IT202000008125A1 - Acidi carbossilici 3-aza-biciclo[3.2.1]ottani e loro derivati per l’uso nel trattamento di infiammazioni - Google Patents
Acidi carbossilici 3-aza-biciclo[3.2.1]ottani e loro derivati per l’uso nel trattamento di infiammazioni Download PDFInfo
- Publication number
- IT202000008125A1 IT202000008125A1 IT102020000008125A IT202000008125A IT202000008125A1 IT 202000008125 A1 IT202000008125 A1 IT 202000008125A1 IT 102020000008125 A IT102020000008125 A IT 102020000008125A IT 202000008125 A IT202000008125 A IT 202000008125A IT 202000008125 A1 IT202000008125 A1 IT 202000008125A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- group
- compound
- virus
- use according
- adar1
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 31
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title description 18
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 title description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 27
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 claims description 16
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 claims description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 claims description 11
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 9
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims description 9
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 7
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 6
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 5
- 208000032672 Histiocytosis haematophagic Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 claims description 4
- 208000036066 Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010049459 Lymphangioleiomyomatosis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014752 hemophagocytic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- SEKGLVUAECPQQM-NHAYFPRASA-N (1s,4r,5r,7s)-3,4-dibenzyl-2-oxo-6,8-dioxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane-7-carboxylic acid Chemical class O=C([C@H]1O[C@@H]([C@H]2CC=3C=CC=CC=3)O[C@@H]1C(=O)O)N2CC1=CC=CC=C1 SEKGLVUAECPQQM-NHAYFPRASA-N 0.000 claims description 3
- LYKPTVYORUEXQT-BDXSIMOUSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C([C@H]2[C@@H](C([C@H]([C@H]1CC1=CC=CC=C1)C2=O)=O)C(=O)O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C([C@H]2[C@@H](C([C@H]([C@H]1CC1=CC=CC=C1)C2=O)=O)C(=O)O)=O LYKPTVYORUEXQT-BDXSIMOUSA-N 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 3
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 claims description 2
- 208000029483 Acquired immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 102100036664 Adenosine deaminase Human genes 0.000 claims description 2
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 claims description 2
- 206010001881 Alveolar proteinosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035939 Alveolitis allergic Diseases 0.000 claims description 2
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000244185 Ascaris lumbricoides Species 0.000 claims description 2
- 241001490776 Babesia sp. Species 0.000 claims description 2
- 208000009766 Blau syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000589562 Brucella Species 0.000 claims description 2
- 241000508772 Brucella sp. Species 0.000 claims description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 2
- 241000193464 Clostridium sp. Species 0.000 claims description 2
- 241001445332 Coxiella <snail> Species 0.000 claims description 2
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 claims description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000605314 Ehrlichia Species 0.000 claims description 2
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 claims description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 2
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 claims description 2
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 2
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 claims description 2
- 241000598436 Human T-cell lymphotropic virus Species 0.000 claims description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 claims description 2
- 206010072010 Hyper IgD syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018208 Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever Diseases 0.000 claims description 2
- 108010034143 Inflammasomes Proteins 0.000 claims description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 claims description 2
- 241000589268 Legionella sp. Species 0.000 claims description 2
- 208000004023 Legionellosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241001137872 Leishmania sp. Species 0.000 claims description 2
- 241000589902 Leptospira Species 0.000 claims description 2
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 claims description 2
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 claims description 2
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 2
- 206010056332 Panencephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000991583 Parechovirus Species 0.000 claims description 2
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 claims description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 2
- 241001442539 Plasmodium sp. Species 0.000 claims description 2
- 241000966057 Pneumocystis sp. Species 0.000 claims description 2
- 208000031951 Primary immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 claims description 2
- 206010037457 Pulmonary vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037340 Rare genetic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 claims description 2
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 claims description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 2
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 claims description 2
- 241001523006 Talaromyces marneffei Species 0.000 claims description 2
- 241000710924 Togaviridae Species 0.000 claims description 2
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 claims description 2
- 208000035472 Zoonoses Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000660 acute inhalation injury Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 208000017304 adult pulmonary Langerhans cell histiocytosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940007078 entamoeba histolytica Drugs 0.000 claims description 2
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 claims description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018022 idiopathic eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002215 juvenile rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 206010072221 mevalonate kinase deficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 2
- 201000003489 pulmonary alveolar proteinosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 claims description 2
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 claims description 2
- 208000010603 vasculitis due to ADA2 deficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048282 zoonosis Diseases 0.000 claims description 2
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 claims 1
- PUTZZJOMRXPKCK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyloctanoate Chemical compound CCCCCCC(C)C(=O)OC PUTZZJOMRXPKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 102100034428 Dual specificity protein phosphatase 1 Human genes 0.000 description 32
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 27
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 27
- 101710132784 Dual specificity protein phosphatase 1 Proteins 0.000 description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 22
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 20
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 20
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 19
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 201000001432 Coffin-Siris syndrome Diseases 0.000 description 17
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 17
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 16
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 10
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 9
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 9
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 9
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 8
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 8
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 8
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 7
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 7
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 7
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 101150117962 DUSP1 gene Proteins 0.000 description 6
- 101150012093 MKP1 gene Proteins 0.000 description 6
- 101100478343 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) srk1 gene Proteins 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 102100034170 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Human genes 0.000 description 5
- 101710089751 Interferon-induced, double-stranded RNA-activated protein kinase Proteins 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- 108020005075 5S Ribosomal RNA Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 4
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 4
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 3
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000006609 metabolic stress Effects 0.000 description 3
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028958 Hyperferritinemia Diseases 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 2
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 238000003197 gene knockdown Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000018276 interleukin-1 production Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 2
- YPNKSDGOQZDCHO-CSKBBNCPSA-N (2S)-2,6-diaminohexanoic acid (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzyl-2-oxo-6,8-dioxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane-7-carboxylic acid Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O.O=C([C@H]1O[C@@H]([C@H]2CC=3C=CC=CC=3)O[C@@H]1C(=O)O)N2CC1=CC=CC=C1 YPNKSDGOQZDCHO-CSKBBNCPSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical class C1C2CCC1CNC2 CJQNJRRDTPULTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSYIXPHYICNAKT-UHFFFAOYSA-N 3-azabicyclo[3.2.1]octane-5-carboxylic acid Chemical class C1C2CCC1(C(=O)O)CNC2 SSYIXPHYICNAKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000026326 Adult-onset Still disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241001495184 Chlamydia sp. Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 102100029791 Double-stranded RNA-specific adenosine deaminase Human genes 0.000 description 1
- 101710093299 Double-stranded RNA-specific adenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 101000929495 Homo sapiens Adenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- 101000625338 Homo sapiens Transcriptional adapter 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 101150004367 Il4i1 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 101100012902 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) FIG2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000036384 Still disease adult onset Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- VRVQWKDQCVAIGM-UHFFFAOYSA-N [cyano(nitro)amino] hydrogen carbonate Chemical compound C(#N)N(OC(=O)O)[N+](=O)[O-] VRVQWKDQCVAIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000008995 multiplex Luminex assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 206010069732 neurotrophic keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002859 orphan drug Substances 0.000 description 1
- 229940000673 orphan drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000023516 stroke disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
DOMANDA DI BREVETTO PER INVENZIONE INDUSTRIALE DAL TITOLO:
ACIDI CARBOSSILICI 3-AZA-BICICLO[3.2.1]OTTANI E LORO DERIVATI PER L?USO NEL TRATTAMENTO DI INFIAMMAZIONI
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo dei composti acidi carbossilici 3-azabiciclo[3.2.1]ottani e loro derivati per l?uso nel trattamento di infiammazioni acute o croniche, infettive o non, caratterizzate da tempesta citochinica e/o risposta immunitaria incontrollata.
