JPH11502513A

JPH11502513A - 糖尿病性ニューロパシーの処置方法

Info

Publication number: JPH11502513A
Application number: JP8523119A
Authority: JP
Inventors: ウェスターマン，ロデリック，アラン; ジメット，ポール，ゼブ
Original assignee: コーテックス（ユーケー）リミテッド
Priority date: 1995-02-02
Filing date: 1996-02-01
Publication date: 1999-03-02
Also published as: CA2211450A1; NO973548L; AUPN089295A0; FI973216A0; WO1996023522A1; EP0808170A1; NO973548D0; KR19980701896A; FI973216A; MX9705920A

Abstract

(57)【要約】患者の糖尿病性ニューロパシーの処置におけるインシュリンの局所的な使用。

Description

【発明の詳細な説明】糖尿病性ニューロパシーの処置方法発明の分野本発明は、糖尿病性ニューロパシーの処置方法に関するものであり、特に、新規な上記状態の局所的な処置方法及び該処置用の組成物に関するものである。発明の背景糖尿病性ニューロパシー（糖尿病性神経炎としても知られている）は、多くの糖尿病患者が被る有痛性の状態であり、特に趾や足等の身体の四肢の神経の機能障害から生じる。表１は、１９８８年のアメリカンダイアベッツアソシエーション(American Di abetes Association)のレコメンデイションズ(recommendations)¹に基づいた、ザクラシフィケイションアンドステイジングオブダイアベティッタニューロパシー(the Classification and Staging of Diabetic Neuropathy)を概説するものである。糖尿病における正常な神経機能の２種の主要な病理学的な障害のうちの第一としては、上昇した血中グルコースレベル間の仮説の関係（高血糖症）、ポリオル経路（グルコースレベルが引き金となり最終産物として糖アルコールと称するポリオルを産生する生化学的な経路）、ミオイノシトール（細胞エネルギー貯蔵基質）、Ｎａ⁺／Ｋ⁺ ＡＴＰアーゼ（イオンポンプ酵素）活性および神経の伝達、即ち、神経のインパルスの伝達速度（グリーン(Green)ら²）が挙げられる。第二の仮説が立てられた糖尿病の正常な神経機能の障害の病態生理学的な機構は、神経線維内の酸素の欠如に関するものであり、これは血中糖レベルの上昇及びポリオル経路の活性化によって化学的に誘導され、これにより神経内の微小管(micro-vessel)を介した血流が変化する（ウィリアムソン(Williamson)ら³）。電流（イオン導入法）を用いて皮膚潮紅応答を直接的に（血管の内層細胞を介して）及び間接的に（微細な皮膚の知覚神経(finest skin sensory nerve)を介して）刺激するおよび（レーザードップラーベロシメトリー(laser Doppler vel ocimetry)による）皮膚の血液流束(blood flux)を測定する方法は既知であり、これらの技術は他^4,5,6によって、および本発明者ら及び同僚ら^7,8によってすでに使用されている。糖尿病性ニューロパシーの管理に関して従来使用された処置は、近年、プファイファー(Pfeifer)ら^9,10（１９９３年）によって再調査され、３種の異なる臨床パターン及びこれらの診断や管理の詳細なアルゴリズムが報告される。有痛性の糖尿病性神経炎またはニューロパシーの管理に最も一般的に使用される処置形態を下記に列挙する（それらのうちにはプファイファー(Pfeifer)^9,10 によって記載されたものもある）。（ａ）有痛性の疾患領域に適用される理学療法により、例えば、下記などの、症状が軽減される：ｉ．ＴＥＮＳ、干渉、振動、超音波等の電気刺激；ｉｉ．マッサージや摩擦；ｉｉｉ．水治療；ｉｖ．加温(warmth)、加熱(heat)または冷却の適用；ｖ．鍼または指圧；ｖｉ．