ESPUMA FARMACÉUTICA DE PENETRACIÓN
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un vehículo en espuma cosmético o farmacéutico libre de alcohol que comprende agua, un solvente hidrofobico, un surfactante y un gelificante. El vehículo en espuma comprende además agentes activos y excipientes que proporcionan propiedades terapéuticas benéficas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los productos en espuma se utilizan para aplicaciones tópicas de drogas y cosméticos. Los productos en aerosol y particularmente espumas son estructuras físico-químicas complicadas que no se forman bajo circunstancias arbitrarias. En particular, es importante un balance especial entre los componentes que forman la espuma. Los cambios ligeros en la composición pueden ya dar como resultado un colapso de la espuma; así, una formulación per se de sustancias activas no puede ser capaz de formularse como una espuma sin provisiones adicionales. Los inventores de la presente invención han desarrollado una serie de nuevas formulaciones en espuma con base en emulsiones. Ver por ejemplo, la solicitud copendiente comúnmente cedida WO 2004/037225. La Patente de E.U. No. 6423323 describe una crema para la piel en espuma, que opcionalmente contiene urea y ácido láctico. La formulación en crema para la piel se limita a una lista muy específica de ingredientes que no se contemplan en la presente invención. La Patente de E.U. No. 4,145,411 describe composiciones en espuma para afeitar con bajos niveles de aceite mineral (0.25-1 % por peso) y urea (0.001-0.006% por peso). Una espuma para afeitar es por definición, irrompible y de este modo no puede facilitar fácilmente la administración tópica de un ingrediente activo y especialmente no es adecuada para la administración tópica de composiciones preparadas hacia la penetración de la piel. La Patente de E.U. No. 6,410,036 proporciona ejemplos de mezclas eutécticas en composiciones cosméticas no espumantes, que comprende un componente principal ácido, tal como un ácido hidroxi y un componente seleccionado del grupo que consiste de un carbohidrato, un poliol, un aminoácido y un ácido carboxílico. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto de la presente invención, una composición espumable cosmética o farmacéutica libre de alcohol contiene al menos un componente activo, seleccionado del grupo de: (1) combinación de agentes activos, que crean, al mezclarse, una mezcla eutéctica; (2) urea, en una concentración de al menos 2%; (3) un ácido hidroxi en una concentración de al menos 1 %; y (4) se proporciona un mejorador terapéutico, que al mezclarse con un propelente de gas licuado en un contenedor de aerosol libera una espuma frágil que es adecuada para la administración tópica. La composición en espuma libre de alcohol es adecuada para la inclusión de agentes activos tanto solubles en agua como solubles en aceite. Como se utiliza en la presente, una composición espumable incluye formulaciones que son capaces de formar una espuma cuando se distribuyen a partir de un contenedor de aerosol. La composición espumable cosmética o farmacéutica de acuerdo con una o más modalidades de la presente invención incluye agua, un solvente hidrofóbico, un surfactante y un gelificante y al menos un componente activo seleccionado del grupo de (1 ) una combinación de agentes activos, que crean al mezclarse, una mezcla eutéctica; (2) urea, en una concentración de al menos 2%; (3) un ácido hidroxi en una concentración de al menos 1%; y (4) un mejorador terapéutico, en una concentración de al menos 2%; y un propelente de gas licuado en la cantidad de aproximadamente 3-18% por peso de la composición total. Tal composición crea una emulsión de aceite-en-agua que es estable en su estado de pre-distribución. Al liberarse del contenedor de aerosol, la composición forma un producto en espuma frágil, que es adecuado para la administración tópica o mucosal. En una o más modalidades de la presente invención, el solvente hidrofóbico se incluye en la composición espumable en una concentración de 5% hasta aproximadamente 10% (Clase A) o 10% hasta aproximadamente 20% (Clase B) o aproximadamente 20% hasta aproximadamente 50% (Clase C). La concentración de surfactante es de aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5%; la concentración del gelificante es de 0.01 % hasta aproximadamente 5% por peso y el propelente de gas licuado se incluye en una concentración de aproximadamente 3% hasta aproximadamente 18% de la composición total. Se agrega agua y los ingredientes opcionales para completar la masa total hasta 100%. Aún, en otras modalidades, como se especifica en la presente, en la composición espumable, el contenido de solvente hidrofóbico puede estar entre 0% y 5%. En una o más modalidades, cada una de las composiciones anteriores opcionalmente comprenden además un adyuvante de espuma en el rango de concentración de 0.1% hasta 5%. La composición espumable no contiene alcoholes alifáticos de cadena corta, haciéndola no irritante y no secante. En una o más modalidades, se proporciona una composición espumable que incluye una composición espumable como se describe en la presente e incluye además al menos un agente activo en una concentración terapéuticamente efectiva. El vehículo en espuma es adecuado para la inclusión de agentes activos tanto solubles en agua como solubles en aceite, así como agentes activos suspendidos. Tal composición es adecuada para el tratamiento tópico de piel humana y animal y trastornos o enfermedades mucosales. Alternativamente, la composición es adecuada para el tratamiento cosmético por ejemplo, para limpieza, embellecimiento, promoción del atractivo o alteración de la apariencia sin afectar la estructura o función corporal.
Además, se ha identificado que se tratan mejor los trastornos cosméticos o médicos utilizando la composición en espuma libre de alcohol y se han demostrado las ventajas de tal vehículo y productos. El vehículo o composición en espuma de acuerdo con una o más modalidades de la presente invención proporciona varias ventajas sobre las composiciones en espuma actuales. 1. La espuma es ligera y así económica. 2. La espuma contiene un solvente hidrofóblco, en concentración deseable que proporciona un efecto de re- engrosamiento y suavidad de la piel. 3. La espuma puede incluir agentes solubles en agua, solubles en aceite y suspendidos. 4. La espuma es fácilmente difundible, permitiendo el tratamiento de grandes áreas tales como los brazos, espalda, piernas y el pecho. 5. Debido a las propiedades de flujo de la espuma, la espuma se difunde de manera efectiva en los pliegues y arrugas, promoviendo mediante esto la distribución y absorción uniforme del agente activo sin la necesidad de un frotamiento extensivo. Como se utiliza en la presente, todos los porcentajes de componentes se reportan como por ciento por peso de la composición total. Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" cuando se utiliza para referirse a % en peso en una composición significa ± 10% del % del peso reportado. Como se utiliza en la presente, el término "aproximadamente" cuando se utiliza para referirse a características medidas de la composición significa ± 20% del valor reportado. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Solvente Hidrofóbico La composición espumable incluye un solvente hidrofóbico. El solvente hidrofóbico incluye un material que tiene solubilidad en agua destilada a temperatura ambiente de menos de aproximadamente 1 g por 100 mi o menos de aproximadamente 0.5 g por 100 mi o menos de aproximadamente 0.1 g por 100 mi. El solvente hidrofóbico es un líquido a temperatura ambiente (ambiental), e.g., aproximadamente 20-30°C. El contenido total del solvente hidrofóbico puede variar desde 5% hasta 50% (p/p). Sin embargo, se han diseñado diferentes rangos (en la presente "Clases A-C de la composición"), a fin de facilitar una selección de una clase apropiada de acuerdo con la necesidad cosmética o farmacéutica anticipada. Como una regla empírica, las concentraciones mayores del solvente hidrofóbico son más apropiadas para el tratamiento de piel seca y/o para el tratamiento de una enfermedad, que responde más a drogas suministradas en un vehículo en aceite y regulan la residencia de un ingrediente activo en el área objetivo. Otra consideración se refiere al uso y tolerancia del producto en donde una concentración muy alta del solvente hidrofóbico (desde aproximadamente 25% de la composición) dejaría una sensación aceitosa subsecuente a la aplicación, que es indeseable en el producto. Así, cuando se utiliza una composición espumable, la concentración del solvente hidrofóbico se selecciona en vista de la población objetivo tratada y las necesidades específicas de la población tratada propuesta. En una modalidad, el solvente hidrofóbico es aceite mineral. El aceite mineral (Chemical Abstraéis Service Registry número 8012-95-1) es una mezcla de hidrocarburos líquidos alifáticos, naftalénicos y aromáticos que se derivan del petróleo. Son típicamente líquidos, su viscosidad se encuentra en el rango de entre aproximadamente 35 CST y aproximadamente 100 CST (a 40°C) y su punto de fluidez (la temperatura más baja a la cual un aceite puede manejarse sin cantidades excesivas de cristales de cera que se forman a fin de evitar el flujo) se encuentra por debajo de 0°C. En contraste, el petrolato blanco, también llamado "Vaselina" es desventajoso debido a la naturaleza cerosa del petrolato. Se sabe que deja una sensación cerosa y pegajosa después de la aplicación y ocasionalmente mancha la ropa. Así, el petrolato blanco de acuerdo con la presente invención no es un solvente hidrofóbico preferido. Aún otros solventes hidrofóbicos incluyen pero no se limitan a aceites líquidos provenientes de fuentes vegetales, marinas o animales. Preferentemente, el aceite insaturado se selecciona del grupo que consiste de un aceite de olivo, un aceite de maíz, un aceite de soya, un aceite de cánola, un aceite de semilla de algodón, un aceite de coco, un aceite de ajonjolí, un aceite de girasol, un aceite de semilla de borraja, un aceite de clavo (syzigium aromaticum), un aceite de cañamón, un aceite de arenque, un aceite de hígado de bacalao, un aceite de salmón, un aceite de linaza, un aceite de germen de trigo, un aceite de hierba del asno y cualquier mezcla de los mismos en cualquier proporción. Una clase particular de aceites incluye aceites poliinsaturados, que contienen ácidos grasos omega-3 y omega-6. Ejemplos de tales ácidos grasos poliinsaturados son ácido linoléico y linolénico, ácido gamma-linoléico (GLA), ácido eicosapentaenóico (EPA) y ácido docosahexaenóico (DHA). Así, en una modalidad particular de la presente invención, el aceite insaturado contiene al menos 6% de un aceite seleccionado a partir de aceite omega-3, aceite omega-6 y mezclas de los mismos. Otra clase de aceites son los aceites esenciales que se consideran "aceites terapéuticos" que contienen moléculas activas que se presentan biológicamente, que en la aplicación tópica, ejercen un efecto terapéutico. Ejemplos de tales aceites son aceite de rosa mosqueta que contiene retinoides y se conoce por reducir el acné y las cicatrices post-acné, aceite del árbol de té que posee propiedades antibacteriales, antifungales y antivirales. Otros ejemplos de aceites esenciales son albahaca, alcanfor, cardamomo, zanahoria, citronela, amaro, salvia, clavero, ciprés, olíbano, jengibre, toronja, hisopo, jazmín, lavanda, limón, mandarina, mejorana, mirra, neroli, nuez moscada, pepitas, artemisa, tangerina, vainilla, verbena, así como cualquier otro aceite terapéuticamente benéfico conocido en la materia de la medicación herbal. Otra clase de solventes incluye pero no se limita a aceites hidrofóbicos líquidos derivados de plantas, que se conocen por poseer beneficios terapéuticos cuando se aplican tópicamente. Una clase adicional de solventes hidrofóbicos se conoce como el grupo de "emolientes". Sin menospreciar la generalidad de esta definición, los ejemplos de emolientes adecuados para utilizarse incluyen derivados de ácido isosteárico, palmitato de isopropilo, aceite de lanolina, dimerato de diisopropilo, aceite de soya maleatado, palmitato de octilo, isoestearato de isopropilo, lactato de cetilo, ricinoleato de cetilo, acetato de tocoferil, alcohol de lanolina acetilado, acetato de cetilo, fenil trimeticona, oleato de