STATO DELL?ARTE
L'infiammazione ? la risposta del sistema immunitario a stimoli nocivi, quali agenti patogeni (virus, batteri, funghi), sostanze chimico-biologiche tossiche, necrosi cellulare (infarto del miocardio, ferite tissutali) e radiazioni. Essa rappresenta un meccanismo di difesa che agisce rimuovendo gli stimoli dannosi e, allo stesso promuovendo il processo di guarigione. Di solito, durante le risposte infiammatorie, gli eventi cellulari e molecolari sono strettamente regolati e volti a ridurre al minimo le lesioni. Questo processo di mitigazione contribuisce al ripristino dell?omeostasi tissutale e ad una rapida risoluzione dell'infiammazione, che in questo caso si definisce infiammazione acuta. Quando per? la regolazione del processo infiammatorio viene meno, l'infiammazione diventa incontrollata e pu? cronicizzare dando luogo ad una serie di patologie infiammatorie molto gravi oppure a sindromi molto pericolose come la cosiddetta ?tempesta citochinica? (Cytokine Storm Syndrome o CSS). Behrens and Koretzky, arthritis & rheumatology 2017]) Indipendentemente dall?eziologia, nell?infiammazione viene attivata una cascata di segnali biochimici necessari all?eliminazione dello stimolo nocivo e alla guarigione dei tessuti danneggiati. In particolare, sono richiamati dalla circolazione generale ai siti di danno, i leucociti che, a loro volta, producono citochine infiammatorie. Generalmente la risposta infiammatoria si compone di una serie di eventi coordinati che coinvolgono sia le cellule tissutali residenti sia quelle richiamate dal sangue. Sebbene il tipo di eventi attivati dipendano dalla natura dello stimolo nocivo e dal tipo di tessuto/organo coinvolto, tutti condividono tappe e meccanismi comuni: 1) i recettori di superficie delle cellule riconoscono gli stimoli dannosi; 2) vengono attivate le vie infiammatorie; 3) vengono rilasciati marcatori di infiammazione; 4) vengono reclutate cellule infiammatorie; 5) risoluzione dell?infiammazione. Quest?ultima parte ? di fondamentale importanza perch? previene la progressione da infiammazione acuta a cronica ed evita che una risposta prolungata e incontrollata porti ad ulteriori danni, oltre a quelli causati dallo stimolo patogenico iniziale. Ovviamente un?infiammazione cronica pu? instaurarsi tutte le volte che lo stimolo nocivo iniziale non viene rimosso. Solitamente l?infiammazione, sia essa acuta o cronica ? localizzata, ma in alcuni casi pu? diventare sistemica e ancor pi? incontrollata, dando luogo alla CSS [Gilroy and De Maeyer, Seminars in Immunology 2015;]. La CSS ? una sindrome caratterizzata da un quadro clinico di infiammazione sistemica, con febbre, citopenia, coagulopatia, insufficienza multiorgano, iperferritinemia e, se non trattata, porta alla morte. Questa condizione ? causata da una produzione abnorme di citochine e altri mediatori infiammatori derivanti da un?attivazione immunitaria ormai fuori controllo. I fattori scatenanti la CSS possono avere diverse origini: reumatologiche, oncologiche e infettive. Fra queste la forma di CSS pi? conosciuta ? la sepsi, condizione causata da una infezione diffusa, associata spesso a linfoistiocitosi emofagocitica secondaria (sHLH), una sindrome iper-infiammatoria caratterizzata da iper-citochinemia e insufficienza multiorgano. Negli adulti, la sHLH ? pi? comunemente innescata da infezioni virali e si verifica in 3.7-4.3% dei casi di sepsi. Le caratteristiche cardinali di sHLH includono febbre incessante (>38.5?C), citopenia e iper-ferritinemia; il coinvolgimento polmonare (compreso la sindrome da distress respiratorio acuto, ARDS) si verifica in circa il 50% dei pazienti. Tuttavia, le conseguenze della sepsi e della CSS in generale, non sono tanto il risultato diretto del patogeno (o dello stimolo nocivo iniziale) ma piuttosto della risposta immunitaria incontrollata al patogeno. Il segno distintivo della CSS ? una risposta immunitaria incontrollata e disfunzionale che coinvolge l'attivazione continua e l'espansione di linfociti e macrofagi, che secernono grandi quantit? di citochine, causando, appunto, una tempesta di citochine. Molte caratteristiche cliniche di CSS possono essere spiegate dagli effetti delle citochine pro-infiammatorie, come l'interferone (INF), il Fattore di Necrosi Tumorale (TNF), l'InterLeuchina (IL) quali IL-1, IL-6 e IL-18. Queste citochine proinfiammatorie sono elevate nella maggior parte dei pazienti con CSS. In questo contesto infiammatorio, le MAPK hanno un ruolo chiave, ed in particolare p38, la cui azione pro-infiammatoria ? stata ampiamente documentata in numerose patologie dovute a rilascio incontrollato di citochine, incluse quelle virali. ; Chen L et al, Oncotarget, 2018] Di fatto, durante l'infezione virale, p38 MAPK viene attivata dalle proteine PKR (Protein Kinase R) o RIG-I (Acido retinoico ? Inducibile Gene I). Queste proteine funzionano come sensori per l'RNA a doppio filamento e, una volta attivate, possono indurre l'espressione di interferoni di tipo 1 (IFN-1) e altre citochine pro-infiammatorie. Sebbene IFN-1 sia noto per la sua attivit? antivirale, una sua eccessiva produzione potrebbe portare alla CSS, ragion per la quale esistono degli enzimi in grado di regolare la sua espressione per mantenere l'omeostasi tissutale. Uno di questi enzimi ? ADAR1 (Adenosine Deaminase Acting on RNA 1), una adenosina deaminasi specifica dell'RNA a doppio filamento capace di legare e modificare gli RNA virali e i microRNA. [Song C. et al. Genes 2016]. Durante l'infezione, ADAR1 lega l'RNA virale impedendone il riconoscimento da parte dei sensori PKR e RIG-I che non sono cos? in grado di attivare i geni responsabili della produzione di IFN. Inoltre, ADAR1, grazie alla sua attivit? di adenosina deaminasi, ? capace di modificare la sequenza nucleotidica del virus e prevenirne la replicazione. Infine, un ulteriore aspetto antinfiammatorio di ADAR1 consiste nella sua capacit? di aumentare i livelli della fosfatasi MKP-1 mediante la modulazione dei livelli di espressione di miR-101, un microRNA (miR) che ha appunto come target l?RNA messaggero della fosfatasi. Infatti, la riduzione dei livelli di miR-101 permette l?aumento di MKP-1, una proteina che ? in grado di disattivare p38 MAPK impedendo di conseguenza la produzione di mediatori dell?infiammazione responsabili della CSS. Nell?infezione virale invece l?attivit? di ADAR1 consiste nel modificare la struttura dell?RNA virale inibendo la sua sintesi. Infine, l?attivazione di ADAR1 consente di disattivare dei sensori cellulari come PKR e RIG-I evitando l?eccessiva produzione di INF, prevenendo cos? il rilascio incontrollato di citochine pro-infiammatorie.
? noto infatti che l?attivazione di ADAR1 ? uno dei meccanismi dell?immunit? innata attivo nella neutralizzazione dei virus a RNA, attraverso l?editing del loro genoma [Chung et al., H, Cell 2018].
Nonostante l?esistenza di molti farmaci utilizzati come trattamento per le infiammazioni acute e croniche, esiste ancora un bisogno medico insoddisfatto per la cura delle patologie correlate alla CSS. Il trattamento di queste patologie consiste principalmente nell'immunosoppressione accompagnata dal controllo della malattia sottostante e dall?uso di antibiotici o antivirali per i pazienti con un?infezione [Behrens and Koretzky, arthritis & rheumatology 2017]. Come per la maggior parte delle malattie infiammatorie, la CSS pu? essere trattata con corticosteroidi, o pi? recentemente, con terapie volte a bloccare le singole citochine (terapie anti-IL-1, anti-IFN, anti-IL-6). Le terapie antiinfiammatorie attualmente disponibili hanno per? un?azione limitata perch? esclusivamente finalizzate al controllo di alcune citochine oppure per motivi legati alla resistenza alla terapia stessa, come nel caso dei corticosteroidi. Inoltre, i trattamenti attualmente in uso non danno nessun supporto ai tessuti e agli organi danneggiati dall?infiammazione incontrollata, quindi anche se l?infiammazione di per s? pu? essere arginata, i danni sistemici possono persistere. Questi danni coinvolgono, oltre a organi importanti come polmoni (soprattutto nel caso di infezioni delle vie aeree), reni, fegato e cuore (in questi ultimi si osserva una insufficienza dovuta ad apoptosi massiva) anche l?endotelio vascolare che deve essere correttamente ripristinato. Nessuna delle terapie attuali ? in grado di limitare i danni multiorgano indotti da CSS poich? sono privi di attivit? trofica e antiapoptotica.
