TR2023019873A2 - Terbi̇nafi̇n, li̇dokai̇n ve dekspantenol etki̇n maddeleri̇ni̇ kombi̇ne halde i̇çeren nanoemülsi̇yon bazli hi̇drojel ve organojel formülasyonlari - Google Patents

Abstract

Bu buluş, ciltte oluşan mantar enfeksiyonlarını tedavi etmek üzere Terbinafin ve Lidokain?i, hasarlı cilt yüzeyinin yeniden iyileşmesini hızlandırması açısından da Dekspantenol?ü bir arada kombine halde içeren nanoemülsiyon bazlı hidrojel/organojel formülasyonları ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME TERBINAFIN, LIDOKAIN VE DEKSPANTENOL ETKIN MADDELERINI KOMBINE HALDE IÇEREN NANOEMÜLSIYON BAZLI HIDROJEL VE ORGANOJEL FORMÜLASYONLARI Teknik Alan Bu bulus, ciltte olusan mantar enfeksiyonlarini tedavi etmek üzere Terbinafin ve Lidokain"i, hasarli cilt yüzeyinin yeniden iyilesmesini hizlandirmasi açisindan da Dekspantenol'ü bir arada kombine halde içeren nanoemülsiyon bazli hidrojel/organojel formülasyonlari ile ilgilidir. Teknigin Bilinen Durumu Cilt hastaliklari arasinda mevcut verilere dayanarak en sik görülenler dermatit (atopik, seboreik ve temas dermatiti dahil olmak üzere yaygin çesitleri), sedef hastaligi, selülit, piyoderma, uyuz, viral cilt hastaliklari, sivilce, vulgaris, alopesi areata, kasinti, ürtiker, yatak yarasi, malign deri melanomu, keratinosit karsinomu (bazal ve skuamöz hücreli karsinomlar dahil) ve mantar cilt enfeksiyonlaridir. Dünya Saglik Örgütü'ne göre dünyada yüzeyel mantar enfeksiyonlari en sik görülen mantar enfeksiyonlaridir ve prevalansi %20-25 olarak belirtilmektedir. Cildin yüzeyel mantar enfeksiyonlari içinde de en sik görüleni dermatofit enfeksiyonlari'dir. Dermatofitler cilt, saç ve tirnak enfeksiyonlarina neden olabilen mantarlardir. Tani genellikle klinik muayene ve mikroskopi temelinde konulur. Hastaliga yatkinlik yaratan faktörlerin belirlenmesi ve ortadan kaldirilmasi önemlidir. Tedavide antifungal ajanlar önemli bir yer tutmaktadir. Antifungal tedavi, ilaçlarin hücre duvarinin sentezini engelleme veya bütünlügünü bozma, plazma membranini, hücresel metabolizmayi ve/veya mitotik aktiviteyi etkileme yetenegine dayanir. Mantar tedavisinde kullanilan alilamin ilaç gruplarinin etki mekanizmasi, hücre zari olusumunda görev alan skualenin sentezini engellemeleridir. Terbinafin, alilamin grubuna ait bir antifungal ilaç olup krem, tablet veya sprey seklinde kullanilabilmektedir. Lidokain ise amid yapili bir lokal anestezik ajandir. Postoperatif analjezi ve cerrahi iyilesmede kullanildigi gibi antibakteriyel aktivitesi de bulunmaktadir. Lidokain, agri ve diger duyusal hisleri azaltilir veya tamamen engeller. Dekspantenol, vitamin BS olan pantotenik asidin bir analogudur. Topikal uygulamada Dekspantenol, yara iyilesmesinde rol oynayan genlerin uyarilmasini hizlandirir. Ayrica, ciltteki bozukluklarin tedavisinde, cildin nemlendirilmesinde ve stratum corneumun yenilenmesinde etkilidir. Cilt üzerinden uygulanan ilaçlar genellikle lokal etkiler veya sistemik etkiler için kullanilmaktadir. Konvansiyonel dozaj sekilleri (krem, merhem, jel gibi) ile çogu ilacin biyoyararlanimi kisitli kalmaktadir. Etki süresi, siddeti ve hasta uyuncu azalmaktadir. Teknikte bu dozaj sekillerine alternatif yaklasimlar nanoteknoloji sayesinde büyük bir artis göstermistir. Bu yeni nesil ilaç tasiyici sistemler, terapötik ajanlarin fizikokimyasal ve biyofarmasötik özelliklerini degistirerek veya onlarla iliskili yan etkileri azaltarak/ortadan kaldirarak tedavinin daha etkili olmasini saglamakta ve böylece hastalarin uyumunu artirmaktadir. Nanoemülsiyonlar, transdermal ilaç geçirgenligini artirdigi kanitlanmis yeni nesil ilaç tasiyici sistemlerden biridir. Nanoboyutlu damlaciklari ve genis ara yüzey alanlari sayesinde çözünürlük, penetrasyon, permeabilite ve biyoyararlanim gibi pek çok avantaj sunmaktadir. Hidrojeller ve Organojeller ise canli dokulara benzer özellikler sergilemeleri ve yapilarindaki suyu, etkin maddeleri ve yag bazli bilesenleri cilt üzerinden daha derin dokulara ulastirabilmeleri gibi essiz özelliklere sahip yeni nesil jel formülasyonlaridir. Teknigin bilinen durumunda mantar enfeksiyonlarinin tedavisinde, enfekte esya, giysi veya malzemelerin ortak kullanimi önlenmelidir. Hastaliga yatkinlik yaratan faktörlerin belirlenmesi ve ortadan kaldirilmasi önemlidir. Nemlilikle iliskili faktörler tespit edilmelidir. Giyim aliskanliklari düzeltilmedigi sürece mantar enfeksiyonunun iyilesmesi gecikebilecegi görülmüstür. Örnegin, Tinea pedis tedavisinde, ayak parmak aralari ve ayaklarin kuru tutulmasi önemlidir. Ayaklar yikandiginda, özellikle parmak aralari iyice kurutulmalidir. Hastalar, hava alabilen, alti kösele veya deri kapli, tercihen sandalet gibi açik ayakkabilar giymelidir. Nem emen pamuklu çoraplar tercih edilmelidir. Eger asiri terleme varsa, çoraplar gün içinde birkaç kez degistirilmeli ve kullanilan ayakkabilar kurumadan tekrar giyilmemelidir. Bu tedavi yöntemlerinin yaninda antifungal ajanlarda uygulanmalidir. Antifungal ajanlar, insan mantar enfeksiyonlarinin tedavisinde lokal olarak veya sistemik olarak kullanilmaktadirlar. Bu ajanlar, dogal kaynakli ya dasentetik antibiyotiklerdir. Antifungal tedavi, ilaçlarin hücre duvarinin sentezini engelleme veya bütünlügünü bozma, plazma membranini, hücresel metabolizmayi ve/veya mitotik aktiviteyi etkileme yetenegine dayanir. Antifungal ajanlarin allilamin grubuna dahil olan Terbinafin, mantarlarin skualen epoksidaz enzimine etki ederek ergosterol biyosentezini hedef alir. Skualen epoksidaz, zar ile çevrili bir enzimdir ve skualenin squalene 2,3-epokside dönüstürülmesinde rol oynar. Bu dönüsüm daha sonra lanosterol ve ergosterole yol açar. Terbinafin, mantar skualen epoksidaz'e seçici olarak etki ederek antifungal etki gösterir. Genellikle dermatofitoz, Pityriasis versikolor ve onikomikozis tedavisinde kullanilan bir antifungal ilaçtir. Dermatofit mantarlarina (Microsporum, Epidermophyton, Trichophyton) karsi mücadelede en etkili ilaçlardan biri olarak kabul edilir ve Dünya Saglik Örgütü Temel Ilaçlar Listesi'nde yer