ITFI20120062A1 - Componenti per il trattamento di malattie correlate a ischemia-riperfusione. - Google Patents
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Description
Composti per il trattamento di malattie correlate a ischemia-riperfusione Campo dell'invenzione
La presente invenzione si riferisce al campo di composti utili nel trattamento di patologie correlate a ischemia-riperfusione.
Stato della tecnica
Ischemia-riperfusione è una condizione patologica caratterizzata da un’iniziale restrizione di afflusso di sangue ad un organo seguita da un successivo ripristino della perfusione e concomitante ri-ossigenazione. Forse sorprendentemente, il ripristino del flusso sanguigno e riossigenazione è frequentemente associato ad un’aumento del danno tissutale ed una profonda risposta infiammatoria (chiamato “danno da riperfusione”). Il danno da Ischemia-riperfusione sussiste in una vasta gamma di condizioni patologiche (Tabella 1 ).
Tabella 1
Organo interessato Esempio di manifestazione clinica Ischemia-riperfusione di singoli organi
Cuore Sindrome coronarica acuta Rene Danno ipossico renale acuto Intestino Ischemia-riperfusione intestinale;
MODS
Cervello Ictus
Ischemia/ripefusione di organi multipli
Trauma e rianimazione MODS; danno ipossico renale acuto; danno ipossico intestinale Arresto circolatorio Danno ipossico cerebrale; MODS;
danno renale
Anemia falciforme Sindrome toracica acuta;
ipertensione polmonare; danno ipossico renale cuto
Apnea notturna Ipertensione; diabete Ischemia-riperfusione in corso di chirurgia
Cardiochirurgia Insufficienza cardiaca acuta dopo bypass cardiopolmonare Chirurgia toracica Danno ipossico polmonare acuto Chirurgia vascolare periferica CSE
Chirurgia vascolare Danno ipossico renale acuto Rigetto acuto di trapianto; rigetto precoce di trapianto
MODS (Multiple Organ Dysfunction Syndrome): Sindrome da disfunzione multiorgano;
CSE (Compartment Syndrome of Extremity): Sindrome compartimentale delle estremità
Le condizioni patologiche sopra descritte correlate ischemiariperfusione derivano da un insieme di eventi biochimici a livello cellulare e tissutale. A seguito dell'arresto del flusso di sangue in un dato distretto, ad esempio un ramo arteria coronaria, una serie di processi biochimici si svolge all'interno delle cellule dei tessuti non perfusi. Mentre alcune di esse, di fronte a completa anossia, subiscono la necrosi, la maggior parte subiscono un profondo squilibrio metabolico, essenzialmente caratterizzato da un rapido aumento del contenuto intracellulare di specie ossigeno-reattive (ROS, che includono l’anione superossido, O2, il perossido di idrogeno e il radicale ossidrile), dai bassi livelli prodotti dalla catena di trasporto degli elettroni a quantità dannose per la cellula. Se il flusso di sangue è reintegrato (i.e. riperfusione), come avviene dopo chirurgia angioplastica, la quantità di radicali liberi aumenta ulteriormente, dando origine ad un esteso danno cellulare, che configura la condizione di “ischemia-riperfusione”. Tale situazione, essenzialmente un massiccio shock redox, non solo è direttamente nociva per diverse macromolecole all'interno della cellula (proteine, acidi nucleici, lipidi), ma è in grado di innescare la via intrinseca dell’apoptosi. Nell'infarto miocardico, infatti, fino all'80% dell'estensione della lesione finale è legato a morte apoptotica, che si completa da ore a giorni dopo l'insorgenza della condizione di ischemia-riperfusione.
Dal punto di vista biochimico, lo shock metabolico intenso attiva un elevato numero di molecole che agiscono come sensori redox, come ASK-1 chinasi. Tale chinasi è mantenuta in uno stato inattivo dal legame con tioredoxina e glutaredoxina ridotte; l'ossidazione di queste determina il loro distacco da ASK-1 e la conseguente attivazione funzionale della chinasi .
Altri pathway coinvolti fin dall'inizio del processo includono AMP chinasi e Rho GTPase. Operando in sinergia, tali sistemi possono influenzarsi vicendevolmente, così amplificando in maniera significativa il processo apoptotico. Una famiglia di chinasi funzionalmente coerenti, poste a valle delle vie metaboliche sopradescritte, è costituita dalle proteine JNK e p38 MAPK (MAP-chinasi), che rappresentano un nodo comune della catena di trasmissione del segnale. Queste molecole presentano substrati citosolici e nucleari, in parte condivisi, che partecipano in vario modo ai processi di morte cellulare per autofagia o apoptosi. Per citare alcuni esempi, JNK e p38 MAPK si legano e fosforilano Bcl-xL e Bcl-2, inattivando il loro potenziale anti-apoptotico, un evento seguito dal rilascio di citocromo c dal mitocondrio, la sua combinazione con molecola Apaf-1 e la conseguente attivazione della caspasi-9. Altri bersagli critici delle due MAP-chinasi sono Beclin-1 e p53, entrambe strettamente connesse all'insorgenza di morte cellulare, rispettivamente, autofagica e apoptotica.
Sulla base delle considerazioni sopra riportate, si può affermare che le MAP-chinasi siano critiche per la generazione del danno cellulare che ha luogo in numerosi contesti clinici, in particolare in condizioni di ischemiariperfusione. È interessante notare inoltre che p38 MAPK e JNK condividono un comune modulatore biochimico, MKP-1, una fosfatasi specificamente in grado di inattivare la famiglia degli enzimi MAP-chinasi.
Numerosi studi dimostrano direttamente tale affermazione; ad esempio, topi knock-out per p38 MAPK, dopo chiusura di rami del arteria coronaria, presentano lesioni del miocardio fortemente ridotte rispetto ai controlli normali, un’evidenza che sottolinea il ruolo di tali chinasi nella generazione del danno tissutale.
Risulta quindi allo stato dell’arte che per il trattamento di patologie correlate ad ischemia-riperfusione o per l’uso in procedure mediche implicanti ischemia-riperfusione, un approccio farmacologico utile si possa realizzare attraverso l’uso di composti che siano in grado di modificare l'attività della famiglia della MAP chinasi.
Nel brevetto W02004000324 è descritto che derivati di 3-azabiciclo[3.2.1. ]ottano, sono attivi come agonisti delle neurotrofine umane e sono pertanto utili per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie in cui le funzioni delle neurotrofine, in particolare le funzioni del NGF, sono implicate in difetto:
disturbi neurodegenerativi del sistema nervoso centrale, come il morbo di Alzheimer (AD), la sclerosi laterale amiotrofica (ALS), la malattia di Huntington, neuropatie, danno neurale causato da ipossia, ischemia, o trauma, inducente l’apoptosi delle cellule nervose;
malattie da immunodeficienza acquisita legata alla ridotta biodisponibilità di NGF, come immunodeficienza dell’invecchiamento;
malattie in cui la stimolazione della neoangiogenesi si rivela vantaggiosa, come infarto del miocardio, ictus, o vasculopatie periferiche; determinate patologie dell’occhio, come cheratite di varia eziologia, glaucoma, condizioni degenerative o infiammatorie della retina.
