DE112018001364T5

DE112018001364T5 - Verwendung von Lambda-Interferonen bei der Behandlung von mit Adipositas zusammenhängenden Störungen und verwandten Erkrankungen

Info

Publication number: DE112018001364T5
Application number: DE112018001364.2T
Authority: DE
Inventors: Evangelos Andreakos; Maria Salagianni
Original assignee: BIOMEDICAL RES FOUNDATION OF ACADEMY OF ATHENS; BIOMEDICAL RESEARCH FOUNDATION OF ACADEMY OF ATHENS
Current assignee: BIOMEDICAL RES FOUNDATION OF ACADEMY OF ATHENS; BIOMEDICAL RESEARCH FOUNDATION OF ACADEMY OF ATHENS
Priority date: 2017-03-16
Filing date: 2018-03-16
Publication date: 2019-12-05
Also published as: GB201913183D0; CA3093480A1; EP3595700A1; WO2018167287A1; GB2574747A; EP3375452A1; US20200157167A1; GB2574747B

Abstract

Die Erfindung betrifft das Gebiet der Behandlung oder Prävention von mit Adipositas zusammenhängenden Störungen, Atherosklerose oder Gerinnungsstörungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors für die Behandlung oder Prävention von derartigen Störungen oder Leiden und entsprechende Verfahren für die Behandlung.

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Behandlung oder Prävention von mit Adipositas zusammenhängenden Störungen, wie z. B. Adipositas, Prädiabetes, Diabetes, Insulinresistenz, Stoffwechselstörung, Stoffwechselsyndrom, Atherosklerose, Koagulation, Hyperlipidämie und Dyslipidämie, kardiovaskulären Krankheiten und damit zusammenhängenden pathologischen Leiden. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors für die Behandlung oder Prävention von derartigen Störungen oder Leiden und entsprechende Verfahren für die Behandlung.
HINTERGRUND
Molekularbiologie der IFNAs
Lambda-IFNs (IFNAs), IFNs Typ III oder IL-28/29 stellen eine der neuesten Ergänzungen zur Interferon-Familie dar (Lazear et al., 2015). Sie bestehen bei Menschen aus vier Formen (IFNA1/IL-29, IFNA2/IL-28A, IFNA3/IL-28B und IFNλ4) und bei Mäusen aus zwei (IFNA2/IL-28A, IFNA3/IL-28B) (Kotenko et al., 2003; Sheppard et al., 2003; Prokunina-Olsson et al., 2013; Galani et al. 2015). Bei Menschen sind alle der entsprechenden Gene dicht am Chromosom 19 positioniert. Bei Mäusen findet man eine ähnliche genomische Organisation an Chromosom 5, obwohl in diesem Fall IFNλ1 ein Pseudogen ist; es befindet sich ein Stop-Codon im ersten Exon, das verhindert, dass das Volllängen-Transkript exprimiert wird (Lasfar et al., 2006).
Wie ihr Name impliziert, teilen sich IFNAs (IFNs Typ III) die Homologie mit IFNs Typ I und Typ II. Jedoch teilen sie sich auch die Homologie mit der IL-10-Superfamilie und sind strukturell den IL-10-Familienmitgliedern ähnlicher als den IFNs Typ I (Gad et al., 2009). In allen Fällen ist diese Homologie gering: 15-19 % Aminosäuren-Sequenzidentität mit IFNα und IL-22 und 11-13 % Aminosäuren-Sequenzidentität mit IL-10 (Sheppard et al., 2003). In der IFNA-Familie sind IFNA2 und IFNA3 enger miteinander verwandt als jedes von ihnen dies mit IFNA1 ist: IFNA1 und IFNA2 teilen sich 81 % Aminosäuren-Sequenzidentität, während IFNA2 und IFNA3 mit 96 % Aminosäuren-Sequenzidentität fast identisch sind (Sheppard et al., 2003). Dies ist deshalb der Fall, da IFNA2 und IFNA3 das Ergebnis eines vor kurzem stattgefundenen Duplikationsereignisses während der Evolution sind. Es ist bemerkenswert, dass im Gegensatz zu IFNs Typ I, denen Introns vollständig fehlen, IFNA-Gene eine Organisation ähnlich zu der der IL-10-Genfamilie mit mehreren Exons und Introns aufweisen (Sheppard et al., 2003).
IFNAs signalisieren über einen bestimmten heterodimeren Rezeptorkomplex, bestehend aus der spezifischen IFNλRα-(IL28Rα/IL28Rα/CRF2-12)-Kette, die eine hohe Affinität für den Liganden bietet und eine Ligandenspezifität verleiht, und der IL-10Rβ/CRF2-4-Kette, die allen IL-10-Superfamilienmitgliedern (IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 und IL-26) gemeinsam ist und eine relativ lange intrazelluläre Domäne aufweist, die eine Andockstelle zur Downstream-Signalisierung umfasst (Kotenko et al., 2003, Sheppard et al., 2003). Der IFNA-Rezeptorkomplex bildet sich sequentiell in einem Zwei-Schritt-Bindungsereignis. Zunächst bindet die IFNλRα-Teileinheit mit einer hohen Affinität an IFNλ und kombiniert sich im zweiten Schritt mit der IL-10Rβ-Teileinheit, wodurch der ternäre Komplex mit einer IFNλ/IFNλRα/IL-10Rβ-Stöchiometrie von 1:1:1 gebildet wird (Mendoza et al., 2017). Dennoch induzieren IFNAs eine Downstream-Signalisierung, die eine bemerkenswerte Ähnlichkeit mit der von IFNs Typ I aufweist; sie beinhaltet die Phosphorylierung von Kinasen der JAK-Familie und die Aktivierung von STAT und Interferon-regulierten (Transkriptions-) Faktoren (IRFs), die die Expression von Interferon-stimulierten Genen (ISGs) und die Induktion von antiviralen Reaktionen aktivieren (Durbin et al., 2013; Kotenko, 2011).
IFNAs werden in Reaktion auf eine virale Infektion induziert. Es ist nun gezeigt worden, dass zahlreiche Viren eine IFNA-Produktion in vielen Zelltypen auslösen, einschließlich Influenza, Rhinovirus, Sendaivirus, Hepatitis-C-Virus, hepatotropen Viren, Stomatitis vesicularis-Virus (VSV), lymphozytärem Choriomeningitis-Virus (LCMV), VSV oder HSV-2, Reovirus (Reo), Sindbis-Virus (SV), Dengue-Virus 2 (DV) und Encephalomyocarditis-Virus (Ank et al., 2006, Kotenko et al., 2003, Sheppard et al., 2003). Diverse bakterielle Pathogene wie z. B. Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis und Enterococcus faecalis induzieren auch IFNAs. In Einklang damit stellen TLR- und RIG-I-Liganden leistungsfähige Induzierer von IFNAs in vitro und in vivo dar.
Obwohl ein großer Bereich von Pathogenen in der Lage ist, IFNAs zu induzieren, sind die zellulären Quellen von IFNAs relativ begrenzt und schließen Epithelzellen, besonders an mukosalen Schnittstellen, konventionelle und plasmazytoide dendritische Zellen und Monozyten ein. IFNAs werden auf der Ebene der Transkription reguliert und hängen von intrazellulären Sensoren einer viralen Infektion und Downstream-Molekülen ab, wie z. B. TLR3, Retinsäure-induzierbarem Gen I (RIG-I), Interferon-β-Promoter-Stimulator 1 (IPS-1), TANK-Binding-Kinase 1 (TBK1) und IRFs, die auch die Produktion von IFN Typ I steuern (Onoguchi et al., 2007). Entsprechend sind mehrere IRF- und NF-κB-Bindungsstellen in den Promoterregionen der humanen IFNA-Gene identifiziert worden, die differentiell verwendet werden können, um ihre Expression in verschiedenen Zellen und in Reaktion auf verschiedene Stimuli zu aktivieren (Onoguchi et al., 2007, Osterlund et al., 2007). Somit wird IFNA1 meist durch Virus-aktivierte IRF3 und IRF7 reguliert, ähnlich dem IFNβ-Gen, während die IFNA2/3-Genexpression hauptsächlich durch IRF7 gesteuert wird, was der Induktion von IFNα-Genen ähnelt (Osterlund et al., 2007). In Hepatozyten kann IRF1 gleichermaßen für die IFNλ1-mRNA-Induktion wichtig sein (Odendall et al., 2014). NF-κB ist auch an der Induktion von IFNAs beteiligt. Ein Cluster von NF-κB-Bindungsstellen ist distal zu dem IFNA1-Promoter gefunden worden, die für eine maximale IFNA1-Produktion in humanen Monozyt-abgeleiteten DCs nach LPS-Stimulation benötigt werden (Thomson et al., 2009). Dennoch kann, obwohl eine Disruption von sowohl IRF- als auch NF-κB-Stellen die Transkription von IFNAs signifikant reduziert, eine Rest-Aktivierung detektiert werden, was vorschlägt, dass noch nicht identifizierte cisregulatorische Elemente die IFNA-Expression bestimmen (Onoguchi et al., 2007). Darüber hinaus schlägt die Organisation von IFNA-Genen mit multiplen Exons und Introns eine zusätzliche post-transkriptionelle Regulierung vor, bei Abwesenheit von IFN Typ I-Genen, was für die IFNA-Produktion entscheidend sein kann.
Die Tatsache, dass IFNAs sich Homologie, Expressionsmuster, Signalkaskaden und antivirale Funktionen mit IFNs Typ I teilen, führte zur anfänglichen Spekulation, dass IFNAs funktionell redundant zu IFNs Typ I sind. Jedoch wurde später gezeigt, dass IFNAs und IFNAR1 ein viel stärker eingeschränktes Muster der Expression als IFNs Typ I und der IFN-Rezeptor Typ I aufweisen (IFNAR1/IFNAR2), der allgegenwärtig in allen nukleierten Zellen vorliegt. IFNAR1 wird meist in Zellen von epithelialem Ursprung exprimiert, einschließlich respiratorischen oder intestinalen Epithelzellen, Hepatozyten und Keratinozyten (Sommereyns et al., 2008), obwohl Zellen mit myeloider Abstammung wie z. B. cDCs (Mennechet und Uze, 2006) und pDCs ebenfalls den Rezeptor exprimieren. Dies deutete darauf hin, dass IFNAs besonders wichtig an mukosalen Schnittstellen und der Leber sein können, wobei ihre ‚ratenbegrenzende‘ Rolle durch Ligandenverfügbarkeit und Rezeptorverteilung bestimmt wird (Durbin et al., 2013). In Unterstützung hiervon ist die Kompartimentierung der beiden IFN Systeme im Gastrointestinaltrakt (Hernandez et al., 2015; Mahlakoiv et al., 2015; Pott et al., 2011) und der Leber demonstriert worden.
Im Respirationstrakt ist eine derartige klar abgegrenzte Unterscheidung zwischen Rezeptor-Ligandenverfügbarkeit in Epithel- und Immunzellen nicht beschrieben worden, aber IFNAs werden ebenfalls als wichtige Teilnehmer an der antiviralen Abwehr angesehen (Mordstein et al., 2010a). Sie werden zunächst in Reaktion auf eine Infektion induziert und vermitteln in vorderster Front einen antiviralen Schutz, ohne eine Entzündung zu induzieren und die Fitness des Wirtskörpers zu beeinträchtigen (Galani et al., 2017). Dies steht im Gegensatz zu IFNs Typ I, die später induziert werden und auch durch Verstärken von proinflammatorischen Reaktionen wirken.
Therapeutische Anwendungen von IFNAs
Virale Infektionen
Aufgrund ihrer Ähnlichkeit zu IFNs Typ I haben IFNAs großes Interesse bei der Behandlung von viralen Infektionen geweckt. Es wurde gezeigt, dass IFNAs eine Hepatitis B- und C-Replikation in vitro in Hepatozyten-Zelllinien inhibieren. Die Inhibition war gleichermaßen wirksam wie die von IFNs Typ I (Robek et al., 2005), die gegenwärtig in Kombination mit der antiviralen Verbindung Ribavirin als Standardverfahren bei der Behandlung von Hepatitis C-Patienten verwendet werden. Da jedoch IFNs Typ I toxisch sind, was zu mehreren nachteiligen Effekten führt, einschließlich grippeartiger Krankheit und neurologischen ebenso wie neuropsychiatrischen Manifestationen (Aspinall und Pockros, 2004), haben IFNAs als eine sicherere Alternative Aufmerksamkeit erregt. Somit hat eine pegylierte Form von IFNA1 (ZymoGenetics Inc./Bristol Myers Squibb) die Phase 3 von Studien über die Behandlung von Hepatitis C-Infektionen erreicht. Die berichteten Daten zeigten ein positives Ergebnis der Therapie, was mit weniger Nebenwirkungen und guter klinischer Reaktion vorteilhaft gegenüber IFN-α-Behandlungen ist. Dies beruht wahrscheinlich auf dem stärker eingeschränkten Muster der Expression des IFNAR, wobei hämatopoetische Vorläuferzellen und die CNS fehlen, und somit werden keine Zytopenie oder neurologische Störungen hervorgerufen, die üblicherweise nach IFN-α-Behandlung auftreten (Ramos, 2010; Sommereyns et al., 2008).
Im Respirationssystem ist die unzulängliche IFNA-Produktion mit der Schwere von Asthma und den Exazerbationen der Krankheit wegen der höheren viralen Belastung und Entzündung der Atemwege verknüpft worden (Bullens et al., 2008, Contoli et al., 2006, Koltsida et al., 2011). In experimentellen Modellen des Asthmas ist weiterhin gezeigt worden, dass die IFNA-Verabreichung virale Infektionen der Atemwege unterdrückt und eine allergische Entzündung und Krankheit der Atemwege hemmt. Dies liefert eine starke Begründung für die therapeutische Verabreichung von rekombinanten IFNAs bei Asthma-Exazerbationen mit dem Ziel der Reduzierung der viralen Belastung bei gleichzeitiger Hemmung der zugrunde liegenden immunologischen Basis der Krankheit. Auf klinische Studien in dieser Hinsicht wird daher dringend gewartet.
Schließlich sind IFNAs vielversprechende Therapeutika für die Behandlung von diversen viralen Infektionen und Krebs. Zum Beispiel könnten, da Keratinozyten und Melanozyten IFNAR exprimieren und auf IFNAs reagieren (Witte et al., 2009), mehrere virale Hautinfektionen und Karzinome durch die Anwendung dieser Zytokine behandelbar sein. Zusätzlich könnten auch mehrere gastrointestinale und systemische Infektionen durch die Verabreichung von IFNAs bekämpft werden. Es ist bemerkenswert, dass IFNAs auch eine adaptive Immunität einleiten und zytotoxische Funktionen von CD8⁺-T-Zellen in vivo bei Mäusen (Misumi und Whitmire, 2014) und Makaken (Morrow et al., 2010) potenzieren könnten. Sie sind daher attraktive Kandidaten für die Verstärkung der antimikrobiellen Immunabwehr und für die Erhöhung der Wirksamkeit von Impfstoffen.
Immunmodulation
Zusätzlich zum Hemmen der viralen Replikation können IFNs Typ III auch die angeborene und adaptive Immunreaktion beeinflussen. Anfängliche Experimente mit IFNAs zeigten, dass diese Zytokine die MHC Klasse I-Expression vergleichbar mit IFNs Typ I hochregulieren können (Kotenko et al., 2003). Eine hohe Expression von MHC Klasse I- und II-Molekülen auf antigenpräsentierenden Zellen, Tumorzellen oder infizierten Epithelzellen ist allgemein mit der Induktion einer wirksameren Wirtsimmunität verbunden. Nachfolgende Studien schlugen vor, dass IFNλ1 die IL-6-, -8- und -10-Zytokinproduktion in humanen Monozyten hochregulieren (Jordan et al., 2007a) und MIG/CXCL9, IP-10/CXCL10 und I-TAC/CXCL11 induzieren kann, Chemokine, die typischerweise durch IFNγ ausgelöst werden (Pekarek et al., 2007). Der Vorbehalt bei diesen Studien war jedoch, dass sie alle in gemischten humanen peripheren, mononukleären Blutzellkulturen durchgeführt wurden, was die Möglichkeit offen lässt, dass viele dieser Wirkungen indirekt sind. Mehrere Berichte haben auch eine Rolle von IFNAs bei der Regulierung der DC-Funktion vorgeschlagen. Megjugorac et al. und Yin et al. haben angegeben, dass humane pDCs IFNAs erzeugen und auf sie durch Hochregulieren der CD80- und ICOS-L-Expression reagieren (Megjugorac et al., 2009, Yin et al., 2012). Mennechet et al. zeigten, dass die IFNA-Behandlung von humanen konventionellen DCs (cDCs) die Proliferation von Foxp3⁺-Suppressor-T-Zellen induziert, und schlugen eine immunregulatorische Funktion von IFNs Typ III vor (Mennechet und Uze, 2006). Schließlich zeigten Koltsida et al., dass IFNAs auf cDCs zum Herunterregulieren von OX40L, zum Hochregulieren von IL-12 und zum Vermitteln einer Th1-Polarisierung im Kontext einer Atemwegsentzündung signalisieren (Koltsida et al., 2011). Weitere Studien in vitro haben auch eine Rolle von IFNAs bei der Modulation der Th1/Th2-Reaktion durch die Reduzierung von GATA3 und IL-13 und möglicherweise die Zunahme von IFN-γ vorgeschlagen (Jordan et al., 2007b) (Dai et al., 2009). Ob jedoch IFNAs direkt auf humane CD4⁺-T-Zellen wirken können, oder ob dies durch professionelle antigenpräsentierende Zellen wie z. B. DCs vermittelt wird, ist kontrovers geblieben.
Asthma, allergische & respiratorische Krankheiten
Zusätzlich zur antiviralen Immunität haben zwei wichtige Studien auf eine Rolle von IFNAs bei der allergischen Atemwegserkrankung hingewiesen (Contoli et al., 2006, Bullens et al., 2008). Contoli et al. berichteten über eine beeinträchtigte Produktion von IFNAs durch primäre Bronchialepithelzellen und Alveolarmakrophagen während allergischer Asthma-Exazerbationen bei Patienten mit RV-Infektionen. Die IFNA-Niveaus waren umgekehrt korreliert mit der viralen Belastung und der Schwere der Krankheit (Contoli et al., 2006). Bullens et al. entdeckten erhöhte Niveaus von IFNA-mRNA in dem Auswurf von Asthmatikern gegenüber gesunden Personen, bei Abwesenheit eines Belegs für eine virale Infektion, und dies korrelierte mit milderen Asthmasymptomen bei steroid-naiven Patienten (Bullens et al., 2008). Jedoch wurde eine immunprotektive Rolle von IFNAs bei Asthma später durch eine dritte Studie demonstriert, die einen In-vivo-Beleg lieferte, dass IFNAs IL-12 hochregulieren, die Th1-Immunität induzieren und pathogene Th2-vermittelte Immunreaktionen, die Asthma verursachen, unterdrücken können (Koltsida et al., 2011). Diese konzertierten antiviralen und antiinflammatorischen Wirkungen von IFNAs in der Lunge etablieren sie als attraktive potentielle immuntherapeutische Verbindungen für die Behandlung von Asthma-Exazerbationen, die üblicherweise durch Viren ausgelöst und durch verstärkte Th2-Reaktionen vermittelt werden.
Krebs, Antitumor- und weitere Funktionen von IFNAs
Es wurde auch gezeigt, dass IFNs Typ III eine Antitumoraktivität aufweisen. In vitro übten IFNAs antiproliferative Wirkungen in der pankreatischen neuroendokrinen Zelllinie BON-1 (Zitzmann et al., 2006) und der humanen Keratinozyten-Zelllinie HaCaT (Maher et al., 2008) aus und induzierten Apoptose in kolorektalen Adenokarzinom-Zellen HT29 (Li et al., 2008). B16-Melanomzellen, die zum konstitutiven Exprimieren von Maus-IFNA2 angepasst wurden, waren bei Mäusen in vivo weniger tumorfördernd, ein Effekt, der über die Wirkung von IFNA2 auf immune Wirtszellen vermittelt wurde, anstatt direkt auf die Tumorzellen (Lasfar et al., 2006). In ähnlicher Weise haben Numasaki et al. ein reduziertes Tumorwachstum und Fibrosarkom-Metastasen in den Lungen von Mäusen, die mit IFNλ behandelt wurden, in einem Prozess dokumentiert, der die Wirkung von Immunzellen beinhaltete (Numasaki et al., 2007). In einem Mausmodell eines hepatozellulären Karzinoms wirkte IFNλ auf DCs, wodurch die Antitumor-Wirkung von NK-Zellen potenziert wurde (Abushahba et al., 2010). Im Gegensatz dazu zeigten Sato et al., dass die Antitumor-Wirkung von IFNAs in Mausmodellen von B16-Melanom- und Colon26-Krebszellen durch IFNλ über sowohl direkte als auch indirekte Wirkungen ausgeübt wurde; Hemmung von Tumorwachstum und Induktion von zytotoxischer Aktivität von NK/NKT-Zellen in vivo (Sato et al., 2006).
Mit Adipositas zusammenhängende Störungen und ihre Behandlung
Störungen wie z. B. Adipositas, Prädiabetes, Diabetes, Insulinresistenz, Stoffwechselsyndrom, Atherosklerose, kardiovaskuläre Krankheiten, Hyperlipidämie oder Dyslipidämie und die damit verwandten Pathologien stellen große Herausforderungen für die öffentliche Gesundheit und die Gesundheitssysteme in Bezug auf Morbidität, Mortalität und Kosten dar. Sie sind sehr verbreitete Krankheiten, die auch zu Herzinfarkt, Herzerkrankung und Schlaganfall führen können oder sogar das Risiko für diverse Formen von Krebs erhöhen können.
Insbesondere ist Adipositas formal als eine globale Epidemie unserer Zeit anerkannt, mit einer geschätzten weltweiten Prävalenz von 1,9 Milliarden Übergewichtsfällen (30 % der Weltbevölkerung) und 600 Millionen adipösen Erwachsenen (Weltgesundheitsorganisation 2014). Trotz beträchtlicher Bemühungen von Seiten der akademischen Forschung und der Pharmaindustrie, die Ursache(n) dieser Krankheit zu verstehen und wirksame Medikamente zum Verhindern oder Behandeln von Adipositas und verwandter Krankheiten zu entwickeln, bleiben die medizinischen Behandlungen begrenzt und sind in vielen Fällen nicht existent.
Somit besteht trotz bestehender präventiver oder therapeutischer Ansätze ein Bedarf für wirksame Verfahren für die Behandlung oder Prävention von mit Adipositas zusammenhängenden Störungen wie beispielsweise den oben aufgelisteten.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung beruht auf der überraschenden Erkenntnis, dass ein Aktivator eines IFNλ-Rezeptors bei der Prävention oder Behandlung von mit Adipositas zusammenhängenden Störungen, Atherosklerose und Gerinnungsstörungen wirksam ist.
Die Erfinder haben herausgefunden, dass die Verabreichung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors die Niveaus von Proinsulin-C-Peptid, Insulin und Leptin in einem in-vivo-Tiermodell reduziert. Die Verabreichung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors führt weiterhin zu Gewichtsverlust durch Senken der Nahrungsaufnahme und Priorisieren von Fettverbrauch gegenüber dem Verbrauch von Kohlenhydraten. Umgekehrt konnten die Erfinder zeigen, dass ein Fehlen eines funktionellen IFNλRα, und somit die Unfähigkeit eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors zu wirken, eine Gewichtszunahme induziert. Auch konnten die Erfinder zeigen, dass die Verabreichung eines Aktivators eines IFNλ-Rezeptors die Insulinsensitivität verstärkt und die Insulinresistenz bei Mäusen behandelt. Sie konnten auch eine kausale Rolle von dysfunktionalem IFNλRα bei der Insulinresistenz belegen. Weiterhin setzt die Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors die Atherosklerose herab und verringert das Risiko von thromboembolytischen Komplikationen durch Verringern der atherosklerotischen Größe der Läsion und der intraläsionalen Entzündung, wie durch Makrophagenansammlung in den Plaques angezeigt. Die Erfinder konnten auch zeigen, dass IFNλ die prokoagulatorischen und prothrombotischen Aktivitäten reduziert.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention oder Behandlung von mit Adipositas zusammenhängenden Störungen, Atherosklerose oder Gerinnungsstörungen bereit. Weiterhin wird ein Verfahren für die Prävention oder Behandlung von mit Adipositas zusammenhängenden Störungen, Atherosklerose oder Gerinnungsstörungen bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an einen Patienten, der eine derartige Behandlung oder Prävention benötigt.
Weiterhin wird ein Verfahren für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung, einer Atherosklerose oder einer Gerinnungsstörung leidenden Patienten für die Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors bereitgestellt, wobei das Verfahren das Verabreichen des Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten und das Bestimmen der Wirkung auf die mit Adipositas zusammenhängende Störung, die Atherosklerose oder die Gerinnungsstörung umfasst. Auch wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung, einer Atherosklerose oder einer Gerinnungsstörung leidenden Patienten für die Behandlung mit dem Aktivator eines IFNA-Rezeptors bereitgestellt, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors an den Patienten verabreicht wird, und die Wirkung auf die mit Adipositas zusammenhängende Störung, die Atherosklerose oder die Gerinnungsstörung bestimmt wird.
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die therapeutische Reduzierung des Körpergewichts eines Patienten. Die Erfindung sieht auch ein therapeutisches Verfahren zum Reduzieren des Körpergewichts eines Patienten vor, umfassend das Verabreichen eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten.
In einer Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Aktivators eines IFNλ-Rezeptors für die nicht-therapeutische Reduzierung des Körpergewichts. Die Erfindung sieht auch ein Verfahren zum Reduzieren des Körpergewichts eines Patienten vor, umfassend das Verabreichen eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten.
Ebenso wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verwendung für die Behandlung von mit Adipositas zusammenhängenden Störungen, Atherosklerose und Gerinnungsstörungen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Aktivator eines IFNA-Rezeptors IFNλ. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das IFNλ humanes IFNλ. Darüber hinaus kann das IFNλ und insbesondere das humane IFNλ ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus IFNA1, IFNA2, IFNA3 und IFNA4.
Figurenliste

