TW202344248A - 用於改善解毒效應之相對供應不足的β澱粉樣蛋白聚集抑制劑 - Google Patents

用於改善解毒效應之相對供應不足的β澱粉樣蛋白聚集抑制劑 Download PDF

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Abstract

本文提供藉由向個體投予低劑量的化合物(1)來治療或預防個體的蛋白質錯誤折疊和沈積疾病的方法。本文亦提供一種逆轉或預防錯誤折疊和聚集的β澱粉樣蛋白的毒性作用的方法，藉由使用相對供應不足的化合物(1)(逆化學計量比)以達成更強的解毒效應。亦提供了其劑量和其投予方法。

Description

用於改善解毒效應之相對供應不足的β澱粉樣蛋白聚集抑制劑
發明領域
本發明涉及用於改善解毒效應之相對供應不足的β澱粉樣蛋白聚集抑制劑。
發明背景
大多數蛋白質分子必須折疊成確定的三維結構以獲得功能活性。然而，蛋白質鏈可採用多種構形狀態，它們的生物活性構形通常只是邊緣穩定。處於不支持其生理功能的構形階段的蛋白質稱為錯誤折疊。錯誤折疊蛋白質的聚集和積累會導致疾病，這種現象會隨著年齡的增長而急劇增加。這種關聯性的機制解釋為，隨著人類年齡的增長(或由於突變)，蛋白質合成、折疊和降解的微妙平衡可能會受到干擾，導致錯誤折疊蛋白質的產生和積累，這些蛋白質形成聚集並誘發病理。蛋白質聚集疾病並非中樞神經系統所獨有；它們也可出現在周邊組織中。
最常見的蛋白質錯誤折疊疾病之一為阿茲海默症，它與β澱粉樣蛋白的錯誤折疊有關。錯誤折疊的β澱粉樣蛋白顯示出聚集和形成寡聚物的傾向，已知這些寡聚物對神經元細胞具有劇毒，會導致神經退化。
這種與β澱粉樣蛋白相關的病理學並不限於阿茲海默症的不同形式，它還存在於第II型糖尿病、血清澱粉樣蛋白A病(SAA澱粉樣病變)、遺傳性冰島症候群、多發性骨髓瘤、髓樣癌、主動脈澱粉樣病變、心臟澱粉樣病變、胰島素注射型澱粉樣病變、普里昂蛋白(prion)系統性澱粉樣病變、慢性發炎性澱粉樣病變、老年系統性澱粉樣病變、腦下垂體澱粉樣病變、遺傳性腎澱粉樣病變、英國家族性癡呆、芬蘭遺傳性澱粉樣病變、家族性非神經性澱粉樣病變、β澱粉樣蛋白相關眼部疾病，特別為青光眼和年齡相關性黃斑病變，及其他病變。
錯誤折疊蛋白質的病理性聚集的形成已被確定為新治療方法的有力目標，具有減緩甚至停止神經退化過程進展的潛力。就在最近，事實證明，特別為可溶性毒性β澱粉樣蛋白寡聚體為阿茲海默症的一個有前景的藥物標靶，第一個新療法正在成功臨床開發中，且最近有兩種藥物(阿杜卡奴單抗(aducanumab)和侖卡奈單抗(Lecanemab))核准用於治療阿茲海默症。
儘管有這些首批成功的新藥開發，其使用基於抗體的輸注靶向毒性β澱粉樣蛋白寡聚體和原纖維，它們對阿茲海默症惡化的有益作用仍然相當有限，且仍然存在對更有效、更耐受、更易投予及生產藥物更便宜的高需求。
發明概要
在一些態樣中，本文揭示一種在有需要的個體中治療或預防蛋白質錯誤折疊和沈積疾病的方法，該方法包含向個體投予低劑量的化合物(1)。 化合物(1)， 從而治療或預防所述個體的蛋白質錯誤折疊和沈積疾病。
在一些相關態樣中，低劑量投予致使在作用部位的濃度小於50 nM。在一些相關態樣中，低劑量投予致使在作用部位的濃度為10 nM。在一些相關態樣中，低劑量投予致使在作用部位的濃度為3 nM。在一些相關態樣中，低劑量投予致使在作用部位的濃度為1 nM。
在一些相關態樣中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病選自於與β澱粉樣蛋白病理相關的疾病，即阿茲海默症(AD)、早發性阿茲海默症、遲發性阿茲海默症、症狀前阿茲海默症、第II型糖尿病、血清澱粉樣蛋白A病(SAA澱粉樣病變)、遺傳性冰島症候群、多發性骨髓瘤、髓樣癌、主動脈澱粉樣病變、心臟澱粉樣病變、胰島素注射型澱粉樣病變、普里昂蛋白(prion)系統性澱粉樣病變、慢性發炎性澱粉樣病變、老年系統性澱粉樣病變、腦下垂體澱粉樣病變、遺傳性腎澱粉樣病變和家族性非神經性澱粉樣病變。
在一些相關態樣中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含澱粉樣蛋白相關疾病。在一態樣中，澱粉樣蛋白相關疾病包含阿茲海默症(AD)、早發性阿茲海默症、晚發性阿茲海默症、症狀前阿茲海默症或其任何組合。在一態樣中，澱粉樣蛋白相關疾病為阿茲海默症(AD)。
在一些相關態樣中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病選自但不限於帕金森氏症和相關的突觸核蛋白病、亨丁頓氏舞蹈病、普里昂蛋白病、瘋牛病、庫賈氏症(Jacob-Creutzfeld disease)、海綿狀腦病、額顳葉癡呆光譜病、肌萎縮側索硬化、家族性英國和丹麥癡呆、芬蘭遺傳性澱粉樣病變、家族性非神經性澱粉樣病變和視網膜色素病變。
在一些相關態樣中，化合物(1)的投予為全身性，包含口服投予、直腸投予、經黏膜投予、鼻內投予、肌肉內投予、皮下投予、經皮投予、鞘內投予、直接腦室內投予、靜脈內投予、腹膜內投予或鼻內滴注。
在一些相關態樣中，該投予為口服投予。
在一些進一步的相關態樣中，口服投予包含在0.03-0.3 mg/kg化合物(1)範圍內的劑量。
在一些進一步的相關態樣中，靜脈內投予包含在0.01-.1 mg/kg化合物(1)範圍內的劑量。
在一些進一步的態樣中，澱粉樣蛋白相關疾病選自神經退化視網膜疾病，特別為青光眼或年齡相關黃斑部病變(AMD)。在一些態樣中，該青光眼選自於由原發性閉角型青光眼、開角型青光眼(原發性和繼發性二者)、廣角型青光眼、類固醇誘發的青光眼、外傷性青光眼、繼發性閉角型青光眼和新生血管性青光眼組成之群組。在一些態樣中，年齡相關黃斑部病變(AMD)選自於由乾性和濕性形式的AMD組成的群組，亦包含繼發於AMD的地圖狀萎縮(GA)。
在一些進一步的態樣中，澱粉樣蛋白相關疾病選自於糖尿病視網膜病變。在一些進一步的態樣中，糖尿病性視網膜病變為非增生型糖尿病視網膜病變、增生型糖尿病視網膜病變或其組合。
在一些態樣中，該投予為眼部投予。
在一些態樣中，眼部投予係藉由滴眼劑、眼霜、眼藥膏、眼部噴霧劑、眼內儲存型配方，藉由注射包括眼內注射、眼內或眼周注射，包含眼內液、儲存型配方、固體和半固體眼內載體和基質，或眼用裝置如隱形眼鏡和薄膜。
在一些態樣中，局部眼部投予包含每滴含有少於1 mg化合物(1)的滴眼液。在一些進一步的態樣中，眼部投予包含每滴含有小於3 mg化合物(1)的劑量。
在一些態樣中，該方法包含向所述個體投予初始載入劑量之化合物(1)和進一步投予多個後續維持劑量之該化合物(1)。在一些態樣中，後續維持劑量為低劑量之化合物(1)。
在一些態樣中，在至少一天的第一階段，每天向個體投予所述化合物，隨後為至少一周的第二階段，其中不投予所述化合物，隨後重複所述至少一天的第一階段，其中每天向該個體投予所述化合物。
在一些態樣中，該化合物(1)為醫藥組成物的活性成分，該醫藥組成物亦包含生理上可接受的載體。在一些進一步的態樣中，該醫藥組成物適於口服投予。在一些進一步的態樣中，該醫藥組成物適於眼部投予。
在一些態樣中，本文揭示一種在個體中抑制β澱粉樣蛋白Aβ毒性的方法，包含投予低劑量的化合物 (1) 化合物(1)， 從而抑制所述個體中的Aβ 1-42毒性。