オプシット被覆フィルム(Opsite dressing film)の塗布^11,12；（ｂ）痛みを軽減することを目的として口から摂取する薬(drug)及び薬剤(medic ation) ｉ．非ステロイド鎮痛剤（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン等）；ｉｉ．麻酔剤、例えば、コデイン、モルヒネ、メペリジン及びモルヒネの徐放性製剤；ｉｉｉ．アミトリプチリン(amitryptilline)などの３環式を含む抗うつ薬；ｉｖ．カルバマゼピンやクロナゼパン等の、痛みのシグナルを遅延させるのを阻害する作用を有する抗痙攣剤；ｖ．メキシリテン(mexilitene)、リドカイン等の、細胞の電気興奮性を抑制する抗不整脈化合物；ｖｉ．神経内のエネルギー基質（ミオイノシトール）のレベルを上昇させ、ポリオル糖の蓄積（ソルビトール）を抑制し、さらにＮａ⁺／Ｋ⁺ＡＴＰアーゼ機能を向上させる、ソルビニル(Sorbinil)、ポナイレスタット（ponairestat）（ＩＣＩ）、エパイレスタット(epairestat)（Ｏｎｏ）、トイレスタット（toires tat）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ゾポイレスタット(zopoirestat)（Ｐｆｉｚｅｒ）等の、アルドースレダクターゼ阻害剤；ｖｉｉ．例えば、イブニングプリムローズ(Evening Primrose)油^13,14 としてのγ−リノレン酸（ＧＬＡ）等の、糖尿病を抑制する必須脂肪酸を形成する補助薬剤。（ｃ）神経の再生（即ち、修復、再成長及び再結合）を促進する化合物（注射による）ガングリオシド（クロナシアル(Cronassial)）、ビタミンＢ12（シアノコバラミン）及びインスリン様成長因子など（ｄ）例えば、下記の、痛みのシグナルを運ぶ表皮の神経線維を知覚鈍麻させる局所処置ｉ．神経毒でありヘルペス後神経痛に^15,16,17、および有痛性の糖尿病性ニューロパシーに使用されたカプサイシンクリームまたは軟膏（通常、０．０２５％または０．０７５％）；ｉｉ．バニシングクリームまたはソルボレン(sorbolene)におけるアスピリンは、ヘルペス後神経痛を緩和することがカシラー(Kassirer)¹⁹によって報告されており、本発明者ら（ウェスターマン(Westerman)及びジメット(Zimmet)、未公開）によって使用され、灼熱痛性糖尿病性ニューロパシーに有効であることもあることが分かった。インシュリンの局所的な塗布が有痛性の糖尿病性ニューロパシーの特殊な処置法として使用できることが発見された。局所的なインシュリンの治療法は、特に糖尿病性ニューロパシーの処置では、従来報告されていなかった。１９８０年、シュナイダー(Snyder)及びキム(Kim)²⁰は、インシュリンが神経生存因子(nerve survival factor)であることを初めて示唆した。その後すぐ、ロウ(Low)ら⁴は、ニューロパシーにおける細線維の機能不全としての発汗刺激性軸索反射試験に対する応答性が減少することを報告し、また、電気的に誘発される軸索反射の応答性は、真性糖尿病では抑制され⁷、ラットの実験ＳＴＺ−糖尿病においてインシュリンの１回投与によってかなり回復する²¹ことが分かった。可能性のある操作方式を模索して、ウォルドビリッジ(Waldbillig)及びレロイス(LeRoith)により末梢神経におけるインシュリンレセプターが示され²²、さらに、レウェリン(Llewellyn )らによりこれらの位置が決定された²³ことに基づいて、本発明者は正常な感覚神経機能におけるインシュリンの役割を調べた。皮膚病学における経皮的イオン導入の技術²⁵が、インシュリン^27,28を含む、ペプチド²⁶の輸送を有効に容易にすることが示された。本発明者は、ストレプトゾトシン誘導糖尿病ラット及びインシュリン依存型糖尿病患者²⁹の双方の動物研究において小神経(small nerve)及び軸索反射機能に関するインシュリンの短期間の効果について研究を行った。糖尿病のヒト及びラットの双方において、小血管自身の応答自身は抑制されないが、有害刺激に対する皮膚の潮紅反応（「軸索反射発赤」と称する）の大きさはかなり減少した。これから、炎症の抑制は微小血管の障害ではなく感覚神経の機能不全によるものであったことが示される。