BRPI1106969A2 - composição contendo guanabenzeno para tratamento da amiloidose cutânea primária - Google Patents

Abstract

composição contendo guanabenzeno para tratamento da amiloidose cutânea primária. a presente invenção refere-se à composição farmacêutica tendo o guanabenzeno como substância ativa e indicada para o tratamento da amiloidose cutânea primária. a composição da presente invenção pode apresentar-se na forma de creme, gel, gel-creme, pomada, loção ou qualquer outra forma farmacêutica destinada ao uso tópico. o efeito do guanabenzeno sobre as proteínas anômalas causadoras da amiloidose cutânea primária, de acordo com a presente invenção, não está relacionado à ação desta droga como agonista alfa-2 adrenérgico, como nas outras indicações que esta substância apresenta de acordo com o estado da técnica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO CONTENDO GUANABENZENO PARA TRATAMENTO DA AMILOI-DOSE CUTÂNEA PRIMÁRIA".

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a uma composição tópica contendo guanabenzeno como substância ativa e ao uso do guanabenzeno na preparação de uma composição farmacêutica para tratar a amiloidose cutânea primária. Tal composição farmacêutica para tratamento da amiloidose cutânea primária destaca-se pelo fato de o mecanismo de ação do guanabenzeno na terapia em questão não estar relacionado à ação agonista alfa-2 adre-nérgico já conhecida para esta substância.

Bases Teóricas 1. Amiloidoses 1.1. Aspectos Históricos A primeira descrição clínica provável de amiloidose data do século XVII e aconteceu quando Bonet descreveu um paciente com abscesso hepático, associado a um baço aumentado que continha numerosas "pedras brancas". Em 1846, Rokitansky, ao observar pacientes com síndromes con-sumptivas com fígado com "aspecto de toucinho" e tumores no baço, foi o primeiro a salientar a entidade patológica destes achados.

Em 1854, então, Virchow observou que, aplicando a mesma técnica utilizada para corar o amido, estes "infiltrados homogêneos" do fígado e do baço apresentavam uma coloração azul-violeta, chamando-os assim de "amilóides", ou seja, semelhantes ao amido, fazendo referência ao termo criado pelo botânico alemão Mathias Schleiden, em 1838, para descrever o componente amiláceo normal das plantas (Lobato, 2006).

Poucos anos depois, em 1859, a natureza protéica da doença foi demonstrada por Schmidt, Friedrich e Keckulé, e, embora inadequada, a nomenclatura proposta por Virchow foi mantida. A amiloidose abrange diversas síndromes clínicas caracterizadas pela deposição extracelular de uma substância protéica que, na dependência do local e da quantidade depositada, leva a um maior ou menor com- prometimento funcional do órgão.

Em 1959, estudos ultra-microscópicos realizados por Cohen e Calkins invalidaram o conceito primitivo sobre o caráter homogêneo amilói-de, demonstrando que as proteínas amilóides são fibrosas e constituídas por fibrilas rígidas, não ramificadas (Eichbaum,1979).

Mais de 70 anos após, Divry e Florkin coraram os agregados a-milóides com Vermelho Congo e observaram que estes, sob luz polarizada, apresentavam birrefringência verde, método utilizado, até os dias atuais, para o diagnóstico das amiloidoses (Botelho & Lupi, 2008). 1.2. Definição As amiloidoses são um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas por depósitos de proteínas fibrilares insolúveis em tecidos e órgãos. Dentre elas, incluem-se diferentes patologias como a Doença de Alzheimer, a Doença de Parkinson, o Diabetes Mellitus do tipo II, além de várias formas de amiloidose sistêmica e localizada, como a amiloidose cutânea primária (Botelho & Lupi, 2008).

As amiloidoses sistêmicas e a amiloidose cutânea primária, por exemplo, são entidades patológicas totalmente dissociadas. No primeiro caso, existe depósito de proteínas amorfas e material amilóide preferencialmente na túnica média dos vasos e a origem deste material se dá na medula óssea e em células do sistema imunológico. No caso das amiloidoses cutâneas, parece haver uma simples degeneração do citoplasma do queratinócí-to epidérmico, célula do epitélio escamoso estratificado, talvez após traumas repetidos à pele ou excessiva exposição solar, com formação secundaria de material amilóide que se deposita logo nas papilas dérmicas, bem distante do local de deposição das formas sistêmicas.