è stato descritto come intermedio per la sintesi di uno spiro-beta-lattame in A. Trabocchi, et al. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4594-4599.
Il composto Acido (1 R,5S,7R)-3-(p-metossibenzil)-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7-carbossilico è stato descritto come peptidomimetico in Antonio Guarna, et al J. Org. Chem. 1999, 64, 7347-7364 .
Il composto Acido (1R,5S,7R)-3-Benzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7carbossilico ed il composto Acido (1 R,5S,7R)-3-(p-fenil)-benzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7carbossilico sono stati descritti come inibitori delle metallo proteasi in C. Mannino et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 (2006) 7392-7403.
Scopo della presente invenzione è quello di fornire composti per il trattamento di patologie correlate ad ischemia-riperfusione o per l’uso in procedure mediche implicanti ischemia-riperfusione, ed in particolare, ma non in modo esclusivo, quelle caratterizzate da un inappropriata variazione dell'attività della famiglia della MAP chinasi.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione sono composti di formula (I)
in cui
RIè scelto nel gruppo consistente di H, C-i-salchile, C2-8alchenile, C2-8alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo -Ci-8alchil-arile, -Ci-8alchileeterociclo, -Ci-8alchil-NH2, -aril-NH2, -Ci-8alchil-0-arile, -aril-OH, Ci_8alchile-OH, -COOR, -Ci-8alchil-OR, metilossicarbonil-Ci-8alchile, carboalchilossi-arile alchil carbamoil arile e -(catene laterali di amminoacidi);
R2è scelto nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2-8alchenile, C2-8alchinile, cicloalchile, arile, -C-i-salchil-arile, -Ci-salchile-eterociclo, -Ci_8alchil-NRR’, -aril-NRR’, -Ci-salchil-OR, -Ci-salchil-COOR, -C-i-salchil-0C(0)R, -Ci-8alchil-N(R)C(0)R’, -aril-OR, -aril-COOR, -aril-COR, -aril-0C(0)R, -aril-N(R)C(0)R’, -CH(catene laterali di amminoacidi)C02R, -CH(catene laterali di amminoacidi)C(0)NR, -CH(C02R)-catene laterali di amminoacidi e CH(CONRR’)-catene laterali di amminoacidi,
R3è COOH;
R e R', uguali o differenti tra loro, sono scelti nel gruppo consistente di H, C-i-salchile, C2-8alchenil, C2-8alchinil, cicloalchile, arile, eterociclo, -Ci_8alchil-aril; -Ci-salchil-eterociclo; gruppo di protezione, -C(0)CH-(catene laterali di amminoacidi)-NHT, -NH-CH(catene laterali di amminoacidi)COOT e -CH(catene laterali di amminoacidi)COOT, dove T è scelto tra H e C-i-salchile;
e dove i gruppi alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo sopra riportati possono essere sostituiti con uno o più raggruppamenti scelti dal gruppo costituito da alogeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, CO e Ci-6alchile;
esclusi i composti (Acido (1 R,5S,7R)-3-(p-metossibenzil)-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2. 1 ]ottan-7-carbossilico, Acido (1 R,5S,7R)-3-Benzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2. 1 ]ottan-7carbossilico e (Acido (1 R,5S,7R)-3-(p-fenil)-benzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1 ]ottan-7carbossilico
Nel corso di studi volti a chiarire i meccanismi patogenetici generati dell'attivazione incontrollata dell'enzima MAP-chinasi, in condizioni cliniche determinate da ischemia-riperfusione, sorprendentemente ed in modo inatteso abbiamo trovato che un controllo efficace dell’attivazione di p38 MAKP o di JNK poteva essere ottenuto dalla somministrazione, in vitro e in vivo, di alcuni derivati di 3-aza-biciclo[3.2.1 ,]ottano di formula generale (I) come sopra descritti e altri composti simili appartenenti alle collezioni di composti che sono state oggetto del brevetto W02004000324.
Oggetto dell'invenzione sono quindi anche composti di formula (I) come sopra descritti (con R3=COOH), inclusi anche i composti (Acido (1 R,5S,7R)-3-(p-metossibenzil)-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7-carbossilico, Acido (1 R,5S,7R)-3-Benzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7carbossilico e (Acido (1 R,5S,7R)-3-(p-fenil)-benzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7carbossilico , per l’uso come medicamento.
Inoltre è pertanto oggetto della presente invenzione un composto derivato di 3-aza-biciclo[3.2.1]ottano di formula generale (I):
in cui
Ri è scelto nel gruppo consistente di H, C-i-salchile, C2-8alchenile, C2-8alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo, -C-i-salchil-arile, -C-i-salchileeterociclo, -Ci-8alchil-NH2, -aril-NH2, -Ci-8alchil-0-arile, -aril-OH, Ci_8alchile-OH, -COOR, -Ci-8alchil-OR, metilossicarbonil-Ci-8alchile, carboalchilossi-arile alchil carbamoil arile e -(catene laterali di amminoacidi) ;
R2è scelto nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2-8alchenile, C2-8alchinile, cicloalchile, arile, -Ci-8alchil-arile, -Ci-8alchile-eterociclo, -Ci_8alchil-NRR’, -aril-NRR’, -Ci-8alchil-OR, -Ci-8alchil-COOR, -Ci-8alchil-0C(0)R, -Ci-8alchil-N(R)C(0)R’, -aril-OR, -aril-COOR, -aril-COR, -aril-0C(0)R, -aril-N(R)C(0)R’, -CH(catene laterali di amminoacidi)C02R, -CH(catene laterali di amminoacidi)C(0)NR, -CH(C02R)-catene laterali di amminoacidi e CH(CONRR’)-catene laterali di amminoacidi,
R3è scelto nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2-8alchenil, C2-8alchinil, cicloalchile, arile, -Ci-8alchil-arile, eterociclo, -Ci-8alchileterociclo; -C(0)R, -C(0)0R, -C(0)NRR’, CH2OR, CH2NRR\ -C(0)NH-CH(catene laterali di amminoacidi)C(0)OR, CH2NR-Fmoc, CH2NR-Boc e CH2NR-CBZ,
R e R', uguali o differenti tra loro, sono scelti nel gruppo consistente di H, C-i-salchile, C2-8alchenil, C2-8alchinil, cicloalchile, arile, eterociclo, -Ci_8alchil-aril; -Ci-salchil-eterociclo; gruppo di protezione, -C(0)CH-(catene laterali di amminoacidi)-NHT, -NH-CH(catene laterali di amminoacidi)COOT e -CH(catene laterali di amminoacidi)COOT, dove T è scelto tra H e C-i-salchile;
e dove i gruppi alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo sopra riportati possono essere sostituiti con uno o più raggruppamenti scelti dal gruppo costituito da alogeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, CO e Ci-6alchile;
per il trattamento di patologie correlate ad ischemia-riperfusione o per l’uso in procedure mediche implicanti ischemia-riperfusione, ed in particolare, ma non in modo esclusivo, quelle caratterizzate da un inappropriata variazione dell'attività della famiglia della MAP chinasi.
