甲基-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酰胺     490.2
   85 (顺)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酸     M-H 432.2
   86 5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-N-嘧啶-4-基-烟酰胺     511.2
   87 N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-甲磺酰胺     511.2513.2
   88 5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-N-吡啶-2-基-烟酰胺     510.1512.1
实施例89
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧 基}-烟酰胺
乙酸2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基酯
向(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷(920mg，3.3mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中在0℃加入三乙胺(0.69ml，4.95mmol)和乙酸氯羰基甲基酯(0.425ml，3.95mmol)。使反应混合物温热到室温，并搅拌2小时。然后反应混合物用二氯甲烷稀释并用0.2M含水盐酸溶液洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(1.08g，100％收率)。
(顺)-1-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-羟基-乙酮
向乙酸2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基酯在四氢呋喃(6ml)、甲醇(6ml)和水(3ml)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(203mg，4.84mmol)。反应混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(803mg，87％收率)。
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧 基}-烟酰胺
向1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-羟基-乙酮(101mg，0.358mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中在0℃加入氢化钠(20mg，0.5mmol，60％矿物油分散体)。反应混合物在0℃搅拌15分钟，随后加入2，5-二氯-烟酰胺。使反应混合物温热到室温，搅拌过夜。随后反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，沉淀白色固体。过滤收集固体，用水、乙醇和乙醚洗涤，随后空气干燥得到标题化合物(63.8g，41％，LRMS M+H＝434.2)。
实施例90-94的标题化合物通过类似于实施例89中所述的方法制备。
 实施例                                    IUPAC名称   LRMS M+H
   90 N-乙酰基-5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-烟酰胺     476.0
   91 2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮     406.2
   92 (5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-脲     449.2
   93 2-氨基-N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰胺     463.2
   94 N-乙酰基-5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-烟酰胺     506.2
实施例95
(顺)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙 氧基}-苯甲酰胺
8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮
在0℃向0.025m含水盐酸(100ml)中加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(30ml，231mmol)。反应混合物在0℃搅拌过夜，随后反应混合物用水(200ml)稀释，加入苄胺盐酸盐(40g，278mmol)、3-氧代-戊二酸(33.7g，231mmol)和乙酸钠(10.7g，130mmol)。反应混合物在0℃搅拌5分钟，温热到室温，搅拌90分钟；随后加热到50℃2小时，冷却到0℃，用50％氢氧化钠水溶液(14ml)碱化到pH＝10。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3次)，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到棕色油。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(33.46g，67％收率)。
(顺)-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-(4-氟-苯基)-胺
向8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-酮(3.09g，14.35mmol)在二氯乙烷中的溶液中加入4-氟-苯胺(1.4ml，14.78mmol)、乙酸(1.2ml，20.96mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.64g，21.89mmol)。反应混合物在室温下搅拌4天。反应混合物随后用1M氢氧化钠水溶液抑制，搅拌10分钟。反应混合物用二氯甲烷萃取(2次)，合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩得到黄色固体。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(3.28g，73％收率)。
(顺)-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-(4-氟-苯基)-胺
向(顺)-(8-苄基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-(4-氟-苯基)-胺(3.28g，10.56mmol)在甲醇(80ml)中的溶液中加入甲酸铵(3.3g，52.3mmol)和载于碳的钯(300mg，10％载于碳)。反应混合物加热回流2小时，随后冷却反应混合物，通过0.45μM过滤介质过滤和真空浓缩。得到的残余物溶解在二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到标题化合物(1.54g，66％收率)。