Muitas doenças descritas no passado ainda conservam nomenclaturas ultrapassadas e que devem ser modificadas. Este é o caso das amiloidoses sistêmica e cutânea. Trata-se de duas moléstias completamente distintas sob a óptica da fisiopatologia, clínica, diagnóstico, terapêutica e prognóstico, ou seja, tudo que caracteriza uma entidade patológica. A única conexão existente entre as amiloidoses sistêmicas e cutâneas é o fato de ambas terem depósito de material com característica tintorial de amilóide, fato que fez os antigos patologistas, classificassem estas moléstias tão diferentes com um mesmo nome. Seguindo esta mesma maneira equivocada, patologistas da mesma época em que as amiloidoses foram descritas também chamavam de "lúpus" moléstias tão diferentes como o lúpus eritemato-so sistêmico, doença auto-imune, e o lúpus vulgar, na verdade, uma tuberculose cutânea; o fato de dividirem a nomenclatura de "lúpus" não coloca estas duas doenças no mesmo grupo, obviamente, da mesma maneira que as duas formas de amiloidose claramente não são similares.

As proteínas envolvidas em cada uma das doenças incluídas no grupo das amiloidoses não são bioquimicamente relacionadas umas às outras, assim como possuem mecanismos fisiopatológicos distintos, mas, por compartilharem algumas características, como a birrefringência verde à luz polarizada após coloração com Vermelho Congo e a configuração em folhas β pregueadas à difração por raios-X, acabaram sendo reunidas em um único grupo. 1.3. Etiologia e Patogenia A amiloidose é uma doença causada pelo depósito de um tipo de proteína extracelular, a chamada proteína amilóide (Dhodapkar et al. 2000). Como conseqüência de diferentes fatores, ocorre uma sequência de alterações no dobramento de proteínas que induz o depósito de fibrilas ami-lóides insolúveis, principalmente, nos espaços extraceluiares de órgãos e tecidos (Sipe & Cohen, 2006). O processo de agregação de proteínas que ocorre na amiloidose resulta na produção de polímeros ordenados que formam protofilamentos e fibrilas com estrutura β pregueada (Seldin & Sanchorawala, 2006). Esta estrutura consiste em várias lâminas de polipeptídeos, colocadas umas sobre as outras e dobradas sobre si mesmas, sendo cada lâmina ligada à seguinte por pontes de hidrogênio (Figura 1) (Alberts et al. 1994; Botelho & Lupi, 2008). A Figura 1 demonstra uma representação esquemática das duas maiores estruturas protéicas secundárias: (A) alfa hélice e (B) folhas β pre- gueadas. Os círculos vermelhos representam as moléculas de oxigênio, os cinzas, as moléculas de carbono, as azuis, os grupamentos de nitrogênio, e as brancas, as moléculas de hidrogênio. Em (A), as linhas verdes e os números mostram as distâncias entre as moléculas (Figura reproduzida da internet: http://pharm1.pharmazie.unigreifswald.de/bednarski web/web/data/personen /Lectures/PMC/Wechselwirkunqen/Alpha-helix.ipqj. Em (B), as linhas tracejadas representam as pontes de hidrogênio entre as folhas β pregueadas, e as moléculas de hidrogênio e os outros grupamentos laterais não foram mostrados para simplificar o esquema (Botelho & Lupi, 2008).

Geralmente, as fibrilas amilóides, além de possuírem estruturas secundárias idênticas (configuração em folha β pregueada), apresentam uma ultra-estrutura peculiar, contendo pentraxina amilóide P sérica (SAP) e glicosaminoglicanos, muito embora, também possam ser encontrados depósitos de proteína (por exemplo, no cérebro ou nos rins) que carecem da mor-fologia fibrilar clássica do amilóide e da presença de SAP (Sipe & Cohen, 2006).

Anteriormente, acreditava-se que era apenas o acúmulo de fibrilas no espaço extracelular o responsável pelo distúrbio físico e pela consequente disfunção no tecido circundante. Entretanto, teorias recentes sugerem que as lesões que ocorrem nos tecidos se devem a múltiplos mecanismos. Acredita-se que não sejam apenas os depósitos de fibrilas na sua forma terminal que produzam a doença, mas também as suas estruturas precursoras e a maneira como podem interagir com as células, gerando toxicidade às mesmas (Seldin & Sanchorawala, 2006). Assim, embora se fale de amiloidose como um grupo de doenças, fica evidente que cada doença possui suas particularidades e diferentes mecanismos fisiopatogênicos. 1.4. Classificação A amiloidose é caracterizada por ser uma doença de depósito de fibrilas amilóides insolúveis nos espaços extracelulares de órgãos e tecidos (Sipe & Cohen, 2006). Dependendo da natureza bioquímica da proteína precursora amilóide, as fibrilas amilóides podem depositar-se localmente ou a- cometer praticamente todos os sistemas orgânicos do corpo, podendo não ter nenhuma consequência clínica aparente ou estar associado a alterações fisiopatológicas graves (Lobato, 2006). Assim, as amiloidoses podem ser classificadas de duas formas: pela identidade da proteína formadora das fi-brilas, como tem sido preconizado mais recentemente, ou pela manifestação clínica. a) Classificação pela identidade da proteína formadora das fibri-las Sabe-se que o padrão de depósito amilóide e, consequentemente, a sintomatologia da doença, estão relacionados ao tipo de proteína precursora, sendo esta, por sua vez, dependente da doença subjacente. Por conta disso, mais recentemente, tem havido uma tendência de classificação da doença de acordo com a natureza das proteínas precursoras das proteínas fibrilares amilóides (Álvarez-Ruiz et al. 2005), conforme detalhado na Tabela 1.

