KR20200049912A - 허혈-재관류계 질환의 치료 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 허혈-재관류계 질환의 치료에 유용한 화학식(I)으로 표현되는 화합물에 관한 것이다.
Figure pat00026

Description

허혈-재관류계 질환의 치료 화합물{COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF ISCHEMIA-REPERFUSION-RELATED DISEASES}
본 발명은 허혈-재관류계 질환의 치료에 유용한 화합물 분야에 관한 것이다.
허혈-재관류란 장기의 혈류 공급을 초기 제한한 뒤 후속의 관류 복구 및 이에 수반되는 재산소화를 특징으로 하는 병리적 상태를 말한다. 놀라운 사실은, 혈류 복구 및 재산소화가 조직 손상 증가 및 심각한 염증반응과 밀접한 관계가 있다는 점이다 ("재관류 손상"). 허혈-재관류 손상은 광범위한 병리적 상태로서 존재한다 (테이블 1 참조).
테이블 1
Figure pat00001
MODS (복수 장기의 기능장애 증후군): 다수 장기의 기능장애 증후군;
CSE (하지 구획증후군): 하지의 구획증후군;
CTE (만성 외상성 뇌손상): 반복적인 출혈로 인한 외상에 따른 만성적 외상성 뇌손상 (예, 권투선수, 럭비선수 등)
상술한 허혈-재관류계 병리적 상태는 중추 및 세포조직 단계에서 일어나는 생화학적 사건군으로부터 유래한다. 예를 들어 혈류가 관상동맥 지류의 어떤 부위에서 멈추었을 경우, 관류되지 않은 조직 세포 내에서 일련의 생화학적 과정이 일어난다. 완전 산소결핍에 직면한 경우 상기 조직 세포들 중 일부가 괴사하게 되며 나머지 대부분은 필연적으로 세포에 유해한 양의 전자 전달 사슬에 의해 생성된 저레벨에 기인한 세포내 활성산소종(초과산화물 음이온, O22 -, 과산화수소 및 수산기 라디칼 등을 포함하는 ROS)의 급속 증가를 특징으로 하는 심각한 대사 불균형을 겪는다. 혈관 성형술 후 혈류가 복구되면 (재관류), 유리 라디칼의 양이 증가하여 광범위한 세포 손상을 야기하는데 이것이 "허혈-재관류" 상태가 되는 것이다. 이러한 상황은 본질적으로 대량의 산화환원 쇼크로서 세포내 존재하는 각종 거대분자 (단백질, 핵산, 지질 등)에 직접적인 위해가 될 뿐만 아니라 세포자살의 고유경로를 자극할 수도 있다.
실제로, 심근경색의 경우 최대 80%의 최종 병변이 진행하여 세포자살로 이어지며, 이는 허혈- 재관류 시작 후 수시간 내지 수일 내에 종료한다.
생화학적 관점에서, 심한 대사 쇼크는 ASK-1 키나제 같은 산화환원 센서 역할을 하는 다수의 분자를 활성화시킨다. 이 키나제는 환원된 티오레독신 및 글루타레독신과 결합하여 비활성화 상태를 유지하며, 산화 반응하면 ASK-1로부터 이탈 및 결과적으로 키나제의 기능 활성화를 결정한다.
상기 과정의 초기에 동반되는 다른 경로는 AMP 키나제 및 Rho GTPase를 포함한다. 시너지 작용 측면에서 이들 시스템은 상호 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 세포자살 과정을 크게 증폭시킨다. 상술한 대사 경로의 하행류에 위치하는 기능적 집단 키나제군은 JNK 및 p38 MAPK (MAP-키나제) 단백질로 구성되며 이들은 신호 전달 사슬의 공통적인 사슬 교점을 나타낸다. 이들 분자는 세포질 기질 및 핵기질을 갖고 있으며 일부는 공유하여 다양한 방식으로 자식작용(autophagy) 혹은 세포자살에 의한 세포 죽음의 과정에 관여한다. JNK 및 p38 MAPK는 결합하여 Bcl-xL 및 Bcl-2을 포스포릴화하고 이들의 항세포자살능을 비활성화하며 미토콘드리아로부터 사이토크롬 c가 방출되고, 상기 물질과 Apaf-1 분자가 결합하여 카스파제-9를 활성화시킨다. MAP-키나제의 또다른 타겟은 Beclin-1 및 p53으로서 이들은 자식작용 및 세포자살형 세포 죽음의 발생에 각각 밀접하게 관련되어 있다.
상기와 같은 고찰에 근거하여, MAP-키나제는 다수의 임상적 배경, 특히 허혈-재관류 병리 상태에서 야기되는 세포 손상에 중요하게 관여함을 알 수 있다. 또한, p38 MAPK 및 JNK는 공통의 생화학적 조절자, 특히 MAP-키나제 효소군을 비활성화 시킬 수 있는 포스파타제인 MKP-1을 공유한다는 흥미로운 사실도 있다.
수많은 연구를 통해 다음과 같은 사실이 직접적으로 입증되었다: 예를 들어, 관상동맥의 지류를 막아 타격을 받은 생쥐의 경우 p38 MAPK 때문에 정상 대조군에 비교하여 심근 병변이 크게 감소하였으며, 이는 조직 손상에서 상기 키나제의 역할중요성을 강조하는 발견이다.
따라서, 당해 분야의 지식에 따르면 허혈-재관류계 질환의 치료 혹은 허혈- 재관류를 동반한 의료 절차에 있어서, MAP 키나제군의 활성을 변형시킬 수 있는 화합물을 이용하면 약리학적으로 유용한 접근이 이루어질 수 있다. 특허 WO2004000324는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체가 인간 뉴로트로핀의 길항제로 작용하며 따라서 뉴로트로핀 기능 특히 NGF 기능이 결핍되는 다음과 같은 질환의 치료용 약제 조성물로 유용하다고 소개하였고, 이들 질환은 다음과 같다:
중추신경계의 신경퇴행성 질환으로서 예컨대, 알츠하이머병 (AD), 근위축 측색경화증 (ALS), 헌팅톤병, 신경장애, 저산소증으로 인한 신경손상, 허혈 또는 외상 등 신경세포의 세포자살을 유도하는 질환;
NGF의 생체이용성 감소에 연계된 후천적 면역결핍 질환으로서 예컨대, 노화성 면역결핍증;
신생혈관 생성 자극이 유리하게 작용하는 질환으로서 예컨대, 심근경색, 뇌졸증 혹은 말초혈관 질환;
눈의 질환, 예컨대, 다양한 원인의 각막염, 녹내장, 망막의 퇴행성 혹은 염증성 병리상태 등,
(1R,5S,7R)-3-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산은 스피로-베타-락탐의 합성을 위한 중간체로 개시되었다 (A. Trabocchi, et al. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4594 - 4599).
