CN111544381A

CN111544381A - 一种包含壬二酸的皮肤局部给药组合物

Info

Publication number: CN111544381A
Application number: CN202010397128.1A
Authority: CN
Inventors: 周慧睿; 闻萍; 姚欣; 郭晓迪
Original assignee: Prinbury Biopharm Research And Development Shanghai Co ltd
Current assignee: Prinbury Biopharm Research And Development Shanghai Co ltd
Priority date: 2020-05-12
Filing date: 2020-05-12
Publication date: 2020-08-18
Anticipated expiration: 2040-05-12
Also published as: CN111544381B

Abstract

本发明涉及一种皮肤局部给药组合物，其包含壬二酸、表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相的含水微乳液。该皮肤局部给药组合物为壬二酸为溶解状态的微乳液组合物，能够促进壬二酸在表皮的释放，使用不到常规手段用量的二分之一的壬二酸就能实现比常规手段更好、更快的透皮释放效果。

Description

一种包含壬二酸的皮肤局部给药组合物

技术领域

本发明涉及一种包含壬二酸的皮肤局部给药组合物，特别是涉及一种壬二酸为溶解状态（非悬浮分散）的皮肤局部给药组合物，应用于药品和化妆品领域。

背景技术

壬二酸，分子式为HOOC(CH₂)₇-COOH，研究表明其对痤疮丙酸杆菌有很好的抑制效果，因此被用作为活性药物组分即API（active pharmaceutical ingredient）加入到不少处方药中，用于治疗痤疮。目前，已被美国FDA批准上市的含有壬二酸的处方药产品有FINACEA®凝胶和SKINOREN®乳膏。

壬二酸微溶于水（在25度下，0.24g/100g水），透皮释放差，导致其生物利用度低。因此目前市售产品都通过高载药量的壬二酸（FINACEA®凝胶中含有15%壬二酸，SKINOREN®乳膏中含有20%壬二酸）来达到所需的治疗效果。在这些产品中，壬二酸大部分以非溶解的悬浮分散形式存在，只有少量为溶解状态。高载药量的壬二酸不但提高了产品的原料成本，而且增加了引起皮肤发红、灼烧、刺痛等刺激的风险。

壬二酸在溶解状态下的透皮释放速度要远大于悬浮分散状态。文献“Azelaicacid sodium salt in the formation of microemulsions for topical applications”（E. Peira, M.E. Carlotti, R. Cavalli, M. Trotta* Azelaic acid sodium salt inthe formulation of microemulsions for topical applications. J. DRUG DEL. SCI.TECH., 16 (5) 375-379 2006.），通过将壬二酸与氢氧化钠反应使壬二酸离子化，从而获得了高17%的壬二酸钠盐载药量。但是离子化会影响了药物对于细菌细胞膜的穿透能力，从而降低抑菌能力。非离子化的壬二酸在该文献中提到的微乳液中仅能溶解1%，不能达到与FDA批准药品相当的透皮释放量。

专利“纳米活性祛痘化妆品组合物”（CN101214199A）中提到一种含有纳米活性成分的祛痘化妆品组合物，该组合物包含5-45wt%活性成分纳米乳液。而该活性成分的纳米乳液可以含有5-20wt%有机酸，有机酸选自苹果酸、柠檬酸、壬二酸和水杨酸中的一种，优选为水杨酸，并且无含有壬二酸的实施例。同时该纳米乳液需使用高压均值器制备，对产品的放大生产有较高要求。

专利“一种祛痘组合物及其在化妆品中的应用”（CN105796424A）和专利“一种祛痘化妆品组合物”（CN105796378A）提出的组合物中都包含有壬二酸，但其添加量都仅为0.1-1%，远不能达到与FDA批准药品相当的功效。