Tabela 1: Proteínas fibrilares amilóides e seus precursores. PROTEÍNA ηηΓΛΜηΡΛη Λ SÍNDROME OU TECI- PRECURSOR (S) OU LO- «~n.irT.rv»P

AMILÓIDE ~ DOS ACOMETIDOS CALIZADA (L) AL Cadeia leve de S, L Primária imunoglobulina ; Associada ao Mieloma AH Cadeia pesada S, L Primária de imunoglobuli- Associada ao Mieloma na ATTR Transtiretina S Familiar S Sistêmica senil L? Tenossinóvia Αβ2Μ B2- S Rins microglobulina L? Articulações AA AA (Apo) sérica S Secundária, reativa AapoAI Apolipoproteína S Familiar Al AApoAII Apolipoproteína S Familiar All PROTEÍNA ηηρΛ1ιηρηη Ϊ?ΤΙ^?!0^λ SÍNDROME OU TECI-' PRECURSOR (S) OU LO- AMILOIDE ' M„nA(ll DOS ACOMETIDOS CALIZADA (L) Agel Gelsolina S Familiar Alys Lisozima S Familiar Afib Cadeia do fibri- S Familiar nogênio Acys Cistatina C S Familiar M Precursor da pro- L Doença de Alzheimer teína Αβ (ΑβΡΡ) Envelhecimento AprP Proteína priônica L Encefalopatias enpongi- formes Acal (Pro) calcitonina L Tumores de células C da tireóide A1APP Prolipeptídeo a- L Ilhotas de Langerhans milóide dos ilhéus Insulinomas pancreáticos AANF Factor natriurétí- L Aurículas cardíacas co auricular Apro Prolactina L Envelhecimento da hipó- fise Prolactinomas Ains Insulina L latrogênica Amed Lactaderina L Aórtica senil, túnica mé- dia Aker Cerato-epitelina L Córnea, familiar Adaptado de Sipe & Cohen, 2006. b) Classificação pela manifestação clínica Classicamente, as amiloidoses são divididas de acordo com seu quadro clínico. Assim, se os depósitos amilóides ocorrem em diversos órgãos, denomina-se amiloidose sistêmica, e se afetarem um único tecido ou órgão, denomina-se amiloidose localizada. - Amiloidoses Sistêmicas Em relação às amiloidoses sistêmicas, existem três principais categorias: 1. Amiloidose Primária (também chamada de amiloidose de cadeias leves (AL) ou amiloidose associada ao Mieloma Múltiplo) - resulta da formação de fibrilas por fragmentos de cadeias leves de anticorpos mono-clonais. A estrutura primária de cada cadeia leve formadora de amilóide é singular, refletindo as características do clone de células B que a produziu (Dhodapkar et al. 2000; Seldin & Sanchorawala, 2006; Sipe & Cohen, 2006). 2. Amiloidose Secundária (também chamada de Amiloidose por amilóide AA, Amiloidose reativa ou adquirida) - ocorre mais frequentemente como complicação de uma doença ínflamatória crônica. Durante a inflamação, algumas citocinas inflamatórias estimulam a síntese hepática de amilóide A sérico, o precursor das fibrilas AA. Neste caso, o tratamento eficaz da inflamação subjacente bloqueia o estímulo para a síntese do precursor (Sipe & Cohen, 2006). 3. Amiloidose Hereditária - associada a mutações que intensificam o dobramento inadequado das proteínas e a formação de fibrilas insolúveis. Envolvem diferentes precursores e, consequentemente, diferentes formas clínicas (Sipe & Cohen, 2006). - Amiloidoses Localizadas As amiloidoses localizadas ocorrem em órgãos isolados, sem qualquer evidência de comprometimento sistêmico e, assim como as amiloidoses sitêmicas, formam um grupo heterogêneo de doenças, com mecanismos fisiopatogênicos e manifestações clínicas bastante distintas.

Algumas formas descritas de amiloidose localizada são: (a) Doença de Alzheimer, onde há depósito de proteína β amilóide (Αβ) nas paredes vasculares cerebrais e placas neuríticas; (b) Amiloidose derivada de hormônios polipeptídicos, onde ocorrem depósitos amilóides em tecidos e tumores produtores de poplipeptídeos; (c) Amiloidose corneana localizada, associada a mutações no gene BIGH3 e depósito de ceratoepitelina (AKer) na córnea e (d) Amiloidose cutânea localizada, que será descrita a seguir.

