CN111956637A

CN111956637A - 一种祛痘软膏及其制备方法

Info

Publication number: CN111956637A
Application number: CN202010909621.7A
Authority: CN
Inventors: 谢志辉; 吴超锐
Original assignee: Xie Zhihui Biomedical Research Institute Guangzhou Co ltd
Current assignee: Xie Zhihui Biomedical Research Institute Guangzhou Co ltd
Priority date: 2020-09-02
Filing date: 2020-09-02
Publication date: 2020-11-20
Anticipated expiration: 2040-09-02
Also published as: CN111956637B

Abstract

本发明属于皮肤药物技术领域，具体涉及一种祛痘软膏及其制备方法。所述祛痘软膏含有以下重量百分数的各组分：壬二酸5％‑20％，薄荷醇0.1％‑1％，脂肪醇15％‑25％，多元醇50％‑70％，乳化剂2％‑10％，聚二甲基硅氧烷0.1％‑2％。本发明的祛痘软膏能使壬二酸以溶解状态存在于配方中，有效成分更容易渗透进入皮肤，提高痤疮的治疗效果；同时由于添加了乳化剂和脂肪醇，使多元醇溶解的壬二酸缓慢释放，减轻高含量多元醇带来的油腻感和不良反应，提高了软膏的低温稳定性。

Description

一种祛痘软膏及其制备方法

技术领域

本发明涉及皮肤药物技术领域，具体涉及一种祛痘软膏及其制备方法。

背景技术

痤疮(青春痘)是毛囊皮脂腺单位的一种慢性炎症性皮肤病，临床症状以面部粉刺、丘疹、脓疱、结节等多形性皮损为主，痤疮本身或留下的瘢痕会影响面部的美观，严重者会造成色素沉着、持久性红斑、凹陷性或肥厚性瘢痕等。痤疮主要好发于青少年，对青少年的心理和社交影响很大。

玫瑰痤疮又称酒糟鼻，是以面中部为主要发病部位，累及毛囊皮脂腺、血管的一种慢性炎症皮肤病。临床初期可表现为皮脂溢出及红斑，并逐渐出现毛细血管扩张，呈树枝状，中期反复出现痤疮样、脓疱，但无粉刺生成。后期由于长期充血，反复感染，鼻部结缔组织增殖、皮脂腺异常增大，形成大小不等的隆起性结节，畸形如赘生物。严重时还会影响视力，引起结膜炎、角膜炎等眼部炎症。

据我国皮肤病协会、我国青少年联合会联合调查显示：我国痤疮的发病率呈逐年上升趋势，80％以上的人不同程度的碰到过痤疮问题。病情较严峻痤疮发病率占青年人的1/3以上。其中中学生痤疮患者为2.94亿，大学生痤疮患者人数为1.33亿，25岁以上的上班族白领痤疮患者达1.27亿多，三大部分人群总共达5.5亿多人。据不完全统计，我国祛痘消费者正以每年400-600万人次增长，我国的祛痘市场正在经历前所未有的急速上升。以每位有意愿治疗的长痘者年均500的祛痘费用来算，祛痘市场的规模已经超过700亿。

痤疮严重影响人的容貌和自信，对人们的工作和生活产生消极影响，因此祛痘产品和方法是研究热点之一。目前，临床上一般采用激素或抗生素(如四环素类、大环内酯类等)来治疗痤疮，但副作用多，还会产生耐药性；还有采用物理激光治疗法治疗痤疮的，通过用特定波长的激光照射使细菌死亡，促进细胞合成，加快组织修复，从而使痤疮的炎症皮损得以清除，但激光治疗只能从物理方法上清除已有的痤疮，不能从根源上祛痘、防痘。因此，急需一种能够提高痤疮治愈率的药物或产品。