文献“Improved percutaneous delivery of azelaic acid employingmicroemulsion as nanocarrier: formulation optimization, in vitro and in vivoevaluation.”（Huixian Ma, Meng Yu, Improved percutaneous delivery of azelaicacid employing microemulsion as nanocarrier: formulation optimization, invitro and in vivo evaluation. RSC Adv., 2015, 5, 28985.）中通过形成微乳液的方法获得壬二酸的载药量为10%，但其配方中使用了高添加量（45.27%）的乙醇作为壬二酸的溶剂。高添加量的乙醇本身会对皮肤产生刺激性，同时会对壬二酸的稳定性产生影响。因为乙醇会与壬二酸发生酯化反应生成壬二酸二甲酯，而壬二酸二甲酯并不具有抑菌活性。

专利“Aqueous topical anti-acne compositions of low pH”（US5549888A）提出通过使用5-20%甘醇醚（glycol ether）和5-15%乙醇作为溶剂可以获得含有0.1%-2%祛痘活性成分的组合物。所述祛痘活性成分可以是水杨酸，壬二酸等其中的一种或其混合物。乙醇会对壬二酸的稳定性产生影响，其会与壬二酸发生酯化反应生成壬二酸二甲酯。而壬二酸二甲酯并不具有抑菌活性。另外，该专利的技术方案所允许的祛痘活性成分添加量低，且未有添加壬二酸的实施例。

根据已有文献报道和实验测试数据，以下是常用的壬二酸良溶剂，及其溶解度和按照美国FDA IIG (FDA Inactive Ingredient Guide)数据的最大允许添加量：

虽然可以通过使用以上溶剂获得载药量大于10%的壬二酸溶液，但是这些溶剂在如此高添加量下使用存在有安全性风险。而且所获得的溶液剂在皮肤上的使用感非常不好，无法被患者或消费者接受。

发明内容

本发明提供了一种壬二酸为溶解状态的皮肤给药组合物。

本发明要解决的技术问题之一在于提供一种壬二酸为溶解状态的组合物，它使用符合美国FDA IIG数据指南安全用量要求的壬二酸溶剂作为助表面活性剂，再配合其他符合美国FDA IIG数据指南安全用量要求的表面活性剂，形成溶解性比单纯使用壬二酸溶剂更好的壬二酸为溶解状态的组合物。

本发明要解决的技术问题之二在于提供一种壬二酸为溶解状态的组合物，该组合物溶解到水中可以形成壬二酸为溶解状态的微乳液，该微乳液能够促进壬二酸在表皮的释放，使用少量壬二酸（不到常规手段用量的二分之一）就能实现比常规手段更好、更快的释放效果。

本发明要解决的技术问题之三在于提供一种壬二酸为溶解状态的微乳液组合物，该组合物能够促进壬二酸在表皮的释放，使用少量壬二酸（不到常规手段用量的二分之一）就能实现比常规手段更好、更快的透皮释放效果。

除非另有声明，本文使用以下定义。

“约”、“大约”等，当与数值变量并用时，通常指该变量的数值和该变量的所有数值在实验误差内（例如对于平均值95％的置信区间内）或在指定数值的±10％内，或更宽范围内。

“患者”指哺乳动物，包括人类。

“药学上可接受”物质指如下物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。

“治疗作用”通常指逆转、舒缓、抑制患者中的病症或失调症的进展或预防该病症或失调症，或预防患者中上述病症或失调症的一种或多种症状。

“治疗”指如上文所定义的“治疗作用”的作用。

“药剂”、“药物”、“活性药物成分”等指可用以治疗需要治疗的患者的化合物（例如壬二酸）。

药剂的“治疗有效量”指可用以治疗患者的药剂的用量。

“惰性”物质指可影响药物的生物可利用性但在其它方面不具有药学活性的物质。

“赋形剂”或“佐剂”指任何惰性物质。

“药物组合物”指一种或多种药物和一或多种赋形剂的组合。

“药剂产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”等指被施予需要治疗的患者的药物组合物，其通常可以为下述形式：片剂、胶囊、含散剂或颗粒的药囊、液体溶液或悬浮液、贴剂等。