(顺)-2-氯-1-[3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮
向(顺)-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-(4-氟-苯基)-胺(503mg，2.28mmol)在二氯甲烷中的溶液中在0℃加入三乙胺(0.350ml，2.51mmol)和氯乙酰基氯(0.175ml，2.29mmol)，反应混合物在0℃搅拌30分钟。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(404mg，60％收率)。
(顺)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基]-2-氧代-乙 氧基-苯甲酰胺
向(顺)-2-氯-1-[3-(4-氟-苯基氨基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(51.5mg，0.173mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)中的溶液中加入5-氯-2-羟基-苯甲酰胺(35mg，0.203mmol)、碳酸钾(61mg，0.44mmol)和碘化钾(31mg，0.186mmol)。反应混合物在80℃搅拌过夜，冷却反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2次)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到固体。固体在乙醚中研制，液体倾滗得到标题化合物(65.9mg，88％收率，LRMSm+H 432.2)。
实施例96
5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]辛-9-基]-2-氧 代-乙氧基}-苯甲酰胺
2-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-1，1-二乙氧基-乙烷
在氮气气氛下向氢化钠(3.0g，60％矿物油分散体，125mmol)在二甲苯中的悬浮液中用导管滴加2，2-二乙氧基-乙醇(15.3g，114mmol)，反应混合物加热回流2小时，冷却到室温，随后滴加2-溴-1，1-二乙氧基-乙烷(25.6mL，170mmol)。随后反应混合物加热回流过夜，减压蒸馏出二甲苯。在120℃真空(6mm Hg)下蒸馏出标题化合物(12.0g，42％收率)。
9-苄基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3，17-二酮
将2-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-1，1-二乙氧基-乙烷(12.0g，47.9mmol)在乙酸(2.8ml)和水(12ml)中的溶液回流加热1小时，冷却到室温，搅拌过夜。向反应混合物加入苄胺盐酸盐(6.9g，47.9mmol)、3-氧代-戊二酸(5.48g，39.9mmol)、乙酸钠(2.7g，20mmol)和水(24ml)。反应混合物搅拌1小时，在50℃加热3小时，冷却到室温，随后用50％氢氧化钠水溶液碱化。反应混合物用乙酸乙酯萃取(3)，合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(4.23g，38％收率)。
(顺)-9-苄基-7-羟基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-酮
向9-苄基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-3，17-二酮(855mg，3.7mmol)在四氢呋喃(11ml)中的溶液中在0℃滴加硼氢化锂(5.5ml，2M THF溶液，11.1mmol)，使反应混合物温热到室温，搅拌21小时。随后将反应混合物冷却到0℃，用水(1ml)和2M含水盐酸(1ml)抑制。真空浓缩反应混合物，用盐酸处理并回流1小时。冷却反应混合物到室温，用50％氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩得到标题化合物(868mg，100％收率)。
(顺)-3-羟基-7-氧代-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁基酯
向(顺)-9-苄基-7-羟基-9-氮杂-双环[3.3.1]壬烷-9-酮(860mg，3.69mmol)在乙醇(4ml)中的溶液中加入载于碳的氢氧化钯(430mg，20％载于碳)，反应混合物经历50psi氢气27.5小时，反应混合物通过尼龙过滤介质过滤，真空浓缩。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(701mg，78％收率)。
(反)-3-(4-氟-苯氧基)-7-氧代-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁基酯
向(顺)-3-羟基-7-氧代-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁基酯(350mg，1.44mmol)在四氢呋喃(7ml)中的溶液中加入4-氟苯酚(242mg，2.16mmol)、三苯基膦(566mg，2.16mmol)和叠氮基羧酸二乙基酯(0.340ml，2.16mmol)。反应混合物在室温下搅拌18小时，真空浓缩，硅胶色谱法纯化得到标题化合物(56.4mg，12％收率)。
(反)-7-(4-氟-苯氧基)-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-酮
向(反)-3-(4-氟-苯氧基)-7-氧代-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-羧酸叔丁基酯(48mg，0.142mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。反应混合物在室温下搅拌2.5小时。随后用饱和含水碳酸氢钠稀释反应，用二氯甲烷萃取(3次)，用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到标题化合物(32mg，95％收率)。
(反)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-7-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]辛-9-基]-2-氧 代-乙氧基}-苯甲酰胺
向(反)-7-(4-氟-苯氧基)-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-3-酮(32mg，0.135mmol)在二氯甲烷中的溶液中在0℃加入三乙胺(28μl，0.202mmol)和氯乙酰基氯(12，μL，0.148mmol)。反应混合物搅拌1小时，随后真空浓缩。得到的残余物溶解在二甲基甲酰胺(0.5ml)中，向其中加入5-氯-2-羟基-苯甲酰胺(25mg，0.149mmol)、碳酸钾(37mg，0.270mmol)和碘化钾(22mg，0.135mmol)。反应混合物在80℃加热过夜，冷却到室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(12.3mg，20％收率，LRMS m+H＝449.3)。
实施例97-98的标题化合物通过类似于实施例96中所述的方法制备。
 实施例                                            IUPAC名称   LRMS M+H
