KR20050028036A - Ｃｃｒ1 케모카인 수용체의 길항제로서 비시클릭 피페리딘유도체 - Google Patents

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매튜 프랑크 브라운
매튜 메릴 헤이워드
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Abstract

염증 및 면역조절 세포(바람직하게는 백혈구 및 림프구)에서 발견되는 그의 수용체 CCR1에 결합하는 MIP-1α(CCL3)의 효력있고 선택적인 억제제로서 유용한 하기 화학식 I의 화합물.
<화학식 I>
상기 식 중,
a, b, c, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Q, W, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같다.

Description

ＣＣＲ1 케모카인 수용체의 길항제로서 비시클릭 피페리딘 유도체 {BICYCLIC PIPERIDINE DERIVATIVES AS ANTAGONISTS OF THE CCR1 CHEMOKINE RECEPTOR}
본 출원은 2002년 7월 18일에 출원된 미국 가특허출원 제 60/397,263호의 우선권의 이익을 청구하며, 이의 전문은 본 명세서에 인용된다.
본 발명은 신규한 피페리딘 유도체, 사용 방법 및 이들을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 염증 및 면역조절 세포(바람직하게는 백혈구 및 림프구)에서 발견되는 그의 수용체 CCR1에 결합하는 MIP-1α(CCL3)의 효력있고 선택적인 억제제이다. 또한, CCR1 수용체는 종종 CC-CKR1 수용체로 지칭되기도 한다. 또한, 이들 화합물은 THP-1 세포 및 인간 백혈구의 MIP-1α (및 CCR1과 상호작용하는 것으로 보여지는 관련 케모카인(chemokine) (예를 들어, RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1(CCL14) 및 HCC-2(CCL15))) 유도된 주화성(chemotaxis)을 억제하고, 자가면역 질환 (예컨대 류머티스성 관절염, 타카야수(Takayasu) 관절염, 건선 관절염, 강직척추염, 제I형 당뇨병 (최근 발병(recent onset)), 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류머티스성 다발성 근육통, 포도막염, 갑상샘염 및 혈관염); 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증 (즉, 특발 폐 섬유증, 사이질 폐 섬유증), 말기 신장 질환 관련 섬유증, 방사선에 의해 발생된 섬유증, 요세관사이질 섬유증, 상피하 섬유증, 피부경화증 (전신 피부 경화증), 간 섬유증 (알콜중독 또는 간염바이러스에 의해 발생되는 것 포함), 원발 및 속발 쓸개관간경화증); 알레르기 증상 (예컨대, 천식, 접촉 피부염 및 아토피 피부염); 급성 및 만성 폐 염증 (예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐색 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 유아의 호흡곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 죽상경화증; 조직 이식 또는 재협착 동안 생성된 혈관 염증 (혈관성형술 및(또는) 스텐트 삽입술 후의 재협착을 포함하나 이로써 제한되지 않음); 기타 급성 및 만성 염증성 증상 (예컨대, 관절경검사에 의해 발생된 윤활 염증, 과요독증 또는 외상, 골관절염, 허혈 재관류 손상, 사구체신염, 비 용종증, 창자염, 베체트병(Behcet's disease), 자간전증, 경구 편평태선, 길리안 바레(Guillian-Barre) 증후군); 급성 및(또는) 만성 이식 거부 (이종-이식 포함); HIV 감염 (공동수용체 사용); 육아종 질환 (사르코이드증(sarcoidosis), 나병 및 결핵 포함); 렙틴(leptin) 생성과 관련된 증상 (예컨대, 비만, 종말증, 식욕부진, 제II형 당뇨병, 고지질혈증 및 생식샘과다증); 알쯔하이머병; 및 특정 암과 관련된 후유증, 예컨대 다발성 골수종의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 또한 유방암을 포함하나 이로써 제한되지 않는 암 전이의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은 직접적으로 또는 간접적으로 (세포 침투를 감소시킨 결과로서) 염증 부위에서 금속 단백질분해효소 및 시토카인(MMP9, TNF, IL-1 및 IL-6을 포함하나 이로써 제한되지 않음)의 생성을 억제하여 상기 시토카인과 연관된 질환 또는 증상 (예컨대, 관절 조직 손상, 증식증, 판누스 형성 및 뼈흡수, 간부전, 카와사키(Kawasaki) 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이와 관련된 호흡곤란)에 유익성을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물들은 감염체에 의해 유도된 염증에 의해 발생된 조직 손상 (예컨대, 바이러스 유도 뇌척수염 또는 말이집탈락, 폐 또는 간의 바이러스성 염증 (예를 들어, 인플루엔자 또는 간염에 의해 발생), 위장 염증 (예를 들어, H. 파이로리(pylori) 감염에 의함), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(대상포진 및 단순포진) 곰팡이 수막염, 라임 질환, 말라리아에 의한 염증)을 예방할 수 있다.
MIP-1α 및 RANTES는 염증 세포, 특히 CD8+ 림프구, 다형핵 백혈구 (PMNs) 및 대식세포에 의해 생성된 가용성 주화성 펩티드(케모카인)이다 (문헌[J.Biol. Chem., 270 (30)29671-29675 (1995)] 참조). 이들 케모카인은 핵심적(key) 염증 및 면역조절 세포의 이동 및 할성화를 유도시킴으로써 작용한다. 류머티스성 관절염 환자의 활액, 이식 환자로부터의 만성 및 급성 거부 조직 및 알레르겐 노출 후 알레르기성 비염 환자의 비강 분비물에서 상승된 수준의 케모카인이 발견되었다 (문헌[Teran, et al., J. Immunol., 1806-1812 (1996) 및 Kuna et al., J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994))] 참조). MIP1α를 중화시킴으로써 또는 유전자를 붕괴시킴으로써 케모카인/수용체 상호작용을 방해하는 항체는 단핵세포 및 CD8+ 림프구의 점증(recruitment)을 제한함으로써 질환에서의 MIP1α 및 RANTES의 역할에 대한 간접적 증거를 제공하였다 (문헌[Smithet al., J. Immunol, 153, 4704 (1994) 및 Cook et al., Science, 269, 1583 (1995)] 참조). 이와 함께, 데이타는 CCR1 수용체 길항제가 잠재적으로 몇몇 면역 기반 질환의 치료에 유효할 것으로 증명하고 있다. 본 명세서에 기재된 화합물들은 CCR1 수용체의 효력있고 선택적인 길항제이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 및 프로드럭에 관한 것이다.
상기 식 중
a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
c는 0 또는 1이고;
Q는 (C1-C6)알킬이고;
W는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
Y는 산소 또는 NR8이고 (여기서, R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬임);
Z는 산소 또는 NR9이고 (여기서 R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 아세틸임);
각각의 R1은 수소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, 히드록시 또는 (C1-C6)알킬카르보닐옥시, (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 3개의 할로기로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬이고;
R4는 (C1-C6)알킬렌 또는 -(CH2)x-O-(CH2 )y (여기서, x 및 y는 각각 독립적으로 1 또는 2임)이고;
R5는 수소, 할로, 1 내지 3개의 할로기로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬, [(C 1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아미노(C1 -C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 시아노, 니트로, (C1-C 6)알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, [(C1-C6)알킬]2 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐, 우레이도, 아미노술포닐, [(C1 -C6)알킬]2아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, [(C1-C6 )알킬]2아미노카르보닐(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 우레이도(C1-C6)알킬아미노카르보닐, [(C1-C6)알킬] 2우레이도(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬우레이도(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C2-C9)헤테로아릴아미노카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬(C 2-C9)헤테로사이클카르보닐, (C2-C9)헤테로사이클카르보닐, 히드록시(C2-C9)헤테로사이클카르보닐, 아미노카르보닐(C2-C9)헤테로사이클카르보닐, 카르복시(C2-C9)헤테로사이클카르보닐, 아미노(C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C 2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C 2-C9)헤테로아릴아미노(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, (C1 -C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, 카르복시(C 1-C6)알콕시, 카르복시(C1-C6)알킬카르보닐티올, 히드록시술포닐(C1-C6)알킬티올, 아미노술포닐, (C 1-C6)알킬카르보닐아미노술포닐, 히드록시(C1-C6)알킬카르보닐아미노술포닐, (C1-C 6)알콕시카르보닐아미노술포닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬카르보닐아미노술포닐, 히드록시술포닐, 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 카르복시(C2-C9)헤테로시클옥시 또는 [카르복시][아미노](C1-C6)알콕시, 아미노카르보닐(C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카르보닐(C1-C6)알킬카르보닐아미노, [(C1-C 6)알킬]2아미노카르보닐(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 아미노(C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C 6)알킬아미노(C1-C6)알킬카르보닐아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 우레이도(C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬우레이도(C1-C6)알킬카르보닐아미노, [(C1-C6)알킬]2우레이도(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 아미노(C1-C6 )알킬술포닐아미노, 아미노(C1-C6)알킬카르보닐아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6 )알킬카르보닐아미노술포닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬카르보닐아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노술포닐아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노술포닐아미노, (C2 -C9)헤테로시클옥시, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로사이클아미노, (C 2-C9)헤테로아릴아미노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시, [(C1-C6)알킬]2아미노(C 1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬카르보닐아미노(C1-C6)알킬아미노, 우레이도(C 1-C6)알킬아미노, 히드록시(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6 )알킬아미노 및 (C1-C6)알킬술포닐아미노(C1-C6)알킬아미노로 이루어진 목록으로부터 선택되고;
각각의 R6은 수소, 할로, 1 내지 3개의 할로기로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬; 시아노, (C1-C6)알콕시, 아미노카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알킬카르보닐, 니트로 또는 1 내지 3개의 할로기로 임의 치환되는 (C1-C6)알콕시로 이루어진 목록으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 할로이고 a가 1 또는 2인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 Y가 산소인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 Z가 산소인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 Z가 NH인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R4가 -CH2-CH2- 이중라디칼인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R4가 Y기에 대해 '시스'이고, R2 및 R3이 각각 수소인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 W가 페닐인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 W가 피리딜인 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 c가 0이고, R5가 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐(C1 -C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 카르복시(C2-C9)헤테로시클로알콕시, 아미노(C2-C 9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴아미노, 카르복시(C2-C9)헤테로아릴카르보닐, 우레이도(C1-C6)알킬아미노카르보닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카르보닐(C1-C6)알콕시 또는 카르복시(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 c가 1이고, R5가 (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴아미노카르보닐(C1 -C6)알콕시, (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐, 아미노카르보닐 또는 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 b가 0, 1 또는 2이고, R6이 할로, (C1-C6)알킬, 시아노 또는 (C1-C6)알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 할로이고; a가 1 또는 2이고; Y가 산소이고; Z가 산소이고; R4가 -CH2-CH2- 이중라디칼이고; R4가 Y기에 대해 '시스'이고, R2 및 R3이 각각 수소이고; W가 페닐이고; b가 0, 1 또는 2이고; c가 0이고; R5 가 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 카르복시(C2-C9 )헤테로시클로알콕시, 아미노(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴아미노, 카르복시(C2-C9)헤테로아릴카르보닐, 우레이도(C1-C6)알킬아미노카르보닐, [(C1-C6)알킬] 2아미노(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카르보닐(C1-C6)알콕시 또는 카르복시(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 할로, (C1-C6)알킬, 시아노 또는 (C1-C6)알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 할로이고; a가 1 또는 2이고; Y가 산소이고; Z가 산소 또는 NH이고; R4가 -CH2-CH2- 이중라디칼이고; R4 가 Y기에 대해 '시스'이고, R2 및 R3이 각각 수소이고; W가 피리딜이고; b가 0, 1 또는 2이고; c가 0이고; R5가 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, (C1-C 6)알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6 )알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 카르복시(C2 -C9)헤테로시클로알콕시, 아미노(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴아미노, 카르복시(C2-C9)헤테로아릴카르보닐, 우레이도(C1-C6)알킬아미노카르보닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C 1-C6)알콕시, 아미노카르보닐(C1-C6)알콕시 또는 카르복시(C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 할로, (C1-C6)알킬, 시아노 또는 (C1-C6)알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 할로이고; a가 1 또는 2이고; Y가 산소이고; Z가 산소이고; R4가 -CH2-CH2- 이중라디칼이고; R4가 Y기에 대해 '시스'이고, R2 및 R3이 각각 수소이고; W가 페닐이고; b가 0, 1 또는 2이고; c가 1이고; R5 가 (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, (C2 -C9)헤테로아릴아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐, 아미노카르보닐 또는 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 할로, (C1-C6)알킬, 시아노 또는 (C 1-C6)알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R1이 할로이고; a가 1 또는 2이고; Y가 산소이고; Z가 산소 또는 NH이고; R4가 -CH2-CH2- 이중라디칼이고; R4 가 Y기에 대해 '시스'이고, R2 및 R3이 각각 수소이고; W가 피리딜이고; b가 0, 1 또는 2이고; c가 1이고; R5가 (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐, 아미노카르보닐 또는 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 할로, (C1-C6)알킬, 시아노 또는 (C1-C6)알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다.