Amiloidose Cutânea Localizada A amiloidose cutânea localizada é uma doença relativamente comum e pode ocorrer de forma primária ou secundária a processos infecciosos ou neoplásicos e não deve ser confundida com a forma sistêmica, relacionada à maior morbidade. a) Amiloidose cutânea secundária: Não é raro observar depósitos amilóides associados a outras doenças dermatológicas. Nestas situações, as proteínas amilóides geralmente são vistas dentro do estroma das lesões associadas ou no tecido con-juntivo subjacente. As paredes dos vasos e os apêndices dérmicos não são afetados pelos depósitos, como nas formas sistêmicas. Várias são as der-matoses em que o amilóide pode estar associado, como: ceratose actínica, carcinoma basocelular e micose fungóide (Habermann, 1976). b) Amiloidose cutânea primária, idiopática ou genuína: A noção de amiloidose cutânea genuína (ACG) foi criada em 1955 (Amyloidosis cutis própria), onde a teoria de formas exclusivamente cutâneas começou a ser formulada (Rabello, 1981).

Brownstein & Helwig (1970), nos Archives of Dermatology, no que diz respeito ao lichen amyloidosus and the macular variant, a atualmente denominada ACG, já faz a advertência de que não há necessidade de procurar amiloidose visceral, entre outros motivos, porque autópsias realizadas mostraram-se inteiramente negativas quanto à presença de depósitos amilóides extracutâneos.

Um importante ponto que distingue a amiloidose cutânea localizada das formas sistêmicas é a hístogênese da amilóide, que se apresenta de forma diferenciada. Acredita-se que a formação da substância amilóide na amiloidose cutânea localizada se dê a partir das camadas profundas da epiderme, por degeneração de seus queratinócitos (Black, 1971). Esta característica histológica, longe de ser uma simples curiosidade, é o fator definidor da moléstia, uma vez que, por gerar depósito amilóide localizado e muito superficial, a amiloidose cutânea traduz-se em uma doença pouco grave, localizada e de curso benigno e insidioso, totalmente diferente da amiloidose sistêmica, que possui depósito vascular, curso grave e agressivo, grande morbidade e péssimo prognóstico. A amiloidose cutânea primária afeta cerca de 1 a 2% da população e pode se apresentar de quatro diferentes formas clínicas: a. Amiloidose cutânea primária maculosa: máculas acastanhadas com tendência à confluência, pruriginosas, normalmente localizadas na região interescapular; b. Amiloidose cutânea primária maculopapulosa: máculas e pá-pulas acastanhadas de distribuição linear, pruriginosas, normalmente localizadas na região interescapular; c. Amiloidose cutânea primária papulosa ou líquen amilóide: pá-pulas recobertas por superfície áspera e encimadas por crostas localizadas na região pré-tibial e muito pruriginosas; d. Amiloidose cutânea primária nodular: lesão isolada nodular subcutânea aderida aos planos superficiais não pruriginosa e não dolorosa; sem localização preferencial. Considerada por alguns autores como uma forma de plasmocitoma extramedular.

Apesar das múltiplas tentativas terapêuticas ao longo dos anos, como corticoesteróides tópicos, imunomoduladores (tacrolimus, pimecroli-mus), agentes ceratolíticos (ácido salicílico) em diversas concentrações e formulações e outros agentes irritativos locais (ácido glicólico e retinóico), a doença permanece como um desafio terapêutico, não havendo nenhuma descrição comprovada de regressão da moléstia com qualquer destas modalidades terapêuticas. 2. O Guanabenzeno O guanabenzeno é classicamente um agonista dos receptores alfa-2 adrenérgicos, que tem sido utilizado na medicina humana como droga de ação vasoativa, indicado rotineiramente no tratamento da hipertensão arterial.

Com base em suas ações sobre os receptores adrenérgicos, seu uso também foi proposto no tratamento de outras patologias, como lesões do sistema nervoso central decorrentes de trauma ou doença.

Os agonistas dos receptores alfa-2 adrenérgicos quando administrados por via intravenosa ou intramuscular possuem, ainda, ação sedati- va, relaxante muscular e analgésica, e seu uso como sedativo, tranquilizante e analgésico também foi proposto para uso veterinário.

Nos últimos anos, tem crescido muito o interesse por drogas de ação anti-prions. Neste contexto, diversas drogas vêm sendo sistematicamente testadas, entre estas o guanabenzeno.

Recentemente, foi demonstrada ação do guanabenzeno in vivo contra proteínas priônicas (Tribouillard-Tanvier et al. 2008 a). O mecanismo de ação por meio do qual a droga promove remoção das proteínas priônicas parece estar relacionado com uma possível interação da droga com os ribossomos, organelas responsáveis pela produção de proteínas e sua estruturação, por um mecanismo RNA-dependente (Tribouillard-Tanvier et al. 2008 b).

