KR20050024352A - 뉴로트로핀 관련 질환 치료용 약학 조성물 - Google Patents

뉴로트로핀 관련 질환 치료용 약학 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20050024352A
KR20050024352A KR10-2004-7020682A KR20047020682A KR20050024352A KR 20050024352 A KR20050024352 A KR 20050024352A KR 20047020682 A KR20047020682 A KR 20047020682A KR 20050024352 A KR20050024352 A KR 20050024352A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phch
fmoc
conhme
alkyl
obn
Prior art date
Application number
KR10-2004-7020682A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101052345B1 (ko
Inventor
구아르나안토니오
코졸리노페데리코
토르치아마리아
가라치엔리코
Original Assignee
미메테크 에스.알.엘.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 미메테크 에스.알.엘. filed Critical 미메테크 에스.알.엘.
Publication of KR20050024352A publication Critical patent/KR20050024352A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101052345B1 publication Critical patent/KR101052345B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은, 인간 뉴로트로핀 항진제로 작용하는 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 및/또는 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체를 유효 화합물로서 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
따라서, 상기 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물들은, 뉴로트로핀 기능 결함에 관련된 질환, 특히, 중추신경계(CNS)의 퇴행성신경 질환, NGF 생체이용율 감소로 인한 후천선 면역결핍, 또는 혈관신생형성 과정의 자극이 유용한 질병 증상과 같은 NGF(Nerve Growth Factor) 관련 질환의 치료에 유용하다.