(1R,5S,7R)-3-(p-메톡시벤질)-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 화합물은 펩티드 유사물질로서 개시되었다 (Antonio Guarna, et al J. Org. Chem. 1999, 64, 7347-7364).
(1R,5S,7R)-3-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 화합물 및 (1R,5S,7R)-3-(p-페닐)-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 화합물은 메탈로프로테아제의 저해제로서 개시되었다 (C. Mannino et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 (2006) 7392-7403).
(1S,5R,7S)-3-에틸-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 화합물도 개시되었다 (Reymond, J-L.; et al. Tetrahedron Asymmetry 1990, 1(10), 729-736).
본 발명의 목적은 허혈-재관류계 질환의 치료 혹은 허혈-재관류가 수반되는 의료 절차에 사용하기 위한 화합물, 특히 이에 한정되지는 않으나, MAP 키나제군의 활성도의 부적절한 변화를 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 다음의 화학식(I)으로 표현되는 화합물을 제공하는 것이다:
Figure pat00002
여기서, R1 은 H, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, -C1-8 알킬-아릴, -C1-8 알킬-헤테로사이클, -C1-8 알킬-NH2, -아릴-NH2, -C1-8 알킬-O-아릴, -아릴-OH, C1-8 알킬-OH, -COOR, -C1-8 알킬-OR, 메틸옥시카르보닐-C1-8 알킬, 카르보알킬옥시-아릴, 알킬 카르바모일 아릴 및 -(아미노산 측쇄)로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 는 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬, 아릴, -C1-8 알킬-아릴, -C1-8 알킬-헤테로사이클, -C1-8 알킬-NRR', -아릴-NRR', -C1-8 알킬-OR, -C1-8 알킬-COOR, -C1-8 알킬-OC(O)R, -C1-8 알킬-N(R)C(O)R', -아릴-OR, -아릴-COOR, -아릴-COR, -아릴-OC(O)R, -아릴-N(R)C(O)R', -CH(아미노산 측쇄)CO2R, -CH(아미노산 측쇄)C(O)NR), -CH(CO2R)-아미노산 측쇄 및 CH(CONRR')-아미노산 측쇄로 이루어진 군에서 선택되고;
R3 은 COOH이고
R 및 R'은 서로 같거나 상이하며, H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, -C1-8 알킬-아릴; -C1-8 알킬-헤테로사이클; 보호기, -C(O)CH-(아미노산 측쇄)-NHT, -NH-CH(아미노산 측쇄)COOT 및 -CH(아미노산 측쇄)COOT로 이루어진 군에서 선택되고 이때의 T는 H 및 C1-8 알킬 중에서 선택되고;
또한 상기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클기는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, COOH, CO 및 C1-6 a알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환할 수 있으며; 단,
(1S,5R,7S)-3-에틸-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산, (1R,5S,7R)-3-(p-메톡시벤질)-2-옥소-6,8-디옥사-3-a아자비시클로[3,2,1]옥탄-7-카르복실산, (1R,5S,7R)-3-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 및 (1R,5S,7R)-3-(p-페닐)-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1] 옥탄-7-카르복실산 화합물은 제외한다.
허혈-재관류에 의해 결정된 임상 조건하에 MAP-키나제 무제어 활성화로부터 얻어진 병리적 메카니즘을 확인하기 위한 연구에서, 뜻밖에도 p38 MAKP 또는 JNK의 활성화는 상기의 화학식(I)으로 표현된 3-아자비시클로[3,2,1]옥탄 및 특허 WO2004000324의 주제였던 화합물군에 속하는 기타의 유사 화합물의 유도체를 이용한 체외 및 체내 치료를 통해 효과적으로 제어할 수 있다는 놀라운 사실이 밝혀졌다.
본 발명은 상술한 바와 같은 화학식(I)(R3=COOH)으로 표현되고 또한 (1S,5R,7S)-3-에틸-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산, (1R,5S,7R)-3-(p-메톡시벤질)-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산, (1R,5S,7R)-3-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 및 (1R,5S,7R)-3-(p-페닐)-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 화합물을 포함하며, 약제물로 사용되는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
따라서, 본 발명의 또다른 목적은 다음과 같이 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄의 유도체를 제공하는 것으로서:
Figure pat00003
여기서, R1 은 H, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, -C1-8 알킬-아릴, -C1-8 알킬-헤테로사이클, -C1-8 알킬-NH2, -아릴-NH2, -C1-8 알킬-O-아릴, -아릴-OH, C1-8 알킬-OH, -COOR, -C1-8 알킬-OR, 메틸옥시카르보닐-C1-8 알킬, 카르보알킬옥시-아릴, 알킬 카르바모일 아릴 및 -(아미노산 측쇄)로 이루어진 군에서 선택되고;
R2 는 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬, 아릴, -C1-8 알킬아릴, -C1-8 알킬-헤테로사이클, -C1-8 알킬-NRR', -aryl-NRR', -C1-8 알킬-OR, -C1-8 알킬-COOR, -C1-8 알킬-OC(O)R, -C1-8 알킬-N(R)C(O)R', -아릴-OR, -아릴-COOR, -아릴-COR, -아릴-OC(O)R, -아릴-N(R)C(O)R', -CH(아미노산 측쇄)CO2R, -CH(아미노산 측쇄), -CH(CO2R)-아미노산 측쇄 및 CH(CONRR')-아미노산 측쇄로 이루어진 군에서 선택되고;
R3 는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬, 아릴, -C1-8 알킬-아릴, 헤테로사이클, -C1-8 알킬-헤테로사이클; -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', CH2OR, CH2NRR', -C(O)NH-CH(아미노산 측쇄)C(O)OR, CH2NRFmoc, CH2NR-Boc 및 CH2NR-CBz으로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R'은 서로 같거나 상이하며, H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, -C1-8 알킬-아릴; -C1-8 알킬-헤테로사이클; 보호기, -C(O)CH-(아미노산 측쇄-NHT, -NH-CH(아미노산 측쇄)COOT 및 -CH(아미노산 측쇄)COOT로 이루어진 군에서 선택되고 이때의 T는 H 및 C1-8 알킬 중에서 선택되며; 또한,
상기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클기는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, COOH, CO 및 C1-8 알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환할 수 있으며,
상기의 유도체는 허혈-재관류계 질환의 치료 또는 허혈-재관류가 수반되는 의료 절차에 사용하기 위한 것이고, 특히 이에 한정되지는 않으나, MAP 키나제군의 활성도의 부적절한 변화를 특징으로 하는 질환의 치료에 사용하기 위한 것이다.