在一些態樣中，本文揭示一種逆轉或預防錯誤折疊和聚集的β澱粉樣蛋白，即毒性Aβ寡聚物的毒性作用的方法，藉由使用相對供應不足的化合物(1)(逆化學計量比)以達成更強的解毒效應。
較佳實施例之詳細說明
在下面的詳細描述中，闡述許多具體細節以提供對本發明的透徹理解。然而，本領域的技術人員將理解，可在沒有這些具體細節的情況下實施本發明。在其他情況下，並未詳細描述已知的方法、程序和成分，以免混淆本發明。
除非本文另有定義，與本申請案相關的科學和技術術語應具有本領域一般技術人員通常理解的含義。此外，除非上下文另有要求，單數術語應包含複數，複數術語應包含單數。
本領域技術人員將理解，術語“包含”涵蓋所列舉的要素，但不排除可為任選的其他要素。
本領域技術人員將理解，當表示數值範圍時，另一實施例包括該範圍的一極限值及/或另一極限值。此外，所有範圍都包含在內並可組合。 治療方法
發明人驚訝地發現，與需要數個澱粉樣蛋白聚集抑制劑分子來抑制一個β澱粉樣蛋白分子的已知假設相反，化合物(1)的化學計量正好相反。對於舊化合物GAL-101 (MRZ-99030)，其為結構相關且為先前最佳的β澱粉樣蛋白聚集抑制劑，研究發現至少需要10個GAL-101分子來抑制一個β澱粉樣蛋白分子(化學計量比10:1)。對於其他類似的化合物，如ALZ-801和PRI-002，則需要數百或數千個分子的解毒化合物來抑制一個澱粉樣蛋白分子引起的毒性(化學計量比範圍約為100：1至5000：1)。本發明的發明人發現一個化合物(1)分子可抑制十個(!)β澱粉樣蛋白分子，甚至更多(化學計量比1:10)。這種令人驚訝和驚奇的現象的臨床意義在於，化合物(1)的劑量可以減少90%，甚至減少99%，以達到希望的臨床效果，如 表 1所摘錄，其中化合物(1)的解毒作用在10倍供應不足的情況下(化學計量比1:10)，與施加過量的化學計量相比，效果甚至為兩倍以上。
在一些實施例中，本文揭示一種在有需要的個體中治療或預防蛋白質錯誤折疊和沈積疾病的方法，該方法包含向該個體投予低劑量的化合物(1) 化合物(1)， 從而治療或預防所述個體的蛋白質錯誤折疊和沈積疾病。
在一實施例中，術語“治療”係指任何過程、動作、施加、療法或類似過程，其中個體(包含人類)接受醫療幫助以直接或間接改善個體的狀況。在另一實施例中，術語“治療”為指在其他實施例中降低發病率或減輕症狀、消除復發、預防復發、預防發病、改善症狀、改善預後或其組合。
在另一實施例中，“治療”包含現有病況的改善。熟練的技術人員將理解治療不一定導致症狀完全消失或消除。治療亦包含姑息性效果：即降低後續醫療狀況發生可能性的效果。該術語涵蓋會導致更嚴重病況的狀況緩解。
在一實施例中，“預防”尤其可以涵蓋延遲症狀發作、預防疾病復發、減少復發發作的次數或頻率、增加症狀發作之間的潛伏期，或其組合。
熟練的技術人員將理解，當不斷增長的蛋白質列表中之一者(處於其天然構形的澱粉樣蛋白-形成蛋白，也稱為澱粉樣蛋白生成前體)獲得另一種折疊狀態(錯誤折疊狀態)時，會出現“蛋白質錯誤折疊和沈積病”，開始聚集並形成寡聚物，之後為基原纖維，最後為原纖維結構(稱為澱粉樣原纖維)，最終沉積在組織內。蛋白質錯誤折疊被認為為阿茲海默症、庫賈氏症和其他退化性和神經退化性疾病病理學的第一步。
在一些實施例中，本文揭示一種在個體中抑制Aβ毒性的方法，包含投予低劑量的化合物(1) 化合物(1)， 從而抑制所述個體中的Aβ毒性。
在一實施例中，低劑量投予致使組織中化合物(1)和β澱粉樣蛋白之間高效供應不足比例，致使化合物(1)在作用部位(通常在大腦或視網膜中)的濃度低於50 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度小於40 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度小於30 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度小於20 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度小於10 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度小於5 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度小於5 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度小於3 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度小於1 nM。
在一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為50 nM。另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為40 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為30 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為20 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為10 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為5 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為5 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為3 nM。在另一實施例中，低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為1 nM。
本領域技術人員將理解術語“作用部位”為人體內發生疾病病理學的部位。在一實施例中，其中疾病的作用部位為大腦，化合物(1)在大腦中的活性濃度可在經由腰椎穿刺取得的人類腦脊液(CSF)中測定，例如在臨床試驗第1期劑量探索研究期間進行。化合物(1)的目標口服劑量對應於10 nM的CSF濃度。
在一些實施例中，該投予為口服投予。
在一些實施例中，其中該投予為口服投予，該低劑量包含10 mg或更少的化合物(1)。在一種實施方式中，其中該投予為口服投予，該低劑量包含10 mg的化合物(1)。在另一實施例中，其中該投予為口服投予，該低劑量包含9.0 mg化合物(1)。在另一實施例中，其中該投予為口服投予，該低劑量包含8.0 mg化合物(1)。在另一實施例中，其中該投予為口服投予，該低劑量包含7.0 mg化合物(1)。在另一實施例中，其中該投予為口服投予，該低劑量包含6.0 mg化合物(1)。在另一實施例中，其中該投予為口服投予，該低劑量包含5.0 mg化合物(1)。在另一實施例中，其中該投予為口服投予，該低劑量包含4.0 mg化合物(1)。在另一實施例中，其中該投予為口服投予，該低劑量包含3.0 mg的化合物(1)。
在一些實施例中，該投予為血管內(IV)投予。