   97 (5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸     464.1
   98 N-[(5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺     541.0
实施例99
N-[(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代- 乙氧基}-苄氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧 基}-苯甲醛
向2-氯-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(390mg，1.31mmol)在二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入5-氯-2-羟基-苯甲醛(256mg，1.44mmol)、碳酸钾(362mg，2.62mmol)和碘化钾(217mg，1.31mmol)。反应混合物在80℃下搅拌过夜。随后冷却反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(489mg，89％收率)。
2-(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1] 辛-8-基]-乙酮
向5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(480mg，1.15mg)在甲醇中的溶液中加入树脂结合的硼氢化物(1.2g，2.87mmol)。反应混合物在室温下搅拌21小时，随后过滤和真空浓缩得到标题化合物(445.1mg，92％收率)。
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙 氧基}-苄氧基)-乙酸叔丁基酯
向氢化钠(26mg，1.07mmol)在四氢呋喃(3.5ml)中的溶液中在0℃加入2-(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(300mg，0.714mmol)和溴乙酸叔丁基酯(26mg，2.14mmol)。使反应混合物温热到室温，搅拌17小时。反应用水抑制，用乙酸乙酯萃取(3次)，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(278.3mg，73％收率)。
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙 氧基}-苄氧基)-乙酸
向(5-氯-2-{2-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酸叔丁基酯(270mg，0.560mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(1ml)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用0.2N含水盐酸稀释，用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到标题化合物(239.8mg，99％收率)。
N-[(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代- 乙氧基}-苄氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺
向(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酸(50mg，0.105mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(19mg，0.157mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(30mg，0.156mmol)、三乙胺(23mg，0.230mmol)和甲磺酰胺(12mg，0.126mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，反应混合物用饱和含水碳酸氢钠稀释，用二氯甲烷萃取(3次)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(29.3mg，50％收率，LRMS M+H＝555.2)。
实施例100-102的标题化合物通过类似于实施例99所述的方法制备。
 实施例                                      IUPAC名称   LRMS M+H
  100 (5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酸   M-H 476.3
  101 2-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酰胺   M-H 475.3
  102 2-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺   545.2
实施例103
2-{4-氯-2-[(1H-四唑-5-基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8- 氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮
向5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲醛(240mg，0.574mmol)在乙醇(2ml)中的溶液中加入2-氨基四唑单水合物(59mg，0.574mmol)和乙酸(34mg，0.574mmol)。反应混合物在室温下搅拌35分钟，回流4小时。将反应混合物冷却到室温并浓缩，得到的残余物用乙醇(3ml)稀释，缓慢加入硼氢化钠(70mg，1.84mmol)进行处理。反应混合物在室温下搅拌18小时，反应混合物浓缩，用水稀释，用2M含水盐酸中和，用二氯甲烷萃取(3次)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(58.8mg，22％收率，LRMS M+H＝487.2)。
实施例104和105
2-[2-(5-氨基-四唑-2-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮 杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮和2-[2-(5-氨基-四唑-1-基甲基)-4-氯-苯氧 基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮
2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛 -8-基]-乙酮
向2-(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(195mg，0.464mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(66mg，0.557mmol)。反应混合物回流2小时，冷却和浓缩，硅胶色谱法纯化得到标题化合物(152.3mg，75％收率)。
2-[2-(5-氨基-四唑-2-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮 杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮和2-[2-(5-氨基-四唑-1-基甲基)-4-氯-苯氧 基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮
