JP6382791B2 - 虚血再灌流に関係のある病態の治療のための化合物 - Google Patents
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Description
CSE(Compartment Syndrome of the Extremity):四肢コンパートメント症候群
CTE(chronic traumatic encephalopathy):繰り返される打撃からの外傷が原因となる慢性外傷性脳障害(例えば、ボクサー、ラグビー選手等)
神経細胞のアポトーシスを含めた、アルツハイマー病(AD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、ニューロパシー、低酸素症、虚血又は外傷が原因となる神経損傷等の、中枢神経系の神経変性障害;
加齢に関連した免疫不全等の、NGFのバイオアベイラビリティの低下と関連している後天性免疫不全;
心筋梗塞、脳卒中又は末梢血管疾患等の、血管新生刺激が有利であると判明する疾患;
様々な原因論の角膜炎、緑内障、網膜の変性又は炎症性状態等の、特定の眼の疾患
の治療のための医薬組成物の調製に有用であることを示し、(1R,5S,7R)−3−ベンジル−2−オキソ−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸は、非特許文献1においてスピロ−β−ラクタムの合成のための中間体として記載されている。
ここで、
R1は、H、C1−8アルキル、C1−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、−C1−8アルキル−アリール、−C1−8アルキル−複素環、−C1−8アルキル−NH2、−アリール−NH2、−C1−8アルキル−O−アリール、−アリール−OH、C1−8アルキル−OH、−COOR、−C1−8アルキル−OR、メチルオキシカルボニル−C1−8アルキル、カルボアルキルオキシ−アリール、アルキルカルバモイルアリール及び−(アミノ酸側鎖)よりなる群から選択され;
R2は、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、アリール、−C1−8アルキル−アリール、−C1−8アルキル−複素環、−C1−8アルキル−NRR’、−アリール−NRR’、−C1−8アルキル−OR、−C1−8アルキル−COOR、−C1−8アルキル−OC(O)R、−C1−8アルキル−N(R)C(O)R’、−アリール−OR、−アリール−COOR、−アリール−COR、−アリール−OC(O)R、−アリール−N(R)C(O)R’、−CH(アミノ酸側鎖)CO2R、−CH(アミノ酸側鎖)C(O)NR、−CH(CO2R)−アミノ酸側鎖及びCH(CONRR’)−アミノ酸側鎖よりなる群から選択され;
R3は、COOHであり;
R及びR’は、互いに等しいか又は異なり、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、−C1−8アルキル−アリール;−C1−8アルキル−複素環;保護基、−C(O)CH−(アミノ酸側鎖)−NHT、−NH−CH(アミノ酸側鎖)COOT及び−CH(アミノ酸側鎖)COOTよりなる群から選択され、ここで、Tは、H及びC1−8アルキルから選択され;
先に説明したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環基は、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、CO及びC1−6アルキルよりなる群から選択される1つ以上の基によって置換でき;
但し、(1S,5R,7S)−3−エチル−2−オキソ−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸、(1S,5R,7S)−3−(p−メトキシベンジル)−2−オキソ−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸、(1S,5R,7S)−3−ベンジル−2−オキソ−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸及び(1S,5R,7S)−3−(p−フェニル)−ベンジル−2−オキソ−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸化合物は除かれる。
ここで、
R1は、H、C1−8アルキル、C1−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、−C1−8アルキル−アリール、−C1−8アルキル−複素環、−C1−8アルキル−NH2、−アリール−NH2、−C1−8アルキル−O−アリール、−アリール−OH、C1−8アルキル−OH、−COOR、−C1−8アルキル−OR、メチルオキシカルボニル−C1−8アルキル、カルボアルキルオキシ−アリール、アルキルカルバモイルアリール及び−(アミノ酸側鎖)よりなる群から選択され;
