KR20070098890A - 보통여드름의 장기 치료를 위한 아다팔렌 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 보통여드름 치료중 생물학적 반응을 유지하도록 환자에 투여하기 위한 국소용 약제 제조에서 아다팔렌의 용도를 제공하며, 여기서 국소용 약제의 투여 양식은 6개월 이상 동안 2일 1회 이상 아다팔렌의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
Description
본 발명은 보통여드름 (acne vulgaris) 의 장기 치료의 방법에 관한 것이다.
보통여드름은 피부과 진료실로의 방문의 20% 를 차지하는 흔한 피부 질환이며, 십대 인구의 대다수에 영향을 미친다. 여드름의 관리는 특히 질병의 만성 및 치료에 대한 반응의 변화성을 고려할 때 힘들다.
여드름의 관리는 흔히 조합 요법 및 만성 치료 계획을 필요로 한다 (예를 들어, Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acne. Arch Family Med 2000; 9: 179-187; Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne, a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49(l suppl):Sl-S37 참조). 여드름 병변이 성공적인 치료 요법 중단 후 재발하는 것으로 나타나므로, 보존 요법이 다수의 여드름 환자를 위해 필요하다 (Gollnick H, Cunliffe W, Berson D, et al. Management of acne, a report from a Global Alliance to Improve Outcomes in Acne. J Am Acad Dermatol. 2003;49(l suppl):Sl-S37; Thielitz A, Helmdach M, Ropke E-M, Gollnick H. Lipid analysis of follicular casts from cyanoacrylate strips as a new method for studying therapeutic effects of antiacne agents. Br J Dermatol. 2001;145:19-27 참조).
급성 여드름의 치료에 이용가능한 다양한 약제에도 불구하고, 보통여드름을 가진 환자의 장기 치료의 안전성 및 효능에 대한 연구가 거의 없다.
현재, 가장 효과적인 면포용해제 (comedolytic agent) 는 이소트레티노인 및 국소 레티노이드이다 (Cunliffe WJ, Holland DB, Clark SM, Stables, GI. Comedogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic strategies. Br J Dermatol. 2000; 142: 1084-1091 참조). 경구 이소트레티노인은 독성 및 기형발생성에 대한 잠재성 때문에 장기 치료에 대해 비실용적인 선택이다. 레티노이드와 같은 국소용 항-여드름 약제는 피부 자극 증가와 연관될 수 있으므로 가능한 보존 요법의 허용도 (tolerability) 에 대한 신중한 고려가 있어야 한다. 피부 부작용은 무증상 상태 치료의 경우, 치료 고수의 가능성을 감소시킬 수 있다 (Koo J. How do you foster medication adherence for better acne vulgaris management? SKINmed. 2003; 2:229-33; and Haider A, Shaw JC. Treatment of acne vulgaris. JAMA. 2004;292:726-735 참조).
아다팔렌 (adapalene; 6-[3-(l-아다만틸)-4-메톡시페닐]-2-나프토산) 은 강력한 레티노이드 및 항-염증성 특성을 갖는 나프토산 유도체이다. 아다팔렌은 보통여드름 및 각질화, 증식 및 분화의 다양한 질환을 포함하는 기타 레티노이드-민감성 피부병을 위해 개발되었다. 아다팔렌은 주로 각질세포의 분화를 조절하여 작용 (면표용해 작용 및 새로운 여드름 방지) 하지만, 항-염증성 활성 또한 갖 는다.
아다팔렌과 연관되는, 심각하지 않은 부작용에 대한 보고는 국부 자극 반응 (홍반, 벗겨짐 (peeling), 건성 피부, 가려움증, 화끈거림 및 따가움) 의 흔한 징후 및 증상, 국부 알레르기 반응 (적용 부위의 부종, 접촉성 부종 또는 피부염의 드문 사례), 또는 기타 피부 및 부수물 질환 (색소침착저하증 및 색소침착항진증, 감광성 반응, 탈모, 모발 성장, 얼굴 왁싱 (waxing) 후 피부 진무름의 매우 드문 사례) 를 포함한다.
그러나, 아다팔렌 및 기타 효과적인 레티노이드는 단기 (보통 12 주) 임상 시험에서 연구되었다. 따라서, 보통여드름의 안전하고 효과적인 장기 치료 방법에 대한 필요가 있다.
본 발명의 하나의 목적은 아다팔렌을 사용하여 장기 기반 상의 보통여드름의 효과적인 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 단기 연구와 비교하여 보다 높은 강도의 아다팔렌을 사용하여, 보다 우수한 효능 및 유사한 허용도를 갖는 보통여드름의 장기 치료를 제공하는 것이다.
일반적으로, 본 발명은 보통여드름 치료중 생물학적 반응을 유지하도록 환자에 투여하기 위한 국소용 약제 제조에서의 아다팔렌의 용도를 제공하며, 여기서 국소용 약제의 투여 양식은 아다팔렌의 치료적 유효량을, 6개월 이상 동안 2일 1회 이상, 바람직하게는 6개월 이상 동안 1일 1회, 더욱 바람직하게는 12개월 이상 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 주의: 프로토콜은 임상적 필요에 따라 1일 1회 12개월 동안의 치료를 요구한다.
바람직한 방식으로, 국소용 약제는 상처 피부에 6개월 이상, 바람직하게는 9개월 이상 및 더욱 바람직하게는 12개월 이상 적용되었다.