1. Die systemische Verabreichung von adenoviral exprimiertem IFNA senkt die Insulin-Niveaus im Serum 10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden intravenös mit Träger (PBS), 5×10⁸ Schein-Adenovirus (Ad0) oder 5×10⁸ IFNA2 exprimierendem Adenovirus (AdIFNA) an Tag 0 und Tag 21 behandelt. Die Seren wurden an Tag 24 gesammelt und analysiert. Die Gesamt-Niveaus von IFNλ (A) und Insulin (B) in den Seren der Experimenttiere sind gezeigt. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=3 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. *p<0,05
2. Die systemische Verabreichung von rekombinantem IFNA senkt die Insulin- und Leptin-Niveaus im Serum 10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden ohne oder mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus) intraperitoneal zweimal pro Woche über insgesamt 16 Wochen behandelt. Die Kontrollgruppen erhielten eine Kochsalzlösung. Die Seren wurden dann gesammelt und auf die Anwesenheit von Insulin (A) und Leptin (B) analysiert. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=10-14 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. **p<0,01, ***p<0,001
3. Rekombinantes IFNA stellt die Insulinsensitivität in Apoe^-/--Mäusen wieder her 10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus) oder Kochsalzlösungskontrolle intraperitoneal zweimal pro Woche über insgesamt 16 Wochen behandelt. Die Kontrollgruppen erhielten eine Kochsalzlösung. Ein Glukosetoleranztest (GTT) ging dem Insulintoleranztest (ITT) um 1 Woche voraus. Der GTT wurde nach Fasten über Nacht durchgeführt. Die Mäuse erhielten eine intraperitoneale Injektion von 10 % D-Glukose (1 g/kg Körpergewicht) für den GTT und eine intraperitoneale Injektion von humanem regulärem Insulin mit einer Dosis von 0,75 U/kg Körpergewicht für den ITT. Blut aus der Schwanzvene (5-10 µl) für den GTT wurde auf Glukose nach 0, 20, 40, 60, 90 und 120 Minuten und für den ITT nach 0, 20, 40, 60 und 120 Minuten mit dem Contour Next-Messgerät von Bayer getestet. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=3-4 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. *p<0,05, **p<0,01
4. Rekombinantes IFNA verhindert eine Gewichtszunahme von Apoe^-/--Mäusen 10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus) zweimal pro Woche über insgesamt 16 Wochen behandelt. Die Kontrollmäuse erhielten eine Kochsalzlösung. Das Gewicht wurde wöchentlich von Woche 10 bis Woche 26 gemessen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=3-5 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. *p<0,05, **p<0,01
5. Rekombinantes IFNA senkt die Nahrungsaufnahme und reduziert die Kohlenhydrat-Verbrennungsrate von Apoe^-/--Mäusen 10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus) zweimal pro Woche über insgesamt 16 Wochen behandelt. Die Kontrollmäuse erhielten eine Kochsalzlösung. Metabolische Messungen wurden unter Verwendung eines indirekten Kalorimetriesystems von Oxymax gemäß Standardprotokollen durchgeführt. Die Nahrungsaufnahme (A), die Stoffwechselrate (B), das respiratorische Austauschverhältnis (C) und die Oxidationsrate (D) wurden über einen Zeitraum von 48 h ausgewertet. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=3-4 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. *p<0,05
6. Systemische Verabreichung von adenoviral exprimiertem IFNA reduziert die Atherosklerose bei Apoe^-/--Mäusen 10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden intravenös mit Träger (PBS), 5×10⁸ Schein-Adenovirus (Ad0) oder 5×10⁸ IFNA2 exprimierendem Adenovirus (AdIFNA) über Intervalle von 3 Wochen behandelt und auf Entwicklung von Atherosklerose nach 22 Wochen analysiert. (A) Repräsentative Licht-Photomikrographen von mit ORO gefärbten Bereichen auf der Ebene der Aortenklappe und eine morphometrische Analyse der Größe der Läsion sind gezeigt. (B) Repräsentative Fluoreszenz-Photomikrographen von mit CD68 und DAPI gefärbten Bereichen auf der Ebene der Aortenklappe und eine morphometrische Analyse sind gezeigt. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=4-6 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. *p<0,05
7. Rekombinantes IFNA reduziert die Atherosklerose bei Apoe^-/--Mäusen 10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden ohne oder mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus) intraperitoneal zweimal pro Woche über insgesamt 12 Wochen behandelt. Die Kontrollmäuse erhielten eine Kochsalzlösung. Die Mäuse wurden auf die Entwicklung von Atherosklerose nach 22 Wochen analysiert. (A) Repräsentative Licht-Photomikrographen von mit ORO gefärbten Bereichen auf der Ebene der Aortenklappe und eine morphometrische Analyse der Größe der Läsion sind gezeigt. (B) Repräsentative Fluoreszenz-Photomikrographen von mit CD68 und DAPI gefärbten Bereichen auf der Ebene der Aortenklappe und eine morphometrische Analyse sind gezeigt. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=10-14 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. ***p<0,001
8. Rekombinantes IFNA reduziert die Atherosklerose bei Apoe^-/--Mäusen 10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden ohne oder mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus) intraperitoneal zweimal pro Woche über insgesamt 12 Wochen behandelt. Die Kontrollgruppen erhielten eine Kochsalzlösung. Die Mäuse wurden auf die Entwicklung von Atherosklerose nach 22 Wochen durch makroskopisches Untersuchen des Aortenbogens nach Färben mit Sudan IV analysiert. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=7-8 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. ***p<0,001
9. Rekombinantes IFNA reduziert die prokoagulatorischen und prothrombotischen Aktivitäten Hochgereinigte Neutrophile von Wildtyp-C57BL/6-Mäusen wurden 100 ng/ml von rekombinantem IFNA3 über 8 h ausgesetzt, und eine Transkriptionsanalyse wurde durch RNA-Sequenzierung durchgeführt. Die relativen Expressionsniveaus von Gewebefaktor (TF), Cathepsin G (CTSG), Elastase (ELANE), Peptidyl-Arginin-Deiminase Typ IV (PADI4) und IL-1ra sind gezeigt. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=3 unabhängigen Experimenten ausgedrückt. *p<0,05, **p<0,01
10. Prophylaktische Verabreichung von rekombinantem IFNA senkt die Proinsulin-C-Peptid- und Leptin-Niveaus im Serum von C57BL/6-Mäusen 6 Wochen alte, ab Woche 6 mit einer Hochfettdiät (HFD) gefütterte Wildtyp-C57BL/6-Mäuse wurden mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus) zweimal pro Woche über insgesamt 12 Wochen behandelt. Die Kontrollmäuse erhielten eine Kochsalzlösung. Die Seren wurden in Woche 18 gesammelt und auf die Anwesenheit von Proinsulin-C-Peptid (A) und Leptin (B) analysiert. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=7-8 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. *p<0,05 **p<0,01,
11. Die prophylaktische Verabreichung von rekombinantem IFNA senkt die TNF- und MCP-1-Niveaus im Serum von C57BL/6-Mäusen 6 Wochen alte, ab Woche 6 mit einer Hochfettdiät (HFD) gefütterte Wildtyp-C57BL/6-Mäuse wurden mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus) zweimal pro Woche über insgesamt 12 Wochen behandelt. Die Kontrollmäuse erhielten eine Kochsalzlösung. Die Seren wurden in Woche 18 gesammelt und auf die Anwesenheit von TNF (A) und MCP-1 (B) analysiert. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=7-8 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. *p<0,05 **p<0,01,
12. Die prophylaktische Verabreichung von rekombinantem IFNA verhindert die Entwicklung von diät-induzierter Adipositas bei C57BL/6-Mäusen 6 Wochen alte, ab Woche 6 mit einer Hochfettdiät (HFD) gefütterte Wildtyp-C57BL/6-Mäuse wurden mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus) zweimal pro Woche über insgesamt 12 Wochen behandelt. Die Kontrollmäuse erhielten eine Kochsalzlösung. Das Gewicht wurde wöchentlich ab Woche 6 bis Woche 18 gemessen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=7-8 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. ***p<0,001
13. Die therapeutische Verabreichung von rekombinantem IFNA senkt die Proinsulin-C-Peptid- und Leptin-Niveaus im Serum 10 Wochen alte, ab Woche 6 mit einer Hochfettdiät (HFD) gefütterte Wildtyp-C57BL/6-Mäuse wurden therapeutisch mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus, Pfeil) zweimal pro Woche über insgesamt 8 Wochen behandelt. Die Kontrollmäuse erhielten eine Kochsalzlösung. Die Seren wurden in Woche 18 gesammelt und auf die Anwesenheit von Proinsulin-C-Peptid (A) und Leptin (B) analysiert. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=4 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. *p<0,05
14. Rekombinantes IFNA stellt die Insulinsensitivität bei C57BL/6-Mäusen wieder her 10 Wochen alte, ab Woche 6 mit einer Hochfettdiät (HFD) gefütterte Wildtyp-C57BL/6-Mäuse wurden therapeutisch mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus, Pfeil) zweimal pro Woche über insgesamt 8 Wochen behandelt. Die Kontrollmäuse erhielten eine Kochsalzlösung. Der GTT wurde nach Fasten über Nacht durchgeführt. Die Mäuse erhielten eine intraperitoneale Injektion von 10 % D-Glukose (1 g/kg Körpergewicht) für den GTT und eine intraperitoneale Injektion von humanem regulärem Insulin mit einer Dosis von 0,75 U/kg Körpergewicht für den ITT. Blut aus der Schwanzvene (5-10 µl) für den GTT wurde auf Glukose nach 0, 20, 40, 60, 90 und 120 Minuten und für den ITT nach 0, 20, 40, 60 und 120 Minuten mit dem Contour Next-Messgerät von Bayer getestet. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=3-5 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. *p<0,05, ***p<0,001
15. Die therapeutische Verabreichung von rekombinantem IFNA behandelt die diät-induzierte Adipositas bei C57BL/6-Mäusen 10 Wochen alte, ab Woche 6 mit einer Hochfettdiät (HFD) gefütterte Wildtyp-C57BL/6-Mäuse wurden therapeutisch mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus, Pfeil) zweimal pro Woche über insgesamt 8 Wochen behandelt. Die Kontrollmäuse erhielten eine Kochsalzlösung. Das Gewicht wurde wöchentlich von Woche 6 bis Woche 18 gemessen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=4 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. ***p<0,001
16. Die Verabreichung von rekombinantem IFNA senkt die Nahrungsaufnahme bei C57BL/6-Mäusen 6 Wochen alte, ab Woche 6 mit einer Hochfettdiät (HFD) gefütterte Wildtyp-C57BL/6-Mäuse wurden mit rekombinantem IFNA3 (5 µg/Maus) zweimal pro Woche über insgesamt 4 Wochen behandelt. Die Kontrollmäuse erhielten eine Kochsalzlösung. Die Nahrungsaufnahme in g/Woche wurde wöchentlich von Woche 7 bis Woche 10 gemessen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=4 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. *p<0,05, **p<0,01
17. Mit einer normalen Futterdiät gefütterte IFNλRα^-/--Mäuse weisen höhere Proinsulin-C-Peptid- und Leptin-Niveaus im Serum auf Wildtyp (WT)-C57BL/6-Mäuse, globale IFNλRα^-/--Mäuse und CD11c⁺-zellenspezifische IFNλRα^-/--Mäuse wurden mit einer normalen Futterdiät (NCD) gefüttert. Die Seren wurden in Woche 10 gesammelt und auf die Anwesenheit von Proinsulin-C-Peptid (A) und Leptin (B) analysiert. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=4 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. *p<0,05, **p<0,01
18. Mit einer normalen Futterdiät gefütterte IFNλRα^-/--Mäuse entwickeln Adipositas Wildtyp (WT) C57BL/6-Mäuse, globale IFNλRα^-/--Mäuse und CD11c⁺-zellenspezifische IFNλRα^-/--Mäuse wurden mit einer normalen Futterdiät (NCD) gefüttert, und ihr Gewicht wurde in Woche 10 und Woche 26 gemessen. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=10-12 Mäusen pro Gruppe ausgedrückt. ***p<0,001
19. Rekombinante IFNAs erfordern IFNλRα für Aktivität Neutrophile von Wildtyp (WT)-C57BL/6-Mäusen und IFNλRα^-/--Mäusen wurden isoliert und 100 ng/ml IFNA3 oder IFNα2 über 4 h ausgesetzt. Die Zellen wurden dann gesammelt, RNA wurde extrahiert, cDNA wurde erhalten und auf die Expression von ISG15 und OAS1 durch qPCR analysiert. Die Daten sind als Mittelwert ± Standardfehler von n=2 Experimenten pro Gruppe ausgedrückt.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Definitionen
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Aktivator eines IFNA-Rezeptors“ auf jegliche Substanz, Verbindung oder jegliches Molekül, die oder das den IFNA-Rezeptor aktiviert. Der IFNA-Rezeptor umfasst die Untereinheiten IL10R2 (CRF2-4) und IFNAR1 (IL28RA, CRF2-12). Die Aktivierung eines IFNλ-Rezeptors löst die Januskinase-Aktivierung (Jak1 und Tyk2) und die Phosphorylierung und Aktivierung der Transkriptionsfaktoren STAT1, STAT2 und STAT3 und der Interferon-regulierten Transkriptionsfaktoren IRFs aus. Bei der Phosphorylierung translozieren die STATs in den Nukleus, um Hunderte von Genen zu induzieren, insgesamt als IFN-stimulierte Gene oder ISGs bezeichnet. Entsprechend ist ein Aktivator eines IFNλ-Rezeptors jegliche Substanz, Verbindung oder jegliches Molekül, die oder das diese (oder andere) Signalisierungsereignisse über den IFNA-Rezeptor auslöst. Zum Beispiel kann der Aktivator eines IFNA-Rezeptors ein kleines Molekül, ein Antikörper oder ein Antikörperfragment, ein Peptid, ein IFNλ exprimierendes Polynukleotid, IFNλ oder ein IFNA-Derivat sein. Ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors kann auch ein Mittel sein, das eine Zunahme von endogenem IFNλ in einem Patienten nach Verabreichung des Mittels an den Patienten auslöst.
Ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors kann auch als jegliche Substanz, Verbindung oder jegliches Molekül definiert werden, die oder das IFNAR1 aktiviert. Dies kann in Zellen getestet werden, die IFNAR1 (IL28RA, CRF2-12) exprimieren oder denen dieses fehlt, wobei die einzige Alpha-Teileinheit eines IFNλ-Rezeptors Ligandenspezifität bereitstellt und diesen von anderen Rezeptorkomplexen unterscheidet. Zum Beispiel kann dies in humanen embryonischen Nierenzellen 293 getestet werden, die IL-10Rβ/CRF2-4 exprimieren, denen aber IFNAR1 (HEK293; ATCC) fehlt (Hamming OJ et al. EMBO J 2013), untransfiziert oder mit einem IFNAR1 konstitutiv exprimierenden Plasmid transfiziert (z. B. dem Plasmid mit der Katalognummer RC221789 von OriGine Technologies Inc, MD, USA). Die spezifische Reaktion auf den IFNA-Rezeptor-Aktivator kann durch Untersuchen der Aktivierung der Downstream-Signalisierung bestimmt werden, wie z. B. der Phosphorylierung von STAT1 durch Western-Blotting nach 15 und 30 min nach Stimulation und/oder der Induktion von Isg15 und Oas1 durch qPCR 6 h nach Stimulation. Dies sollte nur in IFNλR1-transfizierten Zellen vorliegen, aber vollständig in untransfizierten oder Schein-Plasmid-transfizierten Zellen fehlen.
Ob eine Verbindung ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors ist oder nicht, kann in HEK293-abgeleiteten Zellen getestet werden, die das durch Lucia-Luciferase sekretierte Reportergen unter Kontrolle des Interferon (IFN)-induzierbaren Promoters (bestehend aus dem IFN-stimulierten Gen (ISG) 54-Promoter, gesteigert durch multimere IFN-stimulierte Reaktionselemente) stabil exprimieren, bekannt als HEK-Lucia™ Null-Zellen (Katalogbezeichnung hkl-null; Invivogen, CA, USA). HEK-Lucia™ Null-Zellen können untransfiziert gelassen oder mit einem IFNAR1 konstitutiv exprimierenden Plasmid transfiziert und auf die Induktion von Luciferase-Aktivität 6 h nach Stimulation mit dem IFNA-Rezeptor-Aktivator untersucht werden.
Alternativ kann ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors in THP1-Lucia™ ISG-Zellen, die das sekretierte Luciferase-Reportergen exprimieren, unter Kontrolle eines IRF-induzierbaren Promoters (bestehend aus fünf IFN-stimulierten Reaktionselementen, fusioniert mit einem ISG54-Minimalpromoter) untersucht werden (Katalogbezeichnung thpl-isg; Invivogen, CA, USA). THP1-Lucia™ ISG-Zellen exprimieren IFNAR1 nicht und reagieren auf IFNλ nicht, außer wenn sie mit IFNAR1 transfiziert werden. THP1-Lucia™ ISG-Zellen, untransfiziert oder mit einem IFNAR1 konstitutiv exprimierenden Plasmid transfiziert, können für die Induktion der Luciferase-Aktivität 6 h nach Stimulation mit dem IFNA-Rezeptor-Aktivator bewertet werden. Nur IFNAR1-exprimierende THP1-Lucia™ ISG-Zellen sollten auf den IFNA-Rezeptor-Aktivator reagieren.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „IFNA“ auf Lambda-Interferone, auch bekannt als IFNs Typ III oder IL-28/29. Die IFNA-Familie umfasst gegenwärtig vier bekannte Mitglieder bei Menschen (IFNA1/IL-29, IFNA2/IL-28A, IFNA3/IL-28B und IFNλ4) und zwei bei Mäusen (IFNA2/IL-28A, IFNA3/IL-28B). In einer bevorzugten Ausführungsform hat humanes IFNA1 die in SEQ ID NO: 1 dargestellte Aminosäuresequenz. In einer bevorzugten Ausführungsform hat humanes IFNA2 die in SEQ ID NO: 2 dargestellte Aminosäuresequenz. In einer bevorzugten Ausführungsform hat humanes IFNA3 die in SEQ ID NO: 3 dargestellte Aminosäuresequenz oder die in SEQ ID NO: 4 dargestellte Aminosäuresequenz. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform hat humanes IFNA3 die in SEQ ID NO: 4 dargestellte Aminosäuresequenz. In einer bevorzugten Ausführungsform hat humanes IFNA4 die in SEQ ID NO: 5 dargestellte Aminosäuresequenz. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst humanes IFNA1 die in SEQ ID NO: 1 dargestellte Aminosäuresequenz. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst humanes IFNA2 die in SEQ ID NO: 2 dargestellte Aminosäuresequenz. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst humanes IFNA3 die in SEQ ID NO: 3 dargestellte Aminosäuresequenz oder die in SEQ ID NO: 4 dargestellte Aminosäuresequenz. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform umfasst humanes IFNA3 die in SEQ ID NO: 4 dargestellte Aminosäuresequenz. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst humanes IFNA4 die in SEQ ID NO: 5 dargestellte Aminosäuresequenz.
Der Ausdruck IFNλ umfasst weiterhin Varianten und funktionelle Äquivalente von IFNA1/IL-29, IFNA2/IL-28A, IFNλ3/IL-28B und IFNλ4. Mit Varianten sind im Wesentlichen ähnliche Aminosäuresequenzen gemeint. Die IFNA-Polypeptide gemäß der vorliegenden Erfindung können in diversen Weisen verändert werden, einschließlich Aminosäuresubstitutionen, -deletionen, -verkürzungen und -insertionen. Sie können auch posttranslationalen Modifikationen unterzogen werden. Neuartige Proteine mit Eigenschaften von Interesse können durch Kombinieren von Elementen und Fragmenten von IFNλ-Proteinen oder ihren Rezeptoren gebildet werden, ebenso wie mit anderen Proteinen. Die Verfahren für derartige Manipulationen sind allgemein auf diesem Gebiet bekannt. Die IFNA-Proteine schließen natürlich auftretende Proteine ebenso wie Variationen und modifizierte Formen davon ein. Derartige Varianten haben weiterhin die gewünschte IFNA-Aktivität. Offensichtlich dürfen die Mutationen, die in der die Variante codierenden DNA vorgenommen werden, die Sequenz nicht außerhalb des Leserahmens bringen und sollten bevorzugt keine komplementären Regionen bilden, die eine sekundäre mRNA-Struktur erzeugen könnten. Varianten einer bestimmten Proteinsequenz haben allgemein mindestens etwa 90 %, bevorzugt mindestens etwa 95 % und mehr bevorzugt mindestens etwa 98 % Sequenzidentität mit der bestimmten Proteinsequenz, wie durch Sequenz-Alignmentprogramme bestimmt. Beim Berechnen der prozentualen Identität sind die zu vergleichenden Sequenzen typischerweise in einer Weise aligniert, die die größte Übereinstimmung zwischen den Sequenzen liefert. Ein Beispiel für ein Computerprogramm, das zum Bestimmen der prozentualen Identität verwendet werden kann, ist das GCG-Programmpaket, das GAP beinhaltet (Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, University von Wisconsin, Madison, WI, USA). Der Computeralgorithmus GAP wird zum Alignieren der zwei Polypeptide oder Polynukleotide verwendet, für die die prozentuale Sequenzidentität zu bestimmen ist. Die Sequenzen sind zur optimalen Übereinstimmung ihrer jeweiligen Aminosäuren aligniert (der „Matched Span“, wie durch den Algorithmus bestimmt). Eine „Gap-Opening-Penalty“ (die als 3x die Durchschnittsdiagonale berechnet wird, wobei die „Durchschnittsdiagonale“ der Durchschnitt der Diagonalen der verwendeten Vergleichsmatrix ist; die „Diagonale“ ist der jeder perfekten Aminosäurenübereinstimmung durch die bestimmte Vergleichsmatrix zugeordnete Wert oder die entsprechende Zahl) und eine „Gap-Extension-Penalty“ (die üblicherweise 1/10 der Gap-Opening-Penalty ist) ebenso wie eine Vergleichsmatrix wie z. B. PAM 250 oder BLOSUM 62 werden in Verbindung mit dem Algorithmus verwendet.
Interferon lambda-1 [Homo sapiens]
Accession: NP_742152.1

