MX2007007976A - Adapaleno para tratamiento de largo plazo del acne vulgaris. - Google Patents

Abstract

La presente invencion preve el uso de adapaleno en la preparacion de un medicamento topico para administrar a un paciente con el fin de mantener su respuesta biologica en el tratamiento del acne vulgaris, en donde el patron de administracion del medicamento topico comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de adapaleno por lo menos una vez cada dos dias durante al menos 6 meses.

Description

ADAPALENO PARA TRATAMIENTO DE LARGO PLAZO DEL ACNÉ VULGARPS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención ee relaciona con un método de tratamiento de largo plazo para el acné vulgaris. El acné vulgaris es un trastorno común de la piel que constituye el 20% de les visitae a una práctica dermatológica, y afecta a la mayoría de la población adoleecente. El manejo del acné ee desafiante, especialmente cuando ee coneidera la cronicidad de la enfermedad y ia variabilidad en respuesta al tratamiento. El manejo del acné frecuentemente requiere una terapia combinada y una estrategia a largo plazo (véase, por ejemplo, Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acné. Arch Fami ly Med 2000; 9: 17S-187; H., Cunliffe W., Berson D., et al. Management of acné, a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acné. J. Am . Acad. Derma tol . 2005; 49 (1 suplemento) : S1-S3 ) . Fara muchos pacientee de acné es necesaria una terapia de mantenimiento, debido a que lae lesiones del acné ha mcstrado eer recurrente despuée de discontinuar un régimen de tratamiento exitoso (véase Goiinick K., Cunliffe W., Eereon D., et al. Management of acné, a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acné. J. Am . Acad. Derma tcl . 2003; 49 (1 suplemento): S1-S37; Thielitz A., Heimdach M., Ropke E-M, Gollnick. Lipid analyeie of follicular caete from cienoacrilate etrips as a new method Ref.: 1S3241 for studying therapeutic effects of antiacne agents. Br . J. Derma tol . 2001; 145:19-27). A pesar de la variedad de medicaciones disponibles para el tratamiento del acné agudo, existen pocos estudios con respecto a la seguridad y eficacia del tratamiento de largo plazo de pacientes con acné vulgaris. Actualmente, los agentes comedoliticos más efectivos son isotretinoina oral y retinoides tópicos (véase Cunliffe WJ, Holland DB, Clarck SM, Stables, Gl . Comodogenesis : some new aetiological , clinical and therapeutic strategies. Br J. Derma tol . 2000; 1 2:1084-1091). La Isotretinoina oral es una elección impréctica para una terapia de largo plazo debido al potencial de toxicidad y teratogenicidad . La medicación antiacné tópica tal como loe retinoides, podria asociarse con una elevada irritación de la piel, por lo que debe darse una consideración cuidadosa a la tolerabilidad de una terapia de mantenimiento potencial. Loe efectos secundarios cutáneos pueden reducir la probabilidad de una adherencia al tratamiento, particularmente cuando de trata una condición asintomática (véase Koo J. How do you foeter medication adherence for better acné vuigarie management? eKINmed. 2003; 2:229-33; y Haider A., Shaw J.C. Treatment of acné v?lgaris. JAMA . 2004; 292:726-735). El adapaleno (ácido 6- [ 3- (1-adamantii) -4-metoxifenil ] -2-naftoico) ee un derivado de ácido naftoico con propiedades de retinoide potente y antiinflamatoriae . El adapaleno fue desarrollado para el tratamiento tópico del acné vulgaris y otras dermatoeis sensibles a los retinoides incluyendo varios trastornos de queratinización, proliferación y diferenciación. El adapaleno actúa principalmente regulando la diferenciación de queratinocitos (efecto comedolítico y previniendo nuevos comedones), pero también tiene actividad antiinflama oria . Reacciones adversae no serias reportadas asociadas con el adapaleno incluyen signos y síntomas comunes de reacciones irritantes locales (eritema, descamación, piel eeca, prurito, ardor y punzante), casos raros de reacciones alérgicas locales (edema en el sitio de aplicación, eczema de contacto o dermatitis) , u otros trastornos de la piel y extremidades (caeoe muy raroe de hipopigmentación e hiperpigmentación . Reacciones de fotosensibilidad, adelgazamiento del cabello, crecimiento del cabello, erosión de la piel seguido por cera facial) . Sin embargo, el adapaleno y otros retinoides efectivos fueron estudiados en pruebae clínicas de corto plazo (usualmente 12 semanas). Por le tanto, existe una necesidad por desarrollar un método seguro y efectivo de tratamiento de largo plazo del acné v?lgaris. Un objeto de la presente invención ee proporcionar un método efectivo de tratamiento del acné vul arie de largo plazo utilizando adapaleno. Otro objeto de la presente invención es proporcionar un tratamiento de largo plazo del acné vulgaris con eficacia superior y tolerabilidad comparable usando una concentración mayor de adapaleno en comparación con estudios de corto plazo . En general, la presente invención prevé el uso de adapaleno en la preparación de un medicamento tópico para administrar a un paciente con ei fin de mantener su respuesta biológica en el tratamiento del acné vulgaris, en donde el patrón de adminietración del medicamento tópico comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de adapaleno por lo menoe una vez cada dos díae durante por lo menoe 6 meeee, preferentemente una vez al día durante por lo menos 6 meses, máe preferentemente una vez al día durante por lo menos 12 meses. Nota: El protocolo ordena 12 meses una vez al día de acuerdo con la necesidad clínica. En una forma preferida, el medicamento tópico se aplica a la piel afectada durante por lo menos 6 meees, preferentemente durante por io menos 9 meeee y más preferentemente durante por lo menoe 12 meees. La invención también ee relaciona con un método para tratar un paciente afectado con acné vulgaris que comprende aplicar tópicamente a la región de la piel afectada del paciente un medicamento tópicc (el cual es en la presente una preparación tópica) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de adapaleno por lo menoe una vez cada dos días, preferentemente una vez al día durante al menos 6 meses, máe preferentemente una vez al día durante al menos 12 mesee. El medicamento tópico, el cual ee una preparación dermatológica, puede aplicaree a la región de la piel afectada en la noche después de lavarse, preferentemente una vez al día. Preferentemente, la preparación dermatológica es una composición en gel acuoeo que comprende una mayor concentración, es decir, por lo menoe 0.21, más preferentemente 0.25% a 0.5%, más preferentemente 0.3% en peeo de adapaleno. Mée eepecí ficamente, la presente invención proporciona el ueo de adapaleno en la preparación de un medicamento tópico para administrar a un paciente para mantener su respuesta biológica en el tratamiento del acné vulgaris, en donde el patrón de administración del medicamento tópico comprende administrar 0.3% en peso de adapaleno una vez al día durante por lo menoe 3 meeee, preferentemente 6, más preferentemente 12 meees. La invención también se relaciona con un método para el tratamiento de largo plazo de acné vulgaris que comprende aplicar tópicamente a la piel afectada de un paciente un medicamento tópico que comprende 0.3% en peso de atíapalenc una vez al día curante por lo menoe 3 mesee, preferentemente 6, máe preferentemente 12 meses. Preferentemente, el medicamento tópico es una composición en gel que comprende 0.3% en peso de adapaleno y es aplicada a ia piel afectada durante por lo menos 9 meeee, preferentemente durante por io menos 12 meses. El medicamento tópico es particularmente eficiente cuando la piel afectada contiene de 20 a 100 lesiones no inflamatorias, de 20 a 50 lesiones inflamatorias, y sin nodulos o quistes activos . Para un mejor entendimiento de la invención, eus ventajas operativas, y objetos específicos alcanzados mediante su uso, deberé hacerse referencia a las figuras y al tema descriptivo en el cual ee ilustran y describen modalidades preferidas de la invención. En lae figurae: La figura 1 mueetra ei transcurso dei tiempo del cambio en porcentaje mediano en conteos de lesiones. La figura 2 muestra ei transcurso del tiempo de la irritación cutánea local (peer de la línea de base, datos observados, y puntuación final). La preeente invención proporciona un método para el tratamiento de largo plazo del acné vulgans mediante el uso de una composición en gel que contiene 0.3% en peeo de adapaler.o. Dicho producto ee describe en la solicitud de patente PCT/EP03/03246. A continuación ee detalla un eetudio que demuestra con claridad el beneficio clínico del tratamiento de largo plazo del acné con gel de adapaleno al 0.3%. Ejemplo: Prueba clínica de tratamiento de largo plazo del acné vulgaris con una composición en gel que contiene 0.3% -en peso de adapaleno MÉTODOS Diseño del estudio y sujetos Este fue un estudio abierto, muí ticéntrico de la seguridad de largo plazo (hasta 12 meses) del gel de adapaleno, al 0.3% aplicado una vez al día en sujetos con edades de 12 añoe y mayores con acné vulgaris. El objetivo principal fue evaluar la seguridad y el objetivo secundario fue evaluar la eficacia. Los eujetos otorgaron coneentimiento informado por eecrito antes de someterse a cualquier procedimiento de eetudio. Loe eujetoe fueron hombres y mujeres (ein eetado de gravidez demoetrable y ya sea infértilee o utilizando formae apropiadas de control natal), con al menoe 20 - 50 lesiones inflamatorias (ein nodulos o quistes activos) y 20 - 100 leeionee no inflamatorias. Los sujetos calificados (n = 551) fueron inecritoe en 20 centros independientes en loe Eetadce Unidos e instruidos para aplicar gel de adapaleno, al 0.3% una vez al día a la cara y tronco (si ee aplicable) durante un periodo de 12 mesee. Loe eujetoe fueron evaluados en la línea de baee, a ia semana 1, y en loe meeee 1, 2, 4, 6, 8, 10 y 12 (o en Visita de Terminación Temprana) . Los signos y síntomas eeperadoe de tolerabilidad local (irritación cutánea) fueron evaiuadoe en cada visita: eritema, descamación, sequedad, y punzadas/ardor (todos calificados en una eecala que va de 0 [ninguno] a 3 [severo] ) . Los eventos adversos y los parámetros de laboratorio de rutina (hematología, química, y análisis urinario) se registraron a lo largo del eetudio. Los datos de eficacia se resumieron como cambios en por ciento de la línea de baee (en conteos de leeionee no inflamatorias, inflamatoriae y totalee) y la evaluación de acné del sujeto (ee decir, evaluación del mejoramiento en los mesee 6 y 12) .