在一些實施例中，其中該投予為IV投予，該低劑量包含3 mg或更少的化合物(1)。在一實施例中，其中該投予為IV投予，該低劑量包含3 mg的化合物(1)。在該投予為IV投予的另一實施例中，該低劑量包含2.5 mg的化合物(1)。在投予為IV投予的另一實施例中，該低劑量包含2.0 mg的化合物(1)。在投予為IV投予的另一實施例中，該低劑量包含1.5 mg的化合物(1)。在投予為IV投予的另一實施例中，該低劑量包含1.0 mg的化合物(1)。
在一些實施例中，本文揭示一種逆轉或預防錯誤折疊和聚集的β澱粉樣蛋白，即毒性Aβ寡聚物的毒性作用的方法，藉由使用相對供應不足的化合物(1)(逆化學計量比)以達成更強的解毒效應。 化合物 (1)
化合物(1)，稱為GAL-201(以前也稱為MRZ-14042)為專有的小分子，具有以下IUPAC命名：(2R)-2-胺基-N-(1-胺基甲醯基-1-甲基乙基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙醯胺。游離鹼的分子式為C 15H 20N 4O 2，分子量為288.34 g/Mol。
化合物(1)由下式表示 化合物(1)在結構上與GAL-101相關，其為同類化合物中最佳者。 GAL-101為2-[2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙醯胺基]-2-甲基-丙酸，C 15H 19N 3O 3，289.33 g/Mol。它與β澱粉樣蛋白Aβ 1-42的結合親和力為28.9 +2.9 nM。 蛋白質錯誤折疊和沈積病
在一些實施例中，本揭示涉及一種在有需要的個體中治療或預防蛋白質錯誤折疊和沈積疾病的方法。在一些實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病係與β澱粉樣蛋白的錯誤折疊和沈積有關。在一些實施例中，β澱粉樣蛋白包含Aβ 1-42、Aβ 1-40、Aβ p3–42、其衍生物或其任何組合。
在一些實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病選自於與β澱粉樣蛋白病理學相關的疾病，即阿茲海默症(AD)、早發性阿茲海默症、遲發性阿茲海默症、症狀前阿茲海默症、第II型糖尿病、血清澱粉樣蛋白A病(SAA澱粉樣病變)、遺傳性冰島症候群、多發性骨髓瘤、髓樣癌、主動脈澱粉樣病變、心臟澱粉樣病變、胰島素注射型澱粉樣病變、普里昂蛋白(prion)系統性澱粉樣病變、慢性發炎性澱粉樣病變、老年系統性澱粉樣病變、腦下垂體澱粉樣病變、遺傳性腎澱粉樣病變和家族性非神經性澱粉樣病變。
在一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含阿茲海默症(AD)。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含早發性阿茲海默症。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含遲發性阿茲海默症。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含症狀前阿茲海默症。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含第II型糖尿病。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含血清澱粉樣蛋白A病(SAA澱粉樣病變)。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含遺傳性冰島症候群。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含胰島素注射型澱粉樣病變。
在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含多發性骨髓瘤。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含髓樣癌。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含主動脈澱粉樣病變。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含心臟澱粉樣病變。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含胰島素注射澱粉樣病變。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含普里昂蛋白-系統性澱粉樣病變。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含慢性發炎澱粉樣病變。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積病包含老年系統性澱粉樣病變病。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含腦垂體澱粉樣病變。
在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含遺傳性腎澱粉樣病變。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含家族性非神經性澱粉樣病變。
在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含帕金森氏症、亨丁頓氏舞蹈病、庫賈氏症、普里昂蛋白病或瘋牛病。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含帕金森氏症。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積病包含亨丁頓氏舞蹈病。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含庫賈氏症。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含普里昂蛋白病。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含瘋牛病。
在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含澱粉樣蛋白相關的眼部疾病和病症。在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含普里昂蛋白病。
在另一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含澱粉樣蛋白相關疾病。
技術人員將理解“澱粉樣蛋白相關疾病”為一種病理學，其特徵為澱粉樣蛋白在身體的某些組織中的積累和沈積，並伴有相應器官的功能缺陷。