“溶剂化物”表示含药物（例如壬二酸）和化学计量或非化学计量的一种或多种药学上可接受溶剂分子（例如乙醇）的分子配合物。当溶剂与药物紧密结合时，所形成配合物具有明确的化学计量，而不依赖于湿度。然而，当该溶剂具弱结合性（如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中）时，溶剂含量依赖于湿度和干燥条件。在该情况下，配合物通常具非化学计量性。

“水合物”表示含药物和化学计量或非化学计量的水的溶剂化物。

“低溶性”物质为被分类为“难溶”、“微溶”、“极微溶”或“实质上不溶”的化合物，即当在室温和pH为5至7下测定时，溶解性分别为1份水至约30-100份水、约100-1,000份水、约1,000-10,000份水或约10,000或更多份水的化合物。

本文中任何有关温度范围、pH范围、重量（质量）范围、分子量范围、百分比范围等，不论是否使用“范围”或“各个范围”的措词进行表达，都包括所指定的端点以及两端点间的各点。

本发明中所述的表面活性剂，包括阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子或两性表面活性剂，或它们的组合。本发明优选的表面活性剂选自非离子表面活性剂，例如聚甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、脂肪酸聚氧乙烯酯（例如聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等）、蓖麻油衍生物（例如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油脂肪酸酯等）、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基醚脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基聚葡萄糖苷、(聚)烷基甘油醚等。优选为脂肪酸聚氧乙烯酯和蓖麻油衍生物。优选地蓖麻油衍生物选自聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油。

本发明中所述的增稠剂，可以选自乙烯基聚合物如CTFA名为卡波姆的交联丙烯酸聚合物，纤维素类主要指纤维素衍生物和改性纤维素聚合物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硝基纤维素、纤维素硫酸钠、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、纤维素粉末、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、瓜耳胶、刺梧桐树胶、淀粉基聚合物（水稻、玉米、马铃薯、小麦）、角叉菜胶、果胶、琼脂、黄原胶、卡拉胶、明胶、温柏树籽（榅桲子）、海藻胶（藻类提取物）、微生物聚合物如葡聚糖、琥珀酰葡聚糖、普鲁兰，改性淀粉类主要是一类基于淀粉的聚合物如羧甲基淀粉、甲基羟丙基淀粉，基于藻酸的聚合物如藻酸钠、褐藻酸丙二醇酯，聚丙烯酸酯和聚丙烯酸及其衍生物如聚丙烯酸钠、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺和无机水溶性物质如斑脱膨润土、硅酸铝镁、合成锂皂石、锂蒙脱石和无水硅酸。较为常见的市售增稠剂包括卡波姆，商品名为Carbopol 934、Carbopol 940、Carbopol950、Carbopol 980和Carbopol 981；丙烯酸酯/硬脂基聚氧乙烯醚甲基丙烯酸酯共聚物，商品名为Aculyn(尤其是Aculyn 46)；壬氧基(nonoxynyl)羟乙基纤维素，商品名为AMERCELLPOLYMER HM-1500；甲基纤维素，商品名为BENECEL；羟乙基纤维素，商品名为NATROSOL；羟丙基纤维素，商品名为KLUCEL；鲸蜡基羟乙基纤维素，商品名为POLYSURF 67；环氧乙烷和/或基于环氧丙烷的聚合物，商品名为CARBOWAX PEGs、POLYOX WASRs和 UCON FLUIDS等。

本发明中所述的不饱和脂肪酸，指除饱和脂肪酸以外的脂肪酸（不含双键的脂肪酸称为饱和脂肪酸）。不饱和脂肪酸根据双键个数的不同，分为单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸二种。单不饱和脂肪酸有油酸等，多不饱和脂肪酸有亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸等。

