CN114072146A - 用于在神经恢复中使用的吲哚化合物 - Google Patents
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Abstract
本文提供了使用吲哚衍生物化合物逆转淀粉样蛋白β相关疾病中淀粉样蛋白β毒性的方法。
Description
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本文公开了逆转淀粉样蛋白β(Aβ)毒性的方法，其中Aβ毒性的逆转快速改善Aβ相关疾病中的细胞功能，所述Aβ相关疾病包括阿尔茨海默病(AD)、青光眼和视网膜的黄斑变性。
背景
淀粉样蛋白β(Aβ)相关疾病和状况包括其中神经元和非神经元细胞功能受毒性Aβ聚集体的存在影响的疾病和状况，该毒性Aβ聚集体由错误折叠的Aβ单体通过聚集形成。Aβ相关疾病和状况包括眼科和神经学疾病和状况，例如但不限于阿尔茨海默病(AD)、青光眼和视网膜的年龄相关性黄斑变性。图1提供了示出从正常折叠的Aβ单体到毒性Aβ寡聚体的进展的示意图。
AD是痴呆的最常见形式，并且其发病率在全世界以惊人的速度增加。AD的病理生理学的特征是慢性、进行性神经变性，其涉及早期突触毒性。AD的最明显的病理学特征之一是沉积的Aβ在脑中的积累。虽然正常的Aβ对适当的神经功能至关重要，但是Aβ的错误折叠形式通常与Aβ的过度产生有关，并且被认为是构成早期突触病理学的基础。因此，减少脑中毒性Aβ寡聚体同时不损害正常的Aβ功能可能是改善或逆转AD相关功能障碍的一种有前景的治疗策略。
研究已经示出，青光眼是在美国失明的第二主要原因并且是一种神经变性疾病，其中越来越多的证据表明Aβ毒性在其发病机制中起重要作用。青光眼的病理相关性是视网膜神经节细胞(RGC)及其形成视神经的轴突的进行性变性。青光眼的分类包括以下不同类型：原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、类固醇诱导的青光眼、外伤性青光眼、色素分散综合征、假性剥脱综合征、继发性闭角型青光眼、新生血管性青光眼、葡萄膜炎和青光眼以及其他未进一步指定的眼病变。最近，已经发现Aβ与垂死的视网膜神经节细胞共定位。动物研究还表明，特别地，可溶性Aβ1-42寡聚体是对于视网膜神经节细胞的非常有效的毒素。因此，与对于AD一样，Aβ毒性被认为在青光眼及其相关状况中起关键作用。
类似地，视网膜的干性年龄相关性黄斑变性(干性AMD)是一种涉及视网膜的病理学的状况，该状况还已经与视网膜色素上皮和光感受器中Aβ毒性的发生密切相关，并且其导致进行性视力丧失，最终导致失明。
根据目前对神经变性疾病诸如AD、青光眼和干性AMD的病理学的理解，受影响的神经元细胞或神经感觉细胞随着时间遭受Aβ寡聚体的毒性。这些细胞不立即死亡，而是它们首先进入生存模式，具有降低的代谢和降低的膜电位。在这种状态下，例如在视网膜中，细胞不能正常工作并且因此它们对视觉过程的贡献较小，其中细胞可以达到完全无功能但存活的状态，一些作者称之为“昏迷细胞(comatose cell)”。一种可以消除或逆转视网膜中Aβ寡聚体的毒性影响的药物可以潜在地恢复表现不佳的细胞的功能，并且将昏迷细胞转化为功能完全的细胞，因此增加细胞的数量及其对视觉过程的净贡献。这种逆转的结果将是改善患者的视觉功能。阿尔茨海默病患者的脑中的昏迷细胞也是如此，这些昏迷细胞遭受Aβ寡聚体的毒性，并且可以类似地恢复到全部功能，导致改善的认知。这样的药物目前是不可获得的。
对于可以在Aβ相关神经变性疾病(例如但不限于干性AMD、青光眼和AD)中逆转由Aβ毒性引起的症状并且恢复神经元细胞和神经感觉细胞的功能的方法存在显著的未满足的医学需求。
概述
本文公开了用于在有需要的受试者中使用式I的化合物用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的淀粉样蛋白β毒性并且快速恢复神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法，其中向有需要的受试者施用式I的化合物或包含淀粉样蛋白β1-42和式I的化合物的无毒、非β折叠、无定形淀粉样蛋白β簇。
在一个方面中，本文公开了在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的淀粉样蛋白β毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法，该方法包括向受试者施用药学上有效量的式I的化合物
其中
*指的是手性中心；
**如果R5和R6不同，则指的是手性中心；
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)R或-C(O)OR；
R2是氢、C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-N(R)2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-N(R)2、-C(O)R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；或
R5和R6与携带它们的碳原子一起形成具有3个至6个碳原子的环状体系；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R7是氢、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R是氢、-C1-6-烷基或-C6-10-芳基；以及
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NR-C(O)-或-C(O)NR；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在相关方面中，式I的化合物包括式IA：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如式I，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在另一个相关方面中，式I的化合物或式IA的化合物选自化合物1：
化合物2：
化合物3：
和化合物4：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在另一个相关方面中，神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的快速改善的功能包括所述神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的受损神经元功能的快速恢复或减少的细胞死亡。在另外的相关方面中，神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞包括视网膜神经节细胞(RGC)、视网膜色素上皮(RPE)细胞、包含视杆细胞和视锥细胞的感光细胞、海马细胞或皮质细胞或其组合。
在相关方面中，本文公开的使用方法包括向患有淀粉样蛋白β相关疾病的受试者施用式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在另一个相关方面中，淀粉样蛋白β相关疾病包括眼科或神经学疾病或状况。在另外的相关方面中，眼科疾病或状况包括原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、广角型青光眼、类固醇诱导的青光眼、外伤性青光眼、色素分散综合征、假性剥脱综合征、继发性闭角型青光眼、新生血管性青光眼、早期和中期干性(非渗出性)年龄相关性黄斑变性、伴有地图状萎缩的黄斑变性、渗出性(“湿性”)黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，或其组合。在另一个另外的相关方面中，快速改善的细胞功能包括视觉功能的一个或更多个方面，该视觉功能的一个或更多个方面包括所述受试者的在明视觉、介视觉(光适应)和暗视觉(暗适应)条件下的视敏度、低发光视力、对比敏感度、视锥对比敏感度、色觉、焦点和一般视网膜光敏感度，以及姿势稳定性平衡和移动性。
在相关方面中，神经学疾病或状况包括II型糖尿病、糖尿病、阿尔茨海默病(AD)、早发性阿尔茨海默病、迟发性阿尔茨海默病、症状前阿尔茨海默病、SAA淀粉样变性、遗传性冰岛综合征、多发性骨髓瘤、髓样癌、主动脉医学淀粉样变性、胰岛素注射性淀粉样变性、朊病毒系统性淀粉样变性、慢性炎症性淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性、垂体淀粉样变性、遗传性肾淀粉样变性、家族性英国型痴呆、芬兰遗传性淀粉样变性、家族性非神经性淀粉样变性，以及紊乱和朊病毒病，或其组合。在另外的相关方面中，当所述神经学疾病包括阿尔茨海默病(AD)、早发性阿尔茨海默病、迟发性阿尔茨海默病或症状前阿尔茨海默病时，所述功能的快速恢复包括所述受试者中的认知缺陷的改善、记忆丧失的改善、异常行为的减少、幻觉的减少、空间定向丧失的减少、失用症的减少、攻击性的减少、进行日常生活的活动的能力或痴呆的其他症状的改善或其任何组合。
在相关方面中，施用包括口服、外用(topical)、鼻、静脉内、皮下、植入式缓慢释放贮库、使用留置导管直接注射、鞘内注射或眼内注射施用。在另外的相关方面中，施用呈在一段时间内施用的多于一个剂量的形式，其中所述时间段包括数天、数周、数月或数年，或者所述受试者的一生。在另外的相关方面中，每一个剂量包括治疗有效剂量的100％或更大。在另一个另外的相关方面中，每一个剂量包括治疗有效剂量的20％-75％。在另一个另外的相关方面中，所述多于一个剂量的单独的剂量各自包括治疗有效剂量的100％、治疗有效剂量的75％-100％、或治疗有效剂量的20％-75％或其任何组合。在另一个另外的相关方面中，该时间段内的剂量的模式可以是以规律的间隔、不规律的间隔或其组合，所述组合包括以规律和不规律的间隔施用。
在相关方面中，式I的化合物包括无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含淀粉样蛋白β1-42和式I的化合物。
在相关方面中，式I的化合物被包含在药学上可接受的组合物中。
在一个方面中，本文描述了一种在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的淀粉样蛋白β毒性并且快速恢复神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法，所述方法包括施用药学上有效量的无毒、非β-折叠、无定形淀粉样蛋白β簇，所述簇包含以约500:1的比例的淀粉样蛋白β1-42:式I的化合物，其中式I的化合物由以下结构表示
其中
*指的是手性中心；
**如果R5和R6不同，则指的是手性中心；
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)R或-C(O)OR；
R2是氢、C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-N(R)2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-N(R)2、-C(O)R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；或
R5和R6与携带它们的碳原子一起形成具有3个至6个碳原子的环状体系；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R7是氢、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R是氢、-C1-6-烷基或-C6-10-芳基；以及
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NR-C(O)-或-C(O)NR；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在相关方面中，淀粉样蛋白β1-42的浓度为约50nM，并且式I的化合物的浓度为约0.1nM。在另外的相关方面中，该化合物被包含在药学上可接受的组合物中。
在相关方面中，无毒、非β-折叠、无定形淀粉样蛋白β簇通过包括在淀粉样蛋白β1-42的溶液中连续稀释式I的化合物的方法产生，所述方法包括将式I的化合物逐步稀释至0.1nM的最终浓度。在另外的相关方面中，逐步稀释包括5个连续稀释步骤。
附图简述
本文公开的与式I的化合物的使用方法相关的主题在说明书的结束部分被特别地指出并被清楚地要求保护。然而，当与附图一起阅读时，关于组织和操作的方法两者的使用方法，连同其目的、特征和优点，可以通过参考以下详细描述被最好地理解，在附图中：
图1示出了淀粉样蛋白β(Aβ)单体向毒性Aβ寡聚体的进展的示意图，其中式I的化合物或包含Aβ1-42和式I的化合物的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇触发错误折叠的Aβ的聚集以形成无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，并且逆转毒性Aβ寡聚体的形成，其中对错误折叠的Aβ单体和毒性Aβ寡聚体的解毒作用在不存在或几乎不存在式I的化合物的情况下通过自繁殖过程发生。在一些实施方案中，式I的化合物包括化合物1。
图2A-图2B示出了化合物1在海马组织中的神经恢复作用，由具有两个刺激电极的海马切片中的细胞外-双输入长时程增强(LTP)记录的结果说明。图2A示出了来自相同的海马组织切片的在两个连续条件下的LTP记录—即，第一个条件是单独的淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)(50nM；黑色圆圈)，并且第二个条件是淀粉样蛋白β1-42(50nM)连同化合物1(在连续稀释(SD)之后0.1nM；灰色圆圈)。经由电解液(bath solution)施加Aβ1-42 50nM持续90min(仅示出该基线的最后20分钟)，然后尝试接受经由第一电极传递的以100Hz持续1秒的高频强直收缩(tetanus)以诱导LTP。在记录LTP持续60分钟之后，将电解液交换为随后用化合物1连续稀释的电解液。该溶液仍含有Aβ1-4250nM但同时具有最终浓度为0.1nM的化合物1。将其孵育持续另外的90分钟(再次仅示出该第二个基线的最后20分钟)，然后尝试在第二次输入中诱导LTP(其然后被记录持续另外的60分钟)。图2B示出了在每一个场兴奋性突触后电位(fEPSP)记录条件下最后10分钟的增强百分比—即，单独的50nM淀粉样蛋白β1-42-黑色条；50nM淀粉样蛋白β1-42和0.1nM化合物1，通过连续稀释制备(DS＝稀释系列-灰色条)。
图3A-图3B示出了化合物2在海马组织中的神经恢复作用，由具有两个刺激电极的海马切片中的细胞外-双输入长时程增强(LTP)记录的结果说明。图3A示出了来自相同的海马组织切片的在两个连续条件下的LTP记录—即，第一个条件是单独的淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)(50nM；黑色圆圈)，并且第二个条件是淀粉样蛋白β1-42(50nM)连同化合物2(在连续稀释(SD)之后0.1nM；灰色圆圈)。经由电解液施加Aβ1-42 50nM持续90min(仅示出该基线的最后20分钟)，然后尝试接受经由第一电极传递的以100Hz持续1秒的高频强直收缩以诱导LTP。在记录LTP持续60分钟之后，将电解液交换为随后用化合物2连续稀释的电解液。该溶液仍含有Aβ1-42 50nM但同时具有最终浓度为0.1nM的化合物2。将其孵育持续另外的90分钟(再次仅示出该第二个基线的最后20分钟)，然后尝试在第二次输入中诱导LTP(其然后被记录持续另外的60分钟)。图3B示出了在每一个场兴奋性突触后电位(fEPSP)记录条件下最后10分钟的增强百分比—即，单独的50nM淀粉样蛋白β1-42-黑色条；50nM淀粉样蛋白β1-42和0.1nM化合物2，通过连续稀释制备(DS＝稀释系列-灰色条)。
图4A-图4B示出了青光眼患者的视网膜中的升高的淀粉样蛋白β1-42(Aβ)。图4A呈现了比较对照(n＝5)和青光眼(n＝5)患者中淀粉样蛋白β1-42的数据。图4B呈现了视网膜切片的免疫染色，示出了青光眼患者的视网膜神经节细胞(箭头)中Aβ(红色荧光)的定位，其代表青光眼中受影响的视网膜层。Aβ还见于青光眼患者的视神经纤维层(三角形)中。
图5A-图5B示出了证明化合物1提供在模拟年龄相关性黄斑变性(AMD；早中期AMD)的小鼠模型的视网膜(光感受器层)中毒性淀粉样蛋白β1-42的剂量依赖性减少的数据。图5A呈现了示出5-6个月龄的AMD小鼠(在视网膜的光感受器层中积累淀粉样蛋白β1-42的遗传模型)的3个月的每日治疗的结果的条形图。包含化合物1的两个剂量中的一个的滴眼剂被每天施用三次。对照滴眼剂包含单独的媒介物(vehicle)。相对于对照，使用含有0.5％或2.0％的化合物1的滴眼剂观察到沉积的淀粉样蛋白β的显著减少。图5B呈现了具有Aβ1-42和C3b聚集的24月龄的C57BL/6小鼠的一系列视网膜切片中的免疫染色。(红色是Aβ；黄色/绿色是C3b)。从第23个月起，将小鼠每天用对照(仅媒介物)、0.5％化合物1或2％化合物1治疗三次。在对照小鼠中，沉积的Aβ沿着布鲁赫膜是厚的和线性的，在其上方的视网膜色素上皮(RPE)中具有弥漫性染色，但是在用两种不同浓度的化合物1(HD1 0.5％和HD2 2.0％)中的任一种治疗的小鼠中被非常显著地减少，仅示出分离的聚集体(圆圈)且在RPE中没有染色。相同切片的黄色/绿色染色中的相应模式指示，相对于对照，用化合物1治疗的眼睛中C3b响应的共定位减少。由于C3b被认为是对由毒性Aβ引起的炎症的响应，减少的C3b染色可能是由于由化合物1引起的毒性Aβ减少。比例尺＝10μm。
图6呈现了用Aβ连续稀释化合物1(Cmpd 1)的一种实施方案的示意图，其中化合物1从1μM连续稀释至0.1nM，而Aβ的浓度保持在50nM。在将Aβ1-42:化合物1混合物孵育持续20分钟之后，将10％(5mL)转移到新鲜制备的具有Aβ(50nM)的溶液。该稀释步骤被重复5次，最终导致Aβ1-42相比于化合物1的1000:1化学计量过量。
详细描述
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节，以便提供对吲哚衍生物式I的化合物及其用于在患有淀粉样蛋白β(Aβ)相关疾病的受试者中神经恢复的用途的透彻理解。在某些情况下，没有详细地描述熟知的方法、程序和部件，以免使本公开内容模糊。
本文公开的使用方法逆转了有需要的受试者中的神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞的Aβ功能毒性。在一些实施方案中，逆转Aβ功能毒性的方法可以提供对症治疗，从而改善有需要的受试者的一种或更多种功能(a function or functions)。在一些实施方案中，改善的功能包括在淀粉样蛋白β相关疾病或状况中受损、减少、抑制或改变的功能。