In particolare i derivati di 3-aza-biciclo[3.2.1 ,]ottano di formula generale (I), in modo inatteso e non prevedibile, determinano un marcato aumento della proteina MKP-1 in un certo numero di tipi di cellule che esprimono i recettori Trk (in particolare, cardiom iociti, cellule neurali, cellule parenchimali renali, ecc.); tale evento si realizzava in assenza di una significativa attivazione di altre vie metaboliche, quale, ad esempio, quella del fosfatidilinositolo-3 chinasi/protein-chinase B, che porta ad innalzamento dei livelli di calcio intracitosolici. Linfociti B umani di memoria privati del loro fattore di sopravvivenza autocrino, NGF, vanno incontro ad una forte attivazione di p38 MAPK, seguita dalla morte apoptotica delle cellule. Questo danno è profondamente ridotto dall'aggiunta di derivati di 3-aza-biciclo[3.2.1 ,]ottano di formula generale (I), che provocano un marcato aumento dei livelli di MKP-1 e un’intensa modulazione di p38 MAPK; di conseguenza, le cellule sono protette dalla morte programmata. Allo stesso modo, cellule del miocardio coltivate per 30 minuti in condizioni di ipossia profonda (p02< 0,1%), poi portate a livelli normali di ossigeno, subiscono un marcato shock redox, caratterizzato da attivazione di p38-MAPK, attivazione di caspasi e apoptosi. Tuttavia, se derivati di 3-aza-biciclo[3.2.1 ,]ottano di formula generale (I), vengono somministrati, prima dell'ipossia o subito dopo, l'intensità delle alterazioni redox rimane invariata, ma la fosfori lazione di p38 MAPK è profondamente ridotta e l’apoptosi controllata; infatti, nelle stesse colture si registra un parallelo, marcato aumento dei livelli di proteina MKP-1. Gli studi sopra descritti dimostrano un possibile approccio biologico indirizzato ad attenuare gli esiti dell'attivazione incontrollata delle proteine della famiglia MAP-chinasi, potenzialmente utile in numerose condizioni cliniche caratterizzate da ischemiariperfusione, in cui si verifichi, in particolare, un’inappropriata variazione dell'attività della famiglia della MAP chinasi
Queste evidenze impreviste permettono di individuare l'utilizzo farmacologico dei derivati di 3-aza-biciclo[3.2.1 ,]ottano di formula generale (I) in tutte quelle patologie correlate ischemia-riperfusione, in cui le condizioni di ischemia generate da qualunque riduzione o arresto del flusso sanguigno, siano seguite da successivo ristabilimento dell’afflusso di ossigeno/nutrienti al tessuto.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi dei composti secondo l'invenzione saranno riportati in dettaglio nella seguente descrizione.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
È pertanto ulteriore oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica comprendente come principio attivo almeno uno tra i derivati di 3-aza-biciclo[3.2.1]ottano di formula generale (I) come sopra descritta
per il trattamento di patologie correlate ad ischemia-riperfusione
In particolare patologie correlate ad ischemia-riperfusione come qui sopra definite sono ad esempio:
- ischemia acuta del miocardio;
- ischemia del sistema nervoso centrale (CNS), causata da trombosi o embolia a carico delle arterie intracraniche o da arresto cardiaco, che implichino l’interruzione stabile o temporanea del flusso ematico in alcuni distretti arteriosi cerebrali o all’intero encefalo;
- interventi chirurgici in cui l’atto operatorio preveda la chiusura temporanea di taluni distretti arteriosi, come avviene, ad esempio, nella chirurgia ablativa dei tumori renali;
- protocolli di espianto, conservazione e reimpianto di organi destinati a trapianto, come reni, cuore, polmone, fegato, intestino, etc.;
- tutte le altre patologie ischemiche caratterizzate da una riduzione o arresto del flusso sanguigno, seguito da successivo ristabilimento dell’afflusso di ossigeno/nutrienti al tessuto;
- condizioni di ipossia tissutale cerebrale in cui, a seguito di intervento medico, sia possibile ristabilire livelli normali di ossigenazione, quali, ad esempio, l'intossicazione da monossido di carbonio o l’annegamento; - altri danni tissutali causati da ipossia, ischemia o trauma, capaci di indurre morte per apoptosi o autofagia, al punto da generare significative lesioni anatomiche e funzionali.
Ulteriore oggetto dell'invenzione è un terreno di coltura cellulare comprendente almeno un derivato di 3-aza-biciclo[3.2.1]ottano di formula generale (I).
Ulteriore oggetto dell’invenzione è un mezzo di stoccaggio per la conservazione di organi espiantati destinati a trapianto comprendente almeno un derivato di 3-aza-biciclo[3.2.1]ottano di formula generale (I). Oggetto dell’invenzione è anche un derivato di 3-aza-biciclo[3.2.1]ottano di formula generale (I) marcato con un idoneo reagente (agenti di contrasto, radioisotopi, agenti fluorescenti ecc.), per l’uso in una qualsiasi procedura utile a scopi di imaging medicale, all’analisi per imaging di tessuti e organi in vitro o in vivo, per la valutazione e rilevanza del danno ischemico da riperfusione e, in particolare, per monitorare l’uso e l’efficacia di farmaci.
Nella presente invenzione, con l’espressione “catena laterale di amminoacido” si intendono i raggruppamenti di catena laterale degli amminoacidi L o D presenti in natura o degli amminoacidi rari o non presenti in natura.