US2019/0359692 e WO2019/122909 descrivono inibitori di p38 MAPK per l?uso nel trattamento di influenze con gravi complicazioni delle vie respiratorie.
WO2004000324, a nome della stessa richiedente, descrive derivati di 3-azabiciclo[3.2.1]ottano, come agonisti delle neurotrofine umane che sono pertanto utili per l?uso nel trattamento di malattie in cui le funzioni delle neurotrofine, in particolare le funzioni del NGF, sono implicate in difetto: disturbi neurodegenerativi del sistema nervoso centrale, come il morbo di Alzheimer (AD), la sclerosi laterale amiotrofica (ALS), la malattia di Huntington, neuropatie, danno neurale causato da ipossia, ischemia, o trauma, inducente l?apoptosi delle cellule nervose; malattie da immunodeficienza acquisita legata alla ridotta biodisponibilit? di NGF, come immunodeficienza dell?invecchiamento; malattie in cui la stimolazione della neo angiogenesi si rivela vantaggiosa, come infarto del miocardio, ictus, o vasculopatie periferiche; determinate patologie dell?occhio, come cheratite di varia eziologia, glaucoma, condizioni degenerative o infiammatorie della retina. In WO2004000324 ? descritto come composto particolarmente preferito il composto (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7-carbossilato di metile (MT2).
WO2013140348, sempre a nome della stessa Richiedente, descrive alcuni derivati acidi carbossilici di 3-aza-biciclo[3.2.1]ottano e loro uso medico in particolare nel trattamento di tutte quelle patologie correlate all?ischemia-riperfusione, in cui le condizioni di ischemia generate da qualunque riduzione o arresto del flusso sanguigno, siano seguite da successivo ristabilimento dell?afflusso di ossigeno/nutrienti al tessuto o per l?uso in procedure mediche implicanti ischemiariperfusione. In WO2013140348 sono specificatamente descritti l?acido (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1] ottan-7-carbossilico denominato (MT6) e suoi Sali farmaceuticamente accettabili e l?acido (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzil-2-osso-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]ottano-7-carbossilico sale di L-lisina (MT8).
La Richiedente ha inoltre dimostrato, mediante opportuni studi preclinici e clinici, che l?acido MT6, in forma di sale di lisina (denominato MT8), o sodio, o potassio o di un qualsiasi altro sale farmaceuticamente accettabile, sciolto in tampone fosfato o salina, o in qualsiasi altro tampone farmaceuticamente accettabile, in assenza o presenza di conservanti ed eccipienti, pu? essere utilizzato per il trattamento di malattie in cui le funzioni delle neurotrofine, in particolare le funzioni del NGF e BDNF, sono implicate in difetto.
In particolare, nel 16-12-2014 il composto MT8 ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dalla European Medicines Agency (EMA) per il trattamento della cheratite neurotrofica. 8EU/3/14/1400.
Nonostante l?esistenza di molti farmaci utilizzati per ridurre i danni derivanti dalle infiammazioni acute e croniche, esiste ancora un bisogno medico insoddisfatto per la cura di queste patologie. Pertanto, scopo della presente invenzione ? quello di fornire composti, per lo meno alternativi, per l?uso nel trattamento di infiammazioni acute o croniche nelle quali si verifica la cosiddetta sindrome della tempesta citochinica CSS.
Ulteriore scopo della presente invenzione ? quindi anche quello di fornire composti attivatori di ADAR1 per l?uso nel trattamento di gravi patologie infiammatorie di origine infettiva o non, caratterizzate da tempesta citochinica e/o risposta immunitaria incontrollata.
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione ? un composto di formula (I) per l?uso come attivatore di Adenosina DeAminasi che agisce sull'RNA 1 (ADAR1) nel trattamento di patologie infiammatorie, acute o croniche, infettive o non, caratterizzate da tempesta citochinica e/o risposta immunitaria incontrollata, detto composto di formula (I)
in cui
R1 ? scelto nel gruppo consistente di arile, C1-8alchil-arile;
R2 ? scelto nel gruppo consistente di C1-8alchil-arile;
R3 ? scelto nel gruppo H, -C1-8 alchile, C1-8 alchil-arile;
inclusi i Sali farmaceuticamente accettabili.
? stato sorprendentemente scoperto attraverso una serie di esperimenti in vitro che i composti oggetto del brevetto possono indurre:
- i) un?elevata attivazione di ADAR1 (omodimerizzazione), portando ad una notevole riduzione dell?espressione di miR-101 e di conseguenza ad un elevato aumento della proteina MKP-1, una fosfatasi capace di disattivare la chinasi p38, responsabile della produzione e del rilascio di citochine pro-infiammatorie; - ii) riduzione della produzione sistemica di citochine, peraltro a monte di IL-6 nella cascata funzionale e quindi riduzione degli effetti derivanti dalla ?tempesta citochinica? o CSS;
- iii) supporto trofico ai tessuti ipossici a livello sistemico attraverso la riduzione del danno indotto dal processo ischemia/riperfusione;
- iv) supporto trofico ai tessuti a livello sistemico attraverso la riduzione del danno indotto dal processo infiammatorio o CSS.
Pertanto, la somministrazione di preparati farmaceutici contenenti i composti di formula (I), oggetti del brevetto, in quanto attivatori di ADAR1 e quindi agenti antinfiammatori e antivirali, sono utili per il trattamento di malattie correlate alle infiammazioni acute o croniche caratterizzate da tempesta citochinica e/o risposta immunitaria incontrollata. Inoltre la somministrazione di preparati farmaceutici contenenti i composti di formula (I), oggetti del brevetto, ? utile preferibilmente ma non esclusivamente al trattamento delle malattie delle vie respiratorie, ed in particolare, ma non in modo esclusivo, indotte da fattori virali, quali la sindrome acuta respiratoria (SARS) indotta da coronavirus o da altri virus, limitando i danni biochimici e funzionali a carico dell?endotelio polmonare gravemente danneggiato, oltre che per i tessuti ipossici di diversi organi (cervello, rene, fegato, etc.), spesso gi? compromessi da patologie preesistenti o concomitanti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Nella presente invenzione, se non ? altrimenti specificato, i termini alchile, arile, alchilarile, sono da intendersi come segue:
- alchile C 1-8 (Alk1-8), si riferisce a radicali alchilici lineari o ramificati, aventi singoli legami, C-C Esempi di gruppi alchilici secondo la presente invenzione includono, tuttavia senza limitazione, metile, etile, propile, isopropile, butile, pentile, esile, eptile, ottile.
- il termine ?arile? indica un gruppo contenente uno o pi? anelli insaturi, ciascun anello avendo da 5 a 8 membri, preferibilmente 5 o 6 membri. Esempi di gruppi arile includono, tuttavia senza limitazione fenile, bifenile e naftile;
Secondo la presente invenzione, i gruppi arile possono essere sostituiti con uno o pi? raggruppamenti, e preferibilmente uno o due raggruppamenti scelti dal gruppo costituito da alogeno, ciano, nitro, amino, idrossi, acido carbossilico, carbonil e alchile C1-6 (Alk1-6). Il termine ?alogeno? si riferisce a fluoro, cloro, bromo e iodio. Nei composti della presente invenzione preferibilmente R1 ? CH2Ph.
Preferibilmente R2 ? CH2Ph.
Preferibilmente R3 ? H o CH3.
Opzionalmente i gruppi fenile possono essere sostituiti con uno o pi? raggruppamenti, e preferibilmente uno o due raggruppamenti scelti dal gruppo costituito da X, CN, NO2, NH2, OH, COOH, (C=O)Alk1-6; dove X ? scelto nel gruppo consistente di F, Cl, Br e I.
Fra i composti di formula (I) sono preferiti quelli in cui:
R1 ? CH2Ph; e
R2 ? CH2Ph; e
R3 ? H o CH3; e
dove i gruppi fenile possono opzionalmente essere sostituiti con uno o pi? raggruppamenti, e preferibilmente uno o due raggruppamenti scelti dal gruppo costituito da X, CN, NO2, NH2, OH, COOH, (C=O)Alk1-6; dove X ? scelto nel gruppo consistente di F, Cl, Br e I.