glicerilo, linoleato de tocoferilo, glicéridos de germen de trigo, propionato de aracidilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, ricinoleato de propilen gücol, lanolato de isopropilo, tetraestearato de pentaeritritilo, dicaprilato/dicaprato de neopentilglicol, coco-glicéridos hidrogenados, isononanoato de isononilo, isononanoato de isotridecilo, miristato de miristal, citrato de triisocetilo, octil dodecanol, esteres de sacarosa de ácidos grasos, hidroxiestearato de octilo y mezclas de los mismos. Otros ejemplos de otros emolientes adecuados pueden encontrarse también en la Cosmetic Bench Reference, pp. 1.19-1.22 (1996). En una modalidad particular, el solvente hidrofóbico comprende una mezcla de aceite mineral y un emoliente en una proporción entre 2:8 y 8:2 sobre una base de peso. Los aceites de silicona se conocen por sus propiedades de protección para la piel y pueden utilizarse como un solvente hidrofóbico. El aceite de silicona es ya sea un aceite de silicio volátil o un aceite de silicona no volátil, en donde las siliconas solubles en agua tales como copoliol de dimeticona no se incluyen en la definición de los aceites de silicona (como solventes hidrofóbicos). En una modalidad particular, el solvente hidrofóbico incluye al menos 2% de aceite de silicona. Pueden utilizarse uno o más solventes hidrofóbicos en cualquier combinación. Surfactantes La composición espumable incluye un surfactante. Los surfactantes (agentes de superficie activa) incluyen cualquier agente que altere las propiedades de superficie de los componentes de aceite y agua en la composición para ayudar a la formación de una emulsión. Un balance hidrofílico/lipofílico de surfactantes (HLB) describe la afinidad de los emulsionantes hacia el agua o el aceite. La escala HLB varía desde 1 (totalmente lipofílico) hasta 20 (totalmente hidrofílico), con 10 que representa un balance igual de ambas características. Los emulsionantes lipofílicos tienden a formar emulsiones de agua-en-aceite (w/o); los surfactantes hidrofílicos tienden a formar emulsiones de aceite-en-agua (o/w). El HLB de una mezcla de dos emulsionantes iguala las veces de la fracción de peso del emulsionante A de su valor HLB más las veces de la fracción de peso del emulsionante B de su valor HLB (promedio ponderado). Cualquier surfactante, seleccionado a partir de surfactantes aniónicos, catiónicos, no iónicos, zwite rió n icos, anfotéricos y anfolíticos o combinaciones de los mismos pueden utilizarse como surfactante. De acuerdo con una o más modalidades de la presente invención, el surfactante tiene un balance hidrofílico lipofílico (HLB) entre aproximadamente 9 y aproximadamente 14 que es el HLB requerido (el HLB requerido para estabilizar una emulsión O/W de un aceite dado) de la mayoría de los aceites y solventes hidrofóbicos. Así, en una o más modalidades, la composición es un agente activo de una sola superficie que tiene un valor HLB entre aproximadamente 9 y 14 y en una o más modalidades, la composición en espuma contiene más de un surfactante y el promedio ponderado de sus valores HLB se encuentra entre aproximadamente 9 y aproximadamente 14. Los ejemplos no limitantes de surfactantes incluyen polisorbatos, tales como polioxietileno (20) monoestearato de sorbitan (Tween 60) y polioxietileno (20) monooleato de sorbitan (Tween 80); ésteres de ácido graso de polioxietileno (POE), tales como Myrj 45, Myrj 49 y Myrj 59; poli(oxietilen) alquilil éteres, tales como poli(oxietilen) cetil éter, poli(oxietilen) palmitil éter, hexadecil éter de óxido de polietileno, polietilen glicol cetil éter, brij 38, brij 52, brij 56 y brij W1 ; ésteres de sacarosa, ésteres parciales de sorbitol y anhídridos de sorbitol, tales como monolaurato de sorbitan y mono o diglicéridos de monolaurato de sorbitan, isocetet-20, metil cocoil taurato de sodio, metil oleoil taurato de sodio, lauril sulfato de sodio, lauril sulfato de trietanolamina y betaínas. En algunas modalidades, el surfactante es un surfactante no iónico. Los surfactantes no iónicos ejemplificativos incluyen mono-, di- y tri-ésteres de sacarosa con ácidos grasos alimenticios (ésteres de sacarosa), preparados a partir de sacarosa y metil y etil ésteres de ácidos grasos alimenticios o mediante la extracción de sucroglicéridos. Ejemplos adicionales son ésteres de sacarosa con alto contenido de monoéster, que tienen mayores valores HLB. Puede utilizarse una combinación de un surfactante no iónico y un surfactante iónico (tal como lauril sulfato de sodio). En un ejemplo, un surfactante no iónico y un surfactante iónico se encuentran presentes en el vehículo o composición de espuma a una proporción de entre 1 :1 y 20:1 o entre 4:1 y 10:1. A diferencia de las composiciones espumables de la técnica anterior, se emplean bajas cantidades totales de surfactante para obtener una espuma estable. Sorprendentemente, se requieren niveles más bajos de surfactante para obtener una composición espumable estable, que se prefiere a fin de reducir irritaciones en la piel. El nivel total de surfactante se encuentra en el rango de aproximadamente 0.1 % hasta 5% por peso de la composición espumable y puede ser de menos de 2% por peso o aún menos de 1% por peso. Así, de acuerdo con una o más modalidades, la proporción entre el - -
surfacíante y el solvente hidrofobia) se encuentra entre aproximadamente 1:8 y aproximadamente 1 :16 o entre aproximadamente 1 :16 y aproximadamente 1 :32. Adyuvantes de Espuma Los adyuvantes de espuma pueden incluirse opcionalmente en la composición en espuma e incluyen alcoholes grasos que tienen 15 o más carbonos en su cadena de carbonos, tales como cetil alcohol y estearil alcohol (o mezclas de los mismos). Otros ejemplos de alcoholes grasos son aracidil alcohol (C20), behenil alcohol (C22), 1-triacontanol (C30) así como alcoholes con cadenas de carbono mayores (hasta C50). La concentración del alcohol graso, requerida para soportar el sistema de espuma se relaciona inversamente con la longitud de sus cadenas de carbonos. Los alcoholes grasos derivados de ceras de abeja incluyen una mezcla de alcoholes, la mayoría de los cuales tiene al menos 20 átomos de carbono en su cadena de carbonos, son especialmente adecuados como adyuvantes de espuma. Otra clase de adyuvantes de espuma incluyen ácidos grasos que tienen 16 o más carbonos en su cadena de carbonos, tal como ácido hexadecanóico (C16), ácido esteárico (C18), ácido araquídico (C20), ácido behénico (C22), ácido octacosanóico (C28), así como ácidos grasos con cadenas de carbonos mayores (hasta C50) o mezclas de los mismos. Opcionalmente, la cadena de átomos de carbono de alcohol graso o del ácido graso puede tener al menos un doble enlace. Una clase adicional de adyuvante de espuma incluye un alcohol graso o ácido graso de cadena larga, en donde se ramifica la cadena de átomos de carbono. En una clase adicional de adyuvantes de espuma, la cadena de carbonos del ácido graso se sustituye con un grupo hidroxilo, tal como ácido 12-hidroxi esteárico. El adyuvante de espuma puede incluir una mezcla de alcoholes grasos, ácidos grasos y ácidos grasos hidroxi y derivados de los mismos en cualquier proporción, siempre que la cantidad total sea 0.1 % hasta 5% (p/p) de la masa del vehículo. La cantidad total puede ser 0.4%-2.5% (p/p) de la masa - -
del vehículo. Los ácidos grasos saturados y mono insaturados de cadena larga, e.g., estearil alcohol, ericil alcohol, aracidil alcohol y docosanol se ha reportado que poseen propiedades antivirales, anti-infecciosas, anti-proliferativas y anti-inflamatorias (Patente de E.U. No. 4,874,794). Los alcoholes grasos de cadena más larga, e.g., tetracosanol, hexacosanol, heptacosanol, octacosanol, triacontanol, etc. también se conocen por sus propiedades que modifican el metabolismo y propiedades que energizan el tejido. Los ácidos grasos de cadena larga también se ha reportado que poseen características anti-infecciosas. Así, la composición farmacéutica o cosmética que contiene adyuvante de espuma terapéutica proporciona un beneficio terapéutico extra en comparación con vehículos actualmente utilizados, que son inertes y no activos. Gelificantes Los gelificantes incluyen pero no se limitan a, materiales poliméricos que se presentan de manera natural tales como goma de algarroba, alginato de sodio, caseinato de sodio, albúmina de huevo, agar de gelatina, alginato de sodio de goma de carragenina, goma xantano, extracto de semilla de membrillo, goma de tragacanto, almidón, almidones químicamente modificados y lo similar, materiales poliméricos semi-sintéticos tales como éteres de celulosa (e.g. hidroxietil celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxi propilmetil celulosa), celulosa micro-cristalina y composiciones (tipos Avicel) elaborados por FMC, polivinilpirrolidona, polivinilalcohol, goma guar, goma guar de hidroxipropilo, almidón soluble, celulosas catiónicas, guars catiónicas y lo similar y materiales poliméricos sintéticos tales como carboxivinil polímeros, polivinilpirrolidona, polímeros de ácido poliacrílico de polivinil alcohol, polímeros de ácido polimetacrílico, polímeros de polivinil acetato, polímeros de polivinil cloruro, polímeros de cloruro de polivinilideno y lo similar. Opcionalmente se contemplan las mezclas de los compuestos anteriores. También útiles en la presente son los gelificantes tales como los - -
copolímeros de ácido acrílico/etil acrilato y los polímeros de carboxivinilo vendidos por ejemplo por el B.F. Goodrich Company bajo la marca registrada de resinas Carbopol Registered TM. Estas resinas consisten esencialmente de un polímero reticulado de polialquenil poliéter coloidalmente soluble en agua de ácido acrílico reticulado con desde 0.75% hasta 2% de un agente de reticulación tal como polialil sacarosa o polialil pentaeritrol. Los ejemplos incluyen Pemulene TR1 y TR2, Carbopol 934, Carbopol 940, Carbopol 950, Carbopol 980, Carbopol 951 y Carbopol 981. Carbopol 934 es un polímero soluble en agua de ácido acrílico reticulado con aproximadamente 1 % de un polialil éter de sacarosa que tiene un promedio de aproximadamente 5.8 de grupos alilo por cada molécula de sacarosa. En un aspecto de la invención, el gelificante se selecciona de la clase de copolímeros anfifílicos. Los copolímeros anfifílicos incluyen polímeros que tienen grupos hidrofóbicos y grupos o regiones hidrofílicos. Estos materiales se refieren alternativamente como "surfactantes poliméricos" debido a que las regiones hidrofílicas e hidrofóbicas de los polímeoros sirven para interactuar y estabilizar los componentes hidrofílicos y lipofílicos respectivamente de una composición. El copolímero puede ser un copolímero aleatorio, un copolímero de bloque de un copolímero de injerto o en peine. Los copolímeros anfifílicos ejemplificativos incluyen copolímero o copolímero de injerto de di-, tri- o multi bloques de un polímero biodegradable. El Copolímero anfifílico puede ser un copolímero de acrilato en el cual los residuos hidrofóbicos se enlazan químicamente al polímero hidrofílico o los residuos hidrofílicos se unen a los polímeros hidrofóbicos para producir un agente anfifílico de superficie activa y estabilizante de superficie. A manera de ejemplo, los copolímeros anfifílicos adecuados incluyen copolímeros reticulados de ácido acrílico y un comonómero hidrofóbico, tal como Pemulen TR-1 y Pemulen TR-2, ETD 2020 y Carbopol 1382 (todos, polímeros reticulados de Acrilaíos/C 10-30 alquil acrilato), Natrosol CS Plus 330 y 430 y Polysurf 67 (todo, cetil hidroxietil celulosa), Aculyn 22 (acrilatos/copolímero de - -