在一實施例中，其中澱粉樣蛋白相關疾病包含阿茲海默症(AD)、早發性阿茲海默症、晚發性阿茲海默症、症狀前阿茲海默症或其任何組合，該治療或預防包含對該個體改善認知缺陷、改善記憶缺失、減少異常行為、減少幻覺、減少空間定向力缺失、減少運動失能症、減少攻擊性、改善日常生活活動的能力，或癡呆症的其他症狀，或其任何組合。在另一實施例中，該治療或預防包含改善認知缺陷。在另一實施例中，該治療或預防包含改善記憶缺失。在另一實施例中，該治療或預防包含減少異常行為。在另一實施例中，該治療或預防包含減少幻覺。在另一實施例中，該治療或預防包含減少空間定向力缺失。在另一實施例中，該治療或預防包含減少運動失能症。在另一實施例中，該治療或預防包含減少攻擊性。在另一實施例中，該治療或預防包含改善日常生活活動的能力。在另一實施例中，該治療或預防包含改善癡呆的其他症狀。
在另一實施例中，澱粉樣蛋白相關疾病包含青光眼或年齡相關黃斑部病變(AMD)。在另一實施例中，澱粉樣蛋白相關疾病包含青光眼。在另一實施例中，澱粉樣蛋白相關疾病包含年齡相關黃斑部病變(AMD)。在另一實施例中，澱粉樣蛋白相關疾病包含繼發於AMD的地圖狀萎縮 (GA)。
本領域技術人員將理解青光眼為一群導致視神經(或視網膜)損傷並導致視力喪失的眼部疾病。青光眼的危險因素包含年齡增長、眼壓高、青光眼家族史和使用類固醇藥物。
在一實施例中，該青光眼選自於由原發性閉角型青光眼、開角型青光眼(原發性和繼發性二者)、廣角型青光眼、類固醇誘發的青光眼、外傷性青光眼、繼發性閉角型青光眼和新生血管性青光眼組成之群組。
在另一實施例中，該青光眼包含原發性閉角型青光眼。在另一實施例中，青光眼包含繼發性開角型青光眼。在另一實施例中，青光眼包含原發性開角型青光眼。在另一實施例中，青光眼包含廣角型青光眼。在另一實施例中，青光眼包含類固醇誘發的青光眼。在另一實施例中，青光眼包含外傷性青光眼。在另一實施例中，青光眼包含繼發性閉角型青光眼。在另一實施例中，青光眼包含新生血管性青光眼。
本領域技術人員將理解，與年齡相關的黃斑部病變(AMD)為一種醫學病症，可導致視野中心的視力模糊或無視力。早期通常沒有任何症狀。然而，隨著時間的推移，有些人的視力會逐漸惡化，這可能會影響一隻或兩隻眼睛。雖然它不會導致完全失明，但中心視力的喪失會使人難以識別面孔、駕駛、閱讀或進行其他日常生活活動。也可能出現幻視，但這些並不代表精神疾病。
在一實施例中，AMD選自乾式和濕式。在另一實施例中，AMD為乾式。在另一實施例中，AMD為濕式。熟習的技術人員將理解這兩種形式之間的區別在於黃斑的變化。乾性AMD患者的黃斑部可能有隱結，其通常會隨著時間的推移而增長，並與光敏細胞(感光受器和支持性色素上皮細胞)的損傷和視力喪失有關。患有濕性AMD的患者，血管會在黃斑部下方出芽，導致血液和液體滲漏到視網膜中。
在一實施例中，該澱粉樣蛋白相關疾病為糖尿病視網膜病。在另一實施例中，糖尿病視網膜病變包含非增生型糖尿病視網膜病變、增生型糖尿病視網膜病變或其組合。
在一實施例中，蛋白質錯誤折疊和沈積疾病為糖尿病視網膜病，其範圍可從非增生性糖尿病視網膜病及其到增生性糖尿病視網膜病之階段。隨著疾病的進展，相關的糖尿病黃斑部水腫也可能變得明顯。這種視網膜疾病可能與β澱粉樣蛋白的沉積有關，也可能無關。 劑量與投予
在一些實施例中，該投予為全身投予。
在一實施例中，該全身投予為口服投予、直腸投予、經黏膜投予、經鼻投予、肌肉內投予、皮下投予、鞘內投予、直接腦室內投予、靜脈內投予、腹膜內投予或鼻內滴注。
在另一實施例中，該全身投予為藉由口服投予。在另一實施例中，全身投予為藉由直腸投予。在另一實施例中，全身投予為藉由經黏膜投予。在另一實施例中，全身投予為藉由經鼻投予。在另一實施例中，全身投予為藉由肌肉內投予。在另一實施例中，全身投予為藉由皮下投予。在另一實施例中，全身投予為藉由鞘內投予。在另一實施例中，全身投予為藉由直接腦室內投予。在另一實施例中，全身投予為藉由靜脈內投予。在另一實施例中，全身投予為藉由腹膜內投予。在另一實施例中，全身投予為藉由鼻內滴注。
在一實施例中，口服投予包含在0.03至0.3 mg/kg化合物(1)範圍內的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.03 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.04 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.05 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.06 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.07 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.08 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.09 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.1 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.12 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.13 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.14 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.15 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.16 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.17 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.18 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.19 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.2 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.21 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.22 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.23 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.24 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.25 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.26 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.27 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.28 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.29 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，口服投予包含0.3 mg/kg化合物(1)的劑量。