本发明中所述的不饱和脂肪醇，指除饱和脂肪醇以外的脂肪醇（不含双键的脂肪醇称为饱和脂肪醇）。不饱和脂肪醇有油醇等。

本发明中所述的微乳液，是一种宏观上均匀的油、水和表面活性剂混合物。它们在组分简单混合后形成，并不需要产生普通乳液通常所需的高剪切条件。微乳液是热力学稳定而非动力学稳定，并且可由1、2或3个相组成。它们可由水包油(O/W)或油包水(W/O)乳液组成。通常将微乳液描述为Winsor I、II、III或IV型乳液。体系或配制被定义为：当其含有与过量油相平衡的微乳液时，Winsor I；当其含有与过量水平衡的微乳液时，Winsor II；当其含有与过量水和过量油平衡的中相微乳液时，Winsor III；以及当其含有无过量油或过量水的单相微乳液时，Winsor IV。

一方面，本发明涉及一种皮肤局部给药组合物，其包含壬二酸、表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相的含水微乳液。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，壬二酸的重量百分比含量为0.1-20%。在本发明的一个或多个具体实施方式中，壬二酸的重量百分含量优选为1-15%；进一步优选为5-10%。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，表面活性剂与助表面活性剂的重量比是1:99到99:1。在本发明的一个或多个具体实施方式中，优选的重量比是1:5到5:1。在本发明的一个或多个具体实施方式中，更优选的重量比是1:2到2:1。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，表面活性剂与助表面活性剂的重量之和与油相的重量比是1:99到99:1。在本发明的一个或多个具体实施方式中，表面活性剂与助表面活性剂的重量之和与油相的重量比优选为1:1到99:1。在本发明的一个或多个具体实施方式中，表面活性剂与助表面活性剂的重量之和与油相的重量比更优选为5:1到19:1。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，水相的重量百分含量是0.1-90%；优选为5-80%；进一步优选为20-60%。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，表面活性剂可以选自脂肪酸聚氧乙烯酯和蓖麻油衍生物中的一种或多种。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，助表面活性剂可以选自甘醇醚。在本发明的一个或多个具体实施方式中，优选的甘醇醚的化学结构式为R1-O-[(CH2)mO]nH，其中R1优选为C1-C6的烷基，m优选为2或3，n优选为1或2。在本发明的一个或多个具体实施方式中，进一步优选的甘醇醚为二乙二醇单乙基醚。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，油相可以选自不饱和脂肪酸、不饱和脂肪醇、聚丙二醇脂肪醇醚和丙二醇脂肪酸酯等中的一种或多种。在本发明的一个或多个具体实施方式中，不饱和脂肪酸选自C16-C18脂肪酸中的一种或多种。在本发明的一个或多个具体实施方式中，不饱和脂肪醇选自C16-C18脂肪醇中的一种或多种。在本发明的一个或多个具体实施方式中，聚丙二醇脂肪醇醚可以选自PPG-11硬脂醇醚、PPG-14丁醚、PPG-20油醇醚和PPG-15硬脂醇醚中的一种或多种。在本发明的一个或多个具体实施方式中，丙二醇脂肪酸酯选自丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇辛酸酯、丙二醇硬脂酸酯中的一种或多种。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，脂肪酸聚氧乙烯酯可以选自PEG-N脂肪酸甘油酯（N指PEG的聚合数，仅仅指代某个数字，并不意味着本发明中各处出现N的地方取值相同）中的一种或多种的组合。在本发明的一个或多个具体实施方式中，优选为辛酸癸酸聚乙二醇-6-甘油酯，辛酸癸酸聚乙二醇-7-甘油酯，辛酸癸酸聚乙二醇-8-甘油酯中的一种或多种。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，蓖麻油衍生物优选自聚氧乙烯蓖麻油（PEG-N蓖麻油）和聚氧乙烯氢化蓖麻油（PEG-N氢化蓖麻油）中的一种或多种。在本发明的一个或多个具体实施方式中，蓖麻油衍生物进一步优选自PEG-7氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油中的一种或多种。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，皮肤局部给药组合物中还进一步包含pH调节剂、增稠剂、香精、色粉、染料等添加剂。其中增稠剂可以选自卡波姆、纤维素类、改性淀粉类、黄原胶、卡拉胶、明胶、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸及其衍生物中的一种或多种。其中pH调节剂可以选自为柠檬酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺中的一种或多种；优选为三乙醇胺。皮肤局部给药组合物的pH值调节为3-6，优选为4.5-5.5。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，皮肤局部给药组合物可以通过涂抹、敷盖、喷雾等方式进行皮肤局部给药。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，皮肤局部给药组合物可以通过使用垫子、滚珠、刷子、滴瓶、压力泵、气雾罐等形式被添加或使用到皮肤上。