almaktadir. Terbinafin oral yoldan verildiginde etkili bir sekilde emilir (yaklasik %70 biyoyararlanim) ve gida ile alinma durumundan etkilenmedigi görülmüstür. Terbinafin, oral alimda karaciger metabolizmasiyla islenerek büyük ölçüde idrar yoluyla (%80) ve geri kalan kismi da feçesle atilmaktadir. Terbinafinin farmakokinetigi, yasli bireylerde ve saglikli genç bireyler de benzerdir. kütanöz kandidiasis ve pitiriasis versikolor'un tedavisinde kullanilmaktadir. Tedavi, gündetek seferde, bir ile iki hafta boyunca uygulanmalidir. Tedaviye baslamadan önce, yaklasik 6 ile 8 hafta sonra bir takip degerlendirmesi yapilmalidir. Bu degerlendirme, ilacin etkinligini ve gerekirse tedavinin süresini yeniden degerlendirmek için yapilmalidir. Terbinafinin topikal uygulamasi sonrasinda, ilacin sistemik dolasima penetrasyonu minimaldir. Bir kullanimlik dozun %5'ten daha azi sistemik dolasima geçmektedir. Topikal formulasyonlar, cilt üzerine sürülerek veya ovularak uygulanan yagli veya yagsiz sivag ile hazirlanmis, oda sicakliginda yari kati, vücut sicakliginda yumusayan preparatlardir. Yari kati formülasyonlar, homojen görünüme ve yumusak kivama sahip olup, topikal ve sistemik ilaç uygulamasinda, uygulama yerinin korunmasinda ve hidrasyonunda kullanilmaktadirlar. Yari kati formülasyonlar viskozitesi, sicakligin artmasiyla düsme egiliminde oldugundan, isiyla tersinir sistemler olarak kabul edilirler. Bu grup preparatlar arasinda merhemler, kremler ve jeller genis uygulama alani bulmaktadir. Merhemler, cilt üzerinde kaplayici bir tabaka olusturan genel olarak yag bazli formülasyonlardir. Vücüdün isi ve su kaybini önlerler. Deri üzerinde yayilma özellikleri ise azdir. Krem, çözünmüs veya dagilmis bir veya daha fazla etkin madde içeren daha çok emülsiyon tipte hazirlanan yari kati formülasyonlardir. Yag içinde su ya da su içinde yag emülsiyonlari seklinde formülize edilmektedirler. Su içinde yag emülsiyonlari, suda çözünen ilaçlar için uygunken; yag içinde su emülsiyonlari ise yagda çözünen ilaçlar için uygundur. Jeller, bir jel yapici ajan ile su, aseton, alkol veya propilen glikolün kolloidal bir dispersiyonu olarak formüle edilmis organik makromoleküllerden olusan sistemlerdir. Bunlar isi ile karsilastiginda sivilasan, yagsiz ve tikayici özelligi olmayan yari kati formülasyonlardir. Jellerin hem uygulanmasi hem de yikanmasi kolaydir. Jeller tek fazli sistemde seffaf, iki fazli sistemlerdede ise opaklardir. Jeller, bulundurdugu sivi bilesenin dogasina bagli olarak temel olarak organojel veya hidrojel olmak üzere iki türe ayrilmaktadir. Topikal formülasyonlar için etkin madde seçiminde etkin maddenin fizikokimyasal ve biyolojik özellikleri, ürünün performansi ve üretilebilirligi üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Dolayisiyla, dogru dozaj formu ve uygun ilaç konsantrasyonu seçmek önemlidir. Topikal formülasyonlar için yardimci madde seçiminde ise ilaç salimini ve krem viskozitesini kontrol eden, cilt geçirgenligini iyilestiren, ilaç formülasyon stabilitesini artiran, mikrobiyal üremeyi ve kontaminasyonu önleyen yardimci maddeler dikkate alinir. Doymus ve doymamis yag asitleri/yag asidi esterleri, hidrokarbonlar ve polioller penetrasyon artirici olarak veya viskozite düzenleyiciler olarak formülasyonlara katilmaktadir. Viskozite artiricilarin, topikal dozaj formunun ciltte tutulmasi ve ilaç penetrasyonu üzerinde önemli etkileri bulunmaktadir. Emülgatörler ise krem üretimi sirasinda emülsifikasyon sürecine yardimci olur ve ürünün raf ömrü boyunca fiziksel stabilitesini saglarlar. Bir emülsiyon formülasyonu gelistirildiginde, emülsifiye edici maddenin türü (anyonik, katyonik veya iyonik olmayan), hidrofilik-lipofilik dengesi (HLB), log P'si ve konsantrasyonu temel unsurlardir. Antioksidan seçimi ve konsantrasyonu, yalnizca farmakope bilgilerine göre nihai ürün üzerindeki etkinliginin test edilmesiyle belirlenmektedir. Formülasyonun kimyasal stabilitesini ve fiziksel uyumlulugu saglamak için tamponlayici ajanlarin kullanimasi gerekmektedir. Sonuç olarak eski teknik/yöntemdeki eksiklikler: Ciltteki mantar enfeksiyonlarinin tedavisinde üç farkli etkiye sahip etkin maddeyi (Terbinafin, Lidokain ve Dekspantanol) kombine bir sekilde sunamamak, Mevcut konvansiyonel ilaçlar ile etkin maddelerin cilde daha iyi penetre olmasini saglayamamak; tedavinin etkinligini arttiramamak, tedavi süresini kisaltamamak ve hastalarin günlük yasam standartlarini arttiramamak, Konvansiyonel topikal formülasyonlarin irritasyon, zayif penetrasyon, immun yanit (alerji) ve düsük plazma konsantrasyonu görülme olasiligi yüksektir. Mevcut tedaviler ile kisisellestirilmis ya da daha düsük doz ile tedavi saglanamamaktadir. Ciltteki mantar enfeksiyonlarinin tedavisinde mevcut ürünlerde Dekspantenol'ün, Terbinafin'in ve Lidokain"in bir arada olmayisi, hatta nanoemülsiyon formunda ve yeni nesil hizli penetre olabilen ve hasta uyuncu tam olan hidrojel ve organojel bazli olmayislari, Mevcut tedavi seçeneklerinde bu 3 aktif bilesenin bir arada olmamasindan kaynakli ekonomik kayip, kullanicilarin her birini ya da kombinasyonlarini ayri ayri almak zorunda kalmalari, Geleneksel topikal ürünlerdeki yüksek doz etkin maddelerin ya da bitkisel aktif bilesiklerin olusturdugu güvensizlik, irritasyon, tahris veya toksisite, Mevcut dozaj sekillerinde görülen stabilite problemleri, Mevcut dozaj sekillerinde yüksek doz içerigi ve sik uygulama durumlari da mevcut tekniklerin dezavantajlari ya da eksiklikleri arasinda sayilabilir. Bulusun Açiklamasi Bu açiklamada, ciltte olusan mantar enfeksiyonlarini tedavi etmek üzere terbinafin, lidokain ve dekspantenol etkin maddelerini kombine halde içeren nanoemülsiyon bazli hidrojel ve organojel formülasyonlari hiçbir sinirlayici etki olusturmayacak sekilde açiklanmaktadir. Bulusun yapisal ve karakteristik özellikleri ve tüm avantajlari asagida yazilan açiklama sayesinde daha net olarak anlasilacaktir ve bu nedenle degerlendirmenin de bu açiklama göz önüne alinarak yapilmasi gerekmektedir. Mevcut