６分間の陰極電流、いわゆるイオン導入、によるインシュリンの局所的な塗布により、ＩＤＤＭを有するヒトおよびストレプトゾトシンにより化学的に糖尿病が作製されたラットの双方において、軸索反射の大きさが非常に有意に回復された。インシュリンのイオン導入の迅速な回復効果により、軸索反射の減衰は、可逆的である、即ち、構造上の欠陥ではなく応答を仲介する神経の機能上の変化によるものであることが示される。インシュリンが神経に上記したような急性の作用を及ぼす機構は不明であるが、効果が迅速（分単位）であることから、インシュリンのこのような作用^30,31の他の間接的な証拠に基づく神経内のカルシウムレベルなどの、イオンのまたは興奮性の変化が示唆される。現在まで、有痛性の糖尿病性ニューロパシーの特定の処置は存在しないことは一般に受け入れられていることである。現在使用されている（上記したような）処置はすべて、症状の軽減を得ることを目的とするものである。また、上記したうちには、様々な程度で糖尿病で生じ、特定の試験あるいは評価方法が存在しない確認可能な生理学的な障害を目的とするものもある。本発明の要約最も広範な概念によると、本発明は、患者の糖尿病性ニューロパシーの処置におけるインシュリンの局所的な使用を提供するものである。一概念によると、本発明は、治療上有効な量のインシュリンを患者の皮膚の疾患領域に局所的に投与することからなる、患者の糖尿病性ニューロパシーの処置方法を提供するものである。他の概念によると、本発明は、局所的な、製薬上許容できる希釈剤または担体における治療上有効な量のインシュリンからなる、患者の糖尿病性ニューロパシーの処置を目的とする組成物を提供するものである。さらなる他の概念によると、本発明は、患者の糖尿病性ニューロパシーの処置に局所的に使用される薬剤の製造における治療上有効な量のインシュリンの使用を提供するものである。本発明の詳細な説明本発明にしたがって使用されるインシュリンは、ヒトインシュリン（例えば、ヒュムリンアール(Humulin R)、ヴェロシュリン(Velosulin)またはアクトラピド(Actrapid)として市販されている）であることが好ましい。しかしながら、本発明はブタのインシュリン、ウシのインシュリンまたは非ヒト動物種由来のインシュリンの使用にまで拡張してもよいと解すべきである。本明細書中で使用される「インシュリン」ということばは、インシュリンそのもののみならず、インシュリンのα−若しくはβ−サブチェイン(subchain)を、単独でまたはこれらの組合わせをも包含するものである。本発明によると、インシュリンは、治療上有効な量を投与される。治療上有効な量とは、少なくとも部分的には目的とする効果を達成するのに、または処置される糖尿病性ニューロパシーによる状態の進行の開始を遅延させる、または該進行を阻害する、または進行及び進行の開始を共に停止させるのに必要な量を意味する。このような量は、いうまでもなく、処置する特定の状態、該状態の重篤度および年齢、理学的な状態、大きさ、体重や他の同時に行われる処置などの個々の患者のパラメーターによって変化する。これらの因子は、当該分野における当業者には既知であり、定常的な実験と同様に知ることができる。通常、最小有効投与量は音による医学的な判断(sound medical judgement)に従って使用することが好ましい。しかしながら、より多い量を医学的な理由、心理学的な理由によりまたは実質的に他の理由により投与してもよいことは当該分野における当業者には理解されるであろう。局所投与用調製物または組成物の配合は、当該分野における当業者には既知である。適当な製薬上許容できる担体および／または希釈剤としては、いずれかの及びすべての既知の溶剤、分散媒質、充填剤、水溶液、抗菌剤や抗真菌剤、吸収促進剤などが挙げられる。このような製薬上活性を有する物質に関するこのような媒質及び物質の使用は、当該分野では既知でり、例として、レミングトンズファーマシューティカルサイエンセス(Remington's Pharmaceutical Sciences )、１８版、マックパブリッシングカンパニー(Mack Publishing Company)、ペンシルバニア、アメリカ合衆国に記載される。既知の媒質または物質が活性成分と不適合でない限り、本発明の薬剤組成物におけるこの使用は含まれる。補助的な活性成分もまた本組成物中に添加されてもよい。