Se non è altrimenti specificato, i termini alchile, alchenile, alchinile, arile, arilalchile, cicloalchile e eterociclo, come usato nella presente invenzione, dovrebbero essere intesi come segue:
- alchile C 1-8, alchenile C2-8 e alchinile C 2-8 si riferiscono a radicali alchilici lineari o ramificati, aventi rispettivamente solamente singoli legami, almeno un doppio legame, almeno un triplo legame. Esempi di gruppi alchilici secondo la presente invenzione includono, tuttavia senza limitazione, metile, etile, propile, isopropile, butile, pentile, esile, eptile, ottile. Esempi di gruppi alchenile, secondo la presente invenzione, includono, tuttavia senza limitazione etenile, propenile, 1-butenile, cis-2 butenile, trans-2-butenile, 2-metil-1 -propenile, 1-pentenilel, cis-2-pentenile, trans-2-pentenile, 2-metil-2-butenile. Esempi di gruppi alchinile secondo la presente invenzione includono, tuttavia senza limitazione, etinile, propinile, 1 -butinile, 2-butinile, 1-pentinile, 3-metil-1 -butinile;
- con il termine “cicloalchile” si intende un anello contenente atomi di carbonio, generalmente avente da 3 a 8 membri, e preferibilmente da 5 a 6 membri. Esempi di gruppi cicloalchile includono, tuttavia senza limitazione, ciclopropile, ciclobutile, ciclopentile, cicloesile, cicloeptile, cicloottile, norbornanile, canfanile, adamantanile;
- il termine “arile” indica un gruppo contenente uno o più anelli insaturi, ciascunanello avendo da 5 a 8 membri, preferibilmente 5 o 6 membri. Esempi di gruppi arile includono, tuttavia senza limitazione fenile, bifenile e naftile;
- il termine “eterociclo” si riferisce a eterocicli saturi o aromatici contenenti uno o più eteroatomi, e preferibilmente uno o più atomi N. Esempi di eterocicli includono, tuttavia senza limitazione piridina, imidazolo, pirrolo, indolo, triazoli, pirrolidina, piperidina;
Nella presente invenzione, i gruppi fluorenilmetossicarbonile, tbutilossicarbonile, carbossibenzile, benzile, fenile e acetile sono indicati usando rispettivamente i comuni termini Fmoc, Boc, Cbz, Bn, Ph e Ac. Secondo la presente invenzione, i gruppi alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile e eterociclice possono essere sostituiti con uno o più raggruppamenti, e preferibilmente uno o due raggruppamenti scelti dal gruppo costituito da alogeno, ciano, nitro, amino, idrossi, acido carbossilico, carbonil e alchile Ci-6.Il termine “alogeno” si riferisce a fluoro, cloro, bromo e iodio.
Fra i composti di formula (I) con R3=COOFI sono preferiti quelli in cui: R1 è scelto nel gruppo consistente di H, C-i-salchile, C2-8alchenile, -Ci_8alchil-fenile, -C-i-salchile-OFI e -C-i-salchil-OR;
R2 scelto nel gruppo consistente di arile, -C-i-salchil-arile.
Particolarmente preferiti sono quelli in cui R1 è scelto nel gruppo consistente di H, C1-8alchile, C2-8alchenile, -C1-8alchil-fenile, -C1-8alchile-OH e -C1-8alchil-OR;
R2 scelto nel gruppo consistente di arile, -C1-8alchil-arile;
Fra i composti di formula (I) per l’uso in condizioni mediche a seguito di ischemia-riperfusione sono preferiti quei composti in cui R1 è scelto nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2-8alchenile, -Ci-8alchil-fenile, -Ci_8alchile-OH e -Ci-8alchil-OR;
R2 è scelto nel gruppo consistente di arile e -Ci-8alchil-arile;
R3 è scelto nel gruppo consistente di C(0)0R, -C(0)NRR’;
R e R', uguali o differenti tra loro, sono scelti nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, -Ci-8alchil-NH2, -Ci-8alchile-OH; R ed R’ uniti fra loro possono formare un cicloalchile.
Particolarmente preferiti sono quei composti in cui
R1 è H, Me, =CH2, CH2Ph, CH20H, CH20Bn;
R2 è Ph, CH2Ph, CHPh2;
R3 è COOH, COOMe, CONHCH2CH2NH2, C0NHCH2CH20H,
I composti 1-96 di formula generale (I) secondo l'invenzione riportati nelle seguenti Tabelle 1-2 sono risultati di particolare interesse per la loro attività in quanto determinano un marcato aumento della proteina MKP-1; e così sono i composti preferibilmente usati per la preparazione delle composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione.
(i)
TABELLA
Tabella 2
(lb)
I composti 1-4, 11-30, 35-52 e 59-78 succitati sono descritti in J. Org. Chem. 1999, 64, 7347, Organic Letters, 2000, 2, 3987-3990, Bioorganic & Med Chem 2001, 9, 1625-1632, Eur. J. Org. Chem. 2002, 873-880, nella domanda di brevetto internazionale n. WO 2001064686; e nella domanda internazionale W02004000324; in tali documenti sono descritti anche i metodi di preparazione dei composti di formula (I) in cui R3 diverso da COOH.
II composto 5 è citato in J. Org. Chem. 1999, 64, 7347.
I composti 6-10, 31-34, 53-58, e 79-96 di formula I con R3 uguale a COOH sono nuovi
I composti di formula (I) in cui R3 = COOH possono essere preparati dai composti di formula (I) in cui R3 = COOMe per idrolisi con NaOH in acqua e in presenza di eteri lineari o ciclici come solvente. Il sale sodico è poco solubile in acqua e si può isolare per filtrazione dopo allontanamento del solvente organico. Per acidificazione dei composti di formula (I) in cui R3 = COONa possono essere trasformati per trattamento con HCI acquoso nei corrispondenti composti di formula (I) in cui R3 = COOH.
I presenti derivati di 3-aza-biciclo[3.2.1]ottano di formula generale (I) in forma libera o in forma di sali farmaceuticamente accettabili possono essere usati per la preparazione di composizioni farmaceutiche seguendo gli usuali metodi della preparazione farmaceutica.
Tali composizioni farmaceutiche possono essere formulate in modo convenzionale, e possono includere uno o più eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili. La somministrazione di tali formulazioni può essere eseguita tramite qualsiasi via convenzionale, come la via
parenterale, sotto forma di soluzione o sospensione, orale, oculare, nasale, topica, eco.
La formulazione dei derivati di 3-aza-biciclo[3.2.1]ottano di formula (I) secondo l'invenzione include pastiglie, capsule, pillole, pellet, soluzioni, dispersioni, sospensioni, formulazioni liposomiche, microsfere, nanosfere, creme e pomate, emulsioni e aerosol, che possono essere preparati anche in un modo che consente un rilascio controllato o ritardato del composto attivo.
Tali composizioni farmaceutiche possono comprendere almeno uno tra i presenti composti di formula (I), o loro miscele, come principio attivo o coadiuvante, magari anche in combinazione con un altro principio attivo 0 coadiuvante, scelto secondo le condizioni patologiche.
Oltre utilizzo nelle patologie precedentemente indicate i derivati di 3-aza-biciclo[3.2.1 ]ottano di formula generale (I), e loro miscele, e quindi le composizioni che li contengono, possono essere utilizzati per la preparazione di terreni di coltura e mezzi di stoccaggio utili per la conservazione di organi espiantati destinati a trapianto.
