CN113116826A - 一种局部外用的卡马西平纳米制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种局部外用的卡马西平纳米制剂，由卡马西平、油相物质、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇、水制成；制备方法为将油相物质、聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇混合后，加入卡马西平、水a，搅拌成乳，得纳米乳剂；还包括硬脂酸、增稠剂、白凡士林、液体石蜡、司盘80、甘油、乳化剂、羟苯乙酯、水b，制备方法为将硬脂酸、增稠剂、白凡士林、液体石蜡和司盘80加热融化，得混合油相物质；将甘油和水b加热后加入乳化剂和羟苯乙酯，得水相物质；将混合油相物质搅拌加入水相物质，冷凝后加入纳米乳剂，搅拌混合而成。本发明通过经皮给药途径，透皮吸收可增加病患局部组织药物浓度，而全身血药浓度不会明显增加，降低不良反应。
Description
技术领域
本发明属于外用药技术领域，具体涉及一种局部外用的卡马西平纳米制剂及其制备方法。
背景技术
卡马西平为口服的抗癫痫药物，临床用于单纯及复杂部分性发作的癫痫；外周神经痛包括三叉神经痛、舌咽神经痛、多发性硬化、糖尿病性周围性神经痛及疱疹后神经痛，亦可作为三叉神经痛缓解后的长期预防性用药；治疗神经源性尿崩症；预防或治疗躁狂抑郁症；抗心律失常作用。
临床上用卡马西平治疗上述病症时需要口服，常用的剂型以片剂较多，尤其是治疗顽固型的癫痫和疼痛时，需要长期用药，所用剂量较大，起始剂量为100mg，而且随着病人耐受，还需要逐渐升高剂量，通常人体每日剂量高达300mg，甚至高于600mg。卡马西平也有注射剂，规格为200mg，主要用于口服无效的情况。无论是口服还是注射，全身用药引发诸多不良反应，主要有神经系统：焦虑、精神错乱、视力模糊、复视、眼球震颤等；消化系统：头晕、乏力、恶心、呕吐等；血液系统：粒细胞减少和骨髓抑制；以及肝脏毒性和皮疹、荨麻疹、瘙痒等过敏症状，上述诸多不良反应导致病人耐受性差，常因此而停用该药。由于卡马西平治疗窗窄，口服后吸收慢而不规则，约4～8h血清浓度达峰值，当血药浓度大于20μg·mL-1即可出现中毒现象。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供一种局部外用的卡马西平纳米制剂及其制备方法，该局部外用的卡马西平纳米制剂通过经皮给药途径，通过透皮吸收可以增加病患局部组织药物浓度，而全身血药浓度不会明显增加，因此会降低其不良反应。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种局部外用的卡马西平纳米制剂，由以下重量份的原料制成：卡马西平8份～12份、油相物质80份～120份、聚氧乙烯氢化蓖麻油100份～120份、丙二醇0份～20份、水a 220份～260份；
所述油相物质为中链甘油三酸酯或者质量比为5：3的中链甘油三酸酯和新癸酸甘油酯的混合物。
本发明还提供了一种制备上述的局部外用的卡马西平纳米制剂的方法，该方法为：
将油相物质、聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇混合均匀后，加入卡马西平，搅拌溶解后加入水a，搅拌成乳，得到局部外用的卡马西平纳米制剂。
优选地，所述局部外用的卡马西平纳米制剂的平均粒径为10nm～100nm。
本发明还提供了一种局部外用的卡马西平纳米制剂，还包括以下重量份的原料：硬脂酸30份～50份、增稠剂30份～35份、白凡士林30份～60份、液体石蜡50份～70份、司盘800份～8份、甘油50份～60份、乳化剂8份～20份、羟苯乙酯1份～2份、水b 240份～300份；
所述增稠剂为硬脂酸甘油酯或者硬脂醇；所述乳化剂为吐温80或者烷基酚聚氧乙烯醚。
本发明还提供了一种制备上述的局部外用的卡马西平纳米制剂的方法，该方法为：
S1、将油相物质、聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇混合均匀后，加入卡马西平，搅拌溶解后加入水a，搅拌成乳，得到纳米乳剂；
S2、将硬脂酸、增稠剂、白凡士林、液体石蜡和司盘80在温度为70℃～90℃的条件下加热融化，得到混合油相物质；