본 발명은 또한 아다팔렌의 치료적 유효량을 포함하는 국소용 약제 (여기서는 피부학적 제제임) 를, 2일 1회 이상, 바람직하게는 6개월 이상 동안 1일 1회, 더욱 바람직하게는 12개월 이상 동안 1일 1회, 환자의 상처 피부 부위에 국소적으로 적용하는 것을 포함하는, 보통여드름을 가진 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
피부학적 제제인 국소용 약제는 저녁에 세정 후 상처 피부 부위에, 바람직하게는 1일 1회 적용될 수 있다. 바람직하게는, 피부학적 제제는 보다 높은 강도, 즉 0.2중량% 이상, 더욱 바람직하게는 0.25중량% 내지 0.5중량%, 가장 바람직하게는 0.3중량% 의 아다팔렌을 포함하는 수성 젤 조성물이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 보통여드름 치료중 생물학적 반응을 유지하도록 환자에 투여하기 위한 국소용 약제 제조에서의 아다팔렌의 용도를 제공하며, 여기서 국소용 약제는 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상, 더욱 바람직하게는 12개월 이상 동안 1일 1회 0.3중량% 의 아다팔렌을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 0.3중량% 의 아다팔렌을 포함하는 국소용 약제를, 환자의 상처 피부에 3개월 이상, 바람직하게는 6개월 이상, 더욱 바람직하게는 12개월 이상 동안 1일 1회 국소적으로 적용하는 것을 포함하는 보통여드름의 장기 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 국소용 약제는 0.3중량% 의 아다팔렌을 포함하는 젤 조성물이며, 상처 부위에 9개월 이상, 바람직하게는 12개월 이상 동안 적용된다. 국소용 약제는 특히 상처 피부가 20 내지 100개의 비-염증성 병변, 20 내지 50개의 염증성 병변을 포함하며 활성 결정 또는 포낭을 포함하지 않는 경우 효율적이다.
본 발명의 보다 나은 이해, 그의 작업 잇점, 및 그의 사용에 의해 달성되는 특정 목적을 위해, 본 발명의 바람직한 구현예가 예시 및 기술된 도면 및 서술 내용을 참조해야 할 것이다.
도면에서:
도 1 은 병변 총수에서 중앙값 백분율 변화의 시간 진행을 나타낸다.
도 2 는 국부 피부 자극 (기저선 보다 악화됨, 관찰된 자료, 및 최종 점수) 의 시간 진행을 나타낸다.
본 발명은 0.3중량% 의 아다팔렌을 포함하는 젤 조성물의 사용에 의해 보통여드름의 장기 치료 방법을 제공한다. 상기 생성물은 특허 출원 PCT/EP03/03246 에 기술되어 있다. 하기 세부 설명은 0.3% 아다팔렌 젤로의 드름 장기 치료의 임상적 이득을 명료하게 나타낸다.
실시예
: 0.3중량%의
아다팔렌을
포함하는 젤 조성물로의 보통여드름 장기 치료 임상 시험
방법
실험 설계 및 대상
이는 보통여드름을 가진 12세 이상의 대상에 1일 1회 적용한 0.3% 아다팔렌 젤의 장기 (12개월 이하) 안전성의 다중-센터, 개방형 (open-label) 실험이다. 제 1의 목적은 안전성을 평가하기 위한 것이며 제 2의 목적은 효능을 평가하기 위한 것이다. 대상은 임의의 실험 과정을 거치기 전, 서면의 사전동의서 (informed consent) 를 제출하였다. 대상은 적어도 20-50개의 염증성 병변 (활성인 결절 또는 포낭 없음) 및 20-100개의 비-염증성 병변을 가진 남성 및 여성 (명백히 비임신 및 불임이거나 적절한 피임 방식을 사용하고 있음) 이었다. 적임의 대상 (n=551) 은 미국 내의 20개의 독립적 센터에 등록하고 0.3% 아다팔렌 젤을, 12개월의 기간 동안 얼굴 및 몸 (해당 경우) 에 1일 1회 적용하도록 지시받았다. 대상은 기저선, 1주째, 및 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 12개월째 (또는 조기 종료 방문) 에 평가되었다.
국부 허용도의 예상 징후 및 증상 (피부 자극) 을 각 방문에 평가하였다: 홍반, 낙설, 건조 및 따가움/화끈거림 (모두 0 [없음] 내지 3 [심함] 범위의 등급으로 평가함). 부작용 및 정기 실험실 매개변수 (혈액학, 화학 및 소변분석) 을 시험 동안 기록하였다. 효능 자료는 (비-염증성, 염증성 및 총 병변 수에서) 기저선으로부터의 % 변화 및 대상의 여드름의 평가 (즉, 6 및 12개월째에서 개선의 평가) 로 요약하였다.
등록된 551명의 대상 중, 50.1% 의 대상이 남성이었으며, 평균 연령은 18.9세이었으며, 72.4% 백인, 12.5% 흑인, 12.5% 라틴아메리카계, 0.5% 동양인 및 2.0% 가 기타 인종이었다. 대다수의 대상은 지성 피부 (63.9%) 를 가졌다. 피부 포토타입 (phototype) III 이 가장 흔했다 (35.2%).
상기 시험은 헬싱키 선언 및 Good Clinical Practice (GCP) 에 약술된 윤리학적 원칙, 및 지방 규제 요건에 따라 수행하였다. 본 시험의 모든 대상은 임의의 시험 과정 개시 전, 참여에 대한 서면의 사전동의서를 제출하였다. 18 세 이상의 대상은 사전동의서에 서명하였고; 18세 미만의 대상은 참여 동의에 서명하고 부모 또는 보호자가 사전동의서에 서명하였다.
효능 및 안정성 변수
표 1 은 본 시험 동안 평가된 측정치의 흐름도이다.
표 1 효능 및 안정성 측정의 흐름도
| 매개변수 | 스크리닝 | 기저선 | Wk 1 | 1, 2 & 4개월째 | 6개월째 | 8개월째 | 10개월째 | 13개월째/조기 종료 방문 |
| 효능 | ||||||||
| 병변 수 | X | X | X | X | X | X | ||
| 대상의 여드름의 평가 | X | X | ||||||
| 지성도 (얼굴) | X | X | X | |||||
| 안정성 | ||||||||
| 국부 허용도 | X | X | X | X | X | X | X | |
| 부작용 | X | X | X | X | X | X | X | X |
| 혈액 및 소변 샘플링 | X | X | X | |||||
Wk = 주
M = 개월
조사자 (또는 책임 설계자) 는 비-염증성 병변 계수 (개방성 또는 폐쇄성 여 드름) 및 염증성 병변 계수 (구진 및 농포) 및 결절/포낭으로 이루어진 효능 평가를 수행하였다. 병변 계수는 오로지 얼굴로부터 취하였으며, 대상의 여드름의 평가 또한 기록하였다.
