EP3709968B1 - Emulsionen zur behandlung von schleimhautinfektionen - Google Patents

Emulsionen zur behandlung von schleimhautinfektionen Download PDF

Info

Publication number
EP3709968B1
EP3709968B1 EP18799563.4A EP18799563A EP3709968B1 EP 3709968 B1 EP3709968 B1 EP 3709968B1 EP 18799563 A EP18799563 A EP 18799563A EP 3709968 B1 EP3709968 B1 EP 3709968B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
emulsion
concentration
nsaid
weight percent
emulsion according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
EP18799563.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP3709968A1 (de
EP3709968C0 (de
Inventor
Marion Noe
Christian Noe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Profem GmbH
Original Assignee
Profem GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP17201650.3A external-priority patent/EP3482743A1/de
Priority claimed from EP17201651.1A external-priority patent/EP3482744A1/de
Application filed by Profem GmbH filed Critical Profem GmbH
Priority to HRP20231507TT priority Critical patent/HRP20231507T1/hr
Priority to RS20231111A priority patent/RS64869B1/sr
Publication of EP3709968A1 publication Critical patent/EP3709968A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP3709968B1 publication Critical patent/EP3709968B1/de
Publication of EP3709968C0 publication Critical patent/EP3709968C0/de
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to emulsions for the treatment of mucosal infections, in particular inflammatory vaginal infections.
  • the WO 2007/131253 A2 relates to the use of an antifungal agent and an epithelial cell or endothelial cell adhesion inhibitor for the manufacture of a combination drug for the topical treatment of candida mycoses selected from vulvovaginal candidiasis, oropharyngeal candidiasis (oral thrush), diaper dermatitis (diaper thrush) and intertriginous eczema.
  • the WO 02/0768648 A2 relates to pharmaceutical compositions for topical application containing an antimycotic, eg terbinafine, and a second active ingredient, eg diclofenac or indomethacin.
  • the compositions can be used to prevent or treat fungal infections, particularly those caused by dermatophytes.
  • the U.S. 5,686,089 A relates to pharmaceutical compositions for topical application containing an antimicrobial agent and a moisturizing component.
  • the compositions can be used, for example, in the case of vaginal fungal infections.
  • Mendling et al. Mendling, Werner, et al. "Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review.” Archives of gynecology and obstetrics 293.3 (2016): 469-484 ) describes treatment options for vaginal infections with dequalinium chloride.
  • the object of the present invention is to provide improved NSAID preparations which are particularly suitable for the treatment of mucosal infections and inflammations.
  • Such emulsions should also be effective against stubborn fungal infections, which occur particularly in the vaginal area, and should be microbiologically and chemically stable.
  • the present invention relates to an emulsion, preferably in the form of an ointment or a cream, which comprises an aqueous phase and an oil phase (fat phase), containing an antimycotic and an NSAID, characterized in that (a) the NSAID diclofenac in a concentration of 0.1 to 0.5% by weight, indomethacin at a concentration of 0.1 to 0.4% by weight, naproxen at a concentration of 1 to 5% by weight, ibuprofen at a concentration of 0.5 to 2.5% by weight, dexibuprofen in a concentration of 0.25 to 1.25% by weight, ketoprofen at a concentration of 0.25 to 1.25% by weight, mefenamic acid at a concentration of 0.5 to 4% by weight, or lornixocam at a concentration of 0.02 to 0.04% is weight percent, wherein the NSAID is in salt form; that (b) the weight ratio of the water to the oil phase in this emulsion is
  • the present invention relates to methods for preparing said emulsion according to independent claims 12-15.
  • the present invention provides improved preparations of the type described in the introduction.
  • the preparations according to the invention also show optimal pharmacodynamics in addition to the optimized pharmacokinetics due to the attack directly at the site of infection.
  • the preparations according to the invention enable the NSAIDs to be sufficiently effective when using lower concentrations—and therefore fewer side effects.
  • this not only enables the antimycotic to be particularly effective, but also significantly improves the interaction with the NSAID, in that a low concentration of NSAID nevertheless ensures sufficient effectiveness without the side effects that occur (irritation, burning , etc.) have to be accepted.
  • the NSAIDs used according to the invention are selected from the group consisting of diclofenac, ibuprofen, dexibuprofen, ketoprofen, lornoxicam, mefenamic acid, naproxen and indomethacin.
  • the usual concentration in which diclofenac is used in drugs approved for topical therapy is in the range of 1 to 2% (10 mg/or 20 mg/g).
  • diclofenac is used in a concentration of 0.1% to 0.5% (1-5 mg per g of cream), preferably 0.2% to 0.35%.
  • the usual concentration in which ibuprofen is used in drugs approved for topical therapy is 5% (50 mg/g cream/gel).
  • ibuprofen is used in a preferred amount of 0.5 to 2.5% (5-25 mg per g of cream), preferably 1 to 2%.
  • Table A active ingredient single dose maximum daily dose
  • Example single dose maximum daily dose Example Concentration according to the invention orally/iv topical diclofenac sodium 50-75 mg 150-225 mg Voltaren 50 mg tablets Voltadol pain gel 1%, 10 mg/g 0.2 - 0.5 wt% 75 mg amp 40-80mg 240 mg 2%, 20mg/g indomethacin 25-75 mg 50-150mg Indocid 25 mg 20-40mg 40-80 mg Indomet Gel 0.1 - 0.4% by weight 75 mg ret. 1%, 10mg/g naproxen 250-500mg 1000 mg Naproxen FT 250/500mg Naproxen Susp.
  • the invention relates to drug combinations that are particularly suitable for vaginal application, as well as their production and use. Prove by observing the special physiological and pathophysiological conditions in the vagina Both a special composition and a special manufacturing process are particularly advantageous. The observation of specific parameters means that a particularly good therapeutic effect is achieved in the therapy of vaginal vaginal infections.
  • the present compound relates only to the group of NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs), because drugs of this group, in addition to the anti-adhesive effect preventing adhesion, also have an analgesic and anti-inflammatory effect. Both effects, especially the anti-inflammatory effect, are very welcome, especially in recurrent forms of candida mycoses, because they are associated with chronic inflammation and severe pain.
  • Planned NSAIDs are diclofenac, ibuprofen, dexibuprofen, ketoprofen, mefenamic acid, naproxen, lornoxicam and indomethacin.
  • Preferred antimycotics are nystatin, ciclopirox or ciclopiroxolamine, or antimycotics from the group of azoles (imidazoles, triazoles, tetraazoles) such as clotrimazole, fluconazole, miconazole, itraconazole, tioconazole, voriconazole, bifonazole, econazole, isoconazole, fenticonazole, sertaconazole, ketoconazole, posaconazole, Quilseconazole, oteseconazole (VT-1161), from Ibrexafungerp (SCY-078)..
  • dosages are used (clotrimazole 1-10%, ketoconazole 1-5%, preferably 2%, nystatin 100,000 IU/ml or g). Since the NSAID exerts its effect in the same way on the pathogen in the vagina and on the vaginal epithelium, topical application of the drug, in which it is applied directly to the site of action, is clearly superior to systemic application, and on the other hand the NSAID should therefore far lower doses are used than in the usual systemic applications as analgesics.
  • a therapeutic effect is already achieved from a tenth, preferably a fifth, of an active substance concentration which is used with conventional dermal formulations of NSAIDs (in the case of diclofenac 200 to 500 mg/100 g ointment).
  • the low drug concentration is also particularly advantageous because the systemic uptake of the NSAID is negligible and there is no risk of systemic side effects.
  • topical application to mucous membranes can easily lead to an overdose of the NSAID (e.g. a cream with diclofenac: is painful from 0.5% and the rapid pain relief effect no longer occurs).
  • the respective instructions for use e.g. instructions for use for Voltaren Emulgel, Ibutop-Gel
  • the NSAID should not be used in an amount greater than 50% of the usual lowest formulation for dermal applications. Irritation can already occur at this concentration.
  • the active ingredient concentration of the NSAID to be used is therefore preferably within a relatively small therapeutic window of 10-60%, preferably 20-40%, of the value customary for topical formulations.
  • a particularly preferred emulsion according to the present invention contains Diclofenac as an NSAID, with diclofenac being contained in a concentration range of 0.2 - 0.4% by weight of the emulsion. It is even more preferred if diclofenac is present in a concentration range of 0.2 - 0.35% by weight of the emulsion. Most preferred is a concentration range of 0.25-0.35% by weight. Higher proportions of lower alcohols, such as ethanol or isopropanol (>10%), increase the irritation effect and therefore counteract the pain and inflammation-relieving effects.
  • medicaments according to the present invention require the active ingredient, especially the NSAID component, to remain safely at the site of action in order to achieve the desired therapeutic effect. Therefore, the ratio of the oil phase, which contains the antifungal, to the water phase, in which the NSAID is located, moves in a relatively narrow range in the medicinal product. Solutions, emulsions or gels with a high water and/or alcohol content are to be ruled out as dosage forms according to the present invention because uncontrolled loss through leakage from the vagina is to be expected.
  • Semi-solid emulsions (oil in water or water in oil), preferably in the form of a cream, are particularly well suited to bring the active ingredients efficiently and concentrated to the surfaces covered with biofilms.
  • the viscosity of the emulsions is strongly determined by the water to oil ratio. Surprisingly, it was found that the water:oil ratio is of particular importance when formulating the emulsion. With a higher proportion of fat components, the development of the effectiveness is hindered. On the other hand, a lower fat content leads to a stronger irritating effect. To achieve an optimal therapeutic effect, the water:oil ratio should not exceed 2.7.
  • the drug is flushed out too quickly with the vaginal fluid, leaving insufficient time for the adhesion-inhibiting effect on the outer layer of the vaginal epithelium to which the fungus is attached.
  • the active substance which is washed out very quickly when the water:oil ratio is too high, can also cause an irritating effect as a side effect.