在一實施例中，靜脈內投予包含在0.01至0.1 mg/kg化合物(1)範圍內的劑量。在一實施例中，靜脈內投予包含0.01 mg/kg的化合物(1)。在另一實施例中，靜脈內投予包含0.02 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，靜脈內投予包含0.03 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，靜脈內投予包含0.04 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，靜脈內投予包含0.05 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，靜脈內投予包含0.06 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，靜脈內投予包含0.07 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，靜脈內投予包含0.08 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，靜脈內投予包含0.09 mg/kg化合物(1)的劑量。在另一實施例中，靜脈內投予包含0.1 mg/kg化合物(1)的劑量。
在一些實施例中，該投予為眼部投予。
在一實施例中，眼部投予係藉由滴眼劑、眼霜、眼藥膏、眼部噴霧劑、眼內儲存型配方，藉由注射包括眼內注射、眼內或眼周注射，包含眼內液、儲存型配方、固體和半固體眼內載體和基質，或眼用裝置如隱形眼鏡和薄膜。在另一實施例中，眼部投予係藉由滴眼劑。在另一實施例中，眼部投予係藉由眼霜。在另一實施例中，眼部投予係藉由眼藥膏。在另一實施例中，眼部投予係藉由眼部噴霧劑。在另一實施例中，眼部投予為藉由眼內儲存型配方。在另一實施例中，眼部投予係藉由注射，包括眼內注射、眼內或眼周注射，包含眼內液、儲存型配方、固體和半固體眼內載體和基質。在另一實施例中，眼部投予係藉由眼用裝置，如隱形眼鏡和薄膜。
在一實施例中，眼部投予包含每眼少於1 mg化合物(1)的單一劑量。在另一實施例中，眼部投予包含每眼少於0.8 mg化合物(1)的單一劑量。在另一實施例中，眼部投予包含每眼少於0.6 mg化合物(1)的單一劑量。在另一實施例中，眼部投予包含每眼少於0.4 mg化合物(1)的單一劑量。在另一實施例中，眼部投予包含每眼少於0.2 mg化合物(1)的單一劑量。上述單一劑量通常在長期治療期間每天重複一次至三次，至多至生命期長期治療。
在一實施例中，該方法包含向所述個體投予初始載入劑量和進一步投予多個後續維持劑量的所述化合物(1)。在一實施例中，後續維持劑量為較低劑量的化合物(1)。
在一實施例中，初始載入劑量係每天投予1至3次，持續1天至1個月。
在另一實施例中，初始載入劑量每天投予1次，持續1天至1個月。在另一實施例中，初始載入劑量每天投予2次，持續1天至1個月。在另一實施例中，初始載入劑量每天投予3次，持續1天至1個月。
在另一實施例中，初始載入劑量每天投予1-3次，持續1天。在另一實施例中，初始載入劑量每天投予1-3次，持續5天。在另一實施例中，初始載入劑量每天投予1-3次，持續10天。在另一實施例中，初始載入劑量每天投予1-3次，持續15天。在另一實施例中，初始載入劑量每天投予1-3次，持續20天。在另一實施例中，初始載入劑量每天投予1-3次，持續25天。在另一實施例中，初始載入劑量每天投予1-3次，持續30天。
在一實施例中，維持劑量每週投予一次、每兩週投予一次或每四週投予一次。在另一實施例中，維持劑量每週投予一次。在另一實施例中，維持劑量每兩週投予一次。在另一實施例中，維持劑量每四週投予一次。
在一實施例中，維持劑量為初始載入劑量的10%-75%。在另一實施例中，維持劑量為初始載入劑量的10%。在另一實施例中，維持劑量為初始載入劑量的20%。在另一實施例中，維持劑量為初始載入劑量的30%。在另一實施例中，維持劑量為初始載入劑量的40%。在另一實施例中，維持劑量為初始載入劑量的50%。在另一實施例中，維持劑量為初始載入劑量的60%。在另一實施例中，維持劑量為初始載入劑量的70%。在另一實施例中，維持劑量為初始載入劑量的75%。
在一實施例中，在至少一天的第一階段，每天向個體投予所述化合物，隨後為至少一周的第二階段，其中不投予所述化合物，隨後重複所述至少一天的第一階段，其中每天向個體投予所述化合物。 醫藥組成物
本文描述的組成物可加入適合投予的醫藥組成物中。在一實施例中，“醫藥組成物”或“醫藥配方”係指本文所述的一或多種活性成分與其他化學成分如生理學上合適的載體和賦形劑的製劑。醫藥組成物或“醫藥配方”的目標為促進化合物對個體的投予。在某些實施例中，“醫藥組成物”或“醫藥配方”提供藥物的醫藥劑型。
在一些實施例中，“活性成分”係指負責生物效應的分子。在一些實施例中，活性成分包含化合物(1)。
在一些實施例中，醫藥組成物包含賦形劑。技術人員將理解，在一些實施例中，係根據醫藥組成物的遞送模式來選擇賦形劑。
在一實施例中，化合物(1)為醫藥組成物的活性成分，該醫藥組成物亦包括生理上可接受的載體。
醫藥組成物通常包含藥學上可接受的載體。如本文所用，“醫藥上可接受的載體”旨在包括可與藥物投予相容的任何和所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑及類似物。合適的載體在該領域的標準參考文獻Remington's Pharmaceutical Sciences的最新版本中有所描述，其藉由引用併入本文。
可作為醫藥上可接受的載體或其成分的物質的一些範例為糖類，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；澱粉類，如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、及甲基纖維素；粉狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；固體潤滑劑如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可油；多元醇類如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇、及聚乙二醇(PEG)；海藻酸；乳化劑，例如Tween™乳化劑；潤濕劑，如月桂基硫酸鈉；增色劑；調味劑；成錠劑、穩定劑；抗氧化劑；防腐劑；無菌水；等滲生理食鹽水；和磷酸鹽緩衝溶液。與化合物結合使用的醫藥上可接受的載體的選擇基本上由化合物的投予方式決定。在一實施例中，如果要注射目標化合物，該醫藥上可接受的載體為無菌生理食鹽水，具有血液相容性懸浮劑，其pH值已調整至約7.4。