bulus; yukarida bahsedilen gereksinimleri karsilayan, tüm dezavantajlari ortadan kaldiran ve ilave bazi avantajlar getiren terbinafin, lidokain ve dekspantenol etkin maddelerini kombine halde içeren nanoemülsiyon bazli hidrojel ve organojel formülasyonlari ile ilgilidir. Bulusun öncelikli amaci; nanoemülsiyon bazli hidrojel ve organojel formunda olmasi sebebiyle daha hizli ve daha etkili bir tedavi sunmasi ve daha düsük dozda aktif bilesenler ile daha az irritasyon ve daha az yan etki olusturmasidir. Bulusun bir diger amaci; Terbinafin"i, Lidokain"i ve cildin hasarlarini korumaya ve iyilestirmeye yönelik Dekspantenol'ü bir arada içeren nanoemülsiyon bazli hidrojel ve organojeller ile ciltte karsilasilan mantar problemlerine karsi topikal uygulamalar için farmakolojik etkiyi hizlandirmak, yan etkiyi azaltmak ve/veya en aza indirmek, aktif bilesenlerin emilimlerini ve biyoyararlanimlarini artirabilmek, cildin iyilesme sürecini hizlandirabilmek ve cildin dogal dengesini yeniden kurabilmek adina nanomemülsiyon bazli yeni nesil hidrojel ve organojel formülasyonlari sunmaktir. Bulusun bir diger amaci; nanoteknolojik bir formülasyon halinde kisinin konforlu bir sekilde kullanmasini saglamak ve daha düsük dozda aktif bilesenler ile daha etkili ve ekonomik açidan da oldukça avantajli bir ürün sunmaktir. Yukarida anlatilan amaçlarin yerine getirilmesi için bu bulus Terbinafin"i, Lidokain"i ve Dekspantenol'ü kombine halde bir arada içeren nanoemülsiyon bazli Hidrojel ve Organojel formülasyonlari içermektedir. Bulus ile ciltteki mantar enfeksiyonlarinin tedavisinin etkin bir sekilde yapilmasinin yani sira agrinin azaltilmasi, sekonder enfeksiyonlarin önlenmesi, kasintinin giderilmesi ve mantar ile bozulmus cildin hizli bir yenilenme sürecine girmesi hedeflenmistir. Bu nanoemülsiyon bazli hidrojel ve organojeller sayesinde kombine tedavi gerçeklestirilmis olacaktir. Ayrica ilaç harcamalarinda ekonomik kaybin önlenmesi, hasta uyuncunda artis ve tedavi süresinin kisalmasi da saglanmis olacaktir. Mantar enfeksiyonlarinin tedavisinde, enfekte esya, giysi veya malzemelerin ortak kullanimi önlenmelidir. Hastaliga yatkinlik yaratan faktörlerin belirlenmesi ve ortadan kaldirilmasi önemlidir. Tedavide en önemli basamak antifungal ajanlarin kullanimidir. Antifungal ajanlar, insan mantar enfeksiyonlarinin tedavisinde lokal olarak veya sistemik olarak kullanilmaktadirlar. Bu ajanlar, dogal kaynakli ya dasentetik antibiyotiklerdir. Antifungal tedavi, ilaçlarin hücre duvarinin sentezini engelleme veya bütünlügünü bozma, plazma membranini, hücresel metabolizmayi ve/veya mitotik aktiviteyi etkileme yetenegine dayanir. Topikal formulasyonlar, cilt üzerine sürülerek veya ovularak uygulanan yagli veya yagsiz sivag ile hazirlanmis, oda sicakliginda yari kati, vücut sicakliginda yumusayan preparatlardir. Yari kati formülasyonlar, homojen görünüme ve yumusak kivama sahip olup, topikal ve sistemik ilaç uygulamasinda, uygulama yerinin korunmasinda ve hidrasyonunda kullanilmaktadirlar. Yari kati formülasyonlar viskozitesi, sicakligin artmasiyla düsme egiliminde oldugundan, isiyla tersinir sistemler olarak kabul edilirler. Bu grup preparatlar arasinda merhemler, kremler ve jeller genis uygulama alani bulmaktadir. Hidrojeller, su içeren dogal veya sentetik polimerlerin üç boyutlu hidrofilik aglaridir. Bu yapilar homopolimer veya kopolimerden olusur. Suda çözünmeden sismeleri, büyük miktarda su tutmaya ve böylece birçok uygulamada kullanilabilirliklerini arttirmaktadir. Hidrojeller, yasayan dokularin benzer özelliklerine sahip olduklari için çesitli biyoaktif moleküller için yeni ilaç tasima sistemleri olarak gelistirilmislerdir. Bu benzersiz özellikler arasinda yüksek su içerikleri, ve kivamlari ve biyolojik sivilarla düsük arayüzey gerilimi sergilemeleri gibi özelliklerinden kaynaklanmaktadir. Bu sistemler, uzun süre sabit ilaç salimini saglamak için tasarlanmislardir. Sulu ortamda sisme davranisi, pH duyarliligi ve sicaklik duyarliligi gibi özellikler, hidrojel tabanli ilaç tasima sistemlerinin gelistirilmesinde önemli bir rol oynamaktadir. Istenilen fonksiyonellige, sterilizasyona ve biyolojik uyumluluga sahip hidrojeller, dokulari ve organlari tedavi etmek/degistirmek; yasayan dokularin islevlerini yerine getirmek; biyolojik sistemlerle etkilesim kurmak için hem malzeme hem de biyolojik gereksinimleri karsilarlar. Ayrica hidrojeller, yaralarin iyilestirilmesi gibi birçok kullanim alanina sahiptirler. Kolay hazirlanmalari ve erisilebilirlikleri, farmasötik alaninda yüksek degere sahip olmalarini saglamaktadir. Organojeller, organik bir faz ve jel yapiciajanlar tarafindan olusturulan su molekülleri varligina bagli olarak üç boyutlu bir aga sahip, termodinamik olarak kararli, viskoelastik iki fazli sistemlerdir. Çogunlukla organik çözücü içerdiklerinden ve suyu daha az miktarda barindirdiklarindan dolayi hidrojellerden farklidirlar. Bu nedenle hidrojellerin aksine organojeller daha az derecede hidrate olurlar. Organojeller biyouyumlu olmalari, biyolojik olarak parçalanabilir olmalari ve immunojenite olusturmamalari nedeniyle uzun süreli uygulamalar için güvenlidirler. Organik yapisi sayesinde mikrobiyal kontaminasyona karsi direnç gösterirler. Jel olusturmalari ve enkapsüle edilebilirlikleri çok basit ve kolaydir. Organojeller, cilt bozuklugu olan kisilerde yasamsal lipidlerin varligina bagli oldugundan, cilt problemlerinin çözülmesinde önemli bir yer tutmaktadir. Güvenlik ve cilt uyumlulugu çalismalari, organojellerin çok düsük cilt tahrisine neden oldugunu ve uzun süreli uygulamalar için topikal olarak kullanilabilecegini göstermektedir. Organojeller, biyobenzer ve biyobozunur olduklarindan toksik kalinti birikmesi riskini asabilirler ve üç boyutlu nano/mikroyapilari nedeniyle sürdürülebilir ilaç salimini garanti ederler. Molekül agirligina bagli olarak, organojel olusturucu gruplar vardir. Bunlardan düsük molekül agirlikli organojelatörler, mükemmel bir ilaç salimini sürdürme yetenegi saglarlar ve farkli uygulama yollariyla