KR20230022159A - 염증의 치료에 사용하기 위한 3-아자-바이사이클[3.2.1]옥탄 카복실산 및 이의 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 감염 여부에 관계없이 사이토카인 폭풍 및/또는 제어되지 않는 면역 반응을 특징으로 하는 급성 또는 만성 염증과 관련된 질환의 치료에서 ADAR1의 활성화제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄산, 이의 염 및 에스테르를 기재한다.
Description
본 발명은 감염 여부에 관계없이 사이토카인 폭풍(cytokine storm) 및/또는 제어되지 않는 면역 반응(uncontrolled immune response)을 특징으로 하는 급성 또는 만성 염증의 치료에 사용하기 위한 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄 카복실산 화합물 및 이의 유도체의 분야에 관한 것이다.
염증은 병원체(바이러스, 박테리아, 진균), 독성 화학-생물학적 물질, 세포 괴사(심근경색, 조직 상처) 및 방사선과 같은 유해한 자극에 대한 면역계의 반응이다. 이는 해로운 자극을 제거하고 동시에 치유 과정을 촉진함으로써 작동하는 방어 기전을 나타낸다. 보통, 염증 반응 동안 세포 및 분자 사건은 엄격하게 규제되며 상해를 최소화하는 것을 목표로 한다. 이 완화 과정은 조직 항상성의 회복과 염증의 신속한 회복에 기여하며, 이 경우는 급성 염증으로 정의된다. 그러나, 염증 과정의 조절이 실패하면 염증은 제어되지 않고 만성화되어 몇 가지 심각한 염증성 질환(inflammatory disease)이나, 소위 "사이토카인 폭풍"(사이토카인 폭풍 증후군 또는 CSS)과 같은 매우 위험한 증후군으로 이어질 수 있다[Behrens and Koretzky, arthritis & rheumatology 2017]). 병인에 관계없이, 염증 동안 유해 자극을 제거하고 손상된 조직을 치유하는 데 필요한 일련의 생화학적 신호가 활성화된다. 특히, 염증성 사이토카인을 생산하는 백혈구는 일반 순환계에서 손상 부위로 소환된다. 일반적으로, 염증 반응은 상주하는 조직 세포와 혈액으로부터 소환된 세포를 모두 포함하는 일련의 조정된 사건으로 이루어진다. 염증 동안 유도되는 사건의 유형은 유해한 자극의 특성과 관련된 조직/기관의 유형에 따라 다르지만 다음과 같이 모두 공통 단계와 메커니즘을 공유한다: 1) 세포 표면 수용체가 유해한 자극 인식; 2) 염증 경로의 활성화; 3) 염증 마커의 방출; 4) 염증 세포의 모집; 5) 염증 과정의 회복. 여기서 마지막 부분은 초기 병원성 자극에 의해 유발된 것 외에, 급성 염증 단계에서 만성 염증 단계로의 진행을 방지하여 추가 손상을 일으킬 수 있는 장기간의 제어되지 않는 반응을 방지하기 때문에 근본적으로 중요하다. 분명히, 초기 유해 자극이 제거되지 않을 때마다 만성 염증이 발생할 수 있다. 보통 급성 또는 만성 염증은 국소적이지만 일부 경우에는 전신적이고 제어되지 않아 CSS가 발생할 수 있다[Gilroy and De Maeyer, Seminars in Immunology 2015]. CSS는 발열, 혈구감소증, 응고병증, 다기관 부전, 고페리틴혈증을 동반한 전신 염증의 임상적 틀을 특징으로 하는 증후군이며, 치료하지 않으면 사망에 이를 수 있다. 이 상태는 통제 불능의 면역계 활성화로 인한 사이토카인 및 기타 염증 분자의 비정상적인 생성으로 인해 발생한다. CSS 촉발은 류마티스성, 종양성 및 감염성과 같은 여러 기원을 가질 수 있다. 이 중에서 CSS의 가장 잘 알려진 형태는 광범위한 감염으로 인해 발생하는 상태인 패혈증으로, 종종 이차 혈구탐식성 림프조직구증식증(Hemophagocytic lymphohistiocytosis)(sHLH), 과-사이토킨혈증을 특징으로 하는 과염증 증후군 및 다기관 부전과 관련된다. 성인에서 sHLH는 바이러스 감염에 의해 가장 많이 유발되며 패혈증 사례의 3.7 내지 4.3%에서 발생한다. sHLH의 주요 특징은 지속적인 발열(>38.5℃), 혈구감소증 및 고페리틴혈증을 포함하고; 환자의 약 50%에서 폐 침범(급성 호흡곤란 증후군, ARDS 포함)이 발생한다. 그러나, 패혈증과 CSS의 결과는 일반적으로 병원체(또는 다른 유형의 초기 유해 자극)의 직접적인 효과가 아니라 해당 병원체에 대한 제어되지 않은 면역 반응의 결과이다. CSS의 특징은 다량의 사이토카인을 분비하여 사이토카인 폭풍을 일으키는, 림프구와 대식세포 모두의 지속적인 활성화와 확장을 포함하는 제어되지 않는 기능장애 면역 반응이다. CSS의 많은 임상적 특징은 인터페론(INF), 종양 괴사 인자(TNF), 인터루킨(IL), 예컨대 IL-1, IL-6 및 IL-18과 같은 전염증성 사이토카인의 효과로 설명될 수 있다. 이러한 전염증성 사이토카인은 대부분의 CSS 환자에서 증가된 것으로 관찰되었다. 이러한 염증 상황에서, ADAR1은 염증 활성화 및 전염증성 사이토카인의 방출에 관여하는 특정 단백질의 조절을 통해 핵심적인 역할을 한다. 예를 들어, 바이러스 감염 동안이나, 화학-물리적 스트레스(UV 방사선 및 산화 스트레스) 또는 기타 병원체가 존재하는 경우 단백질 PKR(단백질 키나제 R) 및 RIG-I(레티노산 유도성 유전자 I)이 활성화된다. 