metacrilato de estearet-20), Aculyn 25 (acrilatos/copolímero de metacrilato de lauret-25), Aculyn 28 (acrilatos/copolímero de metacrilato de behenet-25), Aculyn 46 (PEG-150/estearil alcohol/copolímero SMDI), Stabylen 30 (acrilatos/vinil isodecanoato), Structure 2001 (acrilatos/copolímero de itaconato estearet-20), Structure 3001 (acrilatos/copolímero de itaconato de cetet-20) y Structure Plus (acrilatos/aminoacrilatos/ copolímero de itaconato PEG 20 de alquilo C10-30), en donde PEG es polietilen glicol, PPG es polipropilen glicol. Otros copolímeros anfifílicos ejemplificativos incluyen polímeros de silicona tales como polioles o copolioles de silicona anfifílicos por ejemplo copoliol de cetil dimeticona y copoliol de dimeticona PPG-3 oleil éter, derivados de almidón acetilado, almidones anfifílicos modificados y copolímeros de bloque anfifílicos de óxido de etileno, óxido de propileno y/o propilen glicol (también conocido como "poloxámero"). Pueden utilizarse uno o más gelificantes en cualquier combinación. El gelificante se encuentra presente en la composición en espuma en una cantidad de aproximadamente 0.1% hasta 5.0%. En una o más modalidades, el gelificante incluido en la composición espumable puede ser de menos de 1% de la composición espumable. Componente Activo El componente activo puede ser una mezcla eutéctica de agentes activos. Una mezcla eutéctica es una mezcla de sustancias que tienen el punto de fusión más bajo posible a obtenerse mediante la combinación de los componentes dados. Tales mezclas proporcionan un perfil de penetración dérmica mejorado y efecto terapéutico mejorado. Las mezclas eutécticas adecuadas incluyen una mezcla de agentes anestésicos locales por ejemplo, como se describe en la Patente de E.U. 6,410,036. Las mezclas eutécticas se describen en donde (a) un agente anestésico local en la forma de su base se mezcla con (b) un agente anestésico local diferente en la forma de su base mediante el cual el agente - -
bajo (a) tiene un punto de fusión de 30°C a 50°; y el agente bajo (b) tiene un punto de fusión por arriba de 30°C preferentemente por arriba de 40°C. Por ejemplo un compuesto tal como prilocaína, tetracaína, butanilicaína y trimecaína pueden combinarse con un compuesto tal como benzocaína, lidocaína, bupivacaína, dibucaína, mepivacacína y etidocaína así como tetracaína, butanilicaína y trimecaína. Otros ejemplos de mezclas eutécticas en composiciones cosméticas se describen en la Patente de E.U. No. 6,410,036 tal como una mezcla de un componente ácido principal, tal como ácido hídroxi y un componente seleccionado del grupo que consiste de un carbohidrato, un poliol, un aminoácido y un ácido carboxílico. Aún otro ejemplo no limitante de mezclas eutécticas con penetración dérmica mejorada y efectos terapéuticos incluyen drogas antiinflamatorias no esteroidales (NSAIDs). Como un ejemplo, en una serie de NSAIDs que incluyen indometacina, naproxen, cetoprofen, fenil salicilato, piroxicam y flurbiprofen que hacen mezclas con otros NSAID tales como ibuprofen dando como resultado los puntos de fusión significativamente disminuidos y mejor difusión del sistema eutéctico binario, la absorción de la droga se mejoró en comparación con las drogas utilizadas solas. La proporción entre las sustancias en la mezcla eutéctica proporciona en punto de fusión más bajo y la penetración dérmica máxima. Una mezcla ejemplif ¡cati a incluye dos sustancias en una proporción de peso de 20:80 a 80:20. En otra modalidad de la invención, la tetracaína y lidocaína en sus formas base se mezclan en una proporción de peso de 30:70 a 70:30 o 45:55 a 55:45 o 50:50. Ya que en muchos casos los anestésicos locales y otras clases terapéuticas se propornen para tratar grandes áreas corporales, es altamente ventajoso el uso de una composición que incluye una mezcla eutéctica en un vehículo en espuma. Por lo tanto, una composición en espuma de acuerdo con una o más modalidades de la presente invención incluye una mezcla eutéctica - -
de ingredientes activos en una concentración terapéuticamente efectiva. En una modalidad, la composición espumable forma una emulsión de aceite y agua. Tales composiciones que contienen una mezcla eutéctica de agentes activos se encuentran más disponible para el tratamiento terapéutico debido a la penetración mejorada originada por la mezcla eutéctica de los agentes activos. La composición es adecuada para la aplicación tópica a fin de tratar un trastorno o enfermedad que responde a los agentes activos. De acuerdo con una o más modalidades, la urea se incluye en la composición en espuma como un componente activo. La urea ha sido ampliamente reconocida como un ingrediente cosmético en formulaciones que actúan como un humectante e hidratante. Existen reportes de actividad queratolítica atribuida a la urea con la capacidad a altas concentraciones para solubilizar y desnaturalizar la proteína. Las altas concentraciones de urea también se conocen por tener un efecto antimicrobial moderado. La urea posee además propiedades que exfolian la piel, que son útiles en el control del paso de los agentes activos a través de la barrera dérmica. Las preparaciones de urea especialmente aquellas que contienen alta concentración de urea se proporcionan en geles, cremas, lociones y pastas pero no en espuma. La espuma es preferible en muchos casos en donde la urea es necesaria para terapia. Por ejemplo, la xerodermina que es una indicación común para preparaciones de urea a alta concentración, se disemina sobre grandes áreas de la piel y así, es ventajosa la espuma de la presente invención, que tiene baja gravedad específica y excelentes propiedades de difusión y absorción. En una modalidad, la urea se encuentra contenida en la composición en espuma en una cantidad desde aproximadamente 1% hasta aproximadamente 50% de la composición total. Preferentemente las composiciones contienen desde aproximadamente 10% hasta - -
aproximadamente 20% y desde aproximadamente 20% hasta aproximadamente 50%, dependiendo del uso propuesto. Debido a su efecto queratolítico, la urea puede servir como medio para inducir la penetración dérmica de una variedad de drogas o agentes cosméticos activos. Además, en muchos trastornos dermatológicos, tener la urea, con sus propiedades benéficas como se mencionó antes y una droga o agente cosmético activo proporciona un efecto terapéutico sinergético. Este también es el caso cuando la urea, que se conoce por sus efectos antibacteriales y antifungales, se combina con otro agente anti-infeccioso. Así, en una o más modalidades de la presente invención, la composición espumable incluye urea y al menos un agente farmacéutico o cosmético activo como se define de aquí en adelante. La penetración del agente activo se mejora debido a la urea presente en la composición en espuma. Por lo tanto, una espuma de acuerdo con la presente invención incluye una composición espumable que contiene urea en una concentración terapéuticamente efectiva. En una modalidad, la composición espumable forma una emulsión de aceite y agua incluyendo un solvente hidrofóbico a un nivel descrito en la presente como Clase A, Clase B o Clase C. De acuerdo con una o más modalidades, se incluye un ácido hidroxi en la composición en espuma como un componente activo. Los ácidos hidroxi son útiles para incrementar la claridad de la superficie de la piel, incrementando el cambio celular e incrementando el brillo y suavidad de la piel. Poseen además propiedades de exfoliación para la piel que son útiles en el control del paso de los agentes activos a través de la barrera dérmica. Los ácidos hidroxi adecuados incluyen ácidos alfa- o beta-hidroxi, ácidos poli-hidroxi o cualquiera de las combinaciones de cualquiera de lo anterior. El ácido hidroxi puede ser un ácido alfa-hidroxi. Ejemplos no limitantes de ácidos alfa hidroxi incluyen pero no se limitan a ácido glicólico, - -
ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido alfa-hidroxietanóico, ácido alfa-hidroxioctanóico, ácido alfa-hidroxicaprílico, ácido hidroxicaprílico acidglicólico, ácido tartárico, ácido piúrico, ácido cítrico así como sus sales correspondientes y derivados farmacéuticamente aceptables; o cualquier combinación de cualquiera de lo anterior. El ácido ascórbico tiene actividad de penetración de la piel y síntesis de colágeno. Los ácidos beta-hidroxi incluyen pero no se limitan a ácido salicílico, ácido beta hidroxibutanóico, ácido trópico y ácido tretocánico. Debido a su efecto queratolítico, los ácidos hidroxi pueden servir como medio para inducir la penetración dérmica de una variedad de drogas o agentes cosméticos activos. Además, en muchos trastornos dermatológicos, teniendo la urea, con sus propiedades benéficas como se mencionó antes y una droga o agente cosmético activo se proporciona un efecto terapéutico sinergético. Así, en una o más modalidades de la presente invención, la composición espumable comprende un ácido hidroxi y al menos un agente farmacéutico o cosmético activo como se define de aquí en adelante. En una modalidad, el ácido hidroxi se encuentra contenido en la composición espumable en una cantidad desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 30% de la composición total. Las composiciones pueden contener desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 10% y desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 30%, dependiendo de su uso designado. De acuerdo con una o más modalidades, un mejorador terapéutico se incluye en la composición de espuma como un componente activo. En el contexto de la presente invención, un mejorador terapéutico es un material que facilita un suministro mejorada de un agente activo en un sitio objetivo de tratamiento, permitiendo así un efecto terapéutico mejorado. Los mejoradores terapéuticos adecuados incluyen alcoholes polihídricos que tienen al menos dos grupos hidroxi o al menos tres grupos hidroxi o un derivado de un - -
alcohol polihídrico. Ejemplos no limitantes son propilen glicoí, butilen glicoles, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, oligosacáridos, dimetil isosorbida, monooleato de glicéridos etoxilados (con 8 a 10 unidades de óxido de etileno), polietilen glicol 200-600, transcutol (monoetil éter de dietilen glicol) y glicofurol (éter PEG de alcohol de tetrahidrofurfurilo). El mejorador terapéutico puede comprender además al menos ciclodextrinas unos compuestos relacionados. Las ciclodextrinas son oligomaltosas cíclicas estructuralmente relacionadas, que forman un nuevo grupo de excipientes farmacéuticos. Estos son moléculas en forma de rodete con una superficie hidrofílica externa y una cavidad íípofílrca central. Las ciclodextrinas son capaces de formar complejos de inclusión solubles en agua con una amplia variedad de drogas lipofílicas insolubles en agua al absorber una molécula completa de droga o alguna parte de ella en la cavidad. Las moléculas de ciclodextrina son relativamente grandes (de peso molecular que varía desde casi 1000 hasta más de 1500), con una superficie externa hidratada y bajo condiciones normales, las moléculas de ciclodextrina solamente permearán la barrera de la piel con dificultad considerable. Se considera en general que las moléculas de ciclodextrina actúan como verdaderos vehículos al mantener las moléculas lipofílicas de droga en solución y suministrarlas a la superficie de la piel en donde se dividen a partir de la cavidad de ciclodextrina en la piel. En una modalidad, el mejorador terapéutico se encuentra contenido en la composición espumable en una cantidad desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 30% de la composición total. Las composiciones pueden contener desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 10% y desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 30%, dependiendo de su uso designado. Agentes Activos La composición en espuma es útil y ventajosa para el tratamiento de trastornos de la piel y para el cuidado de la piel y cuidado cosmético. La adición de un aceite que tiene propiedades de re-engrosamiento, protectoras y que retienen la humedad en una forma de espuma difundible puede sustituirse por cremas, lociones, geles, etc., dermatológicas y cosméticas actualmente disponibles. En una o más modalidades de la presente invención, la composición en espuma incluye un agente activo dirigido al tratamiento de un trastorno médico o un trastorno cosmético. El agente activo puede categorizarse por el beneficio que proporciona o por su supuesto modo de acción. Los agentes activos pueden en algunos casos proporcionar más de un beneficio u operar a través de más de un modo de acción. Por lo tanto, las clasificaciones se hacen por motivo de conveniencia y no se proponen para limitar la actividad a la aplicación particular o aplicaciones listadas. Además, las composiciones en espuma, con o sin ingredientes adicionales activos, son adecuadas para la aplicación como preparaciones "cosmecéuticas". Agentes Antibacteriales Una clase de drogas comprende agentes antibacteriales. El término "antibacterial" como se utiliza en la presente incluirá pero no se limita a, cualquier sustancia que sea destructiva o inhiba el crecimiento de bacterias o cualquier sustancia que tenga la capacidad para inhibir el crecimiento o la destrucción de las bacterias y otros microorgamismos y se utilizan en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Es muy conocido que las infecciones bacteriales se encuentran involucradas en una variedad de trastornos superficiales de la piel, ojo, membrana mucosa, cavidad oral, vagina y recto. La droga antibacterial puede ser activa contra las bacterias gram-positivas y gram-negati as, protozoarios, bacterias aeróbícas y anaeróbicas. Las drogas antibacterial se selecciona del grupo que consiste de cloranfenicol, tetraciclinas, penicilinas sintéticas y semi-sintéticas, beta-lactamos, quinolonas, fluoroquinolonas, antibióticos macrolidos, metronidazol y derivados y análogos de metronidazol, ácidos dicarboxílicos, tales como ácido azeláico, silicilatos, antibióticos de péptido, ciclosporinas y cualquier - -