  • the NSAIDs according to the invention are in salt (or ionic) form both during incorporation and during administration. Therefore, their inclusion in the formulation is important. If the NSAID is incorporated in its free form or as a salt in the oily phase, the therapeutic effect is severely impaired. Therefore, while the antifungal is preferably incorporated and present in the oily phase, according to the method of the invention, the NSAID is typically incorporated into the aqueous phase prior to preparing the emulsion. Alternatively, the solid salt of the NSAID can be incorporated into the (largely) finished emulsion in finely crystalline or micronized form, or as a hydrogel.
  • the emulsion according to the invention is preferably suitable for vaginal application.
  • compositions that have a high content of substances that damage the mucous membranes, such as ethanol or isopropanol are unsuitable for vaginal application. It is therefore preferred that the emulsion according to the invention contains no more than 10% by weight, in particular no more than 5% by weight, of ethanol. It is also preferred that the emulsion according to the invention contains no more than 15% by weight, in particular no more than 7.5% by weight, of isopropanol.
  • the combination of a lipophilic antimycotic, of the clotrimazole structure type, with the weak acids of the NSAIDs also means that the combination is only stable in a relatively narrow pH window.
  • clotrimazole becomes unstable, while NSAIDs may experience a decrease in chemical stability in an alkaline environment (in the case of diclofenac from pH 8.00 - 8.5).
  • the chemical stability is additionally in turn from Water:oil ratio and affected by the percentage of alcoholic substances.
  • unfavorable stability conditions arise from the direct reactivity of the active ingredients.
  • the pH value of an emulsion influences the basic physiological compatibility. Relatively narrow limits are therefore also set with regard to the pH of the formulation.
  • the (aqueous phase of the emulsion) has a pH in the range from 6.5 to 8.5, preferably from 7 to 8.
  • the preservative commonly used in comparable emulsions containing only clotrimazole is not always sufficiently effective.
  • the semi-solid antifungal medicaments according to the present invention are therefore preferably protected against microbial attack with preservatives and antiseptics which are effective in the pH range of the emulsion.
  • the antiseptic content is expediently kept low so as not to impair the normal vaginal flora.
  • the biofilms that form as a result of the growth of the fungi often contain not only fungi but also other pathogenic microorganisms.
  • Preferred antiseptics are quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride and dequalinium chloride, and phenoxyethanol. Preferred concentrations are at least 0.2% by weight for benzalkonium chloride, at least 0.2% by weight for dequalinium chloride, and at least 2% by weight for phenoxyethanol.
  • the bacterial microorganisms found in the vaginal biofilms include typical intestinal germs such as Enterobacter, E. coli and/or Klebsiella pneumoniae and anaerobes such as Gardnerella vaginalis and Prevotella spp. a special role. These are probably also covered by the claimed antiseptics, but it is expedient, in proven cases of such an infection, to use an antibiotic active against anaerobes instead of the antiseptic or in addition to it. Therefore, the addition of an antibiotic, which acts against anaerobic germs, is another subject of the invention.
  • Preferred antibiotics are phosphomycin, clindamycin, metronidazole, nitrofurantoin, nitrofurazone, nitrofurantoin, nifuratel, nifuroxacin, nitroxoline, trimethoprim, sulfadiazine and cotrimoxazole.
  • Mucosal surfaces offer ideal conditions for the formation of biofilms, which are particularly resistant to therapy.
  • the vaginal microbiome contributes through the Influencing the moist, physiologically acidic environment of the vagina makes a decisive contribution to the effectiveness of topically applied dosage forms, since the availability of the medicinal substances is pH-dependent. These conditions are one of the reasons why the currently marketed topical antimycotics have only a very limited success in the therapy of chronic vulvovaginitis, especially in the presence of mixed infections with bacteria.
  • the composition of the drug combinations according to the invention is particularly suitable for the treatment of complex chronic vaginal inflammation as well.
  • emulsions according to this invention are also very suitable for the treatment of mycoses, in particular Candida mycoses, but also infections with Malassezia.
  • the emulsions according to the invention are preferably for use in the treatment of dermal and vaginal fungal infections, in particular for use in the topical treatment of vaginal fungal infections.
  • the emulsions according to the invention can be used in the treatment of infectious diseases, in particular vaginal infections caused by Candida albicans or vaginal mixed infections caused by Candida albicans and bacteria such as Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Prevotella spp.
  • a particular embodiment of the present invention lies in its use in the treatment of bacterial vaginosis.
  • Another particular embodiment of the present invention is the use in the treatment of dermal and mucosal fungal and mixed infections, preferably Candida mycoses, in particular vulvovaginal candidiasis, oropharyngeal candidiasis (oral thrush), diaper dermatitis (diaper thrush), anal eczema, intertriginous eczema, and malassezia mycoses (pityriasis versicolor ).
  • Candida mycoses in particular vulvovaginal candidiasis, oropharyngeal candidiasis (oral thrush), diaper dermatitis (diaper thrush), anal eczema, intertriginous eczema, and malassezia mycoses (pityriasis versicolor ).
  • the present invention also relates to emulsions which do not contain any antifungal or antimicrobial active ingredient. Because of their reliable release of the NSAID, which results from the special composition, these are very well suited to be used in the after-treatment of mucosal infections, especially vaginal inflammation. Such semi-solid emulsions are also very well suited to treating chronic inflammation of other causes, particularly inflammation of the mucous membranes and the tissue immediately adjacent. Examples of this arise in the follow-up treatment of chronic bladder infections, atrophic vaginitis or inflammation of the anal mucosa.
  • the emulsions according to the invention are therefore used in particular for use in the treatment of inflammations and infections of the mucous membranes, in particular vaginal infections and vaginal inflammations, especially chronic inflammations and infections.
  • FIG. 1 Phase II clinical study. Pain diaries of patients with recurrent vulvovaginal candidiasis (RVVC) containing emulsions according to the invention containing different diclofenac-Na concentrations (CP1: 0.2% by weight, CP2: 0.3% by weight, CP3: 0.4% by weight) or with a control composition were treated without Diclofenac-Na ("Comparator").
  • RVVC recurrent vulvovaginal candidiasis
  • CP2 0.3% by weight
  • CP3 0.4% by weight
  • the pain intensity was entered by the patients at the time of recording on a pain scale from 0 to 10.
  • the graph shows the mean values of the treatment groups over the course of treatment. At CP 1 there is a rapid decrease in pain intensity, but the healing curve flattens out as soon as the daily dose is halved (from day 4).
  • CP 2 shows an optimal healing process. Already on the 2nd day the pain level had dropped to 50% of the initial value.
  • Changes in preservative are associated with changes in pH.
  • the examples mentioned are prepared according to general working instructions 1.
  • the pH value is adjusted in order to achieve the optimum effect of the respective preservative by adding suitable buffer solutions, with which the respective amount of purified water has been replaced.
  • the pH value has a significant influence on the locally bioavailable amount of active ingredient due to the shift in the free active ingredient portion compared to the portion present as a salt. Depending on the pKa values of the non-steroidal anti-inflammatory drugs used, this results in a pH optimum for the combination preparations according to the present invention.
  • the pH 5.6 composition is a reference example.
  • Example 3 Influence of the aqueous phase/oil weight ratio
  • Formulations with an aqueous to oil phase ratio outside of 2.0 to 2.7 are reference formulations.
  • emulsifiers such as sorbitan monostearate and polysorbate 60, are at the interfaces between the two phases, they are not part of either the water or the oil phase.
  • the weight ratio of the water to oil phase could be calculated without considering the solutes in the phases (clotrimazole, diclofenac-Na, benzyl alcohol, cetyl stearyl alcohol).
  • this calculation method only water and propylene glycol would be assigned to the water phase in Table 3, and cetyl palmitate, 2-octyldodecanol and cetystearyl alcohol to the oil phase.
  • the water-oil ratios 2.7, 3.1, 2.4, 2.4, 2.0, 1.7 given in Tab. 3 would correspond to the values 2.9, 3.4, 2.6 according to this calculation method , 2.6, 2.1, 1.8 are equivalent to.
  • the range of 2.0 to 2.7 according to the invention would be calculated using this method correspond to a range of 2.1 to 2.9.
  • the weight ratio of the water phase to the oil phase should be calculated as shown in Table 3, i.e. including the substances dissolved in the phases.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs preparation manufacturing variant effectiveness 1.1 mefenamic acid 1g/100g Basic formula A + mefenamic acid micronized corresponds 1.2 indomethacin 0.15g/100g Basic formulation A + indomethacin micronized corresponds 1.3 ibuprofen 1g/100g Base Formula A + Ibuprofen in Hydrogel corresponds 1.4 ibuprofen 0.5g/100g Base Formula A + Ibuprofen in Hydrogel corresponds 1.5. naproxen 1g/100g Basic formulation A + Naproxen micronized corresponds
  • Emulsions with different concentrations of Diclofenac Na were prepared according to basic formulation A and their clinical effectiveness was examined.
  • Table 5 Dependence of the clinical effectiveness on the concentration of the NSAID Conc. wt% Conc. wt% Conc. wt% Conc. wt% clotrimazole 1 1 1 1 1 Diclofenac Na 0.1 0.25 0.5 0.75 sorbitan monostearate 2 2 2 2 2 Polysorbate 60 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 cetyl palmitate 3 3 3 3 3 2-octyldodecanol 13.5 13.5 13.5 13.5 cetystearyl alcohol 10 10 10 10 10 10 benzyl alcohol 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Purified Water Ph.Eur. 67.9 67.75 67.5 67.25 Total 100 100 100 100 100 Ph 7.6 7.8 8.1 8.1 Clinical Efficacy slightly degraded corresponds corresponds, slightly irritating irritating to the mucous membranes
  • the pH 5.6 formulation is a reference formulation.
  • sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl palmitate, 2-octyldodecanol and cetostearyl alcohol are melted at a temperature of 70-75°C.
  • Clotrimazole and then benzyl alcohol are added to the clear melt with stirring at a temperature of 60° C.-70° C.
  • diclofenac sodium is dissolved in purified water with heating.
  • the aqueous solution is added to the oil phase with stirring and homogenized. With slow cooling and further homogenization of the resulting w/o emulsion, a phase inversion takes place, resulting in a hydrophilic, homogeneous cream.
  • sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl palmitate, 2-octyldodecanol and cetostearyl alcohol are melted at a temperature of 70-75°C.
  • Clotrimazole is added to the clear melt with stirring at a temperature of 60° C.-70° C. and melted.
  • diclofenac sodium is dissolved in purified water with heating. After the addition of phenoxyethanol and, if appropriate, propylene glycol, the aqueous solution is added to the oil phase at a temperature of 60° C.-70° C. with stirring and homogenized.
  • Incorporation of the NSAID can also be accomplished by stirring in an NSAID dissolved in a hydrogel or by stirring in the (micronized) NSAID as a solid during emulsion preparation instead of dissolving in water.
  • Example 9 Preparation of base formulation A by incorporating the NSAID into the oil phase
  • Creams with different concentrations of Diclofenac Na were prepared according to basic recipe A according to general manufacturing instructions 2 and their clinical effectiveness was examined. Purified water was exchanged for Diclofenac Na, the content of the lipid components, the O/W emulsifier polysorbate 60 and the preservative benzyl alcohol was identical in the formulations.
  • sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl palmitate, 2-octyldodecanol and cetostearyl alcohol are melted.
  • Benzyl alcohol is added to the clear melt while stirring (lipid phase).
  • Purified water is heated to the boil and 70% of the required mass is added to the lipid phase while stirring according to the recipe (phase inversion and formation of an O/W pre-emulsion).
  • About 30% of the pre-emulsion is removed from the kettle and clotrimazole and diclofenac sodium are dispersed therein.
  • the active ingredient-containing pre-emulsion is added to the active-ingredient-free pre-emulsion in the boiler and made up to the final mass with purified water (remaining 30%).
  • the examples according to manufacturing instruction 3 show that the manufacturing process has a significant influence, which must be designed in such a way that the non-steroidal anti-inflammatory drug is incorporated via the aqueous phase and is predominantly present in the aqueous phase.
  • the active ingredient-containing pre-emulsion is added to the active-ingredient-free pre-emulsion in the boiler and made up to the final mass with purified water (remaining 30%).
  • the cream is stirred in several portions with the addition of micronized diclofenac sodium until it reaches room temperature and then passed twice over the three-roller mill for homogenization.
  • Emulsion 2 containing 0.3% by weight of diclofenac-Na, proved to be particularly advantageous. A complete clinical cure (complete freedom from symptoms during the check-up by the attending physician) was achieved in all patients in this group. In the control group, healing was only achieved in 40% of the patients.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft Emulsionen zur Behandlung von Schleimhautinfektionen, insbesondere von entzündlichen Scheideninfektionen.
  • Die WO 2007/131253 A2 betrifft die Verwendung von einem antimykotischen Wirkstoff und einem Epithelzellen- oder Endothelzellen-Adhäsionsinhibitor zur Herstellung eines Kombinationsarzneimittels zur topischen Behandlung von Candidamykosen ausgewählt aus vulvovaginaler Candidiasis, oropharyngealer Candidiasis (Mundsoor), Windeldermatitis (Windelsoor) und intertriginösem Ekzem.
  • Die WO 02/0768648 A2 betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Anwendung, enthaltend ein Antimykotikum, z.B. Terbinafin, und einen zweiten Wirkstoff, z.B. Diclofenac oder Indomethacin. Die Zusammensetzungen können zur Vorbeugung oder Behandlung von Pilzinfektionen, vor allem durch Dermatophyten, eingesetzt werden.
  • Die US 5 686 089 A betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Anwendung, die einen antimikrobiellen Wirkstoff und eine feuchtigkeitsspendende Komponente enthalten. Die Zusammensetzungen können z.B. bei vaginalen Pilzinfektionen zum Einsatz kommen.
  • Mendling et al. (Mendling, Werner, et al. "Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review." Archives of gynecology and obstetrics 293.3 (2016): 469-484) beschreibt Behandlungsmöglichkeiten von vaginalen Infektionen mit Dequaliniumchlorid.
  • Die vorliegende Erfindung stellt sich zur Aufgabe, verbesserte NSAID Präparate zur Verfügung zu stellen, die besonders gut zur Behandlung von Schleimhautinfektionen und -entzündungen geeignet sind. Insbesondere, ist es eine Aufgabe der Erfindung, Kombinationspräparate aus einem Antimykotikum und einem NSAID zur Verfügung zu stellen, die besonders gut geeignet zur topischen Behandlung von vaginalen und dermalen Pilzinfektionen sind. Derartige Emulsionen sollen auch bei hartnäckigen Pilzinfektionen, welche besonders im Vaginalbereich auftreten, wirksam sein, sowie mikrobiologisch und chemisch stabil sein.
  • Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung eine Emulsion, vorzugsweise in Form einer Salbe oder einer Creme, welche eine wässerige Phase und eine Ölphase (Fettphase) umfasst, enthaltend ein Antimykotikum und ein NSAID, dadurch gekennzeichnet, dass (a) das NSAID Diclofenac in einer Konzentration von 0,1 bis 0,5 Gewichtsprozent, Indometacin in einer Konzentration von 0,1 bis 0,4 Gewichtsprozent, Naproxen in einer Konzentration von 1 bis 5 Gewichtsprozent, Ibuprofen in einer Konzentration von 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent, Dexibuprofen in einer Konzentration von 0,25 bis 1,25 Gewichtsprozent, Ketoprofen in einer Konzentration von 0,25 bis 1,25 Gewichtsprozent, Mefenaminsäure in einer Konzentration von 0,5 bis 4 Gewichtsprozent, oder Lornixocam in einer Konzentration von 0,02 bis 0,04 Gewichtsprozent ist, wobei das NSAID in Salzform vorliegt; dass (b) das Gewichtsverhältnis der Wasser- zur Ölphase in dieser Emulsion zwischen den Werten 2,0 und 2,7 liegt, wobei das Gewichtsverhältnis unter Einbeziehen der in den Phasen gelösten Stoffen berechnet wird, wobei Emulgatoren weder der Wasser- noch der Ölphase zugerechnet werden, und dass (c) der pH Wert der Emulsion nicht unter dem Wert 6,5 und nicht über 8,5 vorzugsweise im Bereich 7,0 bis 8,0 liegt, vorzugsweise zur Behandlung von dermalen und vaginalen Pilzinfektionen. Die Erfindung betrifft auch die genannte Emulsion zur Anwendung in der Behandlung von vaginalen Pilzinfektionen, insbesondere chronischen vaginalen Pilzinfektionen, vorzugsweise wobei die Behandlung eine topische Behandlung ist.
  • Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung der genannten Emulsion gemäß den unabhängigen Ansprüchen 12-15.
  • Die vorliegende Erfindung stellt verbesserte Präparate der eingangs beschriebenen Art zur Verfügung. Insbesondere zeigen die erfindungsgemäßen Präparate neben der optimierten Pharmakokinetik durch den Angriff unmittelbar am Infektionsort auch eine optimale Pharmakodynamik. Die erfindungsgemäßen Präparate ermöglichen eine ausreichende Wirksamkeit der NSAIDs bei Einsatz niedriger - und damit nebenwirkungsarmer - Konzentrationen. Im Fall der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate wird damit nicht nur eine besonders gute Wirksamkeit des Antimykotikums ermöglicht, sondern auch das Zusammenwirken mit dem NSAID signifikant verbessert, indem durch eine niedrige Konzentration an NSAID trotzdem eine ausreichende Wirksamkeit gesichert wird, ohne die dabei auftretenden Nebenwirkungen (Reizungen, Brennen, etc.) in Kauf nehmen zu müssen. In der Praxis führt dies dazu, dass zuvor aus diesen Nebenwirkungsgründen nicht einsetzbare Kombinationen aus Antimykotikum und NSAID mit der Lehre der vorliegenden Erfindung den Patientinnen zugänglich gemacht werden können und diese Patientinnen nunmehr einer erfolgreichen Therapie zugeführt werden können. Erfindungsgemäß hat sich aber gezeigt, dass für eine optimale pharmakodynamische Wirkung die Konzentration des NSAID in der wässerigen Phase von entscheidender Bedeutung ist. Die Verfügbarmachung des eingebrachten NSAIDs wird durch das Zusammenwirken des Herstellungsprozesses, des Wasser/Öl-Verhältnisses und des pH-Wertes, durch welchen das überwiegende Vorliegen des NSAIDs in seiner Salzform gewährleistet wird, erreicht.
  • Die NSAIDs, die erfindungsgemäß zum Einsatz kommen, sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Diclofenac, Ibuprofen, Dexibuprofen, Ketoprofen, Lornoxicam, Mefenaminsäure, Naproxen und Indometacin. Die in für die topische Therapie zugelassenen Medikamenten übliche Konzentration, in der Diclofenac eingesetzt wird, liegt im Bereich von 1 bis 2% (10 mg/bzw. 20 mg/g). Erfindungsgemäß wird Diclofenac in einer Konzentration von 0,1% bis 0,5 % (1 - 5 mg pro g Creme) eingesetzt, vorzugsweise von 0,2% bis 0,35%. Die in zur topischen Therapie zugelassenen Medikamenten übliche Konzentration, in der Ibuprofen eingesetzt wird, liegt bei 5% (50 mg/g Creme/Gel). Erfindungsgemäß wird Ibuprofen eingesetzt in einer bevorzugten Menge von 0,5 bis 2,5% (5 - 25 mg pro g Creme), vorzugsweise von 1 bis 2%. Weitere Beispiele für bevorzugte NSAIDs und deren bevorzugte Mengen ("Erfindungsgemäße Konzentration") in Relation zu den 'üblichen' Dosen können aus Tabelle A ersehen werden. Tabelle A:
    Wirkstoff Einzeldosis Tageshöchstdosis Beispiel Einzeldosis Tageshöchstdosis Beispiel Erfindungsgemäße Konzentration
    oral/i.v. topisch
    Diclofenac Natrium 50 - 75 mg 150 - 225 mg Voltaren 50 mg Tabletten Voltadol Schmerzgel 1%, 10 mg/g 0,2 - 0,5 Gew%
    75 mg Amp. 40 - 80 mg 240 mg 2%, 20 mg/g
    Indometacin 25 - 75 mg 50 - 150 mg Indocid 25 mg 20-40 mg 40-80 mg IndometGel 0,1 - 0,4 Gew.%
    75 mg ret. 1%, 10 mg/g
    Naproxen 250 - 500 mg 1000 mg Naproxen FT 250/500 mg Naproxen Susp. 50 mg/ml 0,5 - 2,5 Gew%
    Ibuprofen 200 - 800 mg 2400 mg Ibuprofen FT 200/ 400/800 mg Ibutop Creme/ Gel
    100 -250 mg 1000 mg 5%, 5g/100 g 0,5-2,5 Gew.%
  • Im Rahmen der Erfindung sind die folgenden NSAIDs vorgesehen:
    NSAID Bevorzugte Konzentration (Gew. %) Bevorzugte Einzeldosis (mg)
    Diclofenac 0,1 - 0,5 (vorzugsweise 0,2 - 0,4) 4 bis 8 mg
    Indometacin 0,1 - 0,4 2 - 8 mg
    Naproxen 1 - 5 20 bis 100 mg
    Ibuprofen 0,5 - 2,5 10 bis 50 mg
    Dexibuprofen 0,25-1,25 5 bis 25 mg
    Ketoprofen 0,25-1,25 5 bis 25 mg
    Mefenaminsäure 0,5 - 4 10 - 40 mg
    Lornixocam 0,02 - 0,04 0,4 bis 0,8 mg
  • Es hat sich erfindungsgemäß gezeigt, dass die Behandlung von Pilzerkrankungen, insbesondere von Candidamykosen, besonders effektiv mit Hilfe eines Kombinationspräparates aus einem Antimykotikum mit einem Arzneistoff erfolgen kann, welcher zugleich auf die Adhäsion der Mikroorganismen Einfluss nimmt. Die Arzneimittel werden vorteilhaft topisch appliziert, weil dadurch der Wirkort unmittelbar erreicht wird und zugleich eine minimale systemische Belastung erfolgt. Solche Wirkstoffkombinationen sind in den Patenten, die aus der WO 2007/131253 A2 abgeleitet sind, geschützt.
  • Gegenstand der Erfindung sind speziell für die vaginale Applikation besonders geeignete Medikamentenkombinationen, sowie ihre Herstellung und Verwendung. Durch Beachtung der besonderen physiologischen und pathophysiologischen Gegebenheiten in der Scheide erweisen sich sowohl eine spezielle Zusammensetzung als auch ein spezieller Herstellungsprozess als besonders vorteilhaft. Die Beachtung spezifischer Parameter führt dazu, dass bei der Therapie von vaginalen Scheideninfektionen ein besonders guter therapeutischer Effekt erreicht wird.