활성 형태의 이들 단백질은 1형 인터페론(IFN-1) 및 기타 전염증성 사이토카인의 발현을 유도할 수 있다. IFN-1은 항바이러스 활성으로 알려져 있지만, 과도한 생산은 CSS로 이어질 수 있으며, 이러한 이유로 조직 항상성을 유지하기 위해 발현을 조절할 수 있는 여러가지 효소가 존재한다. 이 중 하나는 바이러스 RNA 및 microRNA(miRNA)에 결합하여 변형될 수 있는 이중 가닥 RNA 특이적 아데노신 데아미나제인 ADAR1(Adenosine Deaminase Acting on RNA 1: RNA 1에 작용하는 아데노신 데아미나제)이다[Song C. et al. Genes 2016]. 감염 동안, ADAR1은 바이러스 RNA에 결합하여 PKR 및 RIG-I 센서에 의한 인식을 방지하므로 IFN 생산을 담당하는 유전자를 더 이상 활성화할 수 없다. 또한, ADAR1은 아데노신 데아미나제 활성을 통해 바이러스 게놈의 뉴클레오티드 서열을 변경시켜 그의 복제를 방지할 수 있다. 마지막으로, ADAR1의 추가 항염증 특징은 항염증 기능을 가진 단백질(예를 들어, miR-101 및 miR-30a)을 표적으로 하는 microRNA의 발현 수준을 감소시키는 능력으로 이루어진다. 실제로, miR-101 수치 감소의 결과 중 하나는 p38 MAPK를 끌 수 있는 단백질인 MKP-1 수치가 증가하여 CSS를 담당하는 염증 매개체의 생성을 방지하는 것이다. p38 MAPK의 전염증성 작용은 바이러스 것을 포함해 사이토카인의 제어되지 않은 방출로 인한 다수의 병리학에서 널리 문서화되었다. p38 MAPK는 염증 반응에서 중심적인 역할을 하지만, 전염증성 사이토카인 캐스케이드의 활성화와 관련된 많은 단백질 중 하나일 뿐이다. 선택적인 p38 MAPK 억제제는 ADAR1을 활성화할 수 없으며, 결과적으로 이러한 억제제는 특히 CSS가 감염으로 인해 발생하는 경우 CSS를 특정하는 복잡한 메커니즘을 부분적으로만 중화할 수 있다.
또한, 바이러스 감염에서, ADAR1의 활성은 합성을 억제함으로써 바이러스 RNA의 구조를 변형시키게 된다. 마지막으로, ADAR1의 활성화는 PKR 및 RIG-I와 같은 세포 센서의 비활성화를 허용하여 INF의 과도한 생성을 방지하게 되고 그에 따라 전염증성 사이토카인의 제어되지 않는 방출을 방지한다.
ADAR1의 활성화는 RNA 바이러스의 게놈 편집(genome editing)을 통해 그 바이러스의 중화에 효과적인 타고난 면역 메커니즘 중 하나로 잘 알려져 있다[Chung et al., H, Cell 2018].
급성 및 만성 염증의 치료를 위한 다양한 약물의 존재에도 불구하고, 현재 CSS와 관련된 질환의 치료에 대한 의학적 요구가 충족되지 않고 있다. 이러한 질병의 치료는 주로 감염 환자에 대해 항생제 또는 항바이러스제를 사용하는 것과 함께 기저 질환의 조절에 의해 보완되는 면역 억제로 이루어진다[Behrens and Koretzky, arthritis & rheumatology 2017]. 대부분의 염증성 질환과 마찬가지로, CSS는 코르티코스테로이드로 치료될 수 있으며, 최근에는 특정 사이토카인 차단을 목표로 하는 요법(항-IL-1, 항-IFN, 항-IL-6 요법)으로 치료되고 있다. 그러나, 현재 이용 가능한 항염증 요법은 코르티코스테로이드의 경우와 같이 특정 사이토카인을 제어하는 것만 목표로 하거나 요법 자체에 대한 내성 때문에 일부 한계가 있다. 그럼에도 불구하고, 현재의 치료법은 제어되지 않는 염증으로 인해 손상된 조직과 장기에 어떤 영양적 지원(trophic support)도 제공하지 않기 때문에, 염증 자체를 제한할 수 있다 하더라도 전신 손상이 지속되는 경우가 종종 있다. 이러한 손상은 폐(특히 기도 감염의 경우), 신장, 간 및 심장(후자의 경우 대규모 세포자멸사로 인해 심부전이 발생할 수 있음)과 같은 중요한 기관 외에도 제대로 복원되어야만 혈관 내피를 포함한다. 현재의 치료법은 어떤 것도 영양 및 항-세포자멸 활성이 부족하기 때문에 CSS에 의해 유발되는 다기관 손상을 제한할 수 없다.
US2019/0359692 및 WO2019/122909는 중증 호흡기 합병증이 있는 인플루엔자의 치료에 사용하기 위한 p38 MAPK 억제제를 기재하고 있다.
주 샹쑨 등(Zhou Shangxun et al.)(Mediators of Inflammation, 2020; DOI: 10.1155/2020/9607535)은 ADAR1이 패혈증 마우스 모델에서 염증을 완화한다는 것을 입증하였다.
동일한 출원인에 의한 WO2004000324는 인간 뉴로트로핀의 작용제로서 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄의 유도체를 기술하고 있으며, 이는 뉴로트로핀의 기능, 특히 NGF 기능이 결함된 질환: 예컨대 신경 세포의 세포자멸사를 유도하는 알츠하이머병(AD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 헌팅턴병, 신경병증, 저산소증, 허혈 또는 외상으로 인한 신경 손상과 같은 중추신경계의 퇴행성 질환; 노화 관련 면역결핍과 같은 NGF의 생체이용률 감소와 관련된 후천성 면역결핍 질환; 심근경색, 뇌졸중 또는 말초 혈관 질환과 같은 신생 혈관형성의 자극이 유리한 질환; 다양한 병인의 각막염, 녹내장, 망막의 퇴행성 또는 염증성 상태와 같은 특정 안구 질환의 치료에 사용하기에 유용하다. WO2004000324는 화합물(1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실레이트 메틸(MT2)을 특히 바람직한 화합물로 기술하였다.