本発明に係る局所的な調製物としては、インシュリンで含浸される、水性クリーム、軟膏、ゲル、ローション、ロールオン式リキッド（roll-on liqu id)、スプレー、ガラスビーズ創傷被覆剤(glass bead wound dressing)、合成重合体被覆剤、または他のインシュリンの経皮的な塗布方法が挙げられる。クリームには、緩衝剤や疎水性成分が含まれる。これらの調製物はまた、皮膚のケラチンバリアを介する及び表皮中へのインシュリンの通過を容易にするＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等の化合物が使用されてもよい。クリームは最も効果的に疾患皮膚を介する及び疾患皮膚中へのインシュリン活性成分の移動を促進すると考えられるため、クリームの調製方法を一例として詳細に説明する。局所用インシュリンクリーム：精製水、ステアリン酸、ジメチコーン、イソプロピルミリステート、セチルアルコール、トリエタノールアミン、ポリソルベート８０、アロエヴェラ(aloe vera)抽出物、メチルパラベン、プロピルパラベン、香料を含む７０ｇのバニシングクリーム基剤（ホームブランドスキンリペアークリーム(Home Brand skin repair cream)、ソルボレンクリーム(Sorbo lene cream)、またはセトマクロゴルクリーム(Cetomacrogol cream)など）。７０ＩＵ〜２１０ＩＵのヒュムリンアール(Humulin R)、ヴェロシュリン(Velosu lin)またはアクトラピド(Actrapid)（すべては中性のヒトの単一成分インシュリンである）［メタ−クレゾール０．３％によって防腐される、リン酸ナトリウム緩衝液において、１００ＩＵ／ｍｌ］を添加する。これは、１または３ＩＵ／ｇの最終クリームの濃度である。一次試験から、バニシングクリーム基剤の最終的な処方は、クリームの効能に関してはあまり重要ではない。異なるタイプのソルボレンローションもまた賦形剤として使用されており、有用である。また、これは、脱イオン水、グリセリン、ソルビトール、軽鉱油(light mineral oil)、セチルアルコール、セトマクロゴル１０００(Cetomacrogol 100 0)、ステアリン酸、トリエタノールアミン、トコフェリルアセテート(tocopheryl acetate)、イミダゾリジニルウレア、メチルパラベン、ＥＤＴＡ、パラ−クレゾールを含む。同様であるがより疎水性のｐＨ−緩衝化クリームが現在開発中である。適当には、本発明の局所用製剤は、少なくとも毎日、または一日に数回、患者の皮膚の疾患領域に塗布する。例えば、塗布は、一日に２回（朝夕）、または一日に３回、なされてもよい。有効な処置は、糖尿病性ニューロパシーや小線維の機能障害に関連する症状を有する適当な患者を注意深く選んで開始する。局所的なインシュリンによる処置が最も適当でありかつ最も好ましいと考えられる臨床上の形態は、知覚不全または感覚異常（プファイファー(Pfeifer)ら^9,10）による表皮の灼熱痛型の不快感を伴う特定のニューロパシー症候群である。非インシュリン依存型の糖尿病や以前にインシュリンによる処置を受けていない患者が最も適当である。局所用インシュリンクリームは、しばしば表皮の灼熱痛の不快感を伴う皮膚領域に限って日に２回塗布される。この領域は、最も一般的には、趾、足や脚の低い部分である。月単位の間隔で処置された皮膚領域における熱による知覚(thermal perceptio n)の閾値の再測定を、メデレックＴＴＴ装置(Medelec TTT device)を用いてジャマル(Jamal)ら^32,33,34及びデラニー(Delaney)ら^8,24によって記載される方法に従って行う。冷却による知覚(cool perception)及び加温による知覚(warm perce ption)の閾値を双方とも測定する。痛みの軽減とは別の臨床的に観察できる効果（症状のスコア）としては、熱による知覚の閾値の減少があり、これは改善される熱による知覚力(sensory acuit y)として解釈される。これは、改善される知覚神経機能に関連する。冷却による閾値は、加温による閾値に比べてより迅速に向上することから、冷却の感覚を仲介するミエリン化されたＡ−デルタ神経線維について利点が大きいことが示唆される。