combinación de los mismos en una concentración terapéuticamente efectiva. Otro grupo de agentes antibacteriales no es específico e incluye oxidantes fuertes y compuestos de liberación de radicales libres tales como peróxido de hidrógeno, agentes blanqueadores (e.g., hidroclorito de sodio, calcio o magnesio y lo similar) peróxido de yodo, clorohexidina y benzoilo. Las composiciones espumables ejemplificativas son particularmente útiles y benéficas en la prevención y tratamiento de infecciones secundarias, que acompañan el daño de la estructura de la piel, tales como cortadas, heridas, quemaduras y úlceras. En todos los casos, la presente formulación es fácil de usar, estando en el estado de espuma cuando se aplica y se vuelve líquida al frotarla sobre la piel. Aunque que es útil en la prevención y tratamiento de infecciones, la espuma antibacterial también es aplicable para descontaminar áreas, afectadas con organismos bacteriales en conflicto tales como ántrax y viruela. Agentes anti-fungales Las infecciones fúngales son otro objetivo del tratamiento utilizando la composición espumable. La infección fungal superficial de la piel es una de las enfermedades de la piel más comunes observada en la práctica general. La dermatofitosis es probablemente la infección fungal superficial de la piel más común. La dermatofitosis se provoca por un grupo de hongos capaces de metabolizar la queratina de la epiedermis, uñas o cabello humano. Existen tres géneros de dermatofitos que causan la dermatofitosis, i.e., microsporum, trichophyton y epidermophyton. La candidiasis es una infección provocada por el hongo candida albicans similar a levadura u ocasionalmente otras especies de candida. Los síndromes clínicos de la candidiasis incluyen: (a) candidiasis oral (muguet oral); (b) candidiasis de la piel y membrana mucosa genital; (c) candida paronychia, que daña la uña; y (d) candida genital y vaginal, que daña genitales y vagina. La composición farmacéutica puede incluir una droga antifungal que es efectiva contra dermatofitos y candida. La droga antifungal se - -
selecciona del grupo que consiste de azoles, diazoles, triazoles, miconazol, fluconazol, cetoconazol, clotrimazol, itraconazol, griseofulvina, ciclopirox, amorolfina, terbinafina, Anfotericina B, yoduro de potasio, flucitosina (5FC) y cualquier combinación de los mismos en una concentración terapéuticamente efectiva. La composición en espuma de acuerdo con una o más modalidades de la presente invención es útil por ejemplo, para el tratamiento de tinea corpis, tinea pedis, tinea rubrum, tinea unguium, tinea cruris, tinea barbae y tinea versicolor así como infecciones de levadura tales como candidiasis y vaginiíis candidal. Agentes anti-virales Cualquier droga antiviral conocida, en una concentración terapéuticamente efectiva, puede incorporarse en la composición en espuma. Las composiciones ejempiificativas son particularmente benéficas en el caso de infecciones virales. El herpes labial se provocan por el virus de herpes simplex Tipo 1 y algunas veces se refieren como herpes facial. Los moluscos son pequeños crecimientos virales que aparecen solos o en grupo en la cara, tronco, abdomen inferior, pelvis, muslos internos o pene. La culebrilla (herpes zoster) usualmente ocurre solo una vez en la vida, aparece como una erupción (grupos de vesículas con una base roja). La culebrilla se ocasiona por el mismo virus que es responsable de la viruela de las aves. Las verrugas son un tumor de la piel común benigno causado por infección viral. Agentes anti-inflamatorios y antialérgicos El agente activo puede ser un agente anti-inflamatorio o antialérgico. Los agentes anti-inflamatorios o antialérgicos ejemplificativos incluyen corticosteroides, drogas anti-infalamtorias no esteriodales (NSAIDs), anti-histaminas, inmunomoduladores, inmunosupresores y cualquier combinación de los mismos en una concentración terapéuticamente efectiva. El agente activo anti-inflamatorio es un corticoesteroide. El coritcoesteroide puede seleccionarse del grupo que consiste de clobetasol - -
propionato, halobetasol propionato, betametasona dipropionato, betametasona valerato, fluocinolona acetonida, halcinonida, betametasona valerato, fluocinolona acetonida, hidrocortisona valerato, triamcinolona acetonida, hidrocortisona y cualquier combinación de los mismos en una concentración terapéuticamente efectiva. Ya que las drogas corticoesteroides son típicamente hidrofóbicas, los vehículos en espuma adecuados incluyen altos niveles de un solvente hidrofóbico. El solvente hidrofóbico facilita la distribución tópica y mejora la tasa de penetración de cualquiera de las drogas corticoesteroides. La composición puede incluir agentes activos para el tratamiento de soriasis. Los ungüentos, preparaciones grasosas corticosteroides que contienen poco o sin agua, se utilizan comúnmente para tratar la soriasis. Su desventaja principal es una sensación pegajosa que subsiste durante periodos prolongados subsecuentes al tratamiento que se completa mediante este creando una incomodidad latente y un posible malestar para el receptor del tratamiento. En contraste, la composición en espuma de acuerdo con una o más modalidades de la presente invención que contiene altos niveles de un aceite (solvente hidrofóbico) se difunde muy fácilmente a través de toda el área afectada y se absorbe en la piel sin dejar ninguna sensación o apariencia desagradable. Los ejemplos de otros trastornos inflamatorios que son tratables por una composición espumable que incluyen un esteroide como un agente activo son dermatitis atópica, seborrea, dermatitis seborréica de la cara y tronco, blefaritis seborréica, dermatitis de contacto, dermatitis estasis (eczema gravitacional: eczema varicoso), dermatitis exfoliativa (eritroderma), lichen simplex chronicus, pityriasis rosea y pemphigus. Las preparaciones antihistamínicas tópicas actualmente disponibles incluyen 1% y 2% de difenhidramina (Benadryl® y Caladryl®), 5% de crema de doxepin (Zonalon®), frilamina maleato, clorfeniramina y tripelenamina, fenotiacinas, hidrocloruro de prometacina (Phenergan®) y - -
maleato de dimetindeno. También pueden utilizarse estas drogas así como las antihistaminas adicionales. Los ácidos grasos poliinsaturados que contienen ácidos grasos omega-3 y omega-6 (e.g., ácido linoléico y linolénico, ácido gamm-linoléico (GLA), ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA)) también son benéficos en el tratamiento de soriásis y otras condiciones de inflamación de la piel y pueden incluirse en la composición espumable. Los agentes anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) son útiles contra bio-anormalidades de la piel y sistémicas y pueden agregarse a la composición en espuma. La variedad de los compuestos abarcados por NSAIDs es muy conocida por los expertos en la materia. Los agentes antiinflamatorios no esteroidales específicos útiles en la composición incluyen pero no se limitan a oxicams, tales como piroxicam, isoxicam, tenoxicam, sudoxicam; salicilatos, tales como ácido salicílico, etil salicilato, metil salicilato, aspirina, disalcido, benorilato, trilisato, safaprin, solprin, diflunisal y fendosal; derivados de ácido acético tales como diclofenac, fenclofenac, indometacina, sulindac, tolmetina, isoxepac, furofenac, tiopinac, zidometacina, acematacina, fentiazac, zomepirac, clindanac, oxepinac, felbinac y cetorolac; fenamatos tales como ácidos mefenamico, meclofenamico, flufenamico, niflumico y tolfenamico; derivados de ácido propiónico tales como ibuprofen, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, cetoprofen, fenoprofen, fenbufen, indopropfen, pirprofen, carprofen, oxaprocina, pranoprofen, miroprofen, tioxaprofen, suprofen, alminoprofen y tiaprofénico; y pirazoles tales como fenilbutazona, oxifenbutazona, feprazona, azapropazona y trimetazona. Cualquiera de los otros compuestos esteroidales y no esteroidales que tienen la capacidad para prevenir, mitigar los síntomas del tratamiento o curar de procesos inflamatorios, pueden generalmente incluirse como agentes anti-inflamatorios. La composición farmacéutica puede incluir un agente antiinflamatorio y/o antialérgico que reduce la ocurrencia de citocinas pro- - -
inflamatorias o inhibe el efecto de citocinas pro-inflamatorias. Pueden utilizarse en la composición las mezclas de cualquiera de los agentes anti-inflamatorios, así como las sales, ésteres, amidas, prodrogas y derivados de estos agentes dermatológicamente aceptables. La aplicación tópica de una espuma que comprende una dosis segura y efectiva de un NSAID puede ser útil en la prevención y/o alivio de los síntomas de artritis reumatoide, osteoartritis y dolor. Los NSAIDs tópicos, incorporados en la composición en espuma pueden también ser útiles en el tratamiento de trastornos dermatológicos tales como acné, rosacea, trastornos del crecimiento del cabello, queratosls actínica y ciertas condiciones de cáncer de piel. Anestésicos Locales Las composiciones en espuma pueden incluir una cantidad efectiva de un anestésico tópico. El anestésico tópico puede seleccionarse del grupo que consiste de benzocaína, lidocaína, bupivacaína, clorprocaína, dibucaína, etidocaína, mepivacaína, tetracaína, dlclonina, hexilcaína, procaína, cocaína, cetamina, pramoxina, fenol y cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezcla de tales agentes anestésicos. Se contempla cualquier mezcla de agentes anestésicos sinergéticamente benéficos. Agentes queratolíticamente activos Un agente queratolítico puede incluirse como un agente activo de una composición espumable. El término "agente queratolíticamente activo" como se utiliza en la presente incluye un compuesto que desprende y retira el estrato córneo de la piel o altera la estructura de las capas de queratina de la piel. Los agentes queratolíticamente activos se utilizan en el tratamiento de trastornos dermatológicos que involucran la piel seca, la hiperqueratinización (tal como soriasis), comezón en la piel (tal como xerosis), acné y rosacea. Los agentes queratolíticamente activos adecuados incluyen compuestos de fenol y fenólicos sustituidos. Tales compuestos se conocen por - -
disolver y desprender la matriz intracelular del tejido hiperqueratinizado. Como tal, se utilizan en el tratamiento de trastornos dermatológicos. El dihidroxibenceno y derivados del mismo se han reconocido como potentes agentes queratolíticos. El resorcinol (m-dihidroxibenceno) y derivados del mismo se utilizan en preparaciones anti-acné. Además de la hidroquinona (p- dihidroxibenceno) que tiene propiedades anti-pigmentación, la hidroquinona también se conoce por ser queratolítica. Estos compuestos también exhiben propiedades antisépticas. Los cresoles también poseen propiedades bacteriales y queratolíticas. La vitamina A y los derivados de la vitamina A, también llamados en la presente "retinoides", tales como ácido retinóico, ácido isoretinóico, retinol y retinal son otra clase de agentes queratolíticamente activos. Otro grupo de agentes queratolíticamente activos incluyen ácidos alfa-hidroxi, tales como ácido láctico y ácido glicólico y sus sales y derivados respectivos; y los ácidos beta-hidroxi, tales como ácido salicílico (ácido o-hidroxibenzóico) y sales de ácido salicílico y derivados farmacéuticamente aceptables. Otra clase de agentes queratolíticamente activos incluyen urea y derivados de urea. Retinoides Otro grupo de agentes activos incluyen retinol, retinal, todos los ácidos y derivados trans retinóicos, isómeros y análogos de los mismos, colectivamente llamados "retinoides". Etretinato, actiretina, isotretinoina, adapaleno y tazaroteno son ejemplos adicionales de dichos isómeros y análogos retinoides. Las composiciones espumables que contienen retinoides como la dorga activa pueden utilizarse para el tratamiento del acné, seborrea, varias dermatosas, inflamación de la piel, membranas mucosales, vagina y el recto, soriasis, queratósis actínica y cánceres de piel, mediante la aplicación sobre el área afectada. Insecticidas y agentes repelentes de insectos - -