uygulanabilirler. Organojeller topikal ilaçlarintasinmasi; sampuan, dis macunugibi kozmetik ürünlerin bilesiminde ve göz için kullanilan formülasyonlarintasinmasinda daha hizli temizlenebilir olma özellikleri nedeniyle tercih edilmektedirler. Bunun yani sira, oral ilaç tasinmasi, rektal ilaç tasinmasi, parenteral formülasyonlar, asilar, biyoadezif formülasyonlar, mikrobiyolojik besiyerleri gibi alanlarda da organojellerin kullanimlari bulunmaktadir. Organojellerin avantajlari arasinda termodinamik olarak daha kararli olmalari, ilk geçis etkisine ugramamalari, mikrobiyal kontaminasyona karsi dirençli olmalari, hem hidrofilik hemde lipofilik karaktere sahip olmalarindan kaynakli ilaçlarin cilde penetrasyonunu ve tasinmalarini kolaylastirmalari sayilabilir. Organojellerin dezavantajlari arasinda ise sicakliga karsi duyarli olmalari, saklama zorluklari ve Organojeller, hidrojeller ile kiyaslandiginda daha düsük hidrasyon yetenegine sahiptirler. Organojel yapici ajanlar çogunlukla küçük moleküllerden olusmaktayken, hidrojel yapici ajanlar ise daha çok polimerik yapilardan olusmaktadir. Dekspantenol, epidermal farklilasmayi artirarak cilt yenilenmesini destekler ve yara iyilesmesini kolaylastirir. Ayrica biyofilm olusumunun önlenmesinde ve antiinflamatuvar etkilere de sahiptir. Topikal dekspantenol cilt pürüzsüzlügünü ve elastikiyetini korur. Dekspanthenolün pigmentasyona katkida bulunan serbest radikalleri ve peroksitleri baglayarak melanin sentezini inhibe ettigi de bildirilmistir. Klinik deneyler, dekspantenolün topikal uygulamasinin cilt tahrisine ve inflamasyona karsi koruma sagladigi göstermistir. Günümüzde çesitli cilt problemlerini çözmek için nanoemülsiyonlar, nanoyapili lipid tasiyicilar, kati lipid nanopartiküller, polimerik nanopartiküller, lipozomlar, transferozomlar ve niozomlar gibi farkli nanotasiyicilar kapsamli bir sekilde arastirilmaktadir. En çok arastirilan yeni ilaç tasiyici sistemler arasinda, lipozomlar, polimerik miseller, polimerik nanopartiküller ve nanoemülsiyonlar gibi yeni ilaç tasiyici sistemler, çesitli avantajlari nedeniyle büyük ilgi çekmektedir. Yeni ilaç tasiyici sistemler, terapötik ajanlarin fizikokimyasal ve biyofarmasötik özelliklerini degistirerek veya onlarla iliskili yan etkileri azaltarak/ortadan kaldirarak tedavinin daha etkili olmasini saglamakta ve böylece hastalarin uyumunu artirmaktadir. Aktif bilesiklerin topikal düzeyde tasinmasi, cilt tarafindan sunulan mekanik engellerin üstesinden gelme zorluklari nedeniyle zorlu bir süreçtir. Bu nedenle, ilaç tasima sistemi, hedeflenen tabakaya ulasma açisindan belirleyici faktörlerden biridir. Nano boyutlu maddelerin etkinligi açisindan daha derin bir penetrasyon ve tasima özellikleri önemlidir. Bu nedenle, nanoformülasyonlu ilaçlar, aktif bilesenlerin kontrollü ve yönlendirilmis bir sekilde tasinmasinda mükemmel bir strateji olarak ortaya çikmaktadir. Dermatoloji alaninda, diger nano yapilarla karsilastirildiginda, nanoemülsiyonlar düsük cilt tahrisi, yüksek geçirgenlik ve aktif bilesikleri tasima kapasitesi gibi birçok avantaj sunar. Nanoemülsiyonlar, bilesikleri derinlere tasiyabilme yetenekleri sayesinde daha yüksek konsantrasyonlarda cilde ulastirabilirler. Nanoemülsiyonlar ve nanoemülsiyon jelleri (nanoemüljeller), transdermal ilaç geçirgenligini artirdigi kanitlanmis nanotasiyicilardir. Diger transdermal tasiyici olan jeller, kremler ve tentürler ile karsilastirildiginda, ilacin çözünürlügünü artirirler, basit bir hazirlama sürecine sahip olup iyi bir fiziksel stabilite, düsük viskozite, hedefleme etkisi ve uzun süreli kontrollü salim özellikleri sergilerler. Nanoemülsiyon jelleri, nanoemülsiyonlarin faydali özelliklerini tasidigi gibi, kimyasal kararsizlik ve cilt tahrisi gibi sinirlamalari da asar. Ayrica, nanoemülsiyon jellerinin etkili bir sekilde transdermal ilaç geçirgenligi sagladigi da dogrulanmistir. Nanoemülsiyonlar ile saglanan avantajlar arasinda, ilacin biyoyararlaniminin artirmasi; toksik ve tahris edici olmamalari; gelismis fiziksel stabilite sergilemeleri; daha fazla emilim saglayan daha büyük yüzey alani olusturmalari; köpük, krem, çözelti veya sprey gibi çesitli dozaj sekilleri olarak formüle edilebilmeleri; hücre kültürü analizlerinde yagda çözünen takviyelerin daha iyi alinmasini saglamalari; lipofilik ilaçlarin çözünmesine yardimci olmalari ve tat maskelemeleri sayilabilir. Nanoemülsiyon bazli hidrojeller, daha iyi cilt penetrasyonu gösteren nanoemülsiyon sisteminin hidrojel matrisine entegre olmasidir. Topikal uygulama sistemi için nanoemüljel formülasyonu, ilaç rezervuarlari olarak hareket eder ve ilaçlarin iç fazdan dis faza ve ardindan cilde daha ileri yayilmasini saglamaktadir. Bu salim mekanizmasi, ag polimer zincirlerinin kompozisyonuna ve çapraz bag yogunluguna baglidir. Bunun yani sira, bir ilacin cilde nüfuz etme ve terapötik ajanin basarili bir sekilde salimini etkileyen, ilacin formülasyondan diffüz olabilme yetenegi ve engelden geçebilme yetenegidir. Ciltle temas halinde olan nanoemüljel, jel agindan yag damlaciklarini serbest birakmaktadir. Yag damlaciklari daha sonra cildin stratum korneumuna nüfuz eder ve nanoemülsiyonun hidrofilik fazi üzerinden transfer olmadan dogrudan ilaç moleküllerini tasimaktadir Bulus, mantar enfeksiyonlarinin tedavisinde kullanilan konvansiyonel mevcut ilaçlararla tedaviye ek olarak, mantari, kasintiyi ve agriyi hizli bir sekilde giderme, sekonder enfeksiyonlari önleme, hasarli cildin hizla iyilesmesini saglama, daha düsük doz ile daha etkin bir tedavi olusturma, düsük toksisite, düsük irritasyon ve yüksek hasta uyuncu sergileme üzerine gelistirilmistir. Üç farkli etkiye sahip etkin maddeyi (Terbinafin, Lidokain ve Dekspantanol) kombine bir sekilde nanoemülsiyon bazli bir hidrojel/organojel içerisinde enkapsüle etmek; hazirlanan bu nanohidrojel/nanoorganojellerin cilde daha iyi penetreolmasini saglamak; tedavinin etkinligini arttirarak tedavi süresinin kisaltilmasini saglamak ve hastalarin günlük yasam standartlarini arttirmaktir. Terbinafin