De ioe 551 eujetos inscritos, cincuenta punto uno por ciento de loe eujetos fueron hombree, la edad media fue de 18.9 años, y 72.4% fueron caucéeicoe, 12.5% negros, 12.5% hispanos, 0.5% asiáticos, y 2.0% de otras razas. La mayoría de loe eujetoe tuvieron piel graeoea (63.9%) . El Fototipo de Piel III fue el mée común (35.2%). Eete eetudio ee llevó a cabo de acuerdo con los principios éticos destacados en la Declaración de Helsinki y de la Euena Práctica Clínica (GCP, por sus siglas en inglés), y conforme ccr. los requerimientos de regulaciones locales. Todos ioe eujetoe en eete eetudio otorgaron coneentimiento informado por eecrito para participar antes de que se iniciara cualquier procedimiento de estudio. Los sujetos de 18 años de edad y mayores firmaron el consentimiento informado; los sujetoe menoree de 18 años firmaron un acuerdo para participar y el padre o tutor firmó el consentimiento informado . Eficacia y variables de seguridad La tabla 1 es un diagrama de flujo de mediciones evaluadas durante este estudio. Tabla 1. Diagrama de Flujo de Mediciones de Eficacia y Seguridad El investigador (o diseñador responsable) llevó a cabo evaluaciones de eficacia que consistieron de conteos de lesiones no inflamatorias (comedones abiertos y cerrados) y conteoe de leeiones inflamatorias (pápulas y pústulas) y nóduloe/quietes) . Loe conteoe de lesionee se tomaron solo de la cara. La evaluación del acné del sujeto también se documentó . Las leeionee no inflamatorias e inflamatorias se contaron en la frente, en lae mejillae izquierda y derecha, y en la barbilla eobre la línea de la mandíbula (excluyendo la nariz) . El conteo de lesiones totalee la calculó el Patrocinador. Se emplearon lae definiciones siguientes: Leeionee No Inflamatorias - Comedón Abierto: Una masa de material sebáceo que impacta detrée de un orificio folicular abierto (espinilla) .