  • Bezüglich der adhäsionshemmenden Komponente betrifft die vorliegende Verbindung nur die Gruppe der NSAIDs (non-steroidal antiinflammatoric drugs), weil Arzneistoffe dieser Gruppe neben der antiadhäsiven Wirkung, welche die Anhaftung verhindern, auch eine schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung haben. Beide Effekte, vor allem der entzündungshemmende Effekt, sind vor allem bei rezidivierenden Formen von Candidamykosen sehr willkommen, weil diese mit chronischer Entzündung und starken Schmerzen verbunden sind.
  • Vorgesehene NSAIDs sind dabei Diclofenac, Ibuprofen, Dexibuprofen Ketoprofen, Mefenaminsäure, Naproxen, Lornoxicam und Indometacin. Bevorzugte Antimykotika sind Nystatin, Ciclopirox oder Ciclopiroxolamin, oder Antimykotika aus der Gruppe der Azole (Imidazole, Triazole, Tetraazole) wie Clotrimazol, Fluconazol, Miconazol, Itraconazol, Tioconazol, Voriconazol, Bifonazol, Econazol, Isoconazol, Fenticonazol, Sertaconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Quilseconazol, Oteseconazol (VT-1161), von Ibrexafungerp (SCY-078)..
    • Strukturformel von Ibrexafungerp (SCY-078)
  • Figure imgb0001
    • Strukturformel von Oteseconazol (VT-1161)
  • Figure imgb0002
  • Überraschender Weise hat sich bei der Anwendung gezeigt, dass zur Erzielung einer optimalen Wirkung dem Verhältnis der Anteile des Antimykotikums und des NSAIDs eine besondere Bedeutung zukommt. In den Kombinationen eines Antimykotikums mit einem NSAID kann das Antimykotikum in üblichen
  • Dosierungen eingesetzt werden (Clotrimazol 1-10%, Ketokonazol 1-5%, bevorzugt 2%, Nystatin 100.000 IE/ml bzw g). Da das NSAID seine Wirkung in gleicher Weise am Erreger in der Scheide und am Scheidenepithel ausübt, ist zum einen die topische Applikation des Arzneimittels, bei welcher es ja direkt am Wirkort aufgebracht wird, deutlich einer systemischen Anwendung überlegen, zum anderen sollte deshalb das NSAID in weit niedrigeren Dosen zum Einsatz kommen, als bei den üblichen systemischen Anwendungen als Schmerzmittel. Bei der vaginalen Anwendung wird ein therapeutischer Effekt bereits ab einem Zehntel, vorzugsweise einem Fünftel einer Wirkstoffkonzentration erreicht, welche bei üblichen dermalen Formulierungen von NSAID zur Anwendung kommen (im Falle von Diclofenac 200 bis 500 mg/100g Salbe). Die niedrige Wirkstoffkonzentration ist auch deshalb besonders vorteilhaft, weil die systemische Aufnahme des NSAID vernachlässigbar wird und keinerlei Gefahr systemischer Nebenwirkungen besteht. Zugleich muss beachtet werden, dass es bei der topischen Applikation auf Schleimhäuten leicht zur Überdosierung des NSAID kommen kann (z.B. ist eine Creme mit Diclofenac: ab 0,5 % schmerzhaft und der rasche Schmerzlinderungseffekt tritt nicht mehr auf). Vor der Anwendung am Markt befindlicher NSAID-hältiger Cremes (1-2% Diclofenac, 5% Ibuprofen) auf Schleimhäuten wird in den jeweiligen Gebrauchsinformationen gewarnt (z.B. Gebrauchsinformationen Voltaren Emulgel, Ibutop-Gel), weil es zur Reizung der Schleimhäute kommt, welche dem antiinflammatorischen Effekt entgegenwirkt. Es sollte daher erfindungsgemäß das NSAID in keiner größeren Menge als 50% der üblichen niedrigsten Formulierung für dermale Anwendungen eingesetzt werden. Bei dieser Konzentration können bereits Reizungen auftreten. Damit bewegt sich die einzusetzende Wirkstoffkonzentration der NSAID vorzugsweise in einem relativ kleinen therapeutischen Fenster von 10 - 60, vorzugsweise von 20 - 40% des für topische Formulierungen üblichen Wertes. Demgemäß enthält eine besonders bevorzugte Emulsion gemäß der vorliegenden Erfindung Diclofenac als NSAID, wobei Diclofenac in einem Konzentrationsbereich von 0,2 - 0,4 Gewichtsprozent der Emulsion enthalten ist. Noch mehr bevorzugt ist es, wenn Diclofenac in einem Konzentrationsbereich von 0,2 - 0,35 Gewichtsprozent der Emulsion vorliegt. Am meisten bevorzugt ist ein Konzentrationsbereich von 0,25 - 0,35 Gewichtsprozent. Höhere Anteile an niederen Alkoholen, wie Ethanol oder Isopropanol, (>10%) verstärken den Reizeffekt und laufen daher den schmerz- und entzündungslindernden Effekten entgegen.
  • Es ist bekannt, dass die Findung einer Arzneiform zur topischen Applikation in der Scheide dadurch erschwert ist, dass es bei der Anwendung leicht zu einem Auslaufen des Arzneimittels kommen kann, was eine zuverlässige Dosierung erschwert und eine ausreichende Einwirkungsdauer verhindert. In Anbetracht des relativ engen therapeutischen Fensters setzen Medikamente gemäß der vorliegenden Erfindung zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effektes den sicheren Verbleib des Wirkstoffes, vor allem der NSAID-Komponente am Wirkort voraus. Deshalb bewegt sich im Arzneimittel das Verhältnis der Ölphase, welche das Antimykotikum enthält, zur Wasserphase, in welcher sich das NSAID befindet, in einem relativ engen Bereich. Lösungen, Emulsionen oder Gele mit hohem Wasser- und/oder Alkoholgehalt sind als Arzneiformen gemäß der vorliegenden Erfindung auszuschließen, weil ein unkontrollierter Verlust durch Auslaufen aus der Scheide zu erwarten ist.
  • Halbfeste Emulsionen (Öl in Wasser oder Wasser in Öl), vorzugsweise in Form einer Creme, sind besonders gut geeignet, um die Wirkstoffe effizient und konzentriert an die mit Biofilmen behafteten Oberflächen heranzubringen. Die Viskosität der Emulsionen wird stark durch das Wasser zu Öl Verhältnis bestimmt. Überraschender Weise zeigte sich, dass bei der Formulierung der Emulsion dem Verhältnis Wasser: Öl eine besondere Bedeutung zukommt. Bei höherem Anteil der Fettbestandteile wird die Entfaltung der Wirksamkeit behindert. Hingegen kommt es bei einem niedrigeren Fettanteil zu einer stärkeren Reizwirkung. Zur Erzielung eines optimalen therapeutischen Effektes soll das Wasser: Öl Verhältnis den Wert von 2,7 nicht übersteigen. Über diesem Bereich wird der Wirkstoff zu schnell mit dem Scheidensekret ausgeschwemmt, wodurch keine ausreichende Zeit gegeben ist, um die zur Adhäsionsunterbindung beitragende Wirkung auf die äußere Schicht des Vaginalepithels, an welchem der Pilz haftet, zu entfalten. (Der bei zu hohem Wasser: Öl Verhältnis sehr schnell ausgeschwemmte Wirkstoff kann allenfalls als Nebenwirkung zusätzlich auch einen reizenden Effekt verursachen.)
  • Es hat sich überraschender Weise gezeigt, dass chronische Pilzerkrankungen der Scheide häufig nicht durch eine stärkere Resistenz der Erreger bedingt sind, sondern vielmehr durch eine zugleich verlaufende zunächst durch die Infektion verursachte chronischen Entzündung des Scheidenepithels. In solchen chronischen Fällen kann eine Heilung nur erzielt werden, wenn der Verbleib des NSAID in der Scheide sichergestellt ist.
  • In gleicher Weise, wie ein zu hoher Wasseranteil in der Emulsion einen negativen Effekt ausübt, ist auch ein zu hoher Fettanteil zu vermeiden. In Anbetracht der niedrigen Konzentration, in welcher das NSAID eingesetzt wird, ist es zur Erzielung des therapeutischen Effektes von besonderer Wichtigkeit, dass die Freisetzung des Wirkstoffes am Wirkort rasch und nicht protrahiert erfolgt. Bei einer langsamen Freisetzung, wie sie aus der öligen Phase erfolgt, ist nicht gewährleistet, dass die erforderliche therapeutische Konzentration am Wirkort erreicht wird. Aus diesem Grund soll das Wasser: Öl Gewichtsverhältnis in der Emulsion den Wert von 2,0 nicht unterschreiten. Somit ergibt sich auch für den Wert des Wasser-Öl Gewichtsverhältnisses der erfindungsgemäßen Emulsionen ein Fenster zwischen 2,0 und 2,7, vorzugsweise zwischen 2,1 und 2,6, noch mehr bevorzugt zwischen 2,2 und 2,55.
  • Es ist wesentlich, dass die NSAIDs gemäß der Erfindung in Salzform (bzw. ionischer Form) vorliegen und zwar sowohl bei der Einarbeitung als auch bei der Anwendung. Deshalb ist deren Einbringung in die Formulierung von Bedeutung. Bei einer Einarbeitung des NSAID in seiner freien Form oder bei der Einarbeitung als Salz in die ölige Phase wird der therapeutische Effekt massiv beeinträchtigt. Während das Antimykotikum vorzugsweise in die ölige Phase eingearbeitet wird und in dieser vorliegt, wird daher nach dem Verfahren gemäß der Erfindung das NSAID vor Herstellung der Emulsion in der Regel in die wässrige Phase eingebracht. Alternativ dazu kann das feste Salz des NSAID in feinkristalliner oder mikronisierter Form, bzw. als Hydrogel in die (weitgehend) fertige Emulsion eingearbeitet werden.
  • Eine zügige Freisetzung ist dann gewährleistet, wenn in der Emulsion der Wirkstoff in der wässrigen Phase vorliegt, was voraussetzt, dass das NSAID als Salz vorliegt. Die meisten NSAIDs sind schwache Säuren mit einem pKa-Wert von 4 - 5 (Diclofenac 4,15, Ibuprofen 4,91, Mefenaminsäure 4,2, Indometacin 4,5, Naproxen 4,2). Demgemäß liegen sie bereits im schwach sauren Milieu zum Teil in freier Form vor und werden so in die Ölphase extrahiert, was zu einer reduzierten Wirkung oder zum Wirkungsverlust führen kann. Da mit sinkendem pH-Wert der Wirkstoffanteil des als freie Säure vorliegenden NSAID in der Ölphase zunimmt, ist ein pH-Wert von mindestens pH = 6 zweckmäßig, um bei den Medikamenten in den Wirkstoffkonzentrationen gemäß der Erfindung einen therapeutischen Effekt zu haben.
  • Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Emulsion geeignet für die vaginale Applikation. Ungeeignet für die vaginale Applikation sind beispielsweise Zusammensetzungen, die einen hohen Gehalt an schleimhautschädigenden Stoffen, beispielsweise Ethanol oder Isopropanol, aufweisen. Es ist daher bevorzugt, dass die erfindungsgemäße Emulsion nicht mehr als 10 Gew.%, insbesondere nicht mehr als 5 Gew.%, Ethanol enthält. Es ist außerdem bevorzugt, dass die erfindungsgemäße Emulsion nicht mehr als 15 Gew.%, insbesondere nicht mehr als 7,5 Gew.%, Isopropanol enthält.
  • Die Kombination eines lipophilen Antimykotikums, vom Strukturtyp des Clotrimazol, mit den schwachen Säuren der NSAIDs führt auch dazu, dass die Kombination nur in einem relativ engen pH-Fenster stabil ist. Unter einem pH von 6 wird Clotrimazol instabil, während es bei NSAIDs zu einer Abnahme der chemischen Stabilität im basischen Milieu kommen kann (im Fall von Diclofenac ab pH 8,00 - 8,5). Die chemische Stabilität wird zusätzlich wiederum vom Wasser:Öl-Verhältnis und vom Anteil an alkoholischen Substanzen beeinflusst. In Kombinationsmedikamenten aus Azolen und den sauren NSAIDs entstehen ungünstige Stabilitätsvoraussetzungen aus der direkten Reaktivität der Wirkstoffe. Ebenso muss beachtet werden, dass der pH-Wert einer Emulsion die grundsätzliche physiologische Verträglichkeit beeinflusst. Deshalb sind auch bezüglich des pH-Wertes der Formulierung relativ enge Grenzen gesetzt. Gemäß der Erfindung hat die (wässerige Phase der Emulsion) einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 8,5, vorzugsweise von 7 - 8.