비-염증성 및 염증성 병변을 이마, 좌측 및 우측 뺨, 및 턱선 위의 아래턱 (코 포함) 에서 계수하였다. 총 병변 계수는 스폰서 (Sponsor) 에 의해 계산되었다. 하기 정의를 사용하였다:
비-염증성 병변
- 개방성 여드름: 개방된 소포성 구멍 뒤에 채워진 피지 물질의 덩어리 (블랙헤드).
- 폐쇄성 여드름: 폐쇄된 소포성 구멍 뒤에 채워진 피지 물질의 덩어리 (화이트헤드).
염증성 병변
- 구진: 지름 1 센티미터 미만의 작은 고체 융기.
- 농포: 황백색 삼출물을 포함하는 작고 테두리가 있는 피부의 융기.
결절/포낭
일반적으로 1.0 cm 초과의 지름의, 테두리가 있는 돌출된 병변.
대상은 하기 등급에 따라, 기저선 방문과 비교하여, 6개월째 및 12개월째/초기 종료 방문에서 그들의 얼굴 여드름을 평가하였다:
표 2
| 1 | 현저한 개선 |
| 2 | 보통의 개선 |
| 3 | 최소의 개선 |
| 4 | 변화 없음 |
| 5 | 악화됨 |
평가된 안전성 변수는 하기와 같았다: 국부 허용도 (홍반, 낙설, 건조증 및 따가움/화끈거림), 부작용 (AE), 및 정기적 실험 자료 (혈액학, 혈액 화학, 및 소변분석). 국소용 레티노이드로의 치료 동안 예상되는 부작용은 홍반, 낙설, 건조증 및 따가움/화끈거림을 포함한다. 시험 동안, 상기 예상되는 사건의 진행은 국소 허용도로 평가하였다.
홍반, 낙설, 건조증, 및 따가움/화끈거림을 하기 등급으로 평가하였다:
표 3 홍반: 피부의 비정상적 붉음.
| 없음 | 0 | 홍반이 없음 |
| 경미함 | 1 | 약간의 분홍빛이 존재함 |
| 보통 | 2 | 확실히 붉음, 쉽게 인지됨 |
| 심함 | 3 | 강렬한 붉음 |
표 4 낙설: 피부각질층의 비정상적 탈락.
| 없음 | 0 | 낙설이 없음 |
| 경미함 | 1 | 거의 인지할 수 없는 탈락, 약하게 긁거나 마찰시에만 눈에 띔 |
| 보통 | 2 | 명백하나 탈락이 많지 않음 |
| 심함 | 3 | 다량의 비늘 생성 |
표 5 건조증: 탄력이 없고/없거나 팽팽한 느낌
| 없음 | 0 | 건조증이 없음 |
| 경미함 | 1 | 약간이지만 확실한 거칠음 |
| 보통 | 2 | 보통의 거칠음 |
| 심함 | 3 | 현저한 거칠음 |
표 6 따가움/화끈거림: 투약 직후 (5분내) 욱신거리는 통증
| 없음 | 0 | 따가움/화끈거림이 없음 |
| 경미함 | 1 | 약간의 따뜻함, 얼얼함/따가운 느낌; 별로 거슬리지 않음 |
| 보통 | 2 | 다소 거슬리는 확실한 따뜻함, 얼얼함/따가운 느낌 |
| 심함 | 3 | 확실한 불쾌감을 초래하는 뜨거움, 얼얼함/따가운 느낌 |
홍반, 낙설 및 건조는 조사자에 의해 평가되었다. 따가움/화끈거림은 대상과의 논의 후 조사자가 기록하였다.
피부 자극의 징후 및 증상의 국부 허용도 측정은, 예상되는 징후 및 증상의 중증도가, 대상의 요구 또는 조사자의 재량에 따라, 대상자의 실험에서의 참여 중단이 일어날 정도인 경우에만 부작용으로 여겨졌다. 자극을 관리하기 위한 교정된 투약 계획 (예컨대 하루걸러서 하는 투약) 은 실험에서의 대상의 참여의 중단으로 간주하지 않았다.
부작용 (
AE
)
AE 는 조사 제품과의 상관 여부와 관계없이, 약제 (조사) 제품의 사용과 일시적으로 관련된 불리하고 의도되지 않은 징후 (예를 들어, 임상적으로 적절한 비정상적 실험실 결과), 증상, 또는 질환으로 정의된다. 임의의 새로운 징후, 증상 또는 질환 또는 존재하는 징후, 증상 또는 질환의 임상적으로 유의한 강도의 증가를 AE 로 간주하였다. 이는 사고 또는 의도적 과잉 투여 또는 오용 후, 대상이 겪는 임의의 새로운 징후 또는 증상을 포함한다. 시험 약물의 효능의 결여는, 이가 기타 불리한 의학적 사건을 초래하지 않는 한, AE 로 간주하지 않았다. 그러나, 임상적으로 유의한 치료 질환의 악화는 AE 로 간주하였다. 임신은 AE 로 간주하지 않았으나 중요한 의학적 사건이었다.
AE 의 중증도는 경미함, 보통 또는 심함으로 평가하였다. AE 와 시험 약물의 관계는 하기로 평가하였다: 관련됨 (가능하게, 아마도 또는 확실히 관련됨) 또는 무관함 (가능성 없음 또는 확실히 무관함).
심각한 부작용 (SAE)
SAE 는 임의의 투여량에서 하기와 같은 임의의 곤란한 의학적 발생으로 정의하였다:
- 사망을 초래함
- 생명을 위협함 (즉, 대상은 사건 당시 사망의 위험에 있었지만, 더욱 심각했을 경우 가설적으로 사망을 초래하였을 사건은 아님)
- 조급한 입원 또는 현재의 입원의 연장을 필요로 함 (부작용과 관련된다하여도 단지 진단성 검사를 위한 입원, 대상이 시험에 참가하기 전에 계획된 임의의 시술을 위한 입원, 또는 당일 시설로의 입원은 그 자체가 SAE 를 구성하지 않았음)
- 지속성 또는 상당한 장애/무력을 초래함
- 선천적 기형/결함임, 또는
- 대상을 위험하게 하는 임의의 기타 중요한 의학적 사건 또는 상기에 열거된 결과 중 하나를 예방하기 위해 입원이 필요함.