또한 동일한 출원인에 의한 WO2013140348은 3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄의 일부 카복실산 유도체, 및 특히 허혈-재관류와 관련된 모든 병리의 치료(여기서 혈류의 임의의 감소 또는 차단에 의해 발생된 허혈 상태는 조직에 대한 산소/영양 공급의 후속 회복이 뒤따른다) 또는 허혈 재관류를 포함하는 의료 절차에 사용하기 위한 이의 의학적 용도를 기술한다. WO2013140348은 산 (1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥산-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실산(MT6) 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 L-라이신의 산 (1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실산 염(MT8)을 구체적으로 기재하고 있다.
상기 출원인은 또한 적절한 전임상 및 임상 연구를 통해, 방부제 및 부형제의 부재 또는 존재 하에 인산염 또는 식염수 완충액에 용해되거나, 또는 임의의 다른 약학적으로 허용되는 완충제 중의 라이신 염(MT8로 지칭), 또는 나트륨, 칼륨 또는 그밖의 다른 약학적으로 허용되는 임의의 염 형태의 MT6 산이 뉴로트로핀 기능, 특히 NGF 및 BDNF 기능의 결함이 있는 질환의 치료에 사용될 수 있을 입증하였다.
2014년 12월 16일에, MT8은 신경영양성 각막염 치료를 위해 유럽의약청(EMA)으로부터 희귀 의약품으로 지정되었다(8EU/3/14/1400).
급성 및 만성 염증으로 인한 손상을 줄이기 위해 사용되는 많은 약물이 존재함에도 불구하고, 이들 질환의 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 여전히 남아 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 소위 CSS 사이토카인 폭풍 증후군이 발생하는 급성 또는 만성 염증의 치료에 사용하기 위한, 적어도 대안적인 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 추가 목적은 사이토카인 폭풍 및/또는 제어되지 않는 면역 반응을 특징으로 하는, 감염성 또는 비감염성 기원의 중증 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 ADAR1 활성화 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 대상은 사이토카인 폭풍 및/또는 제어되지 않는 면역 반응을 특징으로 하는, 급성 또는 만성이거나, 감염성이거나 그렇치 않은 염증성 질환의 치료에서 RNA 1에 작용하는 아데노신 데아미나제(ADAR1)의 활성화제(activator)로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물로서, 상기 화학식 (I)의 화합물은 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 하기 정의된 화합물이다:
상기 식에서,
R1은 아릴, C1-8 알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-8 알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 H, -C1-8 알킬, C1-8 알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예기치 않게, 특허에 포함된 화합물들이 다음을 유도할 수 있다는 것이 일련의 시험관 내 실험을 통해 발견되었다:
i. ADAR1의 높은 활성화(동종이합체화)는 miR-101의 발현을 현저하게 감소시키고 결과적으로 전염증성 사이토카인의 방출을 감소시킨다;
ii. 기능적 캐스케이드(functional cascade)에서 IL-6의 상류에서 사이토카인의 전신 생산이 감소하고 따라서 "사이토카인 폭풍" 또는 CSS로부터 유래되는 효과를 감소시키는 작용을 한다.
이들 작용은 다음 활성과 결합된다:
iii. 허혈/재관류 과정에 의해 유발된 손상의 감소를 통해 전신 수준으로 저산소 조직에 영양 지원;
iv. 염증 과정 또는 CSS에 의해 유발된 손상의 감소를 통해 전신 수준으로 조직에 영양 지원.
따라서, ADAR1의 활성화제, 따라서 항염증제 및 항바이러스제로서 특허 대상인 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약학적 제제의 투여는 사이토카인 폭풍 및/또는 제어되지 않는 면역 반응을 특징으로 하는 급성 또는 만성 염증과 관련된 질환의 치료에 유용하다. 또한, 특허 대상인 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약학적 제제의 투여는 바람직하게는 종종 이미 존재하거나 수반되는 병리에 의해 이미 타격을 입은 심각하게 손상된 다양한 기관(뇌, 신장, 간 등)의 저산소 조직에서 뿐만 아니라 폐 내피에서 생화학적 및 기능적 손상을 제한하는 호흡기 질환, 특히 코로나바이러스 또는 기타 바이러스로 인한 중증 급성 호흡기 증후군(SARS)과 같이 바이러스 인자에 의해 유발되는 질환을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 질환의 치료에 유용하지만 이로만 제한되지 않는다.
발명의 상세한 설명
본 발명에서 달리 명시되지 않는 한, 용어 알킬, 아릴, 알킬아릴은 다음과 같이 이해되어야 한다:
- C1-8 알킬(Alk1-8)은 단일 결합, C-C를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 지칭한다. 본 발명에 따른 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
- 용어 "아릴"은 하나 이상의 불포화 고리를 함유하며 각 고리는 5 내지 8원, 바람직하게는 5 또는 6원을 갖는 기를 지칭한다. 아릴기의 예는 페닐, 바이페닐 및 나프틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따르면, 아릴기는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 하이드록시, 카복실산, 카보닐 및 C1-6알킬(Alk1-6)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 기로 치환될 수 있다. 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
본 발명의 화합물에서 바람직하게는 R1은 CH2Ph이다.
바람직하게는, R2는 CH2Ph이다.
바람직하게는, R3은 H 또는 CH3이다.
선택적으로, 페닐 기는 X, CN, NO2, NH2, OH, COOH, (C=O)Alk1-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있으며; 여기서 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군 중에서 선택된다.
화학식 (I)의 화합물 중에서 다음의 것이 바람직하다:
R1은 CH2Ph이고;
R2는 CH2Ph이고;
R3는 H 또는 CH3이고;
여기서 페닐 기는 X, CN, NO2, NH2, OH, COOH, (C=O) Alk1-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 여기서 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 목적상, 화학식 (IA) 및 (IB)의 화합물이 보다 바람직하다:
상기 화합물은 명백히 다양한 입체 화학적 구성으로 발생할 수 있다.