在一些實施例中，該醫藥組成物進一步包含黏合劑(例如阿拉伯膠、玉米澱粉、明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜爾豆膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮)、崩解劑(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸、二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、瓜爾豆膠、羧甲基澱粉鈉)、各種pH值和離子強度的緩衝液(例如Tris-HCl、醋酸鹽、磷酸鹽)、防止吸附至表面的添加劑如白蛋白或明膠、清潔劑(例如，Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)、滲透促進劑、增溶劑(例如甘油、聚乙二醇)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚)、穩定劑(如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、增黏劑(如卡波姆、膠體二氧化矽、乙基纖維素、瓜爾豆膠)、甜味劑(例如阿斯巴甜、檸檬酸)、防腐劑(例如硫柳汞、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇 (PEG)、十二烷基硫酸鈉)、助流劑(例如膠體二氧化矽)、塑化劑(例如鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳化劑(例如卡波姆、羥丙基纖維素、十二烷基硫酸鈉)、聚合物包衣(例如泊洛沙姆或泊洛沙胺)、包衣和成膜劑(例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)、佐劑或其任何組合。
在一實施例中，該醫藥組成物適用於口服投予、直腸投予、經黏膜投予、經鼻投予、肌肉內投予、皮下投予、鞘內投予、直接腦室內投予、靜脈內投予、腹膜內投予、鼻內滴注或眼部投予。
在一實施例中，醫藥組成物適合於口服投予。在另一實施例中，醫藥組成物適用於直腸投予。在另一實施例中，醫藥組成物適用於經黏膜投予。在另一實施例中，該醫藥組成物適用於鼻內投予。在另一實施例中，醫藥組成物適用於肌肉內投予。在另一實施例中，該醫藥組成物適用於皮下投予。在另一實施例中，醫藥組成物適用於鞘內投予。在另一實施例中，醫藥組成物適用於直接腦室內投予。在另一實施例中，醫藥組成物適用於靜脈內投予。在另一實施例中，醫藥組成物適用於腹膜內投予。在另一實施例中，該醫藥組成物適用於鼻內滴注。在另一實施例中，醫藥組成物適用於眼部投予。
在一些實施例中，亦製備包括配製於相容藥物載體中的本文揭示製劑之組成物、將其置於合適的容器中，並標記為治療指定病症。
熟習的技術人員將理解，泡沫組成物通常配製成單相或多相液體形式並裝在合適的容器中，任擇地連同可促進該組成物從容器中排出的推進劑一起，從而在施加時將其轉化為泡沫。其他泡沫形成技術包含例如“罐中袋”配方技術。如此配製的組成物通常含有低沸點烴，例如異丙醇。在體溫下施加和攪動這種組成物會導致異丙醇揮發並產生泡沫，其方式類似於加壓氣溶膠發泡系統。泡沫可為水基底或水醇泡沫，但通常配製為具有高酒精含量，在施加到使用者的皮膚上後，會迅速揮發，驅使活性成分穿過上層皮膚到達治療部位。
在一實施例中，本文提供的配方亦包含防腐劑，例如苯扎氯銨和硫柳汞及類似物；螯合劑，如依地酸鈉及類似物；緩衝液如磷酸鹽、檸檬酸鹽和醋酸鹽；等滲劑如氯化鈉、氯化鉀、甘油、甘露醇及類似物；抗氧化劑如抗壞血酸、乙醯半胱胺酸、焦亞硫酸鈉及類似物；芳香劑；黏度調節劑，例如聚合物，包含纖維素及其衍生物；和聚乙烯，以及酸和鹼以根據需要調整這些水性組成物的pH值。該組成物亦包含局部麻醉劑或其他活性物質。該組成物可作為噴霧劑、霧劑、滴劑及類似物使用。 範例 範例 1 ：化合物 (1) 對 β 澱粉樣蛋白 A β 1-42 的標靶親和力。
該實驗的目的為評估化合物(1)對錯誤折疊的Aβ 1-42單體的標靶親和力。使用體外表面電漿共振(SPR)技術測定親和力。SPR實驗允許研究化合物與較低濃度的Aβ 1-42之結合，並提供直接評估此種結合親和力的可能性。Biacore X100 SPR儀器在感側器晶片上配備兩個流動槽，用於即時結合研究。
Aβ 1-42(American Peptide Company, Sunnyvale, CA, USA)在六氟異丙醇(HFIP)中溶解至1 mg/ml。將試管在室溫下振盪1.5小時，在低結合Eppendorf試管中製備100 µg等分試樣，並在–80 °C冷凍30-60分鐘。凍乾過夜後，將等分試樣儲存在‑20 °C直至使用。為了製備單體，將一份經HFIP處理的Aβ等分試樣解凍並新鮮溶解在DMSO(無水)中。將此5 mM儲存液離心(5分鐘，13000 g)，並在即將固定前將上清液在10 mM乙酸鈉、pH 4.0中稀釋至100 µM。
Aβ單體係共價偶聯至CM7感側晶片(羧甲基化葡聚醣基質附著到金表面)的流動槽，表面基質上的Aβ 1-42密度為約1 pg/mm 2。為了固定人類Aβ 1-42單體，將經HFIP處理的胜肽溶解在DMSO中至5 mM，在10 mM乙酸鈉、pH 4.0溶液中稀釋至100 µM，並立即偶聯到感側晶片之一流動槽的表面。第二個流動槽作為參考，並用乙醇胺代替Aβ進行處理。為測定親和力，化合物(1)在0.3 nM至1000 nM的濃度範圍內測試，使用HBS-EP、0.1% DMSO作為運行緩衝液，在25 °C下進行。
藉由將化合物注射到乙醇胺對照流動槽引發的共振單位(RU)設定為參考反應，並減去由相同化合物注射到Aβ飽和流動槽中引發的RU。繪製在結合穩定態(結合曲線的高原區)獲得的每一RU與化合物的每一濃度之間的關係。Biacore X100軟體1.1版係用於記錄結合曲線並對其進行分析(繪製穩定態下每一RU與分析物濃度的關係圖、擬合該圖、決定K D值)。分析物與經固定之Aβ的解離平衡常數K D由穩態水平估計最大RU R max並計算K D，其為引起半R max的化合物濃度。
化合物(1)在Aβ單體下的K D為2.5 +0.6 nM (n=4)。結果如 圖1所示。與之前同類化合物GAL-101相比，其對標靶的親和力強4倍。 範例 2 ：化合物 (1) 在大鼠腦 中的藥物動力學。
本實驗目的為評估化合物(1)在大鼠腦中的藥物動力學。將化合物(1)皮下投予至經麻醉或清醒且自由活動的動物。已將微透析探針置於這些成年雄性Sprague Dawley大鼠的前額皮質中，以測量腦間質液(ISF)中化合物(1)的濃度，使用帶MS/MS偵測器的HPLC系統。
結果如 圖 2所示。 範例 3 ：化合物 (1) 在非常低濃度下對麻醉大鼠體內 LTP 的劑量依賴性影響。
本實驗目的為評估化合物(1)在非常低濃度下對麻醉大鼠體內LTP的劑量依賴性影響。化合物(1)經皮下投予，劑量為0.08 mg/kg、0.4 mg/kg和2.0 mg/kg。β澱粉樣蛋白Aβ 1-42已以強烈抑制LTP的濃度注入腦室。如 圖 3所示，令人驚訝的是，原本假設為非活性劑量的僅0.4 mg/kg(中間灰色)，其致使腦濃度峰值為10 nM，卻顯示出對LTP至少同樣有效的功效。 範例 4 ：化合物 (1) 對體外 LTP 實驗的劑量依賴性影響。