Description

뉴로트로핀 관련 질환 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical compositions for the treatment of diseases related to neurotrophines}
본 발명은, 뉴로트로핀 기능, 특히 NGF(Nerve Growth Factor)의 기능에 이상이 생긴 병증의 치료에 유용한, 이하에 기재된 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 또는 화학식 (II) 또는 (III)의 상기 화합물의 이량체, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
수많은 단백질 및 폴리펩티드 인자들이 세포 성장 및/또는 생존을 조절한다. 상기 인자들 중 확인되고 기능적으로 밝혀진 최초는 NGF이다. 그 후에, 여러가지 집단의 신경 세포에 작용하고 동일한 NGF 군에 속하는 기타의 단백질들이 밝혀졌다. 이러한 모든 단백질들을 종합하여 "뉴로트로핀"이라고 부른다. NGF는 특정 표면 수용체와 상호작용하여, 배 발생 동안 그리고 성장기 전체에 걸쳐서 신경 세포의 죽음을 방지한다. 중추신경계(CNS)의 퇴행성 및 허혈성 장애, 척추 손상, 및 흥분성 아미노산 독성과 같은 병적 증상에 있어서, NGF 투여가 유익한 것으로 입증되었다. 사실, 기타의 신경영양 인자와 함께, NGF는 신경 재생을 촉진하고, 신경 기능을 유지시킨다.
NGF의 치료적 이용은 그 천연 인자의 분자 크기에 일부 기인하여 혈뇌 장벽을 잘 통과할 수 없기 때문에 제한적이었다. 따라서, 천연 리간드의 작용을 특이적으로 흉내낼 수 있는 비-펩티드성 화합물의 개발은, 상기와 같은 한계를 극복하는데 유용한 접근 방법이다. 상기 화합물의 관련예는: a) 추측컨대 PKC 작용을 변화시킴으로써 NGF를 모방하는 포르볼 에스테르(phorbol esters); b) 후근신경절 또는 기타의 교감신경 뉴런으로부터의 축삭 신장(neuritic outgrowth)을 촉진시키는, 강글리오시드 및 기타의 무관한 지질 화합물; c) PC12 세포에서 축삭 성장을 유도하고 생존을 유지시킬 수 있는 작은 화합물, Triap (1,1,3-트리시아노-2-아미노-1-프로펜)이다. 상기 모든 경우에 있어서, 분자의 활성은 NGF 수용체와의 상호작용에 의해 매개되지는 않는다. 특정 수용체와 상호작용하여 인간 뉴로트로핀의 항진제 또는 길항제로 작용할 수 있는 새로운 비-펩티드성 화합물의 개발이 매우 중요한데, 그 이유는, 그러한 화합물들이 뉴로트로핀 작용 결핍 또는 과다 관련 장애의 치료용 약물로서 이용될 수 있기 때문이다.
도 1은, 무혈청 조건에서 PC12 세포 생존에 대한 본 화합물의 영향을 나타낸 것으로서, 이하 기술하는 "생물학적 활성" 단락에 따라 내부 표준으로서 hrNGF를 이용한 것이다. 결과는, x 축 상에 나타낸 화합물에 대하여, 화합물에 의해 유도된 생존/자연적 생존 * 100으로서 나타내었다.
도 2는 무혈청 조건에서 PC3 세포주의 증식 활성에 대한 본 화합물의 영향을 나타낸 것으로서, "생물학적 활성" 단락에 따라 내부 표준으로서 hrNGF를 이용하여 평가한 것이다. 결과는, x 축 상에 나타낸 화합물에 대하여, 자극율, 즉, 자극된 배양액의 3H-티미딘 혼입량(평균 SD)와 비자극된 배양액의 3H-티미딘 혼입량 사이의 비율의 항목으로 나타내었다.
도 3은 PC12 세포에 의한 VGF 생산을 유도하는 본 화합물 (I), (II) 및 (III)의 능력을 예시한 것으로서, 이하 "생물학적 활성" 단락에 기재된 바와 같이 hrNGF와 비교하여 평가하였다. 대조구는, 68 Kda VGF이다.
도 4a 및 4b는 "생물학적 활성" 단락에 따라 적절한 소프트웨어(Graphit 4)로써, hrNGF의 존재 하에서 또는 본 화합물의 존재 하에서, 결과적인 세포 결합 방사능을 분석함으로써 얻어지는 이동(displacement) 곡선에 의해, PC12 세포에 결합한 125I-NGF을 이동시키는 본 화합물의 능력을 나타낸 것이다.
도 4a는 경쟁물질로서 본 발명의 화합물 9를 사용하여 얻어진 이동 곡선을 나타낸 것이다. 데이터 분석은 165 nM ± 0.05의 Kd를 나타내었다.
도 4b는 경쟁물질로서 hrNGF를 사용함으로써 얻어진 이동 곡선을 나타낸 것이다. 데이터 분석은 이미 기재한 바와 같이 114pM±0.01의 Kd를 나타내었다.
도 5는 "생물학적 활성" 단락에 따라서, 본 발명의 화합물 272, 325, 9, 및 91의 Trk-A 자가인산화를 유도하는 능력을, 내부 표준으로서 hrNGF를 사용하여 나타낸 것이다.
도 6은, "생물학적 활성" 단락에 따른 무혈청 조건에서의 PC12 생존 분석에 있어서, 본 발명의 화합물 9 및 325에 대하여, 그리고 두 화합물의 조합에 대하여 얻어진 결과를 나타낸다. 결과는, 화합물에 의해 유도된 생존/자연적 생존 * 100으로 나타내었다.
발명의 요약
본 출원인들은 이하에 기재된 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체가 인간 뉴로트로핀의 항진제로서 작용할 수 있으며, 따라서 이것이 뉴로트로핀 기능, 특히 NGF 기능의 결핍에 관련된 질환의 치료용 약학 조성물의 제조에 유용하다는 것을 예상치 못하게 밝혀내었다.
따라서, 본 발명의 주제는, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물이며,
상기 식 중, R1 및 R'1는 서로 같거나 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C 2-8알케닐, C2-8알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아릴C1-8알킬; 헤테로사이클 C 1-8알킬, RR'N-C1-8알킬, RR'N-아릴, FmocNR'-아릴, BocNR'-아릴, CBzNR'-아릴, RO-아릴, R(O)C-아릴, RO(O)C-아릴, RR'N(O)C-아릴; FmocNR'-C1-8알킬, BocNR'-C1-8알킬, CbzNR'-C1-8알킬, FmocNR'-C1-8아릴, BocNR'-C1-8아릴 및 CbzNR'-C 1-8 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R2 및 R'2는 서로 같거나 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴C1-8알킬, 헤테로사이클 C1-8알킬, 아미노C1-8알킬, 아미노아릴, C1-8알킬옥시아릴, 히드록시아릴, 히드록시C1-8알킬, 카르복시C1-8 알킬, 메틸옥시카르보닐C1-8알킬, 카르복시아릴, 카르보알킬옥시아릴, 알킬카르바모일아릴 및 -(아미노산 측쇄)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
R1 및 R2가 같이, 그리고 R1' 및 R2'가 같이, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 시클로알킬 또는 벤조퓨즈(benzofused) 시클로알킬로서, 3, 4, 5, 6 텀의 브리지를 형성하고,
R3 및 R3'는 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴C1-8알킬, 헤테로사이클 C1-8알킬, RR'NC1-8알킬, RR'N아릴, RO-C1-8 알킬, RO(O)C-C1-8알킬, R(O)C-C1-8알킬, RC(O)O-C1-8알킬, RC(O)N(R)C1-8알킬, RO-아릴, RO(O)C-아릴, R(O)C-아릴 RC(O)O-아릴, RC(O)N(R)아릴, -CH(아미노산 측쇄)CO2R, -CH(아미노산 측쇄)C(O)NR, -CH(CO2R)- 아미노산 측쇄, CH(CONRR')- 아미노산 측쇄, Fmoc, Boc 및 Cbz로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R4, R'4 R5, 및 R'5은 서로 같거나 상이하며, H, C1-8 알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아릴C1-8알킬 및 헤테로사이클 C1-8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R6은 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴C1-8알킬, 헤테로사이클 , 헤테로사이클 C1-8알킬; -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', CH2OR, CH 2NRR', -C(O)NH-CH(아미노산 측쇄)C(O)OR, CH2NR-Fmoc, CH2NR-Boc 및 CH2NR-CBz로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R 및 R'는 서로 같거나 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클, 아릴C1-8알킬; 헤테로사이클 C1-8알킬; 보호기, -C(O)CH-(아미노산 측쇄)-NHT, -NH-CH(아미노산 측쇄)COOT 및 -CH(아미노산 측쇄)COOT로 이루어진 군으로부터 선택되며,
T는 H 및 C1-8알킬로부터 선택되고;
a가 이중결합인 경우, X 및 X'는 서로 같거나 또는 상이하며, O 및 S로부터 선택되고, 또는
a가 단일결합인 경우에는, X 및 X'는 모두 H이며,
Y 및 Z는 서로 같거나 상이하며, O, S, SO, SO2 및 N-R로 구성된 군으로부터 선택되며, 이 때 R은 상기 정의한 바와 같으며;
Q는 C=O, CH2, CO-NH-CH (아미노산 측쇄)-CO, CONR(CH2)nCO, CONR-C 2-8알케닐-CO C(O)O(CH2)nCO, CH2OC(O)(CH2)nCO, 및 CH 2NRC(O)(CH2)nCO로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이 때, N은 2와 6 사이이며, 그리고 R은 상기 정의한 바와 같으며,
Q'는 C(O)OCH2, C(O)NRCH2, CH2OC(O), CH2NRC(O), CONR(CH 2)nNRCO, CONR-C2-8알케닐-NRCO, C(O)O(CH2)nNRCO, CONR(CH2)nOC(O), CH2 OC(O)(CH2)nOC(O)CH2, CH2NRC(O)(CH2)nNRC(O)CH2, CH2OC(O)(CH2 )nNRC(O)CH2, CH2NRC(O)(CH2)nOC(O)CH 2, CH2NR(CH2)nNRCH2, CH2O(CH2) nOCH2, CH2O(CH2)nNRCH2, 및 CH 2NR(CH2)nOCH2로 구성된 군으로부터 선택되며, 이 때 n은 2와 6 사이이며, 그리고 R은 상기 정의한 바와 같으며,
그리고, 상기 기재한 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 작용기 및 헤테로시클릭 작용기는 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 주제는, 상기 기재한 화학식 (I)의 신규한 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체이다.
본 발명의 또 다른 주제는,
i) 알츠하이머 질환 (AD), 근위축성측삭경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 신경병증(neuropathies), 저산소증, 허혈, 또는 외상에 의해 유발되어 신경 세포의 아폽토시스를 유도하는 신경 손상과 같은 중추 신경계의 퇴행성 신경 이상;
ii) 노화성 면역결핍과 같은, NGF의 생체 이용율 감소와 관련된 후천성 면역결핍 질환;
iii) 경색, 뇌졸중, 또는 말초혈관병증과 같은, 신생혈관형성 자극이 유리한 것으로 판명된 질환; 및
iv) 망막의 염증 또는 퇴행 상태, 녹내장, 또는 다양한 병인의 각막염과 같은 눈의 어떠한 병증;
의 치료에 유용한 약학 조성물의 제조를 위한, 상기 기재한 화학식 (I)의 신규한 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체의 용도이다.
본 발명의 또다른 주제는, 이식을 목적으로 하는 체외배양된 각막의 보존에 유용한 배양액 및 저장 배지의 제조를 위한, 상기 기재한 화학식 (I)의 신규한 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도, 및 신경 세포의 생체 내, 시험관 내, 또는 생체 외 배양 및/또는 생존을 촉진하기 위한 용도이다.
본 발명의 주제는, 시험관 내 또는 생체 내에서, 뉴로트로핀 수용체를 포함하는 조직 및 기관의 영상촬영 분석을 위하여, 특히, 뉴로트로핀 수용체가 관련된 포유동물 질환을 진단하고 약물의 용도 및 효능을 모니터링 하기 위하여 사용하는, 적절한 시약(대조 약물, 방사성동위원소, 형광제 등)으로 표지하고 의학적 영상촬영 목적에 필요한 과정으로 처리한 상기 기재의 화학식 (I)의 신규한 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도이다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 특성 및 잇점은 이하 상세한 설명에서 더욱 상세히 기재할 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 있어서, "아미노산 측쇄"라 함은, 천연적으로 생성된 L 또는 D 아미노산 또는 드물게 또는 비천연적으로 생성된 아미노산의 측쇄 부위를 의미한다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클이라 함은, 하기와 같은 의미로 사용된다:
- C1-8 알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐은, 하나의 단일 결합, 하나 이상의 이중 결합, 하나 이상의 삼중 결합을 갖는, 직쇄상 또는 분지상의 알킬 라디칼을 의미한다. 본 발명에 따른 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸을 포함하며 여기에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 알케닐기의 예로는, 에테닐, 프로페닐, 1-부테닐, 시스-2-부테닐, 트란스-2-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 시스-2-펜테닐, 트란스-2-펜테닐, 2-메틸-2-부테닐을 포함하는데, 여기에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 알키닐기의 예로는, 에티닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐을 포함하는데, 여기에 한정되는 것은 아니다;
- "시클로알킬"은 탄소 원자를 포함하는 고리를 의미하는데, 일반적으로, 3 내지 8 원자, 그리고 바람직하게는 5 내지 6 원자를 포함한다. 시클로 알킬의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 노르보르나닐(norbornanyl), 칸파닐(canphanyl), 아다만타닐(adamantanyl)을 포함하는데, 여기에 한정되는 것은 아니다;
- "아릴"이라 함은, 하나 또는 그 이상의 불포화 고리를 포함하는 작용기를 의미하는 것으로, 각 고리는 5 내지 8 원자, 바람직하게는 5 또는 6 원자를 갖는다. 아릴기의 예로는, 페닐, 비페닐 및 나프틸을 포함하는데, 여기에 한정되는 것은 아니다;
- "헤테로사이클"이라 함은, 하나 이상의 헤테로원자 및 바람직하게는 하나 이상의 N 원자를 포함하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클의 예로는, 피리딘, 이미다졸, 피롤, 인돌, 트리아졸, 피롤리딘, 피페리딘이 포함되는데, 여기에 한정되는 것은 아니다;
- "아릴알킬"이라 함은, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 및 아릴 치환기를 갖는 작용기를 말한다. 아릴알킬의 예로는, 에틸페닐, 이소부틸페닐, 벤질, 에틸벤질, 프로필벤질, 이소프로필벤질, 부틸벤질, 이소부틸벤질, 시클로헥실벤질, 스티레닐 및 비페닐이 포함되는데, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 플루오레닐메톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 카르복시벤질, 벤질, 페닐 및 아세틸은, 일반 명칭인 Fmoc, Boc, Cbz, Bn, Ph 및 Ac를 각각 사용하여 나타낸다.
Z가 O인 화학식 (I), (II) 및 (III)의 본 발명의 화합물이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 작용기는, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복실산, 카르보닐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 잔기, 바람직하게는 하나 또는 둘의 잔기로 치환될 수 있다. "할로겐"이라 함은, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
본 발명의 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 중, 뉴로트로핀, 특히 인간 NGF에 대한 항진 활성에 특별히 관련된 구체적 화합물들을 하기 표 1-4에 기재하였으며; 따라서 이 화합물들은 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에 바람직하게 사용된다.
(I)
화합물 X R1 R2 R3 R6
1 O H H PhCH2 (R) -CO2Me
2 O H H PhCH2 (S) -CO2Me
3 O H H PhCH2 (R) -CON(CH2)5
4 O H H PhCH2 (R) -CON(CH2)4
5 O H (S) -Me PhCH2 (R) -CO2Me
6 O H (S) -Me PhCH2 (S) -CO2Me
7 O H (R) -Me PhCH2 (R) -CO2Me
8 O H (R) -Me PhCH2 (S) -CO2Me
9 O H (R) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2Me
10 O H (R) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2Me
11 O H (S) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2Me
12 O H (S) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2Me
13 O H (S)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me
14 O H (S)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me
15 O H (R)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me
16 O H (R)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me
17 O H (S)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me
18 O H (S)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me
19 O H (R)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me
20 O H (R)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me
21 O H =CH2 PhCH2 (R) -CO2Me
22 O H =CH2 PhCH2 (S) -CO2Me
23 O H (R)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me
24 S H H PhCH2 (R) -CO2Me
25 S H H PhCH2 (R) -CONH(CH2)2NH2
26 S H H PhCH2 (R) -CONH(CH2)2OH
27 O Ph H PhCH2 (R) -CO2Me
28 O Ph H PhCH2 (S) -CO2Me
29 O Ph H CH(Ph)2 (R) -CO2Me
30 O Ph H CH(Ph)2 (S) -CO2Me
31 O NO2-Ph H Ph (S) -CO2Me
32 O H H H (R) -CO2H
33 H H H H (S) -CO2H
34 H H H H (R) -CO2Me
35 H H H H (S) -CO2Me
36 H H H PhCH2 (R) -CO2H
37 H H H PhCH2 (S) -CO2H
38 H H H Fmoc (R) -CO2H
39 H H H Fmoc (S) -CO2H
40 H H H PhCH2 (R) -CO2Me
41 H H H PhCH2 (S) -CO2Me
42 H H H Boc (R) -CO2Me
43 H H H Boc (S) -CO2Me
44 H H H Fmoc (R) -CO2Me
45 H H H Fmoc (S) -CO2Me
46 H H H H (R) -CONHMe
47 H H H H (S) -CONHMe
48 H H H Ac (R) -CONHMe
49 H H H Ac (S) -CONHMe
50 H H H PhCH2 (R) -CONHMe
51 H H H PhCH2 (S) -CONHMe
52 H H H Fmoc (R) -CONHMe
53 H H H Fmoc (S) -CONHMe
54 H H H PhCH2 (R) -CON(CH2)5
55 H H H PhCH2 (R) -CONH시클로헥실
56 H H H PhCH2 (R) -CON(CH2)4
57 H H H PhCH2 (R)-CONH(CH2)2OH
58 H H H H (R) -CH2OH
59 H H H H (S) -CH2OH
60 H H H Fmoc (S) -CH2OH
61 H H H Fmoc (R) -CH2OH
62 H H H Boc (R) -CH2OH
63 H H H Boc (S) -CH2OH
64 H H H PhCH2 (R) -CH2OH
65 H H H PhCH2 (S) -CH2OH