SEQ ID NO:1

 MAAAWTWLVTLVLGLAVAGPVPTSKPTTTGKGCHIGRFKSLSPQELASFKKARDALEESLKLKNWSCSS
 PVFPGNWDLRLLQVRERPVALEAELALTLKVLEAAAGPALEDVLQPLHTLHHILSQLQACIQPQPTAGPRP
 RGRLHHWLHRLQEAPKKESAGCLEASVTFNLFRLLTRDLKYVADGNLCLRTSTHPEST

Interferon lambda-2 [Homo sapiens]
Accession: NP_742150.1

SEQ ID NO:2
 MKLDMTGDCTPVLVLMAAVLTVTGAVPVARLHGALPDARGCHIAQFKSLSPQELQAFKRAKDALEESLLL
 KDCRCHSRLFPRTWDLRQLQVRERPMALEAELALTLKVLEATADTDPALVDVLDQPLHTLHHILSQFRACI
 QPQPTAGPRTRGRLHHWLYRLQEAPKKESPGCLEASVTFNLFRLLTRDLNCVASGDLCV

Interferon lambda-3 isoform 1 [Homo sapiens]
Accession: NP_001333866.1

SEQ ID NO:3
 MKLDMTGDCMPVLVLMAAVLTVTGAVPVARLRGALPDARGCHIAQFKSLSPQELQAFKRAKDALEESLLL
 KDCKCRSRLFPRTWDLRQLQVRERPVALEAELALTLKVLEATADTDPALGDVLDQPLHTLHHILSQLRACI
 QPQPTAGPRTRGRLHHWLHRLQEAPKKESPGCLEASVTFNLFRLLTRDLNCVASGDLCV

Interferon lambda-3 isoform 2 [Homo sapiens]
Accession: NP_742151.2

SEQ ID NO:4
 MTGDCMPVLVLMAAVLTVTGAVPVARLRGALPDARGCHIAQFKSLSPQELQAFKRAKDALEESLLLKDCK
 CRSRLFPRTWDLRQLQVRERPVALEAELALTLKVLEATADTDPALGDVLDQPLHTLHHILSQLRACIQPQP
 TAGPRTRGRLHHWLHRLQEAPKKESPGCLEASVTFNLFRLLTRDLNCVASGDLCV

Interferon lambda-4 [Homo sapiens]
Accession: NP_001263183.

SEQ ID NO: 5
 MRPSVWAAVAAGLWVLCTVIAAAPRRCLLSHYRSLEPRTLAAAKALRDRYEEEALSWGQRNCSFRPRR
 DPPRPSSCARLRHVARGIADAQAVLSGLHRSELLPGAGPILELLAAAGRDVAACLELARPGSSRKVPGAQ
 KRRHKPRRADSPRCRKASWFNLLRLLTWELRLAAHSGPCL

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „IFNA-Rezeptor“ auf einen Rezeptorkomplex, umfassend die Untereinheiten IL10Rβ (IL10R2, CRF2-4) und IFNλRα (IFNAR1, IL28RA, CRF2-12). Für die Aktivierung eines IFNA-Rezeptors bindet ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors IFNλRα, das sich daraufhin mit IL10Rβ vereinigt. Entsprechend bildet sich der IFNA-Rezeptorkomplex sequentiell in einem Zwei-Schritt-Bindungsereignis. Zunächst bindet die IFNλRα-Teileinheit mit hoher Affinität an IFNλ und kombiniert sich im zweiten Schritt mit der IL-10Rβ-Teileinheit, wodurch der ternäre Komplex mit einer IFNλ/IFNλRα/IL-10Rβ-Stöchiometrie von 1:1:1 gebildet wird. Der zusammengesetzte Komplex überträgt das Signal durch Januskinase-Aktivierung (Jak1 und Tyk2) und Phosphorylierung und Aktivierung der Transkriptionsfaktoren STAT1, STAT2 und STAT3 sowie der Interferon-regulierten Transkriptionsfaktoren IRFs.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „mit Adipositas zusammenhängende Störungen“ auf jegliche Krankheit oder jegliches Leiden, die oder das direkt oder indirekt mit Übergewicht und/oder Adipositas verknüpft ist. Mit Adipositas zusammenhängende Störungen können ererbt oder erworben sein. Bevorzugte, aber nicht darauf beschränkte Beispiele für mit Adipositas zusammenhängende Störungen im Sinn der vorliegenden Erfindung sind Adipositas, Hyperphagie, Prädiabetes, Diabetes, Insulinresistenz, Stoffwechselstörung, Stoffwechselsyndrom, Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, Karotis-Arterienerkrankung, Herzinfarkt, Schlaganfall, Hyperglykämie, beeinträchtigte Glukosetoleranz, Betazellmangel, nichtalkoholische steatotische Lebererkrankung, Steatose der Leber, polyzystisches Ovarialsyndrom, Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, Hyperketonämie, Hyperglukagonämie, Pankreatitis, pankreatische Neoplasmen, kardiovaskuläre Krankheit, Hypertension, koronare Arterienkrankheit, Nierenversagen, Neuropathie, diabetische Retinopathie, Katarakte, endokrine Störungen, Schlafapnoe, polyzystisches Ovarialsyndrom, Neoplasmen von Brust, Darm, Prostata, Rektum und Ovarium, Osteoarthritis, Hyperurikämie, Herzversagen und zerebrovaskuläre Krankheit.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Atherosklerose“ auf eine Krankheit, die Arterienblutgefäße betrifft, einschließlich des Verhärtens (Verkalkens) der Arterien, der Entwicklung von atheromatösen Plaques innerhalb der Arterien und der Bildung von Thromben, die thrombotische oder thromboembolytische Ereignisse auslösen. Die Atherosklerose kann als ein Problem der Läsionsheilung und der chronischen Entzündung angesehen werden. Sie führt zu einer nach innen oder nach außen gerichteten Remodellierung, die eine Blutgefäßstenose und einen Infarkt bzw. eine Blutgefäßvergrößerung und ein Aneurysma verursacht. In jedem Fall können atherosklerotische Plaques erodieren oder reißen und akute klinische Komplikationen auslösen, wie z. B. Hirnschläge, Herzattacken und periphere arterielle Verschlusskrankheiten in den unteren Extremitäten. Die Pathophysiologie der Atherosklerose umfasst diverse wichtige Schritte, einschließlich verstärkter endothelialer fokaler Adhäsion, Permeabilität und Prokoagulation (endotheliale Dysfunktion), Expression von Adhäsionsmolekülen, Monozytenadhäsion und -immigration, Bildung von Schaumzellen und Fettstreifen, Glattmuskulaturzellen (SMC)-Migration von der Tunica media in die Tunica intima, Plaquebildung und schließlich Plaqueruptur und Thrombusbildung. Ein vorherrschendes Thema bei Atherosklerose ist somit das Vorhandensein von oxidativem Stress und Entzündung wegen der Oxidation von LDL und anderem lipidreichem Material.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Gerinnungsstörung“ auf Leiden, bei denen eine erhöhte Blutverklumpung (Hyperkoagulation) auftritt. Eine erhöhte Blutverklumpung kann zur Bildung von Thromben führen, z. B. Bildung von Thromben in Venen, Arterien oder Herzkammern. Die Thromben können den Blutfluss am Ort ihrer Bildung blockieren. Die Thromben können sich auch lösen und entfernte Blutgefäße blockieren. Die Koagulationskaskade beinhaltet >50 Mediatoren mit Pro- oder Antikoagulations-Aktivitäten und wird durch die Aktivierung von Blutplättchen und/oder die Induktion von Gewebefaktor ausgelöst, die die Kontaktwege (nach innen) bzw. die Gewebefaktorwege (nach außen) aktivieren. Eine Koagulationsstörung kann das Ergebnis von prädisponierenden Faktoren sein, z. B. genetischen Mutationen. Eine Koagulationsstörung kann auch eine Folge z. B. einer Operation oder eines Traumas, von verlängerter Immobilisierung, Medikamenten, Adipositas oder Atherosklerose sein.

Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Adipositas“ adipös gemäß einem Klassifikationssystem des Körpergewichts. Derartige Systeme umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, den Body-Mass-Index (BMI), BMI-Prime oder Äquivalente. BMI ist zum Beispiel ein analytisches Werkzeug, das dazu verwendet wird, die Größe einer Person mit ihrem Gewicht zu vergleichen, als grobes Maß von Adipositas. Der BMI wird durch Teilen der Masse einer Person (in kg) durch die Größe (in m) im Quadrat berechnet. Ein Mensch wird als adipös klassifiziert, wenn der BMI-Wert größer als oder gleich 30 (kg/m²) ist. Der Ausdruck „Adipositas“ schließt morbide Adipositas (d. h. BMI größer als oder gleich 40 (kg/m²)), kindliche Adipositas und jegliche andere Art von Adipositas ein, bei der der BMI der Person größer als oder gleich 30 (kg/m²) ist. Adipositas tritt als Ergebnis von komplexen Wechselwirkungen zwischen Genen und der die Energiebilanz regelnden Umgebung, verknüpften pathophysiologischen Prozessen und dem Gewicht auf. Durch ein koordiniertes Netzwerk von zentralen Mechanismen und peripheren Signalen einschließlich Eingaben des sensorischen Nervensystems, neuroendokrinen Achsen und multiplen Zellen und Prozessen innerhalb des adipösen Gewebes, Magen, Pankreas und Leber werden die Nahrungsaufnahme und der Energieverbrauch gesteuert, was zu übermäßiger Adipositas, Gewichtszunahme und diversen metabolischen und physiologischen Wirkungen führen kann.

Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck „Übergewicht“ ein Übergewicht gemäß einem Klassifikationssystem des Körpergewichts. Eine Person wird als übergewichtig klassifiziert, zum Beispiel nach BMI, wenn ihr BMI-Wert gleich oder größer als 25 ist.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Diabetes“ auf eine Krankheit, die durch eine hohe Konzentration von Blutzucker (Hyperglykämie) charakterisiert ist. Zum Beispiel wird Diabetes durch die Demonstration einer der folgenden Bedingungen diagnostiziert: (i) einen Nüchternplasmaglukosewert bei oder über 126 mg/dL (7,0 mmol/I), (ii) eine Plasmaglukose bei oder über 200 mg/dL (11,1 mmol/l) zwei Stunden nach einer oralen Glukose-Belastung von 75 g wie bei einem Glukosetoleranztest oder (iii) Symptome von Hyperglykämie und gelegentlicher Plasmaglukose bei oder über 200 mg/dL (11,1 mmol/I). Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck Diabetes auf „Diabetes Typ 1“, auch bekannt als Diabetes im Kindesalter, Diabetes im Jugendalter und Insulin-abhängige Diabetes. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck Diabetes auch auf „Diabetes Typ 2“, auch bekannt als Diabetes im Erwachsenenalter, Adipositas-verwandte Diabetes und nicht insulinabhängige Diabetes. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck Diabetes auch auf andere Formen von Diabetes einschließlich Gestationsdiabetes, Insulin-resistenter Diabetes Typ 1 (oder „Doppel-Diabetes“), latenter autoimmuner Diabetes von Erwachsenen und Altersdiabetes bei jungen Menschen, was eine Gruppe von mehreren einzelnen Gen-Störungen (monogen) mit starken Familienhistorien ist, die als Diabetes Typ 2 vor einem Alter von 30 Jahren auftritt.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Insulinresistenz“ auf ein Leiden, bei dem die Zellen des Körpers, insbesondere Muskel-, Fett- und Leber-Zellen, nicht wirksam auf Insulin reagieren. Entsprechend erhöht das Pankreas die Insulin-Produktion. Übermäßiges Gewicht trägt auch zu der Entwicklung einer Insulinresistenz bei, da übermäßiges Fett die Fähigkeit des Körpers stört, Insulin zu verwenden. Mangel an körperlicher Tätigkeit reduziert noch mehr die Fähigkeit des Körpers, Insulin zu verwenden. Weitere Risikofaktoren für das Entwickeln einer Insulinresistenz sind genetische Faktoren, Hypertension, Alter und Lebensstil.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Stoffwechselsyndrom“ oder „Stoffwechselstörung“ auf den physiologischen Zustand bei Säugetieren, der typischerweise durch Adipositas, Insulinresistenz, Hyperlipidämie und Hypertension charakterisiert wird. Dies kann weiterhin vaskuläre Abnormalitäten einschließen, wie z. B. Endotheldysfunktion, vaskuläre proinflammatorische Leiden und vaskuläre prokoagulative und prothrombotische Leiden. Das Stoffwechselsyndrom bezieht sich auch auf Syndrome, die mit Gesundheitsrisikofaktoren einhergehen, wie z. B. Hypertriglyceridämie, Hypertension, Kohlenhydratmetabolismus-Störungen, Blutgerinnungsstörungen und Adipositas. Ein Stoffwechselsyndrom kann auch eine Glukoseintoleranz, Dyslipidämie mit erhöhten Triglyceriden, niedriges HDL-Cholesterin, Mikroalbuminurie, Prädominanz von kleinen dichten LDL-Cholesterin-Partikeln, Endotheldysfunktion, oxidativen Stress, Entzündung und verwandte Störungen des polyzystischen Ovarialsyndroms, Fettlebererkrankung und Gicht beinhalten. Die Stoffwechselkrankheit oder das Stoffwechselsyndrom steht im Verdacht, ein Vorläufer für einen großen Bereich von Krankheiten zu sein, einschließlich Diabetes Typ 2, kardiovaskulärer Krankheit, Schlaganfall, Krebs, polyzystischem Ovarialsyndrom, Gicht und Asthma.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Dyslipidämie“ auf abnormale Niveaus von Lipiden (z. B. Triglyceriden, Cholesterin- und/oder Fett-Phospholipiden) im Blut. Die Dyslipidämie im Sinn der vorliegenden Erfindung ist insbesondere Hyperlipidämie.

Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck „Hyperlipidämie“ auf abnormal erhöhte Niveaus von einem oder allen Lipiden und/oder Lipoproteinen im Blut. Die Hyperlipidämie kann im Grunde als entweder familiär (auch primär genannt), verursacht durch spezifische genetische Abnormalitäten, oder erworben (auch sekundär genannt) klassifiziert werden, wenn sie von einer anderen zugrundeliegenden Störung resultiert, die zu Veränderungen im Lipid- und Lipoproteinmetabolismus im Plasma führt. Auch kann die Hyperlipidämie idiopathisch sein, das heißt, ohne bekannte Ursache. Hyperlipidämien werden auch danach klassifiziert, welche Typen von Lipiden erhöht sind, das heißt Hypercholesterolämie, Hypertriglyceridämie oder beide in einer kombinierten Hyperlipidämie. Erhöhte Niveaus von Lipoprotein(en) können auch als eine Form der Hyperlipidämie klassifiziert werden.

Wie hierin verwendet, bezieht sich „Hypercholesterolämie“ auf das Vorliegen von abnormal hohen Niveaus von Cholesterin im Blut. Es ist eine Form von hohen Blutlipiden und „Hyperlipoproteinämie“ (erhöhte Niveaus von Lipoproteinen im Blut). Erhöhte Niveaus von Nicht-HDL-Cholesterin und LDL im Blut kann eine Folge der Diät, von Adipositas, von ererbten (genetischen) Krankheiten (wie z. B. LDL-Rezeptor-Mutationen bei familiärer Hypercholesterolämie) oder des Vorliegens von anderen Krankheiten wie z. B. Diabetes und einer Schilddrüsenunterfunktion sein.

Wie hierin verwendet, bezieht sich „kardiovaskuläre Störung“ oder „kardiovaskuläre Krankheit“ auf Leiden, die das Herz und/oder die Blutgefäße betreffen. Eine kardiovaskuläre Krankheit umfasst, ist aber nicht darauf beschränkt, koronare Arterienkrankheiten, Schlaganfall, Herzversagen, hypertensive Herzkrankheit, rheumatische Herzkrankheit, Kardiomyopathie, Herzarrhythmie, angeborene Herzkrankheit, valvuläre Herzkrankheit, Karditis, Aortenaneurysmen, periphere Arterienkrankheit und venöse Thrombose.

Wie hierin verwendet, bezieht sich „koronare Herzkrankheit“ auf eine Gruppe von Krankheiten, welche umfasst: stabile Angina, instabile Angina, Herzinfarkt und plötzlicher Herztod. Sie gehört zu der Gruppe von kardiovaskulären Krankheiten. Risikofaktoren zum Entwickeln einer koronaren Herzkrankheit sind: hoher Blutdruck, Rauchen, Diabetes, Fehlen von körperlicher Tätigkeit, Adipositas, hohes Blutcholesterin, schlechte Diät und übermäßiger Alkoholkonsum.

Medizinische Verwendungen und Verfahren für die Behandlung oder Prävention

In einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Behandlung von mit Adipositas zusammenhängenden Störungen bereitgestellt. Weiterhin wird ein Verfahren für die Behandlung einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNλ-Rezeptors an einen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt. In einer weiteren Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention von mit Adipositas zusammenhängenden Störungen bereitgestellt. Weiterhin wird ein Verfahren für die Prävention einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an einen Patienten, der eine derartige Prävention benötigt.

In einer Ausführungsform ist die mit Adipositas zusammenhängende Störung Adipositas, Hyperphagie, Prädiabetes, Diabetes (einschließlich Diabetes Typ 1, Diabetes Typ 2 und Gestationsdiabetes), Insulinresistenz, Stoffwechselstörung, Stoffwechselsyndrom, Atherosklerose, koronare Herzkrankheit, Karotis-Arterienerkrankung, Herzinfarkt, Schlaganfall, Thrombose, Koagulation, Dyslipidämie, Hyperlipidämie oder Hypercholesterolämie.

Die vorliegende Erfindung umfasst unter anderem die folgenden Punkte:

1. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention oder Behandlung einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung bei einem Patienten.
2. Ein Verfahren für die Prävention oder Behandlung einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung bei einem Patienten, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten, der eine derartige Behandlung oder Prävention benötigt.
3. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, wobei die mit Adipositas zusammenhängende Störung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Adipositas, Hyperphagie, Prädiabetes, Diabetes (einschließlich Diabetes Typ 1, Diabetes Typ 2 und Gestationsdiabetes), Insulinresistenz, Stoffwechselstörung, Stoffwechselsyndrom, koronarer Herzkrankheit, Karotis-Arterienerkrankung, Herzinfarkt, Schlaganfall, Thrombose, Dyslipidämie, Hyperlipidämie oder Hypercholesterolämie.
4. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 3, wobei die mit Adipositas zusammenhängende Störung Adipositas ist.
5. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 3, wobei der Diabetes Diabetes Typ 1 oder Diabetes Typ 2 ist.
6. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die therapeutische Reduzierung des Körpergewichts eines Patienten.
7. Ein Verfahren für die therapeutische Reduzierung des Körpergewichts eines Patienten, umfassend das Verabreichen eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten.
8. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die therapeutische Reduzierung des Übergewichts eines Patienten.
9. Ein Verfahren für die therapeutische Reduzierung des Übergewichts eines Patienten, umfassend das Verabreichen eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten.
10. Die Verwendung eines Aktivators eines IFNλ-Rezeptors für die nicht-therapeutische Reduzierung des Körpergewichts eines Patienten, wobei die nicht-therapeutische Reduzierung des Körpergewichts wahlweise die Unterdrückung des Appetits und/oder die Einschränkung von übermäßigem Essen beinhaltet.
11. Ein Verfahren für die nicht-therapeutische Reduzierung des Körpergewichts eines Patienten, umfassend das Verabreichen eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten, wobei die nicht-therapeutische Reduzierung des Körpergewichts wahlweise die Unterdrückung des Appetits und/oder die Einschränkung von übermäßigem Essen beinhaltet.
12. Verwendung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors für die nicht-therapeutische Reduzierung des Übergewichts eines Patienten, wobei die nicht-therapeutische Reduzierung des Übergewichts wahlweise die Unterdrückung des Appetits und/oder die Einschränkung von übermäßigem Essen beinhaltet.
13. Ein Verfahren für die nicht-therapeutische Reduzierung des Übergewichts eines Patienten, umfassend das Verabreichen eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten, wobei die nicht-therapeutische Reduzierung des Übergewichts wahlweise die Unterdrückung des Appetits und/oder die Einschränkung von übermäßigem Essen beinhaltet.
14. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-13, wobei der Patient ein Säugetierpatient ist.
15. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-13, wobei der Patient ein Mensch ist.
16. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-15, wobei der Aktivator eines IFNλ-Rezeptors in Kombination mit einem oder mehreren weiteren therapeutischen Mitteln verabreicht wird.
17. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 16, wobei das weitere therapeutische Mittel/die weiteren therapeutischen Mittel ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus Insulin, Metformin (Glucophage), Meglitiniden (Prandin und Starlix), Sulfonylharnstoffen (Glyburid/DiaBeta, Glipizid/Glucotrol und Glimepiride/Amaryl), Canagliflozin (Invokana) und Dapagliflozin (Farxiga), Thiazolidindionen, wie z. B. Pioglitazon (Actos), Acarbose (Precose), Pramlintid (Symlin), Exenatid (Byetta), Liraglutid (Viktoza), Langzeit-Exenatid (Bydureon), Albiglutid (Tanzeum), Dulaglutid (Trulicity), DPP-IV-Inhibitoren (Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin), Phentermin, Diethylpropion, Phendimetrazin, Benzphetamin, Oxyntomodulin, Fluoxetinhydrochlorid, Qnexa (Topiramat und Phentermin), Excalia (Bupropion und Zonisamid), Contrave (Bupropion und Naltrexon), Xenical (Orlistat), Cetilistat und GT 389-255, Statinen, Cholesterinsenkern wie z. B. Inhibitoren von Proproteinkonvertase-Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9), ACE-Inhibitoren, Aldosteron-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern, Beta-Blockern, Calciumkanal-Blockern, Aggregationshemmern wie z. B. Aspirin, Clopidogrel (Plavix) oder Dipyridamol (Persantin), Koagulationshemmern wie z. B. Warfarin (Coumadin), Heparin, direkten Faktor-Xa-Inhibitoren, direkten Thrombin-Inhibitoren, Hydralazin, Diuretika, Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Anti-TNF, Anti-IL-1 und Anti-IL-6.
18. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-17, wobei der Aktivator eines IFNλ-Rezeptors ein kleines Molekül, ein Antikörper oder ein Antikörperfragment, ein Peptid, ein IFNλ exprimierendes Polynukleotid, IFNλ oder ein IFNλ-Derivat ist.
19. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 18, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors IFNλ ist.
20. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 19, wobei das IFNλ humanes IFNλ ist.
21. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 20, wobei das IFNλ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus IFNA1, IFNA2, IFNA3 und IFNλ4.
22. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 21, wobei das IFNλ IFNλ1 ist.
23. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 21, wobei das IFNλ IFNA2 ist.
24. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 21, wobei das IFNλ IFNA3 ist.
25. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 21, wobei das IFNλ IFNλ4 ist.
26. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 19-25, wobei ein Säugetier mit homologem IFNλ behandelt wird.
27. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 19-26, wobei das IFNλ pegyliert ist, insbesondere monopegyliert oder mit einer Polyalkyloxid-Gruppe konjugiert ist.
28. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 19-27, wobei das IFNλ über intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion; über orale, topische oder transmukosale Verabreichung; oder über nasale oder pulmonale Inhalation verabreicht wird.
29. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 19-27, wobei das IFNλ über eine Gentherapie verabreicht wird.
30. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 19-29, wobei das IFNλ wöchentlich verabreicht wird.
31. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 19-29, wobei das IFNλ alle zwei Wochen verabreicht wird.
32. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 19-29, wobei das IFNλ zweimal pro Woche verabreicht wird.
33. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 19-32, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 10 µg bis 10 mg verabreicht wird.
34. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 33, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 100 µg bis 9 mg verabreicht wird.
35. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 34, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 500 µg bis 8 mg verabreicht wird.
36. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 35, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 1 mg bis 7 mg verabreicht wird.
37. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 36, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 2 mg bis 6 mg verabreicht wird.
38. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 37, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 5 mg verabreicht wird.
39. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 19-32, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 0,1-150 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
40. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 39, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 0,5-100 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
41. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 40, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 1-90 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
42. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 41, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 10-80 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
43. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 42, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 20-70 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
44. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 43, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 60 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
45. Ein Verfahren für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung leidenden Patienten für die Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors, wobei das Verfahren das Verabreichen des Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten und das Bestimmen der Wirkung auf die mit Adipositas zusammenhängende Störung umfasst.
46. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung leidenden Patienten für die Behandlung mit dem Aktivator eines IFNA-Rezeptors, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors an den Patienten verabreicht wird, und die Wirkung auf die mit Adipositas zusammenhängende Störung bestimmt wird.
47. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verwendung für die Behandlung einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung.

In einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Behandlung von Atherosklerose bereitgestellt. Weiterhin wird ein Verfahren für die Behandlung von Atherosklerose bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an einen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt. In einer weiteren Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention von Atherosklerose bereitgestellt. Weiterhin wird ein Verfahren für die Prävention der Atherosklerose bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an einen Patienten, der eine derartige Prävention benötigt.

In einer Ausführungsform ist die Atherosklerose Atherosklerose, Mönckeberg-Atherosklerose oder Arteriolosklerose.

In einer Ausführungsform der Erfindung wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Behandlung von Gerinnungsstörungen bereitgestellt. Weiterhin wird ein Verfahren für die Behandlung einer Gerinnungsstörung bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an einen Patienten, der eine derartige Behandlung benötigt. In einer weiteren Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention von Gerinnungsstörungen bereitgestellt. Weiterhin wird ein Verfahren für die Prävention von Gerinnungsstörungen bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an einen Patienten, der eine derartige Prävention benötigt.

In einer Ausführungsform ist die Gerinnungsstörung Thrombose, venöse Thrombose, tiefe Venenthrombose, arterielle Thrombose, Glieder-Ischämie, Schlaganfall oder Herzinfarkt.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Behandlung von Adipositas bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Behandlung von Prädiabetes oder Diabetes (einschließlich Diabetes Typ 1, Diabetes Typ 2 und Gestationsdiabetes) bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Behandlung einer Stoffwechselstörung oder eines Stoffwechselsyndroms bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Behandlung einer koronaren Herzkrankheit bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Behandlung eines Schlaganfalls bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Behandlung einer Thrombose bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Behandlung einer Hypercholesterolämie bereitgestellt.