Los insectos tales como mosquitos, moscas que pican, ácaros, zancudos, pulgas, niguas, insectos dípteros, mosquito simúlido, piojo y garrapatas pueden ser molestos y algunas veces poseen un serio riesgo para la salud humana y animal. En ciertas áreas de los Estados Unidos, los mosquitos pueden transmitir enfermedades como la encefalitis equina y de St. Louis. La mordida de las moscas puede causar una mordedura dolorosa que puede persistir durante días, hincharse y llegar a infectarse. Las garrapatas pueden transmitir serias enfermedades como enfermedad de Lyme y fiebre con manchas de las Montañas Rocallosas . Los repelentes para insecto pueden agregarse a la composición espumable para proteger a las personas y animales de las moscas o insectos que pican, arañas, garrapatas y ácaros. Los ejemplos de repelentes de insectos incluyen pero no se limitan a DEET (N,N-dietil-m-toluam¡da), dimetil ftalato, piperonil butóxido y permetrin. Los terpenoides repelentes de insectos, se han reportado por Hwang et al., J. Chem. Ecol., 11, 1297 (1985); y Ruledge, J. Am. Mosquito Control Assoc. 4, 414 (1988). Un grupo particular de repelentes de insectos incluyen los compuestos terpenoides descritos en la Patente de E.U. No. 5,411 ,992, incluyendo: (1 ) Alcohol terpenoide o terpen-oles son terpenoides que tienen al menos un grupo hidroxilo. Los ejemplos de terpen-oles incluyen: compuestos de C 0H 6O, perilil alcohol, carveol, mirtenol y cis-verbenol; compuestos de Ci0Hi8O, mirtanol, iso-pinocanfenol, dihidrocarvenol, isopulegol, terpineol, terpínen-4-ol, nerol, geraniol y linalool y compuestos de C10H20O, mentol, beta-citronelol y dihidro-mircenol. (2) Los esteres terponides son terponoides que tienen al menos un grupo éster que es el producto de la unión del grupo hidroxilo de un terpene-ol con un ácido carboxílico alifatico que puede contener grupos funcionales tales como el hidroxilo o amina en la cadena alifática. Los ejemplos de ácidos - -
carboxílicos alifáticos adecuados incluye ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico y varios aminoácidos. Los ejemplos de esteres terpenoides incluyen: carvil acetato, carvil propionato y metil lactato. (3) Aceites esenciales que contienen terpenoides y perfumes que contienen terpenoides. Los ejemplos no limitantes de aceites esenciales que tienen un alto contenido de terpeno-oles y esteres incluyen bergamote (62% de terpenoides); salvia (>50% de terpenoides); estoraque (>50% de terpenoides) menta (>50% de terpenoides); y pino Siberiano (75% de % de terpenoides). Los terpenos, aldeídos y cetonas varían en su utilidad pero como un grupo general tienen potencial como repelentes de insecto. La composición espumable es particularmente adecuada para la difusión efectiva uniforme de un agente repelente de insectos sobre grandes áreas de la piel de humanos y animales. El solvente hidrofóbico presente en la composición en espuma ayuda a retener al repelente de insectos sobre la superficie de la piel durante un periodo de tiempo prolongado. La composición espumable es adecuada para el suministro de agentes que eliminan insectos (insecticidas) a un área de superficie externa afectada de humanos y animales. Así, la composición farmacéutica o cosmética incluye un insecticida seleccionado del grupo que consiste de permetrin, hexaclorobenceno, carbamato, piretroides que se presentan de manera natural, permetrina, aletrina, malation, piperonilo butóxido y cualquier combinación de los mismos en una concentración terapéuticamente efectiva. La aplicación de la composición es muy conveniente y se difunde fácilmente, aún sobre áreas con pelo. El solvente hidrofóbico presente en la composición en espuma ayuda a retener el insecticida sobre el área tratada durante un periodo de tiempo prolongado. Además, la presencia de un solvente hidrofóbico en la espuma facilita el retiro mecánico de piojos y liendres con un peine. Droas anti-cáncer Las drogas anti-áncer también pueden utilizarse como la droga de - -
selección para el tratamiento de tumores malignos de la piel tales como carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosa, melanoma y sarcoma de Kaposi, así como la queratosis actínica de condición pre- cancerosa. En ciertos casos, las drogas citotóxicas tópicas y antiproliferativas se utilizan para tratar o prevenir tales cánceres, incluyendo 5-fluorouracilo, también llamado 5-FU. 5-FU así como cualquiera de los otros agentes anticáncer, conocido en la técnica de la medicina del cáncer, puede incorporarse en la espuma a niveles terapéuticamente efectivos. Una familia ejemplificativa de drogas anti-cáncer, adecuada para utilizarse en la espuma de la presente formulación comprende antiestrógenos, tales como tamoxifen. Agentes de terapia fotodinamica La composición en espuma también es útil para suministrar agentes foto-sensibilizantes. Un fotosensibilizante puede seleccionarse del grupo que consiste de poefirinas, porfrinas modificadas, psoralen, 8-metoxipsoralen, 5-metoxipsoralen, derivados de psoralen, clorinas, bacterioclorinas, ftalocianinas, naftalocianinas, feoforbidas, purpurinas, m-THPC, mono-L-aspartil clorina 6, bacterioclorinas, ftalocianinas, derivados de benzoporfirina y precursores de fotosensibiladores tales como ácido aminolevulínico (ALA). Agentes activos para quemaduras, heridas, cortadas y ulceras Es particularmente ventajoso el tratamiento de quemaduras, heridas, cortadas y ulceras utilizando una composición espumable. La espuma puede incluir tanto agentes anti-infecciosos (contra bacterias, hongos y/o virus), agentes anti-inflamatorios (esteroidales y/o NSAISs) y componentes que alivian el dolor. En la aplicación, la espuma se difunde fácilmente, cubriendo la superficie del área afectada y sin provocar dolor. Agentes Activos para el cuidado de la piel La composición en espuma es útil y ventajosa para el cuidado de la piel y cuidado cosmético. La combinación de aceite y agua que tiene propiedades que retienen la humedad en una forma de espuma difundible - -
puede utilizarse para sustituir las cremas, lociones, geles, etc., cosméticos para el cuidado de la piel actualmente utilizados. Las composiciones cosméticas en espuma son adecuadas para la aplicación adicional como preparación "cosmecéutica" (productos cosméticos con beneficio terapéutico), para tratar trastornos "cosméticos"de la piel, tales como piel madura, arrugas, hiperpigmentación (melasma, cloasma, pecas, etc.), piel escamosa y otras propiedades no deseables de la piel. El CTFA Cosmetic Ingredient Handbook describe una amplia variedad de ingredientes cosméticos y farmacéuticos no limitante comúnmente utilizados en la industria para el cuidado de la piel, que son adecuados para utilizarse en las composiciones de la presente invención. Ejemplos de estas clases de ingredientes incluyen: componentes abrasivos, absorbentes, estéticos tales como fragancias, pigmentos, coloraciones/colorantes, aceites esenciales, astringentes, etc. (e.g., aceite de clavo, mentol, alcanfor, aceite de eucalipto, euenol, metil lactato, destilado de hamamelis), agentes anti-acné, agentes anti-costra, agentes anti-espumantes, agentes anti-microbiales (e.g., yodopropil butilcarbamato), antioxidantes, aglutinantes, aditivos biológicos, agentes amortiguadores, ingredientes para carga, agentes quelantes, aditivos químicos, colorantes, astringentes cosméticos, biocidas cosméticos, desnaturalizantes, drogas astringentes, analgésicos externos, formadores o materiales de película, e.g., polímeros, para ayudar a las propiedades de formación de película y sustantivamente de la composición (e.g., copolímero de eicoseno y vinil pirrolidona), agentes opacificantes, ajustadores del pH, propelentes, agentes de reducción, inhibidores, blanqueadores de la piel y agentes iluminadores (e.g., hidroquinona, ácido cójico, ácido ascórbico, fosfato de ascorbil de magnesio, ascorbil glucosamina), agentes acondicionadores de la piel (e.g., humectantes, incluyendo heterogéneos y humectantes que facilitan la regulación de la residencia de un agente activo en la piel), suavizantes de la piel y/o agentes cicatrizantes (e.g., pantenol y derivados (e.g., etil pantenol), aloe vera, ácido pantoténico y derivados de ácido pantotenico, alantoina, - 3 -
bisabolol y glicirrhicinato de dipotasio), agentes que de tratamiento de la piel, espesantes y vitaminas y derivados de los mismos. Agentes activos anti-acné Un agente anti-acné puede incluirse en la composición espumable. El agente anti-acné puede seleccionarse del grupo que consiste de resorcinol, azufre, ácido salicílico y salicilatos, ácidos alfa-hidroxi, agentes anti-inflamatorios no esteroidales, benzoil peróxido, ácido retinóico ácido isoretinoico y otros compuestos retinoides, adapaleno, tazaroteno, ácido azelaico y derivados de ácido azelaico, agentes antibióticos, tales como eritromicina y clindamicina, sales de zinc y complejos y combinaciones de los mismos en una concentración terapéuticamente efectiva. Agentes activos anti-arrugas/agentes activos anti-atrofía y agentes para tratar piel seca y escamosa (xerodermia e ictiosis) La composición espumable puede también incluir una cantidad efectiva de un activo antl-arrugas y/o al menos un activo anti/atrofia. Los agentes activos ejemplificativos anti-arrugas/anti-atrofia adecuados para utilizarse en las composiciones espumables incluyen aminoácidos D y L que contienen azufre y sus derivados y sales, particularmente los derivados N-acetilo; tioles; ácidos hidroxi (e.g., ácidos alfa-hidroxi tales como ácido láctico y ácido licólico y sus derivados y sales; o ácidos beta-hidroxi tales como ácido salicílico y sales y derivados de ácido salicílico), urea, ácido hialuronico, ácido fítico, ácido lipoico; ácido lisofosfatídico, agentes de descamación de la piel (e.g., fenol, resorcinol y lo similar), compuestos de vitamina B3 (e.g., niacinamida, ácido nicotínico y sales y esteres de ácido nicotínico, incluyendo esteres no vasodilatadores de ácido nicotínico (tales como tocoferil nicotinato), aminoácidos de nicotinilo, esteres de alcohol de nicotinilo de ácidos carboxilicos, N-óxido de ácido nicotínico y N-óxido de niacinamida), vitamina B5 y retinoides (e.g., retinol, retinal, ácido retinóico, retinil acetato, retinil palmitato, retinil ascorbato). En el caso de piel seca o escamosa (xerodermia) e ictiosis tales agentes pueden aliviar los síntomas mediante descanso temporal de la - -
comezón asociada con estas condiciones. Anti-oxidantes/captores de radicales Puede agregarse una cantidad efectiva de un anti-oxid ante/captor de radicales a las composiciones espumables por ejemplo, en una cantidad desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% (p/p) o desde aproximadamente 1 % hasta aproximadamente 5% (p/p). Pueden utilizarse los anti-oxidantes/captores de radicales tales como ácido ascórbico (vitamina C) y sales de ácido ascórbico, ascorbil ésteres de ácidos grasos, derivados de ácido ascórbico (e.g., ascorbil fosfato de magnesio, ascorbil fosfato de sodio, ascorbil sorbato), tocoferol (vitamina E), tocoferol sorbato, tocoferol acetato, otros ésteres de tocoferol, ácidos hidroxi benzoicos butilados y sus sales, ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametiIcroman-2-carboxílico (comercialmente disponible bajo la marca Trolox®, ácido gálico y alquil ésteres de ácido gálico, especialmente propil galato, ácido úrico y sales de ácido úrico y alquil ésteres, ácido sórbico y sales de ácido sórbico, ácido lipoico, aminas (e.g., ?,?-dietilhidroxilamina, amino-guanidina), compuestos de sulfhidrilo (e.g., glutation), ácido dihidroxi fumárico y sales de ácido dihidroxi fumárico, pidolato de licina, pilolato de arginina, ácido nordhidroguaiarético, bioflavonoides, curcumina, lisina, metionina, prolina, dismutasa de superóxido, silimarina, extractos de té, extractos de piel/smilla de uva, melanina y extractos de romero. La espuma es adecuada para suministrar protección a la piel y revitalizar los anti-oxidantes/captores de radicales. Los ácidos grasos poliinsaturados contienen ácidos grasos omega-3 y omega-6 (e.g., ácido linoléico y linolénico, ácido gama-linoléico (GLA), ácido eicosapentaenóico (EPA) y ácido docosahexaenóico (DHA)) son benéficos en el tratamiento de la soriasis y otras condiciones de inflamación de la piel. De igual modo, los emolientes y aceites de silicona ejercen efectos de retención de la humedad y protección de la piel sobre la piel. Así, se proporciona una espuma protectora de la piel, en donde el solvente hidrofóbico comprende en total o en parte, un - -