ve Lidokain etkin maddelerini nanoemülsiyon halinde hidrojel ve organojel formülasyonlari içerisinde kombine halde ciltteki mantar enfeksiyonlarinin etkin bir biçimde tedavisinde ve bu süreçte ciltte olusmasi muhtemel hasarlara karsi da cildin hizli bir biçimde yenilnemesin saglamak adina Dekspantenol içeren nanoemülsiyon bazli hidrojel ve organojel formülasyonlari ile ilgilidir. Bu sayede cilde daha hizili penetre olmasi ve böylece daha hizli etki alinmasi hedeflenmistir. Bulusun tercih edilen uygulamasinda gelistirilen formülasyon tercihen nanoemülsiyon formülasyonu - N1 (Tablo 1), nanoemülsiyon formülasyonu - N2 (Tablo 2), nanoemülsiyon formülasyonu - N3 (Tablo 3), organojel formülasyonu - 01 (Tablo 4), organojel formülasyonu - 02 (Tablo 5), organojel formülasyonu - 03 (Tablo 6), hidrojel formülasyonu - H1 (Tablo 7), hidrojel formülasyonu - H2 (Tablo 8) ve hidrojel formülasyonu - H3 (Tablo 9) verilen miktarlara uygun olarak asagida belirtilen en az bir yardimci madde içermektedir: J Ayçiçegi yagi, hindistan cevizi yagi, susam yagi, oleik asit, pamuk yagi, zeytinyagi, badem yagi, kanola yagi, keten tohumu yagi, findik yagi, etil oleat veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal yag fazi (daha tercihen zeytinyagi; Tablo 1, Tablo 2, Tablo 3); Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir yüzey aktif madde (daha tercihen Captex 355 ve Tween 20 kombinasyonu; Tablo Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir yüzey aktif madde (daha tercihen Capmul PG 12 ve Tween 80 kombinasyonu, Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir yüzey aktif madde (daha tercihen Gelucire 48/16 ve Span 20 kombinasyonu, Tablo Ayçiçegi yagi, hindistan cevizi yagi, susam yagi, oleik asit, pamuk yagi, zeytinyagi, badem yagi, kanola yagi, keten tohumu yagi, findik yagi, etil oleat veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal yag fazi (daha tercihen oleik asit; Tablo 4, Tablo 5, Tablo 6); Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir yüzey aktif madde (daha tercihen Span 80, Tablo 4); Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir yüzey aktif madde (daha tercihen Acconon C 44, Tablo 5); Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir yüzey aktif madde (daha tercihen Capmul PG 12, Tablo 6); Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) türevleri, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) türevleri veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal polimer (daha tercihen HPMC K100; Tablo 4, Tablo 5, Tablo 6); Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir yüzey aktif madde (daha tercihen Poloxamer 188, Tablo 4, Tablo 5, Tablo 6); Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir yüzey aktif madde (daha tercihen Capmul PG 12, Tablo 5); Sodyum hidroksit, potasyum hidroksit, trietanolamin veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir nötrallestirici ajan (daha tercihen Trietanolamin, Tablo 4, Tablo 5, Tablo 6); Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) türevleri, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Çapraz bagli akrilik asit polimeri (Carbopol 940, 941, 980), Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) türevleri veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal polimer (daha tercihen Çapraz bagli akrilik asit polimeri (Carbopol 980); Tablo 4, Tablo 5, Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) türevleri, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) türevleri veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal polimer (daha tercihen Sodyum aljinat; Tablo 7, Tablo 8, Tablo 9); Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) türevleri, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) türevleri veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal polimer (daha tercihen Hidroksi etil selüloz (HEC); Tablo 7); Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) türevleri, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) türevleri veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal polimer (daha tercihen metil selüloz E 50; Tablo 8); Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) türevleri, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) türevleri veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen en az bir dogal polimer (daha tercihen HPMC E15; Tablo 9); J Ultra saf su içermektedir. Tablo 1. Nanoemülsiyon Formülasyonu (N1) Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Terbinafin 0,5-10,0 Lidokain 0,5-10,0 Dekspantenol 0,5-20,0 Zeytinyagi 0,5-20,0 Captex 355 0,5-20,0 Ultra saf su 40,0-95,0 Tablo 2. Nanoemülsiyon Formülasyonu (N2) Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Terbinafin 0,5-10,0 Lidokain 0,5-10,0 Dekspantenol 0,5-20,0 Zeytin Yagi 0,5-20,0 Capmul PG 12 0,5-15,0 Ultra saf su 40,0-95,0 Tablo 3. Nanoemülsiyon Formülasyonu (N3) Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Terbinafin 0,5-10,0 Lidokain 0,5-10,0 Dekspantenol 0,5-20,0 Zeytin Yagi 0,5-20,0 Gelucire 48/16 0,5-20,0 Ultra saf su 40,0-95,0 Tablo 4. Organojel Formülasyonu (01) Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) OIeik asit 0,1-10,0 Çapraz bagli akrilik asit polimeri 0 1_ ' ' Poloxamer 188 0,5-10,0 Trietanolamin qs (yeteri kadar) Ultra saf su 10,0-50,0 Nanoemülsiyon formülasyonu _ (N1, N2 veya N3) 10'0 65'0 Tablo 5. Organojel Formülasyonu (02) Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Oleik asit 0,1-10,0 Çapraz bagli akrilik asit polimeri 0 1_ ' ' Poloxamer188 0,5-10,0 Trietanolamin qs (yeteri kadar) Ultra saf su 10,0-50,0 Nanoemülsi on formülas onu (N1, N2 veyg N3) y 10'0'65'0 Tablo 6. Organojel Formülasyonu (03) Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Oleik asit 0,1-10,0 Capmul PG 12 0,5-5,0 Çapraz bagli akrilik asit polimeri 0 1_ ' ' Poloxamer188 0,5-10,0 Trietanolamin qs (yeteri kadar) Ultra saf su 10,0-50,0 Nanoemülsi on formülas onu (N1, N2 veyg N3) y 10,0'65'0 Tablo 7. Hidrojel Formülasyonu (H1) Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Sodyum