특히, 뜻밖에도 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3,2,1]옥탄은 Trk 수용체를 발현하는 다수 종류의 세포에서 (특히, 심근세포, 신경 세포, 신장 실질 세포 등) MKP-1 단백질의 현저한 증가를 결정하며 이는 다른 대사경로, 예컨대, 인트라시토솔(intracitosolic) 칼슘 농도의 증가를 유도하는 포스파티딜이노시톨-3 키나제/단백질 키나제 B 경로 등의 활성화가 크지 않을 때 달성되었다. 자식(autocrine) 생존 인자 NGP로부터 유래된 인간 기억 B 림프구는 강한 p38 MAPK 활성화의 대상이 되며 이에 세포의 세포자살 죽음에 이른다. 이러한 손상은, MKP-1 레벨의 현저한 증가 및 p38 MAPK의 집중적인 조정을 야기하는 것으로 화학식(I)로 표현되는 3-아자비시클로 [3,2,1]옥탄 유도체를 첨가하면 크게 줄어들고, 결과적으로 세포는 프로그램된 죽음으로부터 보호받을 수 있다. 마찬가지 방식으로, 강한 저산소 조건 (pO2<0.1%)하에 30분간 배양하고 또한 정상 산소 레벨로 복귀시킨 심근 세포에 대해, p38-MAPK 활성화, 카파제 활성화 및 세포자살을 특징으로 하는 강한 산화환원 쇼크를 가한다. 그럼에도 불구하고, 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체를 저산소화 전 혹은 그 직후에 투여함으로써 산화환원 변화 강도를 변동없이 그대로 유지한다. 단 p38 MAPK 포스포릴화는 크게 감소하며 세포자살이 억제된다. 실제로, 같은 배양에 있어서, MKP-1 단백질 레벨이 평행한 형태로 현저히 증가한다고 보고되었다. 상술한 연구에서, 생물학적 접근방식은 특히 MAP-키나제군의 활성도에 부적절한 변화가 생기는 허혈-재관류를 특징으로 한 다수의 임상조건에서 유용할 수 있는 MAP-키나제군 단백질의 무제어 활성화에 따른 결과를 완화하는데 중점을 두고 있음이 확인되었다.
이러한 예상 밖의 발견을 통해, 혈류의 감소 혹은 중단으로 허혈 상태가 되었다가 추후 조직에 대한 산소/영양분 유입이 회복되는 상기 모든 허혈-재관류계 질환에서 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체를 약리학적 용도로 사용할 수 있음이 입증된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 특징 및 장점을 다음의 상세한 설명에서 상세히 기술한다.
따라서, 본 발명의 또다른 목적은 상술한 바와 같이 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 중 적어도 하나를 활성성분으로 포함하는, 허혈-재관류계 질환 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
Figure pat00004
특히, 상기의 정의에 따른 허혈-재관류계 질환은 예를 들어:
- 급성 심근 허혈;
- 일부 뇌동맥 부위나 뇌 전체에서 영구 혹은 일시적 혈류 중단을 수반하는, 두개내 동맥의 혈전증이나 색전증 또는 심정지에 의한 중추신경계(CNS) 허혈;
- 예를 들어, 신장암 절제술에서와 같이 임의의 동맥 부분을 일시적으로 폐쇄하는 외과수술 절차;
- 신장, 심장, 간, 장 등 이식이 필요한 장기에 대한 체외 배양, 보존 및 재이식 계획;
- 혈류 감소나 중단 및 추후 조직에 대한 산소/영양분의 유입 회복을 특징으로 하는 그외의 모든 허혈성 질환;
- 예를 들어, 일산화탄소 중독이나 익사 등 후속의 정규적 의료 행위에 따라 정상 산소화 농도를 회복할 수 있는 뇌조직 저산소증 상태;
- 세포자살이나 자식작용에 의해 죽음을 야기할 수도 있는 저산소증, 허혈 혹은 외상으로 심각한 해부학적 및 기능적 병변이 일어나는 시점에 이르는 기타의 조직손상;
- 만성적 외상으로 인한 뇌손상 (CTE).
본 발명의 또다른 목적은 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 중 적어도 하나를 포함하는 세포배양 배지를 제공하는 것이다.
또다른 본 발명의 목적은 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 중 적어도 하나를 포함하는 것으로서, 이식될 장기의 보존을 위한 저장용 배지를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 허혈 재관류 손상의 평가 및 적합성을 위해, 특히, 의약품의 효능이나 용도를 모니터하기 위하여, 체외나 체내에서 조직 및 장기를 촬영할 의료 촬영 혹은 분석에 활용되는 절차에 사용하기 위해 적절한 시약 (대조제, 방사선동위원소, 형광제 등)으로 라벨화 한, 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명에서, "아미노산 측쇄"란 자연에서 드물거나 존재하지 않는 L 또는 D 아미노산 측쇄를 말한다.
별도의 언급이 없는 한, 본 발명에서 기술하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 및 헤테로사이클은 다음과 같이 이해한다.
- 알킬 C1-8, 알케닐 C1-8 및 알키닐 C2-8 은 각각 단일 결합, 적어도 하나의 2중 결합, 적어도 하나의 3중 결합을 가진 직쇄나 분기쇄 알킬 라디칼과 관계가 있다. 본 발명에 따른 알킬기의 예를 들면. 특별히 이에 한정되지는 않으나, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함한다. 본 발명에 따른 알케닐기의 예를 들면, 특별히 이에 한정되지는 않으나, =CH2, 에테닐, 프로페닐, 1-부타닐, 시스-2-부테닐, 트랜스-2-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐렐, 시스-에테닐, 트랜스-2-펜테닐, 2-메틸-2-부테닐 등을 포함한다. 본 발명에 따른 알키닐기의 예를 들면, 특별히 이에 한정되지는 않으나, 에테닐, 프로피닐, 1-부테닐, 2-부티닐, 1-펜테닐, 3-메틸-1-부티닐 등을 포함한다;
- "시클로알킬"은 일반적으로 3원 내지 8원의 탄소 원자, 바람직하게는 5원 혹은 6원의 탄소 원자를 함유하는 고리를 말한다. 시클로알킬기의 예를 들면, 특별히 이에 한정되지는 않으나, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보나닐, 캄파닐, 아다만타닐 등을 포함한다;
- "아릴"은 하나 이상의 불포화 고리를 함유하며 이들 각각의 고리가 5원 내지 8원 바람직하게는 5원 혹은 6원을 갖는 그룹을 말한다. 아릴기의 예를 들면 특별히 한정되지는 않으나, 페닐, 비페닐 및 나프틸 등을 포함한다.;
- "헤테로사이클"은 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 하나 이상의 N 원자를 함유하는 포화 혹은 방향족 헤테로사이클을 말한다. 헤테로사이클의 예를 들면 특별히 한정되지는 않으나, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘 등을 포함한다.