Embora ainda existam muitos pontos a serem elucidados, está claro que o efeito do guanabenzeno sobre proteínas de conformação inadequada não está relacionado à ação desta droga como agonista alfa-2 adre-nérgico, o que é ratificado pelo fato de outras drogas agonistas dos receptores alfa-2 adrenérgicos não possuírem ação contra príons (Tribouillard-Tanvier et al. 2008 a).

Estado da Técnica O pedido de patente US 2008/0275129 revela o uso de guanabenzeno para a preparação de um medicamento para o tratamento de lesões neurológicas, preferivelmente lesão de medula espinhal. No entanto, nada é dito quanto à amiloidose cutânea primária, assim como o mecanismo de ação não é descrito. O documento WO 2001/089508 A1 é direcionado ao campo veterinário e se refere à composição compreendendo derivados de guanidina, tais como guanabenzeno e acetato de guanabenzeno, para produzir um efeito analgésico e sedativo de rápida ação e longa duração em um animal. Como pode ser observado, o uso revelado neste documento é totalmente diferente do propósito da presente invenção e, portanto, não é relevante. A patente US 6413962 confere proteção para um método para tratar um mamífero, colocando-o sob anestesia, compreendendo administrar uma quantidade de composto guanidino. Esta patente também revela uma composição compreendendo compostos aromáticos contendo grupo guanidino utilizada para a indução da anestesia. Portanto, o objetivo deste documento é totalmente diferente do propósito da presente invenção e, desta forma, também não é relevante. A patente européia EP 1 908 465 B1, intitulada "Use of chlorine guanabenz derivatives for treating prion-based diseases", relata a indicação do guanabenzeno e seus derivados para o tratamento de doenças priônicas, mas não descreve o seu mecanismo de ação nestes casos. O documento WO/2009/065116, por sua vez, descreve um método para tratar púrpura, através da administração de uma quantidade tera-peutícamente eficaz de um agonista de receptor α adrenérgico. Dentre os possíveis agonistas de receptor alfa adrenérgico está o guanabenzeno. No entanto, como já mencionado acima, o mecanismo de ação do guanabenzeno no tratamento da amiloidose cutânea primária não se dá através de ativação de receptor alfa adrenérgico.

Por fim, o pedido de patente norte-americano US 2006/264515 A descreve um método para melhorar telangiectasia através da aplicação tópica de uma composição compreendendo pelo menos um agonista de receptor alfa adrenérgico. Apesar de tal documento mencionar o guanabenzeno como possível componente, o mesmo não é impeditivo para a presente invenção, uma vez que o guanabenzeno atua ali como agonista de receptor alfa adrenérgico para o tratamento de telangiectasia. Não é revelado nem sugerido, em momento algum no referido documento, um mecanismo de a-ção alternativo para o guanabenzeno, através do qual seria possível o tratamento de amiloidose cutânea primária. Assim, tal documento não antecipa a presente invenção.

De acordo com a literatura, não há relato de que drogas com a-ção anti-príon sejam eficazes para o tratamento da amiloidose cutânea primária. Na verdade, doenças priônicas e amiloidoses guardam apenas uma correlação, que é a prevalência do depósito amilóide. No entanto, considera-se o depósito de material amilóide como o fator etiopatogênico primário na amiloidose e um achado totalmente periférico e secundário no caso das moléstias por príons. É muito mais fácil listar a falta de semelhança entre ambos os grupos citados do que sua similaridade, que se resume ao deposito amilóide. Listamos abaixo algumas das muitas diferenças entre os referidos grupos que mostram claramente sua origem, manifestação e evolução muito distintas: a. Amiloidoses cutâneas são moléstias benignas, localizadas e sem capacidade de disseminação, enquanto mínimas quantidades de material priônico podem ser mortais, têm tendência a disseminação e sistemiza-ção; b. Todos os métodos conhecidos de esterilização, exceto talvez a incineração, são ineficazes para material priônico, enquanto material amilóide é facilmente dissociado por proteases; c. Não há qualquer descrição de infecção com material proveniente de amiloidose cutânea, apesar dos muitos anos de biópsias de pele; da mesma forma, um paciente com amiloidose cutânea não transmite sua doença pelo contato com conjugue ou familiares, enquanto príons são compro-vadamente altamente infectivos e transmissíveis por via oral, por material cirúrgico e biológico contaminado e, talvez, por ectoparasitas que infestam a pele (larvas de mosca, ácaros, etc); d. Histologicamente são doenças muito diversas. Nas infecções priônicas predomina a espongiose celular e apoptose, enquanto nas amiloidoses há uma simples deposição amilóide sem processo inflamatório detec-tável; apoptose não é observada e muito menos qualquer tipo de alteração celular como espongiose; e. No caso das doenças priônicas já há um amplo mapeamento o seqüenciamento dos defeitos genéticos relacionados e da predisposição a desenvolver a moléstia entre indivíduos homozigotos na posição 122 do gene príon para o aminoácido metionina. Nada similar foi jamais descrito no caso de qualquer amiloidose, seja ela sistêmica ou cutânea. A Presente Invenção Apesar das grandes diferenças entre ambos os grupos, a total falta de perspectivas terapêuticas para a amiloidose nos dias de hoje levou os inventores da presente invenção a testar a efetividade de drogas de ação anti-prion no tratamento tópico da amiloidose cutânea primária..