aljinat 0,5-5,0 Ultra saf su 10,0-65,0 Nanoemülsiyon formülasyonu _ (N1, N2 veya N3) 10'0 65'0 Tablo 8. Hidrojel Formülasyonu (H2) Bilesen Adi l Agirlikça kullanilabilirmiktar(%) l Metil selüloz E50 0,1-10,0 Sodyum aljinat 0,5-5,0 Ultra saf su 10,0-65,0 Nanoemülsiyon formülasyonu _ (N1, N2 veya N3) 10'0 65'0 Tablo 9. Hidrojel Formülasyonu (H3) Bilesen Adi Agirlikça kullanilabilir miktar (%) Sodyum aljinat 0,5-5,0 Ultra saf su 10,0-65,0 Nanoemülsiyon formülasyonu _ (N1, N2 veya N3) 10'0 65'0 Bulusun tercih edilen nanoemülsiyon (N1 formülasyonu) uygulamasinda gelistirilen formülasyon (Tablo 1); Terbinafin, Lidokain, Dekspantenol, Zeytinyagi, Captex 355, Tween 20 ve Ultra saf su içermektedir. Bulusun tercih edilen nanoemülsiyon (N2 formülasyonu) uygulamasinda gelistirilen formülasyon (Tablo 2); Terbinafin, Lidokain, Dekspantenol, Zeytinyagi, Capmul PG 12, Tween 80 ve Ultra saf içermektedir. Bulusun tercih edilen nanoemülsiyon (N3 formülasyonu) uygulamasinda gelistirilen formülasyon (Tablo 3); Terbinafin, Lidokain, Dekspantenol, Zeytinyagi, Gelucire 48/16, Span 20 ve Ultra saf içermektedir. Bulusun tercih edilen organojel (01 formülasyonu) uygulamasinda gelistirilen formülasyon (Tablo 4); Oleik Asit, Span 80, Çapraz bagli akrilik asit polimeri (Carbopol980), HPMC-K100, Poloxamer 188, Trietanolamin, Ultra saf su ve Nanoemülsiyon formülasyonu (N1, N2 veya N3'den herhangi birisi) içermektedir. Bulusun tercih edilen organojel (02 formülasyonu) uygulamasinda gelistirilen formülasyon (Tablo 5); Oleik Asit, Acconon C 44, Çapraz bagli akrilik asit polimeri (Carbopol980), HPMC-K100, Poloxamer 188, Trietanolamin, Ultra saf su ve Nanoemülsiyon formülasyonu (N1, N2 veya N3'den herhangi birisi) içermektedir. Bulusun tercih edilen organojel (03 formülasyonu) uygulamasinda gelistirilen formülasyon (Tablo 6); Oleik Asit, Capmul PG 12, Çapraz bagli akrilik asit polimeri (Carbopol980), HPMC-K100, Poloxamer 188, Trietanolamin, Ultra saf su ve Nanoemülsiyon formülasyonu (N1, N2 veya N3'den herhangi birisi) içermektedir. Bulusun tercih edilen hidrojel (H3 formülasyonu) uygulamasinda gelistirilen formülasyon (Tablo 7); HEC (hidroksi etil selüloz), Sodyum aljinat, Ultra saf su ve Nanoemülsiyon formülasyonu (N1, N2 veya N3'den herhangi birisi) içermektedir Bulusun tercih edilen hidrojel (H1 formülasyonu) uygulamasinda gelistirilen formülasyon (Tablo 7); Metil selüloz E 50, Sodyum aljinat, Ultra saf su ve Nanoemülsiyon formülasyonu (N1, N2 veya N3'den herhangi birisi) içermektedir Bulusun tercih edilen hidrojel (H2 formülasyonu) uygulamasinda gelistirilen formülasyon (Tablo 8); HPMC E 15, Sodyum aljinat, Ultra saf su ve Nanoemülsiyon formülasyonu (N1, N2 veya N3'den herhangi birisi) içermektedir Bulusun örnek bir uygulamasinda gelistirilen nanoemülsiyon formülasyonu su islem adimlari izlenerek hazirlanmaktadir: Yag fazini olusturan bilesenler 10ml"lik cam bir viyal içerisine sirasiyla Zeytin yagi, yag fazi sürfaktani (Span 20, Captex 355 veya Capmul PG 12'den birisi) ve Terbinafin, 1 mg hassasiyete sahip bir terazide tartilir. Su fazini olusturan bilesenler 15 mL'lik cam bir viyal içerisine sirasiyla Lidokain, su fazi sürfaktani (Tween 20, Tween 80 veya Gelucire 48/16"dan birisi) ve Dekspantenol 1 mg hassasiyete sahip bir terazide tartilir. En son olarak bu faz üzerine ultra saf su eklenir. Su ve yag fazlari ayri ayri çok noktali karistiricida 750 rpm hizda 30 dakika süreyle karistirilirlar. Daha sonra her iki faz, isiticili bir manyetik karistiricida 50°C sicaklik uygulanarak 750 rpm hizda 10 dakika süreyle karistirilirlar. Her iki faz tamamen çözündükten sonra su fazi yag fazi üzerine damla damla bir 228 enjektör yardimiyla 2 dakika süreyle damlatilir. Devaminda 1 dakika 2000 rpm vortekslenir. Devaminda elde edilen kaba emülsiyon ultrasonik bir prob araciliiyla 4 dakika süreyle % 60 güç uygulanarak sonike edilir. Nanoemülsiyonlar elde edilir. Bulusun örnek bir uygulamasinda gelistirilen organojel formülasyonu su islem adimlari izlenerek hazirlanmaktadir: Yag fazi için 10ml'lik bir beher içerisine sirasiyla Oleik asit ile yag fazi sürfaktani (Span 80, Acconon C44 veya Capmul PG 12'den uygun olan birisi ile; Tablo 4, Tablo 5, Tablo 6), 1 mg hassasiyete sahip bir terazide tartilir. Su fazi için ise 15 mL'lik cam bir viyal içerisine sirasiyla Çapraz bagli akrilik asit polimeri (Carbopol 980), HPMC K100, Poloxamer 188 ve Trietanolamin, 1 mg hassasiyete sahip bir terazide tartilir. Daha sonra ultra saf su tartilarak viyal içerisine eklenir. Su ve yag fazlari ayri ayri isiticili bir manyetik karistiricida 40-50°C arasinda bir sicaklikta 750 rpm hizda 5 dakika süreyle karistirilirlar. Her iki faz tamamen çözündükten sonra su fazi yag fazi üzerine hizlica aktarilir. Oda sicakligina gelinceye kadar elde edilen organojeller bir cam baget yardimiyla karistirilirlar. Oda sicakligina gelen organojel formülasyonu üzerine önceden hazirlanmis olan nanoemülsiyon formülasyonu (Tablo 1, Tablo 2 veya Tablo 3"ten uygun olani) ilave edilir ve homojen bir karisim olusuncaya kadar cam bagetle karistirilarak nanoemülsiyon bazli organojel formülasyonlari Bulusun örnek bir hidrojel olusturmak için 15 ml'lik cam bir viyal içerisine jel yapici bir ajan (HEC, Metil selüloz E50 veya HPMC E15; Tablo 7, Tablo 8 veya Tablo 9"dan uygun olan biri) ve sodyum aljinat, 1 mg hassasiyete sahip bir terazide tartilir. Daha sonra ultra saf su tartilarak viyal içerisine eklenir. Bir manyetik karistirici üzerinde 750 rpm hizda 30 dakika süreyle karistirilir. Bu süre sonunda hidrojeller elde edilmis olur. Oda sicakligindaki hidrojel formülasyonu üzerine önceden hazirlanmis olan nanoemülsiyon formülasyonu (Tablo 1, Tablo 2 veya Tablo 3"ten uygun olani) ilave edilir ve homojen bir karisim olusuncaya kadar cam bagetle karistirilarak nanoemülsiyon bazli hidrojel formülasyonlari TR TR TR TR

Claims (10)

1.STEMLER Nanoemülsiyon bazli organojel dozaj formunda bir formülasyon olup, özelligi; Terbinafin, Dekspantenol ve Lidokain kombinasyonu içermesidir.