solvente seleccionado del grupo de emolientes, aceite de silicona y aceites ricos en ácidos grasos insaturados, proporcionando así, un efecto terapéutico sinergético del agente anti-oxidante/captor de radicales y de los componentes del vehículo. Agentes activos de auto-bronceado La composición en espuma es particularmente adecuada para el suministro uniforme de un agente activo bronceador sobre grandes áreas de la piel. Las composiciones contienen desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 20% o desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 7% o aún desde aproximadamente 3% hasta aproximadamente 6% de dihidroxiacetona o cualquier otro compuesto conocido en la técnica como un agente activo de bronceado artificial. Agentes iluminadores y blanqueadores de la piel La composición en espuma puede formularse para proporcionar una composición para el suministro uniforme de un agente iluminador de la piel. Cuando se utiliza, la composición contiene desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 10% o desde aproximadamente 0.2% hasta aproximadamente 5% de un agente iluminador de la piel. Los agentes iluminadores o blanqueadores de la piel adecuados incluyen aquellos conocidos en la técnica, incluyendo hidroquinona, ácido azeláico y otros ácidos dicarboxílicos relacionados y sales y derivados de los mismos, retinoides, ácido cójico, arbutina, ácido nicotínico y precursores de ácido nicotínico, sales y derivados, ácido ascórbico y sales y derivados de los mismos (e.g., ascorbil fosfato de magnesio o ascorbil fosfato de sodio) y extractos herbales (e.g., extracto de mora, extracto de placenta). En una o más modalidades de la presente invención, la composición en espuma incluye una combinación de al menos un agente blanqueador de la piel y al menos un agente activo adicional seleccionado de retinoides, agentes queratolíticamente activos y agentes anti-inflamatorios. En una o más modalidades, la composición incluye una - -
combinación de al menos un agente blanqueador de la piel y al menos un agente queratolíticamente activo seleccionado de ácidos alfa-hidroxi, ácidos beta-hidroxi y retinoides. En una o más modalidades de la presente invención, la composición en espuma incluye una combinación de un agente blanqueador de la piel y un agente inorgánico protector del sol. Cuando los agentes inorgánicos protectores del sol, e.g., dióxido de titanio y óxido de zinc se frotan sobre la piel, dejan un recubrimiento blanco, que proporciona un efecto de blanqueamiento instantáneo (aunque transitorio) que es altamente deseable por el consumidor, quien desea observar el cambio instantáneo en su apariencia. El agente blanqueador en combinación con el agente inorgánico protector del sol en el vehículo de espuma puede distribuirse fácil y uniformemente sobre la superficie de la piel, proporcionando mediante esto un efecto aún instantáneo de blanqueamiento, a diferencia de las cremas que son difíciles de difundir uniformemente sobre las áreas de la piel. Agentes para Trastornos de Crecimiento del Cabello Los agentes que afectan el patrón de crecimiento del cabello pueden incorporarse adecuadamente en la composición en espuma. La calvicie del patrón masculinos (MPB), la causa más común de la calvicie, se induce por la actividad de la hormona masculina dihidrotestosterona (DHT) que se convierte de la hormona testosterona mediante las enzimas 5-alfa reductasa. Los tratamientos actuales de MPB incluyen minoxidil y agentes que inhiben la 5-alfa reductasa, tales como finasterida, espironolactona, ácido azeláico y derivados y sales de ácido azeláico. Tales agentes, así como otros agentes conocidos en la técnica pueden incorporarse en la composición en espuma. Los ácidos grasos poliinsaturados, i.e., tales como los que incluyen cualquiera de ios ácidos grasos esenciales (EFA's), tales como ácido linoléico y linoléico, ácido gama-linoléico (GLA), ácido eicosapentaenóico (EPA) y ácido docosahexaenóico (DHA) también se conocen por contribuir al - -
crecimiento del cabello. Así, se proporciona una composición en espuma para el crecimiento del cabello, en la cual el solvente hidrofóbico comprende en su totalidad o en parte un aceite rico en tales ácidos grasos insaturados. Agentes que forman la figura; Agentes para Tratar la Celulitis/Adelgazantes Los agentes que forman la figura tales como los utilizados en el tratamiento de celulitis y en productos para adelgazar pueden incorporarse adecuadamente en la composición en espuma. Una lista ejemplificativa no limitante de agentes activos conocidos para el tratamiento de la celulitis y en la inducción de un efecto adelgazante incluyen: Extractos herbales: extracto de alga espirulina, rusco, cayena, diente de león, trébol rojo, ginkgo biloba, castaña de indias, hamamelis y aceite de borraja Aceites omega-3 y omega-6 Ácido caféico y sales y derivados del mismo Agentes de xantina, tales como teofilina y pentoxifilina Ácido nicotínico y sales y derivados del mismo Agentes para Tratar Quemaduras de Sol, Quemaduras por Calor, Quemaduras por Radiación, Salpullido y Comezón Los ingredientes cosméticos y farmacéuticos que se conocen en la técnica de la farmacología y cosmetología para tratar la dermatitis, irritaciones menores de la piel, quemaduras de sol, quemaduras por calor, quemaduras por radiación y que inhiben la inflamación pueden incorporarse benéficamente en la composición en espuma. Ejemplos de tales agentes activos incluyen extracto de manzanilla (matricaria recutitia), destilado de pepino (cucumis sativus), agua de lavanda (lavendula angustifolia), agua de rosa (rosa damascena), hamamelis (hamamelis virginiana), alantoina bisabolol, aceite de rosa mosqueta, aceite de caléndula, azulaeno, mentol y alcanfor. Otros agentes activos para el cuidado de la piel - -
El agente activo puede seleccionarse del grupo de aminoácidos que contienen azufre, compuestos de tiol, ácidos alfa hidroxi, ácido láctico y derivados y sales de ácido láctico, ácido glicólico, derivados de ácido glicólico y sales de ácido glicólico, ácidos beta-hidroxi, ácido salicílico y sales y derivados de ácido salicílico, ácido fítico, ácido lipóico, ácido lisofosfatídico, agentes de descamación la piel, fenol, resorcinol, compuestos de vitamina B3, niacinamida, ácido nicotínico y sales y ásteres de ácido nicotínico, tocofenil nicotinato, aminoácidos de nicotinilo, ésteres de nicotil alcohol de ácidos carboxílicos, N-óxido de ácido nicotínico y N-óxido de niacinamida, retinoides, retinol, retinal, ácido retinóico, retinil acetato, retinil palmitato y retinil ascorbato, cafeína, teofilina, pentoxifilina, ácido cójico de dihidroxi acetona, arbutina, ácido nicotínico y precursores de ácido nicotínico, sales de ácido nicotínico, derivados de ácido nicotínico, ácido ascórbico, sales de ácido ascórbico y derivados de ácido ascórbico "Libre de alcohol" El vehículo en espuma o composición en espuma se encuentra esencialmente libre de alcoholes alifáticos de cadena corta (Le., metilo, etilo, isorpopilo y butil alcohol), a diferencia de la composición descrita en las Patentes de E.U. Nos. 6,126,920 y 6,358,541 que contienen un alcohol alifático, preferentemente en cantidades de 40-90% de alcohol alifático. Para el propósito de la presente solicitud, el término "libre de alcohol" se refiere a las composiciones que contienen no más de 7.5% por peso de cualquier alcohol alifático, que tiene de uno a seis átomos de carbono en su estructura de carbono o no más de 7.5% por peso de cualquier mezcla de tales alcoholes alifáticos. Ingredientes Opcionales Los vehículos en espuma farmacéuticos o cosméticos opcíonalmente incluyen una variedad de ingredientes farmacéuticos o cosméticos que se agregan a fin de afinar la consistencia de la formulación, protegen los componentes de la formulación de la degradación y oxidación y - -
confieren su aceptabilidad cosmética. Tal excipiente se selecciona preferentemente del grupo que consiste de: un diglicérido, un triglicérido, un agente estabilizante, un antioxidante, glicerol, un saborizante, un colorante, un agente aromatizante y cualquier otro componente de la formulación conocido en la técnica de la formulación farmacéutica y cosmética. Es muy fácil de utilizar una composición farmacéutica o cosmética elaborada utilizando el vehículo en espuma de acuerdo con la presente invención. Cuando se aplica sobre la superficie del cuerpo afectada de humanos o animales, se encuentra en un estado en espuma, permitiendo la libre aplicación sin derramarse. A la ¦ aplicación adicional de una fuerza mecánica, e.g., al frotar la composición sobre la superficie del cuerpo, se difunde libremente sobre la superficie y se absorbe rápidamente. Composición y características Físicas de la Espuma Una composición farmacéutica o cosmética elaborada utilizando el vehículo en espuma de acuerdo con una o más modalidades de la presente invención es muy fácil de utilizar. Cuando se aplica sobre la superficie del cuerpo afectada de mamíferos, Le., humanos o animales, se encuentra en forma de espuma, permitiendo la libre aplicación sin derramarse. A la aplicación adicional de una fuerza mecánica, e.g., al frotar la composición sobre la superficie del cuerpo, se difunde libremente sobre la superficie y se absorbe rápidamente. La composición o vehículo en espuma incluye agua, solventes hidrofóbicos, surfactante, gelificante y propelente, creando por lo tanto una emulsión estable que tiene una vida en anaquel aceptable de al menos un año o al menos dos años a temperatura ambiente. Una característica de un producto para uso cosmético o médico es la estabilidad a largo plazo. Los propelentes que son una mezcla de hidrocarburos de bajo peso molecular, tienden a impartir la estabilidad de las emulsiones. Sin embargo, se ha observado que las composiciones en espuma que incluyen copolimeros anfifílicos como gelificantes son sorprendentemente estables. Después de - -
estudios de estabilidad acelerada, demostraron la textura deseable; forman estructuras de burbuja fina que no se rompen inmediatamente al contacto con una superficie, se difunden fácilmente sobre el área tratada y se absorben rápidamente. La composición debe también fluir libremente, para permitir fluir a través de la abertura del contenedor, e.g., un contenedor de aerosol y crear una espuma aceptable. Las composiciones que contienen solventes hidrofóbicos semi-sólidos, e.g., petrolato blanco, como los ingredientes principales de la fase oleosa de la emulsión, exhiben alta viscosidad y pobre fluidez y son candidatos inapropiados para una composición espumable. La calidad de la espuma puede graduarse como sigue: Grado E (excelente): apariencia muy rica y cremosa, no muestra ninguna estructura de burbujas o muestra una estructura de burbuja muy fina (pequeña); no se vuelve opaco rápidamente; al difundirse sobre la piel, la espuma retiene la propiedad de cremosidad y no parece acuosa. Grado G (bueno); apariencia rica y cremosa, tamaño de burbuja muy pequeño, se "opaca" más rápidamente que una espuma excelente, retiene la cremosidad al difundirse sobre la piel y no se vuelve acuosa. Grado FG (moderadamente bueno): una cantidad moderada de cremosidad perceptible, la estructura de burbujas es perceptible; al difundirse sobre la piel el producto se opaca rápidamente y se vuelve algo inferior en viscosidad aparente. Grado F (moderado); muy poca cremosidad perceptible, la estructura de burbuja mayor que la espuma "moderadamente buena" al difundirse sobre la piel se vuelve delgada en apariencia y acuosa. Grado P (deficiente): sin cremosidad perceptible, estructura de burbuja grande y cuando se difunde sobre la piel se vuelve de apariencia muy delgada y acuosa. Grado VP (muy deficiente); espuma seca, burbujas opacas muy grandes, dificultad para difundirse sobre la piel.