Inicialmente, a Clorpromazina (creme 1%, 1 x/dia) foi aplicada em um paciente apresentando diagnóstico de amiloidose cutânea primária do subtipo maculosa, que apresentava mácula hipercrômica pruriginosa no dorso com dois anos de evolução e crescimento centrífugo lento. Este paciente já havia feito uso prévio de corticoesteróídes tópicos e manipulações contendo ácido salicílico a 5%, sem resultado expressivo, como a maioria dos casos de amiloidose cutânea primária. Em maio de 2010, este paciente iniciou o uso de formulação tópica de clorpromazina. Oito dias após, evoluiu com piora do prurido e suspendeu-se o tratamento. As Figuras 2 e 3 mostram, respectivamente, a lesão inicial e a lesão 30 dias após o tratamento, evidenciando ausência de melhora. A despeito da resposta terapêutica ruim obtida com esta droga, os inventores da presente invenção optaram por testar o guanabenzeno em uma paciente com diagnóstico confirmado de amiloidose cutânea primária do subtipo maculosa já com 5 anos de evolução. A paciente havia sido tratada previamente com corticoesteróides tópicos (dipropionato de betametaso-na e clobetasol), agentes despigmentantes tópicos (hidroquinona 5%) e ácido retinóico tópico na concentração de 0,05% sem qualquer resposta clínica. Como manifestação clínica da doença, a paciente apresentava mácula de coloração amarronzada medindo cerca de 10 cm na região interescapular e intenso prurido local que não melhorava nem mesmo com uso de anti-histamínicos orais, como hidroxizina 25mg e fexofenadina 180mg (Figura 4). Com o uso da formulação contendo guanabenzeno (em creme 0,5%, 1 x/dia), a paciente, surpreendentemente, evoluiu com o controle do prurido, fato observado já com 2 semanas do uso diário do guanabenzeno, e com progressiva diminuição da área da lesão; primeiro observou-se o clareamento progressivo da mácula amarronzada seguido da redução das dimensões da lesão, mais precocemente nas áreas periféricas. Trinta e três dias após o início do tratamento, a paciente já apresentava melhora importante da lesão (Figura 5).

Conforme exposto acima, a presente invenção comprovou que o guanabenzeno, surpreendentemente, apresenta excelentes resultados no tratamento da amiloidose cutânea primária. O resultado obtido com o guanabenzeno foi satisfatório e completamente inesperado e tal fato confirmou o que já se sabia sobre a diferença fisiopatogênica entre doença priônica e amiloidose cutânea primária, reforçando a hipótese de que tratamentos anti-príon não são eficazes para a-míloidose cutânea.

Apesar das múltiplas tentativas terapêuticas ao longo dos anos, como corticoesteróides tópicos, imunomoduladores (tacrolimus, pimecroli-mus), agentes ceratolíticos (ácido salícilico) em diversas concentrações e formulações e outros agentes irritativos locais (ácido glicólico e retinóico), o tratamento da amiloidose cutânea primária permanece como um desafio terapêutico, não havendo nenhuma descrição comprovada de regressão da moléstia com qualquer destas modalidades terapêuticas atuais. Neste cenário, o desenvolvimento de uma composição farmacêutica para o tratamento eficaz da amiloidose cutânea primária representa um grande avanço terapêutico e a presente invenção abre a excitante perspectiva da utilização do guanabenzeno, por via tópica, para tratamento desta patologia.

Descrição Detalhada da Presente Invenção A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de uma composição farmacêutica tópica tendo o guanabenzeno como substância ativa e indicada para o tratamento da amiloidose cutânea primária. O guanabenzeno utilizado como substância ativa na composição farmacêutica tópica de acordo com a presente invenção pode estar presente em uma concentração na faixa de 0,01% a 10% em peso, preferencialmente 0,5% a 2%, com base no peso total da composição.