Ai fini della presente invenzione sono pi? preferiti composti di formula (IA) e (IB)
Tali composti possono chiaramente presentarsi in svariate configurazioni stereochimiche
Ai fini della presente invenzione sono particolarmente preferiti i composti (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7-carbossilato di metile (MT2), l?acido (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1] ottan-7-carbossilico denominato (MT6) e suoi Sali farmaceuticamente accettabili, fra i Sali di MT6 risultano di particolare interesse i seguenti Sali: Sali di potassio, Sali di sodio, Sali di lisina, Sali di ammonio quaternario organici e inorganici. Un composto particolarmente preferito ? quindi l?acido (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzil-2-osso-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]ottano-7-carbossilico sale di L-lisina (MT8).
? stato osservato che i composti di formula (I) sopra descritti sono in grado di ridurre la produzione di citochine infiammatorie da parte di monociti/macrofagi attivati da LPS (vedi Fig1). ? stato inoltre osservato che in condizioni pro-infiammatorie, un composto dell?invenzione, diminuendo l?espressione di miR-101 ? in grado di aumentare i livelli proteici di MKP-1 che pu? quindi disattivare p38 MAPK, determinando quindi una diminuzione dello stato di infiammazione cellulare (vedi Fig 2 e Fig 2b).
Inoltre, i risultati ottenuti in una serie di esperimenti, comprendenti il trattamento di cellule umane della linea Hek-293 TrkA in condizioni di stress metabolico con un composto oggetto dell?invenzione, indicano che la diminuzione dei livelli di miR-101 ? mediata dall?attivazione di ADAR1 (vedi Fig 2c).
? stato infine osservato che la somministrazione di un composto dell?invenzione a cellule della linea Hek-293 TrkA. induce un elevato aumento della forma omodimerica (attiva) di ADAR1, rispetto alle cellule non trattate, promuovendo la formazione del complesso omodimerico ADAR1/ADAR1 e quindi il processo di editing. (Fig.3 e Fig.4).
Un?attivit? pi? elevata di ADAR1 a livello di ogni singola cellula pu? rivelarsi ulteriormente vantaggiosa nel proteggere le cellule dai danni indotti da una qualsiasi infezione virale e da processi infiammatori non necessariamente di natura infettiva. L' attivit? di ADAR1 ? infatti duplice:
- in un processo infiammatorio non infettivo ADAR1 ? capace di legare e modificare i miRNA, che una volta modificati non riescono a riconoscere le loro sequenze target e vengono quindi degradati, ci? per il miR-101 determina un aumento dei livelli proteici di MKP-1 che pu? quindi disattivare p38 MAPK, determinando quindi una diminuzione dello stato di infiammazione cellulare.
- in un?infezione virale invece l?attivit? di ADAR1 consiste nel modificare la struttura dell?RNA virale inibendo la sua sintesi.
Infine, l?attivazione di ADAR1 consente di disattivare dei sensori cellulari come PKR e RIG-I evitando l?eccessiva produzione di INF, prevenendo cos? il rilascio incontrollato di citochine pro-infiammatorie.
In conclusione, un composto dell?invenzione ? capace di ridurre le infiammazioni mediante tre diversi meccanismi d?azione:
i) aumento dei livelli citoplasmatici di ADAR1, enzima capace di danneggiare il genoma dei virus a RNA e conseguente riduzione della carica virale e della conseguente infezione.
ii) attraverso l'attivazione di ADAR1 e conseguente diminuzione dimiR-101 si determina un aumento dei livelli proteici di MKP-1 che pu? quindi disattivare p38 MAPK, determinando la riduzione della produzione sistemica di citochine e riduzione nel paziente degli effetti derivante dalla cosiddetta ?tempesta citochinica?;
iii) supporto metabolico ai tessuti ipossici a livello sistemico attraverso la riduzione del danno indotto dal processo ischemia/riperfusione che si verifica in stati infiammatori gravi;
I composti per l?uso secondo la presente invenzione, in quanto attivatori di ADAR1 e quindi agenti antinfiammatori e antivirali, sono utili per il trattamento di malattie correlate alle infiammazioni acute o croniche caratterizzate da tempesta citochinica e/o risposta immunitaria incontrollata.
In particolare, i composti per l?uso secondo la presente invenzione, in quanto attivatori di ADAR1, sono potenzialmente utili per il trattamento di malattie infettive di origine virale, quali:
- Herpes Virus,
- Epstein-Barr virus,
- Citomegalovirus,
- Adenovirus,
- HPV,
- Coronavirus,
- Enterovirus,
- Rotavirus,
- Parvovirus.
- Influenza A virus
- Ebolavirus,
- membri del genere Marburgvirus,
- membri della specie del virus dengue,
- -- infezioni da virus dell'epatite A (HAV), B (HBV), C (HCV).
- Pan-encefalite (SSPE) nel virus del morbillo
- Virus della febbre emorragica (Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae, Falviviridae, e Togaviridae)
- Measles virus
- Mumps virus
- Rubella virus
- Parechovirus
- Human T-lymphotropic virus
I composti per l?uso secondo la presente invenzione, in quanto attivatori di ADAR1 e quindi agenti antinfiammatori sono potenzialmente utili anche per il trattamento di malattie infettive caratterizzate da tempesta citochinica
i) di origine batterica quali:
- Aeromonas hydrophila,
- Brucella sp.,
- Chlamydia sp.,
- Clostridium sp.,
- Escherichia coli,
- Legionella sp.,
- Mycobacteria
- Salmonella
- Staphylococcus aureus;
- Acinetobacter baumannii;
- Mycobacterium tuberculosis
- Mycoplasma pneumoniae
ii) di origine da parassiti e funghi quali:
- Plasmodium sp.,
- Leishmania sp.
- Toxoplasma gondii,
- Entamoeba histolytica,
- Babesia sp.,
- Ascaris lumbricoides;
- Elminti;
- Candida albicans;
- Histoplasma;
- Cryptococcus neoformans;
- Pneumocystis sp.
- Penicillium marneffei.
iii) di origine da zoonosi quali:
- Brucella,
- Rickettsiae,
- Ehrlichia,
- Coxiella burnetiid,
- Mycobacterium avium,
- Clostridium,
- Leptospira
I composti per l?uso secondo la presente invenzione, in quanto attivatori di ADAR1, sono potenzialmente utili anche per il trattamento di malattie di origine non infettiva determinando una diminuzione dello stato di infiammazione acuta e cronica quali:
- sepsi;
- Linfoistiocitosi emofagocitica
- la malattia di Still ad insorgenza nell'adulto (AOSD)
- Infiammazione epatica cronica
- obesit?,
- aterosclerosi,
- periodontite,
- cirrosi,
I composti per l?uso secondo la presente invenzione, in quanto attivatori di ADAR1 e quindi agenti antinfiammatori sono quindi potenzialmente utili anche per il trattamento di malattie autoimmuni e degenerative quali:
- Linfoistiocitosi emofagocitica
- Sindromi linfoproliferative
- Immunodeficienze primarie e acquisite non dovute a deficit di NGF
- discromatosi simmetrica ereditaria (DSH)
- sindrome di Aicardi-Gouti?res (AGS)
- malattie genetiche rare legate a disordini di IL-1/inflammasoma,
- disordini IFN-mediati,
- disordini mediati da NF-?B/ubiquitinina
- sindrome di Muckle?Wells,
- sindrome da iper-IgD,
- artrite granulomatosa pediatrica,
- deficienza di ADA2,
- sepsi,
- Artrite/Artrosi,
- Artrite idiopatica giovanile,
- Lupus eritematoso,
- Malattia di Kawasaki,
I composti per l?uso secondo la presente invenzione, in quanto attivatori di ADAR1 e quindi agenti antinfiammatori ed antivirali sono quindi particolarmente utili anche per il trattamento di malattie infiammatorie delle vie respiratorie quali:
- la sindrome acuta respiratoria (SARS) indotta da coronavirus o altri virus; - asma;
- broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO);
- bronchiectasia;
- interstiziopatia polmonare o pneumopatia;
- bronchiolite;
- displasia broncopolmonare (DBP) del neonato prematuro;
- tubercolosi;
- pertosse;
- lesioni acute da inalazione per esposizione a sostanze nocive e tossiche; - infezioni professionali delle vie respiratorie quali
o legionellosi
o febbre Q;
- interstiziopatie polmonari indotte da attivit? professionali quali
o pneumoconiosi,
o patologie polmonari da esposizione a metalli,
o alveolite allergica estrinseca,
o sindrome di Ardystil;
- malattie polmonari rare quali:
o vasculite polmonare,
o polmonite eosinofila idiopatica,
o proteinosi alveolare polmonare,
o linfangioleiomiomatosi (LAM),
o istiocitosi polmonare a cellule di Langerhans,
o sindrome di Birt-Hogg-Dub?.