본 발명의 목적상, 화합물은 (1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실레이트 메틸(MT2), (1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실산(MT6으로 지칭) 및 이의 약학적으로 허용되는 염이며, MT6 염 중에서 칼륨염, 나트륨염, 라이신염, 유기 및 무기 4급 암모늄 염이 특히 중요하다. 따라서, 특히 바람직한 화합물은 (1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실산 L-라이신 염(MT8)이다.
상기 기재된 화학식 (I)의 화합물은 LPS-활성화 인간 단핵구/대식세포 및 LPS-활성화 인간 수지상 세포에 의해 생산된 염증성 사이토카인을 감소시킬 수 있는 것으로 관찰되었다(도 1 참조).
특히, 전염증 상태에서, 본 발명의 화합물은 RNA-편집 활성을 통해 효소인 ADAR1을 활성화할 수 있고 전염증 반응에 관여하는 microRNA(miRNA)인 miR-101의 발현을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물에 의한 ADAR1의 활성화는 HEK-293 TrkA 세포주에서 관찰되었다(도 2 참조). 실제로, 화합물의 투여는 처리되지 않은 세포와 비교하여 동종이합체 형태 ADAR1/ADAR1의 현저한 증가를 유도하여 단백질의 활성 형태 형성을 촉진하고 따라서 편집 과정을 선호하는 것으로 나타났다. miR-101의 발현을 감소시키는 ADAR1의 능력은 ADAR1 녹다운의 존재 또는 부재 하에 본 발명의 화합물로 처리된 세포에서 관찰되었다(도 3 및 도 4).
각 개별 세포 수준에서 ADAR1의 더 높은 활성은 반드시 감염성인 것은 아닌 임의의 바이러스 감염 및 염증 과정에 의해 유발된 손상으로부터 세포를 보호하는 데 더 유리할 수 있다.
ADAR1의 활성은 실제로 다음과 같이 이중성이다.
- 비감염성 염증 과정에서, ADAR1은 miRNA에 결합하고 편집할 수 있으며, 이는 일단 변형되면 표적 서열을 인식하지 못하고 분해된다; 특히, 이것은 miR-101에 대해 발생하지만, 그 발현이 TNF-α 및 IL-6과 같은 전염증성 사이토카인의 증가를 결정하는 miRNA인 miR-30a에 대해서도 발생한다.
- 또한, 바이러스 감염에서, ADAR1의 활성은 합성을 억제함으로써 바이러스 RNA의 구조적 변형으로 이루어진다.
마지막으로, ADAR1의 활성화는 PKR 및 RIG-I와 같은 세포 센서의 비활성화를 허용하여 INF의 과도한 생성을 방지하고 따라서 전염증성 사이토카인의 제어되지 않는 방출을 방지한다.
결론적으로, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 결정될 수 있는 강력한 항염증 및 항바이러스 활성을 갖는다:
i) RNA 바이러스의 게놈을 손상시킬 수 있는 효소인 ADAR1의 세포질 수준 증가를 통한 바이러스 부하 및 이에 따른 감염의 감소;
ii) ADAR1의 활성화 및 그에 따른 miR-101의 감소를 통해 환자에서 사이토카인의 전신 생산 감소 및 그에 따른 소위 "사이토카인 폭풍"으로 인한 효과의 감소 및;
iii) 저산소 조직에 대한 대사 지원을 통해 심한 염증 상태에서 발생하는 허혈/재관류 과정에 의해 유발되는 손상의 감소;
따라서, ADAR1의 활성화제로서의 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 효과적인 항염증제 및 항바이러스제이므로 사이토카인 폭풍 및/또는 제어되지 않는 면역 반응을 특징으로 하는 급성 또는 만성 염증과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
구체적으로, ADAR1의 활성화제로서의 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 잠재적으로 다음과 같은 바이러스 기원의 감염성 질환을 치료하는 데 유용하다:
- 헤르페스 바이러스,
- 엡스타인-바르 바이러스(Epstein-Barr virus),
- 거대 세포 바이러스(Cytomegalovirus),
- 아데노바이러스,
- HPV,
- 코로나바이러스,
- 엔테로바이러스,
- 로타바이러스,
- 파르보바이러스,
- 인플루엔자 A 바이러스,
- 에볼라바이러스,
- 마버그바이러스 속(genus Marburgvirus)의 구성원,
- 뎅기열 바이러스 종(species)의 구성원,
- A형 간염(HAV), B형 간염(HBV), C형 간염(HCV) 감염,
- 홍역 바이러스 감염에서 범뇌염(Pan-encephalitis; SSPE),
- 출혈열 바이러스(아레나바이러스과(Arenaviridae), 부이나바이러스과(Bunyaviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 팔비바이러스과(Falviviridae), 및 토가바이러스과(Togaviridae)),
- 홍역 바이러스,
- 볼거리 바이러스,
- 풍진 바이러스,
- 파레코바이러스,
- 인간 T-림프친화성 바이러스.