S3、将甘油和水b混合后加热至温度为90℃，然后加入乳化剂和羟苯乙酯，搅拌溶解，得到水相物质；
S4、将S2中得到的混合油相物质边搅拌边加入S3中得到的水相物质，搅拌均匀冷凝后得到软膏基质；
S5、将S1中得到的纳米乳剂加入至S4中得到的软膏基质中，搅拌混合均匀，得到局部外用的卡马西平纳米制剂。
优选地，所述局部外用的卡马西平纳米制剂的平均粒径为10nm～100nm。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、卡马西平脂溶性高，水中几乎不溶，口服使用吸收个体差异很大，而且该药物能通过血脑屏障，发挥很强的中枢作用，本发明中通过经皮给药途径，便于涂布，使用方便，同时保证了卡马西平的高度分散，有利于透皮吸收，提高治疗效果，通过透皮吸收可以增加病患局部组织药物浓度，而全身血药浓度不会明显增加，因此会降低其不良反应。
2、将本发明的卡马西平纳米制剂进行疗效观察，结果显示：卡马西平纳米制剂对热刺激引发的动物缩足潜伏期与对照组比较明显延长；对炎性痛造成的单位时间内舔足趾的次数明显减少；对外周神经病理性疼痛有明显缓解作用；可以明显改善6Hz刺激导致的失神样癫痫行为发作。本发明制备的卡马西平纳米制剂增加了卡马西平的透皮效果，疗效显著。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1
本实施例的局部外用的卡马西平纳米制剂，由以下重量份的原料制成：卡马西平8份、油相物质中链甘油三酸酯80份、聚氧乙烯氢化蓖麻油120份、水a 220份。
本实施例还提供了制备上述的局部外用的卡马西平纳米制剂的方法，该方法为：
将油相物质和聚氧乙烯氢化蓖麻油混合均匀后，加入卡马西平，搅拌溶解后加入水a，搅拌成乳，得到平均粒径10nm的局部外用的卡马西平纳米制剂。
实施例2
本实施例的局部外用的卡马西平纳米制剂，由以下重量份的原料制成：卡马西平8份、油相物质80份、聚氧乙烯氢化蓖麻油100份、丙二醇20份、水a 260份；
所述油相物质为质量比为5：3的中链甘油三酸酯和新癸酸甘油酯的混合物。
本实施例还提供了制备上述的局部外用的卡马西平纳米制剂的方法，该方法为：
将油相物质、聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇混合均匀后，加入卡马西平，搅拌溶解后加入水a，搅拌成乳，得到平均粒径100nm的局部外用的卡马西平纳米制剂。
实施例3
本实施例的局部外用的卡马西平纳米制剂，由以下重量份的原料制成：卡马西平8份、油相物质中链甘油三酸酯80份、聚氧乙烯氢化蓖麻油120份、水a 220份、硬脂酸50份、增稠剂硬脂酸甘油酯35份、白凡士林60份、液体石蜡50份、甘油60份、乳化剂烷基酚聚氧乙烯醚20份、羟苯乙酯1份、水b 240份。
本实施例还提供了制备上述的局部外用的卡马西平纳米制剂的方法，该方法为：
S1、将油相物质中链甘油三酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油混合均匀后，加入卡马西平，搅拌溶解后加入水a，搅拌成乳，得到纳米乳剂；
S2、将硬脂酸、增稠剂、白凡士林和液体石蜡在温度为80℃的条件下加热融化，得到混合油相物质；
S3、将甘油和水b混合后加热至温度为90℃，然后加入乳化剂烷基酚聚氧乙烯醚和羟苯乙酯，搅拌溶解，得到水相物质；
S4、将S2中得到的混合油相物质边搅拌边加入S3中得到的水相物质，搅拌均匀冷凝后得到软膏基质；
S5、将S1中得到的纳米乳剂加入至S4中得到的软膏基质中，搅拌混合均匀，得到平均粒径为20nm的局部外用的卡马西平纳米制剂。
实施例4
本实施例的局部外用的卡马西平纳米制剂，由以下重量份的原料制成：卡马西平8份、油相物质80份、聚氧乙烯氢化蓖麻油100份、丙二醇20份、水a 260份、硬脂酸30份、增稠剂硬脂醇30份、白凡士林30份、液体石蜡50份、司盘808份、甘油50份、乳化剂吐温8020份、羟苯乙酯1份、水b 300份；
所述油相物质为质量比为5：3的中链甘油三酸酯和新癸酸甘油酯的混合物。
本实施例还提供了制备上述的局部外用的卡马西平纳米制剂的方法，该方法为：
S1、将油相物质、聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇混合均匀后，加入卡马西平，搅拌溶解后加入水a，搅拌成乳，得到纳米乳剂；