66 H H (S) -CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me
67 H H (S) -CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me
68 H H (R) -CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me
69 H H (R) -CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me
70 H H (S) -CH2OBn PhCH2 (R) -CH2OH
71 H H (S) -CH2OBn PhCH2 (S) -CH2OH
72 H H (R) -CH2OBn PhCH2 (R) -CH2OH
73 H H (R) -CH2OBn PhCH2 (S) -CH2OH
75 H H (S) -COOH Fmoc (R) -CO2Me
76 H H (S) -COOH Fmoc (S) -CO2Me
77 H H (R) -COOH Fmoc (R) -CO2Me
78 H H (R) -COOH Fmoc (S) -CO2Me
79 H H (S) -CH2OBn Fmoc (R) -CO2Me
80 H H (S) -CH2OBn Fmoc (S) -CO2Me
81 H H (R) -CH2OBn Fmoc (R) -CO2Me
82 H H (R) -CH2OBn Fmoc (S) -CO2Me
83 H H (S) -CH2OBn H (R) -CO2Me
84 H H (S) -CH2OBn H (S) -CO2Me
85 H H (R) -CH2OBn H (R) -CO2Me
86 H H (R) -CH2OBn H (S) -CO2Me
87 H H (S) -CH2OH H (R) -CO2Me
88 H H (S) -CH2OH H (S) -CO2Me
89 H H (R) -CH2OH H (R) -CO2Me
90 H H (R) -CH2OH H (S) -CO2Me
91 H H (S) -CH2OH Fmoc (R) -CO2Me
92 H H (S) -CH2OH Fmoc (S) -CO2Me
93 H H (R) -CH2OH Fmoc (R) -CO2Me
94 H H (R) -CH2OH Fmoc (S) -CO2Me
95 H H (S) -CH2OH Fmoc (R) -CO2Me
96 H H (S) -CH2OH Fmoc (S) -CO2Me
97 H H (R) -CH2OH Fmoc (R) -CO2Me
98 H H (R) -CH2OH Fmoc (S) -CO2Me
99 H H (S) -CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me
100 H H (R) -CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me
101 H H (R) -CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me
102 H H (R) -CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me
103 H H (S) -CH2OH Fmoc (R) -CH2OH
104 H H (S) -CH2OH Fmoc (S) -CH2OH
105 H H (R) -CH2OH Fmoc (R) -CH2OH
106 H H (R) -CH2OH Fmoc (S) -CH2OH
107 H H (S) -CH2OH PhCH2 (R) -CH2OH
108 H H (S) -CH2OH PhCH2 (S) -CH2OH
109 H H (R) -CH2OH PhCH2 (R) -CH2OH
110 H H (R) -CH2OH PhCH2 (S) -CH2OH
111 H H =CH2 PhCH2 (R) -CO2Me
112 H H =CH2 PhCH2 (S) -CO2Me
113 H H =CH2 PhCH2 (R) -CH2OH
114 H H =CH2 PhCH2 (S) -CH2OH
115 H H (S)-CH2CH(Me)2 Fmoc (R) -CH2OH
116 H H (S)-CH2CH(Me)2 PhCH2 (S) -CH2OH
117 H H (S)-CH2CH(Me)2 H (R) -CH2OH
118 H Ph H H (R) -CO2Me
119 H Ph H Fmoc (R) -CO2Me
120 H Ph H PhCH2 (R) -CO2Me
121 H Ph H CH(Ph)2 (R) -CO2Me
122 H Ph H H (S) -CO2Me
123 H Ph H Fmoc (S) -CO2Me
124 H Ph H PhCH2 (S) -CO2Me
125 H Ph H CH(Ph)2 (S) -CO2Me
126 H p-NH2-C6H4 H Ph (S)-COOMe
127 H p-NH2-C6H4 H Ph (S)-COOH
128 H p-NH2- C6H4 H Ph (S)-CONHCH2CO2Me
129 H p-NH-(Asp(OtBu)-NH2) C6H4 H Ph (S)-CO2Me
130 H p-NH-(Asp(OtBu)NH2)-C6H4 H Ph (S)-CO2H
131 H p-NH-(Asp(OtBu)-NH2) C6H4 H Ph (S)-CONH-Lys(NHBoc)-OMe
132 H p-NH-(Asp(OH)-NH2)-C6H4 H Ph (S)-CONH-Lys-OMe
133 H p-NO2-C6H4 H Ph (S)-COOH
134 H p-NO2- C6H4 H Ph (S)-COOMe
135 H p-NO2- C6H4 H Ph (S)-CONHCH2CO2Me
136 H Ph H H (R) -CH2OH
137 H Ph H Fmoc (R) -CH2OH
138 H Ph H PhCH2 (R) -CH2OH
139 H Ph H CH(Ph)2 (R) -CH2OH
140 H Ph H H (S) -CH2OH
141 H Ph H Fmoc (S) -CH2OH
142 H Ph H PhCH2 (S) -CH2OH
143 H Ph H CH(Ph)2 (S) -CH2OH
144 H H (S) -Me Fmoc (R) -CO2H
145 H H (S) -Me Fmoc (S) -CO2H
146 H H (R) -Me Fmoc (R) -CO2H
147 H H (R) -Me Fmoc (S) -CO2H
148 H H (S) -Me Fmoc (R) -CO2Me
149 H H (S) -Me Fmoc (S) -CO2Me
150 H H (R) -Me Fmoc (R) -CO2Me
151 H H (R) -Me Fmoc (S) -CO2Me
152 H H (S) -Me PhCH2 (R) -CO2Me
153 H H (S) -Me PhCH2 (S) -CO2Me
154 H H (R) -Me PhCH2 (R) -CO2Me
155 H H (R) -Me PhCH2 (S) -CO2Me
156 H H (S) -Me Fmoc (R) -CH2OH
157 H H (S) -Me Fmoc (S) -CH2OH
158 H H (R) -Me Fmoc (R) -CH2OH
159 H H (R) -Me Fmoc (S) -CH2OH
160 H H (S) -Me PhCH2 (R) -CH2OH
161 H H (S) -Me PhCH2 (S) -CH2OH
162 H H (R) -Me PhCH2 (R) -CH2OH
163 H H (R) -Me PhCH2 (S) -CH2OH
164 H H (S) -PhCH2 Fmoc (R) -CO2H
165 H H (S) -PhCH2 Fmoc (S) -CO2H
166 H H (R) -PhCH2 Fmoc (R) -CO2H
167 H H (R) -PhCH2 Fmoc (S) -CO2H
168 H H (S) -PhCH2 Fmoc (R) -CO2Me
169 H H (S) -PhCH2 Fmoc (S) -CO2Me
170 H H (R) -PhCH2 Fmoc (R) -CO2Me
171 H H (R) -PhCH2 Fmoc (S) -CO2Me
172 H H (S) -PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me
173 H H (S) -PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me
174 H H (R) -PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me
175 H H (R) -PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me
176 H H (R) -PhCH2 H (R) -CO2Me
177 H H (R) -PhCH2 H (S) -CO2Me
178 H H (S) -PhCH2 H (R) -CO2Me
179 H H (S) -PhCH2 H (S) -CO2Me
180 H H (S) -PhCH2 Fmoc (R) -CH2OH
181 H H (S) -PhCH2 Fmoc (S) -CH2OH
182 H H (R) -PhCH2 Fmoc (R) -CH2OH
183 H H (R) -PhCH2 Fmoc (S) -CH2OH
184 H H (S) -PhCH2 PhCH2 (R) -CH2OH
185 H H (S) -PhCH2 PhCH2 (S) -CH2OH
186 H H (R) -PhCH2 PhCH2 (R) -CH2OH
187 H H (R) -PhCH2 PhCH2 (S) -CH2OH
188 H H (S)-PhCH2 PhCH2 (R)-COOH
189 O p-NO2Ph H Ph CONH(CH2)6NH2
(I)
화합물 X R1 R2 R3 R6
190 O H H PhCH2 (R) -CO2Me
191 O H H PhCH2 (S) -CO2Me
192 O H (S) -Me PhCH2 (R) -CO2Me
193 O H (S) -Me PhCH2 (S) -CO2Me
194 O H (R) -Me PhCH2 (R) -CO2Me
195 O H (R) -Me PhCH2 (S) -CO2Me
196 O H (S) -PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me
197 O H (S) -PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me
198 O H (R) -PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me
199 O H (R) -PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me
200 O H (S) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (R) -CO2Me
201 O H (S) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (S) -CO2Me
202 O H (R) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (R) -CO2Me
203 O H (R) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (S) -CO2Me
204 O H H PhCH2 (R) -CONHMe
205 O H H PhCH2 (S) -CONHMe
206 O H (S) -Me PhCH2 (R) -CONHMe
207 O H (S) -Me PhCH2 (S) -CONHMe
208 O H (R) -Me PhCH2 (R) -CONHMe
209 O H (R) -Me PhCH2 (S) -CONHMe
210 O H (S) -PhCH2 PhCH2 (R) -CONHMe
211 O H (S) -PhCH2 PhCH2 (S) -CONHMe
212 O H (R) -PhCH2 PhCH2 (R) -CONHMe
213 O H (R) -PhCH2 PhCH2 (S) -CONHMe
214 O H (S) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (R) -CONHMe
215 O H (S) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (S) -CONHMe
216 O H (R) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (R) -CONHMe
217 O H (R) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (S) -CONHMe
218 H H H Fmoc (R) -CO2H
219 H H H Fmoc (R) -CO2Me
220 H H H Fmoc (S) -CO2H
221 H H H Fmoc (S) -CO2Me
222 H H (S)-Me Fmoc (R) -CO2H
223 H H (S)-Me Fmoc (R) -CO2Me
224 H H (S)-Me PhCH2 (R) -CO2Me
225 H H (R)-Me Fmoc (R) -CO2H
226 H H (R)-Me Fmoc (R) -CO2Me
227 H H (R)-Me PhCH2 (R) -CO2Me
228 H H (S)-Me Fmoc (S) -CO2H
229 H H (S)-Me Fmoc (S) -CO2Me
230 H H (S)-Me PhCH2 (S) -CO2Me
231 H H (R)-Me Fmoc (S) -CO2H
232 H H (R)-Me Fmoc (S) -CO2Me
233 H H (R)-Me PhCH2 (S) -CO2Me
234 H H (S)- PhCH2 Fmoc (R) -CO2H
235 H H (S)- PhCH2 Fmoc (R) -CO2Me
236 H H (S)- PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me
237 H H (R)- PhCH2 Fmoc (R) -CO2H
238 H H (R)- PhCH2 Fmoc (R) -CO2Me
239 H H (R)- PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me
240 H H (S)- PhCH2 Fmoc (S) -CO2H
241 H H (S)- PhCH2 Fmoc (S) -CO2Me
242 H H (S)- PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me
243 H H (R)- PhCH2 Fmoc (S) -CO2H
244 H H (R)- PhCH2 Fmoc (S) -CO2Me
245 H H (R)- PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me
246 H H (R)- CH2OH Fmoc (S) -CO2Me
247 H H (R)- CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me
248 H H (R)- CH2OBn Fmoc (S) -CO2Me
249 H H (R)- CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me
250 H H (R)- CH2OH Fmoc (R) -CO2Me
251 H H (R)- CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me
252 H H (R)- CH2OBn Fmoc (R) -CO2Me
253 H H (R)- CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me
254 H H (S)- CH2OH Fmoc (S) -CO2Me
255 H H (S)- CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me
256 H H (S)- CH2OBn Fmoc (S) -CO2Me
257 H H (S)- CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me
258 H H (S)- CH2OH Fmoc (R) -CO2Me
259 H H (S)- CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me
260 H H (S)- CH2OBn Fmoc (R) -CO2Me
261 H H (S)- CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me
262 H H (S)-CH2CH(Me)2 Bn (R) -CO2Me
263 H H (R)-CH2CH(Me)2 Bn (R) -CO2Me
264 H H (S)-CH2CH(Me)2 Bn (S) -CO2Me
265 H H (R)-CH2CH(Me)2 Bn (S) -CO2Me
266 H H (S)-CH2CH(Me)2 Fmoc (R) -CO2Me
267 H H (R)-CH2CH(Me)2 Fmoc (R) -CO2Me
268 H H (S)-CH2CH(Me)2 Fmoc (S) -CO2Me
269 H H (R)-CH2CH(Me)2 Fmoc (S) -CO2Me
270 H H (S)-Me H (R) -CH2OH
271 H H (S)-Me Bn (R) -CH2OH
272 H H (S)-Me Fmoc (R) -CH2OH
273 H H (R)-Me H (R) -CH2OH
274 H H (R)-Me Bn (R) -CH2OH
275 H H (R)-Me Fmoc (R) -CH2OH
276 H H (S)-Me H (S) -CH2OH
277 H H (S)-Me Bn (S) -CH2OH
278 H H (S)-Me Fmoc (S) -CH2OH
279 H H (R)-Me H (S) -CH2OH
280 H H (R)-Me Bn (S) -CH2OH
281 H H (R)-Me Fmoc (S) -CH2OH
282 H H (S)-CH2CH(Me)2 H (R) -CH2OH
283 H H (S)-CH2CH(Me)2 Bn (R) -CH2OH
284 H H (S)-CH2CH(Me)2 Fmoc (R) -CH2OH
285 H H (R)-CH2CH(Me)2 H (R) -CH2OH
286 H H (R)-CH2CH(Me)2 Bn (R) -CH2OH
287 H H (R)-CH2CH(Me)2 Fmoc (R) -CH2OH
288 H H (S)-CH2CH(Me)2 H (S) -CH2OH
289 H H (S)-CH2CH(Me)2 Bn (S) -CH2OH
290 H H (S)-CH2CH(Me)2 Fmoc (S) -CH2OH
291 H H (R)-CH2CH(Me)2 H (S) -CH2OH
292 H H (R)-CH2CH(Me)2 Bn (S) -CH2OH
293 H H (R)-CH2CH(Me)2 Fmoc (S) -CH2OH
294 H H (S) -PhCH2 H (R) -CH2OH
295 H H (S) -PhCH2 Bn (R) -CH2OH
296 H H (S) -PhCH2 Fmoc (R) -CH2OH
297 H H (R) -PhCH2 H (R) -CH2OH
298 H H (R) -PhCH2 Bn (R) -CH2OH
299 H H (R) -PhCH2 Fmoc (R) -CH2OH
300 H H (S) -PhCH2 H (S) -CH2OH
301 H H (S) -PhCH2 Bn (S) -CH2OH
302 H H (S) -PhCH2 Fmoc (S) -CH2OH
303 H H (R) -PhCH2 H (S) -CH2OH
304 H H (R) -PhCH2 Bn (S) -CH2OH
305 H H (R) -PhCH2 Fmoc (S) -CH2OH
306 H H (R)- CH2OH Fmoc (S) -CH2OH
307 H H (R)- CH2OH PhCH2 (S) -CH2OH
308 H H (R)- CH2OBn Fmoc (S) -CH2OH
309 H H (R)- CH2OBn PhCH2 (S) -CH2OH
310 H H (R)- CH2OH Fmoc (R) -CH2OH
311 H H (R)- CH2OH PhCH2 (R) -CH2OH
312 H H (R)- CH2OBn Fmoc (R) -CH2OH
313 H H (R)- CH2OBn PhCH2 (R) -CH2OH
314 H H (S)- CH2OH Fmoc (S) -CH2OH
315 H H (S)- CH2OH PhCH2 (S) -CH2OH
316 H H (S)- CH2OBn Fmoc (S) -CH2OH
317 H H (S)- CH2OBn PhCH2 (S) -CH2OH
318 H H (S)- CH2OH Fmoc (R) -CH2OH
319 H H (S)- CH2OH PhCH2 (R) -CH2OH
320 H H (S)- CH2OBn Fmoc (R) -CH2OH
321 H H (S)- CH2OBn PhCH2 (R) -CH2OH
(II)
화합물 R1 R2 R3 R'1 R'2 R6
322 H H H H H CO2Me
323 H H H H H CONHMe
324 H H PhCH2 H H CO2Me
325 H H PhCH2 H H CONHMe
326 H H Fmoc H H CO2Me
327 H H Fmoc H H CONHMe
328 H H Boc H H CO2Me
329 H H Boc H H CONHMe
330 H PhCH2 H H H CO2Me
331 H PhCH2 H H H CONHMe
332 H PhCH2 PhCH2 H H CO2Me
333 H PhCH2 PhCH2 H H CONHMe
334 H PhCH2 Fmoc H H CO2Me
335 H PhCH2 Fmoc H H CONHMe
336 H PhCH2 Boc H H CO2Me
337 H PhCH2 Boc H H CONHMe
338 H H H H PhCH2 CO2Me
339 H H H H PhCH2 CONHMe
340 H H PhCH2 H PhCH2 CO2Me
341 H H PhCH2 H PhCH2 CONHMe
342 H H Fmoc H PhCH2 CO2Me
343 H H Fmoc H PhCH2 CONHMe
344 H H Boc H PhCH2 CO2Me
345 H H Boc H PhCH2 CONHMe
346 H PhCH2 H H PhCH2 CO2Me
347 H PhCH2 H H PhCH2 CONHMe
348 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 CO2Me
349 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 CONHMe
350 H PhCH2 Fmoc H PhCH2 CO2Me
351 H PhCH2 Fmoc H PhCH2 CONHMe
352 H PhCH2 Boc H PhCH2 CO2Me
353 H PhCH2 Boc H PhCH2 CONHMe
354 Ph H H H H CO2Me
355 Ph H H H H CONHMe
356 Ph H PhCH2 H H CO2Me
357 Ph H PhCH2 H H CONHMe
358 Ph H Fmoc H H CO2Me
359 Ph H Fmoc H H CONHMe