壬二酸，又名杜鹃花酸，分子式为HOOC(CH₂)₇-COOH，一种天然存在的含有9个碳原子的天然直链二元羧酸，在医学护肤美容、皮肤病的预防治疗方面具有很高的价值，相关研究表明，壬二酸具有抑制黄金葡萄球菌、表皮葡萄球菌、铜绿假单胞菌、白色念珠菌、痤疮丙酸杆菌等需氧菌和厌氧菌的作用，在较高浓度时(大于250mmol/L)，对上述细菌具有杀灭作用；而且壬二酸还有明显的抗炎褪红作用，主要是通过抑制活性氧自由基的产生和作用；此外，可竞争性抑制二氢睾酮的酶过程，减少二氢睾酮因素诱发的皮肤油脂过多，降低皮肤表面游离脂肪酸和脂质的成份；还有抗角化作用，其作用原理主要由于减少丝状角蛋白的合成，从而减少毛囊角化过度；壬二酸具有选择性作用于异常黑色素细胞，抑制其过度活性，减轻色素沉着，淡化色斑，美白皮肤，有效淡化痘印；此外壬二酸分子结构决定其对皮肤有较好的渗透性，使其能有效且快速的发挥效果。综上，壬二酸常用于痤疮、玫瑰痤疮，美白祛斑改善色素沉着等的治疗。但由于壬二酸仅溶于热水、酒精及部分多元醇，微溶于冷水、醚和苯，且高温易分解。因此，在应用上有很大的技术难度和局限性，往往达不到应有的祛痘效果。

目前市面上的壬二酸产品常做成膏剂，做成膏剂的目的是为了增加其溶解性和渗透性。如申请号为201610786026.2的发明专利公开了一种痤疮膏及其制备方法，由早用膏剂和晚用膏剂组成，其中的晚用膏剂包括第二原料和乳膏基质，第二原料由以下物质组成：10％壬二酸，0.1％阿达帕林，1％克林霉素，1％水杨酸，1.5％油脂性氮酮和0.2％尼泊尔金甲酯。这类产品通过油性的原料来溶解壬二酸，同时加入助渗透剂(一般为油性原料)促进它在皮肤中的渗透，这样就使得产品只能是含油的膏霜或者乳液。壬二酸的用量大则油性原料用量则多，渗透性强助渗剂量也越大，副作用也越大，使用时往往有颗粒感。因此，膏霜型的壬二酸相对油感厚重，患者的依从性低，透气性差，副作用较大，对于脂溢性痤疮甚至可能加重症状，有效物含量不高，并不能发挥理想的治疗效果。

另一类壬二酸产品是凝胶剂，此类凝胶剂一般使用大量多元醇溶解壬二酸，再使用聚合物增稠，这类产品会有发热、瘙痒等不适反应，油腻感重，且低温稳定性差。如申请号为201810825807.7的发明专利公开了一种壬二酸凝胶剂，由以下重量百分比的组分组成：壬二酸10～20％，水杨酸0.5～2％，ZEN 1～3％，1,3-丙二醇60～74％，其余为水。虽然该壬二酸凝胶剂相对于膏霜是无油分添加的配方，能很好的溶解壬二酸，但由于丙二醇含量偏高，存在一定的不良反应，其实施例中记载的不良反应主要为灼痛、瘙痒、红斑、水肿、干燥、脱屑。

因此，针对现有壬二酸产品存在的上述问题，应寻找一种既能很好溶解壬二酸、提高有效物含量，又能减轻油腻感和不良反应，提高低温稳定性的新祛痘壬二酸产品。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明要解决的技术问题是提供一种祛痘软膏，能使壬二酸以溶解状态存在于配方中，能使有效成分更容易渗透进入皮肤，提高痤疮的治疗效果；同时由于添加了乳化剂和脂肪醇，使多元醇溶解的壬二酸缓慢释放，减轻高含量多元醇带来的油腻感和不良反应，提高了软膏的低温稳定性。

为解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案：

一方面，本发明提供一种祛痘软膏，所述祛痘软膏含有以下重量百分数的各组分：壬二酸5％-20％，薄荷醇0.1％-1％，脂肪醇15％-25％，多元醇50％-70％，乳化剂2％-10％，聚二甲基硅氧烷0.1％-2％。

优选地，所述祛痘软膏含有以下重量百分数的各组分：壬二酸10％-15％，薄荷醇0.5％-0.8％，脂肪醇16％-24％，多元醇55％-65％，乳化剂3％-5％，聚二甲基硅氧烷0.5-1.5％。

更优选地，所述祛痘软膏含有以下重量百分数的各组分：壬二酸15％，薄荷醇0.5％，脂肪醇18％，多元醇61.5％，乳化剂4％，聚二甲基硅氧烷1％。

具体地，所述脂肪醇包括但不限于鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇或山嵛醇中的任一种或几种。

具体地，所述多元醇包括但不限于丙二醇、丁二醇、甘油聚醚、二丙二醇或聚乙二醇中的任一种或几种。

具体地，所述乳化剂包括但不限于硬酯醇聚醚-2、硬酯醇聚醚-21、鲸蜡硬酯醇聚醚-6、鲸蜡硬脂醇聚醚-25、山嵛醇聚醚-25、聚甘油-3硬脂酸酯、聚甘油-2硬脂酸酯、聚甘油-4硬脂酸酯或聚甘油-6硬脂酸酯中的任一种或几种。