向2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(75mg，0.171mmol)在2-丁酮(1ml)中的溶液中加入2-氨基四唑(16mg，0.188mmol)、碳酸钾(47mg，0.342mmol)和碘化钾(28mg，0.171mmol)。反应混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。硅胶色谱法纯化得到标题化合物2-[2-(5-氨基-四唑-2-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮：10.8mg，14％，LRMS M+H＝487.2；2-[2-(5-氨基-四唑-1-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮：11.6mg，15％，LRMS M+H＝487.2)。
实施例106
2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂- 双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮
5-氯-2-{2-[(顺)-4-氟-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙氧 基}-苯基)-乙腈
向2-(4-氯-2-氯甲基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮(75mg，0.171mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中加入氰化钠(17mg，0.342mmol)和18-冠-6(5mg，0.017mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和含水碳酸氢钠稀释，用乙酸乙酯萃取(3次)。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。硅胶色谱法纯化得到标题化合物(58.4mg，73％收率)。
2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂- 双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮
向5-氯-2-{2-[(顺)-4-氟-苯氧基]-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基}-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙腈(58mg，0.135mmol)在甲苯(2ml)中的溶液中加入三甲基锡叠氮化物(33mg，0.162mmol)，反应混合物在100℃加热36小时，冷却反应混合物，浓缩和硅胶色谱法纯化得到标题化合物(30.4mg，48％收率，LRMS M+H＝472.1)。
在本申请中，参考了各种出版物。这些出版物的公开内容全部列入本申请中作为参考。
对本领域技术人员显而易见的是，在本发明中可进行各种改进和变化而不违背本发明的范围和精神。考虑本发明的说明书和实践，本发明的其它实施方案对本领域的技术人员是明显的。说明书和实施例仅用来举例，本发明的真实范围和精神由如下的权利要求书说明。

Claims (14)

1、式I化合物：
或其可药用的盐、互变异构体和前药；其中
a是1、2、3、4或5；
b是0、1、2、3或4；
c是0或1；
Q是(C1-C6)烷基；
W是(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基；
Y是氧或NR8，其中R8是H或(C1-C6)烷基；
Z是氧或NR9，其中R9是H、(C1-C6)烷基或乙酰基；
每个R1分别选自：H、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷基羰基氧基和(C1-C6)烷氧基；
R2和R3分别是H或任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基；
R4是(C1-C6)亚烷基或-(CH2)x-O-(CH2)y-，其中x和y分别是1或2；
R5选自H、卤素、任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、氰基、硝基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、(C1-C6)烷基磺酰氨基羰基、脲基、氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰氨基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基、羧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)杂环羰基、(C2-C9)杂环羰基、羟基(C2-C9)杂环羰基、氨基羰基(C2-C9)杂环羰基、羧基(C2-C9)杂环羰基、氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基氨基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基、羧基(C1-C6)烷氧基、氨基磺酰基、(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、羟基磺酰基、羟基磺酰基(C1-C6)烷基羰基硫基、羧基(C1-C6)烷基硫基羟基、羟基(C1-C6)烷基氨基羰基、羧基(C2-C9)杂环氧基或[羧基][氨基](C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基羰基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基、脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、(C1-C6)烷基脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、[(C1-C6)烷基]2脲基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基(C1-C6)烷基磺酰氨基、氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基羰基氨基磺酰基、氨基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基磺酰氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基磺酰氨基、(C2-C9)杂环氧基、(C2-C9)杂芳基氧基、(C2-C9)杂环氨基、(C2-C9)杂芳基氨基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷氧基、氨基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷基羰基氨基(C1-C6)烷基氨基、脲基(C1-C6)烷基氨基、羟基(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基氨基和(C1-C6)烷基磺酰氨基(C1-C6)烷基氨基；