S2、将硬脂酸、增稠剂、白凡士林、液体石蜡和司盘80在温度为80℃的条件下加热融化，得到混合油相物质；
S3、将甘油和水b混合后加热至温度为90℃，然后加入乳化剂和羟苯乙酯，搅拌溶解，得到水相物质；
S4、将S2中得到的混合油相物质边搅拌边加入S3中得到的水相物质，搅拌均匀冷凝后得到软膏基质；
S5、将S1中得到的纳米乳剂加入至S4中得到的软膏基质中，搅拌混合均匀，得到平均粒径为50nm的局部外用的卡马西平纳米制剂。
实施例5
本实施例为实施例1-4中制备的各局部外用的卡马西平纳米制剂的疗效。
(一)实施例1-4中制备的局部外用的卡马西平纳米制剂对伤害性热刺激痛的疗效观察：
SPF级KM小鼠，50只，雌性，体重18～20g，根据体重随机分成五组，一组为溶媒对照组，另外四组分别用实施例1-4中的局部外用的卡马西平纳米制剂，给药方式，将小鼠脚趾涂布局部外用的卡马西平纳米制剂后30min，放置于热板上在55℃±5℃下，用秒表记录自小白鼠投入热板至出现添后脚掌的反应时间(潜伏期)作为痛阈的指标，观察不同条件下局部外用的卡马西平纳米制剂对热痛是否有效。实验结果见表1，实施例1-4中的局部外用的卡马西平纳米制剂对热刺激引发的动物缩足潜伏期与对照溶媒比较明显延长。
表1实施例1-4的局部外用的卡马西平纳米制剂引发的动物缩足潜伏期
| 组别 | 动物缩足潜伏期(s) |
| 实施例1 | 42±6* |
| 实施例2 | 52±8** |
| 实施例3 | 56±7** |
| 实施例4 | 54±8** |
| 溶媒对照组 | 28±5 |
注：表*中的字母为p<0.05，**为p<0.01水平的差异显著性，下表同。
(二)实施例1-4中制备的局部外用的卡马西平纳米制剂对炎性痛的疗效观察：
SPF级KM小鼠，50只，随机分成五组，分批次给小鼠足背部注射1％甲醛溶液20uL(用微量注射器注射),然后一组为溶媒对照组，另外四组分别用实施例1-4中的局部外用的卡马西平纳米制剂，浸润足趾部位，然后将小鼠放到透明盒子内，观察30min内累计舔脚趾的时间，比较五组是否有显著性差异。实验结果见表2，实施例1-4中的局部外用的卡马西平纳米制剂对醋酸引发的炎症刺激反应无论I相(0-5min)刺激还是II相(15-60min)反应，动物单位时间内舔足趾的次数与溶媒对照组比较明显减少。
表2实施例1-4的局部外用的卡马西平纳米制剂引发的动物缩足潜伏期
(三)实施例1-4中制备的局部外用的卡马西平纳米制剂对外周神经病理性疼痛的疗效观察：
取SD大鼠50只，体重150-200g，雌雄各半，随机分为两组分别为坐骨神经结扎组(CCI)和假手术组(Sham)，使用10％水合氯醛将实验大鼠麻醉，去手术部位毛发，碘伏消毒，沿股骨后侧将其皮肤切开，钝性分离肌肉后采用玻璃分针分离坐骨神经，采用医用羊肠线穿过CCI组大鼠坐骨神经并结扎，结扎力度以下肢肌肉微微颤抖为宜，每隔0.5-1mm结扎一道，共结扎3道，Sham组除神经结扎外其余手术与CCI组相同，手术结束后缝合肌肉与皮肤并注射青霉素G，持续一周。
将大鼠置于铁丝网上，周围罩有透明硬质塑料盒子，待大鼠稳定后采用Von Frey机械痛阈测定套件测量大鼠的机械抬足潜伏期，该测定套件由可手持的手柄和测量使用的纤维丝组成，测量部位均为大鼠脚中央红色角质层较薄区域，每次测量需使机械痛阈测定套件的纤维丝成“S”型同时观察大鼠是否因外部施加的机械性刺激发生抬足反射，大鼠需要于3种不同数值下抬足，每次测量过后为保持实验数据的准确性，需要使其再次静置于实验装置之上稳定15min，待其稳定之后，需要取三个不同数值的平均值记为最终数据，评价Sham组与CCI组的痛阈评价模型制备是否成功。取造模成功的动物，根据痛阈反应数值随机分为五组，四组分别用实施例1-4中制备的局部外用的卡马西平纳米制剂浸润CCI组大鼠左侧足部，连续3天，每日2次，第五组溶媒对照组动物用溶媒浸润同样时间，末次用药后30分钟，用Von Frey纤维丝刺激足底，测量大鼠抬足的机械痛阈值，比较五组动物机械痛阈值，判断卡马西平外用给药是否具备缓解神经病理性疼痛的作用。实验结果见表3，实施例1-4中制备的局部外用的卡马西平纳米制剂可以明显延长CCI手术导致的疼痛超敏症症，与对照组比较有非常显著差异(p<0.01)。
表3实施例1-4中制备的局部外用的卡马西平纳米制剂对CCI大鼠机械痛阈值的影响
| 组别 | 机械痛阈值(g) |