1 seguenti esempi sono riportati per dare un’illustrazione non limitativa della presente invenzione.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE FIG. 1 - mostra western blotting di Autofosfori lazione del recettore TrkA su cellule PC12 quando incubate con NGF o con un mimetico (un composto di formula (I)) secondo l'invenzione.
FIG. 2 - mostra western blotting per la valutazione in cellule PC12 di indurre aumento dell’espressione della proteina MKP-1 da parte di mimetici (composti di formula (I)) secondo l’invenzione.
FIG. 3 - riporta la determinazione in WB dei livelli di fosforilazione del proteina p38 MAPK in cellule PC12 esposte a siero-deprivazione per 6 ore e successivamente al mimetico (un composto di formula (I)) o ad NGF umano ricombinante per 30 minuti.
FIG. 4 - riporta i valori di intensità delle bande ottenute in WB con gli anticorpi indicati, analizzando campioni di cellule esposte ad ischemiariperfusione (l/R), in presenza o in assenza del composto mimetico (un composto di formula (I)), a paragone con cellule coltivate in condizioni normali di controllo
FIG. 5 - mostra la valutazione istologica a 24 ore del danno necrotico (pannelli superiori) o apoptotico (pannelli inferiori) a carico del rene destro di animali sottoposti a legatura monolaterale dell’ilo renale destro in presenza o in assenza del composto mimetico (un composto di formula (I)) (il rene sinistro serviva da controllo) per i tempi indicati.
Nelle su descritte figure per mimetico si intende un derivato di 3-azabiciclo[3.2.1 ]ottano di formula generale (I) ed in particolare
Mimetico 1 corrisponde al composto 65;
Mimetico 2 corrisponde al composto 83;
Mimetico 3 corrisponde al composto 19;
Mimetico 4 corrisponde al composto 20;
Mimetico 5 corrisponde al composto 38.
ESEMPIO 1
ESEMPIO DI RIFERIMENTO
Preparazione di (1 S,4R.5R.7S)-3.4-dibenzil-2-osso-6.8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7-carbossilato di sodio (composto di formula (I) dove R1=R2PhCH2 R3=(COONa)
Ad una soluzione del composto di formula (I) dove R1=R2PhCH2R3=(COOMe) in THF si aggiunge goccia a goccia una soluzione di NaOH in acqua. Dopo circa due ore si evapora completamente il solvente a pressione ridotta e al residuo si aggiunge acqua lasciando sotto agitazione magnetica per 1 h. Il solido ottenuto viene filtrato ed essiccato per dare il composto di formula (I) dove R1=R2PhCH2R3=(COONa)
m.p. 311.2-313.4 °C (dec.) [alfa]D<21>+ 34.3 (c 1.02, DMSO) ESEMPIO 2
Preparazione di (1S,4R.5R.7S)-3.4-dibenzil-2-osso-6.8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7-metilcarbossilato (composto di formula (I) dove
Ad una sospensione del composto I dove R1=R2PhCH2R3 = COONa in metanolo contenente una goccia di DMF, si aggiunge tionil cloruro, senza superare i 40 °C. Dopo 30 minuti il solvente viene allontanato a pressione ridotta, il residuo ripreso con toluene ed il solvente allontanato nuovamente a pressione ridotta.
Il residuo grezzo viene sciolto in toluene e la soluzione, lavata con una soluzione acquosa satura di NaHC03, anidrificata con MgS04, viene evaporata a pressione ridotta, ottenendo il composto I con R-I=R2PhCH2, R3= COOMe sotto forma di olio giallo.
ESEMPIO 3
Ad una sospensione del composto di formula (I) dove RI=R2PhCH2 R3=(COONa) in H20 si aggiunge lentamente HCI 1N fino a raggiungere pH 2. Il prodotto viene estratto con diclorometano mantenendo il pH costante, e la fase organica viene anidrificata su Na2S04.Dopo filtrazione ed evaporazione si ottiene il composto di formula (I) dove RI=R2PhCH2R3=(COOH), come solido bianco.
ESEMPIO 4
Ad una soluzione di composto di formula (I), dove R-1=R2PhCH2R3=(COOH) in isopropanolo, mantenuta a 65-70°C e si aggiunge rapidamente una soluzione equivalente di L-lisina in acqua. Si raffredda in bagno di ghiaccio e si recupera il prodotto per filtrazione, dopo lavaggio con isopropanolo freddo. Si ottiene il prodotto composto di formula (I) dove R1=R2 PhCH2 R3=(COO-) lisina+ . [alfa]D<25>+ 29.3 (c 1.0, H20)
Per gli esempi successivi, i cui risultati sono anche mostrati graficamente nelle figure 1-5, per mimetico si intende un derivato di 3-azabiciclo[3.2.1 ]ottano di formula generale (I) ed in particolare
Mimetico 1 corrisponde al composto 65;
Mimetico 2 corrisponde al composto 83;
Mimetico 3 corrisponde al composto 19;
Mimetico 4 corrisponde al composto 20;
Mimetico 5 corrisponde al composto 38.
Esempio 5
Autofosfori lazione del recettore TrkA e definizione delle tirosine coinvolte nel processo
Cellule della linea continua di feocromocitoma di ratto PC12 sono state coltivate alla concentrazione di 4 x 10<5>/ml in terreno RPMI 1640, addizionato con 5% glutammina, antibiotici e in assenza di siero, in piastre a 24 pozzetti per 6 ore. Successivamente, a queste colture è stato aggiunto NGF alla concentrazione finale di 10 ng/ml o alternativamente i composti di formula (I), alla concentrazione finale di 10 microM. Dopo 20 minuti, le cellule sono state quindi lisate in tampone RIPA (20 mM Tris-HCI, pH 7,5, 150 mM NaCI, 1 mM Na2EDTA, 1 mM EGTA, 1% NP-40, 1% sodio deossicolato, 25 mM sodio pirofosfato, 1 mM β-glicerofosfato, 1 mM Na3V04, 1 pg/ml leupeptina) per l’analisi biochimica mediante tecnica di “Western blotting” (WB), utilizzando anticorpi specifici per la forma fosforilata delle tirosine 490, 674/675 o 785.
L’analisi dei risultati permette di stabilire che mentre NGF invariabilmente induceva la fosfori lazione di tutte le tirosine, i composti di formula I inducevano la fosforilazione di una delle tirosine studiate, ma non di altre, in combinazioni diverse (FIGURA 1). I grafici mostrano i valori di fosforilazione delle tirosine indicate (Y490, Y674/675, Y785), espressi come il rapporto tra le intensità delle bande osservate in WB sviluppati con i rispettivi anticorpi anti-fosfotirosina e la banda relativa alla proteina TrkA totale. E’ evidente come i mimetici inducano molto fortemente la fosforilazione di Y490 e assai meno delle altre tirosine. I livelli di fosforilazione di Y490, ma non quelli di Y674/675 e Y785, indotti dal mimetico sono significativamente più elevati rispetto al controllo (p < 0,01 ).