- Comedón Cerrado: Una masa de material sebáceo que impacta detrás de un orificio folicular cerrado (miliar) . Leeionee Inflamatorias - Pápula: una pequeña elevación eólida menor que un centímetro de diámetro. - Pústula: una pequeña elevación circunscrita de la piel que contiene exudado blanco-amarillo. Nodulo/Quiste Una lesión elevada circunscrita generalmente de más de 1.0 cm de diámetro. Se evaluó el acné facial de los sujetos en el mes 6 y en el mes 12/Vieita de Terminación Temprana, comparando con la Vieita de Línea de base, de acuerdo con la siguiente eecala: Tabla 2 Las variables de eeguridad evaluadas fueron: tolerabilidad local (eritema, descamación, eequedad y punzadas/ardor) , efectoe adversos (EA) , y datos de laboratorio de rutina (hematología, química sanguínea, y análisis urinario) . Loe efectoe eecundarioe eeperadoe durante el tratamiento con retmcidee tópicos incluyen eritema, descamación, sequedad y punzadas/ardor. Durante el eetudio, el curso de eetoe eventos eeperadoe ee evaluaron como tolerabilidad local.

El eritema, la descamación, la sequedad y punzadas/ardor se calificaron de acuerdo con las siguientes escalas: Tabla 3 Eritema: Enrojecimiento anormal de la piel Tabla 4 Desacamación : Caída anormal del estrato córneo Tabla 5 Sequedad: Sensación de quebradizo y/o constricción Tabla 5 Punzadas/Ardor : sensación de dolor punzante inmediatamente después de (a los 5 minutos de la) dosificación El eritema, la deecamación, y la eequedad se evaluaron por parte del inveetigador. El punzado/ardor lo registró el Inveetigador deepuée de diecutir con el eujeto. Lae mediciones de tolerabilidad de los signos y síntomas de irritación de la piel ee consideraron efectoe adversoe si la severidad de loe signoe y eíntomae esperados fueron tales que hubiese ocurrido una interrupción de la participación del s?jeto en ei estudio, a eu solicitud o a discreción del investigador. Loe regímenes de doeificación alterada (tales como doeificación cada día diferente) para manejar la irritación no ee coneideraron como una interrupción de la participación del eujeto en el eetudio. Eventos Adversos (EA) Un EA ee definió como un signo (incluyendo un hallazgo de laboratorio anormal clínicamente relevante), síntoma, o enfermedad desfavorable o no pretendida, temporalmente asociada con el uso de un producto medicinal (de investigación) , ya estuviese o no relacionado con el producto en investigación. Cualquier signo, síntoma o enfermedad, o incremento clínicamente significativo en la intensidad de un signo, síntoma o enfermedad, existente, se consideró un EA. Esto incluyó cualquier signo o síntoma nuevo padecido por el sujeto deepuée de una eobredoeie o ueo incorrecto, accidental o intencional. La falta de eficacia de la droga en estudio no se consideró como un EA a menoe que diera lugar a otras ocurrencia médica desfavorable. Sin embargo, el empeoramiento clínicamente significativo de la enfermedad tratada ee consideró como un EA. El embarazo no ee consideró como un EA pero fue un evento médico importante. La eeveridad ce un EA- ee calificó como ligero, moderado, o severo. La relación de un EA con una droga de estudio ee calificó como: relacionada (posiblemente, probablemente, o definitivamente relacionada) o no relacionada (improbablemente c definitivamente no relacionada). Eventos Adversos Serios (EAS) Un EAS ee definió como cualquier ocurrencia médica desafortunada que en cualquier doeie: - Produjo la muerte - Amenazó la vida (es decir, el eujeto estuve en riesgo de muerte en el momento del evento, pero no fue un evento en el cual hipotéticamente pudría haber causado la muerte si fuera máe eevero) - requirió hospitalización del paciente o prolongación de una hospitalización existente (la hospitalización solamente para pruebae de diagnóstico, inclueo si tenía relación con un evento adverso, la hospitalización electiva para cualquier intervención planeada antee de que el sujeto ingreeara al eetudio, o la admisión a una instalación de cuidado por un día, por sí mismas no constituyen un EAS) . Dio como resultado una di ecapacidad/ incapacidad persistente o eignificativa . - Fue una anomalía congénita/defecto de nacimiento, o - Fue cualquier otro evento médico importante que puso en riesgo al eujeto o requirió la intervención para prevenir una de ioe resultados listados arriba. Pruebas de Laboratorio de Rutina Les mueetrae de sangre y orina ee obtuvieron de acuerdo con el programa eepecificado en el diagrama de flujo del eetudio ce ia Tabla 1. Se evaluaron lae eiguientee químicae sanguíneas: proteína, albúmina, globulina, relación A/G, bilirrubina (total), alanina tranemitaea (ALT), aspartato tranemitaea (AST), fosfato alcalino, GGT, deshidrogenasa láctica (LDH, por eue siglas en inglés), nitrógeno de urea, creatipina, ácido úrico, coleeterol (total), triglicéridos, y glucosa . Se evaluaron los siguientes parámetros hematológicos: hematocritoe, hemoglobina, conteo de células rojas, volumen corpuscular medio (MCV, por sus siglas en inglés) hemoglobina corpuscular media (MCH, por sus siglas en inglés), concentración de hemoglobina corpuecular media (MCHC, por sus siglas en inglés), conteo de células blancas, y conteo de plaquetas . Se llevó a cabo un anélisie urinario de rutina para lo eiguiente: color, apariencia, gravedad específica, pH de reacción de la orina, glucosa, proteína (cualitativa), cetonae, sangre oculta, bilirrubina, nitrito, y leucocitos. Otras Evaluaciones La grasa facial, como medición adicional, se calificó por parte del investigador de acuerdo con la siguientes eecala : Tabla 7 Medidas de lo Apropiado La eficacia ee evaluó por ei conteo de ieeionee lo cual ee una práctica actual para evaluar el mejoramiento del acné.