糖尿病性ニューロパシーの処置におけるインシュリンの局所的な使用の好ましい概念としては、以下が挙げられる：ｉ．クリームにおけるインシュリン濃度は、０．０１〜２０ＩＵ／ｇ、好ましくは０．１〜１０ＩＵ／ｇ、より好ましくは１〜３ＩＵ／ｇの範囲である；ｉｉ．クリームの塗布量は、一般的には、各足／脚で約０．５ｇである。好ましいクリームの密度は、ややぬるぬるしやすいくらいであり、これによりクリームが消えるまでに容易にのばせ、皮膚の中に擦り込める。ｉｉｉ．推奨される塗布頻度は、一日に２回から３回であるが、長期間試した後は、維持療法または皮膚の潰瘍の予防を目的として、例えば日に１回などより少ない頻度を使用してもよい。ｉｖ．症候性患者(symptomatic patient)、特に局所用インシュリンクリームによる処置が最も適当であるタイプ２（非インシュリン依存型）の真性糖尿病の患者を、病状の履歴（プファイファー(Pfeifer)のアルゴリズム^9,10参照）を注意深く調べ、調査群をニューロパシーについて試験した後同定する。これらとしては、針のひとさし及び生綿の感受性による小知覚神経機能の試験、および手首や足背における加温による及び冷却による知覚の閾値、さらにはＡＣ−電流の知覚の閾値（２５０Ｈｚまたは５Ｈｚ）が挙げられる。より大きな神経線維は、下肢（腓腹、腓骨ＴＡ、ＥＤＢ）の知覚及び運動神経の伝達／筋電図(emg)の研究によって、および振動覚測定器により振動覚を、さらには２０００Ｈｚ等のより高い周波数でＡＣ−電流による知覚の閾値を測定することによって、試験する。ｖ．体重、身長、肥満指数（ＢＭＩ）、腹囲、空腹時の血漿中グルコース及びインシュリン及びヘモグロビンＡ₁Ｃもまた測定し、タイプ２の被験者のインシュリン感受性およびタイプ１及びタイプ２の被験者の血糖コントロール(glyce mic control)の性質の指標を得る。オイグリセミッククランプ(euglycemic clam p)の測定は論理的な理由により上記研究に使用されなかった。ｖｉ．加温による及び冷却による閾値は、通常、小線維の機能不全が疾患皮膚の灼熱痛の不快感を刺激する際に、評価される。ｖｉｉ．より低い周波数の刺激（２５０Ｈｚまたは５Ｈｚなど）で測定される電流による知覚の閾値には、小知覚神経線維の機能の他の定量的な測定法がある³⁵ ^,36,37,38 。本発明によるインシュリンの投与に使用される適当な局所用賦形剤、及びその調製方法としては、下記のものが挙げられる：１．バニシングクリーム：（ｉ）セトマクロゴルクリーム(Cetomacrogol cream) ペプチドｑｓセトマクロゴル乳化ろう１５流動パラフィン（重量比）１０クロロクレゾール０．１プロピレングリコール５蒸留水１００まで約７０℃でセトマクロゴル乳化ろう(Cetomacrogol emulsifying wax)をパラフィンと共に溶融する。クロロクレゾール及びプロピレングリコールをおおよそ同等の温度に加温した約５０部の蒸留水中に溶解する。混合し、重量を調節し、冷却するまで撹拌する。次に、適当な濃度のペプチドを添加し、よく混合する。（ｉｉ）水性クリームＡＰＦペプチドｑｓ乳化軟膏３０グリセロール５フェノキシエタノール１蒸留水１００まで約７０℃で乳化軟膏(emulsifying ointment)を溶融する。フェノキシエタノールを蒸留水中に溶解し、おおよそ同等の温度に加温する。混合し、重量を調節し、冷却するまで撹拌する。ペプチドを添加し、よく撹拌する。（ｉｉｉ）緩衝化クリームＢＰＣ７３ペプチドｑｓクエン酸５リン酸ナトリウム２５クロロクレゾール１乳化軟膏３００蒸留水６６９緩やかに熱を加えながら乳化軟膏(emulsifying ointment)を溶融し、予め同温度で蒸留水中に溶解した、リン酸ナトリウム、クエン酸及びクロロクレゾールを添加し、冷却するまで緩やかに撹拌する。ペプチドを添加し、非常によく混合する。２．軟膏：（ｉ）乳化軟膏ＡＰＦペプチドｑｓ乳化ろう３０白色ワセリン５０流動パラフィン（重量比）２０一緒に溶融し、冷却するまで撹拌する。基剤の一部に適当濃度のペプチドを添加した後、残りを徐々に導入し、よく混合する。（ｉｉ）ペプチド軟膏(Peptide Ointment)−ネオマイシン及びバシトラシン軟膏ＢＰＣ７３中に使用されるものとしてペプチドｑｓ液状パラフィン１０白色ワセリン１００まで白色ワセリンを溶融し、液状パラフィンを加え、冷却するまで撹拌する。