정기적 실험실 검사
혈액 및 소변 샘플을 표 1 의 시험 흐름도에 명시된 계획에 따라 수득하였 다. 하기 혈액 화학을 평가하였다: 단백질, 알부민, 글로불린, A/G 비율, 빌리루빈 (총), 알라닌 트랜스아미나제 (ALT), 아스파르테이트 트랜스아미나제 (AST), 알칼리성 포스페이트, GGT, 유산 디히드로게나제 (LDH), 우레아 질소, 크레아티닌, 요산, 콜레스테롤 (총), 트리글리세리드 및 글루코스.
하기 혈액학 매개변수를 평가하였다: 헤마토크리트, 헤모글로빈, 적혈구 계수, 평균 미립자 부피 (MCV), 평균 미립자 헤모글로빈 (MCH), 평균 미립자 헤모글로빈 농도 (MCHC), 백혈구 계수, 및 혈소판 계수.
하기를 위한 정기적 소변분석을 수행하였다: 색상, 외관, 비중, 소변 반응 pH, 글루코스, 단백질 (정성적), 케톤, 잠혈, 빌리루빈, 아질산 및 백혈구.
기타 평가
추가의 기준인 얼굴 지성도를, 조사자가 하기 등급으로 평가하였다:
표 7
| 없음 | 0 | 지성도 없음 |
| 경미함 | 1 | 약간이지만 확실한 기름기 |
| 보통 | 2 | 보통의 기름기 |
| 심각함 | 3 | 현저한 기름기 |
측정의 적절함
여드름의 개선을 평가하기 위한 현재의 관습인 병변 계수에 의해 효능을 평가하였다.
안전성 측정은 레티노이드의 공지된 프로파일 및 임상 연구에서의 안전성 보고를 위한 표준 방법 (AE 및 실험실 값) 에 기초하였다.
통계적 분석
이는 개방형 실험이므로, 오로지 서술적 자료 발표만 하였다. 형식적 통계 가설은 검사하지 않았다. 기술 통계를 사용하여 모든 자료를 요약하였다. 지속성 변수를 위해, 대상의 수 (N), 평균, 표준 편차 (SD), 중앙값, 최소 및 최대를, 각 방문에 수집된 자료 및 각 기저선-후 방문에서 기저선으로부터의 변화/%변화에 대해 제공하였다. 분류별 변수를 위해, 각 분류에 대한 빈도 및 백분율을 제공하였다.
대상 특성 및 효능 자료에 대한 모든 요약은 치료-의향 (Intent to Treat (ITT)) 모집단 (이 모집단은 실험 약제가 투여된, 등록한 모든 대상으로 이루어짐) 에 기초하였다. 모든 안전성 자료는 안전성 모집단 (실험 약물을 1회 이상 적용한 모든 대상) 에 기초하였다.
분석 방문은 자료를 치료 기간으로 요약하는 알고리즘에 따라 임퓨팅 (impute) 하였다. 다중 측정이 동일 간격 내에 존재하면, 목표 시험일에 가장 가까운 측정을 분석을 위해 사용하였다. 2개의 측정이 목표일과 비교하여 동일한 시간 차로 측정되었으면, 명목상의 방문 수 (사례 기록 형식에 기록됨) 로부터의 자료를 분석을 위해 사용하였다. 예를 들어, 제 360 일 및 제 367 일에 측정을 수집하면, 제 360 일에 수집된 자료를 12개월째의 분석을 위해 사용하는 한편, 제 367 일에 수집된 자료는 종점을 위한 분석에서 사용하였다. 모든 자료가 분석을 위한 방문을 임퓨팅하는데 사용되었지만, 일부 자료는 방문 기간 내의 다중 관찰에 기인하여 분석을 위해 사용되지 않았다.
모든 치료 대상을 위한 대상 자료는 시험의 사분기로 요약하였다: "기저선 내지 <3개월", "3개월 내지 <6개월", "6개월 내지 <9개월", 및 "9개월 내지 1년". 각 기간에 대해 위험상태에 있는 대상의 수 (즉, 각 기간의 초기에서 응할 수 있은 대상) 를 표로 만들었다. 위험상태에 있는 대상의 수는 각 대상의 치료 기간에 기초하여 결정하였다. 각 달은 상기 계산을 위해 30일로 간주하고, 7-일 방문 기간을 사용하였다. 따라서, "기저선 내지 <3개월" 은 제 1일 내지 제 82일이며, "3개월 내지 <6개월" 은 제 83일 내지 제 172일" 이며, "6개월 내지 <9개월" 은 제 173일 내지 제 262일이며, "9개월 내지 <1년" 은 제 263일 내지 제 352일이고, "1년 이상" 은 제 353일 이상이다.
동일한 원리에 의해, 대상 완료/중단은 대상 및 4분기로 요약하였다. 각 분기에 대한 중단 비율은 기간 내에 중단한 대상의 수를, 주어진 기간에 대한 위험상태에 있는 대상의 수로 나누어 계산하였다.
안전성 분석
국부 허용도 평가
- 국부 허용도 변수 (홍반, 낙설, 건조증 및 따가움/화끈거림) 는 각 방문에서 4-점 등급 상의 중증도 점수에 의해 요약하였다 (0 = 없음 내지 3 = 심함). 각 대상의 "가장 나쁜" 점수 및 "최종" 점수를 요약하였으며, 여기서 "가장 나쁜" 은 가장 높은 점수였고 "최종" 은 후-기저선 기간 동안 마지막 관찰이었다.
- 국부 허용도가 그의 기저선 점수보다 나쁜 (보다 높은 점수) 대상의 수를 각 후-기저선 방법에서 표로 만들었다. 각 대상에 대한 "가장 나쁜" 및 "최종" 점수가 기저선보다 높다면, 표로 만들었다.
부작용
- 증례기록서 (CRF) 에 기록된 모든 AE 는 자료 목록에 나타난다.