Las medidae de seguridad ee basaron en el perfil conocido de retinoides y procedimientos estándar para reportar seguridad (EA y valoree de laboratorio) en la inveetigación clínica. Análisis Estadísticos Como este fue un estudio abierto, eolo se hicieron presentaciones de datos descriptivos. No ee probaron hipótesis estadísticas formales. Se usó estadística descriptiva para resumir todos los datos. Para las variables continuas, el número de sujetos (N) , la desviación estándar media, (SD), la mediana, el mínimo, y el máximo se proporcionan para todos los datoe recolectados en cada visita y los cambios/cambios porcentuales de la línea de base en cada visita posterior a la línea de baee. Para variables categóricae, ee proporcionan frecuenciae y porcentajes para cada categoría. Todos loe reeúmenee para caracteríeticas de eujetoe y datoe de eficacia ee basaron en la población de Intento para Probar (ITT, por sue eiglae en ingiée) (eeta población consistió de eujetoe inscritos, a quienes ee les dispensó la medicación) . Todos ioe datos de seguridad se basan en la población de seguridad (todos loe eujetoe que aplicaron la droga de eetudio al menos una vez) . Las visitas de análieie ee imputaron de acuerdo con un algoritmo para resumir datos mediante la duración del tratamiento. Si se presentaron mediciones múltiples en el miemo intervalo, la medición mée cercana al día del estudio objetivo ee usó para el análisis. Si se tomaron dos mediciones con diferenciae igualee en el cronometraje en comparación con el día objetivo, ee uearon para análieis los datos dei número de visita nominal (registradoe en la forma de reporte de caeo) . Por ejemplo, si se recolectaron mediciones en el día 360 y en el día 367, los datos recolectados en el día 360 ee uearon para análisis en el mes 12 mientras que los datos recolectadoe en el día 367 ee uearon en el anélieie al final. A pesar de que se usaron todos los datoe en el ingreso de lae visitas para análisis, algunos datos no se uearon para el análisis debido a múltiples observaciones en una ventana de visita. Loe datoe de sujetoe para todoe los sujetos se resumieron para cuatro trimestres del eetudio: "Línea de baee a < 3 meeee", "3 meeee a < 6 meeee", "6 meses a < 9 mesee", y "9 meeee a 1 año". Se tabuló el número de sujetos en riesgo para cada periodo (es decir, eujetoe dieponiblee al principio de cada periodo) . El número de eujetoe en riesgo se determinó en la duración del tratamiento de cada eujeto. Cada mes se consideró de 30 díae para eetoe célculoe, y ee usó una ventana de vieita de 7 díae. For io tanto "línea de base < 3 meeee" ee del día 1 al día 82, "3 mesee a < 6 meses" es el día 83 al día 172, "6 meeee a < 9 meeee" ee del día 173 al día 262, "9 meeee a 1 año" ee del día 263 al día 352, y "1 año y más" es del día 353 y más. Mediante el miemo principio, la terminación/discontinuación del sujeto se resumió por sujetos y por cuatro trimestres. La tasa de discontinuación para cada trimestre se calculó por el número de eujetoe que diecontinuaron en el periodo dividido por el número de eujetoe en rieego para el periodo dado. Análisis de Seguridad Evaluación de la Tolerabilidad Local - Lae variablee de tolerabilidad (eritema, descamación, sequedad, y punzadas/ardor) se resumieron en una escala de 4 puntos en cada vieita (0 = ninguno hasta 3 = severo) . La "Peor" calificación y la calificación "Final" se resumieron siendo "Peor" ka calificación más alta y "Final" la última observación durante el periodo de línea de base. El número de sujetoe en los que los datoe de tolerabilidad fueron peores (mayor calificación) que su calificación de línea de base se tabuló en cada vieita posterior a ia línea de baee. Lae calificaciones "Peor" y "Final" para cada eujeto, ei fueron mayores que la línea de base, se tabularon. Eventos Adversos - Todoe loe EA regietradoe en lae formas de reporte de caeo (FRC) ee muestran en lietadoe de datoe.

- Los EA también se resumieron para todos los sujetos.