另一方面，本发明提供了上述祛痘软膏的制备方法，包括以下步骤：

S1.将壬二酸均匀分散于多元醇中，搅拌加热至65-85℃，得到溶液A；

S2.将乳化剂均匀分散于溶液A中，搅拌加热至65-85℃，得到溶液B；

S3.将脂肪醇边搅拌边加入溶液B中，得到溶液C；

S4.将聚二甲基硅氧烷和薄荷醇加入溶液C中，搅拌均匀，然后冷却至室温，得到祛痘软膏。

优选地，步骤S1中所述加热的温度为85℃，步骤S2中所述加热的温度为85℃。

又一方面，本发明提供了上述祛痘软膏在制备预防和/或治疗痤疮的药物中的应用。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明的祛痘软膏采用特定的配方组合，将壬二酸制备成软膏，产品细腻均匀无颗粒，壬二酸是以溶解状态存在于配方中，能更容易渗透进入皮肤，提高痤疮的治疗效果。

(2)本发明的祛痘软膏，不但能获得较高的痤疮治愈率，而且在治愈后能淡化痘印痘斑，恢复皮肤的细腻度，不会给患者留下心理和生理上的痛苦。

(3)本发明的祛痘软膏，在皮肤上可以形成透气膜，相对传统油膏剂来说，更加清爽不油腻，患者的依从性高。

(4)本发明的祛痘软膏，使多元醇溶解的壬二酸能缓慢释放，解决了高含量多元醇涂抹时的热感和刺激性，增大了患者的依从性。

(5)本发明的祛痘软膏，添加了薄荷醇，缓解了高浓度壬二酸的刺激性，并能提升受损皮肤的修复速度。

(6)本发明的祛痘软膏，随有效成分含量的高低，分别对应用于重、中、轻度患者，其配方与制备工艺简单，成本低廉，有助于降低患者治疗费用，减少医疗开支。

附图说明

图1为涂抹壬二酸软膏24小时后效果图。

图2为轻度痤疮患者使用48小时后对比图。

图3为中度痤疮患者使用7天对比图。

图4为重度痤疮患者使用14天对比图

图5为极重度痤疮使用2个月后痤疮祛除痘印消除效果对比图。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

壬二酸：对于皮肤粉刺内等各种需氧菌和厌氧菌有抑制和杀灭作用。购自潘花化学(上海)有限公司

薄荷醇：能缓解高浓度壬二酸的刺激性，并能提升受损皮肤的修复速度。购自德信行有限公司。

脂肪醇：增稠保湿剂。其中，鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇、山嵛醇均购自佛山市新安化工贸易有限公司。

多元醇：保湿剂。其中，丙二醇购自佛山市新安化工贸易有限公司，丁二醇购自广州汇盈化工科技有限公司，二丙二醇购自广州万露化工有限公司，甘油聚醚购自广州市百好博有限公司，聚乙二醇购自广州万露化工有限公司。

乳化剂：提高稳定性。其中，硬酯醇聚醚-2购自广州圣凯斯化工科技有限公司，硬酯醇聚醚-21购自广州圣凯斯化工科技有限公司，鲸蜡硬酯醇聚醚-6购自佛山市新安化工贸易有限公司，鲸蜡硬脂醇聚醚-25购自佛山市新安化工贸易有限公司，山嵛醇聚醚-25购自佛山市新安化工贸易有限公司，聚甘油-3硬脂酸酯购自淄博淄熠化工有限公司，聚甘油-2硬脂酸酯购自淄博淄熠化工有限公司，聚甘油-4硬脂酸酯购自山东滨州金盛新材料科技有限公司，聚甘油-6硬脂酸酯购自山东滨州金盛新材料科技有限公司。