본 발명에서, 플루오레닐메톡시카르보닐기, t-부틸옥시카르보닐, 카르복시벤질, 벤질, 페닐 및 아세틸기는 각각 통상의 용어 Fmoc, Boc, Cbz, Bn, Ph 및 Ac로 표기한다.
본 발명에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클기는, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복실산, 카르보닐 및 C1-8 알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 그룹, 바람직하게는, 하나 또는 하나 혹은 2개의 성분으로 치환할 수 있다;
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
화학식(I)으로 표현되는 화합물(R3=COOH) 중에서, 바람직한 것은 다음의 조건을 만족하는 것이다:
R1은 H, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, -C1-8 알킬-페닐, -C1-8 알킬-OH 및 -C1-8 알킬-OR로 이루어진 군에서 선택되고;
R2는 아릴 및 -C1-8 알킬-아릴로 이루어진 군에서 선택된다.
특히 바람직한 것은, R1이 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, -C1-8 알킬-페닐, -C1-8 알킬-OH 및 -C1-8 알킬-OR로 이루어진 군에서 선택되고; R2가 아릴 및 -C1-8 알킬-아릴로 이루어진 군에서 선택되는 화합물이다;
허혈-재관류로 야기된 의료 처치에 사용될 화학식(I)으로 표현되는 화합물 들 중, 특히, R1이 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, -C1-8 알킬-페닐, -C1-8 알킬-OH 및 -C1-8 알킬-OR로 이루어진 군에서 선택되고;
R2가 아릴 및 -C1-8 알킬-아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
R3가 C(O)OR 및 -C(O)NRR'로 이루어진 군에서 선택되고;
R 및 R'가 서로 같거나 상이하며, H, C1-8 알킬, -C1-8 알킬-NH2 및 -C1-8 알킬-OH로 이루어진 군에서 선택되고; R 및 R'가 함께 조합되어 시클로알킬을 형성할 수 있는 조건의 화합물이 바람직하다.
특히 바람직한 것은, R1이 H, Me, =CH2, CH2Ph, CH2OH, CH2OBn 이고; R2가 Ph, CH2Ph, CHPh2 이고; R3가 COOH, COOMe, CONHCH2CH2NH2, CONHCH2CH2OH,
Figure pat00005
,
Figure pat00006
.
인 조건의 화합물이다.
다음의 표 1 및 2에 열거된 본 발명에 따른 화학식(I)으로 표현되는 화합물은, 현저한 MKP-1 단백질 증가를 결정하는 이들의 활성도 측면에서 특히 흥미로운 결과를 보여주며; 따라서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 제조에 바람직하게 사용되는 화합물이다.
Figure pat00007
(Ia)
화합물 R1 R2 R3
1. H PhCH 2 (R) -CO2Me
2. H PhCH 2 (S) -CO2Me
3. H PhCH 2
Figure pat00008
4. H PhCH 2
Figure pat00009
5. H PhCH 2 (R) -CO2H
6. H PhCH 2 (S) -CO2H
7. H CH(Ph)2 (R) -CO2H
8. H CH(Ph)2 (S) -CO2H
9. H Ph (R)-CO2H
10. H Ph (S)-CO2H
11. H PhCH 2 (R) -CONH(CH2)2NH2
12. H PhCH 2 (R) -CONH(CH2)2OH
13. (S) -Me PhCH 2 (R) -CO2Me
14. (S) -Me PhCH2 (S) -CO2Me
15. (R) -Me PhCH2 (R) -CO2Me
16. (R) -Me PhCH2 (S) -CO2Me
17. (R) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2Me
18. (R) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2Me
19. (S) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2Me
20. (S) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2Me
21. (S)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me
22. (S)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me
23. (R)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me
24. (R)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me
25. (S)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me
26. (S)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me
27. (R)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me
28. (R)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me
29. =CH2 PhCH2 (R) -CO2Me
30. =CH2 PhCH2 (S) -CO2Me
31. (S) -Me PhCH2 (R) -CO2H
32. (S) -Me PhCH2 (S) -CO2H
33. (R) -Me PhCH2 (R) -CO2H
34. (R) -Me PhCH2 (S) -CO2H
35. (R) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2H
36. (R) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2H
37. (S) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2H
38. (S) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2H
39. (S)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2H
40. (S)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2H
41. (R)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2H
42. (R)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2H
43. (S)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2H
44. (S)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2H
45. (R)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2H
46. (R)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2H
47. =CH2 PhCH2 (R) -CO2H
48. =CH2 PhCH2 (S) -CO2H
Figure pat00010
(Ib)
화합물 R1 R2 R3
49. H PhCH2 (R) -CO2Me
50. H PhCH2 (S) -CO2Me
51. H PhCH2
Figure pat00011
52. H PhCH2
Figure pat00012
53. H PhCH2 (R) -CO2H
54. H PhCH2 (S) -CO2H
55. H CH(Ph)2 (R) -CO2H
56. H CH(Ph)2 (S) -CO2H
57. H Ph (R)-CO2H
58. H Ph (S)-CO2H
59. H PhCH2 (R) -CONH(CH2)2NH2
60. H PhCH2 (R) -CONH(CH2)2OH
61. (S) -Me PhCH2 (R) -CO2Me
62. (S) -Me PhCH2 (S) -CO2Me
63. (R) -Me PhCH2 (R) -CO2Me
64. (R) -Me PhCH2 (S) -CO2Me
65. (R) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2Me
66. (R) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2Me
67. (S) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2Me
68. (S) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2Me
69. (S)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me
70. (S)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me
71. (R)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me
72. (R)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me
73. (S)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me
74. (S)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me
75. (R)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me
76. (R)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me
77. =CH2 PhCH2 (R) -CO2Me
78. =CH2 PhCH2 (S) -CO2Me
79. (S) -Me PhCH2 (R) -CO2H
80. (S) -Me PhCH2 (S) -CO2H
81. (R) -Me PhCH2 (R) -CO2H
82. (R) -Me PhCH2 (S) -CO2H
83. (R) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2H
84. (R) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2H
85. (S) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2H
86. (S) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2H
87. (S)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2H
88. (S)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2H
89 (R)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2H
90. (R)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2H
91. (S)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2H
92. (S)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2H
93. (R)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2H
94. (R)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2H
95. =CH2 PhCH2 (R) -CO2H
96. =CH2 PhCH2 (S) -CO2H
상술한 화합물 1 내지 4, 11 내지 30, 49 내지 52, 및 59 내지 78은 J. Org. Chem. 1999, 64, 7347, Organic Letters, 2000, 2, 3987-3990, Bioorganic &Med Chem 2001, 9, 1625-1632, Eur. J. Org. Chem. 2002, 873-880, 국제특허출원 WO 2001064686; 및 국제특허출원 WO2004000324에 개시되어 있으며; R3=COOH 일 때의 화학식(I) 으로 표현되는 화합물의 제조방법 역시 이들 공지문헌에 개시되어 있다.화합물 5는 J. Org. Chem. 1999, 64, 7347에 개시되어 있다.R3이 COOH와 동일한 것을 조건으로 한 화학식(I)으로 표현되는 화합물 6 내지 10, 31 내지 48, 53 내지 58, 및 79 내지 96은 신규 물질이다.