Las espumas tópicamente administrables son típicamente de un grado E o G, cuando se liberan a partir del contenedor de aerosol. Las burbujas más pequeñas son indicativas de una espuma más estable, que no se colapsa espontáneamente de forma inmediata al descargarse a partir del contenedor. La estructura de la espuma mas fina parece y se siente mas suave, incrementando así su uso y atractivo. Un aspecto adicional de la espuma es su fragilidad. La espuma frágil es térmicamente estable, aún rompiéndose bajo fuerza cortante. La fragilidad a la fuerza cortante de la espuma es claramente ventajosa sobre la fragilidad térmicamente inducida. Las espumas térmicamente sensibles inmediatamente se colapsan al exponerse a la temperatura de la piel y por lo tanto no pueden aplicarse sobre la mano y después suministrarse al área afectada. Otra propiedad de la espuma es la gravedad específica, según se mida al liberarse de la lata de aerosol. Típicamente las espumas tienen gravedad especifica de entre aproximadamente 0.01 g/ml y aproximadamente 0.1 g/ml. Parámetros Técnicos Adicionales La composición de la presente invención puede contenerse y administrarse a partir de un contenedor capaz de soportar la presión del gas propelente y tiene una válvula/boquilla apropiada para suministrar la composición como espuma bajo presión. Puede agregarse el propelente licuado acostumbrado en la cantidad de aproximadamente 3-18% de la composición total. Los propelentes licuados son gases que existen como líquidos bajo presión, incluyendo hidrocarburos de alta pureza tales como propano, isobutano y n-butano, dimetil éter y clorofluorocarburos (CFCs). Una modalidad especifica de acuerdo con la presente invención comprende colocar la composición de la presente invención en un parche, regulando la residencia de un ingrediente activo en la cinta de piel o el compartimiento de contacto con la piel de una aparato de suministro - -
transdérmico y aplicar tal objeto sobre la piel a fin de lograr un tratamiento superficial efectivo o penetración mejorada de la droga en la piel o a través de la piel. Utilizando tal estrategia, se pueden aplicar drogas, que se administran actualmente de manera sistemíca o que requieren suministro transdérmico, en el sistema terapéutico preferido de la presente invención. Ejemplos para tales drogas son nicotina, testosterona y otras hormonas masculinas y precursores de hormonas masculinas, estrogeno y otras hormonas femeninas y precursores de hormonas, hormona del crecimiento, insulina, cafeína, agentes antiinflamatorios esteroidales y no esteroidales y sustitutos de hormona tiroidea. El proceso general, como se ejemplifica típicamente en el Ejemplo 1 puede aplicarse a fin de producir la composición de la presente invención. El vehículo farmacéutico de acuerdo con la presente invención también puede utilizarse para preparar cosméticos para propósitos de belleza al agregar agentes para el cuidado de la piel y perfume. Campos de las Aplicaciones Farmacéuticas Al incluir un componente activo apropiado y opcionalmente al menos un agente activo apropiado, la composición en espuma de la presente invención es útil en la terapia de una variedad de trastornos, tales como se clasificaron, en una forma ejemplificativa no limitante, de acuerdo con los siguientes grupos: Dermatitis, incluyendo dermatitis de contacto, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis numular, dermatitis crónica de las manos y pies, dermatitis exfoliativa generalizada, dermatitis de estásis; lichen simplex chronicus; rasadura por el pañal; infecciones bacteriales incluyendo celulitis, linfangitis aguda, linfadenitis, erisipelas, abscesos cutáneos, infecciones subcutáneas necrozantes, síndrome de la piel escaldada estafilococal, foliculitis, furúnculos, hidradenitis supurativa, carbúnculos, infecciones paroniquiales, eritrasma; infecciones fúngales incluyendo infecciones de dermatofito, Infecciones de levadura; infecciones parasíticas incluyendo sama, pediculosis, erupción por larvas; infecciones virales; trastornos de folículos pilosos y glándulas sebáceas incluyendo acné, rosacea, dermatitis perioral, hipertricosis (hirsutismo), alopecia, incluyendo calvice de patrón masculino, alopecia areata, alopecia universalis y alopecia totalis; seudofoliculitis barbae, quiste queratinoso; enfermedades papulares de descamación incluyendo soriasis, pitriasis rosea, linchen planus, pitiriasis rubra pilaris; tumores benignos incluyendo molas, nevi displásico, marcas de piel, lipomas, angiomas, granuloma piogénico, queratosis seborréica, dermatofibroma, queratoacantoma, queloide; tumores malignos incluyendo carcinoma de células básales, carcinoma de células escamosas, melanoma maligno, enfermedad de paget de los pezones, sarcoma de Kaposi; reacciones a la luz solar incluyendo quemaduras de sol, efectos crónicos de la luz solar, fotosensibilidad; enfermedades ampulosas incluyendo pénfigo, ámpula penfigoide, dermatitis herpetiforme, enfermedad de inmunoglubina A lineal; trastornos de pigmentación incluyendo hipopigmentación tal como vitíligo, albinismo e hipopigmentación post-infl amatoria e hiperpigmentación tal como melasma (cloasma), hiperpigmentación inducida por droga, hiperpigmentación post-inflamatoria; trastornos de cornificación incluyendo ictiosis, queratosis pilaris, callosidades y callos, queratosis actínica; úlceras de presión; trastornos de sudoración; reacciones inflamatorias incluyendo erupciones por droga, necrólisis epidérmica tóxica; eritema multiforme, eritema nodoso, granuloma anular. La composición en espuma es útil en la terapia de trastornos no dermatológicos, que responden al suministro tópico/transdérmico de un agente activo. A manera de ejemplo, tales trastornos incluyen dolor localizado en general así como dolor de las articulaciones, dolor del músculo, dolor de espalda, dolor reumático, artritis, osteoartritis y heridas de tejido blando agudas y heridas por deporte. Otros trastornos de esta clase incluyen condiciones, que - -
responden a la terapia hormonal, tal como la terapia de reemplazo hormonal, administración de nicotina transdérmica y otros trastornos respectivos conocidos en la materia del suministro de droga. Las composiciones en espuma son además útiles para el tratamiento y prevención de trastornos y enfermedades de otras cavidades corporales incluyendo el recto, vagina, pene, uretra, y canal auricular. Así, las composiciones en espuma son útiles para tratar a un paciente que tiene cualquiera de una variedad de trastornos ginecológicos, tal como se clasifica en una manera ejempiificativa no limitante, de acuerdo con los siguientes grupos: dolor pélvico incluyendo síndrome premenstrual (PMS), dolor intermenstrual (severo dolor del medio ciclo debido a la ovulación), dismenorrea (dolor relacionado con el ciclo menstrual), endometriosis, embarazo ectópico, quistes y masas de ovario; enfermedad inflamatoria pélvica aguda, síndrome de congestión pélvica y vulvodinia; infecciones vulvovaginales, incluyendo vaginosis bacteria), vaginitis candidal, trichomonas vaginalis, úlceras genitales y verrugas de herpes simplex; enfermedad inflamatoria pélvica (PID), cervicitis, salpingitis aguda y crónica; endometriosis; neoplasmas ginecológicos, incluyendo Cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer vulvar, cáncer vaginal, cáncer de trompas de falopio y enfermedad trofoblástica gestacional; tumores benignos; enfermedades sexualmente transmitidas; trastornos de disfunción sexual que responden a la terapia farmacológica, incluyendo trastorno de excitación sexual, trastorno orgásmico femenino, dispareunia y vaginismo; y varios trastornos ginecológicos que responden a la terapia hormonal. Las aplicaciones rectales incluyen por ejemplo, abscesos anales/fístula, cáncer anal, verrugas anales, enfermedad de Crohn, hemorroides, prurito anal y perianal, úlceras y escoriación, muguet perianal, fisuras anales, incontinencia fecal, constipación, pólipos del colon y recto. Las composiciones en espuma son útiles además para el tratamiento intra-vaginal y rectal de enfermedad infecciosa sexualmente - -
transmitida y no transmitida sexualmente (STDs). En una o más modalidades, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno de la piel, membrana mucosal, canal auricular, trastornos vaginales, rectales y de uretra penial, que comprende la aplicación tópica de la composición en espuma, como uno o más agentes activos en una concentración terapéuticamente efectiva en el área afectada. En una modalidad adicional, la invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno no dermatológico, que responde al suministro tópico de un agente activo, que comprende la aplicación tópica de la composición en espuma de la presente invención, como uno o más agentes activos en una concentración terapéuticamente efectiva en la piel. Tratamiento/Terapia Los términos "terapia" y "tratamiento" como se utilizan en la presente cubren de manera intercambiable cualquier tratamiento de una enfermedad o trastorno e incluye por ejemplo: (i) Curar la enfermedad o trastorno; (ii) prevenir la enfermedad o trastorno de que ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero no se ha diagnosticado aún como teniéndola; (iii) inhibir la enfermedad o trastorno; (iv) aliviar la enfermedad o trastorno; (iv) provocar la regresión de la enfermedad; (v) proporcionar un efecto inmunológico benéfico; (vi) mejorar la calidad de vida de un sujeto afectado por la enfermedad o trastorno; y en el caso de tratamiento cosmético (vii) purificación, embellecimiento, promoción del atractivo o modificación de la apariencia sin afectar la estructura o funciones del cuerpo. EJEMPLOS En lo siguiente, se describen algunos ejemplos y experimentos en - -
detalle. Esta invención no se limita a estos ejemplos y experimentos. Se sugerirán muchas variaciones por sí mismas que se encuentran dentro del completo alcance propuesto de las reivindicaciones anexas. Ejemplo 1 - Producción del Vehículo en Espuma Farmacéutico o Cosmético y composición - Método General El método para preparar un vehículo en espuma farmacéutico generalmente comprende las siguientes etapas. Etapa 1 - Fase Acuosa: El gelificante y el surfactante se disuelven en agua, con agitación. La solución se calienta a 50-70°C. Los ingredientes* activos cosméticos o farmacéuticos solubles en agua y los ingredientes opcionales solubles en agua se agregan con agitación a la mezcla de la Fase Acuosa. Etapa 2 - Fase Hidrofóbica: El solvente hidrofóbico se calienta a la misma temperatura. Los agentes* activos cosméticos o farmacéuticos solubles en aceite y los ingredientes opcionales de la formulación soluble en aceite se agregan con agitación a la mezcla de la Fase Hidrofóbica. Etapa 3 - La Fase Hidrofóbica en caliente se vierte gradualmente en la Fase Acuosa caliente, con agitación seguida por homogenización Ultraturax. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente. Etapa 4 - La mezcla, a temperatura ambiente se agrega a un contenedor de aerosol, el contenedor se sella y una cantidad apropiada de propelente (aproximadamente 10% de la masa de la composición) se comprime en el contenedor. * En el caso de ingredientes activos sensibles al calor, se agrega el ingrediente activo con agitación a la mezcla después de la Etapa 3. En los siguientes ejemplos, las composiciones en espuma se prepararon como se describe arriba y se probaron para la calidad de la espuma.