Un sujeto ee contó solo una vez por sistema corporal, incluso si se reportó más de un evento, y eolo uno por COSTART (Siglas en inglés de Diccionario de Sinónimos de Términos de Reacciones Adversae), incluso si se reportó más de una ocurrencia . - La incidencia de EA por trimestre se resumió para "Línea de base a < 3 meses", "3 meses a < 6 meses", "6 meses a < 9 mesee", y "9 meses a 1 año". La incidencia de EA para cada periodo se calculó como el número de sujetos con fechas de inicio de EA en el periodo dividido por el número de sujetos en riesgo por periodo. - Lae tablae de resumen de EA ee listan en el Plan de Anélieie Eetadíetico (PAE) . Datos de Laboratorio La estadística deecriptiva para cada parámetro de laboratorio ee proporciona para loe datoe recolectados en cada visita y para loe cambios de la discriminación en cada vieita poeterior a la línea de baee. Se ingreeó "Final" por la última observación durante el periodo poeterior a la línea de baee. Se construyó una tabla de cambioe para loe datoe de laboratorice en la evaluación de Discriminación vereus Final para parámetros de laboratorio para loe cualee estuvieron disponibles rangos de referencia numérica. Se resumió número de sujetos por debajo de, en, y por arriba de los rangos de referencia de laboratorio en la Discriminación versus ia evaluación Final. Para cada prueba de laboratorio, se proporciona un lista de datos completo para sujetos que tienen cualquier resultado de laboratorio fuera de ios rangos de referencia. Las evaluaciones de reeultados de laboratorio de significación clínica o no significación clínica por parte de loe investigadores registradas en la página de FRC se tabularon con un listado de datoe de eoporte. Análisis de Eficacia Los conteos de los tres tipos de lesiones (no inflamatorias, inflamatorias, y total) ee resumieron en cada visita y el cambio y por ciento de cambio de la línea de base en cada visita poeterior a la línea de base. Se resumieron datoe obeervadoe en cada visita y al final, en donde el punto final se consideró como el punto del último dato disponible durante el periodo de tratamiento (último valor acumulado) , incluyendo la línea de baee ei no hubieron datoe posterioree a ia línea de baee disponibles. Se proporcionan resúmenes de eubgrupoe para los datoe de leeionee por género (hombre ve .

Mujer), raza (caucásico ve . no caucéeico) y grupo de edad (<18, 18 a 64) . La evaluación del acné del sujeto y la grasa facial se resumieron como variablee categóricae por vieita y punto final .

RESULTADOS Disposición del Sujeto y Características de Línea de Base Se inscribieron quinientos cincuenta y un (551) sujetos en 20 centros de estudio en los Estados Unidos. La tabla 8 proporciona un resumen de la inscripción del eujeto. De los 551 sujetoe inecritoe, 362 (65.7%) fueron tratados durante 3 mesee o mée, 303 (55.01) fueron tratados durante 6 meses o más, y 166 (30.1%) fueron tratadoe durante al menoe 1 año ( = 353 días) . Tabla 8 Resumen de la Inscripción del Sujeto y En Riesgo * Todos loe N reportadoe indicaron ei número total de eujetos expuestos a la droga ai principio del periodo de estudio especificado . t Ciento seeenta y siete (167) sujetoe terminaron las visitas de eetudio; sin embargo, un sujeto no se incluyó dado que todae las visitas se terminaron en 342 días, fuera de la ventana para el análisis de 12 mesee.

De loe 551 eujetos inscritos, 384 (69.7%) no completaron los 12 meeee de tratamiento. Lae doe razones más frecuentes de la discontinuación fueron acciones administrativas: 93 (16.9%) sujetos discontinuaron debido a "decisión del Patrocinador" y 126 (22.9%) sujetos discontinuaron debido a "cierre del sitio". Setenta (12.7%) eujetoe discontinuaron debido a "pérdida de seguimiento". Tal como ee definió en el protocolo de eetudio, eeta categoría era eolo para usarse deepués de que el personal del sitio del estudio trató en doe ocasiones de localizar al sujeto por teléfono además de por medio de una carta sin reepuesta. El número de sujetos que perdieron este seguimiento es consistente con la tasa de atrición esperada para una población de estudio consistente de sujetos jóvenes, eeludablee quienes están tratando una enfermedad que no amenaza la vida (acné vulgaris) . Quince (2.7%) eujetoe fueron discontinuados del estudio debido a un EA; 11 (2.0%) de éetoe ocurrieron en loe primeros 3 meeee del eetudio. Independientemente de la razón de la discontinuación, los datoe de todos los eujetos se incluyeron en loe resúmenes de datos. Un resumen de las características demográficas y líneas de base se encuentra en la Tabla 9. En total, 50.1% de los sujetos fueron hombree, la edad media fue de 18.9 años (rango de edades de 11-52 añoe), y la mayoría, 72.4%, fueron caucáeicoe. La mayoría de loe sujetos tuvieron piel grasosa (63.9%). El Fototipo de Piel III fue el más común (35.2%). Tabla 9 Características Demográficas y de Línea de Base Evaluación de Eficacia La tabla 10 y la figura 1 proporciona un resumen del cambio porcentual de la mediana en conteos de lesionee no inflamatorias, inflamatorias y totalee.

Tabla 10 Resumen de Conteos de Lesiones *Cuatro eujetoe no tienen datoe de conteo de leeiones totales en la línea de baee pueeto que no eetuvieron dieponibles los conteos de nóduloe/quietes. tPunto Final = Última observación acumulada, incluyendo línea de base.

El tratamiento con gel de adapaleno, al 0.3% haeta por 12 meeee moetrc mejoramiento continuo en conteos de lesiones (no inflamatorias, inflamatorias y totales) comenzando en el mes 1, la segunda visita poeterior a la línea de base en la cual se realizó el conteo de lesiones, hasta el final del tratamiento de 12 meses. Las mayores reducciones en conteos de lesiones se vieron despuée de 12 meses de tratamiento y alcanzó al menos 75% de reducción de la línea de base. En la Tabla 11 se encuentra un resumen de la evaluación del acné del sujeto. Se observó un mejoramiento global en la evaluación del acné del sujeto. La evaluación mediana fue un "Mejoramiento Moderado" en el mes 6, y un "Mejoramiento Notable en el mee 12. Tabla 11 Evaluación del Acné del Sujeto * Incluye al eujeto que completó todas las visitas en 342 díae Punto Final = Última observación acumulada, incluyendo línea de base.