| 实施例1 | 12.2±2.1** |
| 实施例2 | 14.5±2.5** |
| 实施例3 | 15.2±2.8** |
| 实施例4 | 13.6±1.8** |
| 溶媒对照组 | 7.2±1.4 |
(四)实施例1-4中制备的局部外用的卡马西平纳米制剂对6Hz失神样癫痫行为的影响：
雄性昆明实验前24h进行筛选，设定刺激方式：串刺激，频率：6Hz，时间：3s，电流32mA,波宽0.2ms。用生理盐水浸湿小鼠双耳，将S48型药理生理实验多用仪的鳄鱼夹夹住小鼠双耳，按下启动钮，以小鼠表现出直立、机械行走大约60到120s，以及出现不动、受惊、胡须颤动、前肢阵挛、抓脸、尾巴僵直等指标作为筛选阳性标准，筛选合格小鼠20只，按体重性别进行随机分组，共分5组，每组10只，四组用实施例1-4中制备的局部外用的卡马西平纳米制剂，溶媒对照组用溶媒，给药方式为背部去毛后均匀涂布，每日1次连续3天，末次用药后1小时。用刺激仪采用6Hz失神样刺激方式进行刺激，以动物刺激后10s恢复正常，并表现出探索行为作为有效性指标，计算药物抗癫痫有效率。实验结果见表4，实施例1-4中制备的局部外用的卡马西平纳米制剂可以明显改善6Hz刺激导致的失神样癫痫行为发作，与对照组比较有非常显著差异(p<0.01)。
表4实施例1-4的局部外用的卡马西平纳米制剂抗癫痫有效率
| 组别 | 抗癫痫有效率(％) |
| 实施例1 | 56±2.4** |
| 实施例2 | 62±3.6** |
| 实施例3 | 64±4.8** |
| 实施例4 | 62±5.2** |
| 溶媒对照组 | 5±0.2 |
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制。凡是根据发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变化，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (6)
1.一种局部外用的卡马西平纳米制剂，其特征在于，由以下重量份的原料制成：卡马西平8份～12份、油相物质80份～120份、聚氧乙烯氢化蓖麻油100份～120份、丙二醇0份～20份、水a 220份～260份；
所述油相物质为中链甘油三酸酯或者质量比为5：3的中链甘油三酸酯和新癸酸甘油酯的混合物。
2.一种制备如权利要求1所述的局部外用的卡马西平纳米制剂的方法，其特征在于，该方法为：
将油相物质、聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇混合均匀后，加入卡马西平，搅拌溶解后加入水a，搅拌成乳，得到局部外用的卡马西平纳米制剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述局部外用的卡马西平纳米制剂的平均粒径为10nm～100nm。
4.一种如权利要求1所述的一种局部外用的卡马西平纳米制剂，其特征在于，还包括以下重量份的原料：硬脂酸30份～50份、增稠剂30份～35份、白凡士林30份～60份、液体石蜡50份～70份、司盘800份～8份、甘油50份～60份、乳化剂8份～20份、羟苯乙酯1份～2份、水b240份～300份；
所述增稠剂为硬脂酸甘油酯或者硬脂醇；所述乳化剂为吐温80或者烷基酚聚氧乙烯醚。
5.一种制备如权利要求4所述的局部外用的卡马西平纳米制剂的方法，其特征在于，该方法为：
S1、将油相物质、聚氧乙烯氢化蓖麻油和丙二醇混合均匀后，加入卡马西平，搅拌溶解后加入水a，搅拌成乳，得到纳米乳剂；
S2、将硬脂酸、增稠剂、白凡士林、液体石蜡和司盘80在温度为70℃～90℃的条件下加热融化，得到混合油相物质；
S3、将甘油和水b混合后加热至温度为90℃，然后加入乳化剂和羟苯乙酯，搅拌溶解，得到水相物质；
S4、将S2中得到的混合油相物质边搅拌边加入S3中得到的水相物质，搅拌均匀冷凝后得到软膏基质；
S5、将S1中得到的纳米乳剂加入至S4中得到的软膏基质中，搅拌混合均匀，得到局部外用的卡马西平纳米制剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述局部外用的卡马西平纳米制剂的平均粒径为10nm～100nm。
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