本文公开的使用方法逆转了有需要的受试者中的神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞的Aβ毒性。在一些实施方案中，逆转Aβ毒性的方法可以提供对症治疗，从而改善有需要的受试者的一种或更多种功能。在一些实施方案中，改善的功能包括在淀粉样蛋白β相关疾病或状况中受损、减少、抑制或改变的功能。在一些实施方案中，本文公开的方法逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能。
在一些实施方案中，逆转淀粉样蛋白β功能毒性的方法包括施用吲哚衍生物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物或其组合物的步骤。在一些实施方案中，逆转淀粉样蛋白β毒性的方法包括施用吲哚衍生物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物或其组合物的步骤。本文公开了吲哚衍生物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物或其组合物的一些实施方案，其逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，本文公开的吲哚衍生物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物或其组合物为淀粉样蛋白β相关疾病或状况提供对症治疗。在一些实施方案中，本文公开的吲哚衍生物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物或其组合物改善了患有淀粉样蛋白β相关疾病或状况的受试者的症状的功能性。
在一些实施方案中，术语“淀粉样蛋白β”、“Aβ肽”、“Aβ1-42”和“Aβ”是可互换的，具有相同的含义和品质(quality)。Aβ1-42是毒性Aβ肽的一个实例。Aβ肽的更常见但毒性较小的形式是例如Aβ1-40。还存在其他长度的肽，以及翻译后修饰的形式，其中一些甚至声称比Aβ1-42毒性更大。虽然Aβ1-42被认为是Aβ的毒性最强的形式，但也存在其他形式。技术人员将理解，提及“Aβ”涵盖淀粉样蛋白β肽的毒性形式。在一些实施方案中，Aβ包含Aβ1-42肽。在一些实施方案中，Aβ包括Aβ1-42肽加上其他形式的毒性Aβ肽。相反，术语“Aβ簇”涵盖无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇形成。
本文公开了在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性的方法，该方法包括施用药学上有效量的式I的化合物
其中*指的是手性中心；
**如果R5和R6不同，则指的是手性中心；
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)R或-C(O)OR；
R2是氢、C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-N(R)2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-N(R)2、-C(O)R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；或
R5和R6与携带它们的碳原子一起形成具有3个至6个碳原子的环状体系；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R是氢、-C1-6-烷基或-C6-10-芳基；
X是-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NR-C(O)-或-C(O)NR-；
R7是氢、甲基、乙基、丙基或环丙基；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
如由式I中的*和**所指示的，包含式I的结构的化合物可以包括至少一个且可能2个手性中心。*和**中的每一个独立地表示(R)构型或(S)构型。在疗法中使用短肽样片段的主要障碍之一是它们被立体特异性细胞蛋白酶的蛋白水解降解。因此，在本文公开的治疗方法中使用一种立体异构体相对于另一种立体异构体可能是有利的，以便避免治疗的活性组分被特定的立体特异性蛋白酶代谢。在本文公开的方法的一些实施方案中，一个或两个任选的不对称碳(在式I中由*和**标记)具有(R)构型。在本文公开的方法的一些实施方案中，不对称碳(在式I中由*标记)具有(R)构型。
本文公开了在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的淀粉样蛋白β毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法，该方法包括施用药学上有效量的式I的化合物
其中*指的是手性中心；
**如果R5和R6不同，则指的是手性中心；
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)R或-C(O)OR；
R2是氢、C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-N(R)2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-N(R)2、-C(O)R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；或
R5和R6与携带它们的碳原子一起形成具有3个至6个碳原子的环状体系；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R是氢、-C1-6-烷基或-C6-10-芳基；
X是-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NR-C(O)-或-C(O)NR-；
R7是氢、甲基、乙基、丙基或环丙基；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一些实施方案中，*碳是具有(R)构型的不对称碳。在一些实施方案中，本文公开的方法包括使用式IA的化合物：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X是对式I的结构定义的，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
使用本文公开的化合物逆转神经元细胞和神经感觉细胞的淀粉样蛋白β毒性或功能毒性的方法对于在有相应需要的受试者中逆转淀粉样蛋白相关疾病或紊乱的进程可以是有益的。技术人员将理解，逆转淀粉样蛋白相关疾病或紊乱的进程可以涵盖(1)在病理状态中存在的淀粉样蛋白斑块沉积的减少；(2)神经元细胞和/或神经感觉细胞功能性的逆转，例如但不限于神经元细胞和/或神经感觉细胞中长时程增强的逆转；(3)神经元细胞和/或神经感觉细胞功能性的神经恢复，例如但不限于增强在病理状况中存在的神经元细胞和/或神经感觉细胞的长时程增强；(4)神经元细胞和/或神经感觉细胞功能性的神经恢复，例如但不限于改善患有眼科淀粉样蛋白β病理状况(诸如但不限于青光眼或干眼年龄相关性黄斑变性)的受试者的视敏度、低发光视力或视网膜光敏感度或其组合；或(5)神经元细胞和/或神经感觉细胞功能性的神经恢复，例如但不限于改善患有神经学淀粉样蛋白β病理状况(诸如但不限于阿尔茨海默病)的受试者的认知缺陷、记忆丧失和进行日常生活的活动的能力或其组合；或它们的组合。在一些实施方案中，随着淀粉样蛋白斑块的减少，逆转淀粉样蛋白相关疾病或紊乱的进程可以涵盖玻璃膜疣的减少。在干性AMD中，玻璃膜疣可以在视网膜下和/或在视神经中形成。
在描述此处公开的化合物的使用方法之前，下文的部分提供了本文公开的吲哚衍生物化合物的描述。
吲哚衍生物
在一种实施方案中，本文公开的方法使用由式I的结构表示的化合物：
其中：
*指的是手性中心；
**如果R5和R6不同，则指的是手性中心；
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)R或-C(O)OR；
R2是氢、C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-N(R)2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-N(R)2、-C(O)R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；或
R5和R6与携带它们的碳原子一起形成具有3个至6个碳原子的环状体系；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R是氢、-C1-6-烷基或-C6-10-芳基；
X是-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NR-C(O)-或-C(O)NR-；
R7是氢、甲基、乙基、丙基或环丙基；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一种实施方案中，本文公开的方法使用由式IA的结构表示的化合物：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X是对式I的结构定义的。
在一种实施方案中，本文公开的方法使用由式II的结构表示的化合物：
其中变量R3、R5、R6和X是对式I的结构定义的。
在一种实施方案中，本文公开的方法使用由式IIA的结构表示的化合物：
其中变量R3、R5、R6和X是对式I的结构定义的。
在一种实施方案中，R1是氢。在另一种实施方案中，R1是-C1-6-烷基。在一种实施方案中，R1是-C(O)R。在某些实施方案中，Rl是-C(O)-CH3。在一种实施方案中，Rl是-C(O)-叔丁基。在一种实施方案中，R1是-C(O)-2,2-二甲基丙基。在一种实施方案中，R1是-C(O)OR。在另一种实施方案中，R1是-C(O)OCH3。
在一种实施方案中，R2是氢。在另一种实施方案中，R2是-C1-6-烷基。
在一种实施方案中，R1是氢，并且R2是氢。在另一种实施方案中，R1是-C(O)R，并且R2是氢。
在一种实施方案中，R3是-OH。在一种实施方案中，R3是-OCH3。在一种实施方案中，R3是-NH2。在一种实施方案中，R3是-NH-CH3。在一种实施方案中，R3是-NH-叔丁基。在一种实施方案中，R3是-N(CH3)2。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地是氢或C1-3-烷基。
在一种实施方案中，R4是氢。
在一种实施方案中，R5是氢或-C1-6-烷基。在一种实施方案中，R6是氢或-C1-6-烷基。
在一种实施方案中，R5和R6是相同的。在一种实施方案中，R5和R6是-CH3。
在一种实施方案中，两个取代基R5和R6可以与携带它们的碳原子一起形成具有3个至6个碳原子的环状体系。在一种实施方案中，该环状体系可以包含一种选自由-O-、-S-和-NH-组成的组的环元素。在一种实施方案中，环状体系包括但不限于环己烷、环戊烷、环丁烷、环丙烷、氧杂环丁烷和乙酸乙酯环。
在一种实施方案中，X是-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2NRC(O)-或-C(O)NR-。在一种实施方案中，X代表-CH＝CH-。在一种实施方案中，X代表CH2NRC(O)-。在一种实施方案中，X代表-C(O)NR-。
在一种实施方案中，如所指示的基团X具有与携带氨基基团的手性碳原子连接的左侧的取向。
在一种实施方案中，R7是氢或甲基。在一种实施方案中，R7是氢。
在一种实施方案中，用于本文公开的方法的化合物包括式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物的所有光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。本文描述的用于使用的化合物还涉及式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物的类似物和衍生物。
如本文所使用的，在一种实施方案中，术语“C1-6-烷基”代表直链或支链的烷基基团，诸如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基和叔丁基。在一种实施方案中，烷基基团可以任选地被选自卤素、氨基、羟基和-CF3的一个至五个取代基取代。
如本文所使用的，在一种实施方案中，术语“C2-6-烯基”代表直链或支链的烯基基团。
如本文所使用的，在一种实施方案中，术语“环C3-12-烷基”代表单环或双环的烷基基团，包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在一种实施方案中，环烷基基团可以任选地被选自C1-6-烷基、卤素、氨基和羟基的一个至五个取代基取代。
如本文所使用的，在一种实施方案中，术语“C6-10-芳基”代表苯基或萘基，其中在一种实施方案中，苯基基团或萘基基团可以任选地被选自C1-6-烷基、环C3-12-烷基、卤素、氨基和羟基的一个至五个取代基取代。
如本文所使用的，在一种实施方案中，术语“杂芳基”代表含有选自氧、硫和氮的从一个至四个杂原子的芳族5-6元环，或包含含有选自氧、硫和氮的从一个至四个杂原子的5-6元环的与苯环或含有选自氧、硫和氮的从一个至四个杂原子的5-6元环稠合的双环基团，其中在一种实施方案中，杂芳基基团可以任选地被选自C1-6-烷基、环C3-12-烷基、卤素、氨基、羟基的一个或两个取代基取代。
如本文所使用的，在一种实施方案中，术语“卤素”代表氟、氯、溴和碘。
在一些实施方案中，本文描述的化合物可以呈药学上可接受的盐的形式。技术人员将理解，“药学上可接受的盐”指的是具有母体化合物的生物有效性和性质并且在生物学上或其他方面不是不合意的那些盐。盐或异构体的性质不是关键的，条件是它是无毒的并且大体上不干扰期望的药理活性。
如本文所使用的，在一种实施方案中，术语“类似物”或“衍生物”指的是一种分子，所述分子在结构上类似于参考分子但已经以靶向和受控的方式修饰以用可选择的取代基替换参考分子的一个或更多个特定取代基，从而产生结构上类似于参考分子的分子。合成和筛选类似物(例如，使用结构或生物化学分析)以鉴定可以具有改进的性质(例如，对特定靶向受体/蛋白类型的较高的效力和/或选择性，较大的渗透到眼睛中的能力，较少的副作用)的已知化合物的轻微修饰版本是典型的药物设计方法。
在一种实施方案中，用于本文公开的方法的式(I)或式(IA)的化合物由以下表示：
Rl是氢、-C1-6-烷基、-C(O)-R或-C(O)-OR；
R2是氢或-C1-6-烷基；
R3是-OR、-NHR或-NR2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基；
R5是氢或-C1-6-烷基，特别地-C1-3-烷基；
R6是氢或-C1-6-烷基，特别地-C1-3-烷基；或
R5和R6与携带它们的碳原子一起形成具有3个至6个碳原子的环状体系；
R是氢或-C1-6-烷基，特别地氢或-C1-3-烷基；
X是-C(O)CH2-、-CH＝CH-或-CH2NRC(O)-或-C(O)NR；
R7是氢或羟基；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一种实施方案中，用于本文公开的方法的式(I)或式(IA)的化合物由以下表示：
Rl是氢、-C1-3-烷基或-C(O)-CH3；
R2是氢或-C1-3-烷基；
R3是-OR、-NHR或-NR2；
R4是氢或卤素；
R5是-C1-3-烷基；
R6是-C1-3-烷基；
R是氢或-C1-3-烷基；
X是-C(O)CH2-、-CH＝CH-或-CH2NRC(O)-或-C(O)NR-；
R7是氢；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一种实施方案中，用于本文公开的方法的式(I)或式(IA)的化合物由以下表示：
Rl是氢、-C1-3-烷基或-C(O)-CH3；
R2是氢；
R3是-OR或-NHR；
R4是氢；
R5是氢或-C1-3-烷基；
R6是氢或-C1-3-烷基；
R是氢或-C1-3-烷基；
X是-C(O)CH2-、-CH＝CH-或-CH2NRC(O)-或-C(O)NR-；
R7是氢；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一种实施方案中，用于本文公开的方法的式(I)或式(IA)的化合物由以下表示：
Rl是氢或-C(O)-CH3；
R2是氢；
R3是-OR或-NHR；
R4是氢；
R5是-C1-3-烷基；
R6是-C1-3-烷基；
R是氢或-C1-3-烷基；
X是-C(O)CH2-、-CH＝CH-或-CH2NRC(O)-或-C(O)NR-；
R7是氢；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一种实施方案中，术语“光学异构体”意指涵盖式I、式IA、式II或式IIA的吲哚衍生物化合物的光学异构体。本领域技术人员将理解，本文描述的吲哚衍生物化合物可以包含至少一个手性中心。因此，在本文公开的方法中使用的吲哚衍生物化合物可以以光学活性形式或外消旋形式存在并且以光学活性形式或外消旋形式分离。一些化合物还可以呈现出多晶型。应当理解，本文公开的化合物的使用涵盖使用任何外消旋的、光学活性的、多晶型的或立体异构的形式或其混合物的方法，所述形式具有可用于治疗本文描述的淀粉样蛋白β疾病或状况的性质。
在另一种实施方案中，本文公开的使用方法包括使用式I、式IA、式II、式IIA的化合物和化合物1-化合物25中的任一种的水合物。在一种实施方案中，术语“水合物”指的是半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或如本领域已知的其他物质。
在一种实施方案中，在用于本文公开的方法的式(I)或式(II)的化合物中，携带氨基基团和基团X的手性中心具有R-构型。
在一种实施方案中，用于本文公开的方法的化合物由化合物1-化合物4表示：
在一种实施方案中，用于本文公开的方法的化合物由化合物5-化合物25表示：
在一种实施方案中，用于本文公开的方法的化合物由化合物5-化合物25中的任何一种或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物表示。
在一种实施方案中，用于本文公开的方法的化合物由化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24或化合物25或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物表示。
本文描述的用于使用的化合物还涉及化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24或化合物25的类似物和衍生物。