每个R6分别选自H、卤素、任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷基、氰基、(C1-C6)烷氧基、氨基羰基、羧基、硝基、(C1-C6)烷基羰基，和任选被1-3个卤素基团取代的(C1-C6)烷氧基。
2、权利要求1的化合物，其中R1是卤素；a是1或2；Y是氧；Z是氧；R4是-CH2-CH2-二基；R4是相对于Y基团‘顺式’；R2和R3都是氢；W是苯基；b是0、1或2，和R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基。
3、权利要求1的化合物，其中R1是卤素；a是1或2；Y是氧；Z是氧或NH；R4是-CH2-CH2-二基；R4是相对于Y基团‘顺式’；R2和R3都是氢；W是吡啶基；b是0、1或2，和R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基。
4、权利要求1的化合物，其中c是0，R5选自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基，羧基(C2-C9)杂环烷氧基、氨基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氨基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基，或羧基(C1-C6)烷氧基。
5、权利要求1的化合物，其中c是1，和R5选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基或羧基。
6、权利要求2的化合物，其中c是0；R5选自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)杂环烷氧基、氨基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氨基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基；和R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基。
7、权利要求3的化合物，其中c是0；R5选自氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基、(C1-C6)烷基氨基羰基、氨基磺酰基、氨基羰基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基氨基羰基、羟基(C1-C6)烷基羰基氨基、氨基羰基氨基、羧基(C2-C9)杂环烷氧基、氨基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氨基、羧基(C2-C9)杂芳基羰基、脲基(C1-C6)烷基氨基羰基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基氨基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、氨基羰基(C1-C6)烷氧基或羧基(C1-C6)烷氧基；和R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
8、权利要求2的化合物，其中c是1；R5选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基或羧基；和R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基和(C1-C6)烷基羰基。
9、权利要求3的化合物，其中c是1；R5选自(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C2-C9)杂芳基氨基羰基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基磺酰基氨基羰基、氨基羰基或羧基；和R6选自卤素、(C1-C6)烷基、氰基或(C1-C6)烷基羰基。
10、权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-4-甲氧基-苯甲酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯磺酰胺；
N-氨基甲酰基甲基-5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基氨基)-乙酸；
N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-3-羟基-3-甲基-丁酰胺；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲；
(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-脲；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-脲基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2H-四唑-5-基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺；
2-[4-氯-2-((2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[4-氯-2-(吗啉-4-羰基)-苯氧基]-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
N-(2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-5-三氟甲基-苯基)-甲磺酰胺；
5-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
2-[4-氯-2-((3S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[4-氯-2-((2S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[4-氯-2-((3R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；
N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
1-(5-氯-242-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸；
2-(5-氯-喹啉-8-基氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；
5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
2-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；
N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰基)-甲磺酰胺；
N-[(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；
2-[2-(5-氨基-四唑-1-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[2-(5-氨基-四唑-2-基甲基)-4-氯-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-嘧啶-4-基-苯甲酰胺；