가장 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-벤즈아미드;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드;
N-카르바모일메틸-5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일아미노)-아세트산;
N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-3-히드록시-3-메틸-부티르아미드;
(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레아;
(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레아;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2-우레이도-에틸)-벤즈아미드;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조산;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드;
2-[4-클로로-2-((2R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
2-[4-클로로-2-(모르폴린-4-카르보닐)-페녹시]-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
N-(2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
5-클로로-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
2-[4-클로로-2-((3S)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
2-[4-클로로-2-((2S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
2-[4-클로로-2-((3R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
N-(2-아미노-에틸)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산 아미드;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산;
2-(5-클로로-퀴놀린-8-일옥시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
5-클로로-2-{2-[(트랜스)-7-(4-플루오로-페녹시)-3-옥사-9-아자-비시클로[3. 3.1]논-9-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
2-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아미드;
N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-메탄술폰아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
2-[2-(5-아미노-테트라졸-1-일메틸)-4-클로로-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
2-[2-(5-아미노-테트라졸-2-일메틸)-4-클로로-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-피리미딘-4-일-벤즈아미드;
2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
N-[(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
2-(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아미드;
2-{4-클로로-2-[(1H-테트라졸-5-일아미노)-메틸]-페녹시}-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-7-(4-플루오로-페녹시)-3-옥사-9-아자-비시클로[3.3.1]논-9-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
2-[4-클로로-2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페녹시]-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
N-[(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-7-(4-플루오로-페녹시)-3-옥사-9-아자-비시클로[3.3.1]논-9-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트산;
2-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-N-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아미드;
N-[(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세틸]-메탄술폰아미드;
2-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트아미드;
(5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}페닐)-아세트산;
2-(5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아미드;
N-[(5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
(5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(메톡시카르보닐)-메탄술폰아미드;
3-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산;
C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드;
N-[3-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-메톡시아세틸-메탄술폰아미드;
4-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조산;
1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-페녹시-에탄온;
2-(4-브로모-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-에탄온;
1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-p-톨릴옥시-에탄온;
2-(4-클로로-페녹시)-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰산;
2-(2-아세틸-4-클로로-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-메틸-벤즈아미드;
5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
2-(4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
2-(4-브로모-2-히드록시메틸-페녹시)-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산;
2-(4-브로모-2-히드록시-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시)-N-(3-히드록시-프로필)-벤즈아미드;
4-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
(2S)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산;
(시스)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴산;
5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴아미드;
(시스)-5-클로로-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴아미드;
(시스)-N-(2-아미노-에틸)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴아미드;
[(시스)-(5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
2-[5-클로로-3-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
2-[5-클로로-3-((3S)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
2-[5-클로로-3-((3R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
2-[5-클로로-3-((2S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
2-[5-클로로-3-((2R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
(시스)-N-카르바모일메틸-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴아미드;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산 아미드;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-N-피리미딘-4-일-니코틴아미드;
N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-메탄술폰아미드;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2옥소-에틸아미노}-N-피리딘-2-일-니코틴아미드;
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-니코틴아미드;
2-(3-아미노-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-우레아;
2-아미노-N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세트아미드;
N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-숙시남산; 및
N-아세틸-5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-니코틴아미드.
본 발명은 또한 자가면역 질환 (예컨대 류머티스성 관절염, 타카야수 관절염, 건선 관절염, 강직척추염, 제I형 당뇨병 (최근 발병), 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류머티스성 다발성 근육통, 포도막염, 갑상샘염 및 혈관염); 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증 (즉, 특발 폐 섬유증, 사이질 폐 섬유증), 말기 신장 질환 관련 섬유증, 방사선에 의해 발생된 섬유증, 요세관사이질 섬유증, 상피하 섬유증, 피부경화증 (전신 피부 경화증), 간 섬유증 (알콜중독 또는 간염바이러스에 의해 발생되는 것 포함), 원발 및 속발 쓸개관간경화증); 알레르기 증상 (예컨대, 천식, 접촉 피부염 및 아토피 피부염); 급성 및 만성 폐 염증 (예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐색 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 유아의 호흡곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 죽상경화증; 조직 이식 또는 재협착 동안 생성된 혈관 염증 (혈관성형술 및(또는) 스텐트 삽입술 후의 재협착을 포함하나 이로써 제한되지 않음); 기타 급성 및 만성 염증성 증상 (예컨대, 관절경검사에 의해 발생된 윤활 염증, 과요독증 또는 외상, 골관절염, 허혈 재관류 손상, 사구체신염, 비 용종증, 창자염, 베체트병, 자간전증, 경구 편평태선, 길리안 바레 증후군); 급성 및(또는) 만성 이식 거부 (이종-이식 포함); HIV 감염 (공동수용체 사용); 육아종 질환 (사르코이드증, 나병 및 결핵 포함); 렙틴 생성과 관련된 증상 (예컨대, 비만, 종말증, 식욕부진, 제II형 당뇨병, 고지질혈증 및 생식샘과다증); 알쯔하이머병; 및 특정 암과 관련된 후유증, 예컨대 다발성 골수종으로부터 선택되는 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 유방암을 포함하나 이로써 제한되지 않는 암 전이의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 직접적으로 또는 간접적으로 (세포 침투를 감소시킨 결과로서) 염증 부위에서 금속 단백질분해효소 및 시토카인(MMP9, TNF, IL-1 및 IL-6을 포함하나 이로써 제한되지 않음)의 생성을 억제하여 상기 시토카인과 연관된 질환 또는 증상 (예컨대, 관절 조직 손상, 증식증, 판누스 형성 및 뼈흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이와 관련된 호흡곤란)에 유익성을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 감염체에 의해 유도된 염증에 의해 발생된 조직 손상 (예컨대, 바이러스 유도 뇌척수염 또는 말이집탈락, 폐 또는 간의 바이러스성 염증 (예를 들어, 인플루엔자 또는 간염에 의해 발생), 위장 염증 (예를 들어, H. 파이로리(pylori) 감염에 의함), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(대상포진 및 단순포진) 곰팡이 수막염, 라임 질환, 말라리아에 의한 염증)을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하며, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 상기 이상 또는 증상을 예방할 수 있다.
또한, 본 발명은 수용체 CCR1과 결합하는 키모카인을 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 상기 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 이상 및 증상의 예는 앞 단락에 열거한 것들이다.
또한, 본 발명은 자가면역 질환 (예컨대 류머티스성 관절염, 타카야수 관절염, 건선 관절염, 강직척추염, 제I형 당뇨병 (최근 발병), 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류머티스성 다발성 근육통, 포도막염, 갑상샘염 및 혈관염); 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증 (즉, 특발 폐 섬유증, 사이질 폐 섬유증), 말기 신장 질환 관련 섬유증, 방사선에 의해 발생된 섬유증, 요세관사이질 섬유증, 상피하 섬유증, 피부경화증 (전신 피부 경화증), 간 섬유증 (알콜중독 또는 간염바이러스에 의해 발생되는 것 포함), 원발 및 속발 쓸개관간경화증); 알레르기 증상 (예컨대, 천식, 접촉 피부염 및 아토피 피부염); 급성 및 만성 폐 염증 (예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐색 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 유아의 호흡곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 죽상경화증; 조직 이식 또는 재협착 동안 생성된 혈관 염증 (혈관성형술 및(또는) 스텐트 삽입술 후의 재협착을 포함하나 이로써 제한되지 않음); 기타 급성 및 만성 염증성 증상 (예컨대, 관절경검사에 의해 발생된 윤활 염증, 과요독증 또는 외상, 골관절염, 허혈 재관류 손상, 사구체신염, 비 용종증, 창자염, 베체트병, 자간전증, 경구 편평태선, 길리안 바레 증후군); 급성 및(또는) 만성 이식 거부 (이종-이식 포함); HIV 감염 (공동수용체 사용); 육아종 질환 (사르코이드증, 나병 및 결핵 포함); 렙틴 생성과 관련된 증상 (예컨대, 비만, 종말증, 식욕부진, 제II형 당뇨병, 고지질혈증 및 생식샘과다증); 알쯔하이머병; 및 특정 암과 관련된 후유증, 예컨대 다발성 골수종; 유방암을 포함하나 이로써 제한되지 않는 암 전이; 직접적으로 또는 간접적으로 (세포 침투를 감소시킨 결과로서) 염증 부위에서 금속 단백질분해효소 및 시토카인(MMP9, TNF, IL-1 및 IL-6을 포함하나 이로써 제한되지 않음)의 생성 [이로인해 상기 시토카인과 연관된 질환 또는 증상 (예컨대, 관절 조직 손상, 증식증, 판누스 형성 및 뼈흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이와 관련된 호흡곤란)에 유익성을 제공함]; 감염체에 의해 유도된 염증에 의해 발생된 조직 손상 (예컨대, 바이러스 유도 뇌척수염 또는 말이집탈락, 폐 또는 간의 바이러스성 염증 (예를 들어, 인플루엔자 또는 간염에 의해 발생), 위장 염증 (예를 들어, H. 파이로리(pylori) 감염에 의함), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(대상포진 및 단순포진) 곰팡이 수막염, 라임 질환, 말라리아에 의한 염증)으로부터 선택되는 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에게서 상기 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 CCR1 수용체를 길항시킴으로써 치료 또는 예방될 수 있는 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에게서 상기 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 자가면역 질환 (예컨대 류머티스성 관절염, 타카야수 관절염, 건선 관절염, 강직척추염, 제I형 당뇨병 (최근 발병), 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류머티스성 다발성 근육통, 포도막염, 갑상샘염 및 혈관염); 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증 (즉, 특발 폐 섬유증, 사이질 폐 섬유증), 말기 신장 질환 관련 섬유증, 방사선에 의해 발생된 섬유증, 요세관사이질 섬유증, 상피하 섬유증, 피부경화증 (전신 피부 경화증), 간 섬유증 (알콜중독 또는 간염바이러스에 의해 발생되는 것 포함), 원발 및 속발 쓸개관간경화증); 알레르기 증상 (예컨대, 천식, 접촉 피부염 및 아토피 피부염); 급성 및 만성 폐 염증 (예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐색 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 유아의 호흡곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 죽상경화증; 조직 이식 또는 재협착 동안 생성된 혈관 염증 (혈관성형술 및(또는) 스텐트 삽입술 후의 재협착을 포함하나 이로써 제한되지 않음); 기타 급성 및 만성 염증성 증상 (예컨대, 관절경검사에 의해 발생된 윤활 염증, 과요독증 또는 외상, 골관절염, 허혈 재관류 손상, 사구체신염, 비 용종증, 창자염, 베체트병, 자간전증, 경구 편평태선, 길리안 바레 증후군); 급성 및(또는) 만성 이식 거부 (이종-이식 포함); HIV 감염 (공동수용체 사용); 육아종 질환 (사르코이드증, 나병 및 결핵 포함); 렙틴 생성과 관련된 증상 (예컨대, 비만, 종말증, 식욕부진, 제II형 당뇨병, 고지질혈증 및 생식샘과다증); 알쯔하이머병; 및 특정 암과 관련된 후유증, 예컨대 다발성 골수종으로부터 선택되는 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 유방암을 포함하나 이로써 제한되지 않는 암 전이의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 직접적으로 또는 간접적으로 (세포 침투를 감소시킨 결과로서) 염증 부위에서 금속 단백질분해효소 및 시토카인(MMP9, TNF, IL-1 및 IL-6을 포함하나 이로써 제한되지 않음)의 생성을 억제하여 상기 시토카인과 연관된 질환 또는 증상 (예컨대, 관절 조직 손상, 증식증, 판누스 형성 및 뼈흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이와 관련된 호흡곤란)에 유익성을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 CCR1 수용체를 길항시키는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하며, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 감염체에 의해 유도된 염증에 의해 발생된 조직 손상 (예컨대, 바이러스 유도 뇌척수염 또는 말이집탈락, 폐 또는 간의 바이러스성 염증 (예를 들어, 인플루엔자 또는 간염에 의해 발생), 위장 염증 (예를 들어, H. 파이로리(pylori) 감염에 의함), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(대상포진 및 단순포진) 곰팡이 수막염, 라임 질환, 말라리아에 의한 염증)을 예방할 수 있다.