ADAR1의 활성화제 및 따라서 항염증제로서의 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 또한 잠재적으로 다음의 사이토카인 폭풍을 특징으로 하는 감염성 질환의 치료에 유용하다:
i) 다음과 같은 박테리아 기원의 것:
- 아에로모나스 하이드로필라(Aeromonas hydrophila),
- 브루셀라 종(Brucella sp.),
- 클라미디아 종(Chlamydia sp.),
- 클로스트리디움 종(Clostridium sp.),
- 대장균(Escherichia coli),
- 레지오넬라 종(Legionella sp.),
- 미코박테리아(Mycobacteria),
- 살모넬라균(Salmonella),
- 황색포도상구균(Staphylococcus aureus),
- 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii),
- 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)
- 미코플라스마 폐렴(Mycoplasma pneumoniae);
ii) 다음과 같은 기생충 및 진균 기원의 것:
- 플라스모디움 종(Plasmodium sp.),
- 리슈마니아 종(Leishmania sp.),
- 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii),
- 엔타메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica),
- 바베시아 종(Babesia sp.),
- 회충(Ascaris lumbricoides),
- 연충류(Helminths),
- 칸디다 알비칸스(Candida albicans),
- 히스토플라스마(Histoplasma),
- 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans),
- 뉴모시스티스 종(Pneumocystis sp.),
- 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei);
iii) 다음과 같은 인수공통전염병(zoonoses) 기원의 것:
- 브루셀라(Brucella),
- 리케차에(Rickettsiae),
- 에를리키아(Ehrlichia),
- 콕시엘라 버네티이드(Coxiella burnetiid),
- 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium),
- 클로스트리디움(Clostridium),
- 렙토스피라(Leptospira).
ADAR1의 활성화제로서의, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 잠재적으로 또한 다음과 같은 급성 및 만성 염증의 상태를 감소시켜, 비감염성 기원의 질환의 치료에 유용하다:
- 패혈증(sepsis),
- 혈구탐식성 림프조직구증식증(Hemophagocytic lymphohistiocytosis),
- 성인 발병 스틸병(AOSD),
- 만성 간 염증,
- 비만,
- 죽상동맥경화증,
- 치주염,
- 간경변.
ADAR1의 활성화제 및 따라서 항염증제로서의, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 잠재적으로 또한 다음과 같은 자가면역 및 퇴행성 질환의 치료에 유용하다:
- 혈구탐식성 림프조직구증식증,
- 림프증식성 증후군,
- NGF 결핍으로 인한 것이 아닌 원발성 및 후천성 면역결핍,
- 유전성 대칭성 색소이상증(DSH),
- 아이카르디 구티에르 증후군(Aicardi-Gouti
res syndrome: AGS),
- IL-1/염증소체 장애와 관련된 희귀 유전 질환,
- IFN 매개 장애,
- NF-κB/유비퀴티닌 매개 장애
- 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome),
- 고 IgD 증후군,
- 소아 육아종성 관절염,
- ADA2 결핍,
- 패혈증,
- 관절염/골관절염,
- 청소년 특발성 관절염,
- 홍반성 루푸스,
- 가와사키병.
ADAR1의 활성화제 및 따라서 항염증제 및 항바이러스제로서의, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 특히 다음과 같은 호흡기 염증성 질환의 치료에 또한 특히 유용하다:
- 코로나바이러스 또는 기타 바이러스에 의해 유발된 중증 급성 호흡기 증후군(SARS),
- 천식,
- 만성 폐쇄성 폐질환(COPD),
- 기관지 확장증,
- 폐 간질성 질환 또는 폐 질환,
- 세기관지염,
- 미숙아의 기관지 폐형성 이상(BPD),
- 결핵,
- 백일해;
- 유해 및 독성 물질에 대한 노출로 인한 급성 흡입 손상,
- 다음과 같은 직업성 호흡기 감염:
· 레지오넬라증,
· Q 열(Q fever),
- 다음과 같은 전문적인 활동에 의해 유발되는 폐 간질성 질환:
· 진폐증,
· 금속에 대한 노출로 인한 폐 질환,
· 외인성 알레르기 폐포염,
· 아르디스틸 증후군(Ardystil syndrome);
- 다음과 같은 희귀 폐 질환:
· 폐혈관염,
· 특발성 호산구성 폐렴,
· 폐포 단백증,
· 림프관평활근종증(LAM),
· 폐 랑게르한스 세포 조직구증,
· 버트-호그-두베 증후군(Birt-Hogg-Dub
syndrome).
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제 및/또는 희석제를 포함할 수 있는 통상적인 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
이들 조성물의 투여는 임의의 통상적인 투여 경로, 예를 들어 주사형 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구로, 경구로, 국소로, 비강으로, 피하로, 결막하 등으로 수행될 수 있다.
상기 조성물은 정제, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 리포솜 제형, 미소구체, 나노구체, 폼, 크림 및 연고, 에멀젼, 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼, 및 에어로졸의 형태일 수 있고, 또한 활성 성분을 제어 또는 지연 방출시키는 방식으로 제조될 수 있다.
상기 기재된 모든 약학적 조성물은 치료될 병리학적 상태에 따라 선택되는 다른 활성 성분 또는 보조제(adjuvant)와 선택적으로 조합하여 활성 성분으로서 적어도 하나의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 구체적인 실시예에 비추어 더 잘 이해될 수 있다.
도 1 - 그래프는 MT8 화합물의 존재 또는 부재 하에 LPS로 자극된 인간 단핵구 및 인간 수지상 세포에서의 IL-1β, TNF-α 및 IL-6의 생산을 나타낸다. 전염증성 사이토카인의 생산 수준은 처리되지 않은 세포와 비교하여 MT8 화합물로 처리된 수지상 세포 및 단핵구 둘 다에서 유의하게 더 낮은 것이 명백하다.
도 2 - ADAR1의 동종이합체 복합체(단백질의 활성 형태)의 활성화에 대한 MT8의 효과. 겔은 MT8 화합물로 처리된 HEK-293 TrkA 세포에서 ADAR1/ADAR1 동종이합체 복합체의 유도를 보여준다. 그래프는 밀도계측(densitometry)에 의해 수행된 겔 밴드의 정량적 결정을 나타내며, 동종이합체 복합체 ADAR1/ADAR1과 단량체 ADAR1의 밴드 밀도 사이의 비율로 표시된다. MT8 화합물에 의해 유도된 ADAR1/ADAR1 동종이합체 수준은 대조군보다 상당히 더 높다.