Los valoree de graea facial ee mejoraron de la línea de baee tanto en el mee 6 como en el 12. En la línea de base, 69 (12.6%) sujetoe nc tuvieron graea, en comparación con 130 (41.7%) en el mee 6 y 111 (66.1%) en el mes 12. Por lo tanto, se observaron los siguientes puntos a partir de este estudio: - Las reducciones continuas en los conteos de lesiones no inflamatorias, inflamatorias, y totales tuvieron lugar a través del tiempo. - Las reducciones medianas de la línea de base fueron mayores que 75% para todos los tipos de lesiones en el mes 12. EVALUACIÓN DE SEGURIDAD Grado de Exposición Un total de 551 sujetos recibieron en este estudio tratamiento con gel de adapaleno, al 0.3%. la duración media del tratamiento fue de 190.2 días. La cantidad total media de-medicación utilizada fue de 141.24 gramoe (Rango: 1.5-639.4 gramos) por sujeto. El uso de medicación diaria medio fue de 0.7 gramos/día (Rango: 0.02 - 6.7 gramos/día) por eujeto. Tal como aquí se emplea, el uso de medicación diaria (g/día) = uso de medicación total (g) dividido entre duración del tratamiento (días). Tolerabilidad Local Los signos y síntomas eeperadoe de irritación de la piel (eritema, descamación, sequedad y punzadas/ardor) ee evaluaron en una eecala de 0 (ninguno) a 3 (eevero) en cada vieita. La Tabla 12 y la figura 1 presentan el porcentaje de sujetos con signos y síntomas esperados de irritación de la piel peores que la línea base. Tabla 12 Irritación Cutánea Local* (Peor que la Línea de Base) * La irritación cutánea ee reportó como Tolerancia Cutánea Local; eetoe términos ee uearon en forma intercambiable. t Durante el periodo poeterior a la línea de base. Loe porcentajes mostrados son eujetoe en cada visita con peores puntuaciones que la línea de base.

Final: Última observación durante el periodo poeterior a la línea de base. N - Número de sujetos en el estudio con datos disponible en la línea de base y el punto de tiempo especificado (basado en eritema) Nota: Las variacionee ligeras en los puntos de datos (±0.1%) en la figura 2 se deben al efecto de la regla de redondeo.

La proporción de eujetos para los cuales hubo un empeoramiento de la línea de base en eritema, descamación, sequedad y punzadas/ardor fue mayor en la semana 1 y posteriormente declinó continuamente. Loe eignoe y síntomas eeperadoe de irritación cutánea local fueron de eeveridad ligera a moderada. Muy pocos eujetoe tuvieron puntuacionee eeverae (Tabla 13). Tabla 13 Irritación Cutánea Local* Puntuaciones por Severidad (Las Puntuaciones Mayores son Peores que la Línea de Base) * La irritación cutánea ee reportó como Tolerancia Cutánea Local; eetoe términos se usaron en forma intercambiable, t N = 536 para sequedad Eventos Adversos De loe 551 eujetoe inecritoe, 244 (44.3%) tuvieron uno o más EA. En general, 142 (25.8%) sujetoe reportaron uno o más EA dermatológicos y 155 (28.1%) sujetoe reportaron uno o más EA no dermatológicos. Seis sujetoe reportaron EA eerioe; todos fueron no relacionados con la droga en estudio. No hubo muertes en el presente eet?dio. Hubo discontinuación para 15 eujetoe (2.7%) debida a EA; todos tuvieron EA dermatológicas y uno tuvo un EA no dermatológico adicional. Loe EA relacionados con la droga fueron reportados por 119 s?jetoe (21.6%); 117 eujetoe (21.2%) reportaron EA dermatoiógicoe relacionadoe con la droga. El porcentaje de eujetos con EA severos fue de 1.8% (10 sujetos con 13 EA) . Todos fueron no relacionados con la droga en eetudio. Solo un evento fue dermatológico (un eujeto tuvo una uña enterrada infectada de un dedo del pie) . La incidencia de EA dermatológicae fue la máe alta en el primer trimestre [111 (20.1%) incidentes] y disminuyó substancialmente para el segundo trimeetre [23 (6.4%) incidentes] y ee mantuvo baja a lo largo del resto del estudio [18 (5.9%) y 10 (5.7%) para el tercer y cuarto trimestres, respectivamente] . La mayoría de los EA dermatológicos ee relacionaron con la droga en estudio y por lo tanto el perfil para EA relacionados con la droga en estudio siguió el mismo perfil que para EA dermatológicos. De manera similar, la mayoría de loe EA dermatoiógicoe dieron lugar a ia discontinuación ocurrida en el primer trimestre. El porcentaje de sujetoe con EA no dermatológicos fue comparable entre los primeroe dos trimestres (primer trimestre: 13.1% y el eegundo trimeetre: 11.0%) y loe segundos dos trimestres (tercer trimestre: 12.5% y cuarto trimeetre: 17.2%). Loe EA no dermatológicos relacionados con la droga se reportaron para cuatro (0.7%) eujetos (dos con dolor ocular, uno con jaqueca y uno con mayor nivel de enzimas hepáticas). Un resumen de eetoe eventos adversoe, eventos adversos más frecuentemente reportadoe, eventoe adversos relacionadoe con la droga en eetudio, e incidencia de eventos adversoe codificadoe como quemadura eoiar ee mueetran en lae Tablas 14-17.

Tabla 14 Resumen Global de Eventos Adversos Bsl = línea de baee M = mee Nota: N refleja el número de eujetoe en riesgo al principio del periodo de tiempo. Cada eujeto ee contó solo una vez por hilera de EA o hilera de eietema corporal, independientemente del número de ocurrencias del evento individual o el número de EA en el eietema corporal.

Tabla 15 Eventos Adversos Más Frecuentemente Reportados (=1%) Nota: N refleja el número de eujetoe en rieego al principio del periodo de tiempo. Cada eujeto ee contó eolo una vez por hilera de EA o hilera de eietema corporal, independientemente del número de ocurrencias del evento individual o el número de EA en el eistema corporal. Tabla 16 Eventos Adversos Relacionados con la Droga + Cada eujeto ee contó eolo una vez por hilera de EA o hilera de sistema corporal, independientemente del número de ocurrenciae del evento individual o el número de EA en el sistema corporal. Nota: N refleja el número de sujetoe en riesgo al principio del periodo de tiempo.