  • Da durch die Einbringung des NSAID-Salzes in ein antimykotisches Medikament der pH-Wert alkalischer wird, ist das in vergleichbaren Emulsionen, welche nur Clotrimazol enthalten, üblicherweise verwendete Konservierungsmittel nicht immer ausreichend wirksam. Die halbfesten antimykotischen Medikamente gemäß der vorliegenden Erfindung werden daher vorzugsweise mit solchen Konservierungsmitteln und Antiseptika gegen mikrobiellen Befall geschützt, welche im pH-Bereich der Emulsion wirksam sind. In erfindungsgemäßen Medikamenten, welche zur Behandlung einer reinen Pilzinfektion eingesetzt werden, wird der Gehalt des Antiseptikums zweckmäßiger Weise niedrig gehalten, um die normale Scheidenflora nicht zu beeinträchtigen. In den Biofilmen, welche sich durch das Wachstum der Pilze bilden, sind häufig nicht nur Pilze, sondern auch andere pathogene Mikroorganismen enthalten. Alleine schon durch eine entsprechende Erhöhung der Konzentration des Antiseptikums können auch solche Mischinfektionen therapeutisch erfasst werden. Deshalb ist die Zugabe von einer höheren, für eine akute antimikrobielle Wirkung ausreichenden Menge eines Antiseptikums zu den beanspruchten Medikamenten ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Bevorzugte Antiseptika sind quartäre Ammoniumsalze, wie Benzalkoniumchlorid, und Dequaliniumchlorid, sowie Phenoxyethanol. Bevorzugte Konzentration sind mindestens 0,2 Gewichtsprozent für Benzalkoniumchlorid, mindestens 0,2 Gewichtsprozent für Dequaliniumchlorid, und mindestens 2 Gewichtsprozent für Phenoxyethanol.
  • Unter den bakteriellen Mikroorganismen, welche sich in den vaginalen Biofilmen finden, spielen typische Darmkeime, wie Enterobacter, E. coli und/oder etwa Klebsiella pneumoniae sowie Anaerobier wie Gardnerella vaginalis und Prevotella spp. eine besondere Rolle. Diese werden von den beanspruchten Antiseptika wohl ebenfalls erfasst, es ist jedoch zweckmäßig, in nachgewiesenen Fällen einer derartigen Infektion, an Stelle des Antiseptikums oder ergänzend zu diesem ein gegen Anaerobier aktives Antibiotikum einzusetzen. Deshalb ist die Zugabe eines Antibiotikums, welches gegen anaerobe Keime wirkt, ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Bevorzugte Antibiotika sind Phosphomycin, Clindamycin, Metronidazol, Nitrofurantoin, Nitrofurazon, Nitrofurantoin, Nifuratel, Nifuroxacin, Nitroxolin, Trimethoprim, Sulfadiazin und Cotrimoxazol.
  • Entscheidend für das Aufbrechen des Biofilms ist die Anwesenheit eines NSAID in den beschriebenen Konzentrationen und Bedingungen in einer Emulsion in der beschriebenen Zusammensetzung und in den beschriebenen Mengenverhältnissen.
  • Schleimhautoberflächen bieten ideale Voraussetzungen für die Ausbildung von Biofilmen, welche besonders therapieresistent sind. Das vaginale Mikrobiom trägt durch die Beeinflussung des feuchten, physiologisch sauren Milieus der Scheide entscheidend zur Wirksamkeit topisch applizierter Arzneiformen bei, da die Verfügbarkeit der Arzneistoffe pHabhängig ist. Diese Bedingungen sind eine der Mitursachen, dass die derzeit vermarkteten topischen Antimykotika nur einen sehr eingeschränkten Erfolg bei der Therapie chronischen Vulvovaginitis, vor allem bei Vorliegen von Mischinfektionen mit Bakterien, haben. Die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Arzneistoffkombinationen ist in den beschriebenen Kombinationen für die Behandlung auch komplexer chronischer Scheidenentzündungen ganz besonders geeignet.
  • Da es auch bei sehr vielen dermalen Pilzinfektionen zur Ausbildung von Biofilmen kommt, sind Emulsionen gemäß dieser Erfindung auch sehr gut zur Behandlung von Mykosen, insbesondere Candidamykosen, aber auch Infektionen mit Malassezia geeignet.
  • Demgemäß dienen die erfindungsgemäßen Emulsionen vorzugsweise zur Anwendung in der Behandlung von dermalen und vaginalen Pilzinfektionen, insbesondere zur Anwendung in der topischen Behandlung von vaginalen Pilzinfektionen. Generell können die erfindungsgemäßen Emulsionen zur Anwendung in der Behandlung von Infektionskrankheiten herangezogen werden, insbesondere von vaginalen Infektionen durch Candida albicans oder von vaginalen Mischinfektionen durch Candida albicans und Bakterien, wie Enterobacter, E.coli, Klebsiella pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Prevotella spp. Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt in der Anwendung in der Behandlung bakterieller Vaginosen. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liegt in der Anwendung in der Behandlung dermaler und mukosaler Pilz- und Mischinfektionen vorzugsweise von Candidamykosen, insbesondere vulvovaginale Candidiasis, oropharyngeale Candidiasis (Mundsoor), Windeldermatitis (Windelsoor), Analekzem, intertriginöses Ekzem, und Malasseziamykosen (Pityriasis versicolor).
  • Da im Falle von chronischen Infektionen die Entzündungen des Epithels weiterbestehen kann, sind auch solche Emulsionen Gegenstand der vorliegenden Erfindung, welche keinen antifungalen oder antimikrobiellen Wirkstoff enthalten. Wegen ihrer verlässlichen Freisetzung des NSAID, welche sich aus der speziellen Zusammensetzung ergibt sind diese sehr gut geeignet, um in der Nachbehandlung von Schleimhautinfektionen, insbesondere von vaginalen Entzündungen eingesetzt zu werden. Solche halbfesten Emulsionen sind auch sehr gut geeignet, um chronische Entzündungen anderer Ursache, besonders Entzündungen von Schleimhäuten und der unmittelbar angrenzenden Gewebe, zu behandeln. Beispiele hierfür ergeben sich in der Nachbehandlung von chronischen Blasenentzündungen, bei atropher Vaginitis oder bei Entzündungen der Analschleimhaut. Die erfindungsgemäßen Emulsionen dienen daher insbesondere zur Anwendung in der Behandlung von Schleimhautentzündungen und Schleimhautinfektionen, insbesondere von vaginalen Infektionen und vaginalen Entzündungen, vor allem chronischen Entzündungen und Infektionen.
  • Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Figuren und Beispiele näher erläutert, auf die sie jedoch nicht eingeschränkt ist.
    • Figuren:
  • Figur 1 : Klinische Phase II Studie. Schmerztagebücher von Patientinnen mit rezidivierender vulvovaginaler Candidiasis (RVVC), die mit erfindungsgemäßen Emulsionen enthaltend unterschiedliche Diclofenac-Na Konzentrationen (CP1: 0,2 Gew%, CP2: 0,3 Gew%, CP3: 0,4 Gew%) oder mit einer Kontrollzusammensetzung ohne Diclofenac-Na ("Comparator") behandelt wurden. Die Schmerzintensität wurde von den Patientinnen zu den Erfassungszeitpunkten in einer Schmerzskala von 0 bis 10 eingetragen. Das Diagramm zeigt die Mittelwerte der Behandlungsgruppen im Verlauf der Behandlung. Bei CP 1 ist eine rasche Abnahme der Schmerzintensität gegeben, Die Heilungskurve flacht allerdings ab, sobald die Tagesdosis halbiert wird (ab Tag 4). CP 2 zeigt einen optimalen Heilungsverlauf. Bereits am 2.Tag ist das Schmerzniveau auf 50% des Ausgangswertes gesunken.
    • Beispiele: Vorbemerkung
  • Veränderungen im Herstellungsverfahren und in der prozentuellen Zusammensetzung eines Öl-Wassergemisches entsprechend Basisrezeptur A zeigten überraschende Veränderungen der klinischen Wirksamkeit abseits von üblichen Dosis-Wirkungsbeziehungen. Ableitbar ist die deutlich verbesserte oder ggf. auch verringerte Wirksamkeit aus einem besonders raschen Wirkungseintritt (lokale Schmerzstillung) bzw. einer Verzögerung des Wirkungseintrittes oder der Verstärkung vorbestehender Schmerzen.
    • Beispiel 1 - Basisrezeptur
  • Tab.1: Basisrezeptur A
    Zusammensetzung der Emulsion
    Clotrimazol 1,00
    Diclofenac Na 0,20
    Sorbitanmonostearat 2,00
    Polysorbat 60 1,50
    Cetylpalmitat 3,00
    2-Octyldodecanol 13,50
    Cetostearylalkohol 10,00
    Benzylaalkohol 1,00
    Gereinigtes Wasser Ph.Eu. 67,80
    Gesamt 100,00
    Ph 7,8
  • Bei Konzentrationsänderungen des NSAIDs es wird dieses jeweils gegen gereinigtes Wasser ausgetauscht, der Gehalt der Lipidbestandteile bleibt, wenn nicht anders angeführt, gleich. Die klinische Wirksamkeit in den folgenden angeführten Präparationen wird in Bezug zu einer klinisch gut wirksamen Basisrezeptur A gesetzt.
    • Beispiel 2: Variationen des pH-Bereiches und klinische Wirksamkeit
  • Veränderungen in Bezug auf die Konservierungsmittel sind mit Veränderungen des pH-Wertes verbunden. Die Herstellung der genannten Beispiele erfolgt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift 1. Die Einstellung des pH-Wertes zur Erreichung des Wirkungsoptimums des jeweiligen Konservierungsmittels erfolgt durch Zugabe geeigneter Pufferlösungen, durch welche die jeweilige Menge an gereinigtem Wasser ersetzt wurde.
  • Der pH-Wert hat über die Verschiebung des freien Wirkstoffanteils gegenüber dem als Salz vorliegenden Anteil einen wesentlichen Einfluss auf die lokal bioverfügbare Wirkstoffmenge. In Abhängigkeit von den pKa-Werten der eingesetzten nicht-steroidalen Antiphlogistika ergibt sich daraus ein pH-Optimum der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Zusammensetzung mit einem pH-Wert von 5,6 ist ein Referenzbeispiel.
    Figure imgb0003
    • Beispiel 3: Einfluss des Gewichtsverhältnisses wässerige Phase/Öl
  • Veränderungen der Viskosität zeigen überraschenderweise schon bei geringer Variationsbreite deutliche Einflüsse auf die klinische Wirksamkeit. Die Herstellung der genannten Beispiele erfolgt nach allgemeiner Arbeitsvorschrift 1 durch Variationen im Gehalt der fettigen Bestandteile und des Wassergehaltes.
  • Eine Erhöhung des Wasseranteils und damit Erniedrigung der Viskosität führt über eine verstärkte Freisetzung und stärkere Benetzung der Schleimhäute zu lokalen Reizerscheinungen und verminderter klinischer Wirksamkeit. Tab.3: Einfluss des Gewichtsverhältnisses wässerige Phase/Öl auf die klinische Wirksamkeit
    Phase Fettanteil / Viskosität erniedrigt Basisformulierungen Fettanteil / Viskosität erhöht
    Clotrimazol Öl 1 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
    Diclofenac-Na Wasser 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
    Sorbitanmonostearat - 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
    Polysorbat 60 - 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
    Cetylpalmitat Öl 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0
    2-Octyldodecanol Öl 13,5 13,5 13,5 13,5 13,5 14,5
    Cetystearylalkohol Öl 7,5 5 10 10 14 16
    Benzylalkohol Öl 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
    Phenoxyethanol Öl 1,0
    Propylenglykol Wasser 7
    Wasser Wasser 70,2 72,7 67,75 60,7 63,7 60,7
    Total 100 100 100 100 100 100
    Klinische Wirksamkeit reizend reizend entspricht entsprich t erniedrigt erniedrigt
    Wasserphase gesamt 70,5 73,0 68,0 68,0 64,0 61,0
    Fettphase gesamt 26 23,5 28,5 28,5 32,5 35,5
    wässrige Phase / Fett 2,7 3,1 2,4 2,4 2,0 1,7
  • Formulierungen mit einem Verhältnis von wässriger zu Ölphase außerhalb 2,0 bis 2,7 sind Referenzformulierungen.
  • Zur Berechnung des Gewichtsverhältnisses der Wasser- zur Ölphase werden die einzelnen Anteile der Wasser- und der Ölphase wie in der Tabelle gezeigt aufsummiert. Da Emulgatoren, z.B. Sorbitanmonostearat und Polysorbat 60, an den Grenzflächen zwischen den zwei Phasen liegen, sind sie weder der Wasser- noch der Ölphase zuzurechnen.
  • Berechnet man das Verhältnis der wässrigen Phase zur Ölphase der konzentrierten Emulsion (d.h. dem Zwischenprodukt aus Komponenten A, B, J, C, E, G, H und der Hälfte von K) von Beispiel 2 der WO 02/0768648 A2 , erhält man ein Verhältnis von 3,1 (Ölphase: Terbinafin, Butylhydroxytoluol, Benzylalkohol, Isopropylmyristat, gesamt 11,52 g / 100 g; Wasserphase: Diclofenac-Natrium und Wassers, gesamt 35,94 g / 100 g; Verhältnis 3,1). Eine derartige Emulsion hat daher ein Wasser:Öl Verhältnis außerhalb des erfindungsgemäßen Bereichs und wäre daher im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung nicht geeignet.