Lo stesso esperimento, con risultati analoghi, è stato ripetuto utilizzando cloni di fibroblasti NIH-3T3 stabilmente transfettati con DNA codificante la proteina recettoriale TrkA umana .
Esempio 6
Valutazione della capacità dei composti di formulati) di indurre aumento dell’espressione della proteina MKP-1
Cellule PC12 sono state coltivate in assenza di siero, esattamente come sopra descritto nell’esempio 5, e quindi trattate per 30 minuti con NGF, alla concentrazione finale di 10 ng/ml, o alternativamente con i composti di formula (I), alla concentrazione finale di 10 microM; successivamente, le cellule sono state lisate e analizzate mediante WB, utilizzando anticorpi specifici per la proteina MKP-1. I risultati indicano che i mimetici erano capaci di indurre aumento di sintesi di MKP-1, in misura analoga a quanto osservato con NGF (FIGURA 2). Il gel mostra l’induzione precoce (20 minuti) della proteina MKP-1 in cellule PC12 trattate con il composto mimetico o con NGF umano ricombinante. Il grafico riporta la determinazione quantitativa, eseguita mediante densitomeria, delle bande del gel e viene espressa come il rapporto della densità della banda MKP1 e quella della β-actina. I livelli di proteina MKP-1 indotti da NGF o dal mimetico sono significativamente più alti rispetto al controllo (p < 0,001 ).
Esempio 7
Valutazione della capacità di indurre defosforilazione della proteina p38 MAPK (attivata da stress cellulare).
Cellule PC12 sono state coltivate in assenza di siero, esattamente come sopra descritto nell’esempio 5, e trattate per 30 minuti con NGF, alla concentrazione finale di 10 ng/ml, o alternativamente con i composti di formula I, alla concentrazione finale di 10 microM; successivamente le cellule sono state lisate e analizzate mediante WB, utilizzando anticorpi specifici per la forma fosforilata dell’enzima. I risultati indicano che i mimetici inducevano invariabilmente marcata defosforilazione di p38 MAPK, come la neurotrofina nativa,
La Figura 3 riporta la determinazione in WB dei livelli di fosforilazione della proteina p38 MAPK in cellule PC12 esposte a siero-deprivazione per 6 ore e successivamente al mimetico (un composto di formula (I)) o ad NGF umano ricombinante per 30 minuti. Come controllo di omogeneità di carica proteica sul gel, viene riportata la normalizzazione con β-actina. (FIGURA 3).
Esempio 8
Valutazione dell’attività in un modello in vitro di ischemia-riperfusione su miocardiociti murini.
Miocardiociti murini, ottenuti da topi neonati o da colture continue di cellule HL1 (mixoma atriale murino), sono stati coltivati in triplicato alla concentrazione di 4 x 10<5>/ml in terreno RPMI 1640, addizionato con 5% glutammina, antibiotici e 10% siero bovino fetale, in piastre a 24 pozzetti, fino allo stato di confluenza. Alcune piastre sono state quindi poste a 37 °C per 30 minuti in incubatore contenente un’atmosfera artificiale di aria con una pressione parziale di ossigeno pari allo 0.5%; un'altra quota di cellule veniva coltivata in condizioni normali come controllo negativo. Trascorso il periodo di coltura in ipossia profonda, alcune delle colture venivano immediatamente sottoposte a lisi cellulare, in tampone RIPAper ottenere il materiale necessario all’analisi biochimica, mentre altre venivano coltivate, in presenza o in assenza dei uno dei mimetici a concentrazione 5 microM, per altre 3 ore in atmosfera normale, per valutare l’effetto della riossigenazione/riperfusione, quindi venivano lisate come sopra; parallelamente, venivano ottenuti lisati dalle cellule di controllo coltivate in atmosfera normale. I tre set di lisati (ipossia, ipossia/riperfusione, controllo) venivano quindi processati in WB, ottenendo membrane che venivano esposte ad anticorpi specifici per le proteine p38 MAPK, in forma fosforilata o meno, MKP-1, Bcl-2, Bcl-xL e, come controllo di standardizzazione, actina. Dopo ulteriore processamento per l’acquisizione delle immagini, veniva effettuata la valutazione quantitativa dei risultati sperimentali. (FIGURA 4).
Il grafico riporta i valori di intensità delle bande ottenute in WB con gli anticorpi indicati, analizzando campioni di cellule esposte ad ischemiariperfusione (l/R), in presenza o in assenza del composto mimetico, a paragone con cellule coltivate in condizioni normali di controllo. Nei campioni trattati con i mimetici, è evidente la forte induzione della sintesi della proteina MKP-1 e la conseguente attenuazione della fosforilazione della proteina p38 MAPK. Nelle stesse condizioni, NGF induce risultati analoghi.
E’ evidente come, nella fase di ischemia, si sia realizzato un evidente processo di fosforilazione della proteina p38 MAPK, rispetto ai controlli coltivati in atmosfera normale; tale attivazione era ulteriormente incrementata dopo le successive tre ore di esposizione ad atmosfera normale, procedura che simula la condizione di riperfusione. Il fenomeno dell’aumento del tasso di fosforilazione di p38 MAPK era largamente controllato dall’esposizione al mimetico. Inoltre, nelle stesse colture trattate, è evidente il marcato aumento della proteina MKP-1, una fosfatasi specifica per l'enzima p38 MAPK, da ritenersi quindi responsabile dell'inattivazione della stessa chinasi.
Esempio 9
Valutazione dell’efficacia dei composti di formula (I) nel controllare il fenomeno apoptotico indotto dall’elevata presenza di Specie Reattive d Ossigeno (ROS).
Su un’altra aliquota di cellule coltivate in ipossia, con o senza trattamento, trattate come descritto nell’esempio 9, sono stati condotti esperimenti volti a valutare l’efficacia dei mimetici nel controllare il fenomeno apoptotico indotto dall’elevata presenza di Specie Reattive dell’Ossigeno (ROS), a sua volta causata dall’ischemia e aggravata dalla riperfusione. Alla fine del periodo di riperfusione, le cellule sono state colorate con Annessina-V marcata con fluoresceina per 10 minuti, lavate, risospese in apposito tampone e analizzate mediante citometria a flusso per evidenziare le cellule positive alla colorazione e quindi in fase di attivo sviluppo del processo apoptotico. Analogamente ai risultati sopra esposti, le colture trattate con NGF o con i composti mimetici di formula I capaci di indurre aumento di sintesi di MKP-1 , mostravano una percentuale di cellule apoptotiche molto più bassa dei controlli. Questo dato conferma la capacità di alcuni mimetici di controllare la morte cellulare programmata indotta da ischemia-riperfusione o da stress metabolico in senso lato.