도 3 - 시험관 내 염증 모델에서 miR-101 감소에 대한 MT8의 효과. 그래프는 세포내 miR-101의 발현을 감소시키는 MT8의 능력을 보여준다. 이 현상은 가장 높은 전염증 활성을 나타내는 화합물 중 하나인 LPS의 존재 하에 배양된 인간 단핵구 및 수지상 세포에서 관찰되었다. miR-101의 수준은 신호 정규화에 대해 5s 리보솜 RNA를 사용한 실시간 PCR 및 2-ΔCt 방법을 적용하여 계산된 상대 증가로 정량화되었다.
도 4 - ADAR1 녹다운 후 miR-101 발현 수준에 대한 MT8의 효과. 그래프는 스크램블된 siRNA(대조군)로 형질감염된 HEK-293 TrkA 세포에서 miR-101의 발현을 감소시키는 MT8 화합물의 능력을 보여주지만 ADAR1에 대한 특이적 siRNA로 형질감염된 세포에서는 그렇지 않았다. miR-101의 수준은 신호 정규화에 대해 5s 리보솜 RNA를 사용한 실시간 PCR 및 2-ΔCt 방법을 적용하여 계산된 상대 증가로 정량화되었다.
도 2 - ADAR1의 동종이합체 복합체(단백질의 활성 형태)의 활성화에 대한 MT8의 효과. 겔은 MT8 화합물로 처리된 HEK-293 TrkA 세포에서 ADAR1/ADAR1 동종이합체 복합체의 유도를 보여준다. 그래프는 밀도계측(densitometry)에 의해 수행된 겔 밴드의 정량적 결정을 나타내며, 동종이합체 복합체 ADAR1/ADAR1과 단량체 ADAR1의 밴드 밀도 사이의 비율로 표시된다. MT8 화합물에 의해 유도된 ADAR1/ADAR1 동종이합체 수준은 대조군보다 상당히 더 높다.
도 3 - 시험관 내 염증 모델에서 miR-101 감소에 대한 MT8의 효과. 그래프는 세포내 miR-101의 발현을 감소시키는 MT8의 능력을 보여준다. 이 현상은 가장 높은 전염증 활성을 나타내는 화합물 중 하나인 LPS의 존재 하에 배양된 인간 단핵구 및 수지상 세포에서 관찰되었다. miR-101의 수준은 신호 정규화에 대해 5s 리보솜 RNA를 사용한 실시간 PCR 및 2-ΔCt 방법을 적용하여 계산된 상대 증가로 정량화되었다.
도 4 - ADAR1 녹다운 후 miR-101 발현 수준에 대한 MT8의 효과. 그래프는 스크램블된 siRNA(대조군)로 형질감염된 HEK-293 TrkA 세포에서 miR-101의 발현을 감소시키는 MT8 화합물의 능력을 보여주지만 ADAR1에 대한 특이적 siRNA로 형질감염된 세포에서는 그렇지 않았다. miR-101의 수준은 신호 정규화에 대해 5s 리보솜 RNA를 사용한 실시간 PCR 및 2-ΔCt 방법을 적용하여 계산된 상대 증가로 정량화되었다.
실험 부분
재료
산 (1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실산 L-라이신 염(MT8)을 WO2013140348에 기재된 바와 같이 제조하였다.
실험 1 - LPS로 자극된 인간 단핵구 및 인간 수지상 세포에서 IL-1β, TNF-α 및 IL-6의 생산에 대한 MT8의 효과.
리포폴리사카라이드(LipoPoliSaccharide: LPS)는 강력한 면역 반응을 유도하는 내독소이다. LPS의 존재 하에, 단핵구 및 수지상 세포와 같은 면역계 세포는 IL-1β, TNFα 및 IL-6과 같은 염증성 사이토카인을 다량 생산함으로써 반응한다. 이들 사이토카인의 생산을 조절하기 위한 MT8의 능력을 시험하기 위해, 인간 단핵구(항-CD14 항체를 사용하여 버피 코트(buffy coat)로부터 단리됨) 및 인간 단핵구 유래 수지상 세포(MDC)를 완전 배지에서 106 세포/ml로 배양하고, 10 또는 30 μM 농도의 MT8의 존재 또는 부재 하에 50 ng/ml의 LPS로 자극하였다. 18시간의 인큐베이션 후, 두 세포 유형의 상청액을 수집하고, IL-1β, TNF-α 및 IL-6의 생산을 Luminex Multiplex Assay 기술로 평가하였다. 얻어진 결과(도 1)는 위에서 설명한 실험 조건에서 LPS가 예상대로 IL-1β, TNF-α 및 IL-6의 생산을 유도할 수 있었고 이러한 생산은 MT8로 처리 시 감소된 것으로 나타났다. 특히, MT8은 단핵구와 수지상 세포 모두에서 용량 의존적 방식으로 IL-1β의 양을 감소시킬 수 있었다. 수지상 세포에서 기록된 감소는 50% 이상(도 1B)인 반면, 단핵구에서는 감소가 약 17%(도 1A)였다. 어쨌든 이 감소는 통계적으로 유의미하다. MT8의 존재 하에 단핵구(도 1C)에서 약 17%, 수지상 세포(도 1D)에서 19%까지 감소되는 TNF-α의 생산과 관련하여 유사한 결과가 얻어졌다. 또 다시, MT8의 존재 하에 관찰된 감소는 통계적으로 유의미하다. 마지막으로, IL-6의 생산은 또한 MT8의 존재 하에서도 단핵구에서 약 70%(도 1E), 수지상 세포에서 약 65%(도 1F)로 상당히 감소되었다. 또한 후자의 경우 감소는 통계적으로 유의미하다.
요약하면, 실험은 모든 경우에 세 사이토카인의 생산 수준이 처리되지 않은 세포와 비교하여 MT8 화합물로 처리된 수지상 세포 및 단핵구 모두에서 상당히 더 낮음을 보여준다.
실험 2 - ADAR1의 동종이합체 복합체의 활성화에 대한 MT8의 효과.