In einer bevorzugten bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention von Adipositas bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention von Prädiabetes oder Diabetes (einschließlich Diabetes Typ 1, Diabetes Typ 2 und Gestationsdiabetes) bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention einer Stoffwechselstörung oder eines Stoffwechselsyndroms bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention einer koronaren Herzkrankheit bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention eines Schlaganfalls bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention einer Thrombose bereitgestellt.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention einer Hypercholesterolämie bereitgestellt.

Ebenso wird in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Aktivator eines IFNλ-Rezeptors zur Verwendung für die Reduzierung von atheromatöser Plaquebildung und -ruptur bereitgestellt.

Ebenso wird in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Aktivator eines IFNλ-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention von atheromatöser Plaquebildung und -ruptur bereitgestellt.

Weitere Leiden, die mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors gemäß der Erfindung behandelt oder verhindert werden können, sind, sind aber nicht darauf beschränkt, Hyperglykämie, beeinträchtigte Glukosetoleranz, Betazellmangel, nichtalkoholische steatotische Lebererkrankung, Steatose der Leber, Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Hyperketonämie, Hyperglukagonämie, Pankreatitis, pankreatische Neoplasmen, kardiovaskuläre Krankheit, Hypertension, koronare Arterienkrankheit, Nierenversagen, Neuropathie, diabetische Retinopathie, Katarakte, endokrine Störungen, Schlafapnoe, polyzystisches Ovarialsyndrom, Neoplasmen von Brust, Darm, Prostata, Rektum und Ovarium, Osteoarthritis, Hyperurikämie, Herzversagen und zerebrovaskuläre Krankheit.

Auch kann gemäß der vorliegenden Erfindung ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zum Regulieren der Ansprechbarkeit auf Insulin bei einem Patienten verwendet werden. In einer Ausführungsform stellt ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors die Insulinsensitivität oder -ansprechbarkeit wieder her. In einer weiteren Ausführungsform erzeugt ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors die Insulinsensitivität oder -ansprechbarkeit. In einer weiteren Ausführungsform erhöht ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors die Glukoseaufnahme einer Zelle.

Weiterhin wird gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendung eines Aktivators eines IFNλ-Rezeptors für die nicht-therapeutische Reduzierung des Körpergewichts bereitgestellt. Eine derartige Reduzierung des Gewichts kann durch die Unterdrückung des Appetits erreicht werden. Auch kann eine derartige Reduzierung des Gewichts durch die Einschränkung von übermäßigem Essen erreicht werden. In einer Ausführungsform wird eine Verwendung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors für die Reduzierung des Gewichts bei einer Person bereitgestellt. In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verwendung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors für die Beibehaltung eines bestimmten Gewichts bei einer Person bereitgestellt. Eine Beibehaltung des Gewichts kann nach Gewichtsverlust wünschenswert sein.

Ebenso wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die therapeutische Reduzierung des Körpergewichts bereitgestellt. Eine derartige Reduzierung des Gewichts kann durch die Unterdrückung des Appetits erreicht werden. Auch kann eine derartige Reduzierung des Gewichts durch die Einschränkung von übermäßigem Essen erreicht werden. In einer Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die therapeutische Reduzierung des Gewichts bei einer Person bereitgestellt. In einer weiteren Ausführungsform wird eine Verwendung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors für die Beibehaltung eines bestimmten Gewichts bei einer Person bereitgestellt. Eine Beibehaltung des Gewichts kann nach Gewichtsverlust wünschenswert sein.

Ebenso wird ein Verfahren für die Reduzierung des Körpergewichts eines Patienten bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten. Eine derartige Reduzierung des Gewichts kann durch die Unterdrückung des Appetits erreicht werden. Auch kann eine derartige Reduzierung des Gewichts durch die Einschränkung von übermäßigem Essen erreicht werden. In einer Ausführungsform wird ein Verfahren für die Reduzierung des Gewichts bei einer Person bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten. Weiterhin wird ein Verfahren für die Beibehaltung des Gewichts bei einer Person bereitgestellt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten. Eine Beibehaltung des Gewichts kann nach Gewichtsverlust wünschenswert sein.

Die gemäß den Verfahren und Verwendungen der vorliegenden Erfindung zu behandelnden, analysierenden oder diagnostizierenden Patienten können jegliche Art von Säugetieren sein, wie z. B. Mäuse, Ratten, Hamster, Meerschweinchen, Katzen, Hunde, Pferde, Affen, Kamele, Lamas, Löwen, Tiger und Elefanten. In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Patient ein Mensch.

In einer Ausführungsform ist der Aktivator eines IFNA-Rezeptors ein kleines Molekül. In einer weiteren Ausführungsform ist der Aktivator eines IFNA-Rezeptors ein Antikörper oder ein Antikörperfragment. In einer weiteren Ausführungsform ist der Aktivator eines IFNA-Rezeptors ein Peptid. In noch einer weiteren Ausführungsform ist der Aktivator eines IFNA-Rezeptors ein IFNλ exprimierendes Polynukleotid. Weiterhin kann der Aktivator eines IFNλ-Rezeptors IFNλ oder ein IFNA-Derivat sein. In einer Ausführungsform ist der Aktivator eines IFNA-Rezeptors ein Mittel, dass eine Zunahme von endogenem IFNλ auslöst.

In einer Ausführungsform bindet der Aktivator eines IFNA-Rezeptors an den IFNA-Rezeptor und löst eine Jak1- und Tyk2-Aktivierung aus. In einer weiteren Ausführungsform bindet der Aktivator eines IFNλ-Rezeptors an den IFNA-Rezeptor und vermittelt eine STAT1-, STAT2- und/oder STAT3-Phosphorylierung. In einer weiteren Ausführungsform bindet der Aktivator eines IFNA-Rezeptors an den IFNA-Rezeptor und vermittelt eine STAT1-, STAT2- und/oder STAT3-Translozierung in den Nukleus. In einer weiteren Ausführungsform bindet der Aktivator eines IFNA-Rezeptors an den IFNA-Rezeptor und vermittelt eine Gentranskription.

In einer Ausführungsform ist der Aktivator eines IFNA-Rezeptors IFNλ. Das IFNλ kann humanes IFNλ sein. In einer Ausführungsform ist das IFNλ IFNA1, insbesondere humanes IFNA1. In einer weiteren Ausführungsform ist das IFNλ IFNA2, insbesondere humanes IFNA2. In einer weiteren Ausführungsform ist das IFNλ IFNA3, insbesondere humanes IFNA3. In noch einer weiteren Ausführungsform ist das IFNλ IFNλ4, insbesondere humanes IFNλ4.

Das gemäß der vorliegenden Erfindung zu verwendende oder zu verabreichende IFNλ kann von jeglicher Säugetierspezies abgeleitet sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das IFNλ homolog mit Bezug auf das Säugetier, d. h. es stellt IFNλ von der gleichen Spezies wie das zu behandelnde Säugetier dar. Zum Beispiel wird in einer Ausführungsform, wobei der Patient eine Maus ist, murines IFNλ verabreicht. Weiterhin ist, wenn der Patient ein Mensch ist, das IFNλ, das in Verbindung mit der Behandlung oder Prävention der vorliegenden Erfindung verwendet oder verabreicht wird, humanes IFNλ.

IFNλ kann aus einer Anzahl von verschiedenen Quellen hergestellt werden. Zum Beispiel kann rekombinantes IFNλ in einer Zelle unter Verwendung einer Anzahl von verschiedenen Expressionssystemen (sowohl prokaryotischen als auch eukaryotischen) exprimiert und isoliert werden. Wahlweise kann IFNλ mit einem Protein-Tag fusioniert werden. Rekombinantes IFNλ kann exprimiert werden, in den Überstand sekretiert werden, und IFNλ kann dann aus dem Überstand aufgereinigt werden. Verfahren, mit denen rekombinante Polypeptide exprimiert und aus Zellen aufgereinigt werden können, sind auf diesem Gebiet bekannt. Derartige Verfahren sind z. B. in Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2001. 3. Ausgabe, offenbart. IFNλ kann auch synthetisch in einem zellfreien In-vitro-System synthetisiert werden. Dabei können aufgereinigte RNA-Polymerase, Ribosome, tRNA und Ribonukleotide verwendet werden.

In einer Ausführungsform ist das IFNλ an PEG konjugiert. In einer Ausführungsform ist das IFNλ monopegyliert. Die PEGylierung ist ein Verfahren, wobei ein Polypeptid oder eine Peptidomimetikum-Verbindung derart modifiziert wird, dass ein oder mehrere Polyethylenglykol (PEG)-Moleküle kovalent an der Seitenkette von einer oder mehreren Aminosäuren oder Derivaten davon angebracht werden. Sie ist eine der wichtigsten Techniken für die Änderung der Molekülstruktur (MASC). Weitere MASC-Techniken können ebenfalls verwendet werden. Derartige Techniken können die pharmakodynamischen Eigenschaften des IFNλ verbessern, indem zum Beispiel die Halbwertszeit in vivo verlängert wird. Ein PEG-Proteinkonjugat kann gebildet werden, indem zunächst die PEG-Gruppe aktiviert wird, sodass sie mit dem Protein oder der peptidomimetischen Verbindung reagiert und sich daran bindet. PEG-Gruppen können erheblich im Molekulargewicht und der Konformation variieren. PEG2 beinhaltet die Bindung eines PEG von 30 kDa (oder weniger) an eine Lysin-Animosäure (obwohl die PEGylierung auf die Addition von PEG an andere Aminosäuren erweitert werden kann), die weiterreagiert und eine verzweigte Struktur bildet, die sich wie ein lineares PEG mit viel größerem Molekulargewicht verhält (Kozlowski et al., (2001), Biodrugs 15, 419-429). Verfahren, die verwendet werden können, um die PEG-Moleküle kovalent an Polypeptide anzubringen, sind weiterhin in Roberts et al., (2002) Adv. Drug Deliv Rev 54, 459-476, Bhadra et al., (2002) Pharmazie 57, 5-29, Kozlowski et al., (2001) J Control Release 72, 217-224, und Veronese (2001) Biomaterials, 22, 405-417 und den darin genannten Referenzen beschrieben. Pegyliertes IFNλ kann auch wie z. B. in WO 2013028233 beschrieben hergestellt werden.

IFNλ kann mit jeglicher anderen geeigneten Gruppe konjugiert werden. Zum Beispiel kann das IFNλ mit einer Polyalkyloxid-Gruppe konjugiert werden.

Diagnostische Verwendungen und Verfahren

In einer Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung leidenden Patienten für die Behandlung mit dem Aktivator eines IFNA-Rezeptors bereitgestellt, wobei der Aktivator eines IFNλ-Rezeptors an den Patienten verabreicht wird, und die Wirkung auf die mit Adipositas zusammenhängende Störung bestimmt wird. Ebenso wird ein Verfahren für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung leidenden Patienten für die Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors bereitgestellt, wobei das Verfahren das Verabreichen des Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten und das Bestimmen der Wirkung auf die mit Adipositas zusammenhängende Störung umfasst.

Eine Verbesserung der mit Adipositas zusammenhängenden Störung zeigt an, dass der Patient für die Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors empfänglich ist. Die Verbesserung der mit Adipositas zusammenhängenden Störung kann unter Verwendung von bewährten Mitteln gemessen werden, wie z. B. durch Bestimmen der Niveaus von metabolischen Verbindungen in einem Patienten oder Bestimmen des Gewichtsverlusts eines Patienten.

In einer Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an Atherosklerose leidenden Patienten für die Behandlung mit dem Aktivator eines IFNA-Rezeptors bereitgestellt, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors an den Patienten verabreicht wird und die Wirkung auf die Atherosklerose bestimmt wird. Ebenso wird ein Verfahren für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an Atherosklerose leidenden Patienten für die Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors bereitgestellt, wobei das Verfahren das Verabreichen des Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten und das Bestimmen der Wirkung auf die Atherosklerose umfasst.

Eine Verbesserung der Atherosklerose zeigt an, dass der Patient für die Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors empfänglich ist.

In einer Ausführungsform wird ein Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an einer Gerinnungsstörung leidenden Patienten für die Behandlung mit dem Aktivator eines IFNA-Rezeptors bereitgestellt, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors an den Patienten verabreicht wird und die Wirkung auf die Gerinnungsstörung bestimmt wird. Ebenso wird ein Verfahren für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an einer Gerinnungsstörung leidenden Patienten für die Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors bereitgestellt, wobei das Verfahren das Verabreichen des Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten und das Bestimmen der Wirkung auf die Gerinnungsstörung umfasst.

Eine Verbesserung der Gerinnungsstörung zeigt an, dass der Patient für die Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors empfänglich ist.

Arten der Verabreichung

Der Aktivator eines IFNA-Rezeptors kann als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert werden, umfassend den Aktivator eines IFNA-Rezeptors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Der Aktivator eines IFNA-Rezeptors oder die Zusammensetzung, umfassend den Aktivator eines IFNλ-Rezeptors, kann allein oder in Kombination mit weiteren therapeutische Mitteln (Kombination) für die Behandlung oder Prävention des Leidens oder für die diagnostischen Zwecke, wie sie hierin beschrieben oder beansprucht sind, eingesetzt werden. Das oder die weitere(n) therapeutische(n) Mittel kann oder können ein oder mehrere Mittel sein, die eine therapeutische Aktivität bei einer oder mehreren der hierin beschriebenen Stoffwechselstörungen oder dem damit zusammenhängenden pathologischen Leiden aufweisen. Weitere Therapeutika, die in Kombination mit dem Aktivator eines IFNA-Rezeptors verabreicht werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Insulin, Metformin (Glucophage), Meglitinide (Prandin und Starlix), Sulfonylharnstoffe (Glyburid/DiaBeta, Glipizid/Glucotrol und Glimepiride/Amaryl), Canagliflozin (Invokana) und Dapagliflozin (Farxiga), Thiazolidinedione wie z. B. Pioglitazon (Actos), Acarbose (Precose), Pramlintid (Symlin), Exenatid (Byetta), Liraglutid (Victoza), Langzeit-Exenatid (Bydureon), Albiglutid (Tanzeum), Dulaglutid (Trulicity), DPP-IV-Inhibitoren (Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin), Phentermin, Diethylpropion, Phendimetrazin, Benzphetamin, Oxyntomodulin, Fluoxetinhydrochlorid, Qnexa (Topiramat und Phentermin), Excalia (Bupropion und Zonisamid), Contrave (Bupropion und Naltrexon), Xenical (Orlistat), Cetilistat und GT 389-255, Statine, Cholesterinsenker wie z. B. Inhibitoren von Proproteinkonvertase-Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9), ACE-Inhibitoren, Aldosteron-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker, Beta-Blocker, Calciumkanal-Blocker, Aggregationshemmer wie z. B. Aspirin, Clopidogrel (Plavix) oder Dipyridamol (Persantin), Koagulationshemmer wie z. B. Warfarin (Coumadin), Heparin, direkte Faktor-Xa-Inhibitoren, direkte Thrombin-Inhibitoren, Hydralazin, Diuretika, Kortikosteroide, nichtsteroidale Entzündungshemmer, Anti-TNF, Anti-IL-1 und Anti-IL-6.

In einigen Ausführungsformen werden die hierin bereitgestellten Verbindungen oder Zusammensetzungen und die weiteren therapeutischen Mittel zusammen verabreicht, während in anderen Ausführungsformen die hierin bereitgestellten Verbindungen oder Zusammensetzungen und die weiteren therapeutischen Mittel separat verabreicht werden. Bei separater Verabreichung kann dies gleichzeitig oder sequentiell in irgendeiner Reihenfolge stattfinden.

Die Mengen der hierin bereitgestellten Verbindungen oder Zusammensetzungen und die weiteren therapeutischen Mittel und die relativen Zeitpunkte der Verabreichung werden von der Fachperson auf diesem Gebiet ausgewählt, um die gewünschte kombinierte therapeutische Wirkung zu erzielen. Die Verabreichung einer hierin bereitgestellten Verbindung oder Zusammensetzung in Kombination mit weiteren Behandlungsmitteln kann durch gleichzeitige Verabreichung in einer einzigen, beide Therapeutika enthaltenden Zusammensetzung oder in separaten Zusammensetzungen mit je einem der Therapeutika erfolgen. Alternativ kann die Kombination separat in sequentieller Weise verabreicht werden, wobei ein Behandlungsmittel zuerst verabreicht wird und das andere danach oder vice versa.

Eine derartige sequentielle Verabreichung kann zeitnah oder mit einem Zeitabstand durchgeführt werden.

Der Aktivator eines IFNA-Rezeptors, die Zusammensetzung, umfassend den Aktivator eines IFNλ-Rezeptors, und die Kombinationen können über jeglichen Weg verabreicht werden, einschließlich intravenöser, intraperitonealer, subkutaner und intramuskulärer Injektion; über orale, topische, transmukosale Verabreichung; oder über nasale oder pulmonale Inhalation. Eine Depotinjektion kann ebenfalls eingesetzt werden. Verfahren zum Formulieren und Verabreichen von Polypeptiden für diverse Verabreichungswege sind auf diesem Gebiet bekannt. Siehe zum Beispiel Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, Zweite Ausgabe, Lars Hovgaard, Sven Frokjaer, Marco van de Weert; 14. November 2012 von CRC Press.

Peptide aktivierendes IFNλ kann über Gentherapie verabreicht werden. In einer Ausführungsform wird IFNλ oder ein IFNA-Derivat über Gentherapie verabreicht. Ein IFNλ codierendes Nukleinsäure-Molekül oder ein IFNA-Derivat wird an einen Patienten verabreicht, so dass es in die Zellen des Patienten eingebracht wird, wo die Nukleinsäure transkribiert und in ein IFNA-Polypeptid umgesetzt wird. Ein derartiges Einbringen kann durch virale und nichtvirale Verfahren erreicht werden.

In einer Ausführungsform können die Verbindungen und Kombinationen der Erfindung über eine Miniaturvorrichtung verabreicht werden, wie z. B. eine implantierbare Infusionspumpe, die derart gestaltet ist, dass sie eine langzeitige kontinuierliche oder intermittierende Medikamenteninfusion liefert. Derartige Vorrichtungen können verwendet werden, um einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors über intravenöse, intraarterielle, subkutane, intraperitoneale, intrathekale, epidurale oder intraventrikuläre Wege zu verabreichen.

Dosierung

Der Aktivator eines IFNA-Rezeptors kann gemäß jeglichem geeignetem Dosierungsschema verabreicht werden.