360 Ph H Boc H H CO2Me
361 Ph H Boc H H CONHMe
362 H H H Ph H CO2Me
363 H H H Ph H CONHMe
364 H H PhCH2 Ph H CO2Me
365 H H PhCH2 Ph H CONHMe
366 H H Fmoc Ph H CO2Me
367 H H Fmoc Ph H CONHMe
368 H H Boc Ph H CO2Me
369 H H Boc Ph H CONHMe
370 Ph H H Ph H CO2Me
371 Ph H H Ph H CONHMe
372 Ph H PhCH2 Ph H CO2Me
373 Ph H PhCH2 Ph H CONHMe
374 Ph H Fmoc Ph H CO2Me
375 Ph H Fmoc Ph H CONHMe
376 Ph H Boc Ph H CO2Me
377 Ph H Boc Ph H CONHMe
378 H H H H CH2OH CO2Me
379 H H H H CH2OH CONHMe
380 H H PhCH2 H CH2OH CO2Me
381 H H PhCH2 H CH2OH CONHMe
382 H H Fmoc H CH2OH CO2Me
383 H H Fmoc H CH2OH CONHMe
384 H H Boc H CH2OH CO2Me
385 H H Boc H CH2OH CONHMe
386 H PhCH2 H H CH2OH CO2Me
387 H PhCH2 H H CH2OH CONHMe
388 H PhCH2 PhCH2 H CH2OH CO2Me
389 H PhCH2 PhCH2 H CH2OH CONHMe
390 H PhCH2 Fmoc H CH2OH CO2Me
391 H PhCH2 Fmoc H CH2OH CONHMe
392 H PhCH2 Boc H CH2OH CO2Me
393 H PhCH2 Boc H CH2OH CONHMe
394 Ph H H H CH2OH CO2Me
395 Ph H H H CH2OH CONHMe
396 Ph H PhCH2 H CH2OH CO2Me
397 Ph H PhCH2 H CH2OH CONHMe
398 Ph H Fmoc H CH2OH CO2Me
399 Ph H Fmoc H CH2OH CONHMe
400 Ph H Boc H CH2OH CO2Me
401 Ph H Boc H CH2OH CONHMe
(III)
화합물 R1 R2 R3 R'1 R'2 R3 X Q'
402 H H H H H H O CO-NH(CH2)2NH-CO
403 H H H H H H O CO-NH(CH2)4NH-CO
404 H H H H H H O CO-NH(CH2)6NH-CO
405 H H H H H H O CO-N(C2H4)N-CO
406 H H PhCH2 H H PhCH2 O CO-NH(CH2)2NH-CO
407 H H PhCH2 H H PhCH2 O CO-NH(CH2)4NH-CO
408 H H PhCH2 H H PhCH2 O CO-NH(CH2)6NH-CO
409 H H PhCH2 H H PhCH2 O CO-N(C2H4)N-CO
410 H H PhCH2 H H PhCH2 H CO-NH(CH2)2NH-CO
411 H H PhCH2 H H PhCH2 H CO-NH(CH2)4NH-CO
412 H H PhCH2 H H PhCH2 H CO-NH(CH2)6NH-CO
413 H H PhCH2 H H PhCH2 H CO-N(C2H4)N-CO
414 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 O CO-NH(CH2)2NH-CO
415 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 O CO-NH(CH2)4NH-CO
416 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 O CO-NH(CH2)6NH-CO
417 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 O CO-N(C2H4)N-CO
418 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 H CO-NH(CH2)2NH-CO
419 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 H CO-NH(CH2)4NH-CO
420 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 H CO-NH(CH2)6NH-CO
421 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 H CO-N(C2H4)N-CO
422 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 O CO-NH(CH2)2NH-CO
423 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 O CO-NH(CH2)4NH-CO
424 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 O CO-NH(CH2)6NH-CO
425 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 O CO-N(C2H4)N-CO
426 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)2NH-CO
427 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)4NH-CO
428 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)6NH-CO
429 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-N(C2H4)N-CO
430 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)2NH-CO
431 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)4NH-CO
432 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)6NH-CO
433 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-N(C2H4)N-CO
434 Ph H Ph Ph H Ph O CO-NH(CH2)2NH-CO
435 Ph H Ph Ph H Ph O CO-NH(CH2)4NH-CO
436 Ph H Ph Ph H Ph O CO-NH(CH2)6NH-CO
437 Ph H Ph Ph H Ph O CO-N(C2H4)N-CO
438 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)2NH-CO
439 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)3NH-CO
440 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)4NH-CO
441 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)5NH-CO
442 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)6NH-CO
443 NO2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-N(C2H4)N-CO
444 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)2NH-CO
445 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)3NH-CO
446 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)4NH-CO
447 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)5NH-CO
448 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)6NH-CO
449 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-N(C2H4)N-CO
450 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)2NH-CO
451 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)3NH-CO
452 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)4NH-CO
453 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)5NH-CO
454 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)6NH-CO
455 NO2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-N(C2H4)N-CO
456 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)2NH-CO
457 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)3NH-CO
458 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)4NH-CO
459 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)5NH-CO
460 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)6NH-CO
461 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-N(C2H4)N-CO
특히, 화학식 (II) 및 (III)의 이량체의 경우에는, 상기 표 3 및 4에 정확하게 명시하지는 않았지만, 입체이성질체의 모든 가능한 조합이 가능하다.
더욱이, 본 발명은, 본 출원인에 의해 처음 제조되고, 본 명세서에 최초로 기재된 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 그것의 이량체, 즉, 상기 정의된 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 (I) 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체로서, 다음 화합물: 1, 2, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 17, 19, 20, 21, 32, 34, 35, 36, 38, 40, 44, 58, 60, 64, 65, 66, 70, 75, 76, 77, 78, 79 83, 87, 91, 95, 99, 101 ,103, 138, 145, 152, 154, 163, 164, 168, 172, 174, 176, 178, 184, 186, 192, 322, 324을 제외한 화합물을 개시한 것이다.
상기 인용된 화합물들은 J. Org . Chem . 1999, 64, 7347, Organic Letters, 2000, 2, 3987-3990, Bioorganic & Med Chem 2001, 9, 1625,-1632, Eur . J. Org . Chem. 2002, 873-880, 및 유럽 특허출원 제 00104135.9-2117 및 국제 출원 WO 01/64686에 이미 기재되어 있으며; 상기 문헌에는 화합물의 제조 방법도 기재되어 있다.
신규한 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄의 유도체 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체는 하기 과정에 따라서 제조할 수 있다. 본 출원에서 최초로 개시된 화학식 (I)의 신규한 화합물 및 화학식 (II) 및 (III)의 해당 이량체는, 하기 기재 및 하기 반응식 1에 나타낸 과정에 따라서 제조할 수 있다:
보호된 알파 아미노 알데히드 (3a) 또는 알파 아미노 케톤 (3b) 또는 알파 아미노 알콜 (3c)을, 커플링제 및 활성화제의 존재 하에서, 예를 들면 디아세틸옥시타르타르산 무수물 (4) (R,R 또는 S,S)과 같은 타르타르산의 활성화된 유도체와 반응시키거나, 또는 예를 들면, 보호된 모노-메틸에스테르 (6) (R,R 또는 S,S)와 같은 타르타르산 유도체와 반응시키거나, 또는 에리쓰로락톨 (5) (D-아라비노스로부터 제조될 때는 R, R, 또는 L-아라비노스로부터 제조될 때는 S, S)의 보호된 유도체와 환원성 아미노화시켰다. 대응하는 아미드 (7) 및 (9)(반응식 1에서는 R, R 거울상이성질체만을 나타내었지만, S, S 거울상이성질체도 유사하게 제조하였다) 또는 아민 (8) (반응식 1에서는 R, S 거울상이성질체만을 나타내었지만, S, R 거울상이성질체도 유사하게 제조하였다)이 생성되었다. 아미드 알콜 (9)의 경우에는, 대응하는 알데히드 또는 케톤 (10)을 산화반응에 의해 얻었다. 아민 (8)에서 R3가 H인 경우, Fmoc 보호를 할 수 있다. 화합물 (7, 8 및 10)은, SOCl2 및 MeOH로 처리하고(반응 조건 i), 그리고 난 후 환류 중인 톨루엔 내에서 SiO2 상에 흡착된 황산으로 처리함(반응 조건 ii)으로써, 또는 염화 메틸렌 내에 포함된 또는 순수한 트리플루오로아세트산(TFA)로 처리함(반응 조건 iii)으로써, 고리화 반응이 더 진행될 수 있다(반응식 1). 이와 같이, 아미드 (7 및 10)에서부터 출발하여, X = O이고, R6 = -COOMe이며 엑소(exo) 형태인 화합물 (I)을 제조하였다. 아민 (8)의 경우에는, X = H, H이고 작용기 R6 = -CH2OH이며 엔도(endo) 형태인 화합물 (I)을 제조하였다. C-1 브릿지헤드 및 C-7(카르복실기 또는 히드록시메틸기를 가짐)에서의 입체중심의 R,R 또는 S,S 형태는, 타르타르산 또는 출발 에리쓰로락톨에 의존적이다. 화합물 (I)은 반응식 2에 따라서 변형될 수 있다.
X = O인 화학식 (I)의 화합물 (아미드 타입)은, BH3 디메틸 설파이드 복합체를 이용하여, 대응하는 아미노 에스테르 I (X = H, H, R6 = COOMe), 또는 대응하는 아미노 알콜 (I) (X=H, H e R6 = CH2OH)로 환원시킬 수 있다. 상기 화합물들은 질소 원자로 탈보호될 수 있다. 아미노 에스테르 (I) (X = H, H, R6 = COOMe)의 가수분해는 산 또는 염기 조건에서 행하여서, 대응하는 아미노산 (I) (X = H, H, R6 = COOH)을 생성할 수 있다. 상기 아미노산은 아미노 알콜 (I) (X=H, H 및 R6 = CH2OH)로부터도, 벤질기를 Boc 또는 Fmoc로 변화시킨 후, 존스(Jones) 산화 반응에 의해서, 또는 DMF 내에서 PDC를 이용함으로써 얻어진다. 카르복실기의 활성화에 의해, 아민 NHR7R8 또는 아미노산과의 아미드 결합이 형성된다. 또 다르게는, 아미노산 (I)의 활성화된 카르복실기가, 탈보호된 질소를 갖는 또 다른 (I) 단위와 반응하여, 표 3에 나타낸 화학식 (II)의 이량체를 생성한다.
또 다르게는, 각각의 형태를 갖는 화학식 (I)의 두 개의 단위가 스페이서 Q와 반응하여, 화학식 (III)의 이량체를 생성한다. 반응식 2에 나타난 예로는, 활성화된 두 개의 단위의 카르복실산과 디아민 (Q)이 반응하여 표 4에 기재된 화학식 (III)의 이량체를 생성하는 반응을 포함하며, 여기에 한정되지는 않는다.
본 발명의 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체는, 유리 형태로 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로, 통상의 약물 제조 방법에 따라서 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 통상의 방법에 따라서 조제할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제 및/또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 제제의 투여는, 용제 또는 현탁제 형태의 비경구 투여, 경구 투여, 안구 투여, 비강 투여, 국소 투여 등과 같은 통상의 경로를 통하여 실현가능하다.
본 발명에 따른 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체는, 정제, 캡슐, 환제, 펠렛, 용제, 분산제, 현탁제, 리포좀화 제제, 미세구, 나노구, 크림 및 연고, 및 유제 및 에어로졸을 포함하며, 이들은 또한 활성 화합물의 방출을 조절하거나 또는 지연시킬 수 있도록 하는 형태로 제조될 수 있다.
상기 약학 조성물은, 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 (I), (II) 및 (III)의 화합물 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 병적 증상에 따라서 선택되는 기타의 활성 성분 또는 코-아쥬반트와 조합하여서도 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 뉴로트로핀의 작용과 관련한 병적 증상의 약학적 치료에 적절하다.
본 발명의 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1] 옥탄 유도체 및 화학식 (II)의 그 이량체는, NGF 수용체 복합체와 정해진 친화도로 상호작용하는 성질을 갖기 때문에, 뉴로트로핀, 특히 NGF의 항진 활성을 나타내었다. 항진제 화합물은 뉴로트로핀의 생물학적 신호를 유도하는 성질을 갖는다. 뉴로트로핀 항진 화합물은 예를 들면, 다음의 치료에 유용한 약학 조성물 제조용으로 적절하다:
i) 중추, 말초 또는 자율 신경계의 신경퇴행성, 염증성, 독성, 외상성, 또는 혈관성 장애(예를 들면, 알츠하이머 질환 (AD), 근위축성축삭경화증(ALS), 헌팅턴 질환, 다발성 경화증, 간질, 다운 증후군, 신경성 난청, 메니에르 병), 저산소증, 허혈, 화상, 화학치료, 다양한 원인의 독성 화합물(알콜 포함), 감염(예를 들면, 소아마비 또는 HIV 바이러스), 외상(외과적 손상을 포함)으로 인한 운동성 뉴런의 축삭절단, 감각, 운동 또는 감각운동 신경장애, 또는 다양한 병원에 기인하는 자율신경 기능장애(예를 들면, 당뇨, 신부전, 또는 기타의 전신성 질환)에 수반되는 신경 손상, 유전적 이상(예를 들면, 샤르코-마리-투드병, 레프섬 병, 무베타지단백혈증, 탄지에르 병, 크라베 병, 이염성 대뇌백질위축증, 파브리 병, 데제린-솟타 병), 다양한 원인의 신경병증(예를 들면, 대뇌 피질의 확산성 위축증, 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 픽 병(Pick's disease), 메조림보코르티콜 치매(mesolimbocortical dementia), 신경원성 세로이드 리포푸신증, 시상 변성(thalamic degeneration), 피질-선조체-척수 변성(cortico-striatal-spinal degeneration), 피질기저핵 신경절 변성, 대뇌-소뇌 변성, 강직성 양부전마비를 수반하는 가족성 치매, 폴리글루코산체 병(polyglucosan bodies disease), 샤이-드래거 증후군, 올리보교소뇌 위축증(olivopontocerebellar atrophy), 진행성 핵상 마비, 변형성 근실조증, 할러보든-스파츠 병, 메이지 신드롬, 가족성 오한(familial shivering), 뚜렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 무도병-유극적혈구증가 증후군(chorea-acanthocytosis syndrome), 프레드라이히 운동실조증, 호옴스 대뇌소뇌 가족성 위축증(Holmes' corticocerebellar familial atrophy), 게르스트만-스트라우슬러-샤인커 병, 진행성 척수성근위축증, 강직성 대마비, 비골근 위축증(peroneal muscular atrophy), 비후성 간질성 다발성신경병증 (hypertrophic interstitial polyneuropathy), 유전성 다발성신경염 실조(polyneuritic ataxic heredopathy)), 일부 안구 병증(예를 들면, 시신경 신경병증, 망막 변성, 안근마비, 녹내장), 다양한 원인의 각막 질환(예를 들면, 신경성 궤양, 외상-후 또는 감염-후 각막 이상), 위장관 운동성 감소 또는 방광 이완증으로부터 유발되는 병증(예를 들면, 간질성 방광염 또는 당뇨성 방광염), 내분비계 종양성 병증(예를 들면, 프롤락틴선종), 학습과정의 자극이 효과를 거둘 수 있는 임상 증상(구체적으로, 치매 및 외상-후 증상), 그 외 신경 세포의 아폽토시스 과정으로부터 기인하는 모든 병적 증상;
ii) 노화 면역결핍과 같은, NGF의 생체 이용율 감소 또는 결핍에 기인한 후천성 면역결핍 질환;
iii) 신생혈관형성 자극이 유리할 수 있는 증상(예를 들면, 심근경색, 뇌졸중, 뇌동맥류, 위-십이지장 궤양, 창상 치유, 말초혈관병증);
iv) 눈의 어떠한 병증(예를 들면, 다양한 원인의 각막 병증 및 녹내장).
상기 기재된 본 발명의 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체 역시 이식을 목적으로 하는 체외배양된 각막의 보존에 유용한 배양액 및 저장 배지의 제조에 또한 적절하다.
더욱이, 적절한 시약(대조 약물, 방사성동위원소, 형광제 등)으로 표지하고 의학적 영상촬영 목적에 필요한 과정으로 처리하면, 본 발명의 화학식 (I)의 신규한 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체는, 시험관 내 또는 생체 내에서, 뉴로트로핀 수용체를 포함하는 조직 및 기관의 영상촬영 분석에 유용할 수 있다. 특히, 상기 표지된 화합물들은, 뉴로트로핀 수용체가 관련된 포유동물 질환을 진단하고 약물의 용도 및 효능을 모니터링 하기 위하여 사용할 수 있다.
전체적으로, 뉴로트로핀 항진 활성, 특히 NGF 항진 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 뉴로트로핀 및 NGF의 생물학적 작용의 대체물로 적합하다는 것이 판명되었다.