- AE 는 또한 모든 대상에 대해 요약하였다. 2회 이상의 사건이 보고되어도 대상은 신체 계통 당 오로지 1회, 및 2회 이상의 발생이 보고되어도 COSTART (Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms) 당 오로지 1회만 계수하였다.
- 분기로의 AE 발생을 "기저선 내지 <3개월", "3개월 내지 <6개월", "6개월 내지 <9개월", 및 "9개월 내지 1년" 에 대해 요약하였다. 각 기간에 대한 AE 발생은 기간 내의 AE 발병일을 갖는 대상의 수를, 기간 당 위험상태의 대상의 수로 나누어 계산하였다.
- AE 요약 표는 통계 분석 플랜 (SAP) 에 열거되어 있다.
실험실 자료
각 실험실 매개변수에 대한 기술 통계는 각 방문에서 수집된 자료 및 각 후-기저선 방문에서 스크리닝 (screening) 으로부터의 변화에 대해 제공하였다. "최종" 은 후-기저선 기산 동안 마지막 관찰에 의해 임퓨팅하였다.
스크리닝 대 최종 평가에서의 실험실 자료에 대한 변화 표를, 수의 참조 범위가 이용가능한 실험실 매개변수에 대해 구축하였다. 스크리닝 대 최종 평가에서 실험실 참조 범위 이하, 내 및 이상의 대상의 수를 요약하였다.
각 실험실 검사에 대해, 참조 범위 외의 임의의 실험실 결과를 가진 대상에 대해 완전한 자료 목록을 제공하였다.
CRF 면에 기록된 조사자에 의한 임상적 유의성 또는 임상적 비유의성의 실험실 결과 평가는 입증 자료 목록과 표로 만들었다.
효능 분석
각 방문에서 3가지 병변 유형 (비-염증성, 염증성, 및 총) 의 계수 및 각 후-기저선 방문에서 기저선으로부터의 변화 및 % 변화를 요약하였다. 각 방문 및 종점에서 관찰된 자료를 요약하고, 여기서 종점은 치료 기간 동안 마지막 이용가능한 자료 시점 (보유되는 마지막 값) 으로 간주하였고, 후-기저선 자료가 이용가능하지않으면 기저선을 포함하였다. 병변 자료에 대한 하위군 요약은 성별 (남성 대 여성), 인종 (백인 대 비-백인) 및 연령군 (<18, 18 내지 64세) 으로 제공하였다. 대상의 여드름 및 얼굴 지성도의 평가는 방문 및 종점으로, 분류 변수로서 요약하였다.
결과
대상 배치 및
기저성
특성
551명의 대상이 미국 내의 20개의 연구 센터에 등록하였다. 표 8은 대상 등록의 요약을 제공한다. 등록한 551명의 대상 중, 362명 (65.7%) 은 3개월 이상 치료하였고, 303명 (55.0%) 은 6개월 이상 치료하였고, 166명 (30.1%) 은 1년 이상 (≥353일) 치료하였다.
표 8 등록되고 위험상태에 있는 대상의 요약
| 배치 | 아다팔렌 젤, 0.3% (N=551) | |
| n* | % | |
| 기저선 내지 <3개월 (1 내지 <83일) 3개월 내지 <6개월 (83 내지 <173일) 6개월 내지 <9개월 (173 내지 <263일) 9개월 내지 <1년 (263 내지 <353일) ≥1년 (≥353일) | 551 362 303 174 166† | 100.0 65.7 55.0 31.6 30.1 |
* 기록된 모든 N 은 명시된 시험 기간의 개시에 약물에 노출된 대상의 총 수를 나타낸다.
† 167명의 대상이 시험 방문을 완료하였다; 그러나, 1명의 대상은, 모든 방문이, 12-개월 분석에 대한 기간 외인, 342일 내에 완료되었으므로 제외되었다.
551명의 등록된 대상 중, 384 (69.7%) 는 12개월의 치료를 완료하지 않았다. 중단의 2가지 가장 흔한 이유는 행정성의 영향이었다: 93명 (16.9%) 의 대상은 "스폰서의 결정" 때문에 중단하였고 126명 (22.9%) 의 대상은 "장소 폐쇄" 때문에 중단하였다.
70명 (12.7%) 의 대상은 "추적-조사에 대한 부재" 로 인해 중단되었다. 시험 프로토콜 내에 정의된 바와 같이, 상기 카테고리는 시험 장소 직원이 2회 전화 및 서신으로 대상과의 연락 시도에 응답이 없었던 후에만 사용하였다. 추적-조사에 대한 부재인 대상의 수는 생명의 위협이 없는 질환 (보통여드름) 의 치료중인 젊고 건강한 대상으로 이루어진 시험 모집단에 대한 예상되는 감소 비율과 일관되었다.
15명 (2.7%) 의 대상은 AE때문에 시험을 중단하였다; 이들 중 11명 (2.0%) 은 시험의 처음 3개월에 발생하였다. 중단의 이유와 상관없이, 모든 대상으로 부터의 자료는 자료 요약에 포함하였다.
인구학 및 기저선 특성의 요약은 표 9 에 있다. 전체로, 50.1% 의 대상은 남성이었고, 평균 연령은 18.9세 (연령 범위 11-52세)이었고, 대다수인 72.4% 는 백인이었다. 대부분의 대상은 지성 피부 (63.9%) 를 가졌다. 피부 포토타입 III 이 가장 흔했다 (35.2%).
표 9 인구학 및
기저선
특성
효능 평가
표 10 및 도 1 은 비-염증성, 염증성 및 총 병변 계수에서의 중앙값 % 변화 의 요약을 제공한다.
표 10 병변 계수의 요약
*4명의 대상은 결절/포낭 계수가 없었으므로 기저선에서 총 병변 계수 자료가 없었다.
†종점= 기저선을 포함하는, 보유되는 마지막 관찰.
12개월 이하의 0.3% 아다팔렌 젤로의 치료는, 병변 계수가 수행되는 두번째 후-기저선 방문인 1개월째에 시작하여, 12개월째 치료의 끝까지 계속되는 병변 계수 (비-염증성, 염증성 및 총) 의 개선을 나타냈다. 병변 계수의 가장 큰 감소는 치료의 12개월 후에 나타났고 기저선으로부터 75% 이상의 감소에 도달하였다.