一方面，本发明还涉及一种皮肤局部给药组合物的制备方法，该制备方法包括：

S1、将表面活性剂、助表面活性剂和油相混合（优选为在室温下），搅拌均匀，得到混合物；

S2、向所述混合物中加入壬二酸，并搅拌使之完全溶解（优选为在室温下），得到壬二酸混合物；

S3、在不断搅拌地条件下（优选为在室温下），向所述壬二酸混合物中缓慢加入水相，形成澄清透明的溶液，得到包含壬二酸的皮肤局部给药组合物。

在本发明的一个或多个具体实施方式中，还可以进一步包括：

S4、使用pH调节剂调节皮肤局部给药组合物的pH值到合适的范围。pH值合适的范围为3-6，优选为4.5-5.5。

一方面，本发明还涉及一种皮肤局部给药组合物在制备治疗和预防痤疮丙酸杆菌相关疾病药物或化妆品中的应用。在本发明的一个或多个具体实施方式中，将皮肤局部给药组合物应用于预防痤疮丙酸杆菌相关疾病药物或化妆品中。

另一方面，本发明还涉及一种皮肤局部给药组合物在制备治疗和预防痤疮疾病或祛痘药物或化妆品中的应用。在本发明的一个或多个具体实施方式中，将皮肤局部给药组合物应用于治疗和预防痤疮疾病或祛痘药物或化妆品中。

该皮肤给药组合物不改变壬二酸分子结构（非离子化），且确保稳定性的条件下（不使用乙醇），且不使用可能引起皮肤不适的壬二酸良溶剂，提高壬二酸的溶解度。与市售产品例如FINACEA®凝胶（15%壬二酸）或SKINOREN®乳膏（20%壬二酸）相比，在保证相当（至少不低于）的透皮释放量的前提下，本发明所提供的一种皮肤给药组合物显著降低了产品中壬二酸的载药量。

本发明涉及一种溶解壬二酸的微乳液组合物。

具体而言，在本发明的涉及的技术方案提出了通过形成微乳液，获得能够溶解壬二酸的组合物，其中包括如下组分：

（1）壬二酸；

（2）至少一种脂肪酸聚氧乙烯酯、蓖麻油衍生物，作为表面活性剂；

（3）至少一种甘醇醚（glycol ether），作为助表面活性剂：

（4）至少一种不饱和脂肪酸（fatty acid）、不饱和脂肪醇（fatty alcohol）、聚丙二醇脂肪醇醚（polypropylene glycol ether of fatty alcohol）、丙二醇脂肪酸酯（propylene glycol mono fatty acid ester），作为油相；

（5）水或水相。

所述的脂肪酸聚氧乙烯酯，可以是辛酸癸酸聚乙二醇-6-甘油酯，辛酸癸酸聚乙二醇-7-甘油酯，辛酸癸酸聚乙二醇-8-甘油酯等类似物，优选地为辛酸癸酸聚乙二醇-6-甘油酯和辛酸癸酸聚乙二醇-8-甘油酯，更优选地为辛酸癸酸聚乙二醇-8-甘油酯，商品名为Gattefosse公司的Labrasol。

所述的蓖麻油衍生物，可以是PEG-7氢化蓖麻油，PEG-35蓖麻油，PEG-40氢化蓖麻油等类似物，优选地为PEG-35蓖麻油和PEG-40氢化蓖麻油，更优选地为PEG-35蓖麻油。