또한, 본 발명은 수용체 CCR1을 길항시키는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에서 수용체 CCR1을 길항시킴으로써 치료 또는 예방할 수 있는 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 CCR1 수용체를 길항시키는데 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 자가면역 질환 (예컨대 류머티스성 관절염, 타카야수 관절염, 건선 관절염, 강직척추염, 제I형 당뇨병 (최근 발병), 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류머티스성 다발성 근육통, 포도막염, 갑상샘염 및 혈관염); 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증 (즉, 특발 폐 섬유증, 사이질 폐 섬유증), 말기 신장 질환 관련 섬유증, 방사선에 의해 발생된 섬유증, 요세관사이질 섬유증, 상피하 섬유증, 피부경화증 (전신 피부 경화증), 간 섬유증 (알콜중독 또는 간염바이러스에 의해 발생되는 것 포함), 원발 및 속발 쓸개관간경화증); 알레르기 증상 (예컨대, 천식, 접촉 피부염 및 아토피 피부염); 급성 및 만성 폐 염증 (예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐색 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 유아의 호흡곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 죽상경화증; 조직 이식 또는 재협착 동안 생성된 혈관 염증 (혈관성형술 및(또는) 스텐트 삽입술 후의 재협착을 포함하나 이로써 제한되지 않음); 기타 급성 및 만성 염증성 증상 (예컨대, 관절경검사에 의해 발생된 윤활 염증, 과요독증 또는 외상, 골관절염, 허혈 재관류 손상, 사구체신염, 비 용종증, 창자염, 베체트병, 자간전증, 경구 편평태선, 길리안 바레(Guillian-Barre) 증후군); 급성 및(또는) 만성 이식 거부 (이종-이식 포함); HIV 감염 (공동수용체 사용); 육아종 질환 (사르코이드증, 나병 및 결핵 포함); 렙틴 생성과 관련된 증상 (예컨대, 비만, 종말증, 식욕부진, 제II형 당뇨병, 고지질혈증 및 생식샘과다증); 알쯔하이머병; 및 특정 암과 관련된 후유증, 예컨대 다발성 골수종; 유방암을 포함하나 이로써 제한되지 않는 암 전이; 직접적으로 또는 간접적으로 (세포 침투를 감소시킨 결과로서) 염증 부위에서 금속 단백질분해효소 및 시토카인(MMP9, TNF, IL-1 및 IL-6을 포함하나 이로써 제한되지 않음)의 생성 [이로인해 상기 시토카인과 연관된 질환 또는 증상 (예컨대, 관절 조직 손상, 증식증, 판누스 형성 및 뼈흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이와 관련된 호흡곤란)에 유익성을 제공함]; 감염체에 의해 유도된 염증에 의해 발생된 조직 손상 (예컨대, 바이러스 유도 뇌척수염 또는 말이집탈락, 폐 또는 간의 바이러스성 염증 (예를 들어, 인플루엔자 또는 간염에 의해 발생), 위장 염증 (예를 들어, H. 파이로리(pylori) 감염에 의함), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(대상포진 및 단순포진) 곰팡이 수막염, 라임 질환, 말라리아에 의한 염증)으로부터 선택되는 이상 또는 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에게서 상기 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
제조 A의 반응 1에서는, 화학식 II의 화합물 (여기서, R4는 (C1-C6)알킬렌 또는 -(CH2)x-O-(CH2)y- (여기서, x 및 y는 각각 독립적으로 1 또는 2임)임)을 산, 예컨대 0.25 M 수성 염산의 존재하에 아민, 예컨대 벤질 아민 및 하기 화학식의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 III의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
상기 반응을 주위 온도에서 약 30 분 내지 약 2 시간, 바람직하게는 약 1.5 시간 동안 교반한 다음, 약 40℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 50℃의 온도로 약 1 시간 내지 약 4 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 가열한다.
제조 A의 반응 2에서는, 화학식 III의 화합물의 용액을 촉매, 예컨대 탄소상 수산화팔라듐 및 탄산 디-tert-부틸 에스테르의 존재하에 수소 기체의 양압하에서 에탄올 중에 진탕시킴으로써 화학식 III의 화합물을 화학식 IV의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
제조 B의 반응 1에서는, 시판되거나 제조 A에 따라 제조되는 화학식 IV의 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 환원제, 예컨대 L-셀렉트리드와 반응시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 본 단계에서 분리되는 알콜과 부분입체이성질체 혼합물과의 혼합물을 수득함으로써 화학식 V의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
그 다음, 제조 B의 반응 2에서는, 이에 따라 형성된 알콜을 하기 화학식의 친핵체의 존재하에 트리페닐 포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리하여 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
(여기서, Y는 산소이고, a는 1, 2, 3, 4 또는 5임). 마지막으로, 생성된 아릴에테르를 비양성자성 용매, 예컨대 염화메틸렌 중 트리플루오로 아세트산으로 탈보호시켜 화학식 VI의 상응하는 화합물을 수득한다. Y가 NH인 경우에는, 화학식 IV의 화합물을 환원제, 예컨대 수소화시아노붕소나트륨의 존재하에, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로에탄의 존재하에 하기 화학식의 화합물로 처리한다.
(여기서, Y는 NH이고, a는 1, 2, 3, 4 또는 5임). 트리플루오로아세트산으로 탈보호하여 화학식 VI의 상응하는 화합물을 수득한다.
제조 C의 반응 1에서는, 화학식 VII의 화합물을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재하에 화학식 HNR8R9 (여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 질소 함유 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴기 또는 임의 치환되는 (C1-C6)알킬을 포함하나 이로써 제한되지 않는 군으로부터 선택되거나 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 (C2-C9 )헤테로아릴기를 형성함)의 적절한 아민과 반응시켜 VII을 화학식 VIII의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 1 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다.
제조 C의 반응 2에서는, 화학식 VIII의 화합물을 염기, 예컨대 수소화나트륨 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드의 존재하에 티오페놀과 반응시켜 VIII을 화학식 IX의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응물을 약 1 시간 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 4 시간 동안 환류 가열한다.
제조 C의 반응 3에서는, 화학식 VII의 화합물을 피리딘 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 나트륨 시아네이트와 반응시켜 VII을 화학식 X의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응물을 약 2 시간 내지 약 18 시간, 바람직하게는 약 10 시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 그 다음, 화학식 HNR8R9 (여기서, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 질소 함유 (C2-C9)헤테로시클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴기 또는 임의 치환되는 (C1-C6)알킬을 포함하나 이로써 제한되지 않는 군으로부터 선택되거나 R8 및 R9는 이들이 부착된 질소와 함께 (C2-C 9)헤테로시클로알킬 또는 (C2-C9)헤테로아릴기를 형성함)의 적절한 아민을 첨가하고 이에 따라 형성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 2 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 8 시간 동안 교반한다.
제조 C의 반응 4에서는, 화학식 X의 화합물을 상기 제조 C의 반응 2에 기재한 과정에 따라 화학식 XI의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
제조 D의 반응 1에서는, 화학식 XII의 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 환원제, 예컨대 수소화알루미늄리튬으로 처리하여 화학식 XIII의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 1 시간 및 6 시간, 바람직하게는 약 2 시간 동안 환류 가열한다.
제조 D의 반응 2에서는, 화학식 XIII의 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 클로로포름의 존재하에 활성화제 예컨대, 염화술포닐로 먼저 처리하여 화학식 XIV의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응물을 약 1 시간 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안 환류 가열한다. 그 다음, 생성된 염화알킬을 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재하에 시아나이드 공급원, 예컨대 시안화칼륨으로 처리한다. 반응 혼합물을 약 1 시간 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안 주위 온도에서 교반한다.
제조 D의 반응 3에서는, 화학식 XIV의 화합물을 물 중 염기, 예컨대 수산화칼륨으로 먼저 처리하여 XIV를 화학식 XV (여기서, j는 1임)의 화합물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 약 1 시간 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 6 시간 동안 환류 가열한다. 생성된 카르복실레이트를 산, 예컨대 47% 수성 브롬화수소로 처리하여 탈보호된 페놀을 생성시킨다. 반응 혼합물을 약 10 시간 내지 약 30 시간, 바람직하게는 약 24 시간 동안 환류 가열한다. 마지막으로 탈보호된 페놀을 산, 예컨대 황산의 존재하에 약 8 시간 내지 약 16 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 에탄올 중에서 환류시켜 화학식 XV (여기서, j는 1임)의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
제조 D의 반응 4에서는, 상기 에스테르를 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔의 존재하에 환원제, 예컨대 디이소부틸수소화알루미늄으로 먼저 처리하여 화학식 XII의 화합물을 화학식 XV (여기서, j는 2 또는 3임)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 생성된 알데히드를 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란의 존재하에 하기 화학식의 포스포늄 염으로부터 유도된 포스포늄 일라이드로 처리한다.
(여기서, g는 1 또는 2임). 반응물을 약 4 시간 내지 약 16 시간, 바람직하게는 약 10 시간 동안 환류시킨다. 그 다음, 생성된 올레핀을 수소의 양압 하에 촉매, 예컨대 탄소상 20% 수산화팔라듐의 존재하에, 양성자성 용매 예컨대, 에탄올의 존재하에 진탕시켜 환원시킨다. 메틸 에테르를 제조 C의 반응 2에 기재한 과정에 따라 탈보호시킨다.
반응식 1의 반응 1에서는, 화학식 VI의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재하에 화학식 A-(C=O)-(CH2)-A (여기서, A는 클로로 또는 브로모임)의 화합물을 반응시켜 VI을 화학식 XVI의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응물을 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 약 15 분 내지 약 90 분, 바람직하게는 약 30 분 동안 교반한다.
반응식 1의 반응 2에서는, 화학식 XVI의 화합물을 염기, 예컨대 탄산칼륨, 요오드화칼륨 및 비양성자성 용매, 예컨대 부탄온의 존재하에 시판되거나 제조 C 및 D에 따라 제조된 하기 화학식의 화합물을 반응시켜 XVI을 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
(여기서, Z는 산소임). 반응물을 약 4 시간 내지 약 8 시간, 바람직하게는 약 6 시간 동안 환류 가열한다.
반응식 2의 반응 1에서는, 화학식 VI 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재하에 하기 화학식의 화합물을 반응시켜 VI을 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
(여기서, A는 클로로 또는 브로모임). 반응물을 약 -10℃ 내지 약 10℃의 온도에서 약 15 분 내지 약 90 분, 바람직하게는 약 30 분 동안 교반한다.
반응식 3의 반응 1에서는, 화학식 VI의 화합물을 4-디메틸아미노피리딘, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이민 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재하에 하기 화학식의 카르복실산을 반응시켜 VI을 화학식 XVII의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
(여기서, Z-P는 0-(C=O)-CH3 또는 -NH-(C=O)-O-tBu임). Z-P가 0-(C=O)-CH3인 경우에는 그 다음, 생성된 아세테이트를 양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 물 및 메탄올의 혼합물 중 염기, 예컨대 수산화리튬으로 처리하여 화학식 XVII의 화합물을 수득한다. Z가 -NH-(C=O)-O-tBu인 경우에는, 생성된 아미드를 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 산, 예컨대 트리플루오로아세트산으로 처리하여 화학식 XVII의 화합물을 수득한다.
반응식 3의 반응 2에서는, 화학식 XVII (여기서, Z는 산소 또는 NH임)의 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 화학식 Hal-W, (여기서, Hal는 클로로 또는 브로모이고, W는 적절하게 관능화된 헤테로아릴기임)의 화합물과 반응시켜 화학식 I (여기서, W는 (C2-C9)헤테로아릴기임)의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 4의 반응 1에서는, 화학식 XVI의 화합물을 상기 반응식 1의 반응 2에 기재한 과정에 따라 화학식 XVIII의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 4의 반응 2에서는, 화학식 XVIII의 화합물을 메탄올, 테트라히드로푸란 및 물의 존재하에 수산화리튬 일수화물과 반응시켜 XVIII을 화학식 XIX의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한다.
반응식 4의 반응 3에서는, 화학식 XIX의 화합물을 4-디메틸아미노피리딘, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이민 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재하에 적절한 아민 또는 술폰아미드와 반응시켜 XIX를 화학식 I의 상응하는 아미드 또는 아실술폰아미드로 전환시킨다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한다.
반응식 5의 반응 1에서는, 화학식 XVI의 화합물을 상기 반응식 1의 반응 2에 기재한 과정에 따라 화학식 XX의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 5의 반응 2에서는, 화학식 XX의 화합물을 촉매, 예컨대 탄소상 백금 및 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올의 존재하에 수소첨가하여 XX를 화학식 XXI의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응물을 약 15 분 내지 약 1 시간, 바람직하게는 30 분 동안 약 30 psi 내지 약 40 psi, 바람직하게는 약 35 psi의 수소 기체의 양압하에 수행한다.
반응식 5의 반응 3에서는, 화학식 XXI의 화합물을 염기, 예컨대 피리딘 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재하에 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 먼저 반응킨 후, 이에 따라 형성된 중간체를 적절한 아민과 반응시켜 XXI을 화학식 I의 상응하는 우레아로 전환시킨다. 이에 따라 형성된 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. 화학식 XXI의 화합물을 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재하에 적절한 염화술포닐과 반응시켜 화학식 I의 술폰아미드를 형성한다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. 화학식 I의 시아노구아니딘을 제조하기 위해 화학식 XXI의 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 수소화나트륨으로 먼저 처리한 후, 이에 따라 형성된 중간체를 디메틸-N-시아노디티오 이미노카르보네이트와 반응시킨다. 생성된 반응 혼합물을 밤새 환류 가열한다. 그 다음, N-시아노-S-메틸-이소티오우레아 중간체를 극성 양성자성 용매, 예컨대 메탄올의 존재하에 적절한 아민과 반응시켜 화학식 I의 시아노구아니딘을 형성한다. 화학식 I의 아미드를 제조하기 위해, 화학식 XXI의 화합물을 N-메틸모르폴린, O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 극성 비양성자성 용매, 예컨대 염화메틸렌의 존재하에 적절한 산과 반응시켜 화학식 I의 아미드를 형성한다. 2급 아민을 형성하기 위해 화학식 XXI의 화합물을 환원제, 예컨대 나트륨 트리아세트옥시보로히드리드의 존재하에, 극성 용매, 예컨대 메탄올의 존재하에 적절한 알데히드와 반응시킨다.