더욱이, 본 뉴로트로핀 항진 화합물은, 도파민작용성 뉴런, 콜린성 뉴런, 감각성 뉴런, 선조 세포(striatal cells), 대뇌피질 세포, 선조체의 세포(cells of the corpus striatum), 해마, 소뇌, 후구(olfactory bulbs), 중뇌수도주위 세포, 봉선핵 세포(cells of the raphe nuclei), 청반(locus coeruleus) 세포, 후근신경절, 교감 뉴런, 하부 운동뉴런, 신경 줄기 세포, 또는 신경반(neural plaque)으로부터 유래하는 세포를 비한정적으로 포함하는 신경세포의 생체내, 시험관내, 또는 생체외 생장 및/또는 생존을 촉진하는데 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 비한정적으로 설명하기 위하여 기재한 것이다.
실시예 1
메틸 3- 벤질 -2-옥소-(1 S ,5 S ,7 R )-6,8- 디옥사 -3- 아자비시클로 [3.2.1]옥탄-7- exo -카르복실레이트 (X = O, R 1 = H, R 2 = Bn , R 6 = ( R )- COOMe 인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 1)의 제조
디클로로메탄 무수물 (23ml) 중의 R,R 타르타르산 무수물(4) 용액 (4g) (Lucas H.J., Baumgarten W., J.Am.Chem.Soc ., 1941, 63, 1654에 기재된 바와 같이 제조) 및 공지된 (Kermak, W. O.; Perkin, W. H.; Robinson, R. J. Chem . Soc ., Trans, 1922, 121, 1872) 바와 같이 제조된 (3a) (X = X = OMe, R1 = H, R 2 = H, R3 = Bn,) (3 g)을 실온에서 15시간 동안 반응시켰다. 용매를 증발시킨 후, 오일 형태의 (7a) (7 g)를 수득하였다. CH3OH (40 ml) 내의 조(粗) 생성물 (7a)에, 염화 티오닐을 0℃에서 한방울씩(0.8 ml) 가하고, 그리고 나서 그 혼합물을 60℃에서 15분간 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 그 조 생성물을 톨루엔 (8ml)에 용해시키고, 그것을 톨루엔 (12.5ml) 내에 현탁시킨 (1.6 g) H2SO4/SiO2 (H 2SO4 30 중량%)의 환류된 현탁액에 급속하게 가한다. 15분 후, 용매의 1/3을 증류시켜 버리고, 남은 고온의 혼합물을 NaHCO3 쇼트 패드 상에서 여과한다. 용매를 증발시킨 후, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물 (2.8g)을 생성하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.32-7.16 (m, 5H), 5.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.34 (dd, J 1=12.0 Hz, J 2 =2.0 Hz, 2H), 3.08 (J=12.0 Hz, 1H). P.f. 82, [α]25 D = - 49 (c 1.0, CHCl 3)
실시예 2
메틸 (1R,5R,7S)-3- 벤질 -2-옥소-6,8- 디옥사 -3- 아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-7- exo -카르복실레이트 (X = O, R 1 = R 2 = H, R 3 = Bn , R 6 = ( S )- COOMe 인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 191)의 제조
실시예 1과 동일한 방법에 따라서, S,S 타르타르산 무수물(4)에서 출발하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.40-7.10 (m, 5H), 5.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.34 (dd, J 1=12.0 Hz, J 2 =2.0 Hz, 2H), 3.09 (J=12.0 Hz, 1H). P.f. 83, [α]25 D = + 48 (c 1.0, CHCl 3)
실시예 3
메틸 (1S,5S,7R)-3-벤질-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7- exo -카르복실레이트 (X = R 1 = R 2 = H, R 3 = Bn , R 6 = ( R )- COOMe 인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 40)의 제조
실시예 1에 기재한 바와 같이 제조한 화학식 (I)의 화합물(X = O, R1 = H, R2 = H, R3 = Bn, R6 = (R)-COOMe) (화합물 1) (2.8 g)의 무수 THF (65ml) 중의 용액에, BH3·Me2S (1 M, 2.5 ml,) 용액을 0℃에서 천천히 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 에탄올 (3 ml), NaOH 용액 (3M, 2 ml) 및 H2O (150 ml)를 가하였다. 디에틸에테르로 추출을 행한 후, 그 유기상을 분리하여 증발시키고, 크로마토그래피한 후, 무색 오일 형태의 순수한 표제 화합물(2 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.30-7.23 (m, 5H), 5.62 (s, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (pd, 2H), 2.84 (d, J=13 Hz, 1H), 2.76 (d, J=10 Hz, 1H), 2.50 (dd, J 1=10 Hz, J 2=2 Hz, 1H), 2.30 (d, J=11 Hz, 1H). [α]25 D = - 60 (c 1.0, CHCl3).
실시예 4
메틸 (1S,5S,7R)-6,8-디옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-7- exo -카르복실레이트 (X = R 1 = R 2 = R 3 = H, R 6 = ( R )- COOMe 인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 34)의 제조
실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (I)의 화합물(X = R1 = R2 = H, R3 = Bn, R6 = (R)-COOMe) (화합물 40) (2 g) 및 Pd/C 10 % (1.3 g)의 메탄올 (40 ml) 내 현탁액에, 암모늄 포르메이트 (2.4 g)를 가하였다. 1시간 동안 환류시키면서 방치한 후, 셀라이트 상에서 여과하고, CH3OH로 세척하였다. 그 용액을 증방시켜서 무색 오일 형태의 표제 화합물 (1.3 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.53 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.17 (dd, J 1=13.6 Hz, J 2=1.8 Hz, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.68 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.55 (br, 1H). [α]25 D = - 55 (c 0.7, CHCl3).
실시예 5
(1S,5S,7R)-6,8- 디옥사 -3- 아자비시클로 [3.2.1]옥탄-7- exo - 카르복실산 (X = R 1 = R 2 = R 3 = H, R 6 = ( R )- COOH 인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 32)의 제조
실시예 4에서와 같이 제조된 화학식 (I)의 화합물(X = R1 = R2 = R3 = H, R6 = (R)-COOMe) (화합물 34) (0.5 g)을 HCl 용액(4N, 12 ml)에 용해하였다. 실온에서 18시간 후, 그 용액을 증발시켜서, HCl 염 형태의 표제 화합물 (0.5 g)을 수득하였다.
[]25 D -38.3 (c 1.1, H2O); 1H NMR (D2O) δ 5.95 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.34 (m, 2H);
실시예 6
메틸 (1S,5S,7R)-3- ter - 부톡시카르보닐 -6,8- 디옥사 -3- 아자비시클로 [3.2.1]옥탄-7- exo -카르복실레이트 (X = R 1 = R 2 = H, R 3 = Boc , R 6 = ( R )- COOMe 인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 42)의 제조
실시예 4에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (I)의 화합물(X = R1 = R2 = R3 = H, R6 = (R)-COOMe) (화합물 34) (0.8 g)의, CH2Cl2 무수물 (9 ml) 및 에탄올 (3 ml) 내 용액에, DIPEA (0.8 ml) 및 (BOC)2O (1.1 g)을 가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 방치하고, 그 용매를 증발시키고, 잔류물은 NaHSO3 (5 %) 용액으로 처리하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 그 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 형태의 표제 화합물 (0.8 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 5.64 및 5.58 (로타머) (s, 1H), 4.65 및 4.60 (로타머) (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.00-3.60 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).
실시예 7
(1S,5S,7R)-3- ter -부톡시카르보닐-6,8-디옥사-7- exo -히드록시메틸-3-아자비시클로 [3.2.1]옥탄 (X = R 1 = R 2 = H, R 3 = Boc , R 6 = ( R )- CH 2 OH인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 62)의 제조
실시예 6에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (I)의 화합물(X = R1 = R2 = H, R3 = Boc, R6 = (R)-COOMe) (화합물 42) (0.8 g)의 MeOH (15 ml) 내 용액에, 0 ℃에서 NaBH4 (0.6 g)을 소량씩 가하였다. 실온에서 10 분 후, 그 혼합물을 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일 형태의 표제 화합물 (0.5 g)을 수득하였다. [α]25 D -30 (c 1.0, MeOH).
1H NMR (CDCl3) δ 5.50 및 5.44 (로타머) (s, 1H), 4.32 및 4.27 (로타머) (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 2H), 3.56 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.92 (b, 1H), 1.43 (s, 9H).
실시예 8
(1 S ,5 S ,7 R )-3-(9-플로우레닐메톡시카르보닐)-7- endo -히드록시메틸-6,8-디옥사 -3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (X = R 1 = R 2 = H, R 3 = Fmoc , R 6 = ( R )- CH 2 OH인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 61)의 제조
2,3-O-이소프로필리덴-D-에리쓰로스 (R,R) (5) (1,8 g)의 THF 내 용액 (Thompson, D.K.; Hubert, C.N.; Wightman, R.H. Tetrahedron 1993, 49, 3827-3840의 기재와 같이 D-Arabinose로부터 제조) 2,2-디에톡시에틸아민 (3a) (W= W= OEt, R1 = R2 = R3 =H) (1,7 ml)에, 0 ℃에서, NaBH(OAc)3 (3.1 g)를 소량씩 가하였다. 실온에서 18 시간 후, 그 혼합물을 NaHCO3 포화 용액으로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기 상을 증발시켜서 오일 형태가 얻어지면, 이것을 크로마토그래피하여 노르스름한 오일 형태의 생성물 (8a) (1.9g) (W= W= OEt, R1=R2=R 3=H)을 수득한다.
[α]20 D -8.4 (c 0.54, CHCl3); 1H NMR (CDCl 3) δ 4.83 (br, 2 H), 4.59 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.32 (m, 2 H), 3.75-3.45 (m, 6 H), 3.05-2.83 (m, 2 H), 2.79 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 1.44 (s, 3 H), 1.34 (s, 3 H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 6 H).
(8a) (W= W= OEt, R1=R2=R3=H) (1.7 g)의 아세톤 (40 ml) 용액에, Fmoc-O-Su (2.1 g) 및 Na2CO3·H2O 수용액 (40 ml 중에 0.75 g)을 0 ℃에서 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치하고, CH2Cl2로 추출한 후, 그리고 나서 용매를 증발시키고, 잔사는 크로마토그래피 하여 노르스름한 오일 형태의 생성물 (8a) (W= W= OEt, R1=R2=H, R3 =Fmoc) (2.2 g)을 수득하였다.
[α]20 D -34 (c 0.38, MeOH); 1H NMR (CDCl3) δ7.73 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.56 (m, 2 H), 7.34 (m, 4 H), 4.63 (m, 2 H), 4.47-4.14 (m, 3 H), 4.19 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 3.74-3.02 (m, 10 H), 1.42-1.04 (m, 12 H);
화합물 8a (W= W= OEt, R1=R2=H, R3 =Fmoc) (1.9 g)를 트리플루오로아세트산 (8 ml)에 용해시켜서 실온에서 18 시간 동안 방치하였다. TFA를 증발시킨 후, 조 화합물을 MeOH에 용해시키고, NaHCO3 쇼트 패드로서 여과하고 난 후, 용매를 증발시키고, 잔사는 크로마토그래피하여 백색 고체 형태의 표제 생성물(1 g)을 수득하였다.
M.p. 41-42 ℃; [α]20 D -32 (c 0.5, CHCl3); 1H NMR (CDCl3) δ7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.38 (m, 4 H), 5.51 (s, 1 H), 4.92-2.95 (m, 12 H).
실시예 9
(1 S ,5 S ,7 S )-3-(9- 플루오레닐메톡시카르보닐 )-6,8- 디옥사 -3- 아자 -비시클로[3.2.1]옥탄-7- endo 카르복실산 (X = R 1 = R 2 = H, R 3 = Fmoc , R 6 = ( S )-COOH인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 39)의 제조
실시예 8에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물(X = R1 = R2 = H, R3 = Fmoc, R6 = (R)-CH2OH) (화합물 61) (0.9 g)의 아세톤 (75 ml) 용액에, 0 ℃에서 존스 시약을 가하였다[0 ℃에서, CrO3 (1.5 g)의 H2O (20 ml) 용액에, H2SO4 (2.8 ml)을 천천히 가하여 제조]. 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치하고, 그리고 나서 이소프로판올을 가하고, 셀라이트 상에서 여과한 후 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc (45 ml)에 용해시켜서 10% NaHCO3의 수용액으로 추출하였다. 분리 후, HCl을 사용하여 수성상을 pH 1로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 증발시켜서 조 생성물을 얻고 이것을 크로마토그래피하여, 백색 고체의 표제 화합물 (0.7 g)을 수득하였다.
M.p. 79-82 ℃; [α]20 D -53 (c 0.5, CHCl3), 1H NMR (CDCl3) δ7.75 (m, 2H); 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H); 7.38 (m, 4H); 5.56 (s, 1H); 4.74-4.45 (m, 4H); 4.23-3.91 (m, 4H); 3.29-3.11 (m, 2H).
실시예 10
(1 R ,5 R ,7 R )-3-(9- 플루오레닐메톡시카르보닐 )-6,8- 디옥사 -3- 아자 -비시클로[3.2.1]옥탄-7- endo 카르복실산 (X = R 1 = R 2 = H, R 3 = Fmoc , R 6 = ( R )-COOH인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 218)의 제조
그 거울상 이성질체에 대하여 실시예 8에 기재된 바와 동일한 과정으로 (S,S) 에리쓰로스 (5) (L-아라비노스로부터 출발하여 얻어짐)로부터 제조된 (1R,5R,7S)-3-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-7-endo-히드록시메틸-6,8-디옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (X = R1 = R2 = H, R3 = Fmoc, R6 = (S)-CH2OH인 화학식 (I)의 화합물) (1.8 g) 용액을, 그 거울상 이성질체에 대하여 실시예 9에 기재된 바와 같이 처리하여, 백색 고체의 표제 화합물 1.4g을 수득하였다.
M.p. 71-81 ℃; [α]20 D +52.9 (c 0.50, CHCl3).
실시예 11
메틸 3- 벤질 -5-페닐-2-옥소-(1S,5S,7R)-6,8- 디옥사 -3- 아자비시클로 [3.2.1]옥탄-7-exo-카르복실레이트 (X = O, R 1 = Ph, R 2 = H, R 3 = Bn , R 6 = (R)- COOMe 인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 27)의 제조
건조 CH2Cl2 (20 ml) 내의 (3b) (2.4 g) 용액에 (X = O, R1 = Ph, R2 = H, R3 = Bn,) (R Simonoff 및 W.H Hartung, J. Am. Pharm . Assoc., 35, 306, 1946에 기재된 방법에 따라서 제조), (R,R) (6) 타르타르산 유도체 (2,49 g, 5,33 mmol) 및 DIPEA (5,4 ml)을 가하였다. 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켜서 오일을 얻고, 그것을 아세트산 에틸로 추출하였다. 그 용액을 5% KHSO4 및 5% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 (8b) (X = O, R1 = Ph, R2 = H, R3 = Bn,) (3.2 g)를 수득하였다.
1H NMR δ7.90-7.85 (m, 2 H), 7.61-7.22 (m, 8 H), 5.39 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 5.11 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 4.88-4.10 (m, 4 H), 3.80 (s, 3 H), 1.49 (s, 3 H), 1.31 (s, 3 H).
(8b) (3.2 g) (X = O, R1 = Ph, R2 = H, R3 = Bn,)의 톨루엔 (80 ml) 용액을, 환류 상태의 톨루엔 (120 ml) 중의 H2SO4/SiO2 (30% w/w, 1.4 g) 현탁액에, 재빨리 첨가하였다. 15 분 후, 용매의 1/3을 증류시켜버리고, 남은 고온의 혼합물을 NaHCO3 쇼트 패드 상에서 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체의 표제 화합물 2.4g을 수득하였다.
M.p. 113-114 ℃. [α]25 D -64.0 (c 1, CDCl3). 1H NMR δ7.62-7.59 (m, 2 H), 7.41-7.24 (m, 8 H), 5.16 (s, 1 H), 4.92 (s, 1 H), 4.61 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.46 (m, 2 H).
실시예 12
메틸 3- 벤질 -5-페닐-(1S,5S,7R)-6,8- 디옥사 -3- 아자비시클로 [3.2.1]옥탄-7- exo -카르복실레이트 (X = R 2 = H, R 1 = Ph, R 3 = Bn , R 6 = ( R )- COOMe 인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 120)의 제조
실시예 11에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (I)의 화합물 (X = O, R1 = Ph, R2 = H, R3 = Bn, R6 = (R)-COOMe) (화합물 27) (2,5 mmol)의 건조 THF (25 ml) 내 용액에, 0℃에서, BH3·Me2S (10 M 0,5 ml, 4.9 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 16 시간 동안 방치한 후, EtOH (1 ml), 3 M NaOH (1 ml) 및 H2O (20 ml)을 첨가하였다. 디에틸에테르로 추출하고 용매를 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체의 표제 화합물 1g을 수득하였다.