화학식(I)으로 표현되는 화합물 (R3=COOH)은, 화학식(I)으로 표현되는 화합물 (R3=COOMe)로부터 물속에서 NaOH를 이용한 가수분해에 따라 용매로서 직쇄나 고리형 에테르의 존재하에 제조할 수 있다. 나트륨염은 물에 거의 녹지 않으며 유기용매 제거 후 여과 분리할 수 있다. 화학식(I)으로 표현되는 화합물(R3=COONa)을 산성화하여 수성 HCl로 처리하면, 이에 상응하는 화학식(I)으로 표현되는 또다른 화합물 (R3=COOH)로 변환할 수 있다.
유리 형태 또는 약제학적으로 수용가능한 염 형태인 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체를 통상의 약제학적 조제법에 따라 약제학적 조성물의 제조에 사용할 수 있다.
이러한 약제학적 조성물은 종래의 방식대로 제형화할 수 있으며 1종 이상의 약제학적 수용가능한 부형제 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 이러한 제형의 투여는 종래의 경로, 예를 들어, 비경구 경로, 용액이나 현탁액 형태, 경구, 안구, 비강, 국소적 투여 등의 방식에 따라 행해질 수 있다.
본 발명에 따른 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체의 제형은 태블릿, 캡슐, 환제, 펠릿, 용액, 분산액, 현탁액, 리포좀 제형, 소구체, 나노구체, 크림, 연고, 에멀젼 및 에어로졸 등을 포함하며, 이들은 활성 화합물의 방출을 제어 또는 지연하는 방식으로 조제될 수 있다.
상기의 약제학적 조성물은 화학식(I)으로 표현되는 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 이의 혼합물을 활성성분이나 보조제로서 포함하고, 질병 상태에 따라 선택된 또다른 활성성분이나 보조제와 조합되는 형태로 포함할 수도 있다.
상술한 질환에 사용하는 것 외에도, 배양 배지 및 이식용 장기의 보존을 위한 저장 수단의 제조에 화학식(I)의 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 이의 혼합물, 또한 이들을 함유하는 조성물을 이용할 수 있다.
다음의 실시예를 본 발명의 비제한적인 예시로서 제시한다..
도 1은 NGF 또는 유사체 (본 발명에 따른 화학식(I)으로 표현되는 화합물)를 이용하여 배양했을 때, PC12 세포 상의 TrkA 수용체의 자가포스포릴화의 웨스턴 블롯 결과를 도시한다.
도 2는 유사체 (본 발명에 따른 화학식(I)으로 표현되는 화합물)를 이용하여 MKP-1 단백질 발현 증가를 유도하는 PC12 세포 평가에 대한 웨스턴 블롯 결과를 도시한다.
도 3은 6시간 동안의 혈청-박리 및 후속으로 30분간 유사체 (화학식(I)의 화합물) 또는 재조합 인간 NGF에 노출된 PC12 세포의 p38 MAPK 단백질내 포스포릴화 레벨의 WB에서 확인된 결과를 도시한다.
도 4는 정상 조건의 대조군에서 배양된 세포와 비교하여, 유사체 화합물 (화학식(I)의 화합물)의 존재하에서 또는 부재하에서 허혈-재관류 (I/R)에 노출된 세포 시료를 분석함으로써 해당 항체를 이용하여 WB에서 얻은 밴드의 강도값을 도시한다.
도 5는 유사체 화합물 (화학식(I)의 화합물)의 존재하에서 혹은 부재하에서 우측 신장 신문부를 일측 결찰한 동물의 우측 신장 괴사 손상(상부 패널) 또는 세포자살 손상(하부 패널)에 대한 24시간 조직학적 평가 결과를 해당 시간에 대하여 도시한다 (좌측 신장은 대조군으로 이용한다).
상술한 도면에서, 유사체는 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체이며 특히:
제1 유사체: 화합물 65에 해당하고;
제2 유사체; 화합물 83에 해당하고;
제3 유사체: 화합물 19에 해당하고;
제4 유사체: 화합물 20에 해당하고;
제5 유사체: 화합물 38에 해당한다.
실시예 1
참고예
(1 S ,4 R ,5 R ,7 S )-3,4-디페닐-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-소튬 카르복실레이트 (R 1 =R 2 PhCH2 R 3 =(COONa))일 때의 화학식(I)으로 표현되는 화합물)의 제조
R1=R 2PhCH2 R3=(COOMe)일 때의 화학식(I)으로 표현되는 화합물을 THF에 녹인 용액에, NaOH 수용액을 점적 첨가한다. 약 2시간 후, 용매를 완전히 감압 증발하고 1시간 동안 자기 교반하면서 물을 잔사에 첨가한다. 결과로 나온 고체를 여과 건조하여 R1=R2 PhCH2 R3=(COONa)일 때의 화학식(I)으로 표현되는 화합물을 얻는다.. m.p. 311.2-313.4℃ (dec.) [알파]D 21 + 34.3 (c 1.02, DMSO).
실시예 2
(1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-메틸 카르복실레이트 (R 1 =R 2 PhCH 2 R 3 =(COOMe))일 때의 화학식(I)으로 표현되는 화합물)의 제조
R1= R2 PhCH2R3 =COONa 일 때의 화합물(I)에 DMF를 1방울 가한 현탁액에 40℃.를 초과하지 않는 온도에서 염화티오닐을 첨가한다. 30분 후 용매를 감압 제거하고 잔사에 톨루엔을 가한 뒤 다시 용매를 감압 제거한다.