2.Nanoemülsiyon bazli hidrojel dozaj formunda bir formülasyon olup, özelligi; Terbinafin, Dekspantenol ve Lidokain kombinasyonu içermesidir.

3.Istem 1'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; Terbinafin, Dekspantenol ve Lidokain orani 1:5:1.5 olmasidir.

4.Istem 2'ye uygun bir formülasyon olup, özelligi; Terbinafin, Dekspantenol ve Lidokain orani 1:5:1.5 olmasidir.

5.Istem 1'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; 10-250 mg arasinda bir mg arasinda bir miktarda Lidokain içermesidir.

6.Istem 2'ye uygun bir formülasyon olup, özelligi; 10-250 mg arasinda bir mg arasinda bir miktarda Lidokain içermesidir.

7.Istem 1”e uygun bir formülasyon olup, özelligi; 50 mg miktarda Terbinafin, 250 mg miktarda Dekspantenol, 75 mg miktarda Lidokain içermesidir.

8.Istem 2'ye uygun bir formülasyon olup, özelligi; 50 mg miktarda Terbinafin, 250 mg miktarda Dekspantenol, 75 mg miktarda Lidokain içermesidir.

9.Istem 1'e uygun nanoemülsiyon bazli organojel formülasyonu olup, özelligi; Ayçiçegi yagi, hindistan cevizi yagi, susam yagi, oleik asit, pamuk yagi, zeytinyagi, badem yagi, kanola yagi, keten tohumu yagi, findik yagi, etil oleat veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir dogal yag fazi; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir yardimci yüzey aktif madde; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Ayçiçegi yagi, hindistan cevizi yagi, susam yagi, oleik asit, pamuk yagi, zeytinyagi, badem yagi, kanola yagi, keten tohumu yagi, findik yagi, etil oleat veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere en az bir dogal yag fazi; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) türevleri, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) türevleri veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere en az bir dogal polimer; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Ultra saf su içermesidir.

10. Istem 2'ye uygun nanoemülsiyon bazli hidrojel formülasyonu olup, özelligi; J Ayçiçegi yagi, hindistan cevizi yagi, susam yagi, oleik asit, pamuk yagi, zeytinyagi, badem yagi, kanola yagi, keten tohumu yagi, findik yagi, etil oleat veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir dogal yag fazi; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Compritol 888 ATO, Gelot 64, izopropil miristat, sodyum lauril sülfat, 85 gibi), Lesitin, Gelucire® çesitleri, Caprylol 90, Lauroglycol 90, Labrasol®, Labrafil® çesitleri, Captex® çesitleri, Brij® 72, Capmul® çesitleri, Poloxamer 407 veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon olusturmak üzere en az bir yüzey aktif madde; Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) türevleri, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) türevleri veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon bazli hidrojel olusturmak üzere en az bir dogal polimer; Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) türevleri, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) türevleri veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon bazli hidrojel olusturmak üzere en az bir dogal polimer; Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) türevleri, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Pullulan, Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) türevleri veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon bazli hidrojel olusturmak üzere en az bir dogal polimer; Pektin, Jelatin, Sodyum aljinat, Polimerize reçine, Hidroksi propil metil selüloz (HPMC) türevleri, Hidroksi etil selüloz (HEC), Karboksi metil selüloz (CMC), Sodyum karboksi metil selüloz (NaCMC), Metil selüloz (MC), Çapraz Polivinilpirolidon (PVP), Polivinil alkol (PVA), Polietilen glikol (PEG) türevleri veya bunlarin kombinasyonunu içeren gruptan seçilen nanoemülsiyon bazli hidrojel olusturmak üzere en az bir dogal polimer içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; dogal yag fazi Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; yag fazi sürfaktani olarak Captex 355 içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; su fazi sürfaktani olarak Tween 20 içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; yag fazi sürfaktani olarak Capmul PG 12 içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; su fazi sürfaktani olarak Tween 80 içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; yag fazi sürfaktani olarak Gelucire 48/16 içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; su fazi sürfaktani olarak Span 20 içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; su fazi olarak Ultra saf su içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon bazli organojel formülasyonu olup, özelligi; dogal yag fazi olarak oleik asit içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon bazli organojel formülasyonu olup, özelligi; yag fazi sürfaktani olarak Span 80 içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon bazli organojel formülasyonu olup, özelligi; yag fazi sürfaktani olarak Acconon C 44 içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon bazli organojel formülasyonu olup, özelligi; yag fazi sürfaktani olarak Capmul PG 12 içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon bazli organojel formülasyonu olup, özelligi; jel yapici polimer olarak HPMC K100 içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon bazIi organojel formülasyonu olup, özelligi; su fazi sürfaktani olarak Poloxamer 188 içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon bazIi organojel formülasyonu olup, özelligi; jel yapici polimer olarak çapraz bagIi akrilik asit polimeri (Carbopol 980) içermesidir. Istem 9'a uygun bir nanoemülsiyon bazIi organojel formülasyonu olup, özelligi; nötrallestirici ajan olarak Trietanolamin içermesidir. Istem 10”a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; dogal yag fazi olarak zeytinyagi içermesidir. Istem 10”a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; yag fazi sürfaktani olarak Captex 355 içermesidir. Istem 10”a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; su fazi sürfaktani olarak Tween 20 içermesidir. Istem 10”a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; yag fazi sürfaktani olarak Capmul PG 12 içermesidir. Istem 10”a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; su fazi sürfaktani olarak Tween 80 içermesidir. Istem 10”a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; yag fazi sürfaktani olarak Gelucire 48/16 içermesidir. Istem 10”a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; su fazi sürfaktani olarak Span 20 içermesidir. Istem 10”a uygun bir nanoemülsiyon