반응식 6의 반응 1에서는, 화학식 XVI의 화합물을 상기 반응식 1의 반응 2에 기재한 과정에 따라 화학식 XXII (여기서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4임)의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 6의 반응 2에서는, 화학식 XXII의 화합물을 디클로로에탄/아세트산의 10:1 비율의 용액의 존재하에 적절한 아민과 반응시켜 XXII를 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 30 분 내지 약 2 시간, 바람직하게는 약 1 시간 동안 교반한다. 그 다음, 환원제, 예컨대 수소화시아노붕소나트륨을 혼합물에 첨가하고 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. 이에 따라 형성된 아민이 2급인 경우, 화학식 I의 화합물을 상기 반응식 5의 반응 3에 기재한 과정에 따라 추가로 반응시켜 우레아, 술폰아미드, 시아노구아니딘 또는 아미드를 수득할 수 있다.
반응식 7의 반응 1에서는, 화학식 XIX의 산 화합물을 주위 온도에서 약 1 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 1 시간 동안 순수하게 또는 비양성자성 용매 중에 염화티오닐로 처리하여 XIX를 화학식 XXIII의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 이에 따라 형성되는 산 염화물을 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 화학식 (H3CO)(H3C)NH·HCl의 화합물과 함께 극성 비양성자성 용매 중에 용해시킨다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 약 1 시간 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안 교반한다.
반응식 7의 반응 2에서는, 화학식 XXIII의 아미드 화합물을 약 -100℃ 내지 주위 온도, 바람직하게는 약 -78℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매의 존재하에 (C2-C9)헤테로아릴 리튬 시약과 반응시켜 XXIII를 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 생성된 반응 혼합물을 약 1 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 12 시간 동안, 약 -78 ℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도에서 교반한다.
반응식 8의 반응 1에서는, 화학식 XVI의 화합물을 상기 반응식 1의 반응 2에 기재한 과정에 따라 화학식 XXIV (여기서, j는 1, 2 또는 3임)의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 8의 반응 2에서는, 화학식 XXIV (여기서, j는 1, 2 또는 3임)의 화합물을 상기 반응식 4의 반응 2에 기재한 과정에 따라 화학식 XXV (여기서, j는 1, 2 또는 3임)의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 8의 반응 3에서는, 화학식 XXV (여기서, j는 1, 2 또는 3임)의 화합물을 상기 반응식 4의 반응 3에 기재한 과정에 따라 적절한 아민 또는 술폰아미드로 처리하여 화학식 I (여기서, j는 1, 2 또는 3임)의 상응하는 아미드 또는 아실술폰아미드로 전환시킨다. 화학식 XXV (여기서, j는 1, 2 또는 3임)의 화합물을 반응식 7에서 상기 기재한 과정에 따라 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킨다.
반응식 9의 반응 1에서는, 화학식 XXIV (여기서, j는 1, 2 또는 3임)의 화합물을 양성자성 용매, 예컨대 tert-부틸 알콜 중에 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨과 반응시켜 화학식 XXVI (여기서, j는 1, 2 또는 3임)의 상응하는 화합물로 전환시킨다.
반응식 9의 반응 2에서는, 화학식 XXVI (여기서, j는 1, 2 또는 3임)의 화합물을 비양성자성 용매, 예컨대 클로로포름의 존재하에 염화티오닐로 먼저 처리하여 화학식 I의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응물을 약 1 시간 내지 약 10 시간, 바람직하게는 약 3 시간 동안 환류 가열한다. 그 다음, 생성된 염화알킬을 극성 양성자성 용매, 예컨대 에탄올 및 물 중 아황산나트륨으로 처리하고 90℃ 내지 150℃, 바람직하게는 약 110℃의 온도로 10 내지 20 시간, 바람직하게는 12 시간 동안 가열한다. 화학식 I의 술폰아미드를 제조하기 위해 생성된 술포네이트를 주위 온도 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1 시간 내지 8 시간, 바람직하게는 3 시간 동안 비양성자성 용매, 예컨대 톨루엔 중에 오염화인으로 처리하여 상응하는 염화술포닐을 수득한다. 그 다음, 염화술포닐을 주위 온도에서 3 시간 내지 24 시간, 바람직하게는 12 시간 동안 극성 비양성자성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에 적절한 아민과 반응시킨다. 화학식 I의 아실술폰아미드를 주위 온도에서 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 비양성자성 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 산 염화물로 처리하여 추가로 술폰아미드를 수득할 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 상기 반응 각각의 압력은 중요치 않다. 일반적으로, 반응은 약 1 내지 약 3 기압의 압력, 바람직하게는 주위 압력 (약 1 기압)에서 수행될 것이다.
사실상 염기성인 화학식 I의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과의 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 비록 이러한 염이 동물 투여를 위해 제약상 허용되어야만 하지만, 실제로는, 먼저, 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 제약상 허용가능하지 않은 염으로서 단리시킨 다음, 이를 알칼리 시약으로 처리함으로써 간단하게 유리 염기 화합물로 전환시키고, 이어서 유리 염기를 제약상 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직할 수 있다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 수성 용매 매질 또는 적절한 유기 용매, 예를 들면 메탄올 또는 에탄올 중에서 염기 화합물을 실질적으로 등가량의 선택된 무기 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시켜 고체 염을 얻는다.
본 발명의 염기 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염을 제조하는 데 사용되는 산은 비독성 산 부가염을 형성하는 것, 즉, 제약상 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 니트레이트, 술페이트 또는 바이술페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 바이타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)]염이다.
또한, 사실상 산성인 화학식 I의 화합물들은 약리학상 허용가능한 다양한 양이온들과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히, 나트륨 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염은 모두 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 제약상 허용가능한 염기 염을 제조하는 데 시약으로서 사용되는 화학적 염기들은 본 명세서에 기재된 화학식 I의 산 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 이들 비독성 염기 염은 약리학상 허용가능한 양이온, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 이들 염들은 상응하는 산성 화합물을 원하는 약리학상 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 다음, 바람직하게는 감압 하에서, 생성되는 용액을 건조 상태로 증발시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 별법으로, 또한, 이들은 산성 화합물의 저급 알카놀 용액 및 원하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합시킨 다음, 생성되는 용액을 앞서 언급한 바와 같은 동일한 방식으로 증발시켜 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 각 경우에서, 반응의 완결 및 최대 생성물을 수율을 얻기 위해, 반응물의 화학량론적 양을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이며, 여기서 임의의 수소가 임의로 중수소로 대체될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 언급한 알킬 기는 선형 또는 분지형일 수 있고, 또한, 이들은 시클릭 (예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸) 또는 비시클릭 (예를 들어, 노르보르나닐, 비시클로[3.2.1]옥탄)이거나 시클릭기를 함유할 수 있다. 이들은 또한 불포화도가 0 내지 2 수준을 함유할 수 있고, 할로-, HO-, NC-, H2N-, HO-(C=O)-로 이루어지나 이로써 제한되지 않는 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
달리 지시되지 않는 한, 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본원에서 사용될 때 (C2-C9)헤테로시클릴은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 티오피라닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 메틸렌디옥실, 크로메닐, 바르비투릴, 이속사졸리디닐, 1,3-옥사졸리딘-3-일, 이소티아졸리디닐, 1,3-티아졸리딘-3-일, 1,2-피라졸리딘-2-일, 1,3-피라졸리딘-1-일, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 1,2-테트라히드로티아진-2-일, 1,3-테트라히드로티아진-3-일, 테트라히드로티아디아지닐, 모르폴리닐, 1,2-테트라히드로디아진-2-일, 1,3-테트라히드로디아진-1-일, 테트라히드로아제피닐, 피페라지닐 및 크로마닐을 언급하나 이로써 제한되지 않는다. 상기 (C2-C9)헤테로시클릴 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 부착된다.
본원에서 사용될 때 (C2-C9)헤테로아릴은 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,3,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 피라졸로[3,4-b]피리디닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 푸리닐, 6,7-디히드로-5H-[1]-피리디닐, 벤조[b]티오페닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린-3-일, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐 및 벤족사지닐을 언급하나 이로써 제한되지 않으며, H-, HO-, 할로-, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의 치환되는 (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-0-(알킬기는 1 내지 3개의 불소 원자로 임의 치환됨), HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, H2N-(C1-C 8)알킬-, HO-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2NS02-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-로 이루어지나 이로써 제한되지 않는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있다.
본원에서 사용될 때, 아릴은 H-, HO-, 할로-, 1 내지 3개의 불소 원자로 임의 치환되는 (C1-C8)알킬-, (C1-C8)알킬-0- (여기서, 알킬기는 1 내지 3개의 불소 원자로 임의 치환됨), HO-(C1-C8)알킬-, NC-, H2N-, H2N-(C1 -C8)알킬-, HO-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-, (C1-C8)알킬-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2N-(C=O)-, H2N-(C=O)-(C1-C8)알킬-, H2NSO2-, (C1-C8)알킬-SO2-NH-로 이루어지나 이로써 제한되지 않는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 임의 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸을 언급한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 프로드럭을 함유하는 제약 조성물 및 이를 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 히드록시 또는 카르복시기를 갖는 화학식 I의 화합물은 프로드럭으로 전환될 수 있다. 프로드럭은 아미노산 잔기 또는 2 이상 (예를 들어, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬이 화학식 I의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기와 펩티드 결합을 통해 공유결합으로 연결된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 일반적으로 세 글자의 기호로 표시되는 20개의 자연적으로 발생하는 아미노산을 포함하며, 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 또한, 프로드럭은 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르가 카르보닐 탄소 프로드럭 측쇄를 통해 상기 화학식 I의 치환기에 공유결합으로 결합된 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 과정에서 1H2를 2H2 또는 3 H2로 대체함으로써 수소 동위원소 (중수소, 삼중수소)의 도입을 제공한다.
본 발명의 화합물은 모든 형태 이성질체 (예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체)를 포함한다. 본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지며 따라서 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형으로 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체 및 이들의 혼합물의 용도, 및 이들을 사용하거나 함유할 수 있는 모든 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 이 점에 있어서, 본 발명은 E 및 Z 배치 모두를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 호변 이성질체로서 존재할 수도 있다. 본 발명은 모든 이러한 호변이성질체 및 그의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그들의 제약상 허용가능한 염(이하 총괄하여, "활성 화합물"로서 지칭하기도 함)은 염증 및 면역조절 세포(바람직하게는 백혈구 및 림프구)에서 발견되는 그의 수용체 CCR1에 결합하는 MIP-1α(CCL3)의 효력있는 억제제이다. 또한, CCR1 수용체는 종종 CC-CKR1 수용체로 지칭되기도 한다. 또한, 이들 화합물은 THP-1 세포 및 인간 백혈구의 MIP-1α (및 CCR1과 상호작용하는 것으로 보여지는 관련 케모카인(예를 들어, RANTES (CCL5), MCP-2 (CCL8), MCP-3 (CCL7), HCC-1(CCL14) 및 HCC-2(CCL15))) 유도된 주화성을 억제하고, 자가면역 질환 (예컨대 류머티스성 관절염, 타카야수 관절염, 건선 관절염, 소아 관절염, 강직척추염, 제I형 당뇨병 (최근 발병), 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 시신경염, 건선, 신경면역 질환 (다발성 경화증 (MS) 원발성 진행 MS, 속발성 진행 MS, 만성 진행 MS, 진행 재발성 MS, 재발성 완화 MS, 악화 MS), 류머티스성 다발성 근육통, 포도막염, 갑상샘염 및 혈관염); 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증 (예를 들어, 특발 폐 섬유증, 사이질 폐 섬유증), 말기 신장 질환 관련 섬유증, 방사선에 의해 발생된 섬유증, 요세관사이질 섬유증, 상피하 섬유증, 피부경화증 (전신 피부 경화증), 간 섬유증 (알콜중독 또는 간염바이러스에 의해 발생되는 것 포함), 원발 및 속발 쓸개관간경화증); 알레르기 증상 (예컨대, 천식, 접촉 피부염 및 아토피 피부염); 안구 염증, 협착, 폐 염증을 비롯한 급성 및 만성 염증 증상 (예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐색 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 유아의 호흡곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 조직 이식 또는 재협착 동안 생성된 혈관 염증 (혈관성형술 및(또는) 스텐트 삽입술 후의 재협착을 포함하나 이로써 제한되지 않음); 기타 급성 및 만성 염증성 증상 (예컨대, 관절경검사에 의해 발생된 윤활 염증, 과요독증 또는 외상, 골관절염, 허혈 재관류 손상, 사구체신염, 비 용종증, 창자염, 베체트병, 자간전증, 경구 편평태선, 길리안 바레 증후군); 급성 및(또는) 만성 이식 거부 (이종-이식 포함); HIV 감염 (공동수용체 사용); 육아종 질환 (사르코이드증, 나병 및 결핵 포함); 알쯔하이머병; 만성 피로 증후군; 동통; 죽상경화증; 렙틴 생성과 관련된 증상 (예컨대, 비만, 종말증, 식욕부진, 제II형 당뇨병, 고지질혈증 및 생식샘과다증); 및 특정 암과 관련된 후유증, 예컨대 다발성 골수종 이상 및 증상의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 상기 치료 방법은 또한 유방암을 포함하나 이로써 제한되지 않는 암 전이의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.