Ainda, a dita composição farmacêutica pode compreender adju-vantes farmaceuticamente aceitáveis, tais como, mas não limitados a, es-pessantes (por exemplo, goma xantana, goma guar, polímeros de acrilato, polímeros de celulose, álcool cetílico, álcool cetoestearílico), ceras auto e- mulsionantes (por exemplo, álcool cetoestearílico, álcool cetoestearílico eto-xílado, mistura de álcoois graxos e éster de ácidos graxos de sorbitano polie-toxilados, monoestearato de glicerila auto-emulsionável), emulsionantes não-iônicos (por exemplo, álcool cetoestearílico etoxilado, álcool oleílico etoxila-do, monoestearato de glicerila, álcool estearílico propoxilado) emolientes e emolientes oclusivos (por exemplo, triglicerídeo de ácido cáprico caprílico, miristato de isopropila, cera de abelhas brancas, 2 octildodecanol, óleo de amêndoas doces, óleo de semente de uva, vaselina sólida, óleo mineral, di-meticona, simeticona, ciclometicona), umectantes (por exemplo, propileno-glicol, glicerina, polietilenoglicol, vaselina sólida, sorbitol) agentes condicio-nantes (por exemplo, vitamina E, silicones, óleos de Macadânia e Aloé Vera, óleo mineral, propilenoglicol, lanolina) reguladores de viscosidade / corretores de pH (por exemplo, aminometilpropanol, hidróxido de sódio, ácido cítrico, ácido lático) e conservantes (por exemplo, metilparabeno, propilparabe-no, etilparabeno, butilparabeno, isobutiparabeno, fenoxietanol, imidazolinidil uréia, metilisotiazolinona). O espessante ou a cera auto emulsionante pode ser utilizado em uma concentração de 1% a 20%, preferencialmente 15%, em peso da composição. O emulsionante não-iônico pode ser utilizado em uma concentração de 0,1% a 8%, preferencialmente 1% a 5%, em peso da composição. O emoliente oclusivo pode ser utilizado em uma concentração de 1% a 15%, preferencialmente 5%, em peso da composição. O umectante pode ser utilizado em uma concentração de 1% a 50%, preferencialmente de 5% a 30%, em peso da composição.

Os agentes condicionantes/emolientes preferenciais são selecionado a partir de propilenoglicol, lanolina e óleo mineral e podem ser utilizados em uma concentração de 0,01% a 50% em peso da composição. O regulador de viscosidade preferencial é carbômero que pode ser utilizado em uma concentração de 0,1% a 10%, preferencialmente de 0,4% a 0,6%, em peso da composição. O corretor de pH pode ser utilizado em uma concentração de 0,0001% a 1%, preferencialmente de 0,0003% a 0,05%, em peso da composição. O conservante pode ser utilizado em uma concentração de 0,01% a 2%, preferencialmente de 0,5%, em peso da composição. A composição da presente invenção pode se apresentar na forma de creme, gel, gel-creme, pomada, loção ou qualquer outra forma farmacêutica destinado ao uso tópico. A composição da presente invenção pode conter ainda substâncias que, se associadas ao guanabenzeno, em qualquer uma das formas farmacêuticas descritas anteriormente, trazem benefícios. Entre as substâncias que podem ser associadas ao guanabenzeno, destacam-se: - Agentes ceratolíticos, como por exemplo, ácido retinóico (0,01% até 0,1% em peso da composição) e/ou ácido glicólico (10-30% em peso da composição) e/ou ácido salicílico (5-10% em peso da composição). A ação ceratolítica destas substâncias provoca redução da camada córnea da epiderme e aumenta a absorção dérmica de compostos de aplicação tópica sobre a pele, aumentando, assim, a capacidade de ação do guanabenzeno; - Agentes de despigmentação cutânea, como por exemplo, a hi-droquinona, em concentrações de 2 a 5% em peso da composição, que auxilia no retorno à coloração normal da pele; - Corticóides de potência elevada, como por exemplo, o propio-nato de clobetasol, a desonida e o dipropionato/valerato de betametasona em concentrações de 0,05% a 0,1% em peso da composição. Estas drogas são tóxicas para os melanócitos, possuindo, portanto, capacidade de despigmentação da pele, podendo ser útil para controle das máculas (lesões hi-perpigmentadas) observadas na amiloidose cutânea. Adicionalmente, o cor-ticóide possui ação antiinflamatória e, quando associado aos agentes ceratolíticos, podem reduzir a irritação e inflamação provocada por eles. A presente invenção refere-se ainda ao uso do guanabenzeno na preparação de uma composição farmacêutica tópica para o tratamento de amiloidose cutânea primária.

Por fim, a presente invenção ainda descreve um método de tratamento de amiloidose cutânea primária através da administração de uma composição farmacêutica tópica a um paciente que apresente sintomas da referida doença.

As formulações contendo guanabenzeno devem ser aplicadas diretamente no local da(s) lesão(ões), de uma a três vezes ao dia, até a resolução dos sintomas ou conforme orientação médica.