I composti per l?uso secondo la presente invenzione possono essere formulati in composizioni farmaceutiche convenzionali, le quali possono comprendere uno o pi? eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente accettabili.
La somministrazione di tali composizioni ? attuabile mediante qualsiasi via di somministrazione convenzionale, ad esempio per via parenterale in forma di soluzioni o sospensioni iniettabili, per via orale, per via topica, nasale, sub cutanea, sub congiuntivale ecc.
Le suddette composizioni possono essere sotto forma di compresse, capsule, pastiglie, soluzioni, dispersioni, sospensioni, formulazioni liposomiali, microsfere, nanosfere, creme e unguenti, emulsioni, microemulsioni e nanoemulsioni, e aerosol, e possono essere preparate anche in modo da realizzare un rilascio controllato o ritardato del principio attivo.
Tali composizioni farmaceutiche possono comprendere almeno uno tra i presenti composti di formula (I) come principio attivo, eventualmente in combinazione con altri principi attivi o coadiuvanti, scelti a seconda delle condizioni patologiche da trattare.
La presente invenzione potr? essere meglio compresa alla luce dei seguenti esempi realizzativi.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1 - Effetto di MT8 sulla produzione di IL-1? e TNF-? in monociti e cellule dendritiche umane stimolate con LPS. I grafici in Fig.1 mostrano la produzione di IL-1? e TNF-? in monociti e cellule dendritiche umane stimolate con LPS, in presenza o assenza del composto MT8. ? evidente che i livelli di produzione delle due citochine sono significativamente pi? bassi sia nei monociti che nelle cellule dendritiche trattate con il composto MT8 rispetto alle cellule non trattate.
Figura 2 - Effetto di MT8 sull?attivazione di p38 MAPK, MKP1 e miR-101 in un modello in vitro di infiammazione. I grafici riportano la capacit? del mimetico MT8 di: a) down-regolare i livelli di fosforilazione di p38 MAPK; b) aumentare rapidamente i livelli proteici di MKP-1; c) diminuire l?espressione di miR-101 all?interno della cellula. Questi eventi sono stati osservati su monociti umani coltivati in presenza di LPS, uno dei composti con maggiore attivit? pro-infiammatoria. Lo stato di fosforilazione della proteina p38 e i livelli proteici di MKP-1 sono stati analizzati in Western Blot e la loro determinazione quantitativa, eseguita mediante densitometria, viene espressa come il rapporto della densit? della banda di fosfo-p38 e p38 totale, MKP1 e ?-tubulina. Il livello di miR-101 ? stato invece quantificato mediante Real time PCR utilizzando l?RNA ribosomiale 5s per la normalizzazione del segnale e l?aumento relativo calcolato usando il metodo 2^-?Ct.
Figura 3 - Effetto di MT8 sui livelli di espressione di miR-101 e MKP-1 in seguito a knock-down di ADAR1. I grafici riportano la capacit? del composto MT8 di diminuire l?espressione di miR-101 in cellule HEK-293 TrkA trasfettate con siRNA scrambled (di controllo) ma non su cellule trasfettate con siRNA specifici per ADAR1. Tale decremento giustifica l?aumento dei livelli proteici di MKP-1 in cellule HEK-293 TrkA trasfettate con siRNA scrambled (di controllo) ma non su cellule trasfettate con siRNA specifici per ADAR1.I livelli proteici di MKP-1 sono stati analizzati in Western Blot e la loro determinazione quantitativa, eseguita mediante densitomeria, viene espressa come il rapporto della densit? della banda di MKP1 e quella dell??-tubulina. Il livello di miR-101 ? stato invece quantificato mediante Real time PCR utilizzando l?RNA ribosomiale 5s per la normalizzazione del segnale e l?aumento relativo calcolato usando il metodo 2^-?Ct.
Figura 4 - Effetto di MT8 sull?attivazione del complesso omodimerico di ADAR1. Il gel mostra l?induzione del complesso omodimerico ADAR1/ADAR1 in cellule HEK-293 TrkA trattate con il composto MT8. Il grafico riporta la determinazione quantitativa, eseguita mediante densitomeria, delle bande del gel e viene espressa come il rapporto della densit? della banda del complesso omodimerico ADAR1/ADA1 e quella del monomero ADAR1. I livelli di omodimero ADAR1/ADAR1 indotti dal composto MT8 sono significativamente pi? alti rispetto al controllo.
PARTE SPERIMENTALE MATERIALI
Acido (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzil-2-osso-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]ottano-7-carbossilico sale di L-lisina (MT8) ? stato preparato come descritto in WO2013140348.
ESPERIMENTO 1 - Effetto di MT8 sulla produzione di IL-1? e TNF-? in monociti e cellule dendritiche umane stimolate con LPS
LipoPoliSaccaride (LPS) ? un?endotossina che induce una forte reazione immunitaria. In presenza di LPS, cellule del sistema immunitario come i monociti e cellule dendritiche rispondono producendo elevate quantit? di citochine infiammatorie come IL-1? e TNF?. Per testare la capacit? di MT8 di modulare la produzione di queste citochine, monociti umani (isolati da buffy coat mediante anticorpo anti-CD14) e cellule dendritiche da essi derivate (MDC) sono state coltivate a concentrazione di 106 cellule/ml in terreno completo e stimolate con 50 ng/ml di LPS in presenza o assenza di MT8 alla concentrazione di 10 o 30 ??. Dopo 18 ore di incubazione i sovranatanti di entrambi i tipi cellulari sono stati recuperati e la produzione di IL-1? e TNF-? dosata mediante tecnologia Luminex multiplex assay. I risultati ottenuti (Fig.1) hanno dimostrato che nelle condizioni sperimentali sopra descritte, LPS ? stato in grado, come atteso, di indurre la produzione di IL-1? e di TNF-? e che questa produzione viene ridotta dal trattamento con MT8. In particolare, MT8 ? stato in grado di diminuire la quantit? di IL-1? in maniera dose dipendente sia nei monociti che nelle cellule dendritiche. In queste ultime la riduzione registrata ? stata di oltre il 50% (Figura 1B) mentre nei monociti la riduzione ? di circa il 17% (Figura 1A). In ogni caso, tale riduzione risulta statisticamente significativa. Risultati analoghi sono stati ottenuti per quanto riguarda la produzione di TNF-? che, in presenza di MT8, risulta ridotta di circa il 17% nei monociti (Figura 1C) e del 19% nelle cellule dendritiche (Figura 1D). Anche in questo caso, la riduzione osservata in presenza di MT8 risulta statisticamente significativa.
I grafici mostrano la produzione di IL-1? e TNF-? in monociti e cellule dendritiche umane stimolate con LPS, in presenza o assenza del composto MT8. ? evidente che i livelli di produzione delle due citochine sono significativamente pi? bassi sia nei monociti che nelle cellule dendritiche trattate con il composto MT8 rispetto alle cellule non trattate.
ESPERIMENTO 2 - Effetto di MT8 sull?attivazione di p38 MAPK, MKP1 e miR-101 in un modello in vitro di infiammazione
La produzione di IL-1? e TNF?, innescata da stimoli pro-infiammatori come LPS, ? determinata dall?attivazione di pathways specifici nei quali risulta coinvolta p38 MAPK. L?attivazione di p38 MAPK viene regolata dalla proteina MKP-1, una fosfatasi che de-fosforila p38 inattivandola. MKP-1 a sua volta viene regolata da miR-101, un microRNA capace di legare l?RNA messaggero della fosfatasi impedendo cos? la sua traduzione e di conseguenza la sua produzione.