在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性和用于快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含如上文详细描述的式I的化合物或光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，以及Aβ1-42。
化合物的制备
用于本文公开的方法的化合物，例如式I、式IA、式II和式IIA的化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，可以通过本领域已知的方法制备。在一种实施方案中，用于本文描述的方法的化合物可以基于如公布的申请诸如WO2012066549、WO 2012/055945 A1和WO 2012/066549 A1中所描述的制备程序来制备。
例如，在一些实施方案中，肽D-Trp-Aib(其在本文中被称为化合物1)可以如国际公布第WO2012066549号在实施例1和Frydman-Marom,A.,Rechter,M.,Shefler,I.,Bram,Y.,Shalev,D.E.和Gazit,E.(2009).Cognitive-performance recovery of Alzheimer'sdisease model mice by modulation of early soluble amyloidal clusters.AngewChem Int Ed Engl 48(11):1981-1986(补充信息)中所呈现的合成，其均全部并入本文。简言之，D-Trp-Aib合成如下：该肽根据经典的液相肽合成使用定制方案合成，该定制方案涉及标准酰胺键形成方法，即保护N-末端胺和C-末端羧基官能，偶联两个受保护的氨基酸和切割保护基团以获得呈游离肽形式的期望的产物。粗产物通过反相制备型HPLC来纯化，纯度通过反相分析型HPLC分析来确定(>95％)并且结构通过质谱法来确认(MW 289.33)。
国际申请公布WO 2012/066549描述了化合物2的合成的一些实施方案。在WO2012/066549中，本文描述的化合物2被称为化合物“D”。(参见WO 2012/066549在实施例1的使用方案8制备的化合物的描述)。在WO 2012/066549中呈现的对化合物2的合成的描述以其整体并入本文。简言之，化合物2如下文的方案1中所描绘的制备。
方案1
化合物2：R＝NH2。
此外，国际申请公布WO 2012/055945描述了化合物3和化合物4的合成的一些实施方案。在WO 2012/055945中，本文描述的化合物3被称为化合物“171”。(参见WO 2012/055945在实施例2的“化合物(171)的合成”)。简言之，化合物3根据以下步骤制备：
在WO 2012/055945中，本文描述的化合物4被称为化合物“121”。(参见WO 2012/055945在实施例1的“化合物(121)的合成”)。简言之，化合物4根据以下步骤制备：
在一些实施方案中，用于本文公开的方法的式(I)、(IA)、(II)或(IIA)的化合物提供了活性成分。在一些实施方案中，用于本文公开的方法的化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、化合物14、化合物15、化合物16、化合物17、化合物18、化合物19、化合物20、化合物21、化合物22、化合物23、化合物24或化合物25提供了活性成分。
技术人员将理解，术语“药学活性剂”或“活性剂”或“活性药物成分”或“活性成分”是可互换的，并且涵盖成分是具有生物活性的制药药物。
无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇的制备
制备包含Aβ1-42和式I的化合物的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇的方法在下文中详细描述并且在图6中示意性地示出。
在一些实施方案中，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇包括Aβ1-42和式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇包括Aβ1-42和式IA的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇包括Aβ1-42和式II的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇包括Aβ1-42和式IIA的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇包括Aβ1-42和化合物1-化合物25中的任何一种，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇包括Aβ1-42和化合物1，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇包括Aβ1-42和化合物2，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇包括Aβ1-42和化合物3，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇包括Aβ1-42和化合物4，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一些实施方案中，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇包括Aβ1-42，并且基本上没有式I的化合物，或没有其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一些实施方案中，将式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物与Aβ1-42混合并连续稀释，其中Aβ1-42的浓度被保持并且式I的化合物的浓度被降低。在一些实施方案中，将式IA的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物与Aβ1-42混合并连续稀释，其中Aβ1-42的浓度被保持并且式IA的化合物的浓度被降低。在一些实施方案中，将式II的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物与Aβ1-42混合并连续稀释，其中Aβ1-42的浓度被保持并且式II的化合物的浓度被降低。在一些实施方案中，将式IIA的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物与Aβ1-42混合并连续稀释，其中Aβ1-42的浓度被保持并且式IIA的化合物的浓度被降低。在一些实施方案中，将包含化合物1-化合物25中的任何一种的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物与Aβ1-42混合并连续稀释，其中Aβ1-42的浓度被保持，并且包含化合物1-化合物25中的任何一种的化合物的浓度被降低。
在一些实施方案中，系列稀释以20:1的化学计量过量的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物与Aβ1-42开始。在一些实施方案中，系列稀释以约20:1的化学计量过量的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物与Aβ1-42开始。在一些实施方案中，系列稀释以约30:1至20:1的化学计量过量的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物与Aβ1-42开始。在一些实施方案中，系列稀释以约20:1至10:1的化学计量过量的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物与Aβ1-42开始。
在一些实施方案中，系列稀释包括约2个-10个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括约3个-10个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括约4个-10个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括约5个-10个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括约2个-5个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括约3个-5个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括约4个-5个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括2个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括3个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括4个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括5个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括6个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括7个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括8个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括9个稀释步骤。在一些实施方案中，系列稀释包括10个稀释步骤。
在一些实施方案中，式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的起始浓度为1μM，并且Aβ1-42的维持浓度为50nM，其中稀释系列以与Aβ1-42的20:1的化学计量过量开始，并且存在5个稀释步骤。
在一些实施方案中，在一些实施方案中将用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法的最终稀释混合物包含500:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，在一些实施方案中将用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法的最终稀释混合物包含250:1至500:1之间的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含250:1至1000:1之间的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含250:1至500:1之间的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一些实施方案中，最终稀释混合物包含250:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含300:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含350:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含400:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含450:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含500:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含550:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含650:1、700:1、750:1、800:1、850:1、900:1、950:1或1000:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含大于250:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含大于500:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含大于1000:1的化学计量过量的Aβ1-42与式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含可忽略的浓度的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，最终稀释混合物包含可忽略的量的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一些实施方案中，包含在无定形簇中的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的最终浓度为约0.1nM。在一些实施方案中，包含在无定形簇中的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的最终浓度为约0.5nM。在一些实施方案中，包含在无定形簇中的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的最终浓度在约0.5nM-0.05nM之间。在一些实施方案中，包含在无定形簇中的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的最终浓度在约0.1nM-0.01nM之间。在一些实施方案中，包含在无定形簇中的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的最终浓度小于0.5nM。在一些实施方案中，包含在无定形簇中的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的最终浓度小于0.1nM。在一些实施方案中，包含在无定形簇中的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的最终浓度小于0.05nM。在一些实施方案中，包含在无定形簇中的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的最终浓度小于0.01nM。在一些实施方案中，包含在无定形簇中的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的最终浓度小于0.005nM。在一些实施方案中，包含在无定形簇中的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的最终浓度小于0.001nM。在一些实施方案中，包含在无定形簇中的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的最终浓度是可忽略的。
在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用约0.5nM-0.05nM的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用约0.1nM-0.01nM的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用约0.005nM-0.0005nM的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用约0.001nM-0.0001nM的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用约0.5nM的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用约0.1nM的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用约0.05nM的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用约0.01nM的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用约0.005nM的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用约0.001nM的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用可忽略的浓度的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，本文公开的用于逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的Aβ毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇不包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一些实施方案中，如本文所描述的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇的使用使错误折叠的淀粉样蛋白β单体解毒。在一些实施方案中，如本文所描述的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇的使用使错误折叠的淀粉样蛋白β寡聚体解毒。
在一些实施方案中，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇被包含在药学上可接受的组合物中。
组合物
在一种实施方案中，“药物组合物”指的是本文描述的活性成分中的一种或更多种与其他化学组分诸如生理学上合适的载体和赋形剂的制品。药物组合物的目的是促进向生物体施用化合物。在某些实施方案中，“药物组合物”提供药物的药物剂型。在某些实施方案中的“药物组合物”包括本领域中任何已知的剂型。如本文所使用的，术语“药物组合物”或“组合物”或“制剂”可以可互换地使用，具有全部相同的含义和品质。
技术人员将理解，如结合本文描述的组合物使用的措辞“药学上可接受的”指的是这样的组合物的分子实体和其他成分，所述组合物当被施用至哺乳动物(例如，人类)时是生理学上可耐受的并且通常不产生不良反应。术语“药学上可接受的”还可以意指被联邦政府或州政府的管理机构批准或在美国药典或其他一般公认的药典中被列出用于哺乳动物并且更特别地用于人类。