Esempio 10
Valutazione de effetto dei composti I in un modello in vivo di ischemiariperfusione a carico di organi.
Allo scopo di dimostrare l'efficacia di dei mimetici di formula (I) nel controllo del fenomeno apoptotico indotto da ischemia-riperfusione in un organo, è stato utilizzato il modello murino di ischemizzazione a caldo del rene. In breve, 6 topi C57BI6 maschi di otto settimane sono stati sottoposti a chiusura monolaterale, mediante clampaggio, dell’ilo renale, mantenendo l’organo in situ (ischemia “a caldo”); tale condizione è stata mantenuta per 40 minuti, al termine dei quali il flusso ematico veniva ristabilito. A tre degli animali veniva iniettato uno dei mimetici di formula (I) capaci di indurre in vivo aumento di sintesi della proteina MKP-1, alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo, mentre ai restanti animali veniva iniettato un analogo volume del tampone usato per solubilizzare il composto, come controllo. Gli animali erano poi tenuti in osservazione per 24 ore e, quindi, sacrificati. Sia l’organo ischemizzato che l’organo controlaterale, come controllo, venivano quindi preparati per l’esame istologico, volto a determinare l’intensità dei danni necrotici e apoptotici indotti dall’ischemia-riperfusione, entrambi valutati mediante l’uso della scala tipicamente impiegata per l’effettuazione del grading di danno istologico. L’analisi estensiva dei preparati istologici metteva in evidenza negli organi di controllo un marcato livello di danno cellulare, sia necrotico che apoptotico, a carico sia delle strutture glomerulari che di quelle tubulari. Negli organi ottenuti dagli animali trattati col mimetico, invece, era evidente una marcata riduzione dell’intensità del danno apoptotico, mentre i livelli di danno necrotico erano paragonabili a quelli degli organi di controllo (FIGURA 5). E’ evidente come il danno necrotico sia sostanzialmente non modificato dal trattamento col mimetico, mentre quello apoptotico è fortemente modulato dall’attività farmacologica del composto, a livelli statisticamente significativi (p < 0,001). Queste osservazioni confermano, anche in un modello in vivo di ischemiariperfusione, l’efficacia di taluni mimetici di formula 1 nella modulazione del danno apoptotico e inducono quindi ad estendere il loro impiego per il trattamento di organi destinati a trapianto, allo scopo di ottenere un migliore stato di conservazione degli stessi.
Claims (15)
- RIVENDICAZIONI 1 . Composti di formula (I)in cui Ri è scelto nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2.8alchenile, C2. 8alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo -Ci-8alchil-arile, -Ci-8alchileeterociclo, -Ci-8alchil-NH2, -aril-NH2, -Ci-8alchil-0-arile, -aril-OH, Ci_8alchile-OH, -COOR, -Ci-8alchil-OR, metilossicarbonil-Ci-8alchile, carboalchilossi-arile alchil carbamoil arile e -(catene laterali di amminoacidi); R2è scelto nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2.8alchenile, C2. 8alchinile, cicloalchile, arile, -Ci-8alchil-arile, -Ci-8alchile-eterociclo, -Ci_8alchil-NRR’, -aril-NRR’, -Ci-8alchil-OR, -Ci-8alchil-COOR, -Ci-8alchil-0C(0)R, -Ci -8alchi l-N ( R)C(O) R’ , -aril-OR, -aril-COOR, -aril-COR, -aril-0C(0)R, -aril-N(R)C(0)R’, -CH(catene laterali di amminoacidi)C02R, -CH(catene laterali di amminoacidi)C(0)NR, -CH(C02R)-catene laterali di amminoacidi e CH(CONRR’)-catene laterali di amminoacidi, R3è COOH; R e R', uguali o differenti tra loro, sono scelti nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2.8alchenil, C2.8alchinil, cicloalchile, arile, eterociclo, -Ci_8alchil-aril; -Ci-8alchil-eterociclo; gruppo di protezione, -C(0)CH-(catene laterali di amminoacidi)-NHT, -NH-CH(catene laterali di amminoacidi)COOT e -CH(catene laterali di amminoacidi)COOT, dove T è scelto tra H e Ci-8alchile; R ed R’ uniti fra loro possono formare un cicloalchile; e dove i gruppi alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo sopra riportati possono essere sostituiti con uno o più raggruppamenti scelti dal gruppo costituito da alogeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, CO e Ci-6alchile; esclusi i composti (Acido (1 R,5S,7R)-3-(p-metossibenzil)-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7-carbossilico, Acido (1 R,5S,7R)-3-Benzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1 ]ottan-7carbossilico e (Acido (1 R,5S,7R)-3-(p-fenil)-benzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7carbossilico.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1 in cui R1 è scelto nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2-8alchenile, -Ci_8alchil-fenile, -Ci-8alchile-OH e -Ci-8alchil-OR; R2 scelto nel gruppo consistente di arile, -Ci-8alchil-arile;
- 3. Composti secondo la rivendicazione 2 in cui R1 è H, Me, =CH2, CH2Ph, CH20H, CH20Bn; R2 è Ph, CH2Ph, CHPh2.
- 4. Composti, secondo la rivendicazione 2, di formula (la)in cuioppure di formula (Ib)in cui
- 5. Un composto di formula (I) secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4, inclusi anche i composti (Acido (1 R,5S,7R)-3-(pmetossibenzil)-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2. 1 ]ottan-7-carbossilico, Acido (1 R,5S,7R)-3-Benzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7carbossilico e Acido (1 R,5S,7R)-3-(p-fenil)-benzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2. 1 ]ottan-7carbossilico, per l’uso come medicamento.