R2は、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、アリール、−C1−8アルキル−アリール、−C1−8アルキル−複素環、−C1−8アルキル−NRR’、−アリール−NRR’、−C1−8アルキル−OR、−C1−8アルキル−COOR、−C1−8アルキル−OC(O)R、−C1−8アルキル−N(R)C(O)R’、−アリール−OR、−アリール−COOR、−アリール−COR、−アリール−OC(O)R、−アリール−N(R)C(O)R’、−CH(アミノ酸側鎖)CO2R、−CH(アミノ酸側鎖)C(O)NR、−CH(CO2R)−アミノ酸側鎖及びCH(CONRR’)−アミノ酸側鎖よりなる群から選択され;
R3は、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、アリール、−C1−8アルキル−アリール、複素環、−C1−8アルキル−複素環、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRR’、CH2OR、CH2NRR’、−C(O)NH−CH(アミノ酸側鎖)C(O)OR、CH2NR−Fmoc、CH2NR−Boc及びCH2NR−CBzよりなる群から選択され;
R及びR’は、互いに等しいか又は異なり、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、−C1−8アルキル−アリール;−C1−8アルキル−複素環;保護基、−C(O)CH−(アミノ酸側鎖)−NHT、−NH−CH(アミノ酸側鎖)COOT及び−CH(アミノ酸側鎖)COOTよりなる群から選択され、ここで、Tは、H及びC1−8アルキルから選択され;
先に説明したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環基は、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、CO及びC1−6アルキルよりなる群から選択される1つ以上の基によって置換でき;
虚血再灌流に関係のある病態の治療のための、又は虚血再灌流に関与する医療的処置、特に限定されるものではないが、MAPキナーゼファミリーの活性において不適当な変動を特徴とするものでの使用のためのものである。
Mimetic1は、化合物65に対応しており、
Mimetic2は、化合物83に対応しており、
Mimetic3は、化合物19に対応しており、
Mimetic4は、化合物20に対応しており、
Mimetic5は、化合物38に対応している。
そこで、本発明の更なる目的は、虚血再灌流に関係のある病態を治療するための、上述の一般式(I)のアザビシクロ[3.2.1]オクタン誘導体を活性成分として少なくとも1つ含む医薬組成物である。
・急性心筋虚血
・中枢神経系(CNS)虚血であって、頭蓋内動脈の血栓症若しくは塞栓症が原因となる又は心停止が原因となるものであって、一部の大脳動脈区域又は脳全体における血流の永久的又は一時的妨害にかかわるもの
・外科的処置であって、その手術が、一時的に閉鎖される特定の動脈区域を提供するものであり、例えば腎腫瘍焼灼術で行われるもの
・移植を目的とする臓器、腎臓、心臓、肺、肝臓、腸等のための外植片、保存及び再移植プロトコル
・他のすべての虚血性病態であって、血流の減少又は停止と、それに続く、酸素/栄養分の組織への流入の回復を特徴とするもの
・大脳組織低酸素状態、例えば一酸化炭素中毒又は溺れ等であって、通常の医療的介入を受けて通常の酸素化レベルを回復できるもの
・低酸素症、虚血又は外傷が原因となる他の組織の損傷であって、アポトーシス又はオートファジーによって死をもたらすことができ、重要な解剖学的及び機能的病変の発生に至るもの
・慢性外傷性脳障害(CTE)
・アルキルC1−8、アルケニルC1−8及びアルキニルC2−8は、それぞれが単一結合のみ、少なくとも1つの二重結合、少なくとも1つの三重結合を持つ、線状、枝分かれアルキルラジカルである。本発明に従うアルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルが挙げられる。本発明に従うアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、=CH2、エテニル、プロペニル、1−ブテニル、cis−2−ブテニル、trans−2−ブテニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ペンテニル、cis−2−ペンテニル、trans−2−ペンテニル、2−メチル−2−ブテニルが挙げられる。本発明に従うアルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、1−ブテニル、2−ブチニル、1−ペンテニル、3−メチル−1−ブチニルが挙げられる。