대상의 여드름 평가의 요약은 표 11 이다. 전체 개선은 대상의 여드름의 평가에서 관찰되었다. 중앙값 평가는 6개월째에서 "보통의 개선" 및 12개월째에서 "현저한 개선"이었다.
표 11 대상의 여드름의 평가
| 개선 | |||
| 시점 | 중앙값 평가 | 보통 (%) | 현저함 (%) |
| 6개월째 (n=313) | 보통의 개선 | 59.7 | 21.4 |
| 12개월째 (n=167*) | 현저한 개선 | 34.1 | 55.7 |
| 종점 (n=462) | 보통의 개선 | 45.5 | 31.0 |
* 는 342일 내에 모든 방문을 완료한 대상을 포함한다.
종점 = 기저선을 포함하는, 보유되는 마지막 관찰
얼굴 지성도의 평가는 6개월째 및 12개월째 모두에서 기저선으로부터 개선되었다. 기저선에서, 69명 (12.6%) 의 대상이 지성도가 있었던 반면, 6개월째에서 130명 (41.7%) 및 12개월째에서 111명 (66.1%) 이 지성도가 있었다.
따라서, 하기 요점이 본 시험으로부터 관찰되었다:
- 비-염증성, 염증성, 및 총 병변 계수에서의 지속적 감소가 시간에 걸쳐 일어났다.
- 기저선으로부터의 중앙값 감소는 12개월째까지 모든 병변 유형에 대해 75%보다 컸다.
안전성 평가
노출의 정도
본 시험에서 총 551명의 대상이 0.3% 아다팔렌 젤 치료를 받았다. 평균 치료 기간은 190.2일이었다. 약제의 평균 총량은 대상 당 141.24 그램 (범위: 1.5 - 639.4 그램) 이었다. 평균 1일 약제 사용량은 대상 당 0.7 그램/일 (범위 0.02 - 6.7 그램/일) 이었다. 여기서 사용된 바, 1일 약제 사용량 (g/일) = 총 약제 사용량 (g) 나누기 치료 기간 (일).
국부 허용도
피부 자극의 예상 징후 및 증상 (홍반, 낙설, 건조증 및 따가움/화끈거림) 을 각 방문에 0 (없음) 내지 3 (심함) 의 등급으로 평가하였다. 표 12 및 도 2 는 기저선보다 악화된 피부 자극의 예상 징후 및 증상을 가진 대상의 %를 나타낸다.
표 12 국부 피부 자극* (
기저선보다
악화됨
)
* 국부 피부 자극이 국부 피부 허용도로 기록되었다; 이들 용어는 호환하여 사용된다.
† 후-기저선 기간 동안.
나타난 백분율은 각 방문에서 기저선보다 나쁜 점수를 갖는 대상이다.
최종: 후-기저선 기간 동안 마지막 관찰.
N=기저선 및 명시된 시점에서 이용가능한 자료를 갖는 시험의 대상 수 (홍반 기초)
주의: 약간의 자료 점 변화 (±0.1%) 는 근사법 영향에 기인한다.
홍반, 낙설, 건조증 및 따가움/화끈거림에서 기저선으로부터 악화가 있는 대상의 비율은 1주째에서 가장 크며, 그 후 지속적으로 감소하였다.
국부 피부 자극의 예상 징후 및 증상은 중증도가 경미함 내지 보통이었다. 매우 적은 대상이 중증의 점수를 가졌다 (표 13).
표 13 중증도에 의한 국부 피부 자극* 점수 (
기저선보다
나쁜 가장 높은 점수)
부작용
등록된 551명의 대상 중, 244명 (44.3%) 이 하나 이상의 AE 를 가졌다. 전체적으로, 142명 (25.8%) 의 대상이 하나 이상의 피부학적 AE 를 보고하였고, 155명 (28.1%) 의 대상이 하나 이상의 비-피부학적 AE 를 보고하였다.
심한 AE 는 6명의 대상에 의해 보고되었다; 모두 시험 약물과 관련 없는 것이었다. 본 시험에서 사망은 없었다.
AE 에 기인한 중단은 15명의 대상 (2.7%) 에서 발생하였다; 모두 피부학적 AE 를 가졌고 1명은 추가적인 비-피부학적 AE 를 가졌다.
약물-관련 AE 는 119명의 대상 (21.6%) 에 의해 보고되었다; 117 명의 대상 (21.2%) 은 피부학적 약물-관련 AE 를 보고하였다.
심한 AE 를 갖는 대상의 퍼센트는 1.8% (13 가지의 AE 를 갖는 10명의 대상) 였다. 모두가 시험 약물과 관련 없었다. 오로지 1개의 사건만이 피부학적 (1명의 대상이 감염된 내향성 발톱을 가짐) 이었다.
피부학적 AE 의 사건은 제 1 사분기에서 가장 높았고 [111 (20.1%) 사건], 제 2 사분기까지 상당히 감소하였고 [23 (6.4%) 사건], 시험의 나머지에 걸쳐 낮게 유지되었다 [제 3 사분기 및 제 4 사분기에 대해 각각 18 (5.9%) 및 10 (5.7%)]. 피부학적 AE 의 대부분은 시험 약물과 관련되었으며, 이에 따라 시험 약물에 관련된 AE 에 대한 프로파일은 피부학적 AE 에 대해 동일한 프로파일을 따랐다. 유사하게, 중단을 초래하는 피부학적 AE 의 대다수는 제 1 사분기에서 발생하였다.
비-피부학적 AE 를 갖는 대상의 퍼센트는 첫번째 2개의 사분기 (제 1 사분기: 13.1% 및 제 2 사분기: 11.0%) 및 두번째 2개의 사분기 (제 3 사분기: 12.5% 및 제 4 사분기: 17.2%) 간에 유사하였다. 약물-관련 비-피부학적 AE 는 4명 (0.7%) 의 대상에 의해 보고되었다 (2명 눈 통증, 1명 두통 및 1명 간 효소 증가).
부작용의 전체적 요약, 가장 흔히 보고된 부작용, 시험 약물과 관련된 부작용, 태양화상으로 코드화된 부작용의 사건은 표 14-17 에 나타나 있다.