Al fine di studiare l?effetto di MT8 sull?attivit? di p38 MAPK nel contesto proinfiammatorio, monociti umani isolati da buffy coat sono stati stimolati con 1 ?g/ml di LPS in presenza o in assenza di MT8 alla concentrazione finale di 10 ?M. Dopo 30 o 60 minuti, le cellule sono state lisate in tampone RIPA (50 mM Tris-HCl, pH 7.4; 150 mM NaCl; 2 mM EDTA; 1mM NaF; 1 mM sodium orthovanadate, 1% NP-40) per l?analisi biochimica mediante tecnica di ?Western blotting? (WB). In sintesi, 50?g di proteine totali sono state trasferite su membrane PVDF e incubate con anticorpi specifici anti-MKP-1 e anti-Phospho-p38; anticorpi anti-tubulina e anti-p38 totale sono stati invece utilizzati per la normalizzazione del segnale. La determinazione quantitativa delle due proteine, eseguita mediante densitometria, ? stata espressa come il rapporto della densit? della banda di fosfo-p38 e p38 totale, MKP1 e ?-tubulina (figura 2, a e b). I risultati del WB indicano che il composto MT8 nelle condizioni sperimentali sopra indicate ? in grado di indurre una cospicua defosforilazione di p38 MAPK rispetto al campione trattato con solo LPS, e al contempo di generare un elevato aumento dei livelli proteici di MKP-1, una fosfatasi capace di inattivare p38 MAPK.
Un?aliquota di cellule ? stata inoltre lisata in TRIzol per l?estrazione dell?RNA totale, utilizzato poi per il dosaggio di miR-101 mediante Real time PCR. I risultati ottenuti dalla Real Time PCR hanno dimostrato che la somministrazione del composto MT8 induce una forte diminuzione del livello di espressione del miR-101 rispetto ai monociti trattati con solo LPS. La determinazione quantitativa ? stata eseguita utilizzando il gene dell?RNA ribosomiale 5s come housekeeping e l?aumento relativo calcolato usando il metodo 2^-?Ct.
I grafici riportano la capacit? del mimetico MT8 di: a) down-regolare i livelli di fosforilazione di p38 MAPK; b) aumentare rapidamente i livelli proteici di MKP-1; c) diminuire l?espressione di miR-101 all?interno della cellula. Questi eventi sono stati osservati su monociti umani coltivati in presenza di LPS, uno dei composti con maggiore attivit? pro-infiammatoria.
Riassumendo, i dati ottenuti (Fig.2) dimostrano che in condizioni pro-infiammatorie, il composto MT8, diminuendo l?espressione di miR-101 ? in grado di aumentare i livelli proteici di MKP-1 che pu? quindi disattivare p38 MAPK, determinando quindi una diminuzione dello stato di infiammazione cellulare.
La produzione di IL-1? e TNF?, innescata da stimoli pro-infiammatori come LPS, ? determinata dall?attivazione di pathways specifici nei quali risulta coinvolta p38 MAPK. L?attivazione di p38 MAPK viene regolata dalla proteina MKP-1, una fosfatasi che de-fosforila p38 inattivandola. MKP-1 a sua volta viene regolata da miR-101, un microRNA capace di legare l?RNA messaggero della fosfatasi impedendo cos? la sua traduzione e di conseguenza la sua produzione. ? stato cos? osservato che, su monociti umani coltivati in presenza di LPS, uno dei composti con maggiore attivit? pro-infiammatoria, il trattamento con MT8 ed NGF induce dopo soli 30 minuti oltre all?aumento del livello di espressione della proteina MKP-1; anche con una corrispondente diminuzione dello stato di fosforilazione di p38 MAPK ed una forte diminuzione dei livelli di espressione del miR-101 (vedi FIG2).
Si ? quindi scoperto sorprendentemente che l?esposizione in sistemi cellulari e tissutali a MT8, uno dei composti oggetto del brevetto, determina, entro solo 20 minuti, un brusco e massivo aumento della fosfatasi MKP-1, che non pu? essere dovuto ad espressione genica de novo, vista l?immediatezza della risposta cellulare allo stimolo del composto.
ESPERIMENTO 3 - Effetto di MT8 sui livelli di espressione di miR-101 e MKP-1 in seguito a knock-down di ADAR1
Al fine di studiare l?effetto di MT8 sui meccanismi di regolazione di miR-101 in condizioni di stress metabolico, cellule della linea Hek-293 TrkA sono state trasfettate con siRNA specifici per ADAR1 o siRNA di controllo (scrambled) alla concentrazione finale di 50 nM. Dopo 48 ore, le cellule sono state incubate in terreno senza siero per 18 ore e stimolate con MT8 alla concentrazione di 10 ?M per altri 60 minuti. Le cellule sono state lisate con TRIzol per l?estrazione dell?RNA totale, utilizzato per il dosaggio di miR-101mediante Real Time PCR. La determinazione quantitativa del miR-101 ? stata eseguita utilizzando il gene dell?RNA ribosomiale 5s come gene housekeeping e l?aumento relativo calcolato usando il metodo 2^-?Ct. I risultati ottenuti hanno dimostrato che la somministrazione del composto MT8 induce una forte diminuzione del livello di espressione del miR-101 nelle cellule trasfettate con siRNA scrambled rispetto alle cellule trasfettate con siRNA specifici per ADAR1, indicando che la diminuzione dei livelli di miR-101 viene probabilmente regolata dall?attivit? di ADAR1.
Un?aliquota di cellule ? stata inoltre lisata in tampone RIPA (50 mM Tris-HCl, pH 7.4; 150 mM NaCl; 2 mM EDTA; 1mM NaF; 1 mM sodium orthovanadate, 1% NP-40) per l?analisi dei livelli proteici di MKP-1 mediante Western Blot. In sintesi, 50?g di proteine totali sono state trasferite su membrane PVDF e incubate con anticorpi specifici anti-MKP-1 e anti-tubulina per la normalizzazione del segnale. La determinazione quantitativa della proteina, eseguita mediante densitometria, ? stata espressa come il rapporto della densit? della banda di MKP1 e dell??-tubulina. I risultati ottenuti indicano che il trattamento con il composto MT8 ha indotto un elevato aumento dei livelli proteici di MKP-1 nelle cellule trasfettate con siRNA scrambled rispetto alle cellule trasfettate con siRNA specifici per ADAR1.
Nell?insieme questi dati mostrano (Fig. 3) che nelle condizioni sperimentali sopra descritte, il trattamento con MT8 ? capace di diminuire livelli di miR-101 attraverso l?attivazione di ADAR1, consentendo cos? la sintesi della proteina MKP-1.
Si ? trovato che, tra i tanti secondi messaggeri di TrkA, ce n?? uno in grado di indurre l?omodimerizzazione di ADAR1, che diventa cos? capace di editare (adenosina => inosina) un miRNA (miR-101) specifico per l?mRNA di MKP-1, riducendone le affinit? reciproche e lasciando quindi il messaggero libero di essere tradotto e di generare gli alti livelli di proteina MKP-1 osservati. I risultati ottenuti attraverso il trattamento di cellule umane della linea Hek-293 TrkA in condizioni di stress metabolico, con MT8, uno dei composti oggetto del brevetto, indicano che la diminuzione dei livelli di miR-101 ? quindi mediata dall?attivazione di ADAR1. (Fig 3) ESPERIMENTO 4 - Effetto di MT8 sull?attivazione del complesso omodimerico di ADAR1
Al fine di studiare l?effetto del composto MT8 sull?enzima ADAR1, cellule della linea Hek-293 TrkA sono state coltivate in terreno senza siero per 18 ore e incubate con o senza 10 ?M di MT8 per altri 60 minuti. Le cellule sono state poi lisate in tampone RIPA (50 mM Tris-HCl, pH 7.4; 150 mM NaCl; 2 mM EDTA; 1mM NaF; 1 mM sodium orthovanadate, 1% NP-40) e le proteine immunoprecipitate con anticorpo Anti-ADAR1 e sottoposte ad analisi biochimica mediante Western Blot. In sintesi, 500?g di proteine totali sono state immunoprecipitate utilizzando un anticorpo specifico Anti-ADAR1. Il prodotto immunoprecipitato ? stato caricato su gel di poliacrilamide e trasferito su membrana PVDF. La membrana ? stata poi incubata con anticorpi specifici anti-ADAR1 per la rilevazione del segnale. L?analisi ha permesso di evidenziare la presenza di complessi omodimerici ADAR1/ADAR1 e le forme monomeriche di ADAR1 p150 e p110. La determinazione quantitativa del complesso omodimerico di ADAR1, eseguita mediante densitometria, ? stata espressa come il rapporto della densit? della banda dell?omodimero ADAR1/ADAR1 e del monomero ADAR1 p110. I dati ottenuti hanno dimostrato (Fig. 4) che la somministrazione del composto MT8 induce un elevato aumento della forma omodimerica (attiva) di ADAR1 rispetto alle cellule non trattate.