2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；
N-[(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；
2-(5-氯-2-{2-[(反)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；
2-{4-氯-2-[(1H-四唑-5-基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酸；
2-[4-氯-2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
N-[(5-氯-2-{2-[(反)-7-(4-氟-苯氧基)-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-9-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酸；
2-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-苄氧基)-N-(1H-四唑-5-基)-乙酰胺；
N-[(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酰基]-甲磺酰胺；
2-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苄氧基)-乙酰胺；
(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}苯基)-乙酸；
2-(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰胺；
N-[(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-乙酰基]-甲磺酰胺；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-乙酰基-C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
N-乙酰基-C-(5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酰胺；
C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰胺；
C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-羟基乙酰基-甲磺酰胺；
C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(甲氧基羰基)-甲磺酰胺；
3-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酸；
C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-(1-羟基-环丙烷羰基)-甲磺酰胺；
N-[3-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-丙酰基]-甲磺酰胺；
C-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-N-甲氧基乙酰基-甲磺酰胺；
4-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酸；
1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-苯氧基-乙酮；
2-(4-溴-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙酮；
1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-对-甲苯氧基-乙酮；
2-(4-氯-苯氧基)-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯基)-甲磺酸；
2-(2-乙酰基-4-氯-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-甲基-苯甲酰胺；
5-溴-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯甲酰胺；
2-(4-氯-2-羟基甲基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-(4-溴-2-羟基甲基-苯氧基)-1-(顺)-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-(4-氯-2-羟基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-乙酸；
2-(4-溴-2-羟基-苯氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基)-N-(3-羟基-丙基)-苯甲酰胺；
4-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；
(2S)-2-氨基-4-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-苯氧基)-丁酸；
(顺)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酸；
5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酰胺；
(顺)-5-氯-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酰胺；
(顺)-N-(2-氨基-乙基)-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酰胺；
[(顺)-(5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-氨基]-乙酸；
2-[5-氯-3-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[5-氯-3-((3S)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[5-氯-3-((3R)-3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[5-氯-3-((2S)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
2-[5-氯-3-((2R)-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(顺)-N-氨基甲酰基甲基-5-氯-2-{2-[3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-烟酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸酰胺；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4S)-4-羟基-吡咯烷-(2S)-2-羧酸；