M.p. 97 ℃. [α]25 D = 13.0 (c 1, CHCl3). 1H NMR δ 7.72-7.58 (m, 2 H), 7.52-7.19 (m, 8 H), 5.00 (s, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 3.75 (m 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.62 (m, 2 H), 3.16 (d, J= 11.2, 4 H), 2.93 (d, J= 11.6, 2 H), 2.63 (d, J= 11.0, 2 H).
실시예 13
메틸 (1 S ,4 S ,7 R )-3,4- 디벤질 -2-옥소-6,8- 디옥사 -3- 아자비시클로 [3,2,1]옥탄-7- exo -카르복실레이트 (X = O, R 1 = H, R 2 = ( S ) Bn , R 3 = Bn , R 6 = ( R )- COOMe 인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 12)의 제조
MeOH (150 ml) 중의 L-페닐알라니놀 (3c) (W=H, W=OH, R1 =H, R2 = Bn, R 3 = H) (5 g) 용액에, 벤즈알데히드 (3.3 ml)를 가하였다. 그 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그리고 나서 1.2 g의 NaBH4를 0 ℃에서 2 시간 동안 소량씩 가하였다. 용매는 증발시키고, 잔사는 pH=2에서 50 ml의 HCl로 추출하였다. 그 수용액을 Et2O로 추출하고, pH=9가 될 때까지 Na2CO3로 처리하고, 그리고 나서, CHCl3로 추출하였다. 유기 상을 증발시켜서 백색 고체의 N-벤질-(L)-페닐알라니놀 (7 g) (3c) (W=H, W=OH, R1 =H, R2 = Bn, R3 = Bn)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ, ppm: 7.34-7.06 (m, 10 H), 3.73 (s, 2 H), 3.31 (dd, J = 6.2, 12.5 Hz, 1 H), 3.00-2.81 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 2 H). 2.62 (dd, J = 6.2, 12.5 Hz,1 H)
N-벤질-(L)-페닐알라니놀 (3c) (2.8 g)의 23 ml CHCl3 내 용액에, 0 ℃에서, DIPEA (4 ml), HOBt (2.1 ml), 및 (2R, 3R)-2,3-O-이소프로필리덴 타르타르산 (6) (2.4 g)의 메틸 에스테르의 23 ml CHCl3 내 용액을 가하였다. 그리고 나서, 1.7 g의 DIPC를 첨가하였다. 실온에서 72 시간 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 노르스름한 고체 (9c) (W=H, W=OH, R1 =H, R2 = Bn, R3 = Bn) (2.4 g)를 얻었다.
[α]25 D - 72 (c=0,5 , CHCl3). 1H NMR (CDCl3), δ, ppm: (로타머 혼합물 2:1) major δ 7,40-7,05 (m, 10 H), 5,28 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,75 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 4,0 (d, J = 16,4 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,70 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,46 (m, 1 H), 3,04 (m, 1 H), 1,52 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H).
화합물 (9c) (W=H, W=OH, R1 =H, R2 = Bn, R3 = Bn)를 Swern 산화에 의해 (10) (W=O, W=O, R1 =H, R2 = Bn, R3 = Bn)으로 산화하였다. 20 ml CH2Cl2 중의 4.5 g 알콜 (9c)을, 염화 옥살릴, DMSO 및 DIPEA으로 처리함으로써 통상적으로 산화하였다. 통상적인 워크-업 후에, 화합물 (10) (5 g)을 황색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ ppm: 9,44 (s, 1 H), 7,40-7,00 (m, 10 H), 5,33 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,92 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,89 (d, J = 18,7 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,53 (dd, J = 9,8, 4,3 Hz, 1 H), 3,44 (d, J = 18,7 Hz, 1 H), 3,41 (dd, J = 13,9, 4,3 Hz, 1 H), 3,12 (dd, J = 13,9, 9,8 Hz, 1 H), 1,54 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H).
그 생성물을, 톨루엔 (15 ml) 중에서, 30 ml의 환류 톨루엔 중의 2.5 g SiO2 및 H2SO4 현탁액에 가하고; 30 분 후, 15 분 후, 용매의 1/3을 증류해 버리고, 고온의 남은 혼합물을 NaHCO3 쇼트 패드 상에서 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여 3.2 g의 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ ppm: 7,40-7,15 (m, 8 H), 7,03 (m, 2 H), 5,51 (s, 1 H), 5,33 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,97 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,03 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,32 (dd, J = 10,7, 3,7 Hz, 3 H), 3,15 (dd, J = 13,5, 3,7 Hz, 1 H), 2,75 (dd, J = 13,5, 10,7 Hz, 1 H)
실시예 14
(1 S ,4 S ,7 R )-3,4- 디벤질 -6,8- 디옥사 -7- exo - 히드록시메틸 3-아자비시클로[3,2,1]옥탄 (X = R 1 = H, R 2 = ( S ) Bn , R 3 = Bn , R 6 = ( R )- CH 2 OH인 화학식 (I)의 화합물) (화합물 184)의 제조
실시예 13에 기재된 바와 같이 제조된 화학식 (I)의 화합물(X = O, R1 = H, R2 = (S)Bn, R3 = Bn, R6 = (R)-COOMe) (화합물 12) (4 g)의 무수 THF 100 ml 내 용액에, THF 내의 BH3 .SMe2 (3 ml, 10 M) 용액을 가하였다. 실온에서 38 시간 후, 반응 혼합물을 건조 EtOH (6ml) 및 10% NaOH (6 ml)로 처리하고, 그리고 나서, 그리고 나서, 50 ml의 물로 희석하고, Et2O로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체 형태의 표제 화합물 1.7 g을 수득하였다. [α]25 D -59 (c = 0,2, CHCl3)
1H NMR (CDCl3) δ, ppm: 7,40-7,00 (m, 10 H), 5,11 (s, 1 H), 4,39 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,24 (s, 1H), 3,81 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 13,6 Hz, 1 H) 3,52 (m, 2 H), 3,00 (m, 1 H) 3,00-2,80 (m, 2 H ), 2,94 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,45 (dd, J = 11,6, 1,8 Hz, 1 H)
실시예 15
화학식 ( II )의 이량체 (R 1 = R 1 ' = H, R 2 = R 3 = R 2 '= Bn , R 6 =( R )- COOMe ) (화합물 348)의 제조
실시예 5의 과정에 따른 대응 메틸 에스테르 (화합물 172)의 가수분해에 의해 얻어지는 화학식 (I)의 화합물(X = R1 = H, R2 = (S)-Bn, R3 = Bn, R6 =(R)-COOH) (화합물 188) (0.1 g)의 0.3 ml CH2Cl2 내 용액에 0.1 ml DIPEA를 가하였다. 그리고 나서, 0 ℃에서 0.2 g의 PyBroP 및 0.05 g (0.209 mmol)의 화학식 (I)의 화합물 (X = R1 = R3 = H, R2 = (S)-Bn, R6 =(R)-COOMe) (화합물 178)을 가하였다. 그 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 증발시킨 후, 잔사를 50 ml의 AcOEt에 용해시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체의 표제 화합물 0.07 g을 수득하였다.
실시예 16
화학식 (III)의 이량체 (X = O, R 1 = R 1 '= p-NO 2 Ph, R 2 = R 2 '= H, R 3 = R' 3 = Ph, Q' = ( CONH ( CH 2 ) 6 CONH ) (화합물 441)의 제조
화학식 (I)의 (1R, 5S, 7R)-5-(4-니트로-페닐)-3-페닐-6,8-디옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-7-카르복실산 메틸 에스테르 (화합물 31) (0.054 mmol) 20 mg을 125.5 mg (1.08 mmol, 20 eq)의 1,6-디아미노-헥산에 가하고, 그 혼합물을 65 ℃에서 밤새 가열하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (CH2Cl2-MeOH, 20:1 + NEt 3 1%)로써 정제하여, (1R, 5S, 7R)-5-(4-니트로-페닐)-3-페닐-6,8-디옥사-3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-7-(6-아미노-헥실)-아미드, 즉, 화학식 (I)의 화합물(X = O, R1 p-NO2Ph, R2 = H, R3 = Ph, R6 = CONH(CH 2)6NH2)(화합물 189) (Rf = 0.32)에 해당하는 황색 고체 8 mg (0.018 mmol, 34 %), 및 표제의 화학식 (III)의 이량체 화합물(Rf = 0.67)에 해당하는 오렌지색 고체 4 mg (0.0051 mmol, 10 %)을 얻었다.
- 화합물 189: 1H NMR (CDCl3, δ): 8.32 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.83 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.30-7.22 (m, 2 H), 6.90-6.79 (m, 3 H), 6.25 (m, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 3.81-3.70 (m, 2 H), 3.28 (d, 1 H, J = 9.8 Hz, ), 3.20-3.10 (m, 2 H), 2.92 ( d, 1 H, J = 11.6 Hz), 2.61 (m, 2H), 1.78-1.15 (m, 10 H).
- 표제의 화학식 (III)의 이량체 화합물: 1H NMR (CDCl3, δ): 8.31 (d, 4 H, J = 8.8 Hz), 7.82 (d, 4 H, J = 10 Hz), 7.31-7.24 (m, 4 H), 6.91-6.80 (m, 6 H), 6.25 (m, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 4.75 (s, 2 H), 3.81-3.71 (m, 4 H), 3.29 (d, 2 H, J = 11.6 Hz,), 3.20-3.10 (m, 4 H), 2.92 ( d, 2 H, J = 11.6 Hz), 1.54 (m, 4 H), 1.23 (m, 4 H).
생물학적 활성
화학식 (I) 의 3-아자-비시클로(3.2.1)옥탄 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체의 생물학적 활성을 다음의 여러가지 검사법으로 평가하였다: 무혈청 조건에서 PC12 세포의 생존 유도, PC3 전립선암 세포주의 증식 활성 유도, VGF 폴리펩티드 합성의 유도, 특정 표면 수용체에 결합하는 125I-NGF의 이동, 및 Trk-A 자가인산화의 유도. 상기 모든 검사에 있어서, 인간 재조합 (hr)NGF을 내부 표준으로 사용하였다.
무혈청 조건에서의 PC12 세포 생존에 대한 화합물의 영향
화학식 (I)의 3-아자-비시클로(3.2.1)옥탄 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체의 생물학적 활성을, hrNGF를 내부 표준으로 사용하여 무혈청 조건에서 PC12 세포의 생존을 유도하는 능력으로서 테스트하였다.
PC12 세포를 PBS-EDTA(에틸렌디아미노테트라아세트산이 첨가된 생리 식염수 용액)로써 조직 플라스크로부터 분리하고, PBS로 1회 세척하여 혈청 잔류량을 없앴다. 그리고 나서 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 페놀 레드가 없는 RPMI-1640 배지에 상기 세포를 희석시키고, 96 웰 플레이트에서 5 x 103/웰의 최종 농도로 배양하였다. 1-25 ng/ml 범위 내의 여러가지 농도의 hrNGF를 삼중 배양액에 첨가함으로써 표준 곡선을 수행하였다. 상기 화합물을 3회, 1, 10, 100μM의 최종 농도로 대신 첨가하였다. 그리고 나서 CO2 농도 5%인 가습된 대기 중에서, 37℃에서 60 시간 동안 세포를 배양하였다. 그리고 나서 10㎕의 (3-[4.5-디메틸티아졸-2일]-2.5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT, 이소프로판올 중에서 0.5 mg/ml)을 각 웰 및 플레이트에 첨가하고, 빛을 차단하여, 37℃에서 4 시간 동안 방치하였다. 배양의 마지막에, 100㎕의 50% 디메틸포름아미드 (20% SDS 중, pH 7.4)를 각 웰에 첨가하였다. 96 웰 플레이트 판독기로써 570nm에서 흡광도를 기록하여 측색 반응을 검출하였다. 결과는, 화합물에 의해 유도된 생존/자연적 생존*100으로 나타내었다.
도 1은 10μM의 가장 대표적인 화합물 및 1nM의 hrNGF로써 얻어진 결과를 나타낸 것이다.
PC3 세포주의 증식 활성에 대한 화합물의 영향
표 1-4의 기재와 같이 치환된 화학식 (I)의 3-아자-비시클로(3.2.1)옥탄 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체 형태의, 무혈청 조건에서 PC3 세포주의 증식을 유도하는 능력에 대하여, 내부 표준으로 hrNGF를 이용하여 테스트하였다.
24 웰 플레이트에서, 1, 10, 100μM의 화합물, 또는 내부 표준으로 여러 가지 농도(1-25 ng/ml 사이)의 hrNGF의 존재 또는 부재 하에서, PC3 세포를 RPMI 1640 배지에서 104 cells/ml (최종 부피 500㎕)의 최종 농도로 3중으로 배양하였다.
5% CO2의 가습된 대기 중에서 60 시간 동안 세포를 배양하였다. 배양 마지막 시점에, 0.5 Ci 의 3H-티미딘을 8 시간 동안 각 웰에 가하였다. 그리고 나서 세포를 PBS로 6회 세척하고, 0.1 M 포스페이트 버퍼 내에서 0.1 % Triton-X100으로 용해하고, β-신틸레이션 계수기로 방사능을 기록하였다. 결과는, 자극된 배양액의 3H-티미딘 혼입량 (평균 SD)과 자극되지 않은 배양액의 3H-티미딘 혼입량 사이의 비율로 표현하였다. 도 2는 10μM의 선택 화합물로써 또는 내부 표준으로서 1nM의 hrNGF로써 얻어진 결과를 나타낸 것이다.
PC12 세포에 의한 VGF 생산의 유도
표 1-4의 기재와 같이 치환된 화학식 (I)의 3-아자-비시클로(3.2.1)옥탄 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체 형태를, PC12 세포에 의한 VGF 생산을 유도하는 능력에 관하여 테스트하였다. 5 x 106 PC12 세포를 가습된 5% CO2 분위기 하에서 24 시간 동안, 내부 표준으로서 4 nM hrNGF, 또는 1, 10, 100μM의 화합물의 존재 또는 부재 하에서 배양하였다. 세포를, 1 mM PMSF (페닐-메틸) 및 1 mM 류펩틴이 보충된 PBS 중의 0.25% NP-40 내에서 용해하였으며, 브래드포드 분석법에 의해 각 샘플 내의 단백질 농도를 측정하였다. 동량의 단백질 (30g)을 8% SDS-폴리아크릴아미드 겔에 로딩하여 전기이동시키고, 니트로셀룰로스 멤브레인 상에 블로팅하고, 단클론 항체 항-VGF로 염색하고 이어서 퍼옥시다아제가 접합된 항-마우스 IgG로 염색하였다. ECL 시약(Enhanced Chemiluminiscent Reagent, Amersham)을 사용하여 제조자 지침서에 따라 반응을 가시화하였다.
도 3은 10μM의 선택 화합물(n. 91, 9, 323, 270)로써, 또는 10 nM hrNGF로써 얻어진 결과를 나타낸 것이다. 선택 화합물 및 hrNGF에 의해 VGF를 유도하였다.
PC12 세포에 결합된 125 I- NGF 의 이동
특정 표면 수용체에 대한 NGF의 결합을 이동하는 선택 화합물의 능력을, 종래의 요오드화 리간드 결합 방법을 통하여 평가하였다.
PC12 세포를 PBS-EDTA로써 조직 플라스크로부터 분리하고, HKR 배지 (10 mM Hepes, 125 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.3 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 1.2 mM KH2 PO4, 1g/l 글루코스, 1g/l BSA)로 세척하고, 0.1 nM 125I-NGF를 갖는 HKR 배지에서, 여러 가지 농도의 시험하고자 하는 화합물, 또는 내부 표준으로서 hrNGF의 존재 또는 부재 하에서 삼중으로 배양하였다.
화합물 또는 hrNGF의 존재 하에서, 결과적인 세포 결합 방사능을 분석함으로써 적절한 소프트웨어(Graphit 4)를 이용하여 이동 곡선을 얻었다.
도 4a는 경쟁물질로서 n.9 화합물을 사용하여 얻어진 이동 곡선을 나타낸 것이다. 데이터 분석은 165 nM ± 0.05의 Kd를 나타내었다. 도 4b는 경쟁물질로서 hrNGF를 사용함으로써 얻어진 이동 곡선을 나타낸 것이다. 데이터 분석은 이미 기재한 바와 같이 114pM±0.01의 Kd를 나타내었다.
Trk -A 자가인산화
표 1-4에 기재된 화학식 (I)의 3-아자-비시클로(3.2.1)옥탄 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체 형태의 Trk-A 자가인산화 유도 능력을 평가하기 위하여, PC12 세포를, 5% FBS가 보충된 배지에서 48 시간 동안 배양하고, 세척한 후, 무혈청 배지에서 2 시간 동안 평형이 되게 하였다. 그리고 나서 2.5 x 106 세포를, 10μM의 선택 화합물로 30 분 동안 자극하거나, 또는 양성 대조구로서 10 nM hrNGF로 자극하였다. 그리고 나서 세포를 프로테아제 억제제(PMSF, 아프로티닌, 펩스타틴, 류펩틴) 및 포스파타아제 억제제가 보충된 PBS 내에서 0.5% Triton-X100로써 용해하였다. 각 샘플 내의 단백질 농도를 브래드포드 분석법으로 평가하고, 동량(50g)의 단백질을 SDS-폴리아크릴아미드 겔 상에 로딩하고, 전기이동시키고, 니트로셀룰로스 멤브레인 상에 블로팅하였다. 멤브레인을 토끼 항-(Tyr 490 및 Tyr 674/675) 인산화 Trk-A (Cell Signaling Technology)로, 1:100의 최종 희석액을 사용하여 염색하였다. 세척 후, 멤브레인은, HRP-접합된 항-토끼 IgG로 염색하고, ECL 시약을 사용하여 제조자 지침서에 따라 반응을 가시화하였다.
도 5는 화합물 272, 325, 9, 91로써, 그리고 내부 표준으로서 hrNGF를 사용하여 얻어진 결과를 나타낸 것이다. 상기 선택 화합물은 Trk-A 자가인산화를 유도할 수 있으며, 따라서 생물학적 신호전달을 유발하였다.
상승 작용
화학식 (I)의 3-아자-비시클로(3.2.1)옥탄 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체 형태의 복수의 조합의 상승 작용을, 무혈청 조건에서 PC12 생존 분석으로 평가하였다.
PC12 세포를 5 x 103/웰 농도로 96 웰 플레이트 내에 넣고, 5μM의 선택 화합물 또는 같은 화합물의 복수의 조합의 존재 또는 부재 하에서 10μM의 최종 농도로 삼중 배양하였다. 0.5 nM hrNGF를 내부 표준으로 사용하였다. 가습된 5% CO2 분위기, 37℃에서 60 시간 후에, 10㎕의 (3-[4.5-디메틸티아졸-2일]-2.5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 (MTT, 이소프로판올 중에 0.5 mg/ml)를 각 웰 및 플레이트에 가하고, 빛을 차단하여, 37℃에서 4 시간 동안 방치하였다. 배양 마지막 시점에서, 100㎕의 50% 디메틸포름아미드 (20% SDS 중, pH 7,4)를 각 웰에 가하였다. 96 웰 플레이트 판독기로써 570nm에서 흡광도를 기록하여 측색 반응을 검출하였다. 결과는, 화합물에 의해 유도된 생존/자연적 생존*100으로 나타내었다. 도 6은, 선택된 두 화합물(91 및 325)의 조합이, 단일 화합물에 의해 유도된 활성을 합한 것보다 더 높은 생존 활성을 유도한다는 것을 보여준다.