? stato cos? osservato che la somministrazione del composto MT8 induce un elevato aumento della forma omodimerica (attiva) di ADAR1, rispetto alle cellule non trattate, promuovendo la formazione del complesso omodimerico ADAR1/ADAR1 e quindi il processo di editing.
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Un composto di formula (I) per l?uso come attivatore di Adenosina DeAminasi che agisce sull'RNA 1 (ADAR1) nel trattamento di patologie infiammatorie, detto composto di formula (I)in cui R1 ? scelto nel gruppo consistente di arile, C1-8alchil-arile; R2 ? scelto nel gruppo consistente di C1-8alchil-arile; R3 ? scelto nel gruppo H, -C1-8 alchile, C1-8 alchil-arile; inclusi i Sali farmaceuticamente accettabili.
- 2. Un composto per l?uso secondo la rivendicazione 1 in cui R1 ? CH2Ph; o R2 ? CH2Ph; o R3 ? H o CH3; e opzionalmente i gruppi fenile possono essere sostituiti con uno o pi? raggruppamenti, e preferibilmente uno o due raggruppamenti scelti dal gruppo costituito da X, CN, NO2, NH2, OH, COOH, (C=O)Alk1-6; dove X ? scelto nel gruppo consistente di F, Cl, Br e I.
- 3. Un composto per l?uso secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui R1 ? CH2Ph; e R2 ? CH2Ph; e R3 ? H o CH3; e dove i gruppi fenile possono opzionalmente essere sostituiti con uno o pi? raggruppamenti, e preferibilmente uno o due raggruppamenti scelti dal gruppo costituito da X, CN, NO2, NH2, OH, COOH, (C=O)Alk1-6; dove X ? scelto nel gruppo consistente di F, Cl, Br e I.
- 4. Un composto per l?uso secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti detto composto di formula (IA) oppure (IB)
- 5. Un composto per l?uso secondo la rivendicazione 4 scelto nel gruppo consistente di (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1]ottan-7-carbossilato di metile (MT2), l?acido (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzil-2-osso-6,8-diossa-3-azabiciclo[3.2.1] ottan-7-carbossilico denominato (MT6) e suoi Sali farmaceuticamente accettabili.
- 6. Il composto l?acido (1S,4R,5R,7S)-3,4-dibenzil-2-osso-6,8-dioxa-3-azabiciclo[3.2.1]ottano-7-carbossilico sale di L-lisina per l?uso secondo la rivendicazione 4.
- 7. Un composto per l?uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-6 in cui dette patologie infiammatorie sono acute o croniche indotte da fattori virali, caratterizzate da tempesta citochinica preferibilmente selezionate nel gruppo consistente di: - Herpes Virus, - Epstein-Barr virus, - Citomegalovirus, - Adenovirus, - HPV, - Coronavirus, - Enterovirus, - Rotavirus, - Parvovirus, - Influenza A virus, - Ebolavirus, - membri del genere Marburgvirus, - membri del virus dengue della specie, - infezioni da virus dell'epatite A (HAV), B (HBV), C (HCV), - Pan-encefalite (SSPE) nel virus del morbillo, - Virus della febbre emorragica (Arenaviridae, Bunyaviridae, Filoviridae, Falviviridae, e Togaviridae), - Measles virus, - Mumps virus, - Rubella virus, - Parechovirus, - Human T-lymphotropic virus, e - Influenza e parainfuenza virus.
- 8. Un composto per l?uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-6 in cui le patologie infiammatorie sono gravi e di origine infettiva, caratterizzate da tempesta citochinica, preferibilmente: i) di origine batterica selezionate nel gruppo consistente di - Aeromonas hydrophila, - Brucella sp., - Chlamydia sp, - Clostridium sp., - Escherichia coli, - Legionella sp., - Mycobacteria, Mycobacterium tuberculosis, - Salmonella, - Staphylococcus aureus, e - Acinetobacter baumannii; ii) di origine da parassiti e funghi selezionate nel gruppo consistente di: - Plasmodium sp., - Leishmania sp., - Toxoplasma gondii, - Entamoeba histolytica, - Babesia sp., - Ascaris lumbricoides, - Elminti, - Candida albicans, - Histoplasma, - Cryptococcus neoformans, - Pneumocystis sp., e - Penicillium marneffei; iii) di origine da zoonosi selezionate nel gruppo consistente di: - Brucella, - Rickettsiae, - Ehrlichia, - Coxiella burnetiid, - Mycobacterium avium, - Clostridium, e - Leptospira.
- 9. Un composto per l?uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-6 in cui le patologie infiammatorie sono gravi e di origine autoimmune e/o degenerativa caratterizzate da tempesta citochinica, preferibilmente selezionate nel gruppo consistente di: - Linfoistiocitosi emofagocitica, - Sindromi linfoproliferative, - Immunodeficienze primarie e acquisite non dovute a deficit di NGF, - discromatosi simmetrica ereditaria (DSH), - malattie genetiche rare legate a disordini di IL-1/inflammasoma, - disordini IFN-mediati, - disordini mediati da NF-?B/ubiquitinina, - sindrome di Muckle?Wells, - sindrome da iper-IgD, - artrite granulomatosa pediatrica, - deficienza di ADA2, - sepsi, - Artrite/Artrosi, - Artrite idiopatica giovanile, - Lupus eritematoso, - Malattia di Kawasaki, e
- 10. Un composto per l?uso secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-6 in cui le patologie infiammatorie sono gravi patologie infiammatorie delle vie respiratorie caratterizzate da tempesta citochinica, preferibilmente scelte nel gruppo consistente di: - la sindrome acuta respiratoria (SARS) indotta da coronavirus o altri virus; - asma; - broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO); - bronchiectasia; - interstiziopatia polmonare o pneumopatia; - bronchiolite; - displasia broncopolmonare (DBP) del neonato prematuro; - tubercolosi; - pertosse; - lesioni acute da inalazione per esposizione a sostanze nocive e tossiche; - infezioni professionali delle vie respiratorie selezionate nel gruppo consistente di o legionellosi o febbre Q; - interstizopatie polmonari indotte da attivit? professionali selezionate nel gruppo consistente di: o pneumoconiosi, o patologie polmonari da esposizione a metalli, o alveolite allergica estrinseca, o sindrome di Ardystil; - malattie polmonari rare selezionate nel gruppo consistente di: o vasculite polmonare, o polmonite eosinofila idiopatica, o proteinosi alveolare polmonare, o linfangioleiomiomatosi (LAM), o istiocitosi polmonare a cellule di Langerhans, o sindrome di Birt-Hogg-Dub?. - Linfoistiocitosi emofagocitica.