所述的甘醇醚可以是如下化学结构R1-O-[(CH2)mO]nH，其中R1可以为C1-C6的烷基，m可以是2-3，n可以是1-2。最优选地为二乙二醇单乙基醚，商品名为Gattefosse公司的Transcutol。

所述的不饱和脂肪酸可以是C16-C18脂肪酸等类似物，更优选地为油酸。

所述的不饱和脂肪醇可以是C16-C18脂肪醇等类似物，更优选地为油醇。

所述的聚丙二醇脂肪醇醚可以是PPG-11硬脂醇醚，PPG-14丁醚，PPG-20油醇醚等类似物，更优选地为PPG-15硬脂醇醚。

所述的丙二醇脂肪酸酯可以是丙二醇肉豆蔻酸酯，丙二醇辛酸酯，丙二醇硬脂酸酯等类似物，更优选地为丙二醇辛酸酯。

所述表面活性剂与助表面活性剂的重量比例可以是1:99到99:1，优选地为1:5到5:1，更优选地为1:2到2:1。

所述表面活性剂总量（表面活性剂+助表面活性剂）与油相的重量比例可以是1:99到99:1，优选地，优选地为1:1到99:1，更优选地为5:1到95:5。

所述水的添加量可以是0-90%，优选为5%-80%，更选为20%-60%。

所述壬二酸的添加量可以是0.1-20%；进一步优化1%-15%; 更优化5%-10%

上述的组合物可以进一步添加其他可选组分，如pH调节剂，香精，色粉，染料等。所述的pH调节剂可以是柠檬酸，氢氧化钠，氢氧化甲，三乙醇胺等，更优选地为三乙醇胺。所述组合物的pH值可以是3-6，更优选为4.5-5.5。

上述的组合物可以进一步添加增稠剂获得凝胶类产品。所述的增稠剂可以是卡波姆，纤维素类（羧甲基纤维素，羟乙基甲基纤维素等），改性淀粉类，黄原胶，卡拉胶，明胶，聚丙烯酸酯和聚丙烯酸及其衍生物中的一种或多种组合。

上述的组合物是可以通过涂抹，敷盖，喷雾等方式进行皮肤局部给药。可以通过使用垫子，滚珠，刷子，滴瓶，压力泵，气雾罐将上述组合物添加到皮肤上。

上述组分在一定比例条件下，能够获得稳定的壬二酸微乳液。其中，壬二酸的载药量可达16%以上。

本发明还提供了上述一种皮肤局部给药组合物即一种壬二酸微乳液组合物的制备方法，步骤详述如下：

S1、表面活性剂、助表面活性剂、油相在常温下磁力搅拌均匀；

S2、向上述混合溶液中加入壬二酸常温下磁力搅拌，直至壬二酸完全溶解；

S3、室温下，向上述混合物中逐滴滴加纯水并不断搅拌，直至形成澄清透明的溶液；

S4、可以使用pH调节剂调节处方的pH值到合适的范围。

与现有FDA批准市售产品（FINACEA®凝胶-15%壬二酸，SKINOREN®乳膏-20%壬二酸）相比，本发明涉及一种皮肤局部给药组合物中壬二酸在产品中为溶解状态，且属于微乳液，导致其具有更好的透皮释放性能。当壬二酸的载药量为5-10%时，通过体外透皮释放实验证明即可与FINACEA®凝胶-15%壬二酸有相当的透皮释放量，在确保产品功效性的同时，降低了原材料成本和可能发生皮肤刺激的风险。