一部の基剤と共に薬剤を滴定し、残りの基剤を徐々に導入する。３．ゲル：（ｉ）ペプチドゲル−リドカイン及びクロルヘキシジンゲルＡＰＦ中に使用されるものとしてペプチドｑｓトラガカント２．５グリセロール２５蒸留水１００までトラガカントをグリセロールと混合し、ほとんどの蒸留水を添加する。沸騰するまで加熱し、冷却し、ペプチドを添加し、重量を調節し、よく混合する。最終産物を遮光する。４．スプレー：（ｉ）−アドレナリン及びアトロピンスプレーＢＰＣ７３中に使用されるものとしてペプチドｑｓメタ重亜硫酸ナトリウム１クロルブトール５プロピレングリコール５０蒸留水１０００まで（ｉｉ）−インドスプレー(Indospray)中に使用されるものとしてペプチドｑｓアルコール９５％５．ローション：（ｉ）−アミノ安息香酸ローションＢＰＣ７３中に使用されるものとしてペプチドｑｓグリセロール２０アルコール９５％６０蒸留水１００まで（ｉｉ）−セトマクロゴル(Cetomacrogol)ローションＡＰＦペプチドｑｓセトマクロゴル乳化ろう３流動パラフィン１０グリセロール１０グルコン酸クロルヘキシジン溶液０．１ (chlorhexidine gluconate solution) 蒸留水１００まで約６０℃でセトマクロゴル乳化ろう(Cetomacrogol emulsifying wax)を流動パラフィンと共に溶融し、迅速に撹拌しながら、予め同温度で蒸留水で５０部に希釈したクロルヘキシジン溶液に添加する。混合し、容量を調節し、冷却するまで撹拌する。本明細書を通して、特記しない限り、「からなる(comprise)」ということば、または「からなる(comprises)」若しくは「からなる(comprising)」等のその派生語は、記載された必須事項または必須事項のグループを含むことを意味するものであると解するが、他の必須事項または他の必須事項のグループを含まないことを意味するものではないと解する。添付図面において、図１から３は、前記（第１１頁、第１６行から第１２頁第７行までのｉｖ及びｖの段落（ＰＣＴ明細書の１０頁、ｉｖ及びｖの段落に相当する）およびプファイファー(Pfeifer)ら^9,10参照）基準に従って選択された糖尿病性ニューロパシーの症例における有痛性の灼熱痛性足の局所的なインシュリンによる処置の結果を示すグラフである。本発明のさらなる態様は、下記実施例にさらに十分記載される。しかしながら、下記詳細な説明は本発明を単に具体的に説明することを目的としたものであり、上記したような本発明の広範な説明を何等制限するものではないと解すべきである。実施例有痛性の抹消神経障害に関する局所的なインシュリンによる処置の予備的なオープントライアル(open trial)を行った。すべての被験者は、プファイファー(Pfeifer)らの基準^9,10を用いて選択され、糖尿病を悪化させる有痛性の多発性知覚神経炎を有していた。これは、活動電位潜伏期(action potential latency)及び振幅、振動覚測定器を用いた振動覚の閾値(vibration perception threshold)、メデレックＴＴＴ装置を用いた手首や足背における加温による及び冷却による熱に対する閾値および、多くの患者において、２０００Ｈｚ、２５０Ｈｚ、５ＨｚでのニューロメーターＣＰＴ(Neurome ter CPT)を用いた第２指や第１趾の電流による知覚の閾値による知覚及び運動ＮＣＶを含む一連の神経生理学的試験によって確認した。上記組成物の局所的なインシュリンクリーム（１ＩＵインシュリン／ｇ最終クリーム）を、１日に２または３回足／脚に約０．５ｇ塗布するよう指示して、患者に投与した。結果を図に示す。図１及び２は、全身的インシュリンで処置されていなかった最大数３０人のタイプ２の糖尿病の被験者に関するものである。図３は、予め全身的インシュリンによる処置を受けた最大１６人の被験者の結果を示すものである。全てのグラフにおいて、縦軸は、熱に対する閾値を表す：白抜きの四角は加温による知覚の閾値(warm perception threshold)であり、黒塗りの四角は冷却による知覚の閾値(coolperception threshold)である。