Tabla 17 Incidencia de Eventos Adversos Codificados como Quemadura Solar (Por Ciento de Sujetos con AE) Nota: El periodo de tiempo para el primer cuarto de estudio 18082 fue de marzo a agosto (meeee de primavera y verano) .

Resumiendo, en eete eetudio, el gel de adapaleno al 0.3% fue bien tolerado en el tratamiento de largo plazo (un año) del acné vulgarie: - Loe eignoe y eíntomas esperados de irritación de la piel (eritema, descamación, sequedad y punzadas/ardor) fueron en eu mayoría ligeroe o moderados y fueron transitorioe . La mayoría de los EA ocurrieron en el primer trimeetre, fueron dermatológicos, y fueron de severidad ligera o moderada. Lae evaluaciones de laboratorio clínico no proporcionaron ninguna evidencia de toxicidad sistémica. DISCUSIÓN Y CONCLUSIÓN GLOBAL Este fue un estudio abierto multicéntrico de seguridad de largo plazo (hasta 12 meees) de gel de adapaleno, al 0.3% aplicado una vez al día en eujetoe con acné vulgaris. El objetivo primario fue evaluar la eeguridad y el objetivo eecundario fue evaluar la eficacia. Los sujetos fueron hombres y mujeres (sin gravidez demoetrable e infértilee o utilizando formae apropiadas de control natal), de 12 años de edad o mayores, con al menoe 20 a 50 lesiones inflamatorias (sin nodulos o quietee) y de 20 a 100 leeiones no inflamatorias. Loe sujetoe calificadoe (n = 551) fueron inscritoe en 20 centroe independientee en loe Estados Unidos e instruidos para aplicar gel de adapaleno, al 0.3% una vez al día a la cara y tronco (ei ee aplicable) durante un periodo de 12 meeee. Loe eujetoe fueron evaluadoe en la línea de baee, a la semana 1, y en ioe mesee 1, 2, 4, 6, 8, 10 y 12 (o en Vieita de Terminación Temprana). Loe eignoe y eínto ae eeperadoe de irritación cutánea fueron evaluadoe en cada vieita: eritema, descamación, sequedad, y punzadae/ardor (todoe calificados en una escala de 0 [ninguno] a 3 [severo]) . Loe eventos adversos y los parámetros de laboratorio de rutina (hematología, química, y análisis urinario) se registraron a lo largo del estudio. Los datos de eficacia se resumieron como cambios en por ciento de la línea de base (en conteoe de leeionee no inflamatoriae , inflamatoriae y totalee) y la evaluación de acné del sujeto. De los 551 eujetos inscritoe, 362 (65.7%) fueron tratadoe durante 3 meeee o máe, 303 (55.0%) fueron tratadoe durante 6 meeee o más, y 166 (30.1%) fueron tratados durante al menos 1 año. Lae dos razones más frecuentes de la discontinuación fueron acciones administrativas: 93 (16.9%) sujetos discontinuaron debido a "decisión del Patrocinador" y 126 (22.9%) sujetoe discontinuaron debido a "cierre del sitio". Quince (2.7%) eujetoe fueron discontinuados del estudio debido a un EA; 11 (2.0%) de éstos ocurrieron en los primeros 3 mesee del eetudio. Independientemente de la razón de la diecontinuación, loe datoe de todos loe sujetos se incluyeron en loe reeúmenee de datos. Cincuenta punto uno por ciento de los eujetoe fueron hombree, la edad media fue de 18.9 años, y 72.4% fueron caucásicos (12.5% negros, 12.5% hispanos, 0.5% asiáticos, y 2.0% otras). La mayoría de loe eujetoe tuvieron piel graeosa (63.9%). El Fototipo de Piel III fue el más común (35.2%). En conclusión, el gel de adapaleno, al 0.3% fue bien tolerado y efectivo en ei tratamiento de largo plazo del acné vulgarie. Loe eignoe y síntomas de irritación de la piel (eritema, descamación, sequedad y punzadas/ardor) fueron en su mayoría ligeros o moderados y fueron transitorios. Hubieron muy pocos EAS y ninguno se relacionó con el tratamiento del estudio. La mayoría de los EA reportados en este estudio fueron de tolerabilidad suave a moderada. La incidencia de EA por trimestre mostró que la mayoría de los EA (incluyendo EA relacionados, EA dermatológicos, EAS, y EA que dieron lugar a discontinuación) ocurrieron en el primer trimestre y la incidencia de loe EA relacionados con la droga en eetudio generalmente disminuyó con el tiempo. Casi todos los EA relacionados fueron dermatoiógicoe. La piel eeca, la moleetia de la piel, la descamación, el eritema, el prurito y la dermatitis irritante son todos signos eeperadoe de irritación relacionada con el tratamiento con retinoidee tales como adapaleno. La observación de la quemadura solar relacionada con la droga no se consideró clínicamente significativa. El porcentaje de eujetoe con alguna quemadura eolar durante el primer trimeetre y a los doce meeee fue bajo (4% y 5%, reepectivamente) y similar a lo obeervado durante el eetudio de doce semanas acerca de la seguridad y eficacia del gel de adapaleno, al 0.3% en comparación con gel de adapaleno, al 0.1% y gel de adapaleno, vehículo en el tratamiento del acné vulgaris (3% y 4% para sujetoe en loe grupoe de gel de adapaleno, 0.3% y del de adapaleno, vehículo, reepectivamente) . El periodo de tiempo para el eetudio de doce semanas citado y el primer trimestre del presente estudio fue de marzo a agosto coincidiendo con la estación de verano cuando se esperan quemaduras solares. Todoe loe eujetos contribuyeron con datos de seguridad para el periodo de tratamiento con la incidencia más alta de eventos adversoe e irritación cutánea local (los primeros tres meses) incluyendo aquelloe que diecontinuaron debido a las acciones administrativae de "decisión del patrocinador" y "cierre del sitio". Los parámetros de laboratorio de rutina (química clínica, hematología, y anélisie urinario) no mostraron evidencia de toxicidad eietémica. No ocurrió ningún EA de laboratorio inesperado durante el eetudio. Un sujeto tuvo un EA de enzimas hepáticas elevadas considerado por el