또한, 상기 치료 방법은 직접적으로 또는 간접적으로 (세포 침투를 감소시킨 결과로서) 염증 부위에서 금속 단백질분해효소 및 시토카인(MMP9, TNF, IL-1 및 IL-6을 포함하나 이로써 제한되지 않음)의 생성을 억제하여 상기 시토카인과 연관된 질환 또는 증상 (예컨대, 관절 조직 손상, 증식증, 판누스 형성 및 뼈흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이와 관련된 호흡곤란)에 유익성을 제공할 수 있다. 또한, 상기 치료 방법은 감염체에 의해 유도된 염증에 의해 발생된 조직 손상 (예컨대, 바이러스 유도 뇌척수염 또는 말이집탈락, 폐 또는 간의 바이러스성 염증 (예를 들어, 인플루엔자 또는 간염에 의해 발생), 위장 염증 (예를 들어, H. 파이로리(pylori) 감염에 의함), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(대상포진 및 단순포진) 곰팡이 수막염, 라임 질환, 말라리아에 의한 염증)을 예방할 수 있다.
본 발명의 화합물의 활성은 당업자에게 공지된 절차에 따라 평가할 수 있다. CCR1 유도 이동 측정 방법의 인정된 예는 문헌[Coligan, J. E., Kruisbeek, A. M., Margulies, D. H., Shevach, E. M., Strober, W. editors: Current Protocols in Immunology, 6.12.1-6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991)]에서 찾을 수 있다. 이동을 억제하는 화합물의 활성을 측정하는 방법의 한 구체적인 예를 하기에서 상세히 설명한다.
주화성 분석시험:
5 미크론의 폴리카르보네이트 필터가 구비된 표준 48 또는 96 개의 웰의 보이덴 챔버(Boyden Chamber)를 사용하여 화합물의 다양한 케모카인에 대한 주화성 억제 능력을 평가할 수 있다. 모든 시약 및 세포를 1 mg/mL의 소혈청 알부민이 보충되는 표준 RPMI (바이오휘티커 인코퍼레이티드(BioWhitikker Inc.)) 조직배양 배지 중에서 제조할 수 있다. 요약하면, MIP-1α(뉴저지주 피.오.박스 275 로키 힐 소재의 페프로테크 인코퍼레이티드(Peprotech, Inc.)) 또는 다른 시험 아고니스트를 보이덴 챔버의 하부 챔버 안에 놓는다. 그 다음, 폴리카르보네이트 필터를 가하고, 상부 챔버를 고정시킨다. 측정된, 선택된 아고니스트의 양으로 이 시스템에서의 주화성의 최대량을 얻는다(예를 들어, MIP-1α의 경우, 1 nM이 적절함).
그 다음, 표준 기법에 의해 단리시킨 THP-1 세포 (ATCC TIB-202), 1차 인간 단핵구 또는 1차 림프구를 다양한 농도의 시험 화합물이 구비된 상부 챔버 3벌에 첨가할 수 있다. 표준 혈청학상 기법을 사용하여 화합물 희석액을 제조하고, 세포와 혼합하여 챔버에 첨가한다.
37 ℃에서 적절한 인큐베이션 기간을 거친 후에(예를 들어, THP-1 세포의 경우, 3.5 시간, 1차 단핵구의 경우 90 분), 챔버를 제거하고, 상부 챔버 중의 세포를 흡인시키고, 필터 상부를 닦아내고, 이동한 세포수를 하기 방법에 따라 측정할 수 있다.
THP-1 세포의 경우, 챔버(뉴로프로브(Neuroprobe)에 의해 제조된 96 개의 다양한 웰)를 원심분리하여 세포를 하부 챔버로 밀어낼 수 있고, 염료 플루오로세인 디아세테이트의 색 변화에 의한 표준 곡선으로 세포수를 정량화할 수 있다.
1차 인간 단핵구 또는 림프구의 경우, 필터를 디프 퀴크(Dif Quik)(등록 상표) 염료(아메리칸 사이언티픽 프로덕츠(American Scientific Products))로 염색하여, 이동 세포수를 현미경으로 측정할 수 있다.
화합물의 존재하에서의 이동 세포수를 대조 웰에서의 이동 세포수(화합물 없음)로 나눈다. 몫은 화합물의 억제%이며, 그 다음, 이를 표준 그래프 기법을 사용하여 사용된 화합물의 농도에 대하여 플롯한다. 그 다음, 시험한 모든 농도에 대한 라인 피트(line fit) 분석을 사용하여 50% 억제점을 결정한다. 유효한 분석시험으로 간주되기 위해서는, 모든 데이타 점에 대한 라인 피트가 > 90%의 상관계수(R 제곱수)를 가져야 한다.
하기 실시예에 예시된 모든 본 발명의 화합물은 주화성 분석시험에서 10 μM 미만의 IC50을 가졌다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 구강, 볼, 비내, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 직장 투여용으로 제제화되거나 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적절한 형태로 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 활성 화합물은 지속적 전달(sustained delivery)용으로 제제화될 수 있다.
구강 투여의 경우, 제약 조성물은 제약상 허용가능한 부형제, 예를 들면 결합제 (예를 들어, 예비젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제(예를 들어, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 칼슘 포스페이트); 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 라우릴 술페이트)와 함께, 통상적인 수단에 의해 제조된 형태, 예를 들어, 정제 또는 캡슐을 구성할 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 구강 투여용 액체 제제는 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나 또는 사용 전, 물 또는 다른 적절한 비히클로 구성되는, 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용가능한 첨가제, 예를 들면 현탁제(예를 들어, 솔비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스 또는 수소화된 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
볼 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로진즈(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 통상적인 카테터화 기법 사용을 포함하는 주사 또는 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 부가된 방부제와 함께 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다회용(multi-dose) 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수용성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태일 수 있고, 제제화제, 예를 들면 현탁제, 안정제 및(또는) 분산제를 함유할 수 있다. 별법으로, 활성 성분은 사용 전, 적절한 비히클, 예를 들면 멸균된 발열원 무함유 물로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 활성 화합물은 예를 들어, 통상적인 좌약 기재, 예를 들면 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 조성물, 예를 들면 좌약 또는 정체관장으로 제제화될 수 있다.
비내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물은, 적절한 포사제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 기체를 사용하여 가압 용기 또는 분무기로부터 제공되는 에어로졸 분사로서 또는 환자가 짜내거나 또는 펌핑하는 펌프 분사 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 간편하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 계량된 양(metered amount)을 전달시키는 밸브를 제공함으로써 투여 단위를 결정할 수 있다. 가압 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용되는 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)은 본 발명의 화합물 및 적절한 분말 기재, 예를 들면 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유함으로써 제제화될 수 있다.
상기에 나타낸 상태(예를 들어, 류머티스성 관절염)의 치료를 위하여 평균 성인 인간에 대한 구강, 비경구 또는 볼 투여용 본 발명의 활성 화합물의 제안 투여량은 단위 투여량 당 활성 성분 0.1 내지 1000 mg이고, 이는 예를 들어, 1일 1 내지 4 회 투여될 수 있다.
평균 성인 인간의 경우, 상기에 나타낸 상태(예를 들어, 류머티스성 관절염)의 치료용 에어로졸 제제는 각 계량된 투여량 또는 에어로졸의 "퍼프(puff)"가 20 μg 내지 1000 μg의 본 발명의 화합물을 함유하도록 배정하는 것이 바람직하다. 에어로졸을 사용한 경우의 전 일일 투여량은 0.1 mg 내지 1000 mg의 범위 내일 것이다. 투여는 하루에 수 회, 예를 들면 2, 3, 4 또는 8 회로 할 수 있고, 각 회 당 예를 들어, 1, 2 또는 3 회분의 투여량을 제공한다.
활성제는 당업자에게 공지된 방법에 따라 지속적 전달을 위해 제제화될 수 있다. 이러한 제제의 예는 미국 특허 제 3,538,214호, 제 4,060,598호, 제 4,173,626호, 제 3,119,742호 및 제 3,492,397호에서 찾을 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 다른 치료제, 예컨대 면역 세포 활성화 및(또는) 시토카인 분비 또는 작용을 억제하는 치료제 (즉, 시클로스포린(Cyclosporin) A, ISAtx247, 라파마이신(Rapamycin), 에버롤리무스 (Everolimus), FK-506, 아자티오프린(Azathioprine), 미코페놀레이트 모페틸 (Mycophenolate mofetil), 미코페놀산(Mycophenolic acid), 다클리주마브 (Daclizumab), 바실리시마브(Basiliximab), 뮤로모나브(Muromonab), 말 안티티모사이트 글로불린(Horse anti-thymocyte globulin), 다클론 토끼 안티티모사이트 글로불린, 레플루노미드(Leflunomide), FK-778 (MNA-715), FTY-720, BMS-188667 (CTLA4-Ig), BMS-224818 (CTLA4-Ig), RG-1046 (CTLA4-Ig), 프레드니손(Prednisone), 프레드니솔론 (Prednisolone), 메틸프레드니솔론 술렙타네이트(Methylprednisolone suleptanate), 코르티손(Cortisone), 히드로코르티손(Hydrocortisone), 메토트렉세이트 (Methotrexate), 술파살라진(Sulfasalazine), 에타너셉트(Etanercept), 인플리시마브(Infliximab), 아달리무마브(Adalimumab)(D2E7), CDP-571, CDP-870, 아나킨라 (Anakinra), 항-인터루킨-6 수용체 단일클론 항체(MRA)), NSAIDS (아스피린, 아세트아미노펜, 나프록센, 이부프로펜, 케토프로펜, 디클로페나크 및 피록시캄), COX-2 억제제(세레콕시브(Celecoxib), 발데콕시브 (Valdecoxib), 로페콕시브(Rofecoxib), 파레콕시브(Parecoxib), 에토리콕시브 (Etoricoxib), L-745337, COX-189, BMS-347070, S-2474, JTE-522, CS-502, P-54, DFP), 글라티라머(Glatiramer) 아세테이트, 인터페론 베타 1-a, 인터페론 베타 1-b, 미토잔트론(Mitoxantrone), 피메크로리무스(Pimecrolimus) 또는 세포 점증 기전을 억제하거나 (예를 들어, 인테그린 상향조절 또는 기능의 억제제) 또는 백혈구 트래픽킹(trafficking)을 변화시키는 작용제와의 병용 요법으로 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 명세서에 청구되는 화합물, 조성물 및 방법이 제조되고 평가되는 방법에 대한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 나타내는 것이며, 오직 본 발명을 예시하기 위함이고, 본 발명자들이 인식한 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다. 달리 언급되지 않는 한, %는 주어진 성분의 중량% 및 조성물의 총 중량%이고, 온도는 ℃ 단위이거나 또는 주위 온도이고, 압력은 대기압이거나 또는 거의 대기압이다. 추가 정제 없이 상업적 시약을 사용하였다.
실시예 1
(트랜스)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드
8-(4-플루오로-벤질)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온
0.025 M 염산 (100 ml) 중 2,5-디메톡시 테트라히드로푸란 (30.0 g, 230 mmol)의 용액을 0℃에서 밤새 교반하였다. 이 용액에 4-플루오로-벤질아민 염화수소 (33.7 g, 270 mmol), 3-옥소-펜탄디산 (33.6 g, 230 mmol), 아세트산나트륨 (10.4 g, 120 mmol) 및 물 (200 ml)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 90 분 동안 교반한 다음, 50℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 0℃로 냉각하고, 6 N 수성 수산화나트륨 용액으로 pH가 10이 되도록 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (28.03 g, 수율 52%).
8-(4-플루오로-벤질)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올
0℃에서 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 수소화알루미늄리튬 (1.89 g, 49.8 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 8-(4-플루오로-벤질)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (5.0 g, 21.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물로 서서히 켄칭하였다. 이어서 50% 수산화나트륨 수용액 (50 ml) 및 디에틸 에테르 (50 ml)를 첨가하고, 2 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (5.62 g, > 100%).
(시스)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (트랜스)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
파르 병(Par bottle) 내의 에탄올 (150 ml) 중 8-(4-플루오로-벤질)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-올 (5.02 g, 21.4 mmol)의 용액에 탄산 디-tert-부틸 에스테르 (5.5 g, 25.2 mmol) 및 탄소상 수산화팔라듐 (0.3 g, 탄소상 20%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi 수소 기체에서 3일 동안 두었다. 그 다음, 반응 혼합물 0.54 μM 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공에서 농축한 후, 실리카겔 상 크로마토그래피를 하여 표제 화합물들을 수득하였다 ((시스) (1.8 g, 수율 37%) 및 (트랜스) (2.3 g, 수율 47%).
(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (40 ml) 중 (시스)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.8 g, 7.92 mmol)의 용액에 4-플루오로 페놀 (1.35 g, 12 mmol), 트리페닐 포스핀 (3.15 g, 12 mmol)을 첨가한 후, 디에틸 아지도카르복실레이트 (1.9 ml, 12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 주위 온도에서 교반한 다음, 진공에서 농축한 후, 실리카겔 상 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.55 g, 수율 61%).
(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄
디클로로메탄 (10 ml) 중 (트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.777 g, 2.41 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 회). 유기물을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (535 mg, 수율 100%).