实施例1～5一种祛痘软膏及其制备方法

实施例1～5中祛痘软膏配方的重量百分数含量如下表1所示：

表1实施例1～5中祛痘软膏配方

实施例1～5中祛痘软膏的制备方法包括以下步骤：

S1.将壬二酸均匀分散于多元醇中，搅拌加热至85℃，得到溶液A；

S2.将乳化剂均匀分散于溶液A中，搅拌加热至85℃，得到溶液B；

S3.将脂肪醇边搅拌边加入溶液B中，得到溶液C；

对比例1～3

对比例1～3的祛痘软膏配方的重量百分数含量如下表2所示：

表2对比例1～3中祛痘软膏配方

应用例1

对实施例1～5所得祛痘软膏的质量进行评价：

参考化妆品执行标准QB/T1857-2013润肤膏霜，将实施例1～5所得祛痘软膏进行感官、理化性质、卫生等多项指标检测，结果如下表3所示：

表3实施例1～5所得祛痘软膏的质量检测结果

应用例2

对实施例1～5所得祛痘软膏进行眼刺激试验检测：

选择健康成年白色家兔5只，将按照实施例1～5的配方制备的祛痘软膏0.1mL分别挤入5只家兔左侧眼睛结膜囊内，挤入软膏后使眼被动闭合5～10s，右侧眼为对照。记录挤入软膏后1、24、48、72h眼的局部反应，第4d和第7d观察恢复情况。

临床检查和评分：在挤入软膏后的1、24、48、72h以及第4d和第7d对家兔眼睛进行检查。在72h内观察未出现刺激反应，即可试验结束。如果有眼刺激的情况发生，且7d内不恢复者，需延长观察时间以确定该眼损害的可逆性或不可逆性，观察天数不超过21d，期中应记录第7d、14d、21d的观察情况。按眼损害的评分标准(表4)对每次检查的眼刺激反应进行积分记录。根据累计的积分确定样品对眼部的刺激强度(表5)。

表4眼损害的评分标准

表5眼刺激反应分级

挤入实施例1～5的祛痘软膏后，于72h内观察5只家兔的眼睛情况，结果动物角膜、结膜和虹膜均正常，无充血、水肿、溃疡形成等刺激反应。表6为实施例1～5祛痘软膏(分别对应动物编号1～5)对家兔眼睛刺激性试验结果。

表6祛痘软膏对家兔眼睛刺激性试验结果

由表6结果可知，实施例1～5的祛痘软膏对家兔眼刺激性反应积分为0，属无刺激性级别。

应用例3

对实施例1～5所制备的祛痘软膏进行人体斑贴试验：

选择健康志愿者30名，分为5组，每组6名。分别将0.020g的祛痘软膏样品放入斑试器内，对照孔作为空白对照不置任何物质，将加有祛痘软膏的斑试器用医用胶带贴敷于受试者的前臂曲侧皮肤上，持续24h。去除受试物斑试器后30min，待压痕消失后观察皮肤反应。阴性结果者，于试验后24h和48h分别再观察一次。按表7记录皮肤反应结果。

表7皮肤不良反应分级标准

30例受试者中若出现5例以上1级皮肤不良反应，或2例以上2级皮肤不良反应，或出现任何1例3级或3级以上皮肤不良反应时，则判定受试物对人体造成皮肤不良反应。

结果显示，30名受试者均为阴性反应，未出现红斑、水肿、丘疹、刺痛等皮肤刺激性反应，表明实施例1～5制得的祛痘软膏对人体皮肤无刺激不良反应。

应用例4

采用实施例1～5、对比例1～3的祛痘软膏，进行痤疮治疗疗效测定，其具体的实验方法为：

选择14～40岁的寻常性痤疮患者，性别不限，皮损根据Pillsbury分级分为1～4级的患者进行试验。

痤疮分类标准(改良pillsbury分级法)：

0级：非常小的粉刺或小丘疹(不纳入受试标准)；

Ⅰ级(轻度)：散在性丘疹、粉刺，有小脓疱，病损在10～25个；

Ⅱ级(中度)：成堆的丘疹、粉刺，有小脓疱，病损在25～50个；

Ⅲ级(重度)：丘疹、粉刺，有小脓疱，病损数大于50个；结节小于5个；

Ⅳ级(极重度)严重成堆的丘疹、粉刺，有小脓疱、结节、囊肿和疤痕。

排除病例标准：2周内局部使用过治疗痤疮的药物者；4周内系统使用过抗生素或其他治疗痤疮的药物者；痤疮患处有开放性创口或糜烂面者；因其他疾病接受对痤疮有影响的药物治疗者；妊娠期或哺乳期妇女；患有其他可能影响观察疗效的皮肤疾病者，如银屑病、红斑狼疮、激素依赖性皮炎等；已知对壬二酸过敏者。