초기 잔사를 톨루엔에 용해하고 이 용액을 NaHCO3 포화수용액으로 세척한 뒤 MgSO4,로 건조한다. 감압 증발후 R1= R2 PhCH2, R3 = COOMe 일 때의 화합물(I)을 황색 오일 형태로 수득한다.
실시예 3
(1 S ,4 R ,5 R ,7 S -3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 (R 1 =R 2 PhCH 2 R 3' =(COOH))일 때의 화학식(I)으로 표현되는 화합물)의 제조
R1=R2 PhCH2R 3=(COONa)일 때의 화학식(I)의 화합물이 H2 존재하에 있는 현탁액에 pH2에 도달할 때까지 1N HCl을 천천히 가한다. 이 생성물을 일정한 pH로 유지하면서 디클로로메탄으로 추출하고 유기상은 Na2SO4.상에서 건조한다. 여과 증발후 R 1= R2 PhCH2 R3=(COOH)일 때의 화학식(I)으로 표현되는 화합물을 백색 고체 형태로 수득한다.
실시예 4
(1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-리신 카르복실레이트 (R 1 =R 2 PhCH 2 R 3 = (COO - )리신 + 일 때의 화학식(I)으로 표현되는 화합물 + )의 제조
R1=R2 PhCH2R3=(COOH)일 때의 화학식(I)으로 표현되는 화합물을 이소프로판올에 녹인 용액을 65 내지 70℃으로 유지하고, 물에 녹인 등가량의 L-리신 용액을 재빨리 첨가한다. 얼음조에서 냉각한 뒤 여과하여 생성물을 회수하고, 냉온 이소프로판올로 세척한다.
R1=R2 PhCH2 R3=(COO-)리신+일 때의 화학식(I)으로 표현되는 생성화합물을 수득한다 [알파]D 25 + 29.3 (c 1.0, H2O).
하기의 실시예에서, 도 1 내지 5에서 그래프 형태로 나타난 결과와 같이, 유사체는 화학식(I)으로 표현되는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 유도체이며 특히,
제1 유사체는 화합물 65에 해당하고;
제2 유사체는 화합물 83에 해당하고;
제3 유사체는 화합물 19에 해당하고;
제4 유사체는 화합물 20에 해당하고;
제5 유사체는 화합물 38에 해당한다.
실시예 5
TrkA 수용체의 자가포스포릴화 반응 및 이 과정에 수반된 티로신의 정의
연속 PC12 갈색세포종 래트 세포주의 세포를 4 x 105/ml 농도로 RPMI 1640 배지에서 배양하고 여기에 5% 글루타민 및 항생제를 보충한 뒤, 혈청의 부재하에 24-웰 플레이트에서 6시간 동안 유지했다. 다음, 10 ng/ml의 최종농도의 NGF 또는 10 μm의 최종농도의 화학식(I)의 화합물을 상기 배양물에 가했다. 20분 후, 포스포릴화 형태의 티로신 490, 674/675 또는 785에 대한 특수 항체를 사용하는 웨스턴 블롯 기법(WB)에 따른 생화학적 분석을 위하여 RIPA 완충액(20 mM Tris-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1 mM Na 2 EDTA, 1 mM EGTA, 1% NP-40, 1% 소듐 데옥시콜레이트, 25 mM 소듐 파이로포스페이트, 1 mMβ-글리세로포스페이트, 1 mM Na3VO4, 1 ug/ml 류펩틴)에 세포를 용리했다.
결과 분석에서, NGF이 모든 티로신의 포스포릴화 반응을 유도한 반면 화학식(I)의 화합물은 연구 대상인 다양한 조합 형태의 티로신 중 단 1종에 대해서만 포스포릴화 반응을 유도함을 확인하였다 (도 1). 그래프를 참조하면, 표시된 티로신 (Y490, Y674/675, Y785)의 포스포릴화 값은, 총 TrkA 단백질에 관련된 밴드에 대한 각 항-포스포티로신 항체를 이용하여 전개한 WB에서 관측된 밴드의 강도 비로써 표현된다. 유사체는 Y490의 포스포릴화 반응을 크게 유도하는 반면 다른 티로신들은 훨씬 낮은 것을 뚜렷하게 볼 수 있다. 유사체에 의해 유도된 Y490의 포스포릴화 레벨은 Y674/675 및 Y785와 다르며, 대조군보다 현저히 높다 (p < 0.01).
유사한 결과를 나타내는 동일한 실험을, 인간 TrkA 수용체 단백질을 코드화하는 DNA로 안정하게 트랜스펙트된 NIH-3T3 섬유아세포 클론을 이용하여 반복 시행했다.
실시예 6
MKP-1 단백질 발현의 증가를 유도하는 화학식(I)의 화합물의 능력 평가
실시예 5에서 상술한 바와 같이 혈청의 부재하에 PC12 세포를 배양한 뒤, 10 ng/ml의 최종농도의 NGF 또는 10 μm의 최종 농도의 화학식(I)의 화합물을 이용하여 30분간 처리했다. 그 후, 세포를 용리하고 MKP-1 단백질에 대한 특이항체를 이용하여 WB 분석하였다. 분석 결과에서, 유사체가 MKP-1 합성 증가를 NGF에서 관측된 것과 유사한 수준으로 유도할 수 있음이 확인되었다 (도 2). 겔은 유사체 화합물 또는 재조합 인간 NGF로 처리한 PC12 세포내 MKP-1 단백질의 조기 유도(20분)를 보여준다. 도면의 그래프는, 밀도 측정에 따라 실시한 겔 밴드의 정량적 측정 결과가β-액틴의 밀도에 대한 MKP1 밴드의 밀도의 비로서 표현됨을 나타낸다. NGF 또는 유사체에 의해 유도된 MKP-1 단백질 레벨은 대조군보다 훨씬 높다 (p < 0.001).
실시예 7
(세포 스트레스에 의해 활성화된) p38 MAPK 단백질의 디포스포릴화 반응을 유도하는 능력의 평가
실시예 5에서 상술한 바와 같이 혈청의 부재하에 PC12 세포를 배양한 뒤, 10 ng/ml의 최종농도의 NGF 또는 10 μm의 최종 농도의 화학식(I)의 화합물을 이용하여 30분간 처리했다. 그 후, 세포를 용리하고 효소의 포스포릴화 형태에 대한 특이항체를 이용하여 WB 분석하였다. 분석 결과에서, 유사체는 자연 뉴로트로핀으로서의 p38 MAPK의 디포스포릴화 반응을 여전히 현저히 유도할 수 있음이 확인되었다.