Uma prova de conceito foi realizada em uma paciente com diagnóstico confirmado de amiloidose cutânea primária do subtipo maculosa já com 5 anos de evolução. A paciente havia sido tratada previamente com cor-ticoesteróides tópicos (dipropíonato de betametasona e clobetasol), agentes despigmentantes tópicos (hidroquinona 5%) e ácido retinóico tópico na concentração de 0,05% sem qualquer resposta clínica. Como manifestação clínica da doença, a paciente apresentava mácula de coloração amarronzada medindo cerca de 10 cm na região interescapular e intenso prurido local que não melhorava nem mesmo com uso de anti-histamínicos orais, como hidro-xizina 25mg e fexofenadina 180mg (Figura 4). Com o uso da formulação contendo guanabenzeno (em creme 0,5%, 1 x/dia), a paciente evoluiu inicialmente com o controle do prurido, fato observado já com 2 semanas do uso diário do guanabenzeno, e com progressiva diminuição da área da lesão; primeiro observou-se o clareamento progressivo da mácula amarronzada seguido da redução das dimensões da lesão, mais precocemente nas áreas periféricas. Trinta e três dias após o início do tratamento, a paciente já apresentava melhora importante da lesão (Figura 5).

Exemplos de formulações Os exemplos apresentados a seguir são variações preferenciais e ilustrativas da composição da presente invenção e não devem ser interpretados como limitações da mesma. Nesse sentido, deve ser entendido que o escopo da presente invenção abrange outras possíveis variações, sendo limitado tão somente pelo teor das reivindicações aqui anexadas, aí incluídos os possíveis equivalentes.

Exemplo 1 - Creme A: Exemplo 2 - Creme B: Exemplo 3 - Creme C: Exemplo 4 - Pomada: Exemplo 5 - Gel-Creme: ExemDlo 6 - Gel: Exemplo 7 - Loção: REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: Alberts B, Bray D, Watson J. 1994, Biologia Molecular da Célula, 3.a edição, Artmed Editora, Porto Alegre, pp. 111-118. Álvarez-Ruiz SB, García-Río I, Daudén E. Amiloidosis sistêmicas. Actas Dermosifiliogr 2005;96(2):69-82.

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REIVINDICAÇÕES

Claims (21)

1. Composição farmacêutica para tratamento de amiloidose cutânea primária, caracterizada pelo fato de que compreende guanabenzeno como substância ativa.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o guanabenzeno está presente em uma concentração de 0,01% a 10%, preferencialmente 0,5% a 2%, em peso da composição.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um adjuvante e/ou veículo dermatologicamente aceitável.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um adjuvante dermatologicamente aceitável é selecionado dentre espessantes, ceras auto emulsionan-tes, emulsionantes não-iônicos, emolientes/emolientes oclusivos, umectan-tes, agentes condicionantes/emolientes, reguladores de viscosidade, corretores de pH e conservantes.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o espessante ou a cera auto emulsionante é álcool cetoestearílico em uma concentração de 1% a 20%, preferencialmente 15%, em peso da composição.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o emulsionante não-iônico é álcool cetoestearílico etoxilado em uma concentração de 0,1% a 8%, preferencialmente 1% a 5%, em peso da composição.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o emoliente oclusivo é vaselina sólida em uma concentração de 1% a 15%, preferencialmente 5%, em peso da composição.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o umectante é selecionado dentre vaselina sólida e polietilenoglicol em uma concentração de 1% a 50%, preferencial- mente de 5% a 30%, em peso da composição.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o agente condicionante/emoliente é selecionado a partir de propilenoglicol, lanolina e óleo mineral em uma concentração de 0,01% a 50% em peso da composição.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o regulador de viscosidade é carbômero em uma concentração de 0,1% a 10%, preferencialmente de 0,4% a 0,6%, em peso da composição.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o corretor de pH é hidróxido de sódio em uma concentração de 0,0001% a 1%, preferencialmente de 0,0003% a 0,05%, em peso da composição.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o conservante é selecionado a partir de feno-xietanol, metilisotiazolinona, metilparabeno e propilparabeno em uma concentração de 0,01% a 2%, preferencialmente de 0,5%, em peso da composição.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um veículo dermatologicamente aceitável é água.

14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende ainda outras substâncias associadas ao guanabenzeno.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que as referidas substâncias associadas ao guanabenzeno são selecionadas dentre agentes ceratolíticos, agentes de des-pigmentação cutânea e corticóides de potência elevada.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que os agentes ceratolíticos são selecionados a partir de ácido retinóico, em uma concentração de 0,01% a 0,1%, em peso, ácido glicólico, em uma concentração de 10% a 30% em peso, e ácido salicí- lico, em uma concentração de 5% a 10% em peso da composição.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada peio fato de que o agente de despigmentação cutânea é a hi-droquinona em uma concentração de 2% a 5% em peso da composição.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que os corticóides de potência elevada são selecionados dentre propionato de clobetasol, desonida e dipropionato/valerato de betametasona, em uma concentração de 0,05% a 0,1% em peso da composição.

19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de estar na forma de creme, gel, gel-creme, pomada ou loção.

20. Uso de guanabenzeno, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.

21. Método para tratar amiloidose cutânea primária, caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma dose terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19 a um paciente que apresenta sintomas da referida doença.