・「シクロアルキル」の用語は、炭素原子を含有する環を指し、一般には三員から八員、好ましくは五員から六員である。シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルナニル、カンファニル、アダマンタニルが挙げられる。
・「アリール」の用語は、1つ以上の不飽和環を含有する基を示し、それぞれの環は、五員から八員、好ましくは五員又は六員である。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ビフェニル及びナフチルが挙げられる。
・「複素環」の用語は、1つ以上のヘテロ原子、好ましくは1つ以上のN原子を含有する飽和又は芳香族複素環を指す。複素環の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、イミダゾール、ピロール、インドール、トリアゾール、ピロリジン、ピペリジンが挙げられる。
R1が、H、C1−8アルキル、C1−8アルケニル、−C1−8アルキル−フェニル、−C1−8アルキル−OH及び−C1−8アルキル−ORよりなる群から選択され;
R2が、アリール、−C1−8アルキル−アリールよりなる群から選択されるものが好ましい。
R2が、アリール、−C1−8アルキル−アリールよりなる群から選択されるものである。
R2が、アリール及び−C1−8アルキル−アリールよりなる群から選択され;
R3が、C(O)OR、−C(O)NRR’よりなる群から選択され;
R及びR’が、互いに等しいか又は異なり、H、C1−8アルキル、−C1−8アルキル−NH2、−C1−8アルキル−OHよりなる群から選択され;R及びR’が、互いに組み合わさって、シクロアルキルを形成できる化合物が好ましい。
R1が、H、Me、=CH2、CH2Ph、CH2OH、CH2OBnであり;
R2が、Ph、CH2Ph、CHPh2であり;
R3が、COOH、COOMe、CONHCH2CH2NH2、CONHCH2CH2OH、
である。
参考例
(1S,4R,5R,7S)−3,4−ジベンジル−2−オキソ−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸ナトリウム(R 1 =R 2 PhCH2 R 3 =(COONa)の式(I)の化合物)の調製
THF中における式(I)の化合物[ここで、R1=R2 PhCH2 R3=(COOMe)]の溶液に、NaOH水溶液を滴下して加える。約2時間後、減圧溶媒を完全に蒸発させ、その残留物に水を加え、磁気撹拌下で1時間放置する。結果として生じる固体を濾過し、乾燥させ、式(I)の化合物[ここで、R1=R2 PhCH2 R3=(COONa)]を得る。
m.p. 311.2-313.4℃(dec.) [α]D 21 + 34.3 (c 1.02, DMSO)
(1S,4R,5R,7S)−3,4−ジベンジル−2−オキソ−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸メチル(R 1 =R 2 PhCH 2 R 3 =(COOMe)の式(I)の化合物)の調製
微量のDMFを含有するメタノール中における化合物I[ここで、R1=R2 PhCH2 R3=COONa]の懸濁液に、40℃を超えることなく、塩化チオニルを加える。30分後、減圧下で溶媒を除去し、その残留物をトルエンで取り込み、その溶媒を再度減圧下で除去する。
粗残留物をトルエンに溶解させ、その溶液を、NaHCO3の飽和水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、このようにして、R1=R2 PhCH2、R3=COOMeの化合物Iを黄色オイルの形態で得る。
(1S,4R,5R,7S)−3,4−ジベンジル−2−オキソ−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸(R 1 =R 2 PhCH 2 R 3 =(COOH)の式(I)の化合物)の調製
H2中における式(I)の化合物[ここで、R1=R2 PhCH2 R3=(COONa)]の懸濁液に、pHが2になるまで、1NのHClをゆっくりと加える。その生成物を、一定のpHに維持しながら、ジクロロメタンで抽出し、その有機相をNa2SO4で乾燥させる。濾過及び蒸発後、式(I)の化合物[ここで、R1=R2 PhCH2 R3=(COOH)]を白色固体として得る。
(1S,4R,5R,7S)−3,4−ジベンジル−2−オキソ−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸リシン(R 1 =R 2 PhCH 2 R 3 =(COO − )リシン + の式(I)の化合物)の調製
イソプロパノール中における式(I)の化合物[ここで、R1=R2 PhCH2 R3=(COOH)]の溶液に、65〜70℃に維持しつつ、L−リシンの当量水溶液を迅速に加える。それを氷浴中で冷却し、その生成物を、冷イソプロパノールにより洗浄した後で、濾過により回収する。式(I)の化合物生成物[ここで、R1=R2 PhCH2 R3=(COO−)リシン+]を得る。[α]D 25 + 29.3 (c 1.0, H2O)