對於長期增強作用(LTP)實驗，使用來自2個月大的小鼠腦切片。在異氟醚麻醉下斷頭後獲得橫向海馬迴切片(350 µm 厚)。所有切片都放在一個保持室中至少60分鐘，之後轉移到一個超融合室進行細胞外記錄。溶液流過該室的流速為4 ml/min。溶液的組成為 124 mM NaCl、3 mM KCl、26 mM NaHCO 3、2 mM CaCl 2、1 mM MgSO 4、10 mM D-葡萄糖，和1.25 mM NaH 2PO 4，通入95% O 2/ 5% CO 2混合物起泡，最終pH值為7.3。所有實驗均在室溫下進行。將Aβ 1-42於DMSO中的儲存溶液添加到浴槽溶液中，使最終濃度為50 nM。場興奮性突觸後電位 (fEPSP)的細胞外記錄係由海馬迴CA1區的樹突狀區域獲得，使用充滿超融合溶液的玻璃微量吸取器。對於所有記錄，兩個刺激電極都用於利用LTP的輸入特異性，因而允許在同一切片內測量內部對照。在施加強直性刺激之前至少30分鐘進行穩定基線記錄。對於LTP誘導，高頻刺激(HFS)調節脈衝(100 Hz/1s；4-5 V)係藉由兩個獨立輸入施加至Schaffer側支連合路徑。在誘導LTP之前，Aβ 1-42已施加90分鐘。HFS在化合物(1)存在的情況下，從其中一個電極傳遞，並在該強直性刺激後至少60分鐘監測反應的增強。之後經由浴槽液施加任一Aβ 1-4290分鐘，之後在經由第二個電極傳遞HFS後嘗試在第二個輸入中誘導LTP。放大的fEPSP經過濾(3 kHz)、數位化(15 kHz)、測量和繪製( 圖 4A)。在峰值振幅的20%到80%之間測量fEPSP的斜率。fEPSP的斜率以相對於強直性刺激前的20分鐘對照期進行標準化。
在這些LTP實驗中使用各種濃度的化合物(1)。令人驚訝的是，當化合物(1)以僅10 nM的最低濃度施加時，可最佳地預防50 nM Aβ 1-42對海馬迴LTP的不利影響。 圖 4B總結致使不同化學計量Aβ 1-42/化合物(1)比例(10:1、2:1、1:5)的不同化合物(1)濃度的作用。LTP信號(fEPSP增強)係以HFS後最後50-60分鐘的平均值計算，顯示為條形圖。
化合物(1)和β澱粉樣蛋白Aβ 1-42之間的化學計量比的逆轉(reversal)列於下 表1中。
表 1. 此表顯示化合物(1)和β澱粉樣蛋白Aβ 1-42之間化學計量比的逆轉增強了化合物(1)的解毒強度。此表的數據取自圖4B所示的實驗。對照實驗定義為100%標準化LTP反應，而50 nM Aβ 1-42寡聚體的毒性作用定義為0%標準化LTP變化。使用通常化學計量過量的化合物(1)，即500 nM或100 nM，分別致使40.2%和34.7%的弱解毒作用。然而，逆化學計量比並使用表示代表供應不足5倍的非常低濃度(10 nM)的化合物(1)，顯著提高了解毒強度，達到88.1%。
對照實驗定義為100%標準化LTP反應，而50 nM Aβ 1-42寡聚體的毒性作用定義為0%標準化LTP變化。使用通常化學計量過量的化合物(1)，即500 nM或100 nM，分別致使40.2%和34.7%的弱解毒作用。然而，逆化學計量比並使用表示代表供應不足5倍的非常低濃度(10 nM)的化合物(1)，顯著提高了解毒強度，達到88.1%。
結合來自體外和體內LTP實驗的計算顯示，0.4 mg/kg 化合物(1)的皮下(s.c.)劑量致使大腦的細胞外空間中的化合物(1)濃度為10 nM，可完全解毒目前有毒的Aβ 1-42，並致使LTP信號完全恢復(請見 圖 3)。
在經腦室內(i.c.v.)注射6 µL寡聚物Aβ 1-42溶液 (1.67 mM)的動物中，觀察到LTP的顯著缺陷( 圖 3)。在記錄期結束時，LTP誘導後80-90分鐘，i.c.v.投予寡聚物Aβ 1-42後，測得的PS振幅為基線的138.1 ±4.1%  (n=18)，而注射PBS的動物 (n=12)為179.2 ±8.7%。在接受i.c.v注射 6 µL寡聚物Aβ 1-42的動物中，3種不同s.c.劑量之化合物(1)，即0.08、0.4和2 mg/kg，係於i.c.v.投予寡聚物Aβ 1-42之前投予。0.4 mg/kg和2 mg/kg化合物(1)會對產生後-TBS反應，相對於對照動物中觀察到的 (P＜0.05，單向方差ANOVA分析與事後Bonferroni 檢驗)。在記錄期結束時，LTP誘導後80-90 分鐘，在sc投予化合物(1)和i.c.v.投予寡聚物Aβ 1-42後測量到的PS振幅，2 mg/kg劑量組為基線的170.0 ±11.9 % (n=7)，0.4 mg/kg劑量組為基線的 174.7 ±16.0 % (n=6)，以及0.08 mg/kg劑量組為基線的139.6 ±13.1% (n=4)，相較之下，載劑處理的對照組為179.2 ±8.7 % (n=12)，以及i.c.v.注射投予寡聚物Aβ 1-42之動物組為138.1 ± 4.1% (n=18)。這些結果證實化合物(1)可高效抑制上述體外實驗中發現的Aβ 1-42毒性(如 圖 4B所示)。
雖然本文已說明和描述本發明的某些特徵，但為本領域的普通技術人員現在將聯想到許多修飾、替換、變化和等效物。因此，應當理解，所附申請專利範圍旨在涵蓋落入本發明的真實精神內的所有此類修飾和變化。
(無)
本發明的主題在說明書的結論部分中被特別指出並明確要求保護。然而，本發明的組織和操作方法，連同其目的、特徵和優點，在閱讀附圖時可藉由參考以下詳細描述得到最好的理解，其中：
圖1表示合物(1)對β澱粉樣蛋白Aβ 1-42單體的標靶親和力的圖示，使用表面電漿共振 (SPR)測得。合成Aβ 1-42用於此結合測定，該結合測定使用配備有兩個流動槽的Biacore X100生物感側器儀器進行。使用胺偶合套組將Aβ 1-42共價偶合至CM7感側器晶片的一個流動槽上。HBS-EP作為測定運行緩衝液。分析物化合物(1)以0.3 nM至至多1000 nM的濃度，在25°C下以10 µL/min的流速注入感測器晶片180秒。在穩定態下評估反應，繪製成濃度圖，並藉由四參數邏輯方程擬合，得到K D= 2.5 nM (n=4)。K D(解離常數)為標靶親和力的量度，代表引起半最大結合度的化合物(1)濃度。
圖2表示化合物(1)在大鼠腦中的藥物動力學的圖示。化合物(1)以0.4 mg/kg ( )和2.0 kg/kg ( O, )的劑量進行皮下(s.c.)注射投予。將微透析探針置於這些成年雄性Sprague Dawley大鼠的前額皮質中，以測量腦間質液(ISF)中化合物(1)的濃度，使用具有MS/MS偵測器的HPLC系統測量。以0.10 µL/min的流速和0.8 µL/min的載體流速收集透析液樣本。動物被麻醉或是清醒且自由活動。歷時360分鐘的微透析數據以線性刻度表示，為4次測量的平均值 +SEM。
圖3代表化合物(1)在極低濃度下對麻醉大鼠體內LTP的劑量依賴性影響的圖示。所提供的為在θ爆發刺激(TBS)後80-90分鐘的群峰電位(PS)振幅的標準化LTP。化合物(1)皮下投予，劑量為0.08 mg/kg、0.4 mg/kg和2.0 mg/kg。β澱粉樣蛋白Aβ 1-42已以強烈抑制LTP的濃度注入腦室(黑色柱)。皮下投予劑量2 mg/kg化合物 (1)(深灰色)如預期使LTP信號標準化，同時達到腦濃度約60 nM(請見 圖 2)。然而，原本假設為非活性劑量的僅0.4 mg/kg(中間灰色)，其致使腦濃度峰值為10 nM (請見 圖 2)，卻顯示出對LTP至少同樣有效的功效。將劑量繼續減少5倍(淺灰色)則會導致藥理作用喪失。