도 3은 6시간 동안의 혈청-박리 및 후속으로 30분간 유사체 (화학식(I)의 화합물) 또는 재조합 인간 NGF에 노출된 PC12 세포의 p38 MAPK-단백질내 포스포릴화 레벨의 WB에서 측정된 결과를 도시한다. β-액틴을 이용하여 표준화 처리를 한 것으로, 겔 상에 도포된 균등한 단백질 대조군을 개시한다 (도 3).
실시예 8
뮤린 심근세포에 대한 허혈-재관류 시험관내 모델의 활성도 평가.
신생아 생쥐 혹은 HL1 세포(뮤린 동맥 점액종)의 연속 배양으로 얻은 뮤린 심근세포를 24-웰 플레이트 내에서 5% 글루타민, 항생제 및 10% 태아소 혈청을 첨가한 RPMI 1640 배지에 4 x 105/ml 농도로 3중 배양하여 컨플루언스 상태로 만들었다. 일부 플레이트는 산소 분압을 0.5%로 유지한 인위적 분위기의 배양기에서 30분간 37℃로 유지하고; 또다른 세포는 음성 대조군으로서 정상 조건하에 배양했다.
강한 저산소증 배양의 기간이 경과한 뒤, 배양물 중 일부는 RIPA 완충액에 즉시 세포용리 처리하여 생화학 분석에 필요한 물질을 수득한 한편, 다른 배양물은 5 μm 농도의 유사체 중 1종의 존재하에 혹은 부재하에 추가로 3시간 동안 정상 분위기에서 배양하여 재산소화/재관류의 영향을 평가하고, 그 뒤 상술한 바와 같이 용리했다. 용리물은 정상 분위기에서 배양한 대조군 세포와 마찬가지로 수득했다. 3종의 용리물 (저산소증, 저산소증/재관류, 대조군)을 WB 처리하고, 포스포릴화 혹은 비-포스포릴화 형태의 p38 MAPK 단백질, MKP-1, Bcl-2, Bcl-xL 및 표준화 대조군인 액틴에 대한 각각의 특이 항체에 노출시킨 멤브레인들을 수득했다. 영상을 얻기 위한 후속 가공 후, 실험 결과를 정량적으로 평가했다 (도 4).
도면의 그래프는, 정상 조건의 대조군에서 배양된 세포와 비교하여, 유사체 화합물의 존재하에서 또는 부재하에서 허혈-재관류(I/R)에 노출된 세포 시료를 분석함으로써, 해당 항체를 이용하여 WB에서 얻은 밴드의 강도값을 나타낸다. 유사체로 처리한 시료에서, MKP-1 단백질 합성 유도 및 그 결과로 p38 MAPK 단백질의 포스포릴화 반응의 감쇠가 확인되고 있다. 동일한 조건에서 NGF 역시 유사한 결과를 보여준다.
정상 분위기에서 배양된 대조군과 비교하여, 허혈 상태에서의 p38 MAPK 단백질이 뚜렷한 포스포릴화 반응을 나타내는 것으로 확인되었다. 이러한 활성화는 연속으로 3시간 동안 정상 분위기에 노출한 후에 더욱 증가했는데 이는 재관류 상태를 자극하는 절차이다. p38 MAPK 포스포릴화 반응률의 증가 현상은 유사체에 노출시키면 크게 억제되었다. 또한, 38 MAPK 효소에 대한 특이적 포스파타제인 MKP-1 단백질이 현저히 증가하는 것은 키나제 자체의 비활성화 때문으로 판단되며, 이는 동일하게 처리된 배양물에서 확인할 수 있다.
실시예 9
고농도 산소 반응종(ROS)에 의해 유래된 세포자살 현상의 억제에 관한 화학식(I)의 화합물의 효능 평가
실시예 9에서 설명하는 바와 같이 처리 혹은 처리하지 않은 저산소증 배양된 세포의 또다른 분취물에 대해, 고농도 반응성 산소종(ROS)에 의해 유도되고, 허혈에 의해 야기되며, 재관류로 더욱 악화되는 세포자살 현상을 제어함에 있어서의 유사체의 효능을 평가하기 위한 실험을 수행했다. 재관류 시간이 끝나면, 세포는 플루오레신으로 라벨화된 아넥신-V으로 10분간 염색하고 세정후 특정 완충액에 재현탁한 뒤 유동세포측정법으로 분석하여 염료에 양성이고 세포자살 과정이 진행중인 활성 상태의 세포를 눈에 띄도록 표시하였다. 상기 결과를 분석하면, NKP-1 합성 증가를 유도할 수 있는 NGF 또는 화학식(I)의 유사체 화합물로 처리한 배양물이 대조군보다 훨씬 낮은 비율의 세포자살형 세포를 나타내는 것을 알 수 있다. 이 데이타를 통하여, 일부 유사체는 허혈-재관류 혹은 광범위한 의미로서 대사성 스트레스에 의해 유발된 프로그램화된 세포죽음을 제어하는 능력이 있음을 확인할 수 있다.
실시예 10
장기의 허혈-재관류의 체내 모델에 대한 화합물(I)의 영향 평가
장기의 허혈-재관류로 유발된 세포자살 현상을 제어함에 있어서 화학식(I)으로 표현되는 유사체의 효능을 평가할 목적으로, 온성(warm) 신장 뮤린 허혈처리 모델을 이용했다. 요약하면, 생후 8주의 6마리 수컷 C57B16 생쥐에 대해 클램프 고정으로 신장 신문부를 일측 폐쇄하고 이 장기를 그대로 유지했다 ("온성" 허혈); 이 조건을 40분간 유지했고 종료시 혈류를 복귀시켰다. 3마리는 체내 MKP-1 단백질 합성의 증가를 유도할 수 있는 화학식(I)으로 표현되는 유사체 중 1종을 체중 1kg 당 1 mg의 약량으로 주사하고, 나머지 동물에게는 대조군으로서 화합물 용해에 사용되는 완충액을 유사한 용량으로 주사했다. 실험동물들을 24시간 동안 관측한 뒤 안락사시켰다. 허혈화된 장기 및 대조군인 반대측 장기를 모두 허혈-재관류로 인한 괴사 및 세포자살 손상의 강도를 측정하기 위해 조직학적 검사를 준비하고, 통상적으로 조직학적 손상의 등급 평가에 이용되는 척도를 이용하여 평가했다. 조직학적 평가 대상물에 대한 광범위한 분석 결과, 대조군의 장기에 괴사 및 세포자살 양 측면에서 사구체 구조 및 관 구조에 세포 손상이 뚜렷하게 나타났다. 다른 한편, 유사체로 치료한 동물로부터 수득한 장기의 경우 세포자살 손상의 강도가 현저히 감소한 한편 괴사 손상 수준은 대조군의 장기와 비슷했다 (도 5). 이는 괴사 손상이 실질적으로 유사체를 이용한 치료의 영향을 받지 않으며 반면에 세포자살 손상은 이 화합물의 약리학적 활성에 의해 통계학적으로 유의성이 있는 수준까지 (p < 0.001) 크게 조정되고 있음을 입증하는 것이다. 이러한 관측 결과로부터, 체내 허혈-재관류 모델에서도 화학식(I)으로 표현되는 소정의 유사체가 세포자살 손상을 조정하는 효과를 보이며, 따라서 이식 장기에 대한 보존성을 개선할 목적으로 이 장기의 치료에 사용 확대를 유도할 수 있음을 확인하였다.