  • Alternativ könnte das Gewichtsverhältnis der Wasser- zur Ölphase ohne Einbeziehen der in den Phasen gelösten Stoffen (Clotrimazol, Diclofenac-Na, Benzylalkohol, Cetylstearylalkohol) berechnet werden. Bei dieser Berechnungsweise würde in Tab. 3 lediglich Wasser und Propylenglykol der Wasserphase, und Cetylpalmitat, 2-Octyldodecanol und Cetystearylalkohol der Ölphase zugerechnet werden. Die in Tab. 3 angegebenen Wasser-Öl Verhältnisse 2,7, 3,1, 2,4, 2,4, 2,0, 1,7 würden gemäß dieser Berechnungsweise den Werten 2,9, 3,4, 2,6, 2,6, 2,1, 1,8 entsprechen. Der erfindungsgemäße Bereich von 2,0 bis 2,7 würde bei dieser Berechnungsweise einem Bereich von 2,1 bis 2,9 entsprechen.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung soll die Berechnung des Gewichtsverhältnisses der Wasser- zur Ölphase aber wie in Tab. 3 gezeigt erfolgen, d.h. unter Einbeziehen der in den Phasen gelösten Stoffen.
    • Beispiel 4: Variation des nicht-steroidalen Antiphlogistikums
  • Zu Basisrezeptur A wurden anstelle von Diclofenac verschiedene andere nicht-steroidale Antiphlogistika beigemengt und auf ihre klinische Wirksamkeit untersucht. Tab.4: Variationen von nicht-steroidalen Antiphlogistika
    Formu lierung Nr. Nicht-steroidiales Antiphlogistikum Präparation Herstellungsvariante Wirksamkeit
    1.1 Mefenaminsäure 1 g/100 g Basisrezeptur A + Mefenaminsäure mikronisiert entspricht
    1.2 Indometacin 0,15 g/100 g Basisrezeptur A + Indometacin mikronisiert entspricht
    1.3 Ibuprofen 1 g/100 g Basisrezeptur A + Ibuprofen in Hydrogel entspricht
    1.4 Ibuprofen 0,5 g/100 g Basisrezeptur A + Ibuprofen in Hydrogel entspricht
    1.5. Naproxen 1 g/100 g Basisrezeptur A + Naproxen mikronisiert entspricht
    • Beispiel 5: Konzentrationsoptimum
  • Gemäß Basisrezeptur A wurden Emulsionen mit verschiedenen Konzentrationen von Diclofenac Na hergestellt und auf ihre klinische Wirksamkeit untersucht. Tab.5: Abhängigkeit der klinischen Wirksamkeit von der Konzentration des NSAIDs
    Konz. Gew% Konz. Gew% Konz. Gew% Konz. Gew%
    Clotrimazol 1 1 1 1
    Diclofenac-Na 0,1 0,25 0,5 0,75
    Sorbitanmonostearat 2 2 2 2
    Polysorbat 60 1,5 1,5 1,5 1,5
    Cetylpalmitat 3 3 3 3
    2-Octyldodecanol 13,5 13,5 13,5 13,5
    Cetystearylalkohol 10 10 10 10
    Benzylalkohol 1 1 1 1
    Gereinigtes Wasser Ph.Eur. 67,9 67,75 67,5 67,25
    Total 100 100 100 100
    Ph 7,6 7,8 8,1 8,1
    Klin. Wirksamkeit leicht erniedrigt entspricht entspricht, leicht reizend schleimhautreizend
    • Beispiel 6: Variation von Konservierungsmitteln und mikrobiologische Stabilität
  • Durch den gemeinsamen Einsatz von Clotrimazol und NSAIDs verändern sich durch die pH-Verschiebungen im System der Emulsion sowohl mikrobiologische als auch die chemische Stabilität [Lit. Pharmakopöe] gegenüber einer vergleichbaren Clotrimazolformulierung.
  • Die Formulierung mit einem pH-Wert von 5,6 ist eine Referenzformulierung.
    Figure imgb0004
    Figure imgb0005
    • Beispiel 7: Herstellung von Basisrezeptur A, Allgemeine Herstellungsvorschrift 1:
  • Die Komponenten Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylpalmitat, 2-Octyldodecanol und Cetostearylalkohol werden bei einer Temperatur von 70-75°C aufgeschmolzen. In die Klarschmelze werden unter Rühren bei einer Temperatur von 60 °C - 70 °C Clotrimazol und anschließend Benzylalkohol zugegeben. Parallel hierzu wird Diclofenac Natrium in gereinigtem Wasser unter Erwärmung aufgelöst. Die wässrige Lösung wird unter Rühren zur Ölphase zugegeben und homogenisiert. Unter langsamem Abkühlen unter weiterer Homogenisierung der entstehenden w/o-Emulsion findet eine Phasenumkehr statt, bei welcher eine hydrophile, homogene Creme entsteht. Tab. 8: Formulierungen nach Basis Rezeptur A, Herstellungsvorschrift 1
    Bestandteile der Emulsion
    Clotrimazol 1,00 1,00
    Diclofenac Na 0,20 0,30
    Sorbitanmonostearat 2,00 2,00
    Polysorbat 60 1,50 1,50
    Cetylpalmitat 3,00 3,00
    2-Octyldodecanol 13,50 13,50
    Cetostearylalkohol 10,00 10,00
    Benzylalkohol 1,00 1,00
    Gereinigtes Wasser Ph.Eu. 67,80 67,70
    100,00 100,00
  • Die klinische Wirksamkeit der Rezepturen in Tabelle 8 ist ident.
    • Allgemeine Herstellungsvorschrift 2
  • Die Komponenten Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylpalmitat, 2-Octyldodecanol und Cetostearylalkohol werden bei einer Temperatur von 70-75°C aufgeschmolzen. In die Klarschmelze wird unter Rühren bei einer Temperatur von 60 °C - 70 °C Clotrimazol zugegeben und aufgeschmolzen. Parallel hierzu wird Diclofenac Natrium in gereinigtem Wasser unter Erwärmung aufgelöst. Nach Zugabe von Phenoxyethanol und gegebenenfalls Propylenglykol wird die wässrige Lösung bei einer Temperatur von 60°C - 70°C C unter Rühren zur Ölphase zugegeben und homogenisiert. Unter langsamem Abkühlen unter weiterer Homogenisierung der anfangs entstehenden w/o-Emulsion findet eine Phasenumkehr zu einer o/w-Emulsion statt, bei welcher eine hydrophile, homogene Creme entsteht. (Klin. Ergebnisse siehe Tab.6)
  • Die Einarbeitung des NSAIDs kann anstelle des Auflösens in Wasser auch durch Einrühren eines in einem Hydrogel aufgelösten NSAID oder durch Einrühren des (mikronisierten) NSAIDs als Feststoff während der Emulsionsbereitung erfolgen.
    • Beispiel 9: Herstellung von Basisrezeptur A durch Einarbeitung des NSAID in die Ölphase
  • Cremes mit verschiedenen Konzentrationen von Diclofenac Na wurden nach Basisrezeptur A nach allgemeiner Herstellungsvorschrift 2 hergestellt und auf ihre klinische Wirksamkeit untersucht. Gereinigtes Wasser wurde gegen Diclofenac Na ausgetauscht, der Gehalt der Lipidbestandteile, des O/W-Emulgators Polysorbat 60 und des Konservierungsmittels Benzylalkohol war in den Rezepturen identisch.
    • Allgemeine Herstellungsvorschrift 3
  • Die Komponenten Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylpalmitat, 2-Octyldodecanol und Cetostearylalkohol werden aufgeschmolzen. In die Klarschmelze wird unter Rühren Benzylalkohol gegeben (Lipidphase). Gereinigtes Wasser wird zum Sieden erhitzt und 70% der erforderlichen Masse entsprechend Rezeptur unter Rühren in die Lipidphase gegeben (Phasenumkehr und Bildung einer O/W-Präemulsion). Etwa 30% der Präemulsion werden aus dem Kessel genommen und darin Clotrimazol und Diclofenac-Natrium dispergiert. Die wirkstoffhaltige Präemulsion wird in den Kessel zur wirkstofffreien Präemulsion gegeben und mit gereinigtem Wasser (restliche 30%) auf die Endmasse aufgefüllt. Die Creme wird bis zum Erreichen von Raumtemperatur gerührt und abschließend zur Homogenisierung zweimal über den Dreiwalzenstuhl gegeben (pH 6,99). Tab. 9: Formulierungen nach Basis Rezeptur A, Herstellungsvorschrift 3.
    Zusammensetzung
    Clotrimazol 2,00 2,00
    Diclofenac Na 0,10 0,20
    Sorbitanmonostearat 2,00 2,00
    Polysorbat 60 1,50 1,50
    Cetylpalmitat 3,00 3,00
    2-Octyldodecanol 13,50 13,50
    Cetostearylalkohol 10,00 10,00
    Benzylaalkohol 1,00 1,00
    Gereinigtes Wasser Ph.Eu. 66,90 66,80
    100,00 100,00
    Klin. Wirksamkeit erniedrigt erniedrigt
  • Aus den Beispielen nach Herstellungsvorschrift 3 ergibt sich ein wesentlicher Einfluss des Herstellungsprozesses, der so gestaltet sein muss, dass das nicht-steroidale Antiphlogistikum über die wässrige Phase eingearbeitet wird und vorwiegend in der wässrigen Phase vorliegt.
    • Beispiel 10: Herstellung von Basisrezeptur A
  • Herstellung von Basisrezeptur A mit Einarbeitung eines nicht-steroidialen Antiphlogistikums (Diclofenac Na) nach allgemeiner Herstellungsvorschrift 4:
    Die Komponenten Sorbitanmonostearat, Polysorbat 60, Cetylpalmitat, 2-Octyldodecanol und Cetostearylalkohol werden aufgeschmolzen. In die Klarschmelze wird unter Rühren Benzylalkohol gegeben (Lipidphase). Gereinigtes Wasser wird zum Sieden erhitzt und 70% der erforderlichen Masse entsprechend Rezeptur unter Rühren in die Lipidphase gegeben (Phasenumkehr und Bildung einer O/W-Präemulsion). Etwa 30% der Präemulsion werden aus dem Kessel genommen und darin Clotrimazol dispergiert. Die wirkstoffhaltige Präemulsion wird in den Kessel zur wirkstofffreien Präemulsion gegeben und mit gereinigtem Wasser (restliche 30%) auf die Endmasse aufgefüllt. Die Creme wird unter Zugabe von mikronisiertem Diclofenac Natrium in mehreren Portionen bis zum Erreichen der Raumtemperatur gerührt und abschließend zur Homogenisierung zweimal über den Dreiwalzenstuhl gegeben.
    • Beispiel 11: Klinische Phase II Studie
  • Die klinische Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Emulsionen zur Behandlung von chronischen Vaginalinfektionen wurde in einer klinischen Phase II Studie untersucht.
  • Gemäß Allgemeiner Herstellungsvorschrift 1 wurden drei erfindungsgemäße Emulsionen mit verschiedenen Konzentrationen von Diclofenac Na hergestellt. Als Kontrolle wurde eine Emulsion ohne NSAID verwendet:
    • Emulsion CP1: 0,2 Gew.% Diclofenac Na
    • Emulsion CP2: 0,3 Gew.% Diclofenac Na
    • Emulsion CP3: 0,4 Gew.% Diclofenac Na
    • Emulsion Comparator: 0 Gew.% Diclofenac Na
  • Behandelt wurden 31 Patientinnen mit chronisch-rezidivierenden Vaginalinfektionen (chronischrezidivierende vulvovaginale Candidiasis, RVVC). Bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Symptomatik mit mindestens mittelgradigen Beschwerden wurden die Patientinnen nach positivem Pilznachweis in die Studie eingeschlossen. In den ersten 3 Tagen wurden zweimal täglich 2,5 ml Creme mittels Applikator intravaginal verabreicht, in den folgenden 3 Tagen wurde einmal täglich 2,5 ml Creme appliziert. Nach 7 - 10 Tagen erfolgte eine Kontrolluntersuchung.
  • Jede der drei erfindungsgemäßen Emulsionen führte zu einem besseren Heilerfolg als die Kontrolle, die kein NSAID enthielt. Als besonders vorteilhaft erwies sich Emulsion 2, enthaltend 0,3 Gew% Diclofenac-Na. Eine komplette klinische Heilung (komplette Beschwerdefreiheit bei Kontrolluntersuchung durch den behandelnden Arzt) wurde bei allen Patientinnen dieser Gruppe erzielt. In der Kontrollgruppe wurde lediglich eine Heilung bei 40% der Patientinnen erreicht.
  • Als weiterer klinischer Parameter - zusätzlich zum Heileffekt - wurde die Entwicklung der Schmerzen bei den chronischen Patientinnen (Schmerztagebuch) herangezogen. Die Schmerzintensität wurde von den Patientinnen zu den Erfassungszeitpunkten in einer Schmerzskala von 0 bis 10 eingetragen. Die Mittelwerte der Behandlungsgruppen im Verlauf der Behandlung sind in Figur 1 dargestellt. Bei gleichbleibender Konzentration des Antimykotikums ergab sich, dass in der höchsten Konzentration des NSAIDs (Emulsion 3) der Heilverlauf zwar einen besseren Verlauf im Vergleich zur Kontrolle ergab, die Abnahme der Schmerzintensität jedoch keinen wesentlichen Unterschied zur Kontrollgruppe zeigte. Die optimale Konzentration (Emulsion 2), bei welcher alle Patientinnen geheilt waren, führte rasch zur vollständigen Reduktion der Schmerzen. Die deutliche Dosisabhängigkeit zeigte sich auch bei den Patientinnen mit der niedrigsten Konzentration (Emulsion 1), bei welchen die Schmerzen deutlich abnahmen, bis von deiner zweimaltägigen auf eine einmaltägige Dosierung umgestellt wurde, worauf sich der Heilungsprozess entsprechend verlangsamte (siehe Figur 1).
  • In parallel durchgeführten mikrobiologischen Tests konnte gezeigt werden, dass keine der Patientinnen mit resistenten Candida-Stämmen infiziert war, dennoch sprach der überwiegende Teil der RVVC-Patientinnen nicht auf die antifungale Therapie an.