1-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-(4R)-4-羟基-吡咯烷-(2R)-2-羧酸；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-N-嘧啶-4-基-烟酰胺；
N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-吡啶-3-羰基)-甲磺酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙基氨基}-N-吡啶-2-基-烟酰胺；
5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-烟酰胺；
2-(3-氨基-5-氯-吡啶-2-基氧基)-1-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-乙酮；
(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-脲；
2-氨基-N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-乙酰胺；
N-(5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-吡啶-3-基)-琥珀酰胺酸；和
N-乙酰基-5-氯-2-{2-[(顺)-3-(4-氟-苯氧基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基]-2-氧代-乙氧基}-烟酰胺。
11、用于治疗或预防哺乳动物疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、Takayasu关节炎、牛皮癣关节炎、关节强硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼疮、炎性肠病、Chrohn’s疾病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)、纤维化(例如肺纤维化(即特发性肺纤维化、间质性肺纤维化)、与晚期肾症有关的纤维化、由辐射引起的纤维化、管间隙纤维化、上皮下纤维化、硬皮病(进行性系统硬化症)、肝纤维化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纤维化)、原发和继发胆汁性肝硬变)、变应性病症(例如哮喘、接触皮炎和过敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、幼年呼吸窘迫综合症、免疫综合齿槽炎)、动脉硬化症、由组织排异或再狭窄(包括，但不限于血管成形术和/或斯滕特固定模术后的再狭窄)引起的血管炎症、其它急性和慢性炎症(例如由于关节镜检查、血尿酸过多或外伤引起的滑液炎症、骨关节炎、局部再灌注损伤、血管球性肾炎、鼻polyosis、肠炎、贝赫切特疾病、先兆子痫、口腔扁平苔癣、急性感染性多神经炎)、急性和/或慢性移植(包括异物移植)排异、HIV传染性(共同接受器使用)、肉芽肿病(包括肉状瘤病、麻疯病和肺结核)、与leptin产生有关的病症(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血和性腺机能亢进)、早老性痴呆，和与某些癌症有关的后遗症，例如多发性骨髓瘤、癌症转移，包括，但不限于乳腺癌、(由于降低细胞渗透的结果)直接或间接在发炎部位的金属蛋白酶和细胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的产生，提供用于与这些因子有关的疾病或病症(例如关节组织损伤、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝损伤、川崎综合症、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓血性休克、充血性心力衰竭、肺气肿或与其有关的呼吸困难)的效果、由传染性物质引起的炎症导致的组织损伤(例如病毒引起的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃肠炎症(例如由幽门杆菌引起的)、由细菌脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)、真菌脑膜炎、莱姆关节炎、疟疾引起的炎症)，其含有在治疗或预防该疾病或病症中有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
12、治疗或预防可通过抑制结合于CCR1受体的MIP-1α和/或RANTES可治疗或预防的哺乳动物疾病或病症的药物组合物，其含有在治疗或预防该疾病或病症中有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
13、治疗或预防哺乳动物疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、Takayasu关节炎、牛皮癣关节炎、关节强硬性脊椎炎、I型糖尿病(新近起病)、狼疮、炎性肠病、Chrohn’s疾病、视神经炎、牛皮癣、多发性硬化、风湿性多肌痛、葡萄膜炎、甲状腺炎和脉管炎)、纤维化(例如肺纤维化(即特发性肺纤维化、间质性肺纤维化)、与晚期肾症有关的纤维化、由辐射引起的纤维化、管间隙纤维化、上皮下纤维化、硬皮病(进行性系统硬化症)、肝纤维化(包括由酒精或病毒性肝炎引起的纤维化)、原发和继发胆汁性肝硬变)、变应性病症(例如哮喘、接触皮炎和过敏性皮炎)、急性和慢性肺炎(例如慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合症、幼年呼吸窘迫综合症、免疫综合齿槽炎)、动脉硬化症、由组织排异或再狭窄(包括，但不限于血管成形术和/或斯滕特固定模术后的再狭窄)引起的血管炎症、其它急性和慢性炎症(例如由于关节镜检查、血尿酸过多或外伤引起的滑液炎症、骨关节炎、局部再灌注损伤、血管球性肾炎、鼻polyosis、肠炎、贝赫切特疾病、先兆子痫、口腔扁平苔癣、急性感染性多神经炎)、急性和/或慢性移植(包括异物移植)排异、HIV传染性(共同接受器使用)、肉芽肿病(包括肉状瘤病、麻疯病和肺结核)、与leptin产生有关的病症(例如肥胖、恶病质、厌食、II型糖尿病、高脂血和性腺机能亢进)、早老性痴呆，和与某些癌症有关的后遗症，例如多发性骨髓瘤、癌症转移，包括，但不限于乳腺癌、(由于降低细胞渗透的结果)直接或间接在发炎部位金属蛋白酶和细胞因子(包括，但不限于MMP9、TNF、IL-1和IL-6)的产生，提供用于与这些因子有关的疾病或病症(例如关节组织损伤、增生、血管翳形成和骨骼再吸收、肝损伤、川崎综合症、心肌梗塞、急性肝衰竭、脓血性休克、充血性心力衰竭、肺气肿或与其有关的呼吸困难)的效果、由传染性物质引起的炎症导致的组织损伤(例如病毒引起的脑脊髓炎或脱髓鞘、肺或肝的病毒性炎症(例如由流行性感冒或肝炎引起)、胃肠炎症(例如由幽门杆菌引起的)、由细菌脑膜炎、HIV-1、HIV-2、HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、疱疹病毒(带状疱疹和单纯疱疹)、真菌脑膜炎、莱姆关节炎、疟疾引起的炎症)，其包括向需要该治疗或预防的哺乳动物给药治疗或预防该疾病或病症有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐。
14、治疗或预防可通过拮抗CCR1受体而治疗或预防的哺乳动物疾病或病症的方法，其包括向需要该治疗或预防的哺乳动物给药在治疗或预防该疾病或病症中有效量的式I化合物或其可药用的盐。
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