Claims (15)

  1. 화학식(I)으로 표현되는 화합물로서:
    Figure pat00013

    여기서,
    R1는 H, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, -C1-8 알킬-페닐, -C1-8 알킬-OH 및 -C1-8 알킬-OR로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 아릴 및 -C1-8 알킬-아릴로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 COOH이고,
    R은 H, C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, -C1-8 알킬-아릴, -C1-8 헤테로사이클 알킬 및 보호기로 이루어진 군에서 선택되고,
    상기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클기는 할로겐, CN, NO2, NH2, OH, COOH, CO 및 C1-6 알킬로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분으로 치환할 수 있고; 다만,
    (1S,5R,7S)-3-에틸-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산, (1R,5S,7R)-3-(p-메톡시벤질)-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산, (1R,5S,7R)-3-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 및 (1R,5S,7R)-3-(p-페닐)-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 화합물은 제외되며,
    상기 화합물은 유리 형태 또는 약제학적으로 수용가능한 염 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 H, Me, CH2Ph, CH2OH, 또는 CH2OBn 이고;
    R2는 Ph 또는 CH2Ph인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    화학식(Ia)으로 표현되거나,
    Figure pat00014

    (Ia)
    여기서:
    Figure pat00015

    또는 화학식(Ib)로 표현되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure pat00016

    (Ib)
    여기서:
    Figure pat00017
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 (1S,4R,5R,7S-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은 (1S,4R,5R,7S)-3,4-디벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-리신 카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)으로 표현되는 화합물을 포함하는 약제로서, 상기 화합물은 (1S,5R,7S)-3-에틸-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산, (1R,5S,7R)-3-(p-메톡시벤질)-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산, (1R,5S,7R)-3-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산, 및 (1R,5S,7R)-3-(p-페닐)-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제.
  7. 허혈-재관류계 질환의 치료 또는 허혈-재관류를 시행하는 의료 절차에 사용하는 용도의 약제로서, 상기 약제는 화학식(I)으로 표현되는 화합물을 포함하고:
    Figure pat00018

    여기서:
    R1은 H, C1-8 알킬, C1-8 알케닐, -C1-8 알킬-페닐, -C1-8 알킬-OH 및 -C1-8 알킬-OR로 이루어진 군에서 선택되고;
    R2는 아릴 및 -C1-8 알킬-아릴로 이루어진 군에서 선택되며;
    R3은 C(O)OR 및 -C(O)NRR'로 이루어진 군에서 선택되고;
    R 및 R'은 서로 같거나 상이하며, H, C1-8 알킬, -C1-8 알킬-NH2, -C1-8 알킬-OH로 이루어진 군에서 선택되고; R 및 R'은 함께 조합되어 시클로알킬을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 약제.
  8. 제7항에 있어서,
    R1은 H, Me, CH2Ph, CH2OH, 또는 CH2OBn 이고;
    R2는 Ph 또는 CH2Ph이며;
    R3은 COOH, COOMe, CONHCH2CH2NH2, CONHCH2CH2OH,
    Figure pat00019
    또는
    Figure pat00020

    인 것을 특징으로 하는 약제.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화학식(I)의 화합물은 화학식(Ia)으로 표현되거나,
    Figure pat00021

    (Ia)
    Figure pat00022


    화학식(Ib)으로 표현되는 것을 특징으로 하는 약제:
    Figure pat00023

    (Ib)
    Figure pat00024

    Figure pat00025
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기의 질환은
    - 급성 심근 허혈;
    - 일부 뇌동맥 부위나 뇌 전체에서 영구 혹은 일시적 혈류 중단을 수반하는, 두개내 동맥의 혈전증이나 색전증 또는 심정지에 의한 중추신경계(CNS) 허혈;
    - 혈류 감소나 중단 및 추후 조직에 대한 산소/영양분의 유입 회복을 특징으로 하는 모든 허혈성 질환;
    - 예를 들어 일산화탄소 중독이나 익사 등, 후속의 정규적 의료 행위에 따라 정상 산소화 농도를 회복할 수 있는 뇌조직 저산소증 상태;
    - 세포자살이나 자식작용에 의해 죽음을 야기할 수도 있는 저산소증, 허혈 혹은 외상으로 심각한 해부학적 및 기능적 병변이 일어나는 시점에 이르는 기타의 조직손상; 및
    - 만성적 외상으로 인한 뇌손상 (CTE) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  11. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기의 의료 절차는,
    - 신장암 절제술에서와 같이, 임의의 동맥 부분을 일시적으로 폐쇄하는 외과수술 절차; 및
    - 신장, 심장, 간, 또는 장의 이식이 필요한 장기에 대한 체외 배양, 보존 및 재이식 계획 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
  12. 적어도 하나의 약제학적으로 수용가능한 성분 및 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 하나의 화합물은 (1S,5R,7S)-3-에틸-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산, (1R,5S,7R)-3-(p-메톡시벤질)-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산, (1R,5S,7R)-3-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산, 및 (1R,5S,7R)-3-(p-페닐)-벤질-2-옥소-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산을 포함하는 것을 특징으로 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)으로 표현되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 세포배양 배지.
  14. 이식이 필요한 체외배양 장기의 보존용인 저장용 배지로서, 상기 저장용 배지는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)으로 표현되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 저장용 배지.
  15. 의료 촬영 용도로 사용되는 약제로서, 상기 약제는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)으로 표현되는 적어도 하나의 화합물을 포함하고, 상기 적어도 하나의 화합물은 적절한 시약으로 표시(labelled)되고, 상기 약제는 체외 또는 체내 조직 및 장기의 촬영 분석 용도, 허혈-재관류 손상의 평가 및 정량분석 용도, 또한 약물의 사용 및 효능을 모니터링 하기 위한 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 약제.
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