(트랜스)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드
디클로로메탄 (5 ml) 중 (트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (118.5 mg, 0.535 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.115 ml, 0.825 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.050 ml, 0.655 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 그 다음, 생성된 잔류물을 디메틸 포름아미드 (1 ml) 중에 희석한 후, 5-클로로-2-히드록시-벤즈아미드 (100 mg, 0.583 mmol), 중탄산칼륨 (185 mg, 1.34 mmol) 및 요오드화칼륨 (100 mg, 0.602 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 그 다음, 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2 회) 및 염수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (71.8 mg, 수율 31%, LRMS M+H = 433.2).
실시예 IUPAC 명 LRMSM+H
2 (5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레아 448.2
3 (5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 448.1
4 N-[(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 525.1
5 2-(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아미드 447.1
실시예 6
(시스)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드
(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 (트랜스)-3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.3 g, 10.1 mmol)의 용액에 4-플루오로 페놀 (1.75 g, 15.6 mmol), 트리페닐 포스핀 (4.02 g, 15.3 mmol) 및 디에틸 아지도카르복실레이트 (2.4 ml, 15.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.38 g, 수율 73%).
(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄
디클로로메탄 (20 ml) 중 (시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 3.73 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 ml)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다 (2 회). 합한 유기물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.07 g, > 100%).
(시스)-2-클로로-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온
디클로로메탄 (20 ml) 중 (시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (1.07, 3.73 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (0.80 ml, 5.73 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.35 ml, 4.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (924 mg, 수율 83%).
(시스)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드
디메틸 포름아미드 (4 ml) 중 (시스)-2-클로로-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 (402 mg, 1.35 mmol)의 용액에 5-클로로-2-히드록시-벤즈아미드 (251 mg, 1.46 mmol), 탄산칼륨 (450 mg, 3.25 mmol) 및 요오드화칼륨 (225 mg, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 생성된 백색 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다 (376 mg, 수율 64%, LRMS M+H = 433.1).
실시예 7 내지 41의 표제 화합물을 실시예 5에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 IUPAC 명 LRMSM+H
7 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}벤젠술폰아미드 469.2
8 2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-벤즈아미드 429.2
9 N-카르바모일메틸-5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드 490.2
10 (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일아미노)-아세트산 489.3
11 N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-3-히드록시-3-메틸-부티르아미드 505.3
12 (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레아 448.2
13 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2-우레이도-에틸)-벤즈아미드 519.2
14 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드 501.1
15 2-[4-클로로-2-((2R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 531.2
16 N-(2-아미노-에틸)-5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}벤즈아미드 476.2
17 2-[4-클로로-2-(모르폴린-4-카르보닐)-페녹시]-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 503.2
18 2-[4-클로로-2-((2S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 531.2
19 5-클로로-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드 504.3
20 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 547.1
21 2-[4-클로로-2-((3R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 503.2
22 2-[4-클로로-2-((3S)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 503.2
23 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드 510.2
24 N-(2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)메탄술폰아미드 517.1
25 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산 547.1
26 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 547.1
27 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드 546.1
28 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드 546.1
29 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산 아미드 546.1
30 N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-메탄술폰아미드 511.1
31 2-[4-클로로-2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페녹시]-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 430.1
32 2-(5-클로로-퀴놀린-8-일옥시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 441.2
33 2-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아미드 447.2
34 N-[(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 525.1
35 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조산 434.1
36 N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 483.1
37 5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 M-H492.2
38 2-(5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아미드 491.1
39 N-[(5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 570.1
40 3-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산 M-H460.3
41 N-[3-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드 539.3
실시예 42 내지 68의 표제 화합물을 또한 실시예 5에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 IUPAC 명 LRMSM+H
42 1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-페녹시-에탄온 356.2
43 2-(4-브로모-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 434.1
44 1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-에탄온 424.2
45 1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-p-톨릴옥시-에탄온 370.2
46 2-(4-클로로-페녹시)-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 390.2
47 2-(2-아세틸-4-클로로-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 432.1
48 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-메틸벤즈아미드 447.2
49 5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드 479.2
50 2-(4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 420.2
51 2-(4-브로모-2-히드록시메틸-페녹시)-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 464.1
52 2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 406.4
53 (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산 462.3
54 2-(4-브로모-2-히드록시-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 450.1
55 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2-히드록시에틸)-벤즈아미드 477.2
56 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-(3-히드록시프로필)-벤즈아미드 491.2
57 4-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 519.3
58 (2S)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}페녹시)-부티르산 507.3
59 (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 483.1
60 N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 525.1
61 (5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 M-H527.2
62 N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드 m-H569.1
63 C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드 569.3
64 C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드 541.3
65 C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(메톡시카르보닐)-메탄술폰아미드 541.1
66 C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드 567.3
67 C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-메톡시아세틸-메탄술폰아미드 555.4
68 (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰산 M-H482.3
실시예 69
(시스)-5-클로로2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴아미드
(시스)-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
디클로로메탄 (20 ml) 중 (시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (790 mg, 3.57 mmol)의 용액에 tert-부톡시카르보닐아미노-아세트산 (688 mg, 3.93 mmol), (3-(디메틸아미노)프로필)에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.03 g, 5.36 mmol), [1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-올 (627 mg, 4.64 mmol) 및 트리에틸 아민 (1.48 ml, 10.7 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 회). 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (449.1 mg, 수율 74%).
(시스)-2-아미노-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온
디클로로메탄 (15 ml) 중 (시스)-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (888 mg, 2.35 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (7 ml)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 50% 수성 수산화나트륨으로 염기화시키고, 디클로로메탄 (2 회) 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (619 mg, 수율 95%).
(시스)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴아미드
디메틸 포름아미드 (1 ml) 중 (시스)-2-아미노-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 (70 mg, 0.252 mmol)의 용액에 2,5-디클로로-니코틴아미드 (53 mg, 0.277 mmol) 및 트리에틸 아민 (42 ㎕, 0.302 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응물을 냉각하고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (24.1 mg, 수율 20%, LRMS M+H 433.1).
실시예 70 내지 88의 표제 화합물을 실시예 69에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 IUPAC 명 LRMSM+H
70 (시스)-5-클로로-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소에틸아미노}-니코틴아미드 504.2
71 (시스)-N-(2-아미노-에틸)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소에틸아미노}-니코틴아미드 476.2
72 [(시스)-(5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산 491.1
73 2-[5-클로로-3-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 503.2
74 2-[5-클로로-3-((3S)-3-히드록시-피롤리딘-1 카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 M-H501.3
75 2-[5-클로로-3-((3R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 503.2
76 2-[5-클로로-3-((2S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 531.2
77 2-[5-클로로-3-((2R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 531.2
78 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드 546.1
79 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산 아미드 546.1
80 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드 546.1
81 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 547.1
82 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 547.1
83 1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산 547.1
84 (시스)-N-카르바모일메틸-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴아미드 490.2
85 (시스)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴산 M-H432.2
86 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-N-피리미딘-4-일-니코틴아미드 511.2
87 N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-메탄술폰아미드 511.2513.2
88 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-N-피리딘-2-일-니코틴아미드 510.1512.1
실시예 89
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-니코틴아미드
아세트산 2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸 에스테르
0℃에서 디클로로메탄 (15 ml) 중 (시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (920 mg, 3.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.69 ml, 4.95 mmol) 및 아세트산 클로로카르보닐메틸 에스테르 (0.425 ml, 3.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 0.2 M 염산 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.08 g, 수율 100%).
(시스)-1-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-히드록시-에탄온
테트라히드로푸란 (6 ml), 메탄올 (6 ml) 및 물 (3 ml) 중 아세트산 2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸 에스테르의 용액에 수산화리튬 일수화물 (203 mg, 4.84 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 회). 유기 층을 합하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (803 mg, 수율 87%).
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-니코틴아미드
0℃에서 톨루엔 (2 ml) 중 1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-히드록시-에탄온 (101 mg, 0.358 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (20 mg, 0.5 mmol, 무기 오일 중 60% 분산물)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15 분 동안 교반한 후, 2,5-디클로로-니코틴아미드를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석시키자 백색 고체가 침전되었다. 고체를 여과로 수집하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한 다음 공기 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (63.8 g, 수율 41%, LRMS M+H = 434.2).
실시예 90 내지 94의 표제 화합물을 89에 기재한 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 IUPAC 명 LRMSM+H
90 N-아세틸-5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-니코틴아미드 476.0
91 2-(3-아미노-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 406.2
92 (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-우레아 449.2
93 2-아미노-N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세트아미드 463.2
94 N-아세틸-5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-니코틴아미드 506.2
실시예 95
(시스)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페닐아미노)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드
8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온
0℃에서 0.025 M 수성 염산 (100 ml)의 용액에 2,5-디메톡시-테트라히드로푸란 (30 ml, 231 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응물을 물 (200 ml)로 희석시키고 벤질 아민 히드로클로라이드 (40 g, 278 mmol), 3-옥소-펜탄디산 (33.7 g, 231 mmol) 및 아세트산나트륨 (10.7 g, 130 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 5 분 동안 교반시키고, 주위 온도로 가온하고 90 분 동안 교반한 다음, 2 시간 동안 50℃로 가열하고, 0℃로 냉각시키고 50% 수성 수산화나트륨 (14 ml)으로 pH가 10이 되도록 염기화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 회), 유기 층을 합하고 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (33.46 g, 수율 67%).
(시스)-(8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민
디클로로에탄 중 8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (3.09 g, 14.35 mmol)의 용액에 4-플루오로-페닐 아민 (1.4 ml, 14.78 mmol), 아세트산 (1.2 ml, 20.96 mmol) 및 나트륨 트리아세트옥시보로히드리드 (4.64 g, 21.89 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4일 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 1 M 수성 수산화나트륨으로 켄칭하고 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 (2 회), 합한 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.28 g, 수율 73%).
(시스)-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민
메탄올 (80 ml) 중 (시스)-(8-벤질-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민 (3.28 g, 10.56 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (3.3 g, 52.3 mmol) 및 탄소상 팔라듐 (300 mg, 탄소상 10%)을 첨가하였다. 반응물을 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 0.45 μM 필터를 통해 여과시키고 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.54 g, 수율 66%).
(시스)-2-클로로-1-[3-(4-플루오로-페닐아미노)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온
0℃에서 디클로로메탄 중 (시스)-(8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-(4-플루오로-페닐)-아민 (503 mg, 2.28 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (0.350 ml, 2.51 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (0.175 ml, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (404 mg, 수율 60%).
(시스)-5-클로로-2-{2-[3-4-플루오로-페닐아미노)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드
디메틸포름아미드 (0.5 ml) 중 (시스)-2-클로로-1-[3-(4-플루오로-페닐아미노)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 (51.5 mg, 0.173 mmol)의 용액에 5-클로로-2-히드록시-벤즈아미드 (35 mg, 0.203 mmol), 탄산칼륨 (61 mg, 0.44 mmol) 및 요오드화칼륨 (31 mg, 0.186 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 회). 유기 층을 합하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 중에서 분쇄시키고 액체를 가만히 따라내어 표제 화합물을 수득하였다 (65.9 mg, 수율 88%, LRMS M+H 432.2).
실시예 96
5-클로로-2-{2-[(트랜스)-7-(4-플루오로-페녹시)-3-옥사-9-아자-비시클로[3.3.1]논-9-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드
2-(2,2-디에톡시-에톡시)-1,1-디에톡시-에탄
질소 하에 자일렌 중 수소화나트륨 (3.0 g, 무기 오일 중 60% 분산물, 125 mmol)의 현탁액에 2,2-디에톡시-에탄올 (15.3 g, 114 mmol)을 캐눌라로 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류에서 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 후 2-브로모-1,1-디에톡시-에탄 (25.6 mL, 170 mmol)을 적가하였다. 그 다음, 반응물을 밤새 환류에서 가열하였다. 자일렌을 대기압 하에 증발시켰다. 표제 화합물을 120℃에서 진공 (6 mm Hg) 하에 증류시켰다 (12.0 g, 수율 42%).
9-벤질-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-3,7-디온
아세트산 (2.8 ml) 및 물 (12 ml) 중 2-(2,2-디에톡시-에톡시)-1,1-디에톡시-에탄 (12.0 g, 47.9 mmol)의 용액을 환류에서 1 시간 동안 가열시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물에 벤질 아민 히드로클로라이드 (6.9 g, 47.9 mmol), 3-옥소-펜탄디산 (5.48 g, 39.9 mmol), 아세트산나트륨 (2.7 g, 20 mmol) 및 물 (24 ml)을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반시키고 50℃에서 3 시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 다음 50% 수성 수산화나트륨으로 염기화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.23 g, 수율 38%).
(시스)-9-벤질-7-히드록시-9-아자-비시클로[3.3.1]노닌-3-온
0℃에서 테트라히드로푸란 (11 ml) 중 9-벤질-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-3,7-디온 (855 mg, 3.7 mmol)의 용액에 수소화붕소리튬 (5.5 ml, THF 중 2 M 용액, 11.1 mmol)을 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 21 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 0℃로 냉각시키고 물 (1 ml)로 켄칭한 후, 2M 수성 염산 (1 ml)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 염산으로 처리하고 1 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 50% 수성 수산화나트륨으로 염기화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 회). 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (868 mg, 수율 100%).