Der Aktivator eines IFNA-Rezeptors, die Zusammensetzungen, umfassend den Aktivator eines IFNλ-Rezeptors, und die Kombinationen können in diversen Intervallen verabreicht werden. Die Dosierungsintervalle werden so ausgewählt, dass die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Im Fall von nicht-therapeutischen Verwendungen und Verfahren wird das Dosierungsintervall so ausgewählt, dass die gewünschte Wirkung auf Gewichtsverlust oder Gewichtsbeibehaltung erzielt wird. In einer bevorzugten Ausführungsform werden der Aktivator eines IFNA-Rezeptors, die Zusammensetzungen, umfassend den Aktivator eines IFNA-Rezeptors, und die Kombinationen in einem wöchentlichen Dosierungsintervall verabreicht.

In einer weiteren Ausführungsform werden der Aktivator eines IFNA-Rezeptors, die Zusammensetzungen, umfassend den Aktivator eines IFNA-Rezeptors, und die Kombinationen zweimal pro Woche verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform werden der Aktivator eines IFNA-Rezeptors, die Zusammensetzungen, umfassend den Aktivator eines IFNA-Rezeptors, und die Kombinationen alle zwei Tage verabreicht. In noch einer weiteren Ausführungsform werden der Aktivator eines IFNA-Rezeptors, die Zusammensetzungen, umfassend den Aktivator eines IFNA-Rezeptors, und die Kombinationen täglich verabreicht.

In einer weiteren Ausführungsform werden der Aktivator eines IFNA-Rezeptors, die Zusammensetzungen, umfassend den Aktivator eines IFNA-Rezeptors, und die Kombinationen jede zweite Woche verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform werden der Aktivator eines IFNA-Rezeptors, die Zusammensetzungen, umfassend den Aktivator eines IFNA-Rezeptors, und die Kombinationen alle drei Wochen verabreicht. In noch einer weiteren Ausführungsform werden der Aktivator eines IFNA-Rezeptors, die Zusammensetzungen, umfassend den Aktivator eines IFNA-Rezeptors, und die Kombinationen einmal pro Monat verabreicht.

Die verabreichte Menge des Aktivators eines IFNA-Rezeptors wird so ausgewählt, dass die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Im Fall von nicht-therapeutischen Verwendungen und Verfahren wird die verabreichte Menge des Aktivators eines IFNA-Rezeptors so ausgewählt, dass die gewünschte Wirkung auf Gewichtsverlust oder Gewichtsbeibehaltung erzielt wird. Der Aktivator eines IFNA-Rezeptors kann als feste Dosis oder als gewichtsbasierte Dosis verabreicht werden.

In einer Ausführungsform wird eine feste Dosis von 10 µg bis 10 mg IFNλ verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform wird eine feste Dosis von 100 µg bis 9 mg IFNλ verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform wird eine feste Dosis von 500 µg bis 8 mg IFNλ verabreicht. In noch einer weiteren Ausführungsform wird eine feste Dosis von 1 mg bis 7 mg IFNλ verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine feste Dosis von 2 mg bis 6 mg IFNλ verabreicht. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform wird eine feste Dosis von 5 mg IFNλ verabreicht.

In einer Ausführungsform wird eine Dosis von IFNλ von 0,1 µg/kg Körpergewicht bis 150 µg/kg Körpergewicht verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform wird eine Dosis von IFNλ von 0,5 µg/kg Körpergewicht bis 100 µg/kg Körpergewicht verabreicht. In einer weiteren Ausführungsform wird eine Dosis von IFNλ von 1 µg/kg Körpergewicht bis 90 µg/kg Körpergewicht verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Dosis von IFNλ von 10 µg/kg Körpergewicht bis 80 µg/kg Körpergewicht verabreicht. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird eine Dosis von IFNλ von 20 µg/kg Körpergewicht bis 70 µg/kg Körpergewicht verabreicht. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform wird eine Dosis von IFNλ von 60 µg/kg Körpergewicht verabreicht.

In einer Ausführungsform wird eine Dosis von 10 µg bis 10 mg IFNλ in einem wöchentlichen Dosierungsintervall verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine feste Dosis von 2 mg bis 6 mg IFNλ in einem wöchentlichen Dosierungsintervall verabreicht. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform wird eine feste Dosis von 5 mg IFNλ in einem wöchentlichen Dosierungsintervall verabreicht.

In einer weiteren Ausführungsform wird eine Dosis von IFNλ von 0,1 µg/kg Körpergewicht bis 150 µg/kg Körpergewicht in einem wöchentlichen Dosierungsintervall verabreicht. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Dosis von IFNλ von 10 µg/kg Körpergewicht bis 80 µg/kg Körpergewicht in einem wöchentlichen Dosierungsintervall verabreicht. In einer mehr bevorzugten Ausführungsform wird eine Dosis von IFNλ von 60 µg/kg Körpergewicht in einem wöchentlichen Dosierungsintervall verabreicht.

Formulierungen

Der Aktivator des IFNλ-Rezeptors kann in jeder geeigneten Formulierung vorhanden sein oder verabreicht werden.

Das IFNλ, und die Zusammensetzungen, die IFNλ, enthalten, das bzw. die hierin bereitgestellt werden, können für die Lagerung lyophilisiert und vor der Verwendung in einer geeigneten Flüssigkeit rekonstituiert werden. Die Flüssigkeit kann steriles Wasser oder eine geeignete sterile Lösung sein. Jedes geeignete Lyophilisierungsverfahren (z. B. Sprühtrocknen, Kuchentrocknen) und/oder jede geeignete Rekonstitutionstechnik können verwendet werden. In einer bestimmten Ausführungsform stellt die Erfindung eine Zusammensetzung bereit, die ein lyophilisiertes (gefriergetrocknetes) IPNλ umfasst.

In einer Ausführungsform wird das lyophilisierte IPNλ oder die lyophilisierte Zusammensetzung, die IPNλ umfasst, zusammen mit einer Flüssigkeit, die für die Rekonstitution geeignet ist, und einer Spritze zur Injektion bereitgestellt.

In einer weiteren Ausführungsform wird eine flüssige Formulierung von IPNλ bereitgestellt. Die flüssige Formulierung kann einen oder mehrere Stabilisatoren umfassen. In einer Ausführungsform ist die flüssige Formulierung frei von Stabilisatoren. In einem Aspekt ist die flüssige Formulierung bei einer Lagerung bei 4°C für eine Dauer von 3 Monaten, bevorzugt 6 Monaten und mehr bevorzugt 12 Monaten stabil. In einem weiteren Aspekt ist die flüssige Formulierung bei einer Lagerung bei Raumtemperatur für eine Dauer von 3 Monaten, bevorzugt 6 Monaten und mehr bevorzugt 12 Monaten stabil.

In einer Ausführungsform umfasst die Formulierung ein Trägerprotein. Das Trägerprotein kann Albumin sein. Die Rolle von Albumin als ein Trägermolekül und seine inerte Natur sind wünschenswerte Eigenschaften für die Verwendung als Träger und Transporter von Polypeptiden in vivo. In einer Ausführungsform wird das Trägerprotein mit IPNλ fusioniert. Beispielsweise kann IPNλ mit Albumin fusioniert werden. Die Fusion des Trägerproteins, wie Albumin, mit IPNλ kann durch Genmanipulation erreicht werden, so dass die DNA, die das Trägerprotein, z. B. Albumin, oder ein Fragment davon codiert, mit der DNA verbunden wird, die IPNλ codiert.

In einer Ausführungsform wird eine Formulierung mit langsamer Freisetzung bereitgestellt. Solche Formulierungen ermöglichen, dass therapeutisch wirksame Mengen des IPNλ oder der Zusammensetzung, die IPNλ umfasst, über mehrere Stunden oder Tage nach der Injektion oder Verabreichung in die Blutbahn abgegeben wird.

Die Verbindungen oder Zusammensetzungen können ebenso in einer in situ-Gelformulierung verabreicht werden. Solche Formulierungen werden typischerweise als Flüssigkeiten verabreicht, die entweder durch Dissipation des wassermischbaren organischen Lösungsmittels oder durch Aggregation der hydrophoben Domänen, die in der Matrix vorhanden sind, ein Gel bilden. Nicht einschränkende Beispiele schließen die FLUID CRYSTAL-Technologie (Camurus) und die SABER-Technologie (Durect) sowie die Formulierungen ein, die in US 5714159 , US 6413539 , US 6004573 und US 6117949 beschrieben werden.

Die vorliegende Erfindung umfasst unter anderem die folgenden Punkte:

1. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Atherosklerose in einem Patienten.
2. Ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Atherosklerose in einem Patienten, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNλ-Rezeptors an den Patienten, der eine derartige Behandlung oder Prävention benötigt.
3. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, wobei die Behandlung oder Prävention die Reduzierung bzw. Prävention von atheromatöser Plaquebildung und -ruptur ist.
4. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-3, wobei der Patient ein Säugetierpatient ist.
5. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-3, wobei der Patient ein Mensch ist.
6. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-5, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors in Kombination mit einem oder mehreren weiteren therapeutischen Mitteln verabreicht wird.
7. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 6, wobei das weitere therapeutische Mittel/die weiteren therapeutischen Mittel ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus Insulin, Metformin (Glucophage), Meglitiniden (Prandin und Starlix), Sulfonylharnstoffen (Glyburid/DiaBeta, Glipizid/Glucotrol und Glimepiride/Amaryl), Canagliflozin (Invokana) und Dapagliflozin (Farxiga), Thiazolidinedionen, wie z. B. Pioglitazon (Actos), Acarbose (Precose), Pramlintid (Symlin), Exenatid (Byetta), Liraglutid (Victoza), Langzeit-Exenatid (Bydureon), Albiglutid (Tanzeum), Dulaglutid (Trulicity), DPP-IV-Inhibitoren (Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin), Phentermin, Diethylpropion, Phendimetrazin, Benzphetamin, Oxyntomodulin, Fluoxetinhydrochlorid, Qnexa (Topiramat und Phentermin), Excalia (Bupropion und Zonisamid), Contrave (Bupropion und Naltrexon), Xenical (Orlistat), Cetilistat und GT 389-255, Statinen, Cholesterinsenkern wie z. B. Inhibitoren von Proproteinkonvertase-Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9), ACE-Inhibitoren, Aldosteron-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern, Beta-Blockern, Calciumkanal-Blockern, Aggregationshemmern wie z. B. Aspirin, Clopidogrel (Plavix) oder Dipyridamol (Persantin), Koagulationshemmern wie z. B. Warfarin (Coumadin), Heparin, direkten Faktor-Xa-Inhibitoren, direkten Thrombin-Inhibitoren, Hydralazin, Diuretika, Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Anti-TNF, Anti-IL-1 und Anti-IL-6.
8. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-7, wobei der Aktivator eines IFNλ-Rezeptors ein kleines Molekül, ein Antikörper oder ein Antikörperfragment, ein Peptid, ein IFNλ exprimierendes Polynukleotid, IFNλ oder ein IFNλ-Derivat ist.
9. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 8, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors IFNλ ist.
10. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 9, wobei das IFNλ humanes IFNλ ist.
11. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 10, wobei das IFNλ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus IFNA1, IFNA2, IFNA3 und IFNλ4.
12. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 11, wobei das IFNλ IFNλ1 ist.
13. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 11, wobei das IFNλ IFNA2 ist.
14. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 11, wobei das IFNλ IFNA3 ist.
15. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 11, wobei das IFNλ IFNλ4 ist.
16. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-15, wobei ein Säugetier mit homologem IFNλ behandelt wird.
17. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-16, wobei das IFNλ pegyliert ist, insbesondere monopegyliert oder mit einer Polyalkyloxid-Gruppe konjugiert.
18. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-17, wobei das IFNλ über intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion; über orale, topische oder transmukosale Verabreichung; oder über nasale oder pulmonale Inhalation verabreicht wird.
19. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-17, wobei das IFNλ über eine Gentherapie verabreicht wird.
20. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-19, wobei das IFNλ wöchentlich verabreicht wird.
21. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-19, wobei das IFNλ alle zwei Wochen verabreicht wird.
22. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-19, wobei das IFNλ zweimal pro Woche verabreicht wird.
23. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-22, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 10 µg bis 10 mg verabreicht wird.
24. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 23, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 100 µg bis 9 mg verabreicht wird.
25. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 24, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 500 µg bis 8 mg verabreicht wird.
26. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 25, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 1 mg bis 7 mg verabreicht wird.
27. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 26, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 2 mg bis 6 mg verabreicht wird.
28. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 27, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 5 mg verabreicht wird.
29. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-22, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 0,1 - 150 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
30. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 29, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 0,5-100 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
31. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 30, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 1-90 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
32. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 31, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 10-80 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
33. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 32, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 20-70 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
34. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 33, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 60 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
35. Ein Verfahren für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an Atherosklerose leidenden Patienten für die Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors, wobei das Verfahren das Verabreichen des Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten und das Bestimmen der Wirkung auf die Atherosklerose umfasst.
36. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an Atherosklerose leidenden Patienten für die Behandlung mit dem Aktivator eines IFNλ-Rezeptors, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors an den Patienten verabreicht wird, und die Wirkung auf die Atherosklerose bestimmt wird.
37. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verwendung für die Behandlung von Atherosklerose.

BEISPIELE

Verfahren

Adenovirus, das IFNλ2 und rekombinantes IFNλ3 exprimiert

Rekombinantes replikationsdefizientes, E1/E3-deletiertes Adenovirus, das IFNλ2 exprimiert (AdIFNλ2) und Scheinkontroll-Adenovirus (Ad0) wurden unter Verwendung des Gateway-Systems (Invitrogen) konstruiert. Die verwendete IFNλ2-cDNA wurde zuvor beschrieben (Koltsida et al. 2011). Rekombinantes Maus-IFNλ3 wurde bei eBioscience erworben.

Versuchstiere und Behandlungen

Männliche Apoe^-/--Mäuse (Jackson Laboratories) wurden mit normalem Futter gefüttert, das zu 18,5% Protein und zu 5,5% Fett enthielt (Harlan Tekland) und wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten wie angegeben analysiert. Zur Beurteilung der Wirkungen in vivo von IPNλ wurden 10 Wochen alte männliche Apoe^-/--Mäuse intravenös alle drei Wochen mit 5×10⁸ AdIFNλ2 in 200 µl steriler PBS, Ad0 oder Vehikel-Kontrolle (PBS) wie angegeben behandelt.

In einem alternativen Ansatz wurden 5 µg des rekombinanten Maus-IFNλ3 (eBioscience) in 200 µl steriler PBS intraperitoneal zweimal pro Woche an 10 Wochen alten Apoe^-/--Mäuse verabreicht. Am Ende der Behandlung wurden die Mäuse euthanasiert und Serum und Gewebe wurden entnommen.

Bei dem ernährungsbedingten Adipositas-Modell wurden männliche Wildtyp-C57BL/6-Mäuse (Jackson Laboratories) ab einem Alter von sechs Wochen mit einem Futter mit hohem Fettgehalt gefüttert, das 26% Protein und 35% Fett enthielt (D12492; Research Diets), und zu den angegebenen Zeitpunkten analysiert. Die Behandlung schloss die intraperitoneale Verabreichung von 5 µg rekombinantem Maus-IFNλ3 (eBioscience) zweimal pro Woche ab Woche 6 (prophylaktisch) oder Woche 10 (therapeutisch) ein.

In einem weiteren Szenario wurden männliche Wildtyp-C57BL/6-Mäuse (Jackson Laboratories), die mit normalem Futter (D12450B; Research Diets) ernährt wurden, mit globalen IFNλRα^-/--Mäusen oder CD11c⁺-zellspezifischen IFNλRα^-/--Mäusen (die von IFNλRα^fl/fl-Mäusen stammten, die in Lin JD et al., 2016 beschrieben werden) verglichen und zu den angegebenen Zeitpunkten analysiert.

Serummessungen

Die Niveaus von Proinsulin-C-Peptid in Serum, Insulin, Leptin, TNF und MCP-1 wurden durch das Milliplex Map Mouse Adipokine Magnetic Bead Panel (Merck Millipore) gemessen.

Glukosetoleranz- und Insulintoleranztests

Studien wurden, wie von Li et al., 2000 und Tordjman et al., 2001 beschrieben, durchgeführt. Glukosetoleranztests (GTT) gingen den Insulintoleranztests (ITT) um 1 Woche voraus. GTT wurden durchgeführt, nachdem die Tiere über Nacht kein Futter erhalten hatten (was die geringeren Nüchternblutzuckerniveaus im Vergleich zu denen erklärt, die nach einem Fasten über 5 Stunden gemessen wurden). Die Mäuse erhielten eine intraperitoneale Injektion von 10% D-Glukose (1 g/kg Körpergewicht) für die GTT und eine intraperitoneale Injektion mit regulärem humanem Insulin (Eli Lilly und Co.) mit einer Dosierung von 0,75 U/Kg Körpergewicht für die ITT. Blut aus der Schwanzvene (5-10 µl) wurde für die GTT nach 0, 20, 40, 60, 90 und 120 Minuten auf Glukose getestet und für die ITT nach 0, 20, 40, 60 und 120 Minuten, mit dem Contour Next-Messgerät von Bayer (Bayer AG).

Indirektes Kaloriemetrieverfahren

Die Stoffwechselmessung wurde unter Verwendung des indirekten Kaloriemetriesystems Oxymax (Columbus Instruments) durchgeführt. Kurz gesagt wurden die zuvor gewogenen Mäuse einzeln für 72h in spezifisch entworfenen Oxymax-Kalorimeterkammern mit freiem Zugang zu Futter und Wasser und einem 12h Hell-/12h Dunkel-Rhythmus in einer Umgebungstemperatur von 22°C untergebracht. Die Mäuse wurden 2 Tage, bevor sie in die Kalorimeterkammer gesetzt wurden, einzeln gehalten. VO2, VCO2 und die Raten wurden in den Oxymax-Systemeinstellungen wie folgt bestimmt: Luftfluss, 0,6 I/Min., Probefluss, 0,5 I/Min. Das System wurde mit einem Standard-Gasgemisch kalibriert, um den verbrauchten O2 (VO2, ml/kg/h) und das erzeugte CO2 (VCO2, ml/kg/h) zu messen. Die Stoffwechselrate, der respiratorische Quotient (Verhältnis von VCO2/VO2, RER), und die Aktivität (Zählung) wurden über eine Dauer von 48h beurteilt. Der Energieverbrauch wurde als Produkt des kalorischen Werts von Sauerstoff (3,815+1,232 x respiratoischer Quotient) und des verbrauchten Volumens von O₂ berechnet.

Analyse der atherosklerotischen Läsionen

Mit Oil Red O (Sigma-Aldrich) gefärbte serielle Schnitte der Aortenklappe, die einen Bereich von 500 µm umfassten, und mit Sudan V (Sigma-Aldrich) gefärbte vollständige Aorten wurden unter Verwendung der Image J-Software analysiert (Wayne Rasband).