ADAR1 효소에 대한 MT8 화합물의 효과를 연구하기 위해, HEK-293 TrkA 세포를 무혈청 배지에서 18시간 동안 배양하고, 10 μM의 MT8의 존재 또는 부재 하에 추가로 60분 동안 인큐베이션(incubating)하였다. 그런 다음 세포를 RIPA 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4; 150 mM NaCl; 2 mM EDTA; 1 mM NaF; 1 mM 소듐 오르토바나데이트, 1% NP-40)에서 용해시키고, 단백질을 항-ADAR1 항체로 면역침전시킨 다음, 웨스턴 블롯에 의해 생화학적 분석을 수행하였다. 요약하면, 500 ㎍의 전체 단백질을 특이적 항-ADAR1 항체를 사용하여 면역침전시켰다. 면역침전된 산물을 폴리아크릴아미드 겔에 로딩하고 PVDF 막 위로 옮겼다. 그 다음, 막을 신호 검출을 위해 특이적 항-ADAR1 항체와 함께 인큐베이션하였다. 분석을 통해 동종이합체 복합체 ADAR1/ADAR1, 및 ADAR1 p150 및 p110의 단량체 형태의 존재를 부각할 수 있었다. 밀도계측(densitometry)에 의해 수행된 ADAR1의 동종이합체 복합체의 정량적 측정을 동종이합체 ADAR1/ADAR1의 밴드 밀도와 단량체 ADAR1 p110의 밴드 밀도 사이의 비율로 표시하였다. 얻어진 데이터는 MT8 화합물의 투여가 처리되지 않은 세포에 비해 동종이합체(활성) 형태의 ADAR1의 높은 증가를 유도하여 편집 과정을 촉진함을 보여주었다(도 2).
실험 3 - 시험관내 염증 모델에서 miR-101의 발현에 대한 MT8의 효과.
LPS와 같은 전염증성 자극에 의해 유발되는 IL-1β, TNFα 및 IL-6의 생산이 miR-101의 발현과 관련된 특정 경로의 활성화에 의해 결정된다.
전염증성 환경(pro-inflammatory setting)에서 miR-101의 활성에 대한 MT8의 효과를 연구하기 위해, 버피 코트에서 단리된 인간 단핵구를 10 μM의 최종 농도의 MT8의 존재 또는 부재 하에 1 ㎍/ml의 LPS로 자극하였다. 60분 후, 세포를 트리아졸(TRIzol)에 용해시켜 전체 RNA를 추출한 후, 실시간 PCR에 의한 miR-101의 정량화에 사용하였다. 실시간 PCR을 통해 얻은 결과는 MT8 화합물의 투여가 LPS로 단독 처리된 단핵구에 비해 miR-101 발현 수준의 대폭적인 감소를 유도하였음을 보여주었다. 5s 리보솜 RNA 유전자를 하우스키핑으로 사용하여 정량적 측정을 수행하고 2-ΔCt 방법을 적용하여 상대적 증가를 계산하였다.
그래프는 세포 내에서 miR-101의 발현을 감소시키는 MT8 화합물의 능력을 보여준다. 이 현상은 가장 큰 전염증 활성을 갖는 화합물 중 하나인 LPS의 존재 하에 배양된 인간 단핵구에서 관찰되었다.
따라서, 놀랍게도, 세포 및 조직 시스템에서 특허 대상 화합물 중 하나인 MT8에 대한 노출은 1시간 내에 miR-101의 감소를 확정한 것으로 발견되었으며, 이것이 MT8로 처리 직후 전염증성 사이토카인이 급격히 감소하는 이유이다. 요약하면, 얻어진 데이터(도 3)는 전염증 상태에서 화합물 MT8이 miR-101의 발현을 감소시킴으로써 세포 염증 상태의 감소를 확정하는 것이 가능함을 나타낸다.
실험 4 - ADAR1 녹다운 후 miR-101 발현 수준에 대한 MT8의 효과.
대사 스트레스 조건 하에 miR-101 조절 메커니즘에 대한 MT8의 효과를 연구하기 위해, HEK-293 TrkA 세포를 최종 농도 50 nM에서 ADAR1-특이적 siRNA 또는 대조군 siRNA(스크램블됨)로 형질감염시켰다. 48시간 후, 세포를 무혈청 배지에서 18시간 동안 인큐베이션하고 추가 60분 동안 10 μM 농도의 MT8로 자극하였다. 세포를 트리아졸로 용해시켜 실시간 PCR에 의한 miR-101의 분석에 사용된 전체 RNA를 추출하였다. 5s 리보솜 RNA 유전자를 하우스키핑으로 사용하여 miR-101의 정량적 측정을 수행하고 2-ΔCt 방법을 적용하여 상대적 증가를 계산하였다. 얻어진 결과는 MT8 화합물의 투여가 ADAR1-특이적 siRNA-형질감염된 세포와 비교하여 스크램블된 siRNA-형질감염된 세포에서 miR-101 발현 수준의 현저한 감소를 유도함을 입증하였으며, 이는 miR-101 수준의 감소가 ADAR1 활성에 의해 조절됨을 나타낸다.
종합하면, 이들 데이터는 위에서 설명한 실험 조건에서 MT8로의 처리가 ADAR1의 활성화를 통해 miR-101의 수준을 감소시킬 수 있어 전염증성 사이토카인의 생산을 차단할 수 있음을 나타낸다(도 4).
Claims (13)
- 사이토카인 폭풍(ciytokine storm) 및/또는 제어되지 않는 면역 반응(uncontrolled immmune response)을 특징으로 하는 염증성 질환(inflammatory disease)의 치료에서 RNA 1에 작용하는 아데노신 데아미나제(ADAR1)의 활성화제(activator)로서 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 염을 포함한 하기 화학식 (I)의 화합물:
상기 식에서,
R1은 아릴, C1-8 알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-8 알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3은 H, -C1-8 알킬, C1-8 알킬-아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
R1은 CH2Ph이거나;
R2는 CH2Ph이거나;
R3은 H 또는 CH3이고;
선택적으로, 페닐 기는 X, CN, NO2, NH2, OH, COOH, (C=O)Alk1-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 치환될 수 있으며; 여기서 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군 중에서 선택되는,
사용하기 위한 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1은 CH2Ph이고;
R2는 CH2Ph이며;
R3는 H 또는 CH3이고;
여기서 페닐 기는 X, CN, NO2, NH2, OH, COOH, (C=O) Alk1-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기, 바람직하게는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 여기서 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군 중에서 선택되는,
사용하기 위한 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (IA) 또는 (IB)의 화합물인, 사용하기 위한 화합물:
.