- 6. Composti di formula (I)in cui Ri è scelto nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2.8alchenile, C2. 8alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo, -Ci-8alchil-arile, -Ci-8alchileeterociclo, -Ci-8alchil-NH2, -aril-NH2, -Ci-8alchil-0-arile, -aril-OH, Ci_8alchile-OH, -COOR, -Ci-8alchil-OR, metilossicarbonil-Ci-8alchile, carboalchilossi-arile, alchil carbamoil arile e -(catene laterali di amminoacidi); R2è scelto nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2.8alchenile, C2. 8alchinile, cicloalchile, arile, -Ci-8alchil-arile, -Ci-8alchile-eterociclo, -Ci_8alchil-NRR’, -aril-NRR’, -Ci-8alchil-OR, -Ci-8alchil-COOR, -Ci-8alchil-0C(0)R, -Ci-8alchil-N(R)C(0)R’, -aril-OR, -aril-COOR, -aril-COR, -aril-0C(0)R, -aril-N(R)C(0)R’, -CH(catene laterali di amminoacidi)C02R, -CH(catene laterali di amminoacidi)C(0)NR, -CH(C02R)-catene laterali di amminoacidi e CH(CONRR’)-catene laterali di amminoacidi, R3è scelto nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2.8alchenil, C2. 8alchinil, cicloalchile, arile, -Ci-8alchil-arile, eterociclo, -Ci-8alchileterociclo; -C(0)R, -C(0)0R, -C(0)NRR’, CH2OR, CH2NRR’, -C(0)NH-CH(catene laterali di amminoacidi)C(0)OR, CH2NR-Fmoc, CH2NR-Boc e CH2NR-CBZ, R e R', uguali o differenti tra loro, sono scelti nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, C2.8alchenil, C28alchinil, cicloalchile, arile, eterociclo, -Ci_8alchil-aril; -Ci-8alchil-eterociclo; gruppo di protezione, -C(0)CH-(catene laterali di amminoacidi)-NHT, -NH-CH(catene laterali di amminoacidi)COOT e -CH(catene laterali di amminoacidi)COOT, dove T è scelto tra H e Ci_8alchile; R ed R’ uniti fra loro possono formare un cicloalchile; e dove i gruppi alchile, alchenile, alchinile, cicloalchile, arile, eterociclo sopra riportati possono essere sostituiti con uno o più raggruppamenti scelti dal gruppo costituito da alogeno, CN, N02, NH2, OH, COOH, CO e Ci-6alchile; per l’uso nel trattamento di patologie correlate a ischemia-riperfusione o per l’uso in procedure mediche implicanti ischemia-riperfusione.
- 7. Composti secondo la rivendicazione 6 in cui R1 è scelto nel gruppo consistente di H, Ci_8alchile, C2.8alchenile, -Ci_8alchil-fenile, -Ci-8alchile-OH e -Ci-8alchil-OR; R2 è scelto nel gruppo consistente di arile e -Ci-8alchil-arile; R3 è scelto nel gruppo consistente di C(0)0R, -C(0)NRR’; R e R', uguali o differenti tra loro, sono scelti nel gruppo consistente di H, Ci-8alchile, -Ci-8alchil-NH2, -Ci-8alchile-OH; R ed R’ uniti fra loro possono formare un cicloalchile.
- 8. Composti secondo la rivendicazione 7 in cui R1 è H, Me, =CH2, CH2Ph, CH20H, CH20Bn; R2 è Ph, CH2Ph, CHPh2; R3 è COOH, COOMe, CONHCH2CH2NH2, C0NHCH2CH20H,
- 9. Composto secondo la rivendicazione 8 caratterizzato dalla formula (la)in cuioppure caratterizzato dalla formula (Ib)in cui
- 10. Composti secondo una qualunque delle rivendicazioni 6-9 in cui dette patologie o procedure mediche sono scelte fra: - ischemia acuta del miocardio; - ischemia del sistema nervoso centrale (CNS), causata da trombosi o embolia a carico delle arterie intracraniche o da arresto cardiaco, che implichino l’interruzione stabile o temporanea del flusso ematico in alcuni distretti arteriosi cerebrali o all’intero encefalo; - tutte le altre patologie ischemiche caratterizzate da una riduzione o arresto del flusso sanguigno, seguito da successivo ristabilimento dell’afflusso di ossigeno/nutrienti al tessuto; - condizioni di ipossia tissutale cerebrale in cui, a seguito di intervento medico, sia possibile ristabilire livelli normali di ossigenazione, quali, ad esempio, l’intossicazione da monossido di carbonio o l’annegamento; - altri danni tissutali causati da ipossia, ischemia o trauma, capaci di indurre morte per apoptosi o autofagia, al punto da generare significative lesioni anatomiche e funzionali.
- 11. Composti secondo una qualunque delle rivendicazioni 6-9 in cui dette patologie o procedure mediche sono scelte fra: - interventi chirurgici in cui l’atto operatorio preveda la chiusura temporanea di taluni distretti arteriosi, come avviene, ad esempio, nella chirurgia ablativa dei tumori renali; - protocolli di espianto, conservazione e reimpianto di organi destinati a trapianto, come reni, cuore, polmone, fegato, intestino, etc.;
- 12. Composizione farmaceutica comprendente almeno un composto secondo una qualunque delle rivendicazioni 6-11.
- 13. Terreno di coltura cellulare comprendente almeno un composto di formula (I) come descritta in una qualunque delle rivendicazioni 6-9.
- 14. Mezzo di stoccaggio per la conservazione di organi espiantati destinati a trapianto, detto mezzo di stoccaggio comprendente almeno un composto di formula (I) come descritta in una qualunque delle rivendicazioni 6-9.
- 15. Un composto di formula (I), come descritta in una qualunque delle rivendicazioni 6-9, marcato con un idoneo reagente, per l’uso in una qualsiasi procedura utile a scopi di imaging medicale, all’analisi per imaging di tessuti e organi in vitro o in vivo, per la valutazione e rilevanza del danno ischemico da riperfusione e per monitorare l’uso e l’efficacia di farmaci
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ANDREA TRABOCCHI ET AL: "Diastereoselective Synthesis of Highly Constrained Spiro-[beta]-Lactams by the Staudinger Reaction Using an Unsymmetrical Bicyclic Ketene", EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 2007, no. 27, 1 September 2007 (2007-09-01), pages 4594 - 4599, XP055029311, ISSN: 1434-193X, DOI: 10.1002/ejoc.200700260 * |
| GUARNA A ET AL: "Synthesis and Reactivity of Bicycles Derived from Tartaric Acid and alpha-Amino Acids: A Novel Class of Conformationally Constrained Dipeptide Isosteres Based upon Enantiopure 3-Aza-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-7-carboxylic Acid", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, EASTON.; US, vol. 64, no. 20, 1 January 1999 (1999-01-01), pages 7347 - 7364, XP002142446, ISSN: 0022-3263, DOI: 10.1021/JO9904967 * |
| MANNINO C ET AL: "Synthesis of bicyclic molecular scaffolds (BTAa): An investigation towards new selective MMP-12 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, PERGAMON, GB, vol. 14, no. 22, 15 November 2006 (2006-11-15), pages 7392 - 7403, XP027992172, ISSN: 0968-0896, [retrieved on 20061115] * |
| REYMOND ET AL: "New chiral auxiliaries and new optically pure ketene equivalents derived from tartaric acids. Improved synthesis of (-)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-one", TETRAHEDRON ASYMMETRY, PERGAMON PRESS LTD, OXFORD, GB, vol. 1, no. 10, 1 January 1990 (1990-01-01), pages 729 - 736, XP022499764, ISSN: 0957-4166, DOI: 10.1016/S0957-4166(00)82385-X * |
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