Mimetic1は、化合物65に対応しており、
Mimetic2は、化合物83に対応しており、
Mimetic3は、化合物19に対応しており、
Mimetic4は、化合物20に対応しており、
Mimetic5は、化合物38に対応している。
TrkA受容体の自己リン酸化及びその過程に関与するチロシンの定義
連続的なPC12褐色細胞腫ラット系統の細胞を、24ウェルプレートにおいて、血清がないまま、5%グルタミン、抗生物質を補充した、RPMI1640培地中、4×105/mlの濃度にて6時間培養させた。続いて、最終濃度が10ng/mlであるNGF、或いは最終濃度が10μmである式(I)の化合物を、これら培養液に加えた。20分後、このようにして、細胞をRIPA緩衝液(20mM Tris−HCl、pH7.5、150mM NaCl、1mM Na2EDTA、1mM EGTA、1%NP−40、1%デオキシコール酸ナトリウム、25mMピロリン酸ナトリウム、1mMβ−グリセロホスファート、1mM Na3VO4、1μg/mlロイペプチン)中に溶解させた。チロシン490、674/675又は785のリン酸化形態に特異的な抗体を用いた、ウエスタンブロッティング(WB)技術による生化学分析のためである。
式(I)の化合物がMKP−1タンパク質発現の増加を誘発する能力の評価
PC12細胞を、例5に記載した通りに、血清がないまま、培養し、次いで、最終濃度が10ng/mlであるNGF、又は最終濃度が10μmである式(I)の化合物で30分間処理した;次いで、その細胞を溶解し、MKP−1タンパク質に特異的な抗体を用いたWBによって分析した。その結果は、模倣物が、MKP−1の合成における増加を、NGFで観察されたものと同程度に、誘発可能であったことを示す(図2)。そのゲルは、模倣化合物又は組み換えヒトNGFで処理されたPC12細胞におけるMKP−1タンパク質の早期誘導(20分)を示す。そのグラフは、ゲルバンドの、デンシトメトリーによって行われた、定量的決定を示し、MKP1バンドの密度のβ−アクチンに対する比として表される。NGF又は模倣物によって引き起こされたMKP−1タンパク質レベルは、コントロールよりも有意に高い(p<0.001)。
(細胞ストレスによって活性化された)p38MAPKタンパク質の脱リン酸化を誘発する能力の評価
PC12細胞を、例5に記載した通りに、血清がないまま、培養し、最終濃度が10ng/mlであるNGF、又は最終濃度が10μmである式Iの化合物で30分間処理した;次いで、その細胞を溶解し、酵素のリン酸化形態に特異的な抗体を用いたWBによって分析した。その結果は、模倣物が、天然のニューロトロフィンとして、p38MAPKの顕著な脱リン酸化を常に誘発したことを示す。
マウス心筋細胞に関する虚血再灌流のインビトロモデルの活性の評価
新生仔マウス又はHL1細胞(マウス心房筋細胞)の連続培養物から得られる、マウス心筋細胞を、24ウェルプレートにおいて、5%グルタミン、抗生物質及び10%ウシ胎仔血清を補充したRPMI1640培地中、濃度4×105/mlにて、コンフルエンスの状態に至るまで、三重反復試験で培養した。次いで、一部のプレートを、酸素分圧が0.5%に等しい人工的空気雰囲気を含有するインキュベーター内に37℃にて30分間置き;細胞の他のシェアを、ネガティブコントロールとして、通常の状態で培養した。
酸素反応性種(ROS)の高存在によって引き起こされるアポトーシス現象を制御する上での式(I)の化合物の有効性評価
例9で記載されるように処理された、処理有りの又は無しの、低酸素で培養された細胞の他のアリコートに対して、酸素反応性種(ROS)の高存在によって引き起こされるアポトーシス現象を制御する上での模倣物の有効性を評価するための実験を行った。それは、虚血によって次々に引き起こされ、再灌流によって悪化する。再灌流期間の終わりで、細胞を、フルオレセインで標識化されたアネキシンVで10分間染色し、洗浄し、特定の緩衝液で再懸濁させ、フローサイトメトリーで分析し、色素に対して陽性でありそれ故にアポトーシス過程の発達の活性段階にある細胞を強調させた。先に報告された結果と類似して、NGF又は式Iの模倣化合物で処理した培養物は、MKP−1の合成増大を引き起こすことが可能であり、アポトーシスを起こした細胞がコントロールよりもずっと低い割合であることを示した。このデータは、一部の模倣物が虚血再灌流又はその言葉の広い意味での代謝ストレスによって引き起こされるプログラム細胞死を制御する能力を確認する。
臓器虚血再灌流のインビボモデルにおける化合物Iの効果の評価