１０ポイントの肉眼によるアナログスケール(10 point visual analogue scale)もまた、黒塗りの丸によって縦軸に示す。横軸は、試験及び再試験を行った処置期間を示す。横軸に沿った点線は、一般的な９５％信頼マージンの上限を示す（平均値±２．２標準偏差）。図１は、１２週間の処置結果を示すものである、被験者数は０及び４週間は３０人であり、１２週間目で１６人に次第に減少する。局所的なインシュリン処置により、症状のスコアの改善及びデルタ知覚線維の向上した機能の統計学的な有意性が４週間までは得られ、次第に上記を超えて向上することが分かる。図２は、同様の傾向を月の時間の尺度で示すグラフであり、加温による閾値は４カ月間の処置により有意に向上した（即ち、ＷＰＴが減少した）ことが分かる。したがって、図１及び２のデータから、灼熱痛性のニューロパシーの症状を有する上記非インシュリン依存型糖尿病の患者では、症状が軽減され小知覚神経線維の双方のクラスにおいて改善された知覚神経機能が熱鋭敏性により確認されることが明らかである。最も劇的な結果は、低温感受性線維(cold fiber)においてであり、足の一般的な知覚が改善され、しびれ感が低下し、さらに歩く際のソックス、絨毬や他の表面の感覚能が改善したことを自覚するほとんどの患者によって得られる。これは、大知覚線維機能がある程度改善されたことに関わるものであるが、測定されたことはなかった。図３は、全身性インシュリン処置をすでに受けたより小さな患者群の処置結果を示すものである。この患者群には、タイプ２のＤＭの患者が含まれ、この患者は悪化すると最終的には全身性インシュリン処置が必要であった；残りはタイプ１のＤＭの患者が含まれる。上記群における加温による及び冷却による熱に対する閾値の結果が改善されないことは前記した群の結果とは際だって対照しているが、驚くべきことに、これらの患者に言及される症候的な改善である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．患者の疾患領域に治療上有効な量のインシュリンを局所的に投与することからなる、患者の糖尿病性ニューロパシーの処置方法。２．該インシュリンがヒトインシュリンである、請求の範囲第１項に記載の方法。３．該インシュリンがブタのインシュリン、ウシのインシュリンまたは他の非ヒト動物種由来のインシュリンである、請求の範囲第１項に記載の方法。４．該インシュリンがα−および／またはβ−サブチェインからなる、請求の範囲第１項から第３項のいずれかに記載の方法。５．該インシュリンがクリーム、軟膏、ゲル、スプレーまたはローションとして局所的に塗布される、請求の範囲第１項から第４項のいずれかに記載の方法。６．該インシュリンがバニシングクリーム基剤において局所的に塗布される、請求の範囲第５項に記載の方法。７．該インシュリンが０．０１〜２０ＩＵ／ｇ、好ましくは０．１〜１０ＩＵ／ｇ、最も好ましくは１〜３ＩＵ／ｇからなるクリームとして塗布される、請求の範囲第１項から第６項のいずれかに記載の方法。８．該クリームが１日に２〜３回の頻度で約０．５ｇ量で塗布される、請求の範囲第７項に記載の方法。９．患者の糖尿病性ニューロパシーの処置に局所的に使用される薬剤の製造における治療上有効な量のインシュリンの使用。１０．局所的な製薬上許容できる希釈剤または担体における治療上有効な量のインシュリンからなる、患者の糖尿病性ニューロパシーの処置を目的とする組成物。１１．該インシュリンがヒトインシュリンである、請求の範囲第１０項に記載の組成物。１２．該インシュリンがブタのインシュリン、ウシのインシュリンまたは他の非ヒト動物種由来のインシュリンである、請求の範囲第１０項に記載の組成物。１３．該インシュリンがα−および／またはβ−サブチェインからなる、請求の範囲第１０項から第１２項のいずれかに記載の組成物。１４．該インシュリンがクリーム、軟膏、ゲル、スプレーまたはローションとして配合される、請求の範囲第１０項から第１３項のいずれかに記載の組成物。１５．該インシュリンがバニシングクリーム基剤中に配合される、請求の範囲第１４項に記載の組成物。１６．該インシュリンが０．０１〜２０ＩＵ／ｇ、好ましくは０．１〜１０ＩＵ／ｇ、最も好ましくは１〜３ＩＵ／ｇからなる、請求の範囲第１０項から第１５項のいずれかに記載の組成物。