- 11. Un composto per l?uso secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in combinazione con almeno un altro principio attivo o coadiuvante, scelto a seconda delle condizioni patologiche da trattare.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102020000008125A IT202000008125A1 (it) | 2020-04-16 | 2020-04-16 | Acidi carbossilici 3-aza-biciclo[3.2.1]ottani e loro derivati per l’uso nel trattamento di infiammazioni |
| IL297184A IL297184A (en) | 2020-04-16 | 2021-04-14 | Carboxylic acids of 3-aza-bicyclo[3.2.1]octane and their derivatives for use in the treatment of inflammation |
| KR1020227039825A KR20230022159A (ko) | 2020-04-16 | 2021-04-14 | 염증의 치료에 사용하기 위한 3-아자-바이사이클[3.2.1]옥탄 카복실산 및 이의 유도체 |
| CN202180028774.3A CN115484959A (zh) | 2020-04-16 | 2021-04-14 | 用于治疗炎症的3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷羧酸及其衍生物 |
| US17/919,248 US20230165870A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-04-14 | 6,8-dioxa-3-azabicyclo[3.2.l]Octane Carboxylic Acids And Their Derivatives For Use In The Treatment Of Inflammations |
| CA3175237A CA3175237A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-04-14 | 3-aza-bicycle[3.2.1]octane carboxylic acids and their derivatives for use in the treatment of inflammations |
| PCT/IB2021/053062 WO2021209910A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-04-14 | 3-aza-bicycle[3.2.1]octane carboxylic acids and their derivatives for use in the treatment of inflammations |
| JP2022562053A JP2023534091A (ja) | 2020-04-16 | 2021-04-14 | 炎症の治療における使用のための３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンカルボン酸およびその誘導体 |
| EP21725245.1A EP4135706A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-04-14 | 3-aza-bicycle[3.2.1]octane carboxylic acids and their derivatives for use in the treatment of inflammations |
| AU2021254875A AU2021254875A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-04-14 | 3-aza-bicycle[3.2.1]octane carboxylic acids and their derivatives for use in the treatment of inflammations |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102020000008125A IT202000008125A1 (it) | 2020-04-16 | 2020-04-16 | Acidi carbossilici 3-aza-biciclo[3.2.1]ottani e loro derivati per l’uso nel trattamento di infiammazioni |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| IT202000008125A1 true IT202000008125A1 (it) | 2021-10-16 |
Family
ID=71662174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| IT102020000008125A IT202000008125A1 (it) | 2020-04-16 | 2020-04-16 | Acidi carbossilici 3-aza-biciclo[3.2.1]ottani e loro derivati per l’uso nel trattamento di infiammazioni |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230165870A1 (it) |
| EP (1) | EP4135706A1 (it) |
| JP (1) | JP2023534091A (it) |
| KR (1) | KR20230022159A (it) |
| CN (1) | CN115484959A (it) |
| AU (1) | AU2021254875A1 (it) |
| CA (1) | CA3175237A1 (it) |
| IL (1) | IL297184A (it) |
| IT (1) | IT202000008125A1 (it) |
| WO (1) | WO2021209910A1 (it) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2024028796A1 (en) * | 2022-08-04 | 2024-02-08 | Mimetech S.R.L. | Udonitrectag for topical use in the treatment of dermatological diseases |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004000324A1 (en) | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Mimetech S.R.L. | Pharmaceutical compositions for the treatment of diseases related to neurotrophines |
| WO2013140348A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Minerva Patents S.A. | Compounds for the treatment of ischemia-reperfusion- related diseases |
| WO2019122909A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Hvivo Services Limited | Methods and compounds for the treatment or prevention of hypercytokinemia and severe influenza |
| US20190359692A1 (en) | 2016-07-02 | 2019-11-28 | Hvivo Services Limited | Methods and compounds for the treatment or prevention of severe influenza |
-
2020
- 2020-04-16 IT IT102020000008125A patent/IT202000008125A1/it unknown
-
2021
- 2021-04-14 CN CN202180028774.3A patent/CN115484959A/zh active Pending
- 2021-04-14 JP JP2022562053A patent/JP2023534091A/ja active Pending
- 2021-04-14 KR KR1020227039825A patent/KR20230022159A/ko active Search and Examination
- 2021-04-14 WO PCT/IB2021/053062 patent/WO2021209910A1/en unknown
- 2021-04-14 US US17/919,248 patent/US20230165870A1/en active Pending
- 2021-04-14 AU AU2021254875A patent/AU2021254875A1/en active Pending
- 2021-04-14 EP EP21725245.1A patent/EP4135706A1/en active Pending
- 2021-04-14 CA CA3175237A patent/CA3175237A1/en active Pending
- 2021-04-14 IL IL297184A patent/IL297184A/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004000324A1 (en) | 2002-06-19 | 2003-12-31 | Mimetech S.R.L. | Pharmaceutical compositions for the treatment of diseases related to neurotrophines |
| WO2013140348A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Minerva Patents S.A. | Compounds for the treatment of ischemia-reperfusion- related diseases |
| US20190359692A1 (en) | 2016-07-02 | 2019-11-28 | Hvivo Services Limited | Methods and compounds for the treatment or prevention of severe influenza |
| WO2019122909A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Hvivo Services Limited | Methods and compounds for the treatment or prevention of hypercytokinemia and severe influenza |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| BEHRENSKORETZKY, ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY, 2017 |
| BEHRENSKORETZKY, ARTHRITIS& RHEUMATOLOGY, 2017 |
| CHEN L ET AL., ONCOTARGET, 2018 |
| CHUNG, CELL, 2018 |
| GILROYDE MAEYER, SEMINARS IN IMMUNOLOGY, 2015 |
| SONG C. ET AL., GENES, 20 January 1961 (1961-01-20) |
| ZHOU SHANGXUN ET AL: "ADAR1 Alleviates Inflammation in a Murine Sepsis Model via the ADAR1-miR-30a-SOCS3 Axis", MEDIATORS OF INFLAMMATION., vol. 2020, 24 March 2020 (2020-03-24), GB, pages 1 - 15, XP055758984, ISSN: 0962-9351, DOI: 10.1155/2020/9607535 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20230022159A (ko) | 2023-02-14 |
| CN115484959A (zh) | 2022-12-16 |
| US20230165870A1 (en) | 2023-06-01 |
| AU2021254875A1 (en) | 2023-01-05 |
| EP4135706A1 (en) | 2023-02-22 |
| CA3175237A1 (en) | 2021-10-21 |
| IL297184A (en) | 2022-12-01 |
| JP2023534091A (ja) | 2023-08-08 |
| WO2021209910A1 (en) | 2021-10-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gao et al. | The roles of signal transducer and activator of transcription factor 3 in tumor angiogenesis | |
| JP2023103250A (ja) | 活性化がん遺伝子変異ペプチドをコードする免疫調節治療ｍＲＮＡ組成物 | |
| Xiao et al. | Indigo naturalis suppresses colonic oxidative stress and Th1/Th17 responses of DSS-induced colitis in mice | |
| Chen et al. | Propofol inhibits endogenous formyl peptide-induced neutrophil activation and alleviates lung injury | |
| US11376232B2 (en) | Vidofludimus for use in the treatment or prevention of viral diseases | |
| Guan et al. | Dysregulated chemokine signaling in cystic fibrosis lung disease: a potential therapeutic target | |
| IT202000008125A1 (it) | Acidi carbossilici 3-aza-biciclo[3.2.1]ottani e loro derivati per l’uso nel trattamento di infiammazioni | |
| US20240093198A1 (en) | Tgf-beta therapeutics for age disease | |
| WO2020063463A1 (zh) | 西格列羧及其相关化合物的应用 | |
| Hallensleben et al. | Inhibition of Borna disease virus multiplication by interferon: cell line differences in susceptibility | |
| Niu et al. | Dehydromevalonolactone ameliorates liver fibrosis and inflammation by repressing activation of NLRP3 inflammasome | |
| KR20150071932A (ko) | Taz 단백질 활성화 유도 성분을 포함하는 근육 분화 및 근육재생용 약학적 조성물 | |
| ITRM960867A1 (it) | Impiego di 2 ciclopenten 1-one e suoi derivati come inibitori del fat tore nf-kb | |
| Keeler et al. | A potent MAPK13-14 inhibitor prevents airway inflammation and mucus production | |
| JP2023519990A (ja) | 感染に関連する炎症の治療のための方法 | |
| WO2021173592A1 (en) | Synthetic rocaglates with broad-spectrum antiviral activities and uses thereof | |
| CN113797337B (zh) | 小分子抑制剂在预防及治疗呼吸道病毒性肺炎中的应用 | |
| CN117442732B (zh) | lncRNA SCARNA2在抗病毒中的新用途 | |
| DE112018001364T5 (de) | Verwendung von Lambda-Interferonen bei der Behandlung von mit Adipositas zusammenhängenden Störungen und verwandten Erkrankungen | |
| JP2002507981A (ja) | ＨＳＦ活性化物質および熱ショックタンパク質誘導物質としてのＮＦ−κＢ因子阻害物質 | |
| Dan et al. | MiR-877-5p down-regulation of PDK-1 involving in aspirin-induced gastric epithelial cells damage | |
| WO2014014154A1 (ko) | 알로페론을 포함하는 항산화제 안정화 조성물 | |
| Sen'kova et al. | Effect of Immunostimulatory RNA on the Fibrosis Development in Bleomycin-or LPS-Induced Mouse Models | |
| EA035359B1 (ru) | Способ увеличения плотности рецепторов интерферона и/или интерферона при профилактике и/или лечении заболеваний, связанных с пониженной плотностью интерфероновых рецепторов | |
| KR20230140401A (ko) | 항바이러스용 약학적 조성물 및 이의 용도 |