与现有其他制备壬二酸为溶解状态的产品相比，本发明所涉及的一种皮肤局部给药组合物具有下列优点：

（1）产品中壬二酸的载药量更高（壬二酸的载药量最高可达16%）。

（2）未使用乙醇（对皮肤有刺激性副作用）作为壬二酸溶剂，保证了壬二酸在产品中的稳定性。

（3）未对壬二酸进行任何前处理（离子化，制备成前药等），工艺简单的同时避免壬二酸预处理对壬二酸稳定性和最终产品功效的影响。

（4）制备工艺简单，无须均质、高压等高能耗设备，仅需通过普通机械搅拌即可制备完成，适合生产放大。

（5）辅料的添加量都在已有报道（FDA IIG 数据库）的安全限度以下。

（6）产品在皮肤上的使用感合适，能被患者以及消费者接受。

附图说明

图1是不同样品的体外透皮释放实验结果。

具体实施方式

以下结合具体实施例及附图对本发明做进一步的说明。

实施例1-9

制备方法：

S1、将二乙二醇单乙基醚、PEG-40氢化蓖麻油、辛酸癸酸聚乙二醇-8-甘油酯、PEG-35蓖麻油、油酸、油醇、丙二醇单辛酸酯、PPG-15硬脂醇醚按照表1中所列质量浓度百分比的添加量在磁力搅拌器的作用下室温混合10分钟，转速为550rpm；

S2、按照表1中所列质量浓度百分比的添加量向上述混合溶液中加入壬二酸粉末，在室温下磁力搅拌直到壬二酸粉末完全溶解（可以加2-3滴三乙醇胺加速壬二酸溶解），其转速为550rpm；

S3、室温下，向上述混合物中逐滴滴加纯水并不断搅拌，直至形成澄清透明的溶液，并继续搅拌8分钟；

S4、利用三乙醇胺调节各实施例（或称为“处方”）pH到5.0左右。

表1 实施例1-9中各物质的质量浓度百分比

优化后的壬二酸微乳和壬二酸微乳凝胶配方：

表2 实施例10-12中各物质的质量浓度百分比

实施例10

制备方法：

S1、将二乙二醇单乙基醚、辛酸癸酸聚乙二醇-8-甘油酯、油酸、丙二醇单辛酸酯按照表2中所列质量浓度百分比的添加量在磁力搅拌器的作用下室温混合10分钟，转速为550rpm；

S2、按照表2中所列质量浓度百分比的添加量向上述混合溶液中加入壬二酸粉末，在室温下磁力搅拌直到壬二酸粉末完全溶解（可以加2-3滴三乙醇胺加速壬二酸溶解），其转速为550rpm；

S3、室温下，向上述混合物中逐滴滴加纯水并不断搅拌，直至形成澄清透明的溶液；并继续搅拌8分钟；

S4、利用三乙醇胺调节处方pH到5.0左右。

实施例11和12

制备方法：

S4、利用三乙醇胺调节处方pH到5.0;

S5、向上述微乳处方中加入凝胶基质羟丙纤维素，室温250rpm转速下分散40分钟；再在1200rpm下均质5分钟。

实施例13 体外透皮释放实验

将实施例11和12得到的样品与对照例15%FINACEA®凝胶进行体外透皮释放实验进行比较。释放溶媒为PBS（磷酸缓冲盐溶液），pH=5.0；释放膜为：再生纤维素透析膜0.2nm。

实验步骤为：将样品均匀的平铺在释放膜上，再置于接收池和给药池之间，将固定夹夹紧；分别在0.5、1、2、4、6、8小时取样，每次取样将全部接收池样品取出，其中取1ml进HPLC分析，再重新补足新的溶媒。（每个样品平行做6组细胞透皮释放实验）

实验结果显示（图1），实施例11和12在壬二酸载药量（分别为5.63%和5.59%）远远小于对照例产品（15% FINACEA®凝胶）的情况下，能显著性表现出更高地体外透皮释放量，产生更好的产品功效。

最后应说明的是：以上所述实施例，仅为本发明的具体实施方式，用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，本发明的保护范围并不局限于此，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改或可轻易想到变化，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改、变化或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims

1.一种皮肤局部给药组合物，其特征在于：包含壬二酸、表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相的含水微乳液，所述壬二酸的重量百分比含量为0.1-20%。