Claims (21)

  1. 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 또는 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체, 또는 이들의 혼합물 중 하나 이상을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물.
    상기 식에서:
    R1 및 R'1는 서로 같거나 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 , 아릴C1-8알킬; 헤테로사이클 C1-8알킬, RR'N-C 1-8알킬, RR'N-아릴, FmocNR'-아릴, BocNR'-아릴, CBzNR'-아릴, RO-아릴, R(O)C-아릴, RO(O)C-아릴, RR'N(O)C-아릴; FmocNR'-C1-8알킬, BocNR'-C1-8알킬, CbzNR'-C 1-8알킬, FmocNR'-C1-8아릴, BocNR'-C1-8아릴 및 CbzNR'-C1-8 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R2 및 R'2는 서로 같거나 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴C1-8알킬, 헤테로사이클 C1-8알킬, 아미노C1-8알킬, 아미노아릴, C1-8알킬oxy아릴, 히드록시아릴, 히드록시C1-8알킬, 카르복시C1-8알킬, 메틸옥시카르보닐C1-8알킬, 카르복시아릴, 카르보알킬옥시아릴, 알킬카르바모일아릴 및 -(아미노산 측쇄)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
    R1 및 R2가 동시에, 그리고 R1' 및 R2'가 동시에, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, 시클로알킬 또는 벤조퓨즈 시클로알킬이 되어서, 3, 4, 5, 6 텀의 브릿지를 형성하고,
    R3 및 R3'는 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴C1-8알킬, 헤테로사이클 C1-8알킬, RR'NC1-8알킬, RR'N아릴, RO-C1-8 알킬, RO(O)C-C1-8알킬, R(O)C-C1-8알킬, RC(O)O-C1-8알킬, RC(O)N(R)C1-8알킬, RO-아릴, RO(O)C-아릴, R(O)C-아릴 RC(O)O-아릴, RC(O)N(R)아릴, -CH(아미노산 측쇄)CO2R, -CH(아미노산 측쇄)C(O)NR, -CH(CO2R)- 아미노산 측쇄, CH(CONRR')- 아미노산 측쇄, Fmoc, Boc 및 Cbz로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4, R'4 R5, 및 R'5는 서로 같거나 상이하며, H, C1-8 알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 , 아릴C1-8알킬 및 헤테로사이클 C1-8알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R6는 H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴C1-8알킬, 헤테로사이클 , 헤테로사이클 C1-8알킬; -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR', CH2OR, CH 2NRR', -C(O)NH-CH(아미노산 측쇄)C(O)OR, CH2NR-Fmoc, CH2NR-Boc 및 CH2NR-CBz로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R 및 R'는 서로 같거나 또는 상이하며, H, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 , 아릴C1-8알킬; 헤테로사이클 C1-8알킬; 보호기, -C(O)CH-(아미노산 측쇄)-NHT, -NH-CH(아미노산 측쇄)COOT 및 -CH(아미노산 측쇄)COOT로 구성된 군으로부터 선택되고,
    이 때, T는 H 및 C1-8알킬 중에 선택되고;
    a가 이중 결합인 경우에는, X 및 X'는 서로 같거나 또는 상이하며, O 및 S 중에 선택되고, 또는
    a가 단일 결합인 경우에는, X 및 X'는 모두 H이고,
    Y 및 Z는 서로 같거나 또는 상이하며, O, S, SO, SO2 및 N-R로 구성된 군으로부터 선택되며, 이 때 R은 상기 정의된 바와 같으며;
    Q는 C=O, CH2, CO-NH-CH (아미노산 측쇄)-CO, CONR(CH2)nCO, CONR-C 2-8알케닐-CO C(O)O(CH2)nCO, CH2OC(O)(CH2)nCO, 및 CH 2NRC(O)(CH2)nCO로 구성된 군으로부터 선택되고, 이 때, n은 2와 6 사이이며, 그리고 R은 상기 정의한 바와 같으며,
    Q'는 C(O)OCH2, C(O)NRCH2, CH2OC(O), CH2NRC(O), CONR(CH 2)nNRCO, CONR-C2-8알케닐-NRCO, C(O)O(CH2)nNRCO, CONR(CH2)nOC(O), CH2 OC(O)(CH2)nOC(O)CH2, CH2NRC(O)(CH2)nNRC(O)CH2, CH2OC(O)(CH2 )nNRC(O)CH2, CH2NRC(O)(CH2)nOC(O)CH 2, CH2NR(CH2)nNRCH2, CH2O(CH2) nOCH2, CH2O(CH2)nNRCH2, 및 CH 2NR(CH2)nOCH2로 구성된 군으로부터 선택되며, n은 2와 6 사이이며, R은 상기 정의된 바와 같으며,
    그리고, 상기 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 아릴기 및 헤테로시클릭 작용기는 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 화학식 (II)의 그 이량체에서 Z는 O인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릭 작용기는, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 카르복실산, 카르보닐 및 C1-6 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 한 가지 이상의 잔기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체는, 하기 화학식을 갖는 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
    (I) 화합물 X R1 R2 R3 R6 1 O H H PhCH2 (R) -CO2Me 2 O H H PhCH2 (S) -CO2Me 3 O H H PhCH2 4 O H H PhCH2 5 O H (S) -Me PhCH2 (R) -CO2Me 6 O H (S) -Me PhCH2 (S) -CO2Me 7 O H (R) -Me PhCH2 (R) -CO2Me 8 O H (R) -Me PhCH2 (S) -CO2Me 9 O H (R) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2Me 10 O H (R) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2Me 11 O H (S) -CH2Ph PhCH2 (S) -CO2Me 12 O H (S) -CH2Ph PhCH2 (R) -CO2Me 13 O H (S)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me 14 O H (S)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me 15 O H (R)-CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me 16 O H (R)-CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me 17 O H (S)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me 18 O H (S)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me 19 O H (R)-CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me 20 O H (R)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me 21 O H =CH2 PhCH2 (R) -CO2Me 22 O H =CH2 PhCH2 (S) -CO2Me 23 O H (R)-CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me 24 S H H PhCH2 (R) -CO2Me 25 S H H PhCH2 (R)-CONH(CH2)2NH2 26 S H H PhCH2 (R)-CONH(CH2)2OH 27 O Ph H PhCH2 (R) -CO2Me 28 O Ph H PhCH2 (S) -CO2Me 29 O Ph H CH(Ph)2 (R) -CO2Me 30 O Ph H CH(Ph)2 (S) -CO2Me
    31 O NO2-Ph H Ph (S)-CO2Me 32 H H H H (R) -CO2H 33 H H H H (S) -CO2H 34 H H H H (R) -CO2Me 35 H H H H (S) -CO2Me 36 H H H PhCH2 (R) -CO2H 37 H H H PhCH2 (S) -CO2H 38 H H H Fmoc (R) -CO2H 39 H H H Fmoc (S) -CO2H 40 H H H PhCH2 (R) -CO2Me 41 H H H PhCH2 (S) -CO2Me 42 H H H Boc (R) -CO2Me 43 H H H Boc (S) -CO2Me 44 H H H Fmoc (R) -CO2Me 45 H H H Fmoc (S) -CO2Me 46 H H H H (R) -CONHMe 47 H H H H (S) -CONHMe 48 H H H Ac (R) -CONHMe 49 H H H Ac (S) -CONHMe 50 H H H PhCH2 (R) -CONHMe 51 H H H PhCH2 (S) -CONHMe 52 H H H Fmoc (R) -CONHMe 53 H H H Fmoc (S) -CONHMe 54 H H H PhCH2 55 H H H PhCH2 56 H H H PhCH2 57 H H H PhCH2 (R)-CONH(CH2)2OH 58 H H H H (R) -CH2OH 59 H H H H (S) -CH2OH 60 H H H Fmoc (S) -CH2OH 61 H H H Fmoc (R) -CH2OH 62 H H H Boc (R) -CH2OH 63 H H H Boc (S) -CH2OH 64 H H H PhCH2 (R) -CH2OH 65 H H H PhCH2 (S) -CH2OH
    66 H H (S) -CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me 67 H H (S) -CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me 68 H H (R) -CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me 69 H H (R) -CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me 70 H H (S) -CH2OBn PhCH2 (R) -CH2OH 71 H H (S) -CH2OBn PhCH2 (S) -CH2OH 72 H H (R) -CH2OBn PhCH2 (R) -CH2OH 73 H H (R) -CH2OBn PhCH2 (S) -CH2OH 75 H H (S) -COOH Fmoc (R) -CO2Me 76 H H (S) -COOH Fmoc (S) -CO2Me 77 H H (R) -COOH Fmoc (R) -CO2Me 78 H H (R) -COOH Fmoc (S) -CO2Me 79 H H (S) -CH2OBn Fmoc (R) -CO2Me 80 H H (S) -CH2OBn Fmoc (S) -CO2Me 81 H H (R) -CH2OBn Fmoc (R) -CO2Me 82 H H (R) -CH2OBn Fmoc (S) -CO2Me 83 H H (S) -CH2OBn H (R) -CO2Me 84 H H (S) -CH2OBn H (S) -CO2Me 85 H H (R) -CH2OBn H (R) -CO2Me 86 H H (R) -CH2OBn H (S) -CO2Me 87 H H (S) -CH2OH H (R) -CO2Me 88 H H (S) -CH2OH H (S) -CO2Me 89 H H (R) -CH2OH H (R) -CO2Me 90 H H (R) -CH2OH H (S) -CO2Me 91 H H (S) -CH2OH Fmoc (R) -CO2Me 92 H H (S) -CH2OH Fmoc (S) -CO2Me 93 H H (R) -CH2OH Fmoc (R) -CO2Me 94 H H (R) -CH2OH Fmoc (S) -CO2Me 95 H H (S) -CH2OH Fmoc (R) -CO2Me 96 H H (S) -CH2OH Fmoc (S) -CO2Me 97 H H (R) -CH2OH Fmoc (R) -CO2Me 98 H H (R) -CH2OH Fmoc (S) -CO2Me 99 H H (S) -CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me 100 H H (R) -CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me 101 H H (R) -CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me 102 H H (R) -CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me 103 H H (S) -CH2OH Fmoc (R) -CH2OH 104 H H (S) -CH2OH Fmoc (S) -CH2OH 105 H H (R) -CH2OH Fmoc (R) -CH2OH 106 H H (R) -CH2OH Fmoc (S) -CH2OH
    107 H H (S) -CH2OH PhCH2 (R) -CH2OH 108 H H (S) -CH2OH PhCH2 (S) -CH2OH 109 H H (R) -CH2OH PhCH2 (R) -CH2OH 110 H H (R) -CH2OH PhCH2 (S) -CH2OH 111 H H =CH2 PhCH2 (R) -CO2Me 112 H H =CH2 PhCH2 (S) -CO2Me 113 H H =CH2 PhCH2 (R) -CH2OH 114 H H =CH2 PhCH2 (S) -CH2OH 115 H H (S)-CH2CH(Me)2 Fmoc (R) -CH2OH 116 H H (S)-CH2CH(Me)2 PhCH2 (S) -CH2OH 117 H H (S)-CH2CH(Me)2 H (R) -CH2OH 118 H Ph H H (R) -CO2Me 119 H Ph H Fmoc (R) -CO2Me 120 H Ph H PhCH2 (R) -CO2Me 121 H Ph H CH(Ph)2 (R) -CO2Me 122 H Ph H H (S) -CO2Me 123 H Ph H Fmoc (S) -CO2Me 124 H Ph H PhCH2 (S) -CO2Me 125 H Ph H CH(Ph)2 (S) -CO2Me 126 H p-NH2-C6H4 H Ph (S)-COOMe 127 H p-NH2-C6H4 H Ph (S)-COOh 128 H p-NH2- C6H4 H Ph (S)-CONHCH2CO2Me 129 H p-NH-(Asp(OtBu)-NH2) C6H4 H Ph (S)-CO2Me 130 H p-NH-(Asp(OtBu)NH2)-C6H4 H Ph (S)-CO2H 131 H p-NH-(Asp(OtBu)-NH2) C6H4 H Ph (S)-CONH-Lys(NHBoc)-OMe 132 H p-NH-(Asp(OH)-NH2)-C6H4 H Ph (S)-CONH-Lys-OMe 133 H p-NO2-C6H4 H Ph (S)-COOH 134 H p-NO2- C6H4 H Ph (S)-COOMe 135 H p-NO2- C6H4 H Ph (S)-CONHCH2CO2Me 136 H Ph H H (R) -CH2OH 137 H Ph H Fmoc (R) -CH2OH 138 H Ph H PhCH2 (R) -CH2OH 139 H Ph H CH(Ph)2 (R) -CH2OH 140 H Ph H H (S) -CH2OH 141 H Ph H Fmoc (S) -CH2OH 142 H Ph H PhCH2 (S) -CH2OH
    143 H Ph H CH(Ph)2 (S) -CH2OH 144 H H (S) -Me Fmoc (R) -CO2H 145 H H (S) -Me Fmoc (S) -CO2H 146 H H (R) -Me Fmoc (R) -CO2H 147 H H (R) -Me Fmoc (S) -CO2H 148 H H (S) -Me Fmoc (R) -CO2Me 149 H H (S) -Me Fmoc (S) -CO2Me 150 H H (R) -Me Fmoc (R) -CO2Me 151 H H (R) -Me Fmoc (S) -CO2Me 152 H H (S) -Me PhCH2 (R) -CO2Me 153 H H (S) -Me PhCH2 (S) -CO2Me 154 H H (R) -Me PhCH2 (R) -CO2Me 155 H H (R) -Me PhCH2 (S) -CO2Me 156 H H (S) -Me Fmoc (R) -CH2OH 157 H H (S) -Me Fmoc (S) -CH2OH 158 H H (R) -Me Fmoc (R) -CH2OH 159 H H (R) -Me Fmoc (S) -CH2OH 160 H H (S) -Me PhCH2 (R) -CH2OH 161 H H (S) -Me PhCH2 (S) -CH2OH 162 H H (R) -Me PhCH2 (R) -CH2OH 163 H H (R) -Me PhCH2 (S) -CH2OH 164 H H (S) -PhCH2 Fmoc (R) -CO2H 165 H H (S) -PhCH2 Fmoc (S) -CO2H 166 H H (R) -PhCH2 Fmoc (R) -CO2H 167 H H (R) -PhCH2 Fmoc (S) -CO2H 168 H H (S) -PhCH2 Fmoc (R) -CO2Me 169 H H (S) -PhCH2 Fmoc (S) -CO2Me 170 H H (R) -PhCH2 Fmoc (R) -CO2Me 171 H H (R) -PhCH2 Fmoc (S) -CO2Me 172 H H (S) -PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me 173 H H (S) -PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me 174 H H (R) -PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me 175 H H (R) -PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me 176 H H (R) -PhCH2 H (R) -CO2Me 177 H H (R) -PhCH2 H (S) -CO2Me 178 H H (S) -PhCH2 H (R) -CO2Me 179 H H (S) -PhCH2 H (S) -CO2Me 180 H H (S) -PhCH2 Fmoc (R) -CH2OH 181 H H (S) -PhCH2 Fmoc (S) -CH2OH
    182 H H (R) -PhCH2 Fmoc (R) -CH2OH 183 H H (R) -PhCH2 Fmoc (S) -CH2OH 184 H H (S) -PhCH2 PhCH2 (R) -CH2OH 185 H H (S) -PhCH2 PhCH2 (S) -CH2OH 186 H H (R) -PhCH2 PhCH2 (R) -CH2OH 187 H H (R) -PhCH2 PhCH2 (S) -CH2OH 188 H H (S)-PhCH2 PhCH2 (R)-COOH 189 O p-NO2Ph H Ph CONH(CH2)6NH2
    (I) 화합물 X R1 R2 R3 R6 190 O H H PhCH2 (R) -CO2Me 191 O H H PhCH2 (S) -CO2Me 192 O H (S) -Me PhCH2 (R) -CO2Me 193 O H (S) -Me PhCH2 (S) -CO2Me 194 O H (R) -Me PhCH2 (R) -CO2Me 195 O H (R) -Me PhCH2 (S) -CO2Me 196 O H (S) -PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me 197 O H (S) -PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me 198 O H (R) -PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me 199 O H (R) -PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me 200 O H (S) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (R) -CO2Me 201 O H (S) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (S) -CO2Me 202 O H (R) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (R) -CO2Me 203 O H (R) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (S) -CO2Me 204 O H H PhCH2 (R) -CONHMe 205 O H H PhCH2 (S) -CONHMe 206 O H (S) -Me PhCH2 (R) -CONHMe 207 O H (S) -Me PhCH2 (S) -CONHMe 208 O H (R) -Me PhCH2 (R) -CONHMe 209 O H (R) -Me PhCH2 (S) -CONHMe 210 O H (S) -PhCH2 PhCH2 (R) -CONHMe 211 O H (S) -PhCH2 PhCH2 (S) -CONHMe 212 O H (R) -PhCH2 PhCH2 (R) -CONHMe 213 O H (R) -PhCH2 PhCH2 (S) -CONHMe 214 O H (S) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (R) -CONHMe 215 O H (S) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (S) -CONHMe 216 O H (R) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (R) -CONHMe 217 O H (R) -CH2CH(Me)2 PhCH2 (S) -CONHMe 218 H H H Fmoc (R) -CO2H 219 H H H Fmoc (R) -CO2Me 220 H H H Fmoc (S) -CO2H 221 H H H Fmoc (S) -CO2Me
    222 H H (S)-Me Fmoc (R) -CO2H 223 H H (S)-Me Fmoc (R) -CO2Me 224 H H (S)-Me PhCH2 (R) -CO2Me 225 H H (R)-Me Fmoc (R) -CO2H 226 H H (R)-Me Fmoc (R) -CO2Me 227 H H (R)-Me PhCH2 (R) -CO2Me 228 H H (S)-Me Fmoc (S) -CO2H 229 H H (S)-Me Fmoc (S) -CO2Me 230 H H (S)-Me PhCH2 (S) -CO2Me 231 H H (R)-Me Fmoc (S) -CO2H 232 H H (R)-Me Fmoc (S) -CO2Me 233 H H (R)-Me PhCH2 (S) -CO2Me 234 H H (S)- PhCH2 Fmoc (R) -CO2H 235 H H (S)- PhCH2 Fmoc (R) -CO2Me 236 H H (S)- PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me 237 H H (R)- PhCH2 Fmoc (R) -CO2H 238 H H (R)- PhCH2 Fmoc (R) -CO2Me 239 H H (R)- PhCH2 PhCH2 (R) -CO2Me 240 H H (S)- PhCH2 Fmoc (S) -CO2H 241 H H (S)- PhCH2 Fmoc (S) -CO2Me 242 H H (S)- PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me 243 H H (R)- PhCH2 Fmoc (S) -CO2H 244 H H (R)- PhCH2 Fmoc (S) -CO2Me 245 H H (R)- PhCH2 PhCH2 (S) -CO2Me 246 H H (R)- CH2OH Fmoc (S) -CO2Me 247 H H (R)- CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me 248 H H (R)- CH2OBn Fmoc (S) -CO2Me 249 H H (R)- CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me 250 H H (R)- CH2OH Fmoc (R) -CO2Me 251 H H (R)- CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me 252 H H (R)- CH2OBn Fmoc (R) -CO2Me 253 H H (R)- CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me 254 H H (S)- CH2OH Fmoc (S) -CO2Me 255 H H (S)- CH2OH PhCH2 (S) -CO2Me 256 H H (S)- CH2OBn Fmoc (S) -CO2Me 257 H H (S)- CH2OBn PhCH2 (S) -CO2Me 258 H H (S)- CH2OH Fmoc (R) -CO2Me 259 H H (S)- CH2OH PhCH2 (R) -CO2Me 260 H H (S)- CH2OBn Fmoc (R) -CO2Me 261 H H (S)- CH2OBn PhCH2 (R) -CO2Me
    262 H H (S)-CH2CH(Me)2 Bn (R) -CO2Me 263 H H (R)-CH2CH(Me)2 Bn (R) -CO2Me 264 H H (S)-CH2CH(Me)2 Bn (S) -CO2Me 265 H H (R)-CH2CH(Me)2 Bn (S) -CO2Me 266 H H (S)-CH2CH(Me)2 Fmoc (R) -CO2Me 267 H H (R)-CH2CH(Me)2 Fmoc (R) -CO2Me 268 H H (S)-CH2CH(Me)2 Fmoc (S) -CO2Me 269 H H (R)-CH2CH(Me)2 Fmoc (S) -CO2Me 270 H H (S)-Me H (R) -CH2OH 271 H H (S)-Me Bn (R) -CH2OH 272 H H (S)-Me Fmoc (R) -CH2OH 273 H H (R)-Me H (R) -CH2OH 274 H H (R)-Me Bn (R) -CH2OH 275 H H (R)-Me Fmoc (R) -CH2OH 276 H H (S)-Me H (S) -CH2OH 277 H H (S)-Me Bn (S) -CH2OH 278 H H (S)-Me Fmoc (S) -CH2OH 279 H H (R)-Me H (S) -CH2OH 280 H H (R)-Me Bn (S) -CH2OH 281 H H (R)-Me Fmoc (S) -CH2OH 282 H H (S)-CH2CH(Me)2 H (R) -CH2OH 283 H H (S)-CH2CH(Me)2 Bn (R) -CH2OH 284 H H (S)-CH2CH(Me)2 Fmoc (R) -CH2OH 285 H H (R)-CH2CH(Me)2 H (R) -CH2OH 286 H H (R)-CH2CH(Me)2 Bn (R) -CH2OH 287 H H (R)-CH2CH(Me)2 Fmoc (R) -CH2OH 288 H H (S)-CH2CH(Me)2 H (S) -CH2OH 289 H H (S)-CH2CH(Me)2 Bn (S) -CH2OH 290 H H (S)-CH2CH(Me)2 Fmoc (S) -CH2OH 291 H H (R)-CH2CH(Me)2 H (S) -CH2OH 292 H H (R)-CH2CH(Me)2 Bn (S) -CH2OH 293 H H (R)-CH2CH(Me)2 Fmoc (S) -CH2OH 294 H H (S) -PhCH2 H (R) -CH2OH 295 H H (S) -PhCH2 Bn (R) -CH2OH 296 H H (S) -PhCH2 Fmoc (R) -CH2OH 297 H H (R) -PhCH2 H (R) -CH2OH 298 H H (R) -PhCH2 Bn (R) -CH2OH 299 H H (R) -PhCH2 Fmoc (R) -CH2OH 300 H H (S) -PhCH2 H (S) -CH2OH 301 H H (S) -PhCH2 Bn (S) -CH2OH
    302 H H (S) -PhCH2 Fmoc (S) -CH2OH 303 H H (R) -PhCH2 H (S) -CH2OH 304 H H (R) -PhCH2 Bn (S) -CH2OH 305 H H (R) -PhCH2 Fmoc (S) -CH2OH 306 H H (R)- CH2OH Fmoc (S) -CH2OH 307 H H (R)- CH2OH PhCH2 (S) -CH2OH 308 H H (R)- CH2OBn Fmoc (S) -CH2OH 309 H H (R)- CH2OBn PhCH2 (S) -CH2OH 310 H H (R)- CH2OH Fmoc (R) -CH2OH 311 H H (R)- CH2OH PhCH2 (R) -CH2OH 312 H H (R)- CH2OBn Fmoc (R) -CH2OH 313 H H (R)- CH2OBn PhCH2 (R) -CH2OH 314 H H (S)- CH2OH Fmoc (S) -CH2OH 315 H H (S)- CH2OH PhCH2 (S) -CH2OH 316 H H (S)- CH2OBn Fmoc (S) -CH2OH 317 H H (S)- CH2OBn PhCH2 (S) -CH2OH 318 H H (S)- CH2OH Fmoc (R) -CH2OH 319 H H (S)- CH2OH PhCH2 (R) -CH2OH 320 H H (S)- CH2OBn Fmoc (R) -CH2OH 321 H H (S)- CH2OBn PhCH2 (R) -CH2OH
    (II) 화합물 R1 R2 R3 R'1 R'2 R6 322 H H H H H CO2Me 323 H H H H H CONHMe 324 H H PhCH2 H H CO2Me 325 H H PhCH2 H H CONHMe 326 H H Fmoc H H CO2Me 327 H H Fmoc H H CONHMe 328 H H Boc H H CO2Me 329 H H Boc H H CONHMe 330 H PhCH2 H H H CO2Me 331 H PhCH2 H H H CONHMe 332 H PhCH2 PhCH2 H H CO2Me 333 H PhCH2 PhCH2 H H CONHMe 334 H PhCH2 Fmoc H H CO2Me 335 H PhCH2 Fmoc H H CONHMe 336 H PhCH2 Boc H H CO2Me 337 H PhCH2 Boc H H CONHMe 338 H H H H PhCH2 CO2Me 339 H H H H PhCH2 CONHMe 340 H H PhCH2 H PhCH2 CO2Me 341 H H PhCH2 H PhCH2 CONHMe 342 H H Fmoc H PhCH2 CO2Me 343 H H Fmoc H PhCH2 CONHMe 344 H H Boc H PhCH2 CO2Me 345 H H Boc H PhCH2 CONHMe 346 H PhCH2 H H PhCH2 CO2Me 347 H PhCH2 H H PhCH2 CONHMe 348 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 CO2Me 349 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 CONHMe 350 H PhCH2 Fmoc H PhCH2 CO2Me 351 H PhCH2 Fmoc H PhCH2 CONHMe 352 H PhCH2 Boc H PhCH2 CO2Me 353 H PhCH2 Boc H PhCH2 CONHMe 354 Ph H H H H CO2Me 355 Ph H H H H CONHMe 356 Ph H PhCH2 H H CO2Me
    357 Ph H PhCH2 H H CONHMe 358 Ph H Fmoc H H CO2Me 359 Ph H Fmoc H H CONHMe 360 Ph H Boc H H CO2Me 361 Ph H Boc H H CONHMe 362 H H H Ph H CO2Me 363 H H H Ph H CONHMe 364 H H PhCH2 Ph H CO2Me 365 H H PhCH2 Ph H CONHMe 366 H H Fmoc Ph H CO2Me 367 H H Fmoc Ph H CONHMe 368 H H Boc Ph H CO2Me 369 H H Boc Ph H CONHMe 370 Ph H H Ph H CO2Me 371 Ph H H Ph H CONHMe 372 Ph H PhCH2 Ph H CO2Me 373 Ph H PhCH2 Ph H CONHMe 374 Ph H Fmoc Ph H CO2Me 375 Ph H Fmoc Ph H CONHMe 376 Ph H Boc Ph H CO2Me 377 Ph H Boc Ph H CONHMe 378 H H H H CH2OH CO2Me 379 H H H H CH2OH CONHMe 380 H H PhCH2 H CH2OH CO2Me 381 H H PhCH2 H CH2OH CONHMe 382 H H Fmoc H CH2OH CO2Me 383 H H Fmoc H CH2OH CONHMe 384 H H Boc H CH2OH CO2Me 385 H H Boc H CH2OH CONHMe 386 H PhCH2 H H CH2OH CO2Me 387 H PhCH2 H H CH2OH CONHMe 388 H PhCH2 PhCH2 H CH2OH CO2Me 389 H PhCH2 PhCH2 H CH2OH CONHMe 390 H PhCH2 Fmoc H CH2OH CO2Me 391 H PhCH2 Fmoc H CH2OH CONHMe 392 H PhCH2 Boc H CH2OH CO2Me 393 H PhCH2 Boc H CH2OH CONHMe 394 Ph H H H CH2OH CO2Me 395 Ph H H H CH2OH CONHMe 396 Ph H PhCH2 H CH2OH CO2Me 397 Ph H PhCH2 H CH2OH CONHMe 398 Ph H Fmoc H CH2OH CO2Me 399 Ph H Fmoc H CH2OH CONHMe 400 Ph H Boc H CH2OH CO2Me 401 Ph H Boc H CH2OH CONHMe
    화합물 R1 R2 R3 R'1 R'2 R3 X Q' 402 H H H H H H O CO-NH(CH2)2NH-CO 403 H H H H H H O CO-NH(CH2)4NH-CO 404 H H H H H H O CO-NH(CH2)6NH-CO 405 H H H H H H O CO-N(C2H4)N-CO 406 H H PhCH2 H H PhCH2 O CO-NH(CH2)2NH-CO 407 H H PhCH2 H H PhCH2 O CO-NH(CH2)4NH-CO 408 H H PhCH2 H H PhCH2 O CO-NH(CH2)6NH-CO 409 H H PhCH2 H H PhCH2 O CO-N(C2H4)N-CO 410 H H PhCH2 H H PhCH2 H CO-NH(CH2)2NH-CO 411 H H PhCH2 H H PhCH2 H CO-NH(CH2)4NH-CO 412 H H PhCH2 H H PhCH2 H CO-NH(CH2)6NH-CO 413 H H PhCH2 H H PhCH2 H CO-N(C2H4)N-CO 414 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 O CO-NH(CH2)2NH-CO 415 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 O CO-NH(CH2)4NH-CO 416 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 O CO-NH(CH2)6NH-CO 417 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 O CO-N(C2H4)N-CO 418 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 H CO-NH(CH2)2NH-CO 419 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 H CO-NH(CH2)4NH-CO 420 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 H CO-NH(CH2)6NH-CO 421 H PhCH2 PhCH2 H PhCH2 PhCH2 H CO-N(C2H4)N-CO 422 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 O CO-NH(CH2)2NH-CO 423 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 O CO-NH(CH2)4NH-CO 424 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 O CO-NH(CH2)6NH-CO 425 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 O CO-N(C2H4)N-CO 426 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)2NH-CO
    427 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)4NH-CO 428 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)6NH-CO 429 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-N(C2H4)N-CO 430 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)2NH-CO 431 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)4NH-CO 432 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-NH(CH2)6NH-CO 433 Ph H PhCH2 Ph H PhCH2 H CO-N(C2H4)N-CO 434 Ph H Ph Ph H Ph O CO-NH(CH2)2NH-CO 435 Ph H Ph Ph H Ph O CO-NH(CH2)4NH-CO 436 Ph H Ph Ph H Ph O CO-NH(CH2)6NH-CO 437 Ph H Ph Ph H Ph O CO-N(C2H4)N-CO 438 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)2NH-CO 439 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)3NH-CO 440 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)4NH-CO 441 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)5NH-CO 442 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)6NH-CO 443 NO2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-N(C2H4)N-CO 444 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)2NH-CO 445 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)3NH-CO 446 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)4NH-CO 447 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)5NH-CO 448 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-NH(CH2)6NH-CO 449 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph O CO-N(C2H4)N-CO 450 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)2NH-CO 451 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)3NH-CO 452 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)4NH-CO 453 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)5NH-CO 454 NO2-Ph H Ph NO2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)6NH-CO 455 NO2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-N(C2H4)N-CO 456 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)2NH-CO 457 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)3NH-CO 458 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)4NH-CO 459 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)5NH-CO 460 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-NH(CH2)6NH-CO 461 NH2-Ph H Ph NH2-Ph H Ph H CO-N(C2H4)N-CO
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. i) 중추신경계, 말초신경계 또는 자율신경계의 신경퇴행성, 염증성, 독성, 외상성, 또는 혈관성 장애, 저산소증, 허혈, 화상, 화학치료, 다양한 원인의 독성 화합물(알콜 포함), 감염, 외상(외과적 손상을 포함)으로 인한 운동성 뉴런의 축삭절단, 감각, 운동 또는 감각운동 신경장애, 또는 다양한 병원에 기인하는 자율신경 기능장애에 부수되는 신경 손상, 유전적 이상, 다양한 원인의 신경병증, 일부 안구 병증, 다양한 원인의 각막 질환, 위장관 운동성 감소로부터 또는 방광 이완증으로부터 유발되는 병증, 내분비계 종양성 병증, 학습과정의 자극이 효과를 거둘 수 있는 임상 증상, 및 신경 세포의 아폽토시스 과정으로부터 유래되는 모든 병적 증상;
    ii) NGF의 생체 이용율 감소 또는 결핍에 기인한 후천성 면역결핍 질환;
    iii) 신생혈관형성 자극이 유리할 수 있는 증상;
    iv) 특정 안구 병증
    의 치료용 약학조성물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 중추신경계, 말초신경계 또는 자율신경계의 신경퇴행성, 염증성, 독성, 외상성, 또는 혈관성 장애는, 알츠하이머 질환 (AD), 근위축성축삭경화증(ALS), 헌팅턴 병, 다발성 경화증, 간질, 다운 증후군, 신경성 난청, 및 메니에르 병으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 감염에 부수되는 신경 손상은, 소아마비 및 HIV 바이러스로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 유전적 이상은, 샤르코-마리-투드병, 레프섬 병, 무베타지단백혈증, 탄지에르 병, 크라베 병, 이염성 대뇌백질위축증, 파브리 병, 데제린-솟타 병으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 다양한 원인의 신경병증은, 대뇌 피질의 확산성 위축증, 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 픽 병(Pick's disease), 메조림보코르티콜 치매(mesolimbocortical dementia), 신경원성 세로이드 리포푸신증, 시상 변성(thalamic degeneration), 피질-선조체-척수 변성(cortico-striatal-spinal degeneration), 피질기저핵 신경절 변성, 대뇌-소뇌 변성, 강직성 양부전마비를 수반하는 가족성 치매, 폴리글루코산체 병(polyglucosan bodies disease), 샤이-드래거 증후군, 올리보교소뇌 위축증(olivopontocerebellar atrophy), 진행성 핵상 마비, 변형성 근실조증, 할러보든-스파츠 병, 메이지 신드롬, 가족성 오한(familial shivering), 뚜렛 증후군(Gilles de la Tourette syndrome), 무도병-유극적혈구증가 증후군(chorea-acanthocytosis syndrome), 프레드라이히 운동실조증, 호옴스 대뇌소뇌 가족성 위축증(Holmes' corticocerebellar familial atrophy), 게르스트만-스트라우슬러-샤인커 병, 진행성 척수성근위축증, 강직성 대마비, 비골근 위축증(peroneal muscular atrophy), 비후성 간질성 다발성신경병증 (hypertrophic interstitial polyneuropathy), 및 유전성 다발성신경염 실조(polyneuritic ataxic heredopathy)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  11. 제 6 항에 있어서, 상기 안구병증은, 시신경 신경병증, 망막 변성, 안근마비, 및 녹내장으로부터 선택되고, 그리고 상기 다양한 원인의 각막 질환은, 신경성 궤양, 외상-후 및 감염-후 각막 이상으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  12. 제 6 항에 있어서, 상기 위장관 운동성 감소 또는 방광 이완증으로부터 유발되는 병증은, 간질성 방광염 및 당뇨성 방광염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  13. 제 6 항에 있어서, 상기 신생혈관형성 자극이 유리할 수 있는 증상은, 심근경색, 뇌졸중, 뇌동맥류, 위-십이지장 궤양, 창상 치유, 및 말초혈관병증으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  14. 제 6 항에 있어서, 상기 후천성 면역결핍 질환은 노화성 면역결핍인 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의, 신경 세포의 생체 내, 시험관 내, 또는 생체 외 생존 및/또는 생장을 촉진하기 위한 시약으로서의 용도.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 신경 세포는, 도파민작용성 뉴런, 콜린성 뉴런, 감각성 뉴런, 선조 세포(striatal cells), 대뇌피질 세포, 선조체의 세포(cells of the corpus striatum), 해마, 소뇌, 후구(olfactory bulbs), 중뇌수도주위 세포, 봉선핵 세포(cells of the raphe nuclei), 청반(locus coeruleus) 세포, 후근신경절, 교감 뉴런, 하부 운동뉴런, 신경 줄기 세포, 또는 신경반(neural plaque)으로부터 유래하는 모든 세포로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  17. 이식을 목적으로 하는 체외배양된 각막의 보존에 유용한 배양액 및 저장 배지의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  18. 뉴로트로핀 수용체를 포함하는 조직 및 기관의 영상촬영 분석에 있어서 적절한 시약(대조 약물, 방사성동위원소, 형광제 등)으로 표지하고 의학적 영상촬영 목적에 필요한 과정으로 처리하는, 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 뉴로트로핀 수용체가 관련된 포유동물 질환의 진단, 및 약물의 용도와 효능의 모니터링을 위한, 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체, 화학식 (II) 또는 (III)의 그 이량체, 및 이들의 혼합물의 용도.
  20. 제 4 항에 정의된 화합물들 중, 1, 2, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 17, 19, 20, 21, 32, 34, 35, 36, 38, 40, 44, 58, 60, 64, 65, 66, 70, 75, 76, 77, 78, 79, 83, 87, 91, 95, 99, 101, 103, 138, 145, 152, 154, 163, 164, 168, 172, 174, 176, 178, 184, 186, 192, 322, 324번으로 나타낸 화합물들을 제외한, 제 1 항에 정의된 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체.
  21. 제 20 항에 있어서, 제 4 항에 정의된 화합물들 중 3, 4, 6, 11, 14-16, 18, 22-31, 33, 37, 39, 41-43, 45-57, 59, 61-63, 67-69, 71-74, 80-82, 84-86, 88-90, 92-94, 96-98, 100, 102, 104-137, 139-144, 146-151, 153, 155-162, 165-167, 169-171, 173, 175, 177, 179-183, 185, 187-191, 193-321, 323, 325-461번으로 나타낸 화합물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 유도체 및 화학식 (II) 및 (III)의 그 이량체.
KR1020047020682A 2002-06-19 2003-06-18 뉴로트로핀 관련 질환 치료용 약학 조성물 KR101052345B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITFI2002A000107 2002-06-19
IT2002FI000107A ITFI20020107A1 (it) 2002-06-19 2002-06-19 Composizioni farmaceutiche atte all'uso nel trattamento di patologie correlate all'azione di neutrofine e composti attivi in esse contenuti
PCT/EP2003/006471 WO2004000324A1 (en) 2002-06-19 2003-06-18 Pharmaceutical compositions for the treatment of diseases related to neurotrophines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050024352A true KR20050024352A (ko) 2005-03-10
KR101052345B1 KR101052345B1 (ko) 2011-07-27