(시스)-3-히드록시-7-옥소-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르
에탄올 (4 ml) 중 9-벤질-7-히드록시-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-온 (860 mg, 3.69 mmol)의 용액에 탄소상 수산화팔라듐 (430 mg, 탄소상 20%)을 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 50 psi 수소 기체에 27.5 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 나일론 필터를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (701 mg, 수율 78%).
(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-7-옥소-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르
테트라히드로푸란 (7 ml) 중 (시스)-3-히드록시-7-옥소-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 1.44 mmol)의 용액에 4-플루오로페놀 (242 mg, 2.16 mmol), 트리페닐 포스핀 (566 mg, 2.16 mmol) 및 디에틸 아지도카르복실레이트 (0.340 ml, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하고 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (56.4 mg, 수율 12%).
(트랜스)-7-(4-플루오로-페녹시)-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-온
디클로로메탄 (1 ml) 중 (트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-7-옥소-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (48 mg, 0.142 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 2.5 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 다음, 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하고 (3 회), 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (32 mg, 수율 95%).
(트랜스)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-7-옥소-9-아자-비시클로[3.3.1]논-9-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드
0℃에서 디클로로메탄 중 (트랜스)-7-(4-플루오로-페녹시)-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-온 (32 mg, 0.135 mmol)의 용액에 트리에틸 아민 (28 ㎕, 0.202 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (12 ㎕, 0.148 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 디메틸 포름아미드 (0.5 ml) 중에 용해시켰다. 이에 5-클로로-2-히드록시-벤즈아미드 (25 mg, 0.149 mmol), 탄산칼륨 (37 mg, 0.270 mmol) 및 요오드화칼륨 (22 mg, 0.135 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열시키고 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (12.3 mg, 수율 20%, LRMS M+H = 449.3).
실시예 97 내지 98의 표제 화합물을 실시예 96에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 IUPAC 명 LRMSM+H
97 (5-클로로-2-{2-[(트랜스)-7-(4-플루오로-페녹시)-3-옥사-9-아자-비시클로[3.3.1]논-9-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산 464.1
98 N-[(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-7-(4-플루오로-페녹시)-3-옥사-9-아자-비시클로[3.3.1]논-9-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드 541.0
실시예 99
N-[(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세틸]-메탄술폰아미드
5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데히드
디메틸 포름아미드 (4 ml) 중 2-클로로-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 (390 mg, 1.31 mmol)의 용액에 5-클로로-2-히드록시-벤즈알데히드 (256 mg, 1.44 mmol), 탄산칼륨 (362 mg, 2.62 mmol) 및 요오드화칼륨 (217 mg, 1.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음, 반응물을 냉각하고, 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (489 mg, 수율 89%).
2-(4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온
메탄올 (15 ml) 중 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데히드 (480 mg, 1.15 mg)의 용액에 수지 결합된 보로히드리드 (1.2 g, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 21 시간 동안 교반시킨 다음, 여과시키고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (445.1 mg, 수율 92%).
(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시-아세트산 tert-부틸 에스테르
0℃에서 테트라히드로푸란 (3.5 ml) 중 수소화나트륨 (26 mg, 1.07 mmol)의 용액에 2-(4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 (300 mg, 0.714 mmol) 및 브로모-아세트산 tert-부틸 에스테르 (26 mg, 2.14 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 17 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (278.3 mg, 수율 73%).
(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트산
디클로로메탄 (5 ml) 중 (5-클로로-2-{2-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트산 tert-부틸 에스테르 (270 mg, 0.560 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0.2 N 수성 염산으로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 회). 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (239.8 mg, 수율 99%).
N-[(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세틸]-메탄술폰아미드
디클로로메탄 (1 ml) 중 (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트산 (50 mg, 0.105 mmol)의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘 (19 mg, 0.157 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (30 mg, 0.156 mmol), 트리에틸아민 (23 mg, 0.230 mmol) 및 메탄 술폰아미드 (12 mg, 0.126 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 희석시키고 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 회). 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (29.3 mg, 수율 50%, LRMS M+H = 555.2).
실시예 100 내지 102의 표제 화합물을 실시예 99에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 명IUPAC LRMS M+H
100 (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트산 M-H 476.3
101 2-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트아미드 M-H 475.3
102 2-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-N-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아미드 545.2
실시예 103
2-{4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일아미노)-메틸]-페녹시-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온
에탄올 (2 ml) 중 5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈알데히드 (240 mg, 0.574 mmol)의 용액에 2-아미노 테트라졸 일수화물 (59 mg, 0.574 mmol) 및 아세트산 (34 mg, 0.574 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 35 분 동안 주위 온도에서 교반시킨 다음, 4 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 농축하였다. 생성된 잔류물을 에탄올 (3 ml)로 희석시키고 수소화붕소나트륨 (70 mg, 1.84 mmol)을 서서히 첨가하여 처리하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 물로 희석시키고, 2 M 수성 염산으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 회). 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (58.8 mg, 수율 22%, LRMS M+H = 487.2).
실시예 104 및 105
2-[2-(5-아미노-테트라졸-2-일메틸)-4-클로로-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 및 2-[2-(5-아미노-테트라졸-1-일메틸)-4-클로로-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온
2-(4-클로로-2-클로로메틸-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온
디클로로메탄 (4 ml) 중 2-(4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 (195 mg, 0.464 mmol)의 용액에 염화티오닐 (66 mg, 0.557 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 환류시키고, 냉각하고 농축하였다. 실리카겔 상 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (152.3 mg, 수율 75%).
2-[2-(5-아미노-테트라졸-2-일메틸)-4-클로로-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 및 2-[2-(5-아미노-테트라졸-1-일메틸)-4-클로로-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온
2-부탄온 (1 ml) 중 2-(4-클로로-2-클로로메틸-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 (75 mg, 0.171 mmol)의 용액에 2-아미노 테트라졸 (16 mg, 0.188 mmol), 탄산칼륨 (47 mg, 0.342 mmol) 및 요오드화칼륨 (28 mg, 0.171 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열시켰다. 반응물을 냉각하고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물들을 수득하였다 (2-[2-(5-아미노-테트라졸-1-일메틸)-4-클로로-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온: 10.8 mg, 14%, LRMS M+H = 487.2; 2-[2-(5-아미노-테트라졸-2-일메틸)-4-클로로-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온: 11.6 mg, 15%, LRMS M+H = 487.2).
실시예 106
2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온
5-클로로-2-{2-[(시스)-4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세토니트릴
아세토니트릴 (2 ml) 중 2-(4-클로로-2-클로로메틸-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온 (75 mg, 0.171 mmol)의 용액에 시안화나트륨 (17 mg, 0.342 mmol) 및 18-크라운-6 (5 mg, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 회). 유기 층을 합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (58.4 mg, 수율 73%).
2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온
톨루엔 (2 ml) 중 (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세토니트릴 (58 mg, 0.135 mmol)의 용액에 트리메틸주석 아지드 (33 mg, 0.162 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 농축하고 실리카겔 상 크로마토그래피를 하여 표제 화합물을 수득하였다 (30.4 mg, 수율 48%, LRMS M+H = 472.1).
이 출원 전체에 걸쳐, 다양한 공보들을 참조한다. 본 명세서에서는 이들 공보 내용의 전문을 본 출원에 참고문헌으로 인용한다.
본 발명의 범주 또는 기술사상으로부터 벗어남이 없이 본 발명 내에서 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다는 점이 당업자에게 자명할 것이다. 명세서 및 본 명세서에 개시된 본 발명의 실시를 고려할 때, 본 발명의 다른 실시양태도 당업자에게 자명할 것이다. 명세서 및 실시예가 단지 하기 청구항으로 나타나는 본 발명의 진정한 범위 및 기술사상을 예시하고자 하는 것임을 이해해야 할 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 호변이성질체 및 프로드럭.
    <화학식 I>
    상기 식 중
    a는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    c는 0 또는 1이고;
    Q는 (C1-C6)알킬이고;
    W는 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴이고;
    Y는 산소 또는 NR8이고 (여기서, R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬임);
    Z는 산소 또는 NR9이고 (여기서 R9는 수소, (C1-C6)알킬 또는 아세틸임);
    각각의 R1은 수소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C6)알킬, 히드록시, (C1-C6)알킬카르보닐옥시 및 (C1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 1 내지 3개의 할로기로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬이고;
    R4는 (C1-C6)알킬렌 또는 -(CH2)x-O-(CH2 )y (여기서, x 및 y는 각각 독립적으로 1 또는 2임)이고;
    R5는 수소, 할로, 1 내지 3개의 할로기로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬, [(C 1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아미노(C1 -C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 시아노, 니트로, (C1-C 6)알콕시, 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, [(C1-C6)알킬]2 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐, 우레이도, 아미노술포닐, [(C1 -C6)알킬]2아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노술포닐, [(C1-C6 )알킬]2아미노카르보닐(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, 히드록시(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 우레이도(C1-C6)알킬아미노카르보닐, [(C1-C6)알킬] 2우레이도(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬우레이도(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C2-C9)헤테로아릴아미노카르보닐, 카르복시, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬(C 2-C9)헤테로사이클카르보닐, (C2-C9)헤테로사이클카르보닐, 히드록시(C2-C9)헤테로사이클카르보닐, 아미노카르보닐(C2-C9)헤테로사이클카르보닐, 카르복시(C2-C9)헤테로사이클카르보닐, 아미노(C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬아미노(C 2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, [(C1-C6)알킬]2아미노(C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C 2-C9)헤테로아릴아미노(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, (C1 -C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, 카르복시(C 1-C6)알콕시, 아미노술포닐, (C1-C6)알킬카르보닐아미노술포닐, 히드록시(C1-C6)알킬카르보닐아미노술포닐, (C1-C6)알콕시카르보닐아미노술포닐, (C1-C6)알콕시(C1-C6 )알킬카르보닐아미노술포닐, 히드록시술포닐, 히드록시술포닐(C1-C6)알킬카르보닐티올, 카르복시(C1-C 6)알킬티올 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬아미노카르보닐, 카르복시(C2-C9)헤테로시클옥시 또는 [카르복시][아미노](C1-C6)알콕시, 아미노카르보닐(C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카르보닐(C1-C6)알킬카르보닐아미노, [(C1-C6)알킬] 2아미노카르보닐(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 아미노(C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬아미노(C 1-C6)알킬카르보닐아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 우레이도(C1-C6)알킬카르보닐아미노, (C1-C6)알킬우레이도(C1-C6)알킬카르보닐아미노, [(C1-C6)알킬]2우레이도(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 아미노(C1-C6)알킬술포닐아미노, 아미노(C1-C6)알킬카르보닐아미노술포닐, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬카르보닐아미노술포닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬카르보닐아미노술포닐, 아미노술포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노술포닐아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노술포닐아미노, (C2 -C9)헤테로시클옥시, (C2-C9)헤테로아릴옥시, (C2-C9)헤테로사이클아미노, (C 2-C9)헤테로아릴아미노, 아미노, (C1-C6)알킬아미노, [(C1-C6)알킬]2아미노, 아미노(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시, [(C1-C6)알킬]2아미노(C 1-C6)알콕시, 아미노(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알킬카르보닐아미노(C1-C6)알킬아미노, 우레이도(C 1-C6)알킬아미노, 히드록시(C1-C6)알킬아미노, (C1-C6)알콕시(C1-C6 )알킬아미노 및 (C1-C6)알킬술포닐아미노(C1-C6)알킬아미노로 이루어진 목록으로부터 선택되고;