inveetigadoe como poeiblemente relacionado con la droga en eetudio. Sin embargo, el eujeto eetuvo recibiendo cuatro medicaciones concomitantes (citalopram, venlafaxina, alpazolam, y acetaminofén ) que son metabolizados vía el hígado. Además, se sabe que dos de estas medicaciones concomitantes (venlafaxina y acetaminofén) ocasionan mayores valoree de función dei hígado. Loe hallazgoe de eeguridad fueron consistentes con el perfil conocido de retinoides. No se observó a través del tiempo ningún EA inesperado ya fuese sietémico o dermatológico, o evidencia de toxicidad acumulativa. Consecuentemente, el tratamiento ampliado a más de 12 semanas no sugiere un riesgo adicional eubstancial para los sujetos tratados con gel de adapaleno, al 0.3%. La eficacia del gel de adapaleno, al 0.3% se demostró para lesiones no inflamatorias e inflamatorias. El gel de adapaleno, al 0.3% mostró reducciones continuas mayores que 75% en todoe loe conteoe de leeionee para sujetos tratados durante 12 mesee. En conclusión, el gel de adapaleno, al 0.3% fue bien tolerado y efectivo en el tratamiento de largo plazo (un año) del acné vulgaris. - Loe eignoe y síntomas esperados de irritación de la piel (eritema, descamación, eequedad y punzadas/ardor) fueron en su mayoría ligeroe o moderadoe y fueron transitorios . La mayoría de los EA ocurrieron en el primer trimeetre, fueron dermatoiógicoe, y fueron de eeveridad ligera o moderada. Lae evaluacionee de laboratorio clínico no proporcionaron ninguna evidencia de toxicidad eistémica. - Las reducciones continuas en loe conteos de lesionee no inflamatorias, inflamatorias y totalee ocurrieron a través del tiempo. Las reducciones medianas de la línea de base fueron mayores que 75% para todos los tipos de leeiones en el mes 12. For lo tanto, mientrae que ee ha demostrado y descrito y destacado caracterí eticae novedosas fundamentales de la invención aplicadas a una modalidad preferida de la misma, se entenderá que aquellos con experiencia en la técnica pueden hacer varias omisiones y substituciones y cambios en la forma y detalles de los dispositivos ilustrados, y en su operación, sin alejarse del espíritu de la invención. Por ejemplo, se pretende expresamente que todas lae combinaciones de esos elementos y/o etapas de método que realizan substancialmente la misma función subetancial ente en la misma forma para lograr los mismos resultadoe estén dentro del alcance de la invención. Además, deberá reconocerse que las estructuras y/o elementos y/o etapas de método y/o descritos en relación con cualquier forma presentada de la invención pueda incorporarse en cualquier otra forma o modalidad presentada o descrita o sugerida como un tema general de elección de diseño. Por lo tanto, se pretende que se limite solo como lo indica el alcance de lae reivindicacionee anexae en la preeente. Todae lae referencias citadae ee incorporan explícitamente como referencia en su totalidad. Se hace conetar que con relación a eeta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, ee el que reeulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose deecrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El ueo ce adapaleno en la preparación de un medicamento tópico para administrar a un paciente con el fin de mantener su respuesta biológica en el tratamiento del acné vulgaris, en donde el patrón de administración del medicamento tópico comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de adapaleno por lo menos una vez cada doe días durante ai menos 6 meses.
2. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en el que el medicamento tópico ee una compoeición de gel acuoeo.
3. 3. El ueo de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en el que el medicamento tópico comprende al menoe 0.2% de adapaleno en peeo.
4. 4. El ueo de conformidad con la reivindicación 1 a 3, en el que el medicamento tópico comprende 0.25% a 0.5% de adapaleno en peeo.
5. 5. El ueo de conformidad con la reivindicación 1 a 4, en el que el medicamento tópico es aplicado a la región de la piel afectada una vez al día.
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 1 a 5, en el que el medicamento tópico ee aplicado a la región de la piel afectada una vez al día en ia noche deepuée de lavarse.
7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 1 a 6, en el que el medicamento tópico es aplicado a la piel afectada durante al menoe 6 mesee.
8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 1 a 7, en el que el medicamento tópico es administrado a la piel afectada durante al menos 9 meeee.
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 1 a d, en el que el medicamento tópico ee administrado a la piel afectada durante al menoe 12 meeee.
10. 10. El ueo de adapaleno en la preparación de un medicamento tópico para administrar a un paciente de tal forma que mantenga su respuesta biológica en el tratamiento del acné vulgarie, en donde el patrón de administración del medicamento tópico comprende administrar 0.3% en peeo de adapaleno una vez al día durante al menoe 6 meses.
11. 11. El ueo de conformidad con la reivindicación 10 en el que el medicamento tópico es una compoeición en gel y ee aplicado a la piel afectada durante al menoe 9 mesee.
12. 12. El ueo de conformidad con la reivindicación 10 en el que el medicamento tópico ee una compoeición en gel y ee aplicado a la piel afectada durante al menoe 12 meeee.
13. 13. El ueo de conformidad con la reivindicación 10 en donde la piel afectada contiene de 20 a 100 leeionee no inflamatorias, de 20 a 50 leeionee inflamatoriae, y ein nodulos o quietee activoe.