Claims (15)

  1. Eine Emulsion mit einer wässerigen Phase und einer Ölphase, enthaltend ein Antimykotikum und ein NSAID, dadurch gekennzeichnet, dass (a) das NSAID Diclofenac in einer Konzentration von 0,1 bis 0,5 Gewichtsprozent, Indometacin in einer Konzentration von 0,1 bis 0,4 Gewichtsprozent, Naproxen in einer Konzentration von 1 bis 5 Gewichtsprozent, Ibuprofen in einer Konzentration von 0,5 bis 2,5 Gewichtsprozent, Dexibuprofen in einer Konzentration von 0,25 bis 1,25 Gewichtsprozent, Ketoprofen in einer Konzentration von 0,25 bis 1,25 Gewichtsprozent, Mefenaminsäure in einer Konzentration von 0,5 bis 4 Gewichtsprozent, oder Lornixocam in einer Konzentration von 0,02 bis 0,04 Gewichtsprozent ist, wobei das NSAID in Salzform vorliegt; dass (b) das Gewichtsverhältnis der Wasser- zur Ölphase in dieser Emulsion zwischen den Werten 2,0 und 2,7 liegt, wobei das Gewichtsverhältnis unter Einbeziehen der in den Phasen gelösten Stoffen berechnet wird, wobei Emulgatoren weder der Wasser- noch der Ölphase zugerechnet werden, und dass (c) der pH Wert der Emulsion nicht unter dem Wert 6,5 und nicht über 8,5 vorzugsweise im Bereich 7,0 bis 8,0 liegt.
  2. Eine Emulsion gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Salbe oder einer Creme vorliegt.
  3. Eine Emulsion gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Emulsion halbfest ist.
  4. Eine Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Antimykotikum Nystatin, Ciclopirox oder Ciclopiroxolamin, oder ein Antimykotikum aus der Gruppe der Azole, vorzugsweise Clotrimazol, Fluconazol, Miconazol, Itraconazol, Tioconazol, Voriconazol, Bifonazol, Econazol, Isoconazol, Fenticonazol, Sertaconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Quilseconazol, Oteseconazol (VT-1161) oder Ibrexafungerp (SCY-078), insbesondere Clotrimazol, ist.
  5. Eine Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das NSAID Diclofenac ist und dieses in einem Konzentrationsbereich von 0,2 - 0,4 Gewichtsprozent der Emulsion enthalten ist.
  6. Eine Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, in welcher ein im pH-Bereich der Emulsion aktives Konservierungsmittel enthalten ist, vorzugsweise wobei das Konservierungsmittel Phenoxyethanol oder Propylenglykol oder eine Kombination dieser beiden, oder Dequaliniumchlorid ist.
  7. Eine Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass weiters ein gegen bakterielle Keime wirkendes Antibiotikum enthalten ist, wobei das das Antibiotikum vorzugsweise Phosphomycin, Clindamycin, Metronidazol, Nitrofurantoin, Nitrofurazon, Nitrofurantoin, Nifuratel, Nifuroxacin, Nitroxolin, Trimethoprim, Sulfadiazin, oder Cotrimoxazol ist.
  8. Eine Emulsion gemäß einer der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass weiters ein Antiseptikum enthalten ist, vorzugsweise in einer für eine akute antimikrobielle Wirkung ausreichenden Menge, wobei das Antiseptikum vorzugsweise ein quartäres Ammoniumsalz ist, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Benzalkoniumchlorid, vorzugsweise in einer Konzentration von mindestens 0,2 Gewichtsprozent; Dequaliniumchlorid, vorzugsweise in einer Konzentration von mindestens 0,2 Gewichtsprozent; und Phenoxyethanol, vorzugsweise in einer Konzentration von mindestens 2 Gewichtsprozent.
  9. Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Anwendung in der Behandlung von vaginalen Pilzinfektionen, insbesondere von chronischen vaginalen Pilzinfektionen, vorzugsweise wobei die Behandlung eine topische Behandlung ist.
  10. Emulsion zur Anwendung gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die vaginale Pilzinfektion eine vaginale Mischinfektion durch Candida albicans und Bakterien, wie Enterobacter, E.coli, Klebsiella pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Prevotella spp. ist.
  11. Emulsion zur Anwendung gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass die vaginale Pilzinfektion eine Candidamykose ist, insbesondere vulvovaginale Candidiasis.
  12. Ein Verfahren zur Herstellung einer Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Herstellung der Emulsion das NSAID über die wässrige Phase eingebracht wird.
  13. Ein Verfahren zur Herstellung einer Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das NSAID als feinkristallines oder mikronisiertes Salz in die das Antimykotikum enthaltene Emulsion eingebracht wird.
  14. Ein Verfahren zur Herstellung einer Emulsion gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das NSAID über ein Hydrogel in die das Antimykotikum enthaltene Emulsion eingebracht wird.
  15. Ein Verfahren zur Herstellung einer Emulsion gemäß Anspruch 7 oder 8, bei welchem die Zugabe der Stoffe so erfolgt, dass eine therapeutisch wirksame antibakterielle Wirkung erzielt wird.
EP18799563.4A 2017-11-14 2018-11-14 Emulsionen zur behandlung von schleimhautinfektionen Active EP3709968B1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HRP20231507TT HRP20231507T1 (hr) 2017-11-14 2018-11-14 Emulzije za liječenje vaginalnih infekcija
RS20231111A RS64869B1 (sr) 2017-11-14 2018-11-14 Emulzije za lečenje vaginalnih infekcija