用于本文公开的方法的活性成分，例如式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物，例如但不限于化合物1-化合物25中的任何一种，与一种或更多种常规赋形剂(佐剂、载体或稀释剂)一起，可以被放置于药物组合物及其单位剂量的形式中。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包括无菌制剂。在一些实施方案中，本文描述的药物组合物包含赋形剂。
该组合物可以用作固体，诸如包衣或未包衣的片剂或填充胶囊；或液体，诸如溶液、悬浮液、乳剂或填充有溶液、悬浮液、乳剂的胶囊；或者可以用作气溶胶，诸如喷雾剂或雾剂。该组合物可以被制备用于口服使用。它们可以呈用于直肠施用的栓剂或胶囊的形式。在一些实施方案中，组合物被制备用于鼻使用，例如鼻喷雾剂或雾剂。在一些实施方案中，组合物以滴眼剂的形式或作为用于眼内施用的无菌可注射溶液制备用于眼睛。在一些实施方案中，组合物以可注射溶液的形式制备用于全身使用，例如但不限于用于鞘内、皮下、植入式缓慢释放贮库、使用留置导管直接注射、肌内或静脉内注射。在一些实施方案中，组合物以外用软膏、贴剂或皮肤贴剂的形式制备用于全身或局部使用。
组合物可以呈无菌可注射溶液的形式，用于肠胃外(包括鞘内、皮下、肌内、使用留置导管直接注射、植入式缓慢释放贮库或静脉内注射)使用。它们可以呈液体或半液体形式，用于眼科施加至眼睛(包括滴眼剂或眼内注射)。在一些实施方案中，眼科施加至眼睛使用呈滴眼剂、眼霜和眼内贮库制剂的形式的组合物。在一些实施方案中，组合物呈用于治疗眼科状况的鼻喷雾剂或雾剂的形式。在一些实施方案中，组合物呈用于治疗神经学状况的鼻喷雾剂或雾剂的形式。
这样的药物组合物及其单位剂型可以包括具有或不具有另外的活性化合物的以常规或特殊比例的常规成分或新成分。这样的单位剂型可以包含与待使用的预期剂量范围相称的任何合适有效量的式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的活性成分。在一些实施方案中，单位剂型可以包含与待使用的预期剂量范围相称的任何合适有效量的化合物1-化合物25中的任何一种的活性成分。在一些实施方案中，单位剂型可以包含与待使用的预期剂量范围相称的任何合适有效量的化合物1、化合物2、化合物3或化合物4的活性成分。
在一些实施方案中，每施加单位含有0.5毫克至1000毫克、优选地1毫克至100毫克的活性成分的组合物是合适的代表性单位剂型。在一些实施方案中，组合物在经口施用时含有约0.01mg/kg体重-10mg/kg体重并且在肠胃外施用时含有0.001mg/kg体重-10mg/kg体重。
在一种实施方案中，如本文所使用的，施加至用于本文公开的方法的药物组合物的术语“赋形剂”指的是式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的活性化合物或化合物1-化合物25中的任何一种的活性化合物与其一起施用的稀释剂、佐剂或载体。这样的药物赋形剂通常是无菌液体，诸如水或盐水溶液。取决于施用的类型，其他赋形剂可以是含水右旋糖溶液、含水甘油溶液和油，包括动物、植物或合成来源的油(参见Remington和AR.Gennaro,第20版,(2000)"Remington:The Science and Practice of Pharmacy",由Lippincott,Williams和Wilkins.出版)。在一些实施方案中，包含式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的活性化合物或化合物1-化合物25中的任何一种的活性化合物的药物组合物包含赋形剂环糊精。
对于眼科应用(针对眼部疾病和紊乱)，经常施加外用制剂。它们通常是基于水的溶液或分散体。然而，还可以使用无水溶液或悬浮液。
式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物，或化合物1-化合物25中的任何一种还可以以胶囊、片剂等的形式口服施用。口服施用的组合物可以以时间控制释放媒介物，包括扩散控制系统、渗透装置、溶解控制基质和可侵蚀/可降解的基质的形式施用。
对于以片剂或胶囊的形式的口服施用，式(I)或式(IA)或式(II)或式(IIA)的化合物或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4，可以与无毒的药学上可接受的赋形剂组合，所述赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和其他还原糖和非还原糖、微晶纤维素、硫酸钙或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙等)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然和合成树胶(诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或海藻酸盐)、缓冲盐、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。含有式(I)或式(IA)或式(II)或式(IIA)的化合物或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4的片剂，可以通过本领域熟知的方法包衣。
对于以液体形式的口服施用，药物组分可以与无毒的、药学上可接受的惰性载体或溶剂(例如乙醇、甘油、水)、悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)、非含水媒介物(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)等组合。还可以添加稳定剂诸如抗氧化剂(BRA、BRT、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)以使剂型稳定。
用于本文公开的方法的包含式(I)或式(IA)或式(II)或式(IIA)的化合物或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4的组合物还可以被引入例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制成的珠、微球或微胶囊中。用于口服施用的液体制品可以采取溶液、糖浆剂、乳剂或悬浮液的形式，或者它们可以作为干燥产物呈现，用于在使用之前用水或其它合适的媒介物重构。用于口服施用的制品可以被合适地配制成给予活性化合物的控制释放或延迟释放。
式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的活性药物，或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4，还可以以脂质体递送系统的形式施用，诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。如所熟知的，脂质体可以由多种磷脂，诸如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的活性化合物，或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4，还可以与可溶性聚合物偶联作为可靶向药物载体。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物可以与一类可用于实现药物的控制释放的可生物降解的聚合物偶联，所述可生物降解的聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲的嵌段共聚物。
对于通过吸入施用，根据本文描述的方法的使用式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4作为活性化合物的治疗剂，可以方便地使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷或其他合适的气体从加压包装或喷雾器以气溶胶喷雾剂呈递的形式递送。
对于通过气溶胶喷雾剂(例如但不限于鼻喷雾剂或雾剂)施用，根据使用方法的含有作为活性化合物(其在一些实施方案中包含式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物，或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4)的治疗剂可以方便地使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷或其他合适的气体从加压包装或喷雾器以气溶胶喷雾剂或雾剂的形式递送。
用于本文公开的方法的含有式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4的制剂可以被肠胃外地递送，即通过静脉内(i.v.)、脑室内(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜内(i.p.)、肌内(i.m.)、皮下(s.d.)、鞘内(i.th.)、眼内(玻璃体内)、眼周、植入式缓慢释放贮库、使用留置导管直接注射或皮内(i.d.)施用、通过直接注射，例如经由弹丸注射或连续输注。
用于本文公开的方法的含有式(I)、式(II)、式(IIA)的化合物或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4的用于注射(眼内注射，特别是用于施加至眼睛)的制剂可以以单位剂型呈现，例如呈现在安瓿或添加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以是悬浮液、溶液或乳剂，例如在含水媒介物中，并且可以包含赋形剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物，或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4可以呈用于用适合重构的赋形剂，例如无菌无热原水重构的粉末形式。
用于本文公开的方法的含有式(I)、式(II)、式(IIA)的化合物，或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4的用于注射的制剂可以以单位剂量形式呈现，例如呈现在安瓿或添加有防腐剂的多剂量容器中。该组合物可以是悬浮液、溶液或乳剂，例如在含水媒介物中，并且可以包含赋形剂诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选择地，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物，或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4可以呈用于用适合重构的赋形剂，例如无菌无热原水重构的粉末形式。
用于使用含有式(I)、式(II)、式(IIA)的化合物或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4的组合物的方法的组合物还可以被配制用于直肠施用，例如作为栓剂或保留灌肠剂(例如，含有常规栓剂基质诸如可可脂或其他甘油酯)。
含有式(I)、式(II)、式(IIA)的化合物或化合物1-化合物25中的任何一种，例如但不限于化合物1、化合物2、化合物3或化合物4的组合物可以呈现在包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可以包含含有活性成分的一种或更多种单位剂型和/或可以包含不同的剂量水平以促进剂量滴定。包装可以包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可以附有用于施用的使用说明。用于本文公开的方法的被配制在相容性的药物载体中的组合物也可以被制备，被放置在适当的容器中，并且被标记用于治疗指示的状况。
如本文所公开的，用于本文公开的使用方法的组合物中的组分的剂量被确定，以确保连续或间歇施用的剂量将不超过在考虑测试动物的结果和患者的个体状况之后确定的量。具体剂量自然地取决于给药程序，患者或受试动物的状况诸如年龄、体重、性别、敏感性、喂养、给药周期、组合使用的药物、疾病的严重程度而变化。在某些条件下适当的剂量和给药时间可以通过基于上文描述的指标的测试来确定，但是可以根据从业者的判断和每一个患者的情况(年龄、一般状况、症状的严重程度、性别等)根据标准临床技术来细化和最终决定。
用于本文公开的方法的组合物的毒性和治疗效力可以在实验动物中通过标准药物程序来确定，例如，通过确定LD50(对群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)。在治疗作用和毒性作用之间的剂量比率为治疗指数，并且它可以被表示为比率ED50/LD50。呈现出大的治疗指数的那些药物组合物是优选的。
在一些实施方案中，本文描述的方法中使用的每一个剂量包括治疗有效剂量的100％。在一些实施方案中，本文描述的方法中使用的每一个剂量包括治疗有效剂量的20％-75％。在一些实施方案中，本文描述的方法中使用的每一个剂量包括治疗有效剂量的20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％。
如本文所使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可以包括多于一种化合物，包括其混合物。
在整个本申请中，所描述的多种实施方案可以以范围格式呈现。应当理解，以范围格式的描述仅是为了方便和简洁，并且不应当被解释为对例如但不限于治疗有效剂量的百分比的范围的僵化限制。因此，范围的描述应当被认为是已经具体地公开了所有可能的子范围以及在该范围内的单独的数值。例如，诸如从1至6的范围的描述应当被认为是已经具体地公开了子范围诸如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等，以及在该范围内的单独的数字例如1、2、3、4、5和6。不论范围的宽度如何，这都适用。
本文无论何时指示数值范围，其意在包括在该指示的范围内的任何引用的数值(分数或整数)。措辞“在第一指示数字和第二指示数字之间的范围内”与“在从第一指示数字至第二指示数字的范围内”在本文中可互换地使用并且意在包括第一指示数字和第二指示数字以及其间的全部分数和整数数值。
如本文所使用的，术语“约”指的是所陈述的值的加/减10％。
在一些实施方案中，待施用的多于一个剂量的单独的剂量各自包括治疗有效剂量的100％、或治疗有效剂量的75％-100％、或治疗有效剂量的20％-75％或其任何组合。
在一些实施方案中，本文描述的使用方法施用式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中化合物被包含在药学上可接受的组合物中。在一些实施方案中，本文描述的使用方法施用化合物1-化合物25中的任何一种或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中化合物被包含在药学上可接受的组合物中。在一些实施方案中，本文描述的使用方法施用化合物1、化合物2、化合物3或化合物4中的任何一种或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中化合物被包含在药学上可接受的组合物中。在一些实施方案中，本文描述的使用方法施用化合物1或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中化合物被包含在药学上可接受的组合物中。在一些实施方案中，本文描述的使用方法施用化合物2或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中化合物被包含在药学上可接受的组合物中。在一些实施方案中，本文描述的使用方法施用化合物3或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中化合物被包含在药学上可接受的组合物中。在一些实施方案中，本文描述的使用方法施用化合物4或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，其中化合物被包含在药学上可接受的组合物中。在一些实施方案中，本文描述的使用方法施用包含在药学上可接受的组合物中的无毒、非β折叠、无定形Aβ簇。
使用方法
错误折叠的淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)是构成淀粉样蛋白β疾病和状况的病因的基础的主要内源性病原体。错误折叠的Aβ1-42单体可以彼此结合，形成毒性可溶性Aβ寡聚体，这引起淀粉样蛋白β疾病和状况中的突触功能障碍和神经变性。这些毒性Aβ1-42寡聚体可以损伤淀粉样蛋白β疾病和状况中受影响的神经元细胞、非神经元细胞和/或感觉细胞的功能性，降低所述神经元细胞、非神经元细胞和/或感觉细胞的功能性、抑制所述神经元细胞、非神经元细胞和/或感觉细胞的功能性或改变所述神经元细胞、非神经元细胞和/或感觉细胞的功能性。
在一些实施方案中，在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性的方法包括施用药学上有效量的式I的化合物
其中
*指的是手性中心；
**如果R5和R6不同，则指的是手性中心；
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)R或-C(O)OR；
R2是氢、C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-N(R)2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-N(R)2、-C(O)R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；或
R5和R6与携带它们的碳原子一起形成具有3个至6个碳原子的环状体系；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R7是氢、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R是氢、-C1-6-烷基或-C6-10-芳基；以及
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NR-C(O)-或-C(O)NR；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一些实施方案中，在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的淀粉样蛋白β功能毒性的方法包括施用药学上有效量的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的淀粉样蛋白β功能毒性的方法包括施用药学上有效量的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇不包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一些实施方案中，在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的淀粉样蛋白β毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用药学上有效量的式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的淀粉样蛋白β毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用药学上有效量的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。在一些实施方案中，在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的淀粉样蛋白β毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法包括施用药学上有效量的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇，该簇不包含式I的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
上文提供了式I的化合物的详细实施方案。上文提供的式I的化合物的实施方案以其整体并入本文。上文还提供了无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇的详细实施方案。上文提供的无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇的实施方案以其整体并入本文。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物逆转Aβ功能毒性。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物在体内逆转Aβ功能毒性。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物逆转对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物逆转对中枢神经系统中的神经元细胞的Aβ功能毒性，所述神经元细胞诸如但不排他地海马和皮质中的锥体神经元和其他兴奋性神经元。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物逆转对视网膜神经节细胞(RGC)的Aβ功能毒性。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物逆转对视网膜色素上皮细胞(RPE)的淀粉样蛋白β功能毒性。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物逆转对包含视杆细胞和视锥细胞的感光细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物逆转对海马细胞的Aβ功能毒性。
在一些实施方案中，神经元细胞包括海马细胞、皮质锥体细胞、抑制性中间神经元、位置细胞、篮状细胞、颗粒细胞、视网膜神经节细胞(RGC)、双极细胞、水平细胞和无长突细胞。在一些实施方案中，非神经元细胞包括视网膜色素上皮(RPE)细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。在一些实施方案中，神经元感觉细胞包括感光细胞，例如但不限于视杆细胞和视锥细胞。
在一些实施方案中，本文公开了一种在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性的方法，所述方法包括施用药学上有效量的式IA的化合物：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X是对式I的结构定义的，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
在一些实施方案中，本文公开了一种在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性的方法，所述方法包括施用药学上有效量的化合物1：
在一些实施方案中，本文公开了一种在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性的方法，所述方法包括施用药学上有效量的化合物2：
在一些实施方案中，本文公开了一种在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性的方法，所述方法包括施用药学上有效量的化合物3：
在一些实施方案中，本文公开了一种在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性的方法，所述方法包括施用药学上有效量的化合物4：
在一些实施方案中，本文公开了一种在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性的方法，所述方法包括施用药学上有效量的选自化合物5-化合物25的化合物：
技术人员将理解，神经元细胞包括但不限于视网膜神经节细胞(RGC)、海马细胞、皮质锥体细胞、抑制性中间神经元、位置细胞、篮状细胞、颗粒细胞、双极细胞、水平细胞和无长突细胞。在患有淀粉样蛋白β相关疾病或状况的受试者中这些细胞的功能可能受损、减少、抑制或改变。在一些实施方案中，神经元细胞包括RGC。
技术人员将理解，非神经元细胞可以涵盖视网膜色素上皮(RPE)细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。在患有淀粉样蛋白β相关疾病或状况的受试者中这些细胞的功能可能受损、减少、抑制或改变。在一些实施方案中，非神经元细胞包括RPE细胞。
技术人员将理解，神经感觉细胞可以涵盖经由它们的受体将特定类型的刺激转化为动作电位或分级电位的神经元。神经感觉细胞的实例是眼睛的感光细胞：视杆细胞和视锥细胞。在患有淀粉样蛋白β相关疾病或状况的受试者中这些细胞的功能可能受损、减少、抑制或改变。在一些实施方案中，神经感觉细胞还包括视网膜神经节细胞(RGC)、视锥细胞和视杆细胞。
在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种逆转淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种在体内逆转淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种逆转对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种逆转对视网膜神经节细胞(RGC)的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种逆转对视网膜色素上皮细胞(RPE)的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种逆转对视锥细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种逆转对视杆细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。
在一些实施方案中，化合物1逆转淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1在体内逆转淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1逆转对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1逆转对视网膜神经节细胞(RGC)的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1逆转对视网膜色素上皮细胞(RPE)的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1逆转对视锥细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物1逆转对视杆细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。
在一些实施方案中，化合物2逆转淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物2在体内逆转淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物2逆转对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物2逆转对视网膜神经节细胞(RGC)的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物2逆转对视网膜色素上皮细胞(RPE)的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物2逆转对视锥细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物2逆转对视杆细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。
在一些实施方案中，化合物3逆转淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物3在体内逆转淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物3逆转对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物3逆转对视网膜神经节细胞(RGC)的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物3逆转对视网膜色素上皮细胞(RPE)的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物3逆转对视锥细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物3逆转对视杆细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。
在一些实施方案中，化合物4逆转淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物4在体内逆转淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物4逆转对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物4逆转对视网膜神经节细胞(RGC)的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物4逆转对视网膜色素上皮细胞(RPE)的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物4逆转对视锥细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。在一些实施方案中，化合物4逆转对视杆细胞的淀粉样蛋白β功能毒性。
在一些实施方案中，在本文公开的方法中，化合物1、化合物2、化合物3或化合物4在有需要的受试者中逆转淀粉样蛋白β功能毒性。技术人员将理解，在一些实施方案中，淀粉样蛋白β功能毒性的逆转涵盖功能的恢复。
在一些实施方案中，淀粉样蛋白β功能毒性的逆转可以导致受损神经元功能的快速恢复。在一些实施方案中，神经元功能包括对影响感觉器官(例如，眼睛)的细胞的光的响应，并且向脊髓或脑发送信号。在一些实施方案中，神经元功能包括接收来自脑和脊髓的信号，以便控制从肌肉收缩到腺体输出的一切。在一些实施方案中，神经元功能包括发送或接收信号，例如但不限于动作电位(电势)。
在一些实施方案中，受损功能的恢复包括对光的响应的恢复。在一些实施方案中，受损功能的恢复包括发送电势的能力的恢复。在一些实施方案中，受损功能的恢复包括接收电势的能力的恢复。
技术人员将理解，神经元功能的恢复可以是快速的，其中发送或接收电势的能力的恢复在数分钟内发生。快速的神经元功能的恢复将被本领域技术人员理解为在疾病或状况的上下文内是快速的。在一些实施方案中，神经元功能的快速恢复，例如发送或接收电势的能力的恢复在数小时内发生。在一些实施方案中，神经元功能的快速恢复，例如发送或接收电势的能力的恢复在数天内发生。在一些实施方案中，神经元功能的快速恢复，例如发送或接收电势的能力的恢复在数月内发生。检测神经元功能的恢复(例如在眼睛的视网膜中)的非侵入性方法是本领域已知的，并且包括但不限于微视野检查、低亮度视敏度的测量、暗适应的测量和低亮度读取速度的测量。
在一些实施方案中，神经元功能的恢复是在25％-100％之间的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复是在50％-100％之间的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复是在75％-100％之间的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复是在50％-75％之间的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括至少25％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括至少35％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括至少45％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括至少55％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括至少65％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括至少75％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括至少85％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括至少95％的恢复。
在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约25％-35％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约35％-45％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约45％-55％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约55％-65％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约65％-75％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约75％-85％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约85％-95％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约90％-100％的恢复。
在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约25％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约35％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约45％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约55％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约65％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约75％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约85％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约95％的恢复。在一些实施方案中，神经元功能的恢复包括约100％的恢复。
在一些实施方案中，淀粉样蛋白β功能毒性的逆转可以导致神经元细胞、非神经元细胞和/或神经感觉细胞或其组合的细胞死亡减少。在一些实施方案中，本文公开的方法减少神经元细胞的细胞死亡。在一些实施方案中，本文公开的方法减少RGC的细胞死亡。在一些实施方案中，本文公开的方法减少非神经元细胞的细胞死亡。在一些实施方案中，本文公开的方法减少RPE细胞的细胞死亡。在一些实施方案中，本文公开的方法减少星形胶质细胞的细胞死亡。在一些实施方案中，本文公开的方法减少神经感觉细胞的细胞死亡。检测细胞死亡(例如在眼睛中)的非侵入性方法是本领域已知的，并且包括但不限于眼底自发荧光照相和凋亡的视网膜细胞的检测(DARC)。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物结合错误折叠的毒性Aβ1-42单体。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物与Aβ1-42的结合比错误折叠的Aβ1-42单体彼此具有更高的亲和力。式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物与错误折叠的毒性Aβ1-42单体的结合导致形成错误折叠的淀粉样蛋白β单体的无害无毒簇(无定形Aβ)，错误折叠的淀粉样蛋白β单体的无害无毒簇可以从循环或从细胞内和细胞外空间中自然地去除。此外，在一些实施方案中，这种与错误折叠的毒性Aβ1-42单体的结合不干扰淀粉样蛋白β的正常功能或以其他方式引起毒性。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物结合错误折叠的毒性Aβ1-42单体。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种结合错误折叠的毒性Aβ1-42单体。在一些实施方案中，化合物1结合错误折叠的毒性Aβ1-42单体。在一些实施方案中，化合物2结合错误折叠的毒性Aβ1-42单体。在一些实施方案中，化合物3结合错误折叠的毒性Aβ1-42单体。在一些实施方案中，化合物4结合错误折叠的毒性Aβ1-42单体。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42的毒性(图1)。这些无定形Aβ簇包括无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇。如通篇所使用的，术语“无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇”可以与“Aβ团块(blob)”、“团块”、“Aβ组合体”、“组合体”、“无毒Aβ聚集体”、“无毒聚集体”、“无毒Aβ簇”、“无毒簇”、“无定形簇”、“无定形Aβ簇”、“无定形聚集体”、“无定形Aβ聚集体”或“Aβ簇”等可互换地使用，具有全部相同的含义和品质。在每种情况下，本领域技术人员将理解，无毒、非β-折叠、无定形Aβ簇包括淀粉样蛋白β的所有无毒种类。在一些实施方案中，这些簇具有防止毒性Aβ寡聚体形成的潜力。在一些实施方案中，这些簇具有逆转毒性Aβ寡聚体形成的潜力，如下文实施例2中例示的功能Aβ毒性的逆转所看到的。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而在体内逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的毒性。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对RGC的毒性。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42在RPE/布鲁赫膜上的毒性积聚。
在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的化合物在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而在体内逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的化合物在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的化合物在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对RGC的毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的化合物在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42在RPE/布鲁赫膜上的毒性积聚。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的化合物在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对视锥细胞的毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的化合物在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对视杆细胞的毒性。
在一些实施方案中，化合物1在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物1在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而在体内逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物1在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的毒性。在一些实施方案中，化合物1在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对RGC的毒性。在一些实施方案中，化合物1在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42在RPE/布鲁赫膜上的毒性积聚。在一些实施方案中，化合物1在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对视锥细胞的毒性。在一些实施方案中，化合物1在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对视杆细胞的毒性。
在一些实施方案中，化合物2在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物2在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而在体内逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物2在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的毒性。在一些实施方案中，化合物2在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对RGC的毒性。在一些实施方案中，化合物2在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42在RPE/布鲁赫膜上的毒性积聚。在一些实施方案中，化合物2在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对视锥细胞的毒性。在一些实施方案中，化合物2在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对视杆细胞的毒性。
在一些实施方案中，化合物3在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物3在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而在体内逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物3在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的毒性。在一些实施方案中，化合物3在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对RGC的毒性。在一些实施方案中，化合物3在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42在RPE/布鲁赫膜上的毒性积聚。在一些实施方案中，化合物3在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对视锥细胞的毒性。在一些实施方案中，化合物3在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对视杆细胞的毒性。
在一些实施方案中，化合物4在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物4在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而在体内逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物4在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对神经元细胞、对非神经元细胞或对神经感觉细胞的毒性。在一些实施方案中，化合物4在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对RGC的毒性。在一些实施方案中，化合物4在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42在RPE/布鲁赫膜上的积聚。在一些实施方案中，化合物4在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对视锥细胞的毒性。在一些实施方案中，化合物4在存在预先存在的毒性Aβ1-42的情况下形成无定形Aβ簇，从而逆转Aβ1-42对视杆细胞的毒性。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物从细胞表面去除毒性淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物从细胞表面减少淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物的使用导致沿着细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物的使用导致沿着神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物的使用导致沿着非神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物的使用导致沿着神经感觉细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物的使用导致沿着视网膜神经节细胞(RGC)形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物的使用导致沿着视网膜色素上皮细胞(RPE)/布鲁赫膜形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物的使用导致沿着视锥细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物的使用导致沿着视杆细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。
在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种从细胞表面去除毒性淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种从细胞表面减少淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的使用导致沿着细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的使用导致沿着神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的使用导致沿着非神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的使用导致沿着神经感觉细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的使用导致沿着视网膜神经节细胞(RGC)形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的使用导致沿着视网膜色素上皮细胞(RPE)/布鲁赫膜形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的使用导致沿着视锥细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种的使用导致沿着视杆细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。
在一些实施方案中，化合物1从细胞表面去除毒性淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，化合物1从细胞表面减少淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，化合物1的使用导致沿着细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1的使用导致沿着神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1的使用导致沿着非神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1的使用导致沿着神经感觉细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1的使用导致沿着视网膜神经节细胞(RGC)形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1的使用导致沿着视网膜色素上皮细胞(RPE)/布鲁赫膜形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1的使用导致沿着视锥细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物1的使用导致沿着视杆细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。
在一些实施方案中，化合物2从细胞表面去除毒性淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，化合物2从细胞表面减少淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，化合物2的使用导致沿着细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物2的使用导致沿着神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物2的使用导致沿着非神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物2的使用导致沿着神经感觉细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物2的使用导致沿着视网膜神经节细胞(RGC)形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物2的使用导致沿着视网膜色素上皮细胞(RPE)/布鲁赫膜形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物2的使用导致沿着视锥细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物2的使用导致沿着视杆细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。
在一些实施方案中，化合物3从细胞表面去除毒性淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，化合物3从细胞表面减少淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，化合物3的使用导致沿着细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物3的使用导致沿着神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物3的使用导致沿着非神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物3的使用导致沿着神经感觉细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物3的使用导致沿着视网膜神经节细胞(RGC)形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物3的使用导致沿着视网膜色素上皮细胞(RPE)/布鲁赫膜形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物3的使用导致沿着视锥细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物3的使用导致沿着视杆细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。
在一些实施方案中，化合物4从细胞表面去除毒性淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，化合物4从细胞表面减少淀粉样蛋白β沉积物。在一些实施方案中，化合物4的使用导致沿着细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物4的使用导致沿着神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物4的使用导致沿着非神经元细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物4的使用导致沿着神经感觉细胞表面形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物4的使用导致沿着视网膜神经节细胞(RGC)形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物4的使用导致沿着视网膜色素上皮细胞(RPE)/布鲁赫膜形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物4的使用导致沿着视锥细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。在一些实施方案中，化合物4的使用导致沿着视杆细胞形成淀粉样蛋白β的无定形聚集体。
在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制，从而逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物在体内逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。在一些实施方案中，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物逆转神经感觉细胞中由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。
在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。从而逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种在体内逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。在一些实施方案中，化合物1-化合物25中的任何一种逆转神经感觉细胞中由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。在一些实施方案中，神经感觉细胞包括RGC、RPE细胞、视锥细胞和视杆细胞。
在一些实施方案中，化合物1逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制，从而逆转Aβ1-42寡聚体的毒性。在一些实施方案中，化合物1在体内逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。在一些实施方案中，化合物1逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞中由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。在一些实施方案中，神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞包括RGC。
在一些实施方案中，化合物2逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制，从而逆转Aβ1-42寡聚体的毒性。在一些实施方案中，化合物2在体内逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。在一些实施方案中，化合物2逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞中由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。在一些实施方案中，神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞包括RGC。
在一些实施方案中，化合物3逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制，从而逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物3在体内逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。在一些实施方案中，化合物3逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞中由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。在一些实施方案中，神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞包括RGC。
在一些实施方案中，化合物4逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制，从而逆转Aβ1-42的毒性。在一些实施方案中，化合物4在体内逆转由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。在一些实施方案中，化合物4逆转神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞中由预先存在的毒性Aβ1-42聚集体引起的长时程增强(LTP)的抑制。在一些实施方案中，神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞包括RGC。
在一些实施方案中，在本文描述的方法中，受试者患有淀粉样蛋白β相关疾病或状况。本领域技术人员将理解，淀粉样蛋白β相关疾病或状况涵盖其中被称为淀粉样蛋白原纤维的异常蛋白在组织中积聚的一组疾病。例如，但不限于，在一些实施方案中，淀粉样蛋白β相关疾病或状况包括眼科或神经学疾病或状况。
在一些实施方案中，淀粉样蛋白β眼科疾病或状况包括原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、广角型青光眼、类固醇诱导的青光眼、外伤性青光眼、色素分散综合征、假性剥脱综合征、继发性闭角型青光眼、新生血管性青光眼、早期和中期干性(非渗出性)年龄相关性黄斑变性、伴有地图状萎缩的黄斑变性、渗出性(“湿性”)黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，或其组合。在一些实施方案中，本文公开的逆转淀粉样蛋白β功能毒性的方法相对快速地改善所述受试者的在明视觉、介视觉(光适应)和暗视觉(暗适应)条件下的视敏度、低发光视力、对比敏感度、视锥对比敏感度、色觉、焦点和一般视网膜光敏感度，并且还间接地改善姿势稳定性、步态平衡和移动性。
当在患有所有类型的青光眼的受试者中实施本文描述的使用方法时，视网膜眼细胞例如RGC或RPE的淀粉样蛋白β功能毒性的逆转可以使用OCT、视野检查、微视野检查、低亮度视敏度的测量、暗适应的测量和低亮度读取速度的测量来测量。
在一些实施方案中，淀粉样蛋白β神经学疾病或状况包括II型糖尿病、阿尔茨海默病(AD)、早发性阿尔茨海默病、迟发性阿尔茨海默病、症状前阿尔茨海默病、SAA淀粉样变性、遗传性冰岛综合征、多发性骨髓瘤、髓样癌、主动脉医学淀粉样变性、胰岛素注射性淀粉样变性、朊病毒系统性淀粉样变性、慢性炎症性淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性、垂体淀粉样变性、遗传性肾淀粉样变性、家族性英国型痴呆、芬兰遗传性淀粉样变性、家族性非神经性淀粉样变性，以及紊乱和朊病毒病，或其组合。
在一些实施方案中，淀粉样蛋白β神经学疾病或状况包括糖尿病。在一些实施方案中，淀粉样蛋白β神经学疾病或状况包括II型糖尿病。
当神经学疾病包括阿尔茨海默病(AD)、早发性阿尔茨海默病、迟发性阿尔茨海默病或症状前阿尔茨海默病时，在一些实施方案中，本文公开的方法提供所述受试者中的认知缺陷的改善、记忆丧失的改善、异常行为的减少、幻觉的减少、空间定向丧失的减少、失用症的减少、攻击性的减少、进行日常生活的活动的能力或痴呆的其他症状的改善或其任何组合。
由于它们的高程度的生物活性和它们的低局部和全身毒性，连同呈现有利的治疗指数，式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物或化合物1-化合物25中的任何一种可以优选地并行地、同时地或与一种或更多种药学上可接受的赋形剂一起，尤其是以其药物组合物的形式，无论是通过口服、直肠、肠胃外或外用途径以有效量施用至受试者，例如活的哺乳动物(包括人类)身体，用于治疗、减轻、改善、缓和、逆转或消除对其易感的症状、适应症或状况，或代表本申请中其他地方阐述的适应症或状况。在一些实施方案中，本文公开的化合物通过口服、外用、鼻施用来施用。在一些实施方案中，本文公开的化合物通过静脉内、皮下、植入式缓慢释放贮库、使用留置导管直接注射、鞘内或眼内注射来施用。
如本文所使用的，术语“方法”指的是用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于化学领域、药理学领域、生物学领域、生物化学领域和医学领域的从业者已知的那些方式、手段、技术和程序，或容易由化学领域、药理学领域、生物学领域、生物化学领域和医学领域的从业者已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
合适的剂量范围是每天1毫克至1000毫克、优选地每天5毫克至500毫克并且尤其是每天10毫克至500毫克，这通常取决于确切的施用模式、所施用的形式、施用所针对的适应症、所涉及的受试者和所涉及的受试者的体重，以及负责的医师或兽医的偏好和经验。在一种实施方案中，应用于剂量或量的术语“治疗有效”指的是在施用至有相应需要的活的动物体后足以产生期望的活性的化合物或药物组合物的量。
在一些实施方案中，用于本文描述的方法的式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物，或化合物1-化合物25中的任何一种，可以以含有常规无毒药学上可接受的赋形剂的剂量单位制剂口服、经鼻、外用、肠胃外或粘膜(例如，含服、通过吸入或直肠)施用。在一些实施方案中，用于本文描述的方法的式(I)、式(IA)、式(II)或式(IIA)的化合物，或化合物1-化合物25中的任何一种，可以以含有常规无毒药学上可接受的赋形剂的剂量单位制剂通过静脉内、皮下、植入式缓慢释放贮库、使用留置导管直接注射、鞘内或眼内注射施用。
在一些实施方案中，施用呈在一段时间内施用的多于一个剂量的形式，其中所述时间段包括数天、数周或数月，或至多1年。在一些实施方案中，施用呈在1天-7天内施用的多于一个剂量的形式。在一些实施方案中，施用呈在1周-4周内施用的多于一个剂量的形式。在一些实施方案中，施用呈在1个月-12个月内施用的多于一个剂量的形式。在一些实施方案中，施用呈在至多1年或若干年内施用的多于一个剂量的形式。在一些实施方案中，施用呈在受试者的一生内施用的多于一个剂量的形式。在一些实施方案中，只要淀粉样蛋白β功能毒性持续存在，施用呈所施用的多于一个剂量的形式，其中需要施用以逆转毒性的持续存在。在一些实施方案中，只要淀粉样蛋白β功能毒性持续存在，施用呈所施用的多于一个剂量的形式，其中需要施用以减少毒性。
在一些实施方案中，本文公开的使用方法包括在一段时间内以剂量的模式施用本文公开的化合物。在一些实施方案中，施用可以是以规律的间隔、或以不规律的间隔或其组合。在一些实施方案中，施用可以是以规律的间隔。在一些实施方案中，施用可以是以不规律的间隔。间隔间歇性治疗的一些实施方案在公布WO 13/18960中详细描述，该公布以其整体并入本文。
如本文所使用的，措辞“间歇性间隔施用”涵盖间隔施用的具体实施方案，其中第二剂量等于第一剂量的一定百分比(％)。第二时间段将通常是比第一时间段更长的时间段。例如，第一时间段可以是一天，并且第二时间段可以是一周或更多周，或一个月或更多个月；或者第一时间段将是一周，并且第二时间段将是两周或更多周，或一个月或更多个月。通常，第二时间段将小于或等于一年。在一些实施方案中，间隔或其一部分自身重复。
如本文所使用的，措辞“连续施用”或“非间隔”施用涵盖在相等的时间段剂量的规律施用。
实施例
实施例1：在存在淀粉样蛋白β1-42的情况下对式I的化合物的药理学性质的检查
目的：为了比较在存在淀粉样蛋白β1-42的情况下四种式IA的化合物的药理学性质。具体地，比较了化合物1、化合物2、化合物3和/或化合物4(1)结合Aβ1-42，(2)与Aβ1-42形成无定形聚集体(使Aβ1-42解毒)，(3)在体外和体内逆转由Aβ1-42的存在引起的LTP抑制，(4)引起静息膜电位的去极化的能力。
方法：
此处呈现的方法先前已经至少在以下中详细描述：Parsons,C.G.,等人(2015),MRZ-99030-A novel modulator of Abeta aggregation:I-Mechanism of action(MoA)underlying the potential neuroprotective treatment of Alzheimer's disease,glaucoma and age-related macular degeneration(AMD).Neuropharmacology 92:158-169。下文提供了简要描述。MRZ-99030是用于化合物1的前代码。
表面等离子体共振
表面等离子体共振(SPR)实验允许研究化合物与较低浓度的淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)的结合，并且提供直接评估这样的结合的亲和力的可能性。
原子力显微术(AFM)
AFM是一种测量不同化合物对毒性寡聚Aβ1-42物质的损失率和促进由Aβ1-42形成大的、无定形的、无毒聚集体的作用的方法。
动态光散射(DLS)
DLS提供了不同化合物促进由Aβ1-42形成大球状、无毒聚集体的作用的另一种量度。
体外和体内长时程增强(LTP)
测量LTP的方法的细节可以至少在以下中找到：Rammes,G.,Gravius,A.,Ruitenberg,M.,Wegener,N.,Chambon,C.,Sroka-Saidi,K.,Jeggo,R.,Staniaszek,L.,Spanswick,D.,O'Hare,E.,Palmer,P.,Kim,E.M.,Bywalez,W.,Egger,V.和Parsons,C.G.(2015).MRZ-99030-A novel modulator of Abeta aggregation:II-Reversal of Abetaoligomer-induced deficits in long-term potentiation(LTP)and cognitiveperformance in rats and mice.Neuropharmacology 92:170-182。LTP提供了两个神经元之间突触活动的量度。MRZ-99030是用于化合物1的前代码。
结果：下文的表1呈现了式IA的化合物的药理学性质的比较概述，该药理学性质影响这些化合物成功逆转和/或改善淀粉样蛋白β疾病或状况的症状的有效性。已确定的慢性疾病(诸如是淀粉样蛋白β疾病或状况)的症状改善可以被视为现有病理学的逆转或症状的姑息治疗。
表1：化合物1、化合物2、化合物3和化合物4的药理学性质的概述。
下划线＝与化合物1相比等同或更好；双下划线＝与化合物1相比不同。
概述：表1中呈现的临床前数据表明，与化合物1相比，化合物2、化合物3和化合物4可能具有不同的操作模式。此外，活性测量指示化合物2看起来优于化合物1。
实施例2：海马中淀粉样蛋白β1-42功能毒性的逆转
目的：为了检查式IA的化合物对脑(特别是海马)中淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)功能毒性的作用，但是还与涉及突触可塑性和/或学习的其他脑区域相关。
方法：
用于场兴奋性突触后电位(fEPSP)和兴奋性突触后电流(EPSC)记录的脑切片制备
实验方案得到德国巴伐利亚州政府的动物护理和使用伦理委员会批准。矢状海马切片(350mM厚)获自在斩首之前用异氟醚麻醉的成年(约2个月)C57Bl/6小鼠。将头部立即放置在用卡波金(carbogen)气体(95％O2、5％CO2；随后仅被称为卡波金)饱和的冰冷的林格氏溶液-组合物(125mM NaCl、2.5mM KCl、25mM NaHCO3、2mM CaCl2、1mM MgCl2、25mM D-葡萄糖和1.25mM NaH2PO4，用95％O2/5％CO2混合物鼓泡，并且具有7.3的最终pH)中。组织被保存在该林格氏溶液中，并且然后用于所有进一步的程序。在斩首之后在1min内取出脑，切除小脑，并且用刀片将剩余的脑分离成其两个半球。
横向切片(350μm厚)使用切片机(HM 650V；Microm International,Walldorf,Germany)来制备。在切片被转移到记录室之前，允许其在标准人工脑脊液(aCSF)中在34℃恢复持续45min。使用具有尼龙细丝的铂环以将切片固定在记录室的底部上，记录室用aCSF持续灌注(8mL/min)。
fEPSP的记录
fEPSP的细胞外记录在海马的CA1辐射层中使用产生1MΩ-2MΩ的填充有aCSF的开口尖端阻力的硼硅酸盐玻璃微量移液管(Hugo Sachs Elektronik-Harvard Apparatus,March-Hugstetten,Germany)进行。fEPSP通过经由放置在记录移液管的任一侧处的两个双极钨电极(Hugo Sachs Elektronik-Harvard Apparatus，与尖端绝缘；50μm尖端直径)中的一个交替传递测试刺激(50μs,5-20V)来诱发，因此刺激谢弗侧枝联合连合通路的非重叠群体。刺激频率为每个电极0.033Hz。
对于基线记录，刺激强度被调整到诱发最大响应的约25％-30％的响应的值。两个刺激电极用于利用长时程增强(LTP)的输入特异性，并且从而允许在相同切片内测量内部对照。Aβ1-42 50nM经由电解液施加持续90min，然后尝试接受经由第一电极传递的高频刺激(HFS)以诱导LTP。
在记录LTP持续60分钟之后，将电解液交换为随后连续稀释的电解液—参见下文的方案。该溶液仍然含有Aβ1-42 50nM，但仅含有0.1nM的化合物1或化合物2。将切片孵育持续另外的90分钟，然后尝试在第二次输入中诱导LTP(其然后被记录持续另外的60分钟)。
对照实验证实，LTP的程度不取决于切片在室中的时间，至少不取决于本研究中使用的多达5h的最大持续时间。使用实验室接口板(ITC-16,Instrutech Corp.,NY,USA)和从http://www/ltp-program.com可获得的“LTP程序”-软件(Anderson和Collingridge(2001)The LTP Program:a data acquisition program for on-line analysis of long-termpotentiation and other synaptic events.Journal of Neuroscience Methods 108,71-83.)，将记录放大、过滤(3kHz)和数字化(9kHz)。刺激以交替的方式施加至每一次输入。各自输入的两个信号被平均为一个，用于每分钟进行1次分析。数据用分析程序Igor Prov6.1(Wavemetrics,Lake Oswego,OR,USA)软件离线再分析。fEPSP的斜率的测量值在峰值振幅的20％和80％之间获取。fEPSP的斜率相对于在强直刺激之前30-min对照时间段被归一化。
淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)制品
将Aβ1-42(订单号H-1368；Bachem,CH-Bubendorf)悬浮在100％六氟异丙醇(HFIP)(Sigma Aldrich)中，等分至50μg份，并且然后HFIP通过使用Speedvac去除持续约30min，并且当完全干燥时，肽在-20℃储存。将Aβ1-42在超声波水浴的帮助下溶解在无水的DMSO(Sigma Aldrich)中至100μM的浓度。将该溶液使用林格氏溶液进一步稀释。
为了测试朊病毒样接种假说和逆转现有的Aβ1-42诱导的LTP的缺陷，从与Aβ1-4250nM的20:1化学计量过量开始，使用化合物1(1μM)或化合物2(1μM)的连续稀释液。在将Aβ1-42/化合物1或化合物2化合物混合物孵育持续20分钟之后，将混合物转移到具有Aβ1-42的新鲜制备的溶液。该稀释步骤被重复5次，最终导致Aβ1-42相比于化合物1或化合物2的500:1化学计量过量。然后测试最终溶液(仅含有0.1nM化合物1或化合物2，但仍含有50nM的Aβ1-42)用于测试其逆转海马切片中长时程增强(LTP)的缺陷的能力。图6呈现了连续稀释步骤的一种实施方案的示意图。
所有实验在室温进行。
结果：在不具有化合物1或化合物2的连续稀释条件下用所聚集的Αβ1-4250nM预先孵育海马切片引起对LTP的强烈抑制(图2A和图3A，黑色圆圈)。令人惊讶地，在通过连续稀释条件(化合物1或化合物2的起始浓度＝1μM，化合物1或化合物2的最终浓度＝0.1nM)用化合物1或化合物2“接种”后添加所聚集的Αβ1-42 50nM后，这种LTP的抑制在相同的海马切片中被逆转。LTP记录之间的百分比差异的测量在图2B和图3B中呈现，其中比较了来自对单独的Aβ1-42或随后Aβ1-42与化合物1或化合物2的记录的最后十分钟的LTP百分比(％)。在存在式X或式Y的化合物的情况下观察到显著的解毒作用(LTP活性的逆转)。