formülasyon olup, özelligi; su fazi olarak ultra saf su içermesidir. Istem 10”a uygun bir nanoemülsiyon bazli hidrojel formülasyonu olup, özelligi; jel yapici ajan olarak Sodyum aljinat içermesidir. Istem 10”a uygun bir nanoemülsiyon bazli hidrojel formülasyonu olup, özelligi; jel yapici ajan olarak MC E 50 (meti selüloz E 50) içermesidir. Istem 10”a uygun bir nanoemülsiyon bazli hidrojel formülasyonu olup, özelligi; jel yapici ajan olarak HPMC E 15 (hidroksipropil metil selüloz E 15) içermesidir. Istem 9'a uygun bir formülasyon olup, özelligi; nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere Terbinafin, Lidokain, Dekspantenol, Zeytin Yagi, Captex 355, Tween 20 ve ultra saf su içermesi; nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere Oleik Asit, Span 80, çapraz bagli akrilik asit polimeri (Carbopol980), HPMC-K100, Poloxamer 188, Trietanolamin, ultra saf su ve nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 38'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; toplam agirliga göre nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 0,5-10,0 Terbinafin, % nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere % 0,1-10,0 Oleik Asit, % içermesidir. Istem 39'a uygun bir formülasyon olup, özelligi; toplam agirliga göre nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 2,0 Terbinafin, % 2,5 5,0 Tween 20 ve % 60,0 ultra saf su; nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere % 5,0 Oleik Asit, % 1,25 Span 80, % 0,4 Çapraz bagli nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 10”a uygun bir formülasyon olup, özelligi; nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere Terbinafin, Lidokain, Dekspantenol, Zeytin Yagi, Captex 355, Tween 20 ve ultra saf su; nanoemülsiyon bazli hidrojel olusturmak üzere Sodyum aljinat, HEC (hidroksi etil selüloz), ultra saf su ve nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 41'e uygun bir formülasyon olup, özelligi; toplam agirliga göre Nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 0,5-10,0 Terbinafin, % nanoemülsiyon bazli hidrojel olusturmak üzere % 0,5-5,0 Sodyum aljinat, % nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 42'ye uygun bir formülasyon qup, özelligi; toplam agirIiga göre nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 2,0 Terbinafin, % 2,5 Tween 20 ve % 60,0 uItra saf su; nanoemülsiyon bazli hidrojel olusturmak üzere % , % 43,75 uItra saf su ve % 50,0 nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 9'a uygun bir formülasyon qup, özelligi; nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere Terbinafin, Lidokain, Dekspantenol, zeytinyagi, CapmuI PG 12, Tween 80 ve uItra saf su; nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere OIeik Asit, Acconon C 44, çapraz bagli akrilik asit polimeri (Carbopol980), HPMC-K100, Poloxamer 188, TrietanoIamin, uItra saf su ve nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 44'e uygun bir formülasyon qup, özelligi; toplam agirIiga göre nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 0,5-10,0 Terbinafin, % nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere % 0,5-10,0 OIeik Asit, % nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 45'e uygun bir formülasyon qup, özelligi; topIam agirIiga göre nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 2,0 Terbinafin, % 2,5 10,0 Tween 80 ve % 60,0 uItra saf su; nanoemülsiyon bazIi organojel olusturmak üzere % 5,0 OIeik Asit, % 1,25 Acconon C 44, % 0,4 Çapraz bagli nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 10'a uygun bir formülasyon qup, özelligi; nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere Terbinafin, Lidokain, Dekspantenol, zeytinyagi, Capmul PG 12, Tween 80 ve uItra saf su; nanoemülsiyon bazli hidrojel olusturmak üzere Sodyum aninat, MC E50 (Metil seIüIoz E 50), uItra saf su ve nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 47'ye uygun bir formülasyon qup, özelligi; toplam agirIiga göre nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 0,5-10,0 Terbinafin, % nanoemülsiyon bazli hidrojel olusturmak üzere % 0,5-5,0 Sodyum aninat, % 65,0 nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 48'e uygun bir formülasyon qup, özelligi; toplam agirIiga göre nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 2,0 Terbinafin, % 2,5 10,0 Tween 80 ve % 60,0 uItra saf su; nanoemülsiyon bazli hidrojel olusturmak üzere % 1,25 Sodyum aninat, % , Istem 9'a uygun bir formülasyon qup, özelligi; nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere Terbinafin, Lidokain, Dekspantenol, zeytinyagi, GeIucire 48/16, Span 20 ve uItra saf su; nanoemülsiyon bazIi organojeI olusturmak üzere OIeik Asit, Capmul PG 12, çapraz bagIi akrilik asit poIimeri (CarbopoI 980), HPMC-K100, Poonamer 188, TrietanoIamin, uItra saf su ve nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 50'ye uygun bir formülasyon qup, özelligi; topIam agirIiga göre nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 0,5-10,0 Terbinafin, % nanoemülsiyon bazli organojeI olusturmak üzere % 0,1-10,0 OIeik Asit, % nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 51'e uygun bir formülasyon qup, özelligi; toplam agirIiga göre nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 2,0 Terbinafin, % 2,5 5,0 Span 20 ve % 60,0 uItra saf su; nanoemülsiyon bazli organojel olusturmak üzere % 5,0 Oleik Asit, % 1,25 Capmul PG 12, % 0,4 Çapraz Poloxamer 188, Trietanolamin (qs, kafi miktar), % 38,10 uItra saf su ve % 50,0 nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 10”a uygun bir formülasyon qup, özelligi; nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere Terbinafin, Lidokain, Dekspantenol, zeytinyagi, Gelucire 48/16, Span 20 ve uItra saf su; nanoemülsiyon bazli hidrojel olusturmak üzere Sodyum aninat, HPMC E15 (hidroksi propiI metiI seIüIoz E15), uItra saf su ve nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 53'e uygun bir formülasyon qup, özelligi; toplam agirIiga göre nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 0,5-10,0 Terbinafin, % nanoemülsiyon bazIi hidrojel olusturmak üzere % 0,5-5,0 Sodyum aninat, % su ve % 10,0-65,0 nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. Istem 54'e uygun bir formülasyon qup, özelligi; toplam agirIiga göre nanoemülsiyon formülasyonunu olusturmak üzere % 2,0 Terbinafin, % 2,5 5,0 Span 20 ve % 60,0 uItra saf su; nanoemülsiyon bazIi hidrojel olusturmak üzere % 1,25 Sodyum aninat, % 5,0 HPMC E15 (hidroksi propiI metiI seIüIoz E15), % 43,75 uItra saf su ve % 50,0 nanoemülsiyon formülasyonu içermesidir. TR TR TR TR