ある臓器における虚血再灌流によって引き起こされるアポトーシス現象を制御する上での式(I)の模倣物の有効性を実証する目的で、マウスの温式腎臓虚血化モデルを用いた。要するに、齢8週である6匹のC57BI6雄マウスに、その臓器をそのまま状態で保ちながら(「温」虚血)、締め付けによる腎門の一方的閉鎖を受けさせた;この状態を40分間維持し、その終わりで血流を回復させた。その動物の3匹に、MKP−1タンパク質合成におけるインビボ増加を誘発可能な式(I)の模倣物の1つを、体重1kg当たり1mgの投与量で注射し、一方、残りの動物には、コントロールとして、その化合物を可溶化するのに使用される緩衝液を同体積で注射した。次いで、その動物を24時間監視し、次いで安楽死させた。次いで、虚血化臓器と、コントロールとしての対側臓器の両方を、組織学的検査のために用意し、虚血再灌流によって引き起こされる壊死性及びアポトーシス性の損傷の強度を決定する目的で、組織学的損傷の段階付けを行うために典型的に用いられるスケールの使用によって両方を評価した。組織学的調製物の広範囲分析によると、コントロール臓器においては、糸球体構造と管状構造に対して、壊死性及びアポトーシス性の両方で、顕著なレベルの細胞損傷が強調された。一方、模倣物で処理された動物から得られた臓器においては、アポトーシス性損傷の強度の顕著な低下が明らかであり、壊死性損傷のレベルは、コントロール臓器のものと同程度であった(図5)。壊死性損傷は模倣物による処理によって実質的に変化しておらず、アポトーシス性損傷が該化合物の薬理学的活性によって、統計的に有意なレベルで(p<0.001)、強く調節されることが明らかである。これらの観察は、インビボ虚血再灌流でさえも、アポトーシス性損傷の調節における特定の式1の模倣物の有効性を確認するものであり、それ故に、移植を目的とする臓器を治療するためのその使用を、その保存状態の向上を得る目的で、広げることを促す。
Claims (11)
- (1S,4R,5R,7S)−3,4−ジベンジル−2−オキソ−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸リシン。
- 式(I)
R 1 は、H、C 1−8 アルキル、C 1−8 アルケニル、C 2−8 アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、−C 1−8 アルキル−アリール、−C 1−8 アルキル−複素環、−C 1−8 アルキル−NH 2 、−アリール−NH 2 、−C 1−8 アルキル−O−アリール、−アリール−OH、C 1−8 アルキル−OH、−COOR、−C 1−8 アルキル−OR、メチルオキシカルボニル−C 1−8 アルキル、カルボアルキルオキシ−アリール、アルキルカルバモイルアリール及び−(アミノ酸側鎖)よりなる群から選択され;
R 2 は、H、C 1−8 アルキル、C 2−8 アルケニル、C 2−8 アルキニル、シクロアルキル、アリール、−C 1−8 アルキル−アリール、−C 1−8 アルキル−複素環、−C 1−8 アルキル−NRR’、−アリール−NRR’、−C 1−8 アルキル−OR、−C 1−8 アルキル−COOR、−C 1−8 アルキル−OC(O)R、−C 1−8 アルキル−N(R)C(O)R’、−アリール−OR、−アリール−COOR、−アリール−COR、−アリール−OC(O)R、−アリール−N(R)C(O)R’、−CH(アミノ酸側鎖)CO 2 R、−CH(アミノ酸側鎖)C(O)NR、−CH(CO 2 R)−アミノ酸側鎖及びCH(CONRR’)−アミノ酸側鎖よりなる群から選択され;
R 3 は、COOHであり;
R及びR’は、互いに等しいか又は異なり、H、C 1−8 アルキル、C 2−8 アルケニル、C 2−8 アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、−C 1−8 アルキル−アリール;−C 1−8 複素環アルキル;−C(O)CH−(アミノ酸側鎖)−NHT、−NH−CH(アミノ酸側鎖)COOT及び−CH(アミノ酸側鎖)COOTよりなる群から選択され、ここで、Tは、H及びC 1−8 アルキルから選択され;R及びR’は、互いに組み合わさって、シクロアルキルを形成でき;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環基は、ハロゲン、CN、NO 2 、NH 2 、OH、COOH、CO及びC 1−6 アルキルよりなる群から選択される1つ以上の部分によって置換されていてもよいが;
但し、(1R,5S,7R)−3−ベンジル−2−オキソ−6,8−ジオキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−7−カルボン酸を除く]の化合物又はその薬学的に許容できる塩;少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤を含有する医薬組成物。 - 式(I):
R1は、H、C1−8アルキル、C1−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、−C1−8アルキル−アリール、−C1−8アルキル−複素環、−C1−8アルキル−NH2、−アリール−NH2、−C1−8アルキル−O−アリール、−アリール−OH、C1−8アルキル−OH、−COOR、−C1−8アルキル−OR、メチルオキシカルボニル−C1−8アルキル、カルボアルキルオキシ−アリール、アルキルカルバモイルアリール及び−(アミノ酸側鎖)よりなる群から選択され;