- 제4항에 있어서, (1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]메틸 옥탄-7-카복실레이트(MT2), 산 (1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실산(MT6으로 지칭) 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물.
- 제5항에 있어서, 산 (1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-7-카복실산 L-라이신 염인, 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 급성 또는 만성 염증성 병리(pathology)는 감염에 기인하는 것인, 사용하기 위한 화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 급성 또는 만성 염증성 병리는 바이러스 인자에 의해 유발된 감염에 기인하는 것인, 사용하기 위한 화합물.
- 제8항에 있어서, 바이러스 인자에 의해 유발된 감염에 기인하는 상기 급성 또는 만성 염증성 병리는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물:
- 헤르페스 바이러스,
- 엡스타인-바르 바이러스,
- 거대 세포 바이러스,
- 아데노바이러스,
- HPV,
- 코로나바이러스,
- 엔테로바이러스,
- 로타바이러스,
- 파르보바이러스,
- 인플루엔자 A 바이러스,
- 에볼라바이러스,
- 마버그바이러스 속의 구성원,
- 뎅기열 바이러스 종의 구성원,
- A형 간염(HAV), B형 간염(HBV), C형 간염(HCV) 감염,
- 홍역 바이러스 감염에서 범뇌염(SSPE),
- 출혈열 바이러스(아레나바이러스과(Arenaviridae), 부이나바이러스과(Bunyaviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 팔비바이러스과(Falviviridae), 및 토가바이러스과(Togaviridae)),
- 홍역 바이러스,
- 볼거리 바이러스,
- 풍진 바이러스,
- 파레코바이러스,
- 인간 T-림프친화성 바이러스, 및
- 인플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스. - 제7항에 있어서, 염증성 병리는 하기의 중증의 것인, 사용하기 위한 화합물:
i) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 박테리아 기원의 것:
- 아에로모나스 하이드로필라(Aeromonas hydrophila),
- 브루셀라 종(Brucella sp.),
- 클라미디아 종(Chlamydia sp.),
- 클로스트리디움 종(Clostridium sp.),
- 대장균(Escherichia coli),
- 레지오넬라 종(Legionella sp.),
- 미코박테리아(Mycobacteria), 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)
- 살모넬라균(Salmonella),
- 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 및
- 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii).
ii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기생충 및 진균 기원의 것:
- 플라스모디움 종(Plasmodium sp.),
- 리슈마니아 종(Leishmania sp.).
- 톡소플라스마 곤디이(Toxoplasma gondii),
- 엔타메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica),
- 바베시아 종(Babesia sp.),
- 회충(Ascaris lumbricoides),
- 연충류(Helminths),
- 칸디다 알비칸스(Candida albicans),
- 히스토플라스마(Histoplasma),
- 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans),
- 뉴모시스티스 종(Pneumocystis sp.), 및
- 페니실리움 마르네페이(Penicillium marneffei);
iii) 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 인수공통전염병(zoonoses) 기원의 것:
- 브루셀라(Brucella),
- 리케차에(Rickettsiae),
- 에를리키아(Ehrlichia),
- 콕시엘라 버네티이드(Coxiella burnetiid),
- 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium),
- 클로스트리디움(Clostridium), 및
- 렙토스피라(Leptospira). - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 병리는 중증이고, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 및/또는 퇴행성 기원의 것인, 사용하기 위한 화합물:
- 혈구탐식성 림프조직구증식증,
- 림프증식성 증후군,
- NGF 결핍으로 인한 것이 아닌 원발성 및 후천성 면역결핍,
- 유전성 대칭성 색소이상증(DSH),
- IL-1/염증소체 장애와 관련된 희귀 유전 질환,
- IFN 매개 장애,
- NF-κB/유비퀴티닌 매개 장애,
- 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome),
- 고 IgD 증후군,
- 소아 육아종성 관절염,
- ADA2 결핍,
- 패혈증,
- 관절염/골관절염,
- 청소년 특발성 관절염,
- 홍반성 루푸스,
- 가와사키병. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 호흡기의 중증 염증성 질환인, 사용하기 위한 화합물:
- 코로나바이러스 또는 기타 바이러스에 의해 유발된 중증 급성 호흡기 증후군(SARS),
- 천식,
- 만성 폐쇄성 폐질환(COPD),
- 기관지 확장증,
- 폐 간질성 질환 또는 폐 질환,
- 세기관지염,
- 미숙아의 기관지 폐형성 이상(BPD),
- 결핵,
- 백일해;
- 유해 및 독성 물질에 대한 노출로 인한 급성 흡입 손상(acute inhalation injury),
- 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 직업성 호흡기 감염:
· 레지오넬라증,
· Q 열(Q fever),
- 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 전문적인 활동에 의해 유발되는 폐 간질성 질환:
· 진폐증,
· 금속에 대한 노출로 인한 폐 질환,
· 외인성 알레르기 폐포염,
· 아르디스틸 증후군(Ardystil syndrome);
- 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 희귀 폐 질환:
· 폐혈관염,
· 특발성 호산구성 폐렴,
· 폐포 단백증,
· 림프관평활근종증(LAM),
· 폐 랑게르한스 세포 조직구증,
· 버트-호그-두베 증후군(Birt-Hogg-Dubsyndrome),
- 혈구탐식성 림프조직구증식증(Hemophagocytic lymphohistiocytosis). - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 치료할 병리학적 상태에 따라 선택되는 적어도 하나의 다른 활성 성분 또는 보조제(adjuvant)와 조합된, 사용하기 위한 화합물.
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