Immunfluoreszenz-Immunhistochemie

Maus-Aortensinus-Kryostatschnitte wurden mit anti-Maus-CD68 (Klon FA-11; Serotec), alpha-Glattmuskelaktin (Klon 1A4, Sigma-Aldrich), oder monoklonalen Antikörpern als Isotypenkontrolle gefärbt und mit 4-,6-Diamidino-2-phenylindol (DAPI, Molecular Probes) gegengefärbt. Positive Farbbereiche wurden unter Verwendung der Image J-Software (Wayne Rasband) quantifiziert.

Isolation der Neutrophilen, Stimulation, qPCR und RNAseq-Analyse

Zur Isolation der Neutrophilen wurden Knochenmarkzellen aus den Oberschenkeln und Schienbeinen von männlichen WT C57BL/6J-Mäusen gespült und Suspensionen durch ein 40 µm-Zelllsieb gefiltert. Die Neutrophilen wurden mit dem EasySep™ Mouse Neutrophil Enrichment Kit (StemCell Technologies) nach den Anweisungen des Herstellers auf >99,7% Reinheit gereinigt. Die gereinigten Neutrophilen wurden mit 1×10⁶ Zellen/ml in 24-Well-Platten ausplattiert und unbehandelt gelassen oder für 8h in vollständigem RPMI-Medium in Gegenwart von 100 ng/ml IFNλ3 oder IFNα2 (eBioscience) kultiviert. Am Ende der Inkubation wurden die Zellen geerntet und die gesamte RNA wurde mit dem RNeasy Micro kit (Qiagen) gesammelt und auf einem NanoDrop (Thermo Scientific) quantifiziert. Die qPCR-Analyse wurde auf dem Roche Lightcycler unter Verwendung von Primern für ISG15 und OAS1 durchgeführt (Galani et al., 2017). RNA-Seq-Bibliotheken wurde mit dem TruSeq RNA Library Prep Kit v2 (Illumina) nach den Anweisungen des Herstellers erstellt. Die Qualität der Bibliotheken wurden mit einem Agilent DNA 1000 Kit bestätigt, das zusammen mit einem Agilent 2100 Bioanalyzer verwendet wurde. cDNA-Bibliotheken mit Barcodes wurden in gleichen Konzentrationen in einem Pool zusammengelegt und wurden auf einem HiSeq2000 (Illumina) an der Genomics Core Facility - EMBL (Heidelberg, Deutschland) sequenziert. Die Proben wurden dann unter Verwendung von Standardprotokollen analysiert. Kurz gesagt wurden die Rohdaten unter Verwendung von FastQC v.0.11.2 und Cutadapt v.1.6 vorverarbeitet und dann auf dem Mausgenom (Mus musculus UCSC Version mm10) unter Verwendung von TopHat Version 2.0.13, Bowtie v.1.1.1 und Samtools Version v.1.1 abgebildet. Die Tabelle der Messergebnisse wurde unter Verwendung HTSeq v.0.6 erstellt. Die Normalisierung und die differentielle Expressionsanalyse wurden unter Verwendung von R/Bioconductor DESeq2 durchgeführt.

Statistische Analyse

Die statistische Bedeutung der Unterschiede wurde unter Verwendung des parametrischen Student-t-Tests für normalverteilte Daten und der nichtparametrische Mann-Whitney U (MWW)-Test für verschobene Daten, die von der Normalverteilung abweichen, bewertet.

Beispiel 1. IPNλ senkt das Insulinniveau in Serum.

Experimente wurden entworfen, um die Wirkung der Verabreichung von IPNλ auf das Insulinniveau im Blutkreislauf zu untersuchen. 10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden intravenös mit Vehikel (PBS), 5×10⁸ Scheinkontroll- (Ad0) oder 5×10⁸ IFNλ2 exprimierendem Adenovirus (AdIFNλ2) an Tag 0 und Tag 21 behandelt. Die Seren wurden an Tag 24 gesammelt und analysiert. Die Ergebnisse dieser Experimente werden in 1 gezeigt. Die Behandlung mit AdIFNλ induzierte hohe IFNλ-Niveaus und merklich verminderte Insulinniveaus (p<0,05) in den Seren der Versuchstiere. 10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden ebenso intraperitoneal zweimal pro Woche mit rekombinantem IFNλ3 (5 µg/Maus für insgesamt 16 Wochen) behandelt. Kontrollgruppen erhielten Kochsalzlösung. Die Seren wurden dann gesammelt und auf die Gegenwart von Insulin und Leptin analysiert. Wie in 2 angegeben, reduzierte rekombinantes IFNλ3 wesentlich die Insulin- und Leptinniveaus im Blutkreislauf (p<0,05). Da die Insulinausschüttung durch erhöhte Blutzuckerniveaus ausgelöst wird, und da verminderte Insulinniveaus im Blutkreislauf auf eine verbesserte Insulinempfindlichkeit der Zellen und Gewebe und eine verbesserte Glukoseaufnahme hinweisen, legen diese Daten eine wichtige Rolle von IPNλ im Stoffwechsel des Körpers nahe. Die Beobachtung, dass die Behandlung mit IPNλ ebenso die Produktion von Leptin unterdrückt, das ein wichtiges Hormon ist, das durch Adipozyten direkt proportional zu der Menge des gespeicherten Körperfetts ausgeschüttet wird, um den Appetit zu unterdrücken und den Energieverbrauch zu erhöhen, weist weiter auf eine wichtige Rolle von IPNλ bei der Fettspeicherung und der Gewichtszunahme hin.

Beispiel 2. IPNλ fördert die Insulinempfindlichkeit und verbessert die Glukoseaufnahme.

Nachfolgend zu Beispiel 1 wurden Experimente entworfen, um die direkten Auswirkungen der Behandlung mit IPNλ auf die Insulinempfindlichkeit zu untersuchen. 10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden mit rekombinantem IFNλ3 (5 µg/Maus) oder Kochsalzlösung als Kontrolle intraperitoneal zweimal pro Woche für insgesamt 16 Wochen behandelt. Die Kontrollgruppen erhielten Kochsalzlösung. Glukosetoleranztests (GTT) gingen den Insulintoleranztests (ITT) um 1 Woche voraus. GTT wurden durchgeführt, nachdem die Tiere über Nacht kein Futter erhalten hatten. Die Mäuse erhielten eine intraperitoneale Injektion von 10% D-Glukose (1 g/kg Körpergewicht) für die GTT und eine intraperitoneale Injektion mit regulärem menschlichen Insulin mit einer Dosierung von 0,75 U/Kg Körpergewicht für die ITT. Blut aus der Schwanzvene (5-10 µl) wurde für die GTT nach 0, 20, 40, 60, 90 und 120 Minuten und für die ITT nach 0, 20, 40, 60 und 120 Minuten, mit dem Contour Next-Messgerät von Bayer auf Glukose getestet. Die Ergebnisse werden in 3 gezeigt. Die Behandlung mit rekombinantem IPNλ verbesserte wesentlich die Insulinempfindlichkeit in Mäusen, indem die Glukoseaufnahme nach einer Verabreichung von exogenem Insulin verbessert wurde. Es ist bekannt, dass die Insulinresistenz mit Adipositas einhergeht. Es ist ebenso nachgewiesen, dass erhöhte Insulinniveaus Adipositas fördern, und dass Adipositas wiederum die Insulinresistenz fördert. Diese Befunde liefern somit unmittelbare Nachweise, dass IPNλ bei der Verbesserung der Insulinempfindlichkeit und der Behandlung von Insulinresistenz wirksam ist. Da die Insulinresistenz Adipositas und Stoffwechselerkrankungen fördert und schließlich zu Diabetes fortschreitet, deutet dieser Befund darauf hin, dass IPNλ ebenso verwendet werden kann, um Adipositas, Stoffwechselerkrankungen, Diabetes und damit verbundene Komorbiditäten zu behandeln oder zu vorzubeugen.

Beispiel 3. IPNλ verhindert die Gewichtszunahme in Apoe^-/--Mäusen

Um auf die Wirkung der Behandlung mit IPNλ auf die Gewichtszunahme und Adipositas einzugehen, wurden von uns Versuchstiere verwendet. 10 Wochen alt Apoe^-/--Mäuse wurden zweimal pro Woche für insgesamt 16 Wochen mit rekombinantem IFNλ3 (5 µg/Maus) behandelt. Die Kontrollgruppe der Mäuse erhielt Kochsalzlösung. Das Gewicht wurde ab Woche 10 bis Woche 26 täglich gemessen. Wie in 4 dargestellt, inhibierte rekombinantes IPNλ wesentlich die Gewichtszunahme.
Diese Daten zeigen, dass IPNλ Adipositas wirksam vorbeugen oder behandeln kann.

Beispiel 4. IPNλ verringert die Nahrungsmittelaufnahme und reduziert die Geschwindigkeit der Verbrennung von Kohlenhydraten.

Es wurden Experimente durchgeführt, um die unterdrückenden Wirkungen der Behandlung mit IPNλ auf die Gewichtszunahme zu ermitteln. 10 Wochen alte Apoe^-/---Mäuse wurden mit rekombinantem IFNλ3 (5 µg/Maus) zweimal pro Woche für insgesamt 16 Wochen wie weiter oben angegeben behandelt. Kontrollmäuse erhielten Kochsalzlösung. Stoffwechselmessungen wurden dann unter Verwendung des indirekten Kalorimetriesystems Oxymax nach Standardprotokollen durchgeführt. Die Futteraufnahme, die Stoffwechselrate, die Atemfrequenz und die Oxidationsgeschwindigkeits-Aktivität wurden über einen Zeitraum von 48h bewertet. Die Ergebnisse werden in 5 aufgeführt und zeigen eine starke Wirkung der Behandlung mit rekombinantem IPNλ auf die Verringerung der Futteraufnahme und der Verringerung des Verbrauchs von Kohlenhydraten, die beide wichtige Faktoren für das Körpergewicht sind. Diese Daten stehen im Einklang mit dem geringeren Gewicht und den verminderten Insulin- und Leptinniveaus im Blutkreislauf von mit IPNλ behandelten Mäusen, und zeigen, dass IPNλ das Ungleichgewicht zwischen der Nahrungsmittelaufnahme und dem Energieverbrauch korrigiert und eine übermäßige Ansammlung von Fett verhindert.

Beispiel 5. IPNλ vermindert Atherosklerose und verhindert die Vulnerabilität gegenüber atherosklerotischer Plaque

10 Wochen alte Apoe^-/--Mäuse wurden intravenös mit Vehikel (PBS), 5×10⁸ Scheinkontroll- (Ad0) oder 5×10⁸ IFNλ2 exprimierendem Adenovirus (AdIFNλ) über 3-Wochen-lntervalle für 12 Wochen behandelt. Alternativ wurde 10 Wochen alten Apoe^-/--Mäusen zweimal wöchentlich intraperitoneal rekombinantes IFNλ3 (5 µg/Maus) für insgesamt 12 Wochen verabreicht. Kontrollmäuse erhielten Kochsalzlösung. In beiden Fällen wurden die Mäuse nach 22 Wochen auf die Entwicklung von Atherosklerose untersucht. Repräsentative lichtmikroskopische Aufnahmen von mit ORO gefärbten Schnitten und fluoreszenzmikroskopische Bilder von mit CD68 gefärbten Schnitten im Bereich der Aortenklappe werden in 6 und 7 gezeigt. Die Ergebnisse schließen die jeweiligen morphometrischen Analysen ein. Eine makroskopische Analyse des Aortenbogens mit einer Färbung mit Sudan IV wird in 8 gezeigt. Da Apoe^-/--Mäuse das bewährteste Tiermodell von Atherosklerose sind, zeigen diese Daten die Wirksamkeit von IPNλ bei der Behandlung von Atherosklerose durch Verminderung der Läsionsgröße und Makrophagenansammlung in den sich entwickelnden atherosklerotischen Läsionen. Des weiteren unterstreichen diese Befunde, da die Gegenwart von Fett- und CD68⁺-Zellen auf einen Plaque-Phänotypen hindeuten, der zu einer Ruptur neigt oder „vulnerabel“ ist, die vorteilhaften Wirkungen der Behandlung mit IPNλ bei der Verminderung von Rupturen atherosklerotischer Läsionen auf, die einen Myokardinfarkt oder einen Schlaganfall verursachen können.

Beispiel 6. IPNλ vermindert die Blutgerinnung und Thrombose

Neutrophile von C57BL/6-Mäusen wurden auf eine Reinheit von >99% isoliert und für 8h 100 ng/ml rekombinantem IFNλ3 ausgesetzt. Es wurden durch RNA-Sequenzierung Transkriptionsprofile erstellt und die Daten durch standardisierte Methodiken analysiert. Die Behandlung mit IFNλ2 verringerte die jeweiligen relativen Expressionslevel von Gewebefaktor (TF), Cathepsin G (CTSG), Elastase (ELANE), Peptidylarginindeiminase Typ IV (PADI4) und IL-1ra, wie in 9 gezeigt. Die Fähigkeit von IFNλ2, diese für die Gerinnung, die Neutrophilen-Aktivierung und die Bildung von neutrophilen extrazellulären FallenSchlüsselmediatoren zu reduzieren, stellt die Wirksamkeit von IFNλ, die Gerinnselbildung und Thrombose zu unterbinden, in den Vordergrund.

Beispiel 7. IPNλ verringert die ernährungsbedingten Stoffwechsel- und Entzündungsmediatoren in C57BL/6-Mäusen

Um die Wirkungen der Behandlung mit IPNλ auf die ernährungsbedingten Stoffwechsel- und Entzündungsmediatoren zu betrachten, die zu Adipositas und Insulinresistenz beitragen, wurden Wildtyp-C57BL/6-Mäuse ab Woche 6 mit einem fettreichen Futter (HFD) gefüttert und mit rekombinantem IFNλ3 (5 µg/Maus) zweimal pro Woche für insgesamt 8 oder 12 Wochen behandelt. Am Ende der Behandlungsdauer wurde Blut entnommen und das Serum analysiert. Wie in 10, 11 und 13 gezeigt, verringerte eine prophylaktische oder therapeutische Behandlung mit IFNλ3 merklich die Expression von Proinsulin-C-Peptid, Leptin, TNF und MCP-1, was darauf hinweist, dass IFNλ3 einer Stoffwechselstörung und einer systemischen Entzündung vorbeugt.

Beispiel 8. IPNλ behandelt ernährungsbedingte Adipositas und Insulinresistenz in C57BL/6-Mäusen

Um die Wirkungen der Behandlung mit IPNλ auf die ernährungsbedingte Adipositas zu untersuchen, wurde das bewährteste Tiermodell für Adipositas, Stoffwechselerkrankungen und Diabetes, Wildtyp-C57BL/6-Mäuse, ab Woche 6 mit einem fettreichen Futter (HFD) gefüttert und mit rekombinantem IFNλ3 (5 µg/Maus) zweimal pro Woche für insgesamt 8 oder 12 Wochen behandelt. Wie in 12, 14, 15 und 16 gezeigt, unterdrückte die prophylaktische oder therapeutische Behandlung mit IFNλ3 wirksam die Entwicklung von Adipositas, verringerte die Futteraufnahme, hielt ein gesundes Körpergewicht bei und kehrte die Insulinresistenz und die Entwicklung von Diabetes um. Dies deutet auf die bemerkenswerte therapeutische Wirkung von IFNλ3, und Aktivatoren des IFNλ-Rezeptors im Allgemeinen, bei der Prävention von Adipositas, Stoffwechselerkrankungen und Diabetes hin.

Beispiel 9. Das IFNλ-Rezeptorsystem ist zum Erhalt des Normalgewichts und eines gesunden Stoffwechsels bei einer Ernährung mit normalem Futter erforderlich

Um die Bedeutung endogenen Aktivatoren des IFNλ-Rezeptors für die Erhaltung eines gesunden Körpergewichts zu untersuchen, wurden IFNλRα^-/- Mäuse verwendet, denen IFNλRα global oder nur in den CD11c+-Zellen fehlte. Wie in 17 und 18 gezeigt, entwickelten globale IFNλRα^-/- -Mäuse und CD11c⁺-zellspezifische IFNλRα^-/- -Mäuse, die mit normalem Futter (NCD) gefüttert wurden, einen adipösen Phänotypen und hatten im Alter von 26 Wochen >20% mehr Gewicht zugenommen als die Wildtyp-C57BL/6-Mäuse und wiesen merklich höhere Proinsulin-C-peptid- und Leptinniveaus auf, ein Anzeichen für eine Stoffwechselstörung. Dies zeigt die Bedeutung der Aktivierung des IPNλ Rezeptorkomplexes zum Erhalten eines gesunden Stoffwechsels auf und unterstützt ferner die Verwendung von Aktivatoren des IFNλ-Rezeptors für die Behandlung von Adipositas und verwandten Erkrankungen auf.