표 14 부작용의 전체적 요약
Bsl = 기저선
Mo = 개월
주의: N 은 기간의 시작에서 위험상태에 있는 대상의 수를 반영한다.
각 대상은 개별적인 사건의 발생 수 또는 신체 계통 내의 AE 의 수와 상관없이, AE 열 또는 신체 계통 열 당 단 1회 계수하였다.
표 15 가장 흔히 보고된 (≥1%) 부작용
주의: N 은 시험에 걸쳐 위험상태에 있는 대상의 수를 반영한다.
각 대상은 개별적인 사건의 발생 수 또는 신체 계통 내의 AE 의 수와 상관없이, AE 열 또는 신체 계통 열 당 단 1회 계수하였다.
표 16 약물 관련 부작용
* 각 대상은 개별적인 AE 의 발생 수 또는 신체 계통 내의 AE 수와 상관없이, AE 열 또는 신체 계통 열 당 단 1회 계수하였다.
주의: N 은 기술된 기간의 초기에서의 대상의 수를 반영한다.
표 17 태양화상으로 코드화된 부작용의 사건 (
AE
가 있는 대상의 %)
| RD .06. SRE .18082 | ||
| 제 1 사분기 | 12-개월 | |
| 아다팔렌 젤, 0.3% | ||
| 태양화상, 전체 | 3.8% | 5.1% |
| 태양화상, 시험 약물 관련 | 2.7% | 3.1% |
주의: 시험 18082 제 1 사분기를 위한 기간은 3월부터 8월까지였다 (봄 및 여름 달).
요약하여, 본 시험에서 0.3% 아다팔렌 젤은 보통여드름의 장기 (1년) 치료에서 잘 허용되었다:
- 예상되는 피부 자극의 징후 및 증상 (홍반, 낙설, 건조증 및 따가움/화끈거림) 은 주로 경미하거나 보통이었으며 일시적이었다.
- 대부분의 AE 는 제 1 사분기에서 발생하였으며, 피부학적이었고, 중증도가 경미하거나 보통이었다.
- 임상 실험실 평가는 전신성 독성의 어떠한 흔적도 제공하지 않았다.
토론 및 총괄적 결론
이는 보통여드름을 갖는 대상에서 1일 1회 적용되는 0.3% 아다팔렌 젤의 장기 (12개월 이하) 안정성의 다중-센터, 개방형 시험이었다. 제 1의 목적은 안전성 평가였으며 제 2의 목적은 효능 평가였다. 대상은 적어도 20 내지 50개의 염증성 병변 (활성인 결절 또는 포낭 없음) 및 20 내지 100개의 비-염증성 병변을 가진 12세 이상의 남성 및 여성 (명백히 비임신 및 불임이거나 적절한 피임 방식을 사용하고 있음) 이었다. 적임의 대상 (N=551) 은 미국 내의 20개의 독립적 센터에 등록하고 0.3% 아다팔렌 젤을, 12개월의 기간 동안 얼굴 및 몸 (해당 경우) 에 1일 1회 적용하도록 지시받았다. 대상은 기저선, 1주째, 및 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 12개월째 (또는 조기 종료 방문) 에 평가하였다.
국부 피부 자극의 예상 징후 및 증상을 각 방문에 평가하였다: 홍반, 낙설, 건조증 및 따가움/화끈거림 (모두 0 [없음] 내지 3 [심함] 범위의 등급으로 평가 됨). 부작용 및 정기 실험실 매개변수 (혈액학, 화학 및 소변분석) 을 시험 동안 기록하였다. 효능 자료를, (비-염증성, 염증성 및 총 병변 수에서) 기저선으로부터의 % 변화 및 대상의 여드름의 평가에 대해 요약하였다.
551명의 등록된 대상 중, 362명 (65.7%) 은 3개월 이상, 303명 (55.0%) 은 6개월 이상, 및 166명 (30.1%) 은 1년 이상 치료하였다. 중단의 2가지 가장 흔한 이유는 행정성의 영향이었다: 93명 (16.9%) 의 대상은 "스폰서의 결정" 때문에 중단하였고 126명 (22.9%) 의 대상은 "장소 폐쇄" 때문에 중단하였다. 15명 (2.7%) 의 대상은 AE 때문에 시험을 중단하였다; 이들 중 11명 (2.0%) 은 시험의 처음 3개월에 발생하였다. 중단의 이유와 상관없이, 모든 대상으로부터의 자료는 자료 요약에 포함하였다.
대상의 50.1% 가 남성이었으며, 평균 연령은 18.9세였고, 72.4% 가 백인 (12.5% 흑인, 12.5% 라틴아메리카인, 0.5% 동양인 및 2.0% 기타) 이었다. 대다수의 대상은 지성 피부 (63.9%) 를 가졌다. 피부 포토타입 III 이 가장 흔했다 (35.2%).
결론적으로, 0.3% 아다팔렌 젤은 보통여드름 환자에서 잘 허용되고 장기 치료에 효과적이다. 피부 자극의 징후 및 증상 (홍반, 건조증, 낙설 및 따가움/화끈거림) 은 주로 경미하거나 보통이었으며 일시적이었다. SAE 는 거의 없었고 시험 치료에 관련된 것은 없었다. 본 시험에 기록된 대부분의 AE 는 경미함 내지 보통의 중증도였다. 분기로의 AE 사건은 대부분의 AE (관련 AE, 피부학적 AE, SAE, 및 중단을 초래하는 AE 포함) 가 제 1 사분기에서 발생하였고, 시험 약물 -관련 AE 사건은 일반적으로 시간에 걸쳐 감소하였음을 나타내었다. 거의 모든 관련 AE 는 피부학적인 것이었다.