2.根据权利要求1所述的皮肤局部给药组合物，其特征在于：所述表面活性剂选自脂肪酸聚氧乙烯酯和蓖麻油衍生物中的至少一种；所述助表面活性剂选自甘醇醚；所述油相选自不饱和脂肪酸、不饱和脂肪醇、聚丙二醇脂肪醇醚和丙二醇脂肪酸酯中的至少一种。

3.根据权利要求2所述的皮肤局部给药组合物，其特征在于：所述脂肪酸聚氧乙烯酯选自辛酸癸酸聚乙二醇-6-甘油酯，辛酸癸酸聚乙二醇-7-甘油酯，辛酸癸酸聚乙二醇-8-甘油酯中的至少一种；所述蓖麻油衍生物选自聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的至少一种。

4.根据权利要求2或3所述的皮肤局部给药组合物，其特征在于：所述蓖麻油衍生物选自PEG-7氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油中的至少一种；所述甘醇醚的化学结构式为R1-O-[(CH2)mO]nH，其中R1为C1-C6的烷基，m为2或3，n为1或2；所述甘醇醚选自二乙二醇单乙基醚；所述不饱和脂肪酸选自C16-C18脂肪酸中的至少一种；所述不饱和脂肪醇选自C16-C18脂肪醇中的至少一种；所述聚丙二醇脂肪醇醚选自PPG-11硬脂醇醚、PPG-14丁醚、PPG-20油醇醚和PPG-15硬脂醇醚中的至少一种；所述丙二醇脂肪酸酯选自丙二醇肉豆蔻酸酯、丙二醇辛酸酯、丙二醇硬脂酸酯中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的皮肤局部给药组合物，其特征在于：所述表面活性剂与所述助表面活性剂的重量比是1:99到99:1；优选为1:5到5:1；进一步优选为1:2到2:1；所述表面活性剂与所述助表面活性剂的重量之和与所述油相的重量比是1:99到99:1；优选为1:1到99:1；进一步优选为5:1到19:1；所述水相的重量百分含量是0.1-90%；优选为5-80%；进一步优选为20-60%；所述壬二酸的重量百分含量优选为1-15%；进一步优选为5-10%。

6.根据权利要求1所述的皮肤局部给药组合物，其特征在于：还进一步包含选自pH调节剂、增稠剂、香精、色粉、染料中的一种或多种；所述pH调节剂选自柠檬酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺中的一种或多种；所述增稠剂选自卡波姆、纤维素类、改性淀粉类、黄原胶、卡拉胶、明胶、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸及其衍生物中的一种或多种；所述皮肤局部给药组合物的pH值为3-6；所述pH调节剂优选为三乙醇胺；所述皮肤局部给药组合物的pH值优选为4.5-5.5。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的皮肤局部给药组合物，其特征在于：通过选自涂抹、敷盖、喷雾方式中的一种或多种进行皮肤局部给药；或者通过使用选自垫子、滚珠、刷子、滴瓶、压力泵、气雾罐中的一种将所述皮肤局部给药组合物添加到皮肤上。

8.一种权利要求1-7任意一项所述皮肤局部给药组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括：

S1、将表面活性剂、助表面活性剂和油相混合，搅拌均匀，得到混合物；

S2、向所述混合物中加入壬二酸，并搅拌使之完全溶解，得到壬二酸混合物；

S3、在搅拌地条件下，向所述壬二酸混合物中缓慢加入水相，形成澄清透明的溶液，得到包含壬二酸的皮肤局部给药组合物；

优选为进一步包括：

S4、使用pH调节剂调节所述皮肤局部给药组合物的pH值到合适的范围。

9.一种权利要求1-7任意一项所述皮肤局部给药组合物在制备治疗和预防痤疮丙酸杆菌相关疾病药物或化妆品中的应用。

10.一种权利要求1-7任意一项所述皮肤局部给药组合物在制备治疗和预防痤疮疾病或祛痘药物或化妆品中的应用。