这些结果证明了由化合物1或化合物2的施用引起的Aβ1-42对fEPSP的毒性作用的逆转以及相应的神经恢复。因此，化合物1和化合物2具有逆转由Aβ诱导的神经可塑性的现有缺陷的能力。这些数据的新颖的方面是真正的逆转，而不是简单防止这些Aβ诱导的缺陷。在一些实施方案中，化合物1或化合物2恢复由Aβ诱导的神经学缺陷。此外，LTP是用于构成记忆形成和学习的基础的突触可塑性的功能性电生理学模型。在本文中观察到的毒性作用的逆转是可以使用化合物1或化合物2实现的记忆丧失的可能逆转或学习改善的指示。
结论：毒性作用的逆转是令人惊讶的且出乎意料的。这些化合物旨在与错误折叠的Aβ单体结合，并且防止它们呈现通常促进聚集的β-折叠结构。正在进行的Aβ寡聚体毒性的逆转指示，在这些寡聚体已经形成之后，这些化合物可以另外地逆转毒性。换句话说，式I的化合物，例如化合物1和化合物2不是典型的β-折叠破坏剂。此外，响应的逆转程度出乎意料地大，例如恢复到对照水平。
实施例3：在青光眼小鼠模型的视网膜中通过式IA的化合物减少毒性Aβ1-42
目的：为了检查式IA的化合物，例如化合物1、化合物2、化合物3或化合物4对青光眼中积累的淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)沉积物的作用。
方法：青光眼的体内大鼠模型，即青光眼的Morrison模型，将用于检查Aβ1-42沿着视网膜和在视神经纤维层的区域中积累的正在进行的病理过程的逆转，因为这些大鼠在治疗开始之前已经具有病理变化。图4A和图4B示出了在人类患者相对于对照的视网膜中增加淀粉样蛋白β的代表性图像(图4A)或其通过免疫染色的定位(图4B)。类似的分布模式将被预期在Morrison大鼠模型视网膜中观察到。
式IA的化合物，例如化合物1、化合物2、化合物3或化合物4，将例如以滴眼剂和/或眼内注射剂的形式被施用至Morrison模型大鼠。滴眼剂中化合物1、化合物2、化合物3或化合物4的起始浓度将是0.5％和2.0％，对照滴眼剂是单独的媒介物。
结果：预期的结果将示出与对照相比，沿着Morrison模型大鼠的青光眼眼睛的视网膜和视神经纤维层存在的病理学的逆转。
实施例4：在年龄相关性黄斑变性(AMD)小鼠模型的视网膜中通过化合物1减少毒性Aβ1-42和补体组分C3b
目的：为了检查化合物1对年龄相关性黄斑变性(AMD)中积累的淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)沉积物的作用。
方法：年龄相关性黄斑变性的体内小鼠模型C57BL/6(C57)小鼠用于检查Aβ1-42沿着视网膜(视网膜色素上皮(RPE)细胞层/布鲁赫膜)和在视神经纤维层的区域中的累积的正在进行的病理过程的逆转。
在5-6个月龄的AMD小鼠中分析Aβ1-42(光感受器层)的视网膜表达，每天治疗三次，持续三个月。治疗方法：施用包括单独的媒介物、0.5％化合物1或2.0％化合物1的滴眼剂。视网膜中毒性Aβ1-42沉积物和补体组分C3b的减少在24个月龄的C57BL/6(C57)小鼠中在淀粉样蛋白β沿着RPE/布鲁赫膜的大量沉积的情况下分析。小鼠用0.5％化合物1或2.0％化合物1治疗，每天三次，持续1个月。免疫染色，将摘除的眼睛(每组n＝10)固定在磷酸盐缓冲盐水(PBS)，pH 7.4中的4％多聚甲醛中持续1h，并在PBS中的30％蔗糖中冷冻保存，并且包埋在OCT化合物(Agar Scientific Ltd)中。所使用的抗体是与Alexa Fluor 568缀合的针对淀粉样蛋白β(Aβ)4G8的小鼠单克隆抗体、针对补体C3的山羊多克隆抗体、与Alexa Fluor568缀合的针对淀粉样蛋白β(Aβ)12F4的小鼠单克隆抗体。
结果：在这两项研究中用于分析Aβ1-42的视网膜表达和定位的小鼠在治疗开始之前对其视网膜已经具有病理变化。图5A仅媒介物示出了与在施用包含化合物1的滴眼剂之后相比，在开始点的Aβ1-42的显著更高的量度。图5B在每一侧上的底部显微照片示出了Aβ(红色荧光)沿着RPE/布鲁赫膜的大量沉积。施用包含化合物1的滴眼剂减少了沿着布鲁赫膜(BM)的毒性Aβ1-42表达的总量。在已经用高剂量治疗的小鼠中可以看到聚集的(无毒的)淀粉样蛋白β(圆圈)，而在经媒介物治疗的小鼠中，Aβ分布保持厚且线性。
结论：由于多种原因，这些动物的病理状态的逆转是令人惊讶的且出乎意料的。这些化合物旨在与错误折叠的Aβ单体结合，并且防止它们呈现通常促进聚集的β-折叠结构。正在进行的Aβ寡聚体毒性的逆转指示，在这些寡聚体已经形成之后，该式I的化合物，例如化合物1，可以另外地逆转毒性，即该化合物不是典型的β-折叠破坏剂。此外，作用的程度出乎意料地大。
虽然本文公开的某些特征已经在本文中被说明和描述，但是本领域普通技术人员现在将想到许多修改、替换、变化和等效物。因此，应当理解，所附权利要求意图涵盖落在本文公开的真实精神内的所有这样的修改和变化。
Claims (36)
1.一种在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的淀粉样蛋白β毒性并且快速改善神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法，所述方法包括施用药学上有效量的式I的化合物
其中
*指的是手性中心；
**如果R5和R6不同，则指的是手性中心；
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)R或-C(O)OR；
R2是氢、C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-N(R)2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-N(R)2、-C(O)R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；或
R5和R6与携带它们的碳原子一起形成具有3个至6个碳原子的环状体系；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R7是氢、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R是氢、-C1-6-烷基或-C6-10-芳基；以及
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NR-C(O)-或-C(O)NR；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物包括式IA：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如式I，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式I的化合物或式IA的化合物选自化合物1：
化合物2：
化合物3：
和化合物4：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的快速改善的功能包括所述神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的受损神经元功能的快速恢复或减少的细胞死亡。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞包括视网膜神经节细胞(RGC)、视网膜色素上皮(RPE)细胞、包含视杆细胞和视锥细胞的感光细胞、海马细胞或皮质细胞或其组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者患有淀粉样蛋白β相关疾病。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述淀粉样蛋白β相关疾病包括眼科或神经学疾病或状况。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述眼科疾病或状况包括原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、广角型青光眼、类固醇诱导的青光眼、外伤性青光眼、色素分散综合征、假性剥脱综合征、继发性闭角型青光眼、新生血管性青光眼、早期和中期干性(非渗出性)年龄相关性黄斑变性、伴有地图状萎缩的黄斑变性、渗出性(“湿性”)黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，或其组合。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述快速改善的细胞功能包括视觉功能的一个或更多个方面，所述视觉功能的一个或更多个方面包括所述受试者的在明视觉、介视觉(光适应)和暗视觉(暗适应)条件下的视敏度、低发光视力、对比敏感度、视锥对比敏感度、色觉、焦点和一般视网膜光敏感度，以及姿势稳定性平衡和移动性。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述神经学疾病或状况包括II型糖尿病、糖尿病、阿尔茨海默病(AD)、早发性阿尔茨海默病、迟发性阿尔茨海默病、症状前阿尔茨海默病、SAA淀粉样变性、遗传性冰岛综合征、多发性骨髓瘤、髓样癌、主动脉医学淀粉样变性、胰岛素注射性淀粉样变性、朊病毒系统性淀粉样变性、慢性炎症性淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性、垂体淀粉样变性、遗传性肾淀粉样变性、家族性英国型痴呆、芬兰遗传性淀粉样变性、家族性非神经性淀粉样变性，以及紊乱和朊病毒病，或其组合。
11.根据权利要求10所述的方法，其中当所述神经学疾病包括阿尔茨海默病(AD)、早发性阿尔茨海默病、迟发性阿尔茨海默病或症状前阿尔茨海默病时，所述功能的快速恢复包括所述受试者中的认知缺陷的改善、记忆丧失的改善、异常行为的减少、幻觉的减少、空间定向丧失的减少、失用症的减少、攻击性的减少、进行日常生活的活动的能力或痴呆的其他症状的改善或其任何组合。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中所述施用包括口服、外用、鼻、静脉内、皮下、植入式缓慢释放贮库、使用留置导管直接注射、鞘内注射或眼内注射施用。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述施用呈在一段时间内施用的多于一个剂量的形式，其中所述时间段包括数天、数周、数月或数年，或者所述受试者的一生。
14.根据权利要求13所述的方法，其中每一个剂量包括治疗有效剂量的100％或更大。
15.根据权利要求13所述的方法，其中每一个剂量包括治疗有效剂量的20％-75％。
16.根据权利要求13所述的方法，其中所述多于一个剂量的单独的剂量各自包括治疗有效剂量的100％、治疗有效剂量的75％-100％、或治疗有效剂量的20％-75％或其任何组合。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述时间段内的剂量的模式可以是以规律的间隔、不规律的间隔或其组合，所述组合包括以规律和不规律的间隔施用。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物被包含在药学上可接受的组合物中。
19.一种在有需要的受试者中逆转神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的淀粉样蛋白β毒性并且快速恢复神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的功能的方法，所述方法包括施用药学上有效量的无毒、非β-折叠、无定形淀粉样蛋白β簇，所述簇包含以约500:1的比例的淀粉样蛋白β1-42:式I的化合物，其中所述式I的化合物由以下结构表示
其中
*指的是手性中心；
**如果R5和R6不同，则指的是手性中心；
R1是氢、-C1-6-烷基、环C3-12-烷基、-C(O)R或-C(O)OR；
R2是氢、C1-6-烷基或环C3-12-烷基；
R3是-OR、-NHR或-N(R)2；
R4是氢、卤素、氰基、三氟甲基、-C1-6-烷基、-C6-10-芳基、杂芳基、-OR、-NHR、-N(R)2、-C(O)R或-C(O)-NHR；
R5是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；或
R5和R6与携带它们的碳原子一起形成具有3个至6个碳原子的环状体系；
R6是氢、-C1-6-烷基或C2-6-烯基；
R7是氢、甲基、乙基、丙基或环丙基；
R是氢、-C1-6-烷基或-C6-10-芳基；以及
X是基团-C(O)CH2-、-CH(OH)CH2-、-CH＝CH-、-CH2-NR-C(O)-或-C(O)NR；
或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中淀粉样蛋白β1-42的浓度为约50nM，并且所述式I的化合物的浓度为约0.1nM。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中所述式I的化合物包括式IA：
其中变量R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如式I，或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
22.根据权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述式I的化合物或式IA的化合物选自化合物1：
化合物2：
化合物3：
和化合物4：
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
23.根据权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的所述淀粉样蛋白β毒性的逆转和所述神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的快速功能恢复导致所述神经元细胞、非神经元细胞或神经感觉细胞或其组合的受损神经元功能的快速恢复或减少的细胞死亡。
24.根据权利要求19-22中任一项所述的方法，其中所述神经元细胞、非神经元细胞和神经感觉细胞包括视网膜神经节细胞(RGC)、视网膜色素上皮(RPE)细胞、包含视杆细胞和视锥细胞的感光细胞、海马细胞或皮质细胞或其组合。
25.根据权利要求19-24中任一项所述的方法，其中所述受试者患有淀粉样蛋白β相关疾病。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述淀粉样蛋白β相关疾病包括眼科或神经学疾病或状况。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述眼科疾病或状况包括原发性闭角型青光眼、继发性开角型青光眼、广角型青光眼、类固醇诱导的青光眼、外伤性青光眼、色素分散综合征、假性剥脱综合征、继发性闭角型青光眼、新生血管性青光眼、早期和中期干性(非渗出性)年龄相关性黄斑变性、伴有地图状萎缩的黄斑变性、渗出性(“湿性”)黄斑变性或糖尿病性视网膜病变，或其组合。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述功能的快速恢复改善视觉功能的一个或更多个方面，所述视觉功能的方面包括所述受试者的在明视觉、介视觉(光适应)和暗视觉(暗适应)条件下的视敏度、低发光视力、对比敏感度、视锥对比敏感度、色觉、焦点和一般视网膜光敏感度，以及姿势稳定性平衡和移动性。
29.根据权利要求26所述的方法，其中所述神经学疾病或状况包括II型糖尿病、糖尿病、阿尔茨海默病(AD)、早发性阿尔茨海默病、迟发性阿尔茨海默病、症状前阿尔茨海默病、SAA淀粉样变性、遗传性冰岛综合征、多发性骨髓瘤、髓样癌、主动脉医学淀粉样变性、胰岛素注射性淀粉样变性、朊病毒系统性淀粉样变性、慢性炎症性淀粉样变性、老年性系统性淀粉样变性、垂体淀粉样变性、遗传性肾淀粉样变性、家族性英国型痴呆、芬兰遗传性淀粉样变性、家族性非神经性淀粉样变性，以及紊乱和朊病毒病，或其组合。
30.根据权利要求29所述的方法，其中当所述神经学疾病包括阿尔茨海默病(AD)、早发性阿尔茨海默病、迟发性阿尔茨海默病或症状前阿尔茨海默病时，所述功能的快速恢复包括所述受试者中的认知缺陷的改善、记忆丧失的改善、异常行为的减少、幻觉的减少、空间定向丧失的减少、失用症的减少、攻击性的减少、进行日常生活的活动的能力或痴呆的其他症状的改善或其任何组合。
31.根据权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述施用包括口服、外用、鼻、静脉内、皮下、植入式缓慢释放贮库、使用留置导管直接注射、鞘内注射或眼内注射施用。
32.根据权利要求19-31中任一项所述的方法，其中所述施用呈在一段时间内施用的多于一个剂量的形式，其中所述时间段包括数天、数周、数月或数年，或者所述受试者的一生。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述时间段内的剂量的模式可以是以规律的间隔、不规律的间隔或其组合，所述组合包括以规律和不规律的间隔施用。
34.根据权利要求19-33中任一项所述的方法，其中所述无毒、非β折叠、无定形Aβ簇被包含在药学上可接受的组合物中。
35.根据权利要求19-34中任一项所述的方法，其中所述无毒、非β-折叠、无定形淀粉样蛋白β簇通过包括在淀粉样蛋白β1-42的溶液中连续稀释所述式I的化合物的方法产生，所述方法包括将所述式I的化合物逐步稀释至至少0.1nM的最终浓度。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述逐步稀释包括5个连续稀释步骤。
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
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| CN103052387A (zh) * | 2010-07-22 | 2013-04-17 | 德国麦氏大药厂 | 含色氨酸衍生物的药物组合物 |
| WO2012055945A1 (en) * | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Indole derivatives and process for their preparation |
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Non-Patent Citations (1)
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