건조한 피부, 피부 불쾌감, 박리, 홍반, 가려움 및 자극성 피부염은 모두 아다팔렌과 같은 레티노이드로의 치료와 관련된 자극의 예상 징후이다. 약물-관련 태양화상의 관찰은 임상적으로 유의한 것으로 고려되지 않았다. 제 1 사분기 및 12개월째 동안 태양화상이 있었던 대상의 백분율은 낮았으며 (각각 4% 및 5%) 보통여드름의 치료에서 아다팔렌 젤, 0.1% 및 아다팔렌 젤, 비히클과 비교하여 아다팔렌 젤, 0.3% 의 안정성 및 효능에 대한 12-주 시험 동안 관찰된 것과 유사하였다 (아다팔렌 젤, 0.3% 및 젤 비히클 군에서의 대상에 대해 각각 3% 및 4%). 인용된 12-주 시험 및 본 시험의 제 1 사분기에 대한 기간은 태양화상이 예상되는 여름철와 일치하는 3월부터 8월까지였다.
"스폰서 결정" 및 "장소 폐쇄"의 행정적 영향에 인해 중단한 대상을 포함하여, 모든 대상이, 부작용 및 국부 피부 자극의 가장 많은 발생이 있는 치료 기간 (처음 3개월) 에 대한 안전성 자료에 기여하였다.
정기적 실험실 매개변수 (임상 화학, 혈액학 및 소변분석) 은 전신성 독성의 징후를 나타내지 않았다. 예상되지 않은 실험실 AE 는 시험 동안 발생하지 않았다. 1명의 대상은 조사자에 의해 시험 약물과 관련될 가능성이 있는 것으로 고려되는 간 효소 증가의 AE 를 나타냈다. 그러나, 대상은 간을 통해 대사되는 4가지의 경구 공동 약제 (시탈로프람, 벤라팍신, 알프라졸람 및 아세트아미노펜) 투약중이었다. 추가적으로, 상기 공동 약제 중 2가지 (벤라팍신 및 아세트아미 노펜) 는 간기능 치수 증가를 초래하는 것으로 알려져 있다.
안전성 결과는 레티노이드의 공지된 프로파일과 일치하였다. 예상되지 않은 (전신적 또는 피부학적) AE 또는 축적 독성의 징후는 시간에 걸쳐 관찰되지 않았다. 따라서, 치료를 12주 이상으로 연장시키는 것은 0.3% 아다팔렌 젤로 치료된 대상에 대해 실질적인 추가의 위험을 암시하지 않는다.
0.3% 아다팔렌 젤의 효능은 비-염증성, 염증성 및 총 병변에 대해 나타났다. 0.3% 아다팔렌 젤은 12개월 동안 치료된 대상에 대해 모든 병변 계수에서 75% 초과의 지속적인 감소를 나타냈다.
결론으로서, 0.3% 아다팔렌 젤은 보통여드름의 장기 (1년) 치료에서 잘 허용되며 효과적이었다.
- 피부 자극 (홍반, 낙설, 건조증 및 따가움/화끈거림) 의 예상 징후 및 증상은 주로 경미하거나 보통이었으며 일시적이었다.
- 대부분의 AE 는 제 1 사분기에서 발생했으며, 피부학적이었고, 경미하거나 보통의 중증도였다.
- 임상 실험실 평가는 전신 독성의 어떠한 징후도 제공하지 않았다.
- 비-염증성, 염증성, 및 총 병변 계수의 지속적 감소는 시간에 걸쳐 일어났다. 기저선으로부터의 중앙값 감소는 12개월째까지 모든 병변 유형에 대해 75% 초과였다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에 적용된 바와 같이, 그의 중요한 신규 특징을 나타내고 기술하고 지적한 한편, 예시된 장치의 형태 및 설명에서, 및 그의 작업에서 다양한 생략 및 대체 및 변화가 본 발명의 의도로부터 벗어나지 않고 당업자에 의해 실행될 수 있음을 이해해야 할 것이다. 예를 들어, 동일한 결과를 달성하기 위해 실질적으로 동일한 방식으로 실질적으로 동일한 기능을 수행하는 요소 및/또는 방법 단계의 모든 조합은 본 발명의 범위 내인 것이 명백히 의도된다. 또한, 본 발명의 임의의 개시 형태 또는 구현예와 관련하여 제시 및/또는 기술된 구조 및/또는 요소 및/또는 방법 단계는 설계 선택의 일반적인 문제로서 임의의 기타 개시 또는 기술 또는 제시된 형태 또는 구현예에 포함될 수 있음을 인지해야 할 것이다. 따라서, 오로지 여기에 부가된 청구의 범위에 제시된 바와 같이 제한하는 의도이다.
모든 인용된 참조는 그 전체가 참조로서 명백히 포함된다.
Claims (13)
- 보통여드름 치료중 생물학적 반응을 유지하도록 환자에 투여하기 위한 국소용 약제 제조에서 아다팔렌 (adapalene) 의 용도로서, 국소용 약제의 투여 양식이 2일 1회 이상 6개월 이상 동안 아다팔렌의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 용도.
- 제 1 항에 있어서, 국소용 약제가 수성 젤 조성물인 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 국소용 약제가 0.2중량% 이상의 아다팔렌을 포함하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소용 약제가 0.25중량% 내지 0.5중량% 의 아다팔렌을 포함하는 용도.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소용 약제가 상처 피부 부위에 1일 1회 적용되는 용도.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소용 약제가 세정 후 저녁에 상처 피부 부위에 1일 1회 적용되는 용도.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소용 약제가 상처 피부에 6개월 이상 적용되는 용도.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소용 약제가 상처 피부에 9개월 이상 투여되는 용도.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 국소용 약제가 상처 피부 부위에 12개월 이상 투여되는 용도.
- 보통여드름 치료중 생물학적 반응을 유지하도록 환자에 투여하기 위한 국소용 약제 제조에서 아다팔렌의 용도로서, 국소용 약제의 투여 양식이 6개월 이상 동안 0.3중량% 의 아다팔렌을 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 용도.
- 제 10 항에 있어서, 국소용 약제가 젤 조성물이며 상처 피부에 9개월 이상 적용되는 용도.
- 제 10 항에 있어서, 국소용 약제가 젤 조성물이며 상처 피부에 12개월 이상 적용되는 용도.
- 제 10 항에 있어서, 상처 피부가 20 내지 100개의 비-염증성 병변, 20 내지 50개의 염증성 병변을 포함하며, 활성 결절 또는 포낭을 포함하지 않는 용도.
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