给药方法：早晚各1次用一薄层的药涂在面部痤疮区域，避免涂在眼睛和粘膜部位。试验期间不使用其他外用药及抗生素。疗程6周，每2周复诊1次。

观察指标：初诊及治疗后2、4、6周复诊时观察、记录疗效指标及不良反应。疗效指标包括炎性损害；炎性丘疹、脓疱；非炎性损害：白头及黑头粉刺。

计数方法：炎性损害计数：治疗前对面部丘疹、脓疱、结节和囊肿单独计数，在第2、第4和第6周复诊时再分别计数；非炎性损害计数：治疗前对面部白头和黑头粉刺单独计数，在第2、第4和第6周复诊时再分别计数。

实验室检查：在治疗前后分别检查血、尿常规，其中12例作肝功能(TI，ALT)、肾功能(BUN、Cr)检查。

疗效标准：主要的疗效参数是总炎性损害数的减少(丘疹和脓疱的总和)，第6周时进行总疗效评价。

标准如下：

治愈：损害减少≥90％；

显效：损害减少60％～89％；

好转：损害减少20％～59％；

无效：病情无变化，或损害减少结果。

各个产品均选用30例患者，观察其疗效和不良反应，结果见表8。

表8实施例1～5祛痘软膏对痤疮的治疗效果

不良反应：实施例1～5祛痘软膏均无不良反应。对比例1由于缺少乳化剂，体系不稳定，壬二酸容易结晶析出。对比例2由于缺少脂肪醇，壬二酸不能以溶解状态存在于体系中。对比例3祛痘软膏由于缺少薄荷醇，存在红斑、瘙痒等较轻微的不良反应。

此外，还分别观察了使用实施例3祛痘软膏的轻度痤疮、中度痤疮、重度痤疮、极重度有疤痕痘印的患者面部情况，结果如图1～5所示，均有较好的治疗效果，能有效消除炎症和红肿，淡化痘印痘痕。其中，图1为轻度痤疮治疗效果，擦拭本发明祛痘软膏一次后，第二天痘痘瘪下，消炎褪红效果明显。

综上，本发明的祛痘软膏能使壬二酸以溶解状态存在于配方中，能使有效成分更容易渗透进入皮肤，提高痤疮的治疗效果；同时由于添加了乳化剂和脂肪醇，使多元醇溶解的壬二酸缓慢释放，减轻高含量多元醇带来的油腻感和不良反应，提高了软膏的低温稳定性。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims

1.一种祛痘软膏，其特征在于，所述祛痘软膏含有以下重量百分数的各组分：壬二酸5％-20％，薄荷醇0.1％-1％，脂肪醇15％-25％，多元醇50％-70％，乳化剂2％-10％，聚二甲基硅氧烷0.1％-2％。

2.根据权利要求1所述祛痘软膏，其特征在于，所述祛痘软膏含有以下重量百分数的各组分：壬二酸10％-15％，薄荷醇0.5％-0.8％，脂肪醇16％-24％，多元醇55％-65％，乳化剂3％-5％，聚二甲基硅氧烷0.5-1.5％。

3.根据权利要求2所述祛痘软膏，其特征在于，所述祛痘软膏含有以下重量百分数的各组分：壬二酸15％，薄荷醇0.5％，脂肪醇18％，多元醇61.5％，乳化剂4％，聚二甲基硅氧烷1％。

4.根据权利要求1至3任一项所述祛痘软膏，其特征在于，所述脂肪醇为鲸蜡醇、鲸蜡硬脂醇、硬脂醇或山嵛醇中的任一种或几种。

5.根据权利要求1至3任一项所述祛痘软膏，其特征在于，所述多元醇为丙二醇、丁二醇、甘油聚醚、二丙二醇或聚乙二醇中的任一种或几种。

6.根据权利要求1至3任一项所述祛痘软膏，其特征在于，所述乳化剂为硬酯醇聚醚-2、硬酯醇聚醚-21、鲸蜡硬酯醇聚醚-6、鲸蜡硬脂醇聚醚-25、山嵛醇聚醚-25、聚甘油-3硬脂酸酯、聚甘油-2硬脂酸酯、聚甘油-4硬脂酸酯或聚甘油-6硬脂酸酯中的任一种或几种。

7.权利要求1至3任一项所述祛痘软膏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S3.将脂肪醇边搅拌边加入溶液B中，得到溶液C；

8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，步骤S1中所述加热的温度为85℃，步骤S2中所述加热的温度为85℃。

9.权利要求1至3任一项所述祛痘软膏在制备预防和/或治疗痤疮的药物中的应用。