    각각의 R6은 수소, 할로, 1 내지 3개의 할로기로 임의 치환되는 (C1-C6)알킬; 시아노, (C1-C6)알콕시, 아미노카르보닐, 카르복시, 니트로, (C1-C6 )알킬카르보닐 및 1 내지 3개의 할로기로 임의 치환되는 (C1-C6)알콕시로 이루어진 목록으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로이고; a가 1 또는 2이고; Y가 산소이고; Z가 산소이고; R4가 -CH2-CH2- 이중라디칼이고; R4가 Y기에 대해 '시스'이고, R2 및 R3이 각각 수소이고; W가 페닐이고; b가 0, 1 또는 2이고; R6이 할로, (C1-C6)알킬, 시아노 및 (C1-C6)알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 할로이고; a가 1 또는 2이고; Y가 산소이고; Z가 산소 또는 NH이고; R4가 -CH2-CH2- 이중라디칼이고; R4가 Y기에 대해 '시스'이고, R2 및 R3이 각각 수소이고; W가 피리딜이고; b가 0,1 또는 2이고; R6이 할로, (C1-C 6)알킬, 시아노 및 (C1-C6)알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, c가 0이고; R5가 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐(C1-C6 )알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 카르복시(C2-C9)헤테로시클로알콕시, 아미노(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴아미노, 카르복시(C2-C9)헤테로아릴카르보닐, 우레이도(C1-C6 )알킬아미노카르보닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카르보닐(C1-C6)알콕시 및 카르복시(C 1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, c가 1이고; R5가 (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C 1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, (C 1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐, 아미노카르보닐 또는 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  6. 제2항에 있어서, c가 0이고; R5가 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐(C1-C6 )알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 카르복시(C2-C9)헤테로시클로알콕시, 아미노(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴아미노, 카르복시(C2-C9)헤테로아릴카르보닐, 우레이도(C1-C6 )알킬아미노카르보닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카르보닐(C1-C6)알콕시 또는 카르복시(C 1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 할로, (C1-C6)알킬, 시아노 및 (C1 -C6)알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제3항에 있어서, c가 0이고; R5가 아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 아미노술포닐, 아미노카르보닐(C1-C6 )알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬아미노카르보닐, 히드록시(C1-C6)알킬카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 카르복시(C2-C9)헤테로시클로알콕시, 아미노(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴아미노, 카르복시(C2-C9)헤테로아릴카르보닐, 우레이도(C1-C6 )알킬아미노카르보닐, [(C1-C6)알킬]2아미노(C1-C6)알킬아미노카르보닐, (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, 아미노카르보닐(C1-C6)알콕시 또는 카르복시(C 1-C6)알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 할로, (C1-C6)알킬, 시아노 및 (C1 -C6)알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제2항에 있어서, c가 1이고; R5가 (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C 1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, (C 1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐, 아미노카르보닐 또는 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 할로, (C1-C6)알킬, 시아노 및 (C1-C6)알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제3항에 있어서, c가 1이고; R5가 (C1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐(C 1-C6)알콕시, (C2-C9)헤테로아릴아미노카르보닐(C1-C6)알콕시, (C 1-C6)알킬술포닐아미노카르보닐, 아미노카르보닐 또는 카르복시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 할로, (C1-C6)알킬, 시아노 및 (C1-C6)알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
    2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-4-메톡시-벤즈아미드;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤젠술폰아미드;
    N-카르바모일메틸-5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
    (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일아미노)-아세트산;
    N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
    N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-3-히드록시-3-메틸-부티르아미드;
    (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레아;
    (5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-우레아;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2-우레이도-에틸)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2H-테트라졸-5-일)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조산;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-피리딘-2-일-벤즈아미드;
    2-[4-클로로-2-((2R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    2-[4-클로로-2-(모르폴린-4-카르보닐)-페녹시]-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    N-(2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄술폰아미드;
    5-클로로-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
    2-[4-클로로-2-((3S)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    2-[4-클로로-2-((2S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    2-[4-클로로-2-((3R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
    N-(2-아미노-에틸)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산 아미드;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산;
    2-(5-클로로-퀴놀린-8-일옥시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
    5-클로로-2-{2-[(트랜스)-7-(4-플루오로-페녹시)-3-옥사-9-아자-비시클로[3. 3.1]논-9-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
    2-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아미드;
    N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조일)-메탄술폰아미드;
    N-[(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
    2-[2-(5-아미노-테트라졸-1-일메틸)-4-클로로-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    2-[2-(5-아미노-테트라졸-2-일메틸)-4-클로로-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-피리미딘-4-일-벤즈아미드;
    2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    2-[4-클로로-2-(1H-테트라졸-5-일메틸)-페녹시]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    (5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
    N-[(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
    2-(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아미드;
    2-{4-클로로-2-[(1H-테트라졸-5-일아미노)-메틸]-페녹시}-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    (5-클로로-2-{2-[(트랜스)-7-(4-플루오로-페녹시)-3-옥사-9-아자-비시클로[3.3.1]논-9-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트산;
    2-[4-클로로-2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페녹시]-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    N-[(5-클로로-2-{2-[(트랜스)-7-(4-플루오로-페녹시)-3-옥사-9-아자-비시클로[3.3.1]논-9-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
    (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트산;
    2-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-N-(1H-테트라졸-5-일)-아세트아미드;
    N-[(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세틸]-메탄술폰아미드;
    2-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤질옥시)-아세트아미드;
    (5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}페닐)-아세트산;
    2-(5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세트아미드;
    N-[(5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-아세틸]-메탄술폰아미드;
    (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
    N-아세틸-C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
    (5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
    N-아세틸-C-(5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰아미드;
    C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸-프로피오닐)-메탄술폰아미드;
    C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-히드록시아세틸-메탄술폰아미드;
    C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(메톡시카르보닐)-메탄술폰아미드;
    3-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피온산;
    C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-(1-히드록시-시클로프로판카르보닐)-메탄술폰아미드;
    N-[3-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-프로피오닐]-메탄술폰아미드;
    C-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-N-메톡시아세틸-메탄술폰아미드;
    4-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤조산;
    1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-페녹시-에탄온;
    2-(4-브로모-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-에탄온;
    1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-p-톨릴옥시-에탄온;
    2-(4-클로로-페녹시)-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페닐)-메탄술폰산;
    2-(2-아세틸-4-클로로-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-메틸-벤즈아미드;
    5-브로모-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-벤즈아미드;
    2-(4-클로로-2-히드록시메틸-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    2-(4-브로모-2-히드록시메틸-페녹시)-1-(시스)-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    2-(4-클로로-2-히드록시-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-아세트산;
    2-(4-브로모-2-히드록시-페녹시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-N-(2-히드록시-에틸)-벤즈아미드;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시)-N-(3-히드록시-프로필)-벤즈아미드;
    4-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
    (2S)-2-아미노-4-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-페녹시)-부티르산;
    (시스)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴산;
    5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴아미드;
    (시스)-5-클로로-N-(2-디메틸아미노-에틸)-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴아미드;
    (시스)-N-(2-아미노-에틸)-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴아미드;
    [(시스)-(5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-아세트산;
    2-[5-클로로-3-(모르폴린-4-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    2-[5-클로로-3-((3S)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    2-[5-클로로-3-((3R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    2-[5-클로로-3-((2S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    2-[5-클로로-3-((2R)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    (시스)-N-카르바모일메틸-5-클로로-2-{2-[3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-니코틴아미드;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산 아미드;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산 아미드;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4S)-4-히드록시-피롤리딘-(2S)-2-카르복실산;
    1-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-(4R)-4-히드록시-피롤리딘-(2R)-2-카르복실산;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-N-피리미딘-4-일-니코틴아미드;
    N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에틸아미노}-피리딘-3-카르보닐)-메탄술폰아미드;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2옥소-에틸아미노}-N-피리딘-2-일-니코틴아미드;
    5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-니코틴아미드;
    2-(3-아미노-5-클로로-피리딘-2-일옥시)-1-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-에탄온;
    (5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-우레아;
    2-아미노-N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-아세트아미드;
    N-(5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-피리딘-3-일)-숙시남산; 및
    N-아세틸-5-클로로-2-{2-[(시스)-3-(4-플루오로-페녹시)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일]-2-옥소-에톡시}-니코틴아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 자가면역 질환 (예컨대 류머티스성 관절염, 타카야수(Takayasu) 관절염, 건선 관절염, 강직척추염, 제I형 당뇨병 (최근 발병(recent onset)), 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류머티스성 다발성 근육통, 포도막염, 갑상샘염 및 혈관염); 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증 (즉, 특발 폐 섬유증, 사이질 폐 섬유증), 말기 신장 질환 관련 섬유증, 방사선에 의해 발생된 섬유증, 요세관사이질 섬유증, 상피하 섬유증, 피부경화증 (전신 피부 경화증), 간 섬유증 (알콜중독 또는 간염바이러스에 의해 발생되는 것 포함), 원발 및 속발 쓸개관간경화증); 알레르기 증상 (예컨대, 천식, 접촉 피부염 및 아토피 피부염); 급성 및 만성 폐 염증 (예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐색 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 유아의 호흡곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 죽상경화증; 조직 이식 또는 재협착 동안 생성된 혈관 염증 (혈관성형술 및(또는) 스텐트 삽입술 후의 재협착을 포함하나 이로써 제한되지 않음); 기타 급성 및 만성 염증성 증상 (예컨대, 관절경검사에 의해 발생된 윤활 염증, 과요독증 또는 외상, 골관절염, 허혈 재관류 손상, 사구체신염, 비 용종증, 창자염, 베체트병(Behcet's disease), 자간전증, 경구 편평태선, 길리안 바레(Guillian-Barre) 증후군); 급성 및(또는) 만성 이식 거부 (이종-이식 포함); HIV 감염 (공동수용체 사용); 육아종 질환 (사르코이드증(sarcoidosis), 나병 및 결핵 포함); 렙틴(leptin) 생성과 관련된 증상 (예컨대, 비만, 종말증, 식욕부진, 제II형 당뇨병, 고지질혈증 및 생식샘과다증); 알쯔하이머병; 및 특정 암과 관련된 후유증, 예컨대 다발성 골수종; 유방암을 포함하나 이로써 제한되지 않는 암 전이; 직접적으로 또는 간접적으로 (세포 침투를 감소시킨 결과로서) 염증 부위에서 금속 단백질분해효소 및 시토카인(MMP9, TNF, IL-1 및 IL-6을 포함하나 이로써 제한되지 않음)의 생성 [이로인해 상기 시토카인과 연관된 질환 또는 증상 (예컨대, 관절 조직 손상, 증식증, 판누스 형성 및 뼈흡수, 간부전, 카와사키(Kawasaki) 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이와 관련된 호흡곤란)에 유익성을 제공함]; 감염체에 의해 유도된 염증에 의해 발생된 조직 손상 (예컨대, 바이러스 유도 뇌척수염 또는 말이집탈락, 폐 또는 간의 바이러스성 염증 (예를 들어, 인플루엔자 또는 간염에 의해 발생), 위장 염증 (예를 들어, H. 파이로리(pylori) 감염에 의함), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(대상포진 및 단순포진) 곰팡이 수막염, 라임 질환, 말라리아에 의한 염증)으로부터 선택되는 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 상기 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  12. 수용체 CCR1과 결합하는 MIP-1α 및(또는) RANTES을 억제함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물에서 상기 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  13. 자가면역 질환 (예컨대 류머티스성 관절염, 타카야수 관절염, 건선 관절염, 강직척추염, 제I형 당뇨병 (최근 발병), 루푸스, 염증성 장 질환, 크론병, 시신경염, 건선, 다발성 경화증, 류머티스성 다발성 근육통, 포도막염, 갑상샘염 및 혈관염); 섬유증 (예를 들어, 폐 섬유증 (즉, 특발 폐 섬유증, 사이질 폐 섬유증), 말기 신장 질환 관련 섬유증, 방사선에 의해 발생된 섬유증, 요세관사이질 섬유증, 상피하 섬유증, 피부경화증 (전신 피부 경화증), 간 섬유증 (알콜중독 또는 간염바이러스에 의해 발생되는 것 포함), 원발 및 속발 쓸개관간경화증); 알레르기 증상 (예컨대, 천식, 접촉 피부염 및 아토피 피부염); 급성 및 만성 폐 염증 (예컨대, 만성 기관지염, 만성 폐색 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 유아의 호흡곤란 증후군, 면역 복합 폐포염); 죽상경화증; 조직 이식 또는 재협착 동안 생성된 혈관 염증 (혈관성형술 및(또는) 스텐트 삽입술 후의 재협착을 포함하나 이로써 제한되지 않음); 기타 급성 및 만성 염증성 증상 (예컨대, 관절경검사에 의해 발생된 윤활 염증, 과요독증 또는 외상, 골관절염, 허혈 재관류 손상, 사구체신염, 비 용종증, 창자염, 베체트병, 자간전증, 경구 편평태선, 길리안 바레 증후군); 급성 및(또는) 만성 이식 거부 (이종-이식 포함); HIV 감염 (공동수용체 사용); 육아종 질환 (사르코이드증, 나병 및 결핵 포함); 렙틴 생성과 관련된 증상 (예컨대, 비만, 종말증, 식욕부진, 제II형 당뇨병, 고지질혈증 및 생식샘과다증); 알쯔하이머병; 및 특정 암과 관련된 후유증, 예컨대 다발성 골수종; 유방암을 포함하나 이로써 제한되지 않는 암 전이; 직접적으로 또는 간접적으로 (세포 침투를 감소시킨 결과로서) 염증 부위에서 금속 단백질분해효소 및 시토카인(MMP9, TNF, IL-1 및 IL-6을 포함하나 이로써 제한되지 않음)의 생성을 [이로인해 상기 시토카인과 연관된 질환 또는 증상 (예컨대, 관절 조직 손상, 증식증, 판누스 형성 및 뼈흡수, 간부전, 카와사키 증후군, 심근경색, 급성 간부전, 폐혈성 쇼크, 울혈성 심부전, 폐기종 또는 이와 관련된 호흡곤란)에 유익성을 제공함]; 감염체에 의해 유도된 염증에 의해 발생된 조직 손상 (예컨대, 바이러스 유도 뇌척수염 또는 말이집탈락, 폐 또는 간의 바이러스성 염증 (예를 들어, 인플루엔자 또는 간염에 의해 발생), 위장 염증 (예를 들어, H. 파이로리(pylori) 감염에 의함), 세균성 수막염, HIV-1, HIV-2, HIV-3, 거대세포바이러스 (CMV), 아데노바이러스, 헤르페스 바이러스(대상포진 및 단순포진) 곰팡이 수막염, 라임 질환, 말라리아에 의한 염증)으로부터 선택되는 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에게서 상기 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  14. CCR1 수용체를 길항시킴으로써 치료 또는 예방될 수 있는 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하는데 유효한 양의 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 상기 치료 또는 예방을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에게서 상기 이상 또는 증상을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
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