R2は、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、アリール、−C1−8アルキル−アリール、−C1−8アルキル−複素環、−C1−8アルキル−NRR’、−アリール−NRR’、−C1−8アルキル−OR、−C1−8アルキル−COOR、−C1−8アルキル−OC(O)R、−C1−8アルキル−N(R)C(O)R’、−アリール−OR、−アリール−COOR、−アリール−COR、−アリール−OC(O)R、−アリール−N(R)C(O)R’、−CH(アミノ酸側鎖)CO2R、−CH(アミノ酸側鎖)C(O)NR、−CH(CO2R)−アミノ酸側鎖及びCH(CONRR’)−アミノ酸側鎖よりなる群から選択され;
R3は、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、アリール、−C1−8アルキル−アリール、複素環、−C1−8アルキル−複素環、−C(O)R、−C(O)OR、−C(O)NRR’、CH2OR、CH2NRR’、−C(O)NH−CH(アミノ酸側鎖)C(O)OR、CH2NR−Fmoc、CH2NR−Boc及びCH2NR−CBzよりなる群から選択され;
R及びR’は、互いに等しいか又は異なり、H、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環、−C1−8アルキル−アリール;−C1−8複素環アルキル;−C(O)CH−(アミノ酸側鎖)−NHT、−NH−CH(アミノ酸側鎖)COOT及び−CH(アミノ酸側鎖)COOTよりなる群から選択され、ここで、Tは、H及びC1−8アルキルから選択され;R及びR’は、互いに組み合わさって、シクロアルキルを形成でき;
上記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、複素環基は、ハロゲン、CN、NO2、NH2、OH、COOH、CO及びC1−6アルキルよりなる群から選択される1つ以上の部分によって置換されていてもよい]である化合物又はその薬学的に許容できる塩の、
虚血再灌流に関係のある病態の治療のための、又は虚血再灌流を示唆する医療的処置での使用のための医薬を製造するための使用。 - R1が、H、C1−8アルキル、C1−8アルケニル、−C1−8アルキル−フェニル、−C1−8アルキル−OH及び−C1−8アルキル−ORよりなる群から選択され;
R2が、アリール及び−C1−8アルキル−アリールよりなる群から選択され;
R3が、C(O)OR、及び−C(O)NRR’よりなる群から選択され;
R及びR’が、互いに等しいか又は異なり、H、C1−8アルキル、−C1−8アルキル−NH2、及び−C1−8アルキル−OHよりなる群から選択され;R及びR’が、互いに組み合わさって、シクロアルキルを形成できる、請求項3に記載の使用。 - R1が、H、Me、=CH2、CH2Ph、CH2OH、又はCH2OBnであり;
R2が、Ph、CH2Ph、又はCHPh2であり;
R3が、COOH、COOMe、CONHCH2CH2NH2、CONHCH2CH2OH、
- 式(Ia):
- 前記病態又は医療的処置が、
・急性心筋虚血、
・中枢神経系(CNS)虚血であって、頭蓋内動脈の大脳区域における血栓症若しくは塞栓症が原因となる又は心停止が原因となるものであって、一部の大脳動脈区域又は脳全体における血流の永久的又は一時的妨害を示唆するもの;
・他のすべての虚血性病態であって、血流の減少又は停止と、それに続く、酸素/栄養分の組織への流入の回復を特徴とするもの;
・大脳組織低酸素状態であって、通常の酸素化レベルが医療的介入よって回復し得る状態、例えば一酸化炭素中毒又は溺れ等;
・低酸素症、虚血又は外傷が原因となる他の組織の損傷であって、アポトーシス又はオートファジーによって死をもたらすことができ、重要な解剖学的及び機能的病変の発生に至るもの
から選択される、請求項3〜6のいずれか1項に記載の使用。 - 前記病態又は医療的処置が、
・外科的処置であって、その手術が、一時的に閉鎖される特定の動脈区域を提供するものであり、例えば腎腫瘍焼灼術で行われるもの;
・移植を目的とする臓器、腎臓、心臓、肺、肝臓、腸等のための外植片、保存及び再移植プロトコル;
・慢性外傷性脳障害(CTE)
から選択される、請求項3〜6のいずれか1項に記載の使用。 - 請求項2に規定される式(I)の化合物を少なくとも1つ含む細胞培養媒体。
- 移植を目的とする外植された臓器の保存のための貯蔵媒体であって、請求項2に規定される式(I)の化合物を少なくとも1つ含む貯蔵媒体。
- 請求項2に規定される式(I)の化合物の、適切な試薬で標識化されており、医学画像目的に有用なあらゆる処置で用いるための、インビトロ又はインビボでの組織及び器官の画像分析のための、虚血再灌流傷害の評価及び定量化のための、並びに薬剤の使用及び有効性を監視するための医薬を製造するための使用。
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