圖4A 至B。 圖 4A說明體外LTP實驗圖，使用在23 °C下、以50 nM Aβ 1-42及/或10 nM化合物(1)進行超融合(superfuse)的大鼠腦切片。加入化合物(1)溶液90分鐘，之後在第一次輸入(深灰色圓圈)輸送HFS。在該濃度下，化合物(1)允許誘導LTP。為了確保Aβ 1-42介導效應的有效性，在單獨的切片中額外進行Aβ 1-42(50 nM，封閉圓圈，n=12)的交錯實驗。在Aβ 1-42存在的情況下，10 nM的化合物(1)在第二次輸入誘導LTP時能夠預防LTP阻斷(淺灰色圓圈)。代表性場興奮性突觸後電位(fEPSP)顯示在頂部。
圖4B表示基於 圖 4A所示的LTP實驗，化合物(1)對大鼠腦切片中體外LTP的劑量依賴性影響的圖示。由50 nMβ澱粉樣蛋白Aβ 1-42單體形成的毒性Aβ 1-42寡聚體幾乎完全阻斷LTP反應(黑色柱)。500 nM和100 nM的化合物(1)只能部分減輕Aβ 1-42的毒性作用。然而，濃度低10倍的10 nM卻具有明顯更強的作用，幾乎完全阻斷Aβ 1-42的毒性。令人驚訝的是，10 nM的功效意味著1分子的化合物(1)可以解毒5分子的Aβ 1-42。這駁斥了先前的科學狀態，其聲稱需要過量的解毒劑。數據顯示為5次實驗的平均值 (n=5) ± 標準偏差。
應當理解，為了簡單和清楚說明，圖中所示的元件未必按比例繪製。例如，為了清楚起見，一些元件的尺寸可能相對於其他元件被放大。此外，在認為合適的情況下，附圖標記可以在附圖中重複以指示相對應或類似的元件。
(無)

Claims (34)

  1. 一種在有需要的個體中治療或預防蛋白質錯誤折疊和沈積疾病的方法，該方法包含向該個體投予低劑量的化合物(1) 化合物(1)， 從而治療或預防所述個體的該蛋白質錯誤折疊和沈積疾病。
  2. 如請求項1所述的方法，其中低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度小於50 nM。
  3. 如請求項1和2所述的方法，其中低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為10 nM。
  4. 如請求項1和2所述的方法，其中低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為3 nM。
  5. 如請求項1和2所述的方法，其中低劑量投予致使化合物(1)在作用部位的濃度為1 nM。
  6. 如請求項1所述的方法，其中所述蛋白質錯誤折疊和沈積疾病選自於阿茲海默症(AD)、早發性阿茲海默症、遲發性阿茲海默症、症狀前阿茲海默症、第II型糖尿病、血清澱粉樣蛋白A病(SAA澱粉樣病變)、遺傳性冰島症候群、多發性骨髓瘤、髓樣癌、主動脈澱粉樣病變、心臟澱粉樣病變、胰島素注射型澱粉樣病變、普里昂蛋白(prion)-系統性澱粉樣病變、慢性發炎性澱粉樣病變、老年系統性澱粉樣病變、腦下垂體澱粉樣病變、遺傳性腎澱粉樣病變，以及家族性非神經性澱粉樣病變。
  7. 如請求項1所述的方法，其中所述蛋白質錯誤折疊和沈積疾病選自於帕金森氏病、亨丁頓氏舞蹈病、庫賈氏症(Jacob-Creutzfeld disease)、普里昂蛋白病和瘋牛病。
  8. 如請求項1所述的方法，其中所述蛋白質錯誤折疊和沈積疾病包含澱粉樣蛋白-相關疾病。
  9. 如請求項8所述的方法，其中所述澱粉樣蛋白-相關疾病包含阿茲海默症(AD)、早發性阿茲海默症、晚發性阿茲海默症、症狀前阿茲海默症或其任何組合。
  10. 如請求項9所述的方法，其中所述治療或預防包含在該個體中改善認知缺陷、改善記憶缺失、減少異常行為、減少幻覺、減少空間定向力缺失、減少運動失能症、減少攻擊性、改善日常生活活動的能力，或癡呆症的其他症狀，或其任何組合。
  11. 如請求項8所述的方法，其中所述澱粉樣蛋白-相關疾病包含糖尿病性視網膜病。
  12. 如請求項1至11項中任一項所述的方法，其中所述投予為全身投予。
  13. 如請求項12所述的方法，其中所述全身投予為口服投予、直腸投予、經黏膜投予、鼻內投予、肌肉內投予、皮下投予、經皮投予、鞘內投予、直接腦室內投予、靜脈內投予、腹膜內投予或鼻內滴注。
  14. 如請求項13所述的方法，其中所述口服投予包含在0.03至0.3 mg/kg化合物(1)範圍內的劑量。
  15. 如請求項13所述的方法，其中所述靜脈內投予包含在0.01至0.1 mg/kg化合物(1)範圍內的劑量。
  16. 如請求項8所述的方法，其中所述澱粉樣蛋白-相關疾病選自於青光眼或年齡-相關性黃斑部病變(AMD)。
  17. 如請求項16所述的方法，其中該青光眼選自於由原發性閉角型青光眼、開角型青光眼(原發性和繼發性二者)、廣角型青光眼、類固醇誘發的青光眼、外傷性青光眼、繼發性閉角型青光眼和新生血管性青光眼組成之群組。
  18. 如請求項16至17所述的方法，其中所述投予為眼部投予。
  19. 如請求項18所述的方法，其中所述眼部投予係藉由滴眼劑、眼霜、眼藥膏、眼部噴霧劑、眼內儲存型配方，藉由注射包括眼內注射、眼內或眼周注射，包含眼內液、儲存型配方、固體和半固體眼內載體和基質，或眼用裝置如隱形眼鏡和薄膜。
  20. 如請求項19所述的方法，包含將少於1 mg的化合物(1)作為單次劑量投予至有需要的個體的眼部。
  21. 如請求項1至20中任一項所述的方法，其中所述方法包含向所述個體投予初始載入劑量和進一步投予多個後續維持劑量之所述化合物(1)。
  22. 如請求項21所述的方法，其中所述初始載入劑量係每天投予1至3次，持續1天至1個月。
  23. 如請求項21所述的方法，其中所述維持劑量係每週一次、每兩週一次或每四個星期一次投予。
  24. 如請求項21至23中任一項所述的方法，其中該維持劑量為初始載入劑量之10%至75%。
  25. 如請求項1所述的方法，其中在至少一天的第一階段，每天向該個體投予所述化合物，隨後為至少一周的第二階段，其中不投予所述化合物，隨後重複所述至少一天的第一階段，其中每天向該個體投予所述化合物。
  26. 如請求項1所述的方法，其中所述化合物(1)為醫藥組成物的活性成分，該醫藥組成物亦包含生理上可接受的載體。
  27. 如請求項26所述的方法，其中所述醫藥組成物適於口服投予。
  28. 如請求項26所述的方法，其中所述醫藥組成物適於眼部投予。
  29. 一種在個體中抑制Aβ毒性的方法，包含投予低劑量的化合物 (1) 化合物(1)， 從而抑制所述個體中的Aβ毒性。
  30. 如請求項29所述的方法，其中低劑量投予致使作用部位處的濃度小於50 nM。
  31. 如請求項29和30所述的方法，其中低劑量投予致使作用部位處的濃度達到10 nM。
  32. 如請求項29和30所述的方法，其中低劑量投予致使作用部位處的濃度達到3 nM。
  33. 如請求項29和30所述的方法，其中低劑量投予致使作用部位處的濃度達到1 nM。
  34. 一種逆轉或預防錯誤折疊和聚集的β澱粉樣蛋白，即毒性Aβ寡聚物的毒性作用的方法，藉由使用相對供應不足的化合物(1)(逆化學計量比)以達成更強的解毒效應。
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