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Ejemplo 2 - Composición en espuma de diclofenac con transcutol
Componente % p/p
Aceite mineral (solbente hidrofóbico) 6.00
Isopropil miristato (solvente hidrofóbico) 6.00
Estearil alcohol (adyuvante de espuma) 1.00
Orna xantano (gelificante) 0.30
Methocel K100M (gelificante) 0.30
TWEEN 80 (surfactante) 1.00
MYRJ 49p (surfactante) 3.00
Cocamldopropll betaína (surfactante) 0.50
Transcutol p (mejorador terapéutico) 20.00
Gliceril monoestearato (co-emulsionante) 0.50
Diclofenac Sódico (aente activo) 1.00
Fenonip (conservador) 0.30
Butano/propano (propelente) 8.00
Agua hasta 100.0
Calidad de la Espuma E
Densidad 0.028
- -
Ejemplo 3 - Composiciones en espuma de Lidocaína anestésica local con ya sea urea, ácido láctico o un mejorador terapéutico Componente % p/p Aceite mineral 6.00 6.00 6.00 6.00 12.00
Isopropil miristato 6.00 6.00 6.00 6.00 12.00
Gliceril monoestearato 0.50 0.50 0.50 0.50 1.00
Estearil alcohol 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
Goma xantano 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30
Methocel K100M 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30
TWEEN 60 1.00 TWEEN 80 1.00 1.00 1.00 2.00
MYRJ 49p 3.00 3.00 3.00 3.00 4.00
Ácido láctico 10.00 5.00 Glicofurol 1.00 10.00 Urea 10.00
Cocamidopropil betaína - 0.50 - 0.50 - Base de Lidocaína 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
Fenonip 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30
Butano/propano 8 8 6 10 10
Agua hasta hasta hasta hasta hasta 100 100 100 00 100
Calidad de la espuma E E E E E
Densidad 0.028 0.038 0.044 0.028 0.028
- -
Componente % p/p Aceite mineral 6.00 6.00 6.00 22.00 6.00
Isopropil miristato 6.00 6.00 6.00 22.00 6.00
Gliceril monoestearato 0.50 0.50 0.50 1.00 0.50
Estearil alcohol 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00
Goma xantano 0.30 0.30 0.30 0.40 0.30
Methocel K100M 0.30 0.30 0.30 0.40 0.30
TWEEN 80 1.00 1.00 2.00 1.00
MYRJ 49p 1.00 3.00 3.00 4.00 3.00
Propilen glicol 3.00 Transcutol p 10.00 1.00 2.00 10.00
Cocamidopropil betaína 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50
Base de Lidocaína 4.00 4.00 4.00 4.00 4.00
Fenonip 0.30 0.30 0.30 0.30 0.30
Butano/propano 8 8 6 8 10
Agua hasta hasta hasta hasta hasta 100 100 100 100 100
Calidad de la espuma E E E E E
Densidad 0.032 0.035 0.048 0.075 0.025
- -
Ejemplo 4 - Composiciones en espuma con Urea Componente % p/p Aceite mineral 6.00 6.00 6.00 6.00
Isopropil miristato 6.00 6.00 6.00 6.00
Gliceril monoestearato 0.50 0.50 0.50 0.50
Estearil alcohol 0.20 0.20 0.20 1.00
Urea 10.00 10.00 10.00 10.00
Goma xantano 0.30 0.30 0.30 0.30
Methocel K100M 0.30 0.30 0.30 0.30
Myrj 52 3.00
TWEEN 80 1.00
MYRJ 49p 3.00 TWEEN 60 1.00 1.00 1.00 Cocamidopropil betaína 0.50 0.50 0.50 Fenonip 0.30 0.30 0.30 0.30
Butano/propano 8.00 8.00 8.00 6.00
Agua hasta 00 hasta hasta 100 hasta 100 100 Calidad de la espuma E E E E
Densidad n/a 0.023 n/a 0.044
- -
Componente % p/p Aceite mineral 6.00 6.00 Isopropil miristato 6.00 6.00 Gliceril monoestearato 0.50 0.50 Estearil alcohol 1.00 1.00 Urea 40.00 40.00 20.00 20.00
Goma xantano 0.30 0.30 0.30 0.30
Methocel K100 0.30 0.30 0.30 0.30
Myrj 52 3.00 3.00 3.00 3.00
TWEEN 80 1.00 1.00 1.00 1.00
Cocamidopropil betaína 0.50 0.50 0.50
Fenonip 0.30 0.30 0.30 0.30
Butano/propano 8.00 6.00 8.00 8.00
Agua hasta 100 hasta hasta 100 hasta 00 100 Calidad de la espuma E E E E
Densidad 0.022 0.029 0.032 0.024
- -
Componente % p/p
Triglicéridos cápricos/caprílicos 12.00
Gliceril monoestearato 0.50
Tween 80 3.00
Pemuleno TR1 0.50
Droga Hidrofílica 1.0
Urea 10.0
Fenonip 0.30
Butano/propano 8.00
Agua HASTA 100
Calidad de la espuma E
Densidad 0.030
Componente % p/p
Trig licé rid os cáp ricos/ca príl icos 12.00
Gliceril monoestearato 0.50
Tween 80 3.00
Pemuleno TR1 0.50
Droga Hidrofóbica 1.0
Urea 10.0
Fenonip 0.30
Butano/propano 8.00
Agua HASTA 100
Calidad de la espuma E
Densidad 0.030 - -
Componente % p/p
Triglicéridos cápricos/caprílicos 25.00
Gliceril monoestearato 0.50
Estearil alcohol 1.00
Goma xantano 0.30
Methocel K100M 0.30
Tween 80 1.00 YRJ 52P 3.00
Urea 10.00
Cocamidopropil betaína 0.50
Droga Hidrofílica 0.1-2.0
Fenonip 0.30
Butano/propano 6.00
Agua hasta 100
Calidad de la espuma E
Densidad 0.034
- -
Componente % p/p
Trig I icé ridos cápricos/capríl icos 25.00
Gliceril monoestearato 0.50
Estearil alcohol 1.00
Goma xantano 0.30
Methocel K100M 0.30
Tween 80 1.00
MYRJ 52P 3.00
Urea 10.00
Cocamidopropil betaína 0.50
Droga Lipofílica 2.0
Fenonip 0.30
Butano/propano 8.00
Agua hasta 100
Calidad de la espuma E
Densidad 0.020
- -
Componente % p/p
Triglicéridos cápricos/caprílicos 12.00
Gliceril monoestearato 0.50
Pemuleno TR1 0.50 ethocel K100M 0.30
Goma xantano 0.30
Urea 10.00
Cetoconazol 1.00
Fenonip 0.30
Butano/propano 8.00
Agua hasta 100
Calidad de la espuma E
Densidad 0.020
- -
Ejemplo 5 - Composición en espuma anestésica local que comprende una mezcla eutéctica Componente % p/p Aceite mineral 6.00
Isopropil miristato 6.00
Gliceril monoestearato 0.50
Estearil alcohol 1.00
Goma xantano 0.30
Methocel K100M 0.30
TWEEN 80 1.00
MYRJ 49p 3.00
Cocamidopropil betaína 0.50
Transcutol p 20.00
Base de Lidocaína 2.50
Base de Prilocaína 2.50
Fenonip 0.30
Agua hasta 00
Butano/propano 8.00
Calidad de la espuma E Densidad 0.030
- -
Ejemplo 6 - Composición en espuma adicional con ya sea transcutoi o glicofurol Componente % p/p Isopropil miristato 30.00
Gliceril monoestearato 0.50
Goma xantano 0.30
Methocel K100 0.30
TWEEN 80 1.00
MYRJ 49p 3.00
Cocamidopropil betaína 0.50
Transcutoi p 20.00
Droga hidrofílica 1.00
Fenonip 0.30
Butano/propano 8.00
Agua hasta 100
Calidad de la espuma E
Densidad 0.028
- -
Componente % p/p
Isopropil miristato 30.00
Gliceril monoestearato 0.50
Goma xantano 0.30
Methocel K100M 0.30
TWEEN 80 1.00
MYRJ 49p 3.00
Cocamidopropil betaína 0.50
Transcutol p 20.00
Droga hidrofóbica 1.00
Fenonip 0.30
Agua hasta 100
Butano/propano 8.00
Calidad de la espuma E
Densidad 0.030
- -
Componente % p/p
Triglicéridos cápricos/caprílicos 12.00
Gliceril monoestearato 0.50
Pemuleno TR1 0.50
Methocel K100M 0.30
Goma xantano 0.30
Transcutol 10.00
Cetoeonazol 1.0
Fenonip 0.30
Agua hasta 100
Butano/propano 8.00
Calidad de la espuma E
Densidad 0.038
Componente % p/p
Triglicéridos cápricos/caprílicos 12.00
Gliceril monoestearato 0.50
Permuleno TR1 0.50
Methocel K100M 0.30
Goma xantano 0.30
Glicofurol 10.00
Cetoeonazol 1.0
Fenonip 0.30
Agua hasta 100
Butano/propano 8.00
Calidad de la espuma E
Densidad 0.034 - -
Ejemplo 7 - Composiciones en espuma con Ácidos Hidroxi Componente % p/p
Triglicéridos cápricos/caprílicos 18.00
Gliceril monoestearato 0.50
Permuleno TR1 0.50
Methocel K100M 0.30
Goma xantano 0.30
Droga Hidrofílica 1.0
Acido Láctico 6.0
Fenonip 0.30
Butano/propano 8.00
Agua hasta 100
Calidad de la espuma E
Densidad 0.030
Componente % p/p
Triglicéridos cápricos/caprílicos 18.00
Gliceril monoestearato 0.50
Permuleno TR1 0.50
Methocel K100M 0.30
Goma xantano 0.30
Droga Hidrofóbica 1.0
Acido Láctico 6.0
Fenonip 0.30
Butano/propano 6.00
Agua hasta 100
Calidad de la espuma E
Densidad 0.038 - -
Componente % p/p
Triglicéridos cápricos/caprílicos 25.00
Gliceril monoestearato 0.50
Estearil alcohol 1.00
Goma xantano 0.30
Methocel K100M 0.30
TWEEN 80 1.00
MYRJ 52P 3.00
Acido glicólico 4.00
Cocamidopropilbetaína 0.50
Droga Hidrofílica 2.00
Fenonip 0.30
Butano/propano 6.00
Agua hasta 100
Calidad de la espuma E
Densidad 0.044
- -
Aunque varias modalidades que incorporan las enseñanzas de la presente invención se han mostrado y descrito en detalle en la presente, los expertos en la materia pueden fácilmente idear muchas otras variadas modalidades que incorporen estas enseñanzas.