Family

ID=29798543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047020682A KR101052345B1 (ko) 2002-06-19 2003-06-18 뉴로트로핀 관련 질환 치료용 약학 조성물

Country Status (22)

Country Link
US (1) US7625892B2 (ko)
EP (1) EP1551412B1 (ko)
JP (1) JP4728640B2 (ko)
KR (1) KR101052345B1 (ko)
CN (1) CN1662242B (ko)
AT (1) ATE507833T1 (ko)
AU (1) AU2003246559B2 (ko)
CA (1) CA2489965C (ko)
CU (1) CU23538B7 (ko)
DE (1) DE60337019D1 (ko)
DK (1) DK1551412T3 (ko)
EA (1) EA014553B1 (ko)
ES (1) ES2366117T3 (ko)
HK (1) HK1080380A1 (ko)
IL (1) IL165787A (ko)
IT (1) ITFI20020107A1 (ko)
MX (1) MXPA04012494A (ko)
NZ (1) NZ537791A (ko)
PL (1) PL374372A1 (ko)
PT (1) PT1551412E (ko)
SI (1) SI1551412T1 (ko)
WO (1) WO2004000324A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200049912A (ko) * 2012-03-21 2020-05-08 미네르바 페이턴츠 에스.에이. 허혈-재관류계 질환의 치료 화합물

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2189462B9 (en) * 2008-11-25 2012-06-13 Universita' Degli Studi di Firenze Bicyclic peptidomimetic inhibitors of aspartyl-proteases for the treatment of infectious diseases
ITRM20110024A1 (it) 2011-01-24 2012-07-25 Consiglio Nazionale Ricerche Uso di antagonisti del recettore p75ntr e/o di agonisti del recettore trka per il trattamento delle malattie infiammatorie croniche.
ITFI20130304A1 (it) * 2013-12-24 2015-06-25 Univ Firenze Bicyclic peptidomimetics for use in the treatment of fungal infections
CN109867686A (zh) * 2017-12-05 2019-06-11 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备6,8-二氧-2-氮杂二环[3,2,1]辛-2-烯衍生物的方法
IT202000008125A1 (it) 2020-04-16 2021-10-16 Minerva Srl Acidi carbossilici 3-aza-biciclo[3.2.1]ottani e loro derivati per l’uso nel trattamento di infiammazioni

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2504141A1 (fr) * 1981-04-21 1982-10-22 Delalande Sa Nouveaux derives dioxazabicycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GR75910B (ko) * 1981-04-21 1984-08-02 Delalande Sa
DE60042585D1 (de) * 2000-02-29 2009-09-03 Univ Firenze 3-Aza-6,8-dioxabicycloÄ3.2.1Üoctane und Analoga sowie diese enthaltende kombinatorische Bibliotheken

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200049912A (ko) * 2012-03-21 2020-05-08 미네르바 페이턴츠 에스.에이. 허혈-재관류계 질환의 치료 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
KR101052345B1 (ko) 2011-07-27
JP4728640B2 (ja) 2011-07-20
CA2489965A1 (en) 2003-12-31
PT1551412E (pt) 2011-08-22
HK1080380A1 (en) 2006-04-28
JP2005530834A (ja) 2005-10-13
NZ537791A (en) 2007-03-30
EP1551412B1 (en) 2011-05-04
CN1662242B (zh) 2010-12-22
ES2366117T3 (es) 2011-10-17
ATE507833T1 (de) 2011-05-15
WO2004000324A1 (en) 2003-12-31
CU23538B7 (es) 2010-06-17
DE60337019D1 (de) 2011-06-16
US20060069092A1 (en) 2006-03-30
PL374372A1 (en) 2005-10-17
AU2003246559B2 (en) 2009-05-28
CA2489965C (en) 2012-07-31
MXPA04012494A (es) 2005-06-08
SI1551412T1 (sl) 2011-09-30
EA200401520A1 (ru) 2005-12-29
DK1551412T3 (da) 2011-08-15
IL165787A0 (en) 2006-01-15
AU2003246559A1 (en) 2004-01-06
EA014553B1 (ru) 2010-12-30
US7625892B2 (en) 2009-12-01
ITFI20020107A1 (it) 2003-12-19
IL165787A (en) 2014-04-30
EP1551412A1 (en) 2005-07-13
CN1662242A (zh) 2005-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3346562B2 (ja) Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびそれらを含む薬剤
US6331537B1 (en) Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
KR20080052665A (ko) 뉴로트로핀 매개 활성 조절 방법
US20070161628A1 (en) Phosphodiesterase inhibitors
IL128877A (en) High-specific butyrilcholinesterase inhibitors for the prevention and treatment of cognitive impairments associated with aging or Alzheimer's disease and new compounds of this kind
EP0628548B1 (en) Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamine
EP3024463A2 (en) Neuroprotective bicyclic compounds and methods for their use in treating autism spectrum disorders and neurodevelopmental disorders
KR101052345B1 (ko) 뉴로트로핀 관련 질환 치료용 약학 조성물
KR100609381B1 (ko) 인지 장애 치료방법
KR20060017645A (ko) 아실화 및 비-아실화 이미다조[2,1-ｂ]-1, 3,4-티아디아졸-2-설폰아미드, 및 그 용도
WO2017035733A1 (zh) 美金刚与牛蒡子苷元的缀合物及其组合物和用途
JP2002515050A (ja) ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合尿素およびカルバメート
US20220387426A1 (en) Bicyclic compounds and methods for their use in treating pitt hopkins syndrome
KR20180051430A (ko) 8-히드록시 퀴놀린 유도체의 에난티오머 및 그의 합성
CN114072146A (zh) 用于在神经恢复中使用的吲哚化合物
JP2021535093A (ja) 緑内障の治療のためのカルパイン−２選択的阻害剤化合物
KR20150014910A (ko) 허혈-재관류계 질환의 치료 화합물
CA3151863C (en) Compound as potassium channel regulator and preparation and use thereof
US11541023B2 (en) Compounds and compositions for the treatment of neurodegenerative and inflammatory diseases
WO2020255983A1 (ja) ミトコンドリア膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）の開口阻害剤、ｍＰＴＰ開口阻害活性を有する新規化合物及びそれらの用途
US7074938B2 (en) Method for the synthesis of soritin compounds
JP2003514799A5 (ko)
JP2003514799A (ja) ニューロン活性を有するアザ化合物
JP4708567B2 (ja) Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140716

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150626

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160929

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190617

Year of fee payment: 9