Beispiel 10. Die Aktivität von rekombinanten IPNλ ist abhängig von IFNλRα

Um die Spezifität von rekombinantem IFNλ3 zu bestätigen, behandelten wir Neutrophile von Wildtyp-(WT) und IFNλRα^-/- -Mäusen und untersuchten die Induktion der nachgelagerten Signalgebung. Wie in 19 gezeigt, agiert IFNλ3 tatsächlich über den IPNλ Rezeptor, da die Induktion der nachgelagerten Ziele ISG15 und OAS1 nur in Wildtyp-Zellen stattfindet, wohingegen IFNα2 sowohl in Wildtyp als auch in IFNλRα^-/- -Mäusen Signale übermitteln kann. Dies weist darauf hin, dass die Signalgebung durch IFNλRα für die Erhaltung eines gesunden Stoffwechsels umfassend erforderlich ist und unterstützt die Argumente für die Verwendung von Aktivatoren des IFNλ-Rezeptors, definiert als Moleküle, die IFNλRα für ihre Aktivität erfordern, zur Behandlung von Adipositas und mit Adipositas verwandten Erkrankungen.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch unter anderem die folgenden Punkte:

1. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Gerinnungsstörung in einem Patienten.
2. Ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung einer Gerinnungsstörung in einem Patienten, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNλ-Rezeptors an den Patienten, der eine derartige Behandlung oder Prävention benötigt.
3. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, wobei die Gerinnungsstörung Thrombose ist.
4. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-3, wobei der Patient ein Säugetierpatient ist.
5. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-3, wobei der Patient ein Mensch ist.
6. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-5, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors in Kombination mit einem oder mehreren weiteren therapeutischen Mitteln verabreicht wird.
7. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 6, wobei das weitere therapeutische Mittel/die weiteren therapeutischen Mittel ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus Insulin, Metformin (Glucophage), Meglitiniden (Prandin und Starlix), Sulfonylharnstoffen (Glyburid/DiaBeta, Glipizid/Glucotrol und Glimepiride/Amaryl), Canagliflozin (Invokana) und Dapagliflozin (Farxiga), Thiazolidinedionen, wie z. B. Pioglitazon (Actos), Acarbose (Precose), Pramlintid (Symlin), Exenatid (Byetta), Liraglutid (Victoza), Langzeit-Exenatid (Bydureon), Albiglutid (Tanzeum), Dulaglutid (Trulicity), DPP-IV-Inhibitoren (Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin), Phentermin, Diethylpropion, Phendimetrazin, Benzphetamin, Oxyntomodulin, Fluoxetinhydrochlorid, Qnexa (Topiramat und Phentermin), Excalia (Bupropion und Zonisamid), Contrave (Bupropion und Naltrexon), Xenical (Orlistat), Cetilistat und GT 389-255, Statinen, Cholesterinsenkern wie z. B. Inhibitoren von Proproteinkonvertase-Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9), ACE-Inhibitoren, Aldosteron-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern, Beta-Blockern, Calciumkanal-Blockern, Aggregationshemmern wie z. B. Aspirin, Clopidogrel (Plavix) oder Dipyridamol (Persantin), Koagulationshemmern wie z. B. Warfarin (Coumadin), Heparin, direkten Faktor-Xa-Inhibitoren, direkten Thrombin-Inhibitoren, Hydralazin, Diuretika, Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Anti-TNF, Anti-IL-1 und Anti-IL-6.
8. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1-7, wobei der Aktivator eines IFNλ-Rezeptors ein kleines Molekül, ein Antikörper oder ein Antikörperfragment, ein Peptid, ein IFNλ exprimierendes Polynukleotid, IFNλ oder ein IFNλ-Derivat ist.
9. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 8, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors IFNλ ist.
10. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 9, wobei das IFNλ humanes IFNλ ist.
11. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 10, wobei das IFNλ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus IFNA1, IFNA2, IFNA3 und IFNλ4.
12. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 11, wobei das IFNλ IFNλ1 ist.
13. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 11, wobei das IFNλ IFNA2 ist.
14. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 11, wobei das IFNλ IFNA3 ist.
15. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 11, wobei das IFNλ IFNλ4 ist.
16. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-15, wobei ein Säugetier mit homologem IFNλ behandelt wird.
17. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-16, wobei das IFNλ pegyliert ist, insbesondere monopegyliert oder mit einer Polyalkyloxid-Gruppe konjugiert.
18. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-17, wobei das IFNλ über intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion; über orale, topische oder transmukosale Verabreichung; oder über nasale oder pulmonale Inhalation verabreicht wird.
19. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-17, wobei das IFNλ über eine Gentherapie verabreicht wird.
20. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-19, wobei das IFNλ wöchentlich verabreicht wird.
21. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-19, wobei das IFNλ alle zwei Wochen verabreicht wird.
22. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-19, wobei das IFNλ zweimal pro Woche verabreicht wird.
23. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-22, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 10 µg bis 10 mg verabreicht wird.
24. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 23, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 100 µg bis 9 mg verabreicht wird.
25. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 24, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 500 µg bis 8 mg verabreicht wird.
26. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 25, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 1 mg bis 7 mg verabreicht wird.
27. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 26, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 2 mg bis 6 mg verabreicht wird.
28. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 27, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 5 mg verabreicht wird.
29. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 9-22, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 0,1 - 150 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
30. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 29, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 0,5-100 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
31. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 30, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 1-90 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
32. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 31, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 10-80 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
33. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 32, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 20-70 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
34. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 33, wobei das IFNλ mit einer Dosis von 60 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
35. Ein Verfahren für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an einer Gerinnungsstörung leidenden Patienten für die Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors, wobei das Verfahren das Verabreichen des Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten und das Bestimmen der Wirkung auf die Gerinnungsstörung umfasst.
36. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an einer Gerinnungsstörung leidenden Patienten für die Behandlung mit dem Aktivator eines IFNA-Rezeptors, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors an den Patienten verabreicht wird, und die Wirkung auf die Gerinnungsstörung bestimmt wird.
37. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verwendung für die Behandlung einer Gerinnungsstörung.

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In Anbetracht des Vorgenannten wird deutlich, dass die vorliegende Erfindung unter anderem die folgenden Punkte umfasst:

1. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung bei einem Patienten.
2. Ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung bei einem Patienten, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an einen Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt.
3. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder für das Verfahren nach Punkt 1 oder Punkt 2, wobei die mit Adipositas zusammenhängende Störung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Adipositas, Hyperphagie, Prädiabetes, Diabetes (einschließlich Diabetes Typ 1, Diabetes Typ 2, und Gestationsdiabetes), Insulinresistenz, Stoffwechselerkrankung, metabolisches Syndrom, koronare Herzkrankheit, Karotiserkrankung, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Thrombose, Dyslipidämie, Hyperlipidämie oder Hypercholesterinämie.
4. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 3, wobei die mit Adipositas zusammenhängende Störung Adipositas ist.
5. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 3, wobei der Diabetes Diabetes Typ 1 oder Diabetes Typ 2 ist.
6. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung von Atherosklerose bei einem Patienten.
7. Ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Atherosklerose bei einem Patienten, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an einen Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt.
8. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 6 oder Punkt 7, wobei die Behandlung oder Prävention die Reduktion oder Vorbeugung der Bildung bzw. des Bruchs von atheromatischem Plaque ist.
9. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung bei der Prävention oder Behandlung einer Gerinnungsstörung bei einem Patienten.
10. Ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung einer Gerinnungsstörung bei einem Patienten, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines Aktivators eines IFNλ-Rezeptors an den Patienten, der eine solche Behandlung oder Prävention benötigt.
11. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 9 oder Punkt 10, wobei die Gerinnungsstörung Thrombose ist.
12. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung bei der therapeutischen Reduktion des Körpergewichts bei einem Patienten.
13. Ein Verfahren zur therapeutischen Reduktion des Körpergewichts bei einem Patienten, umfassend die Verabreichung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten.
14. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung bei der therapeutischen Reduktion des Übergewichts bei einem Patienten.
15. Ein Verfahren zur therapeutischen Reduktion des Übergewichts bei einem Patienten, umfassend die Verabreichung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten.
16. Die Verwendung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors zur nicht-therapeutischen Reduktion des Körpergewichts bei einem Patienten, wobei die nicht-therapeutische Reduktion des Körpergewichts wahlweise die Unterdrückung des Appetits und / oder die Einschränkung von übermäßigem Essen beinhaltet.
17. Ein Verfahren zur nicht-therapeutischen Reduktion des Körpergewichts bei einem Patienten, umfassend die Verabreichung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten, wobei die nicht-therapeutische Reduktion des Körpergewichts wahlweise die Unterdrückung des Appetits und / oder die Einschränkung von übermäßigem Essen beinhaltet.
18. Die Verwendung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors zur nicht-therapeutischen Reduktion des Übergewichts bei einem Patienten, wobei die nicht-therapeutische Reduktion des Übergewichts wahlweise die Unterdrückung des Appetits und / oder die Einschränkung von übermäßigem Essen beinhaltet.
19. Ein Verfahren zur nicht-therapeutischen Reduktion des Übergewichts bei einem Patienten, umfassend die Verabreichung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten, wobei die nicht-therapeutische Reduktion des Übergewichts wahlweise die Unterdrückung des Appetits und / oder die Einschränkung von übermäßigem Essen beinhaltet.
20. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 19, wobei der Patient ein Säugetier ist.
21. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 20, wobei der Patient ein Mensch ist.
22. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 21, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Therapeutika verabreicht wird.
23. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 22, wobei das weitere therapeutische Mittel / die weiteren therapeutischen Mittel ausgewählt ist / sind aus der Gruppe bestehend aus Insulin, Metformin (Glucophage), Meglitiniden (Prandin und Starlix), Sulfonylharnstoffe (Glyburid / DiaBeta, Glipizid / Glucotrol und Glimepirid / Amaryl), Canagliflozin (Invokana) und Dapagliflozin (Farxiga), Thiazolidindione wie Pioglitazon (Actos), Acarbose (Precose), Pramlintid (Symlin), Exenatid (Byetta, Liraglutid (Victoza), langwirksames Exenatid (Bydureon), Albiglutid (Tanzeum), Dulaglutid (Trulicity), DPP-IV-Inhibitor (Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin), Phentermin, Diethylpropion, Phendimetrazin, Benzphetamin, Oxyntomodulin, Fluoxetinhydrochlorid, Qnexa (Topiramat und Phentermin), Excalia (Bupropion und Zonisamid), Contrave (Bupropion und Naltrexon), Xenical (Orlistat), Cetilistat und GT 389-255, Statine, Cholesterinsenker wie Proproteinkonvertase-Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9) Inhibitoren, ACE-Inhibitoren, Aldosteron-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, Beta-Blocker, Calciumkanalblocker, Aggregationshemmern wie z.B. Aspirin, Clopidogrel (Plavix) oder Dipyridamol (Persantin), Koagulationshemmern wie z.B. Warfarin (Coumadin), Heparin, direkte Faktor Xa-Inhibitoren, direkte Thrombininhibitoren, Hydralazin, Diuretika, Corticosteroide, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel, Anti-TNF, Anti-IL-1 und Anti-IL-6.
24. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 23, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors ein kleines Molekül, ein Antikörper oder ein Antikörperfragment, ein Peptid, ein IFNλ exprimierendes Polynukleotid, IFNλ oder ein IFNA-Derivat ist.
25. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 24, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors IFNλ ist.
26. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 25, wobei das IFNλ humanes IFNλ ist.
27. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 26, wobei das IFNλ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus IFNA1, IFNA2, IFNA3 und IFNλ4.
28. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 27, wobei das IFNλ IFNλ1 ist.
29. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 27, wobei das IFNλ IFNA2 ist.
30. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 27, wobei das IFNλ IFNA3 ist.
31. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 27, wobei das IFNλ IFNλ4 ist.
32. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 25 bis 31, wobei ein Säugetier mit homologem IFNλ behandelt wird.
33. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 25 bis 32, wobei das IFNλ pegyliert, insbesondere monopegyliert oder mit einem Polyalkyloxidrest konjugiert ist.
34. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 25 bis 33, wobei das IFNλ durch intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion, durch orale, topische oder transmukosale Verabreichung oder durch nasale oder pulmonale Inhalation verabreicht wird.
35. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 25 bis 33, wobei das IFNλ mittels Gentherapie verabreicht wird.
36. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 25 bis 35, wobei das IFNλ wöchentlich verabreicht wird.
37. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 25 bis 35, wobei das IFNλ alle zwei Wochen verabreicht wird.
38. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 25 bis 35, wobei das IFNλ zweimal pro Woche verabreicht wird.
39. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 25 bis 38, wobei das IFNλ in einer Dosis von 10 µg bis 10 mg verabreicht wird.
40. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 39, wobei das IFNλ in einer Dosis von 100 µg bis 9 mg verabreicht wird.
41. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 40, wobei das IFNλ in einer Dosis von 500 µg bis 8 mg verabreicht wird.
42. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 41, wobei das IFNλ in einer Dosis von 1 mg bis 7 mg verabreicht wird.
43. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 42, wobei das IFNλ in einer Dosis von 2 mg bis 6 mg verabreicht wird.
44. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 43, wobei das IFNλ in einer Dosis von 5 mg verabreicht wird.
45. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach einem der Punkte 25 bis 38, wobei das IFNλ in einer Dosis von 0,1 bis 150 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
46. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 45, wobei das IFNλ in einer Dosis von 0,5 bis 100 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
47. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 46, wobei das IFNλ in einer Dosis von 1 bis 90 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
48. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 47, wobei das IFNλ in einer Dosis von 10 bis 80 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
49. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 48, wobei das IFNλ in einer Dosis von 20 bis 70 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
50. Den Aktivator eines IFNA-Rezeptors für die Verwendung oder das Verfahren nach Punkt 49, wobei das IFNλ in einer Dosis von 60 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
51. Ein Verfahren zur Bestimmung der Empfänglichkeit eines Patienten, der an einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung, Atherosklerose oder einer Gerinnungsstörung leidet, für eine Behandlung mit einem Aktivator eines IFNA-Rezeptors, wobei das Verfahren die Verabreichung des Aktivators eines IFNA-Rezeptors an den Patienten und das Bestimmen der Wirkung auf die mit Adipositas zusammenhängende Störung, Atherosklerose oder die Gerinnungsstörung umfasst.
52. Einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung bei der Bestimmung der Empfänglichkeit eines Patienten, der an einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung, Atherosklerose oder einer Gerinnungsstörung leidet, für eine Behandlung mit dem Aktivator eines IFNA-Rezeptors, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors dem Patienten verabreicht wird und die Auswirkung auf die mit Adipositas zusammenhängende Störung, Atherosklerose oder die Gerinnungsstörung bestimmt wird.
53. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verwendung bei der Behandlung einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung.
54. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verwendung bei der Behandlung von Atherosklerose.
55. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verwendung bei der Behandlung einer Gerinnungsstörung.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG

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Claims

Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Prävention oder Behandlung einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung, einer Atherosklerose oder einer Gerinnungsstörung in einem Patienten.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei die mit Adipositas zusammenhängende Störung, die Atherosklerose oder die Gerinnungsstörung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Adipositas, Hyperphagie, Prädiabetes, Diabetes (einschließlich Diabetes Typ 1, Diabetes Typ 2 und Gestationsdiabetes), Insulinresistenz, Stoffwechselstörung, metabolisches Syndrom, koronare Herzkrankheit, Karotis-Arterienerkrankung, Herzinfarkt, Schlaganfall, Thrombose, Dyslipidämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterolämie, atheromatöse Plaquebildung und -ruptur.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die therapeutische Reduzierung des Körpergewichts oder des Übergewichts eines Patienten.
Verwendung eines Aktivators eines IFNA-Rezeptors für die nicht-therapeutische Reduzierung des Körpergewichts oder des Übergewichts eines Patienten, wobei wahlweise die nicht-therapeutische Reduzierung des Körpergewichts oder des Übergewichts die Unterdrückung des Appetits und/oder die Einschränkung von übermäßigem Essen beinhaltet.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1-4, wobei der Patient ein Säugetierpatient ist, wobei wahlweise der Patient ein menschlicher Patient ist.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1-5, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors in Kombination mit einem oder mehreren weiteren therapeutischen Mitteln verabreicht wird, wobei wahlweise das weitere therapeutische Mittel oder die weiteren therapeutischen Mittel ausgewählt ist/sind aus der Gruppe bestehend aus Insulin, Metformin (Glucophage), Meglitiniden (Prandin und Starlix), Sulfonylharnstoffen (Glyburid/DiaBeta, Glipizid/Glucotrol und Glimepirid/Amaryl), Canagliflozin (Invokana) und Dapagliflozin (Farxiga), Thiazolidinedionen, wie z. B. Pioglitazon (Actos), Acarbose (Precose), Pramlintid (Symlin), Exenatid (Byetta), Liraglutid (Victoza), Langzeit-Exenatid (Bydureon), Albiglutid (Tanzeum), Dulaglutid (Trulicity), DPP-IV-Inhibitoren (Sitagliptin, Saxagliptin, Linagliptin), Phentermin, Diethylpropion, Phendimetrazin, Benzphetamin, Oxyntomodulin, Fluoxetinhydrochlorid, Qnexa (Topiramat und Phentermin), Excalia (Bupropion und Zonisamid), Contrave (Bupropion und Naltrexon), Xenical (Orlistat), Cetilistat und GT 389-255, Statinen, Cholesterinsenkern wie z. B. Inhibitoren von Proproteinkonvertase-Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9), ACE-Inhibitoren, Aldosteron-Inhibitoren, Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern, Beta-Blockern, Calciumkanal-Blockern, Aggregationshemmern wie z. B. Aspirin, Clopidogrel (Plavix) oder Dipyridamol (Persantin), Koagulationshemmern wie z. B. Warfarin (Coumadin), Heparin, direkten Faktor-Xa-Inhibitoren, direkten Thrombin-Inhibitoren, Hydralazin, Diuretika, Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Entzündungshemmern, Anti-TNF, Anti-IL-1 und Anti-IL-6.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1-6, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors ein kleines Molekül, ein Antikörper oder ein Antikörperfragment, ein Peptid, ein IFNλ exprimierendes Polynukleotid, IFNλ oder ein IFNA-Derivat ist, wobei bevorzugt der Aktivator eines IFNA-Rezeptors IFNλ ist.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung nach Anspruch 7, wobei das IFNλ humanes IFNλ ist, wobei wahlweise das IFNλ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus IFNA1, IFNA2, IFNA3 und IFNλ4.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung nach Anspruch 7 oder Anspruch 8, wobei ein Säugetier mit homologem IFNλ behandelt wird.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung nach einem der Ansprüche 7-9, wobei das IFNλ pegyliert ist, insbesondere monopegyliert oder mit einer Polyalkyloxid-Gruppe konjugiert ist.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung nach einem der Ansprüche 7-10, wobei das IFNλ über intravenöse, intraperitoneale, subkutane oder intramuskuläre Injektion; über orale, topische oder transmukosale Verabreichung; über nasale oder pulmonale Inhalation oder über Gentherapie verabreicht wird.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung nach einem der Ansprüche 7-11, wobei das IFNλ (i) wöchentlich, (ii) alle zwei Wochen oder (iii) zweimal pro Woche verabreicht wird.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung nach einem der Ansprüche 7-12, wobei das IFNλ mit einer Dosis ausgewählt aus (i) 10 µg bis 10 mg, 100 µg bis 9 mg, 500 µg bis 8 mg, 1 mg bis 7 mg, 2 mg bis 6 mg und 5 mg; oder (ii) 0,1 - 150 µg/kg Körpergewicht, 0,5-100 µg/kg Körpergewicht, 1-90 µg/kg Körpergewicht, 10-80 µg/kg Körpergewicht, 20-70 µg/kg Körpergewicht und 60 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
Aktivator eines IFNA-Rezeptors zur Verwendung für die Bestimmung der Empfänglichkeit eines an einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung, einer Atherosklerose oder einer Gerinnungsstörung leidenden Patienten für die Behandlung mit dem Aktivator eines IFNλ-Rezeptors, wobei der Aktivator eines IFNA-Rezeptors an den Patienten verabreicht wird, und die Wirkung auf die mit Adipositas zusammenhängende Störung, die Atherosklerose bzw.die Gerinnungsstörung bestimmt wird.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Aktivator eines IFNA-Rezeptors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger zur Verwendung für die Behandlung einer mit Adipositas zusammenhängenden Störung, einer Atherosklerose oder einer Gerinnungsstörung.