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17201650.3A EP3482743A1 (de) 2017-11-14 2017-11-14 Emulsionen zur behandlung von scheideninfektionen
EP17201651.1A EP3482744A1 (de) 2017-11-14 2017-11-14 Emulsionen zur topischen behandlung urogenitaler und dermaler infektionen
PCT/EP2018/081253 WO2019096857A1 (de) 2017-11-14 2018-11-14 Emulsionen zur behandlung von schleimhautinfektionen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EP3709968A1 EP3709968A1 (de) 2020-09-23
EP3709968B1 true EP3709968B1 (de) 2023-08-23
EP3709968C0 EP3709968C0 (de) 2023-08-23

Family

ID=64172522

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP18799563.4A Active EP3709968B1 (de) 2017-11-14 2018-11-14 Emulsionen zur behandlung von schleimhautinfektionen
EP18799567.5A Active EP3709969B1 (de) 2017-11-14 2018-11-14 Emulsionen zur topischen behandlung von dermalen infektionen und schleimhautinfektionen

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP18799567.5A Active EP3709969B1 (de) 2017-11-14 2018-11-14 Emulsionen zur topischen behandlung von dermalen infektionen und schleimhautinfektionen

Country Status (18)

Country Link
US (3) US11779538B2 (de)
EP (2) EP3709968B1 (de)
JP (2) JP7419241B2 (de)
KR (2) KR102657908B1 (de)
CN (2) CN111601585B (de)
AU (2) AU2018367122A1 (de)
BR (2) BR112020009454A2 (de)
CA (2) CA3082720A1 (de)
CL (2) CL2020001272A1 (de)
ES (2) ES2963977T3 (de)
HR (2) HRP20231507T1 (de)
HU (2) HUE065778T2 (de)
IL (2) IL274630A (de)
MX (2) MX2020005056A (de)
PL (2) PL3709969T3 (de)
RS (1) RS64869B1 (de)
UA (2) UA126597C2 (de)
WO (2) WO2019096857A1 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3709968B1 (de) * 2017-11-14 2023-08-23 ProFem GmbH Emulsionen zur behandlung von schleimhautinfektionen
CN112691075B (zh) * 2020-12-31 2023-06-20 海南海神同洲制药有限公司 一种硝酸舍他康唑乳膏及其制备方法
CN113520993B (zh) * 2021-07-30 2022-07-29 海南海神同洲制药有限公司 一种低粘度硝酸舍他康唑乳膏的制备方法及其制备的产品

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09510185A (ja) 1993-12-23 1997-10-14 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 組織モイスチャライジング及び抗菌組成物
EP0923937B1 (de) * 1997-12-08 2004-03-10 Council of Scientific and Industrial Research Kräuter formulierung mit therapeutischer und kosmetischer verwendung zur behandlung von allgemeinen hauterkrankungen
IL142037A0 (en) * 2001-03-15 2002-03-10 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing a non-steroidal anti-inflammatory drug
GB0108082D0 (en) 2001-03-30 2001-05-23 Novartis Consumer Health Sa Topical composition
US20070292355A1 (en) 2002-10-25 2007-12-20 Foamix Ltd. Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof
CN1856294A (zh) * 2003-08-25 2006-11-01 弗米克斯有限公司 渗透性药物泡沫
CA2651726C (en) * 2006-05-12 2015-12-15 Pharmacon - Forschung Und Beratung Gmbh Use of combination preparations, comprising antimycotics
JP4526598B2 (ja) * 2007-08-29 2010-08-18 祐徳薬品工業株式会社 乳化型外用剤およびその製造方法
DE102008034944B4 (de) 2008-07-26 2017-03-16 Arivine Pharma Ag Mikroemulsion
UA111147C2 (uk) * 2009-11-11 2016-04-11 Байєр Б.В. Способи та композиції для лікування або профілактики зовнішнього отиту
AT11910U1 (de) * 2010-03-31 2011-07-15 Helmut Dr Vockner Zusammensetzung enhaltend chlorhexidin, ein bisphosphonat und ein nsaid
EP2630952A1 (de) * 2012-02-23 2013-08-28 Novagali Pharma S.A. Selbstkonservierende Öldispersionen enthaltend Borsäure
CN103655459A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 中国药科大学 一种多功能微乳凝胶制剂及其制备工艺
WO2016069952A1 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Sreedhar Rao Rayudu Anti-acne composition and methods of use
US20170290810A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Anti-fungal compositions for treating nails and methods for fabricating and using thereof
EP3709968B1 (de) 2017-11-14 2023-08-23 ProFem GmbH Emulsionen zur behandlung von schleimhautinfektionen

Also Published As

Publication number Publication date
MX2020005056A (es) 2020-10-28
WO2019096857A1 (de) 2019-05-23
PL3709969T3 (pl) 2024-02-19
EP3709969A1 (de) 2020-09-23
US20200281852A1 (en) 2020-09-10
JP2021503002A (ja) 2021-02-04
CA3082720A1 (en) 2019-05-23
MX2020005055A (es) 2020-10-28
JP7378409B2 (ja) 2023-11-13
IL274630A (en) 2020-06-30
IL274631A (en) 2020-06-30
EP3709968A1 (de) 2020-09-23
HUE064253T2 (hu) 2024-03-28
UA126691C2 (uk) 2023-01-11
US11266600B2 (en) 2022-03-08
AU2018367116A1 (en) 2020-06-04
JP7419241B2 (ja) 2024-01-22
WO2019096863A1 (de) 2019-05-23
US20230414505A1 (en) 2023-12-28
CN111601585A (zh) 2020-08-28
CN111629711A (zh) 2020-09-04
CL2020001273A1 (es) 2020-10-30
KR102657908B1 (ko) 2024-04-17
EP3709969B1 (de) 2023-08-23
HRP20231507T1 (hr) 2024-03-01
AU2018367122A1 (en) 2020-06-04
EP3709968C0 (de) 2023-08-23
PL3709968T3 (pl) 2024-02-19
HRP20231508T1 (hr) 2024-03-01
KR102658716B1 (ko) 2024-04-18
US20200281853A1 (en) 2020-09-10
HUE065778T2 (hu) 2024-06-28
RS64869B1 (sr) 2023-12-29
CN111601585B (zh) 2023-10-13
ES2963980T3 (es) 2024-04-03
BR112020009454A2 (pt) 2020-10-13
CL2020001272A1 (es) 2020-10-30
KR20200087792A (ko) 2020-07-21
CA3082727A1 (en) 2019-05-23
JP2021503001A (ja) 2021-02-04
US11779538B2 (en) 2023-10-10
BR112020009458A2 (pt) 2020-10-27
ES2963977T3 (es) 2024-04-03
EP3709969C0 (de) 2023-08-23
CN111629711B (zh) 2024-04-02
UA126597C2 (uk) 2022-11-02
KR20200089283A (ko) 2020-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2214658B1 (de) Osmolythaltige zubereitung zur anwendung bei trockenen schleimhäuten
DE69521686T2 (de) Ophtalmische zubereitung niedriger viskosität
EP3709968B1 (de) Emulsionen zur behandlung von schleimhautinfektionen
EP3182957B1 (de) Cineolhaltige zusammensetzung für die nasale applikation
WO2009062746A2 (de) Topische arzneimittel zur antimykotischen therapie
EP1532986B1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Rhinitiden
DE102008036725B4 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung für die nasale Applikation
DE202017104738U1 (de) Neue Zusammensetzung für die nasale Applikation
EP1196159B1 (de) Verwendung von tosylchloramid(en) zur behandlung von erkrankungen der haut, der schleimhaut, von organen und geweben
EP3482743A1 (de) Emulsionen zur behandlung von scheideninfektionen
WO2024187210A1 (de) Kombinationsarzneimittel zur behandlung und reduktion der rückfallraten vaginaler mykosen
EP3273997B1 (de) Zusammensetzung für die behandlung von rhinitis
EP3189829A1 (de) Mittel mit anti-mykotischer wirkung
EA042713B1 (ru) Эмульсия для лечения инфекций слизистой оболочки
EP3482744A1 (de) Emulsionen zur topischen behandlung urogenitaler und dermaler infektionen

Legal Events

Date Code Title Description
REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: TUEP

Ref document number: P20231507T

Country of ref document: HR

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: UNKNOWN

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE

PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

17P Request for examination filed

Effective date: 20200610

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
RAV Requested validation state of the european patent: fee paid

Extension state: MD

Effective date: 20200610

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: EXAMINATION IS IN PROGRESS

17Q First examination report despatched

Effective date: 20220630

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: GRANT OF PATENT IS INTENDED

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Ipc: A61K 31/4706 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61P 15/02 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61P 29/00 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61P 31/10 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61P 31/04 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61Q 7/00 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 31/192 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 31/7056 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 31/665 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 31/496 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 31/4174 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 31/196 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 31/14 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 9/107 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 9/06 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 47/18 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 47/10 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 45/06 20060101ALI20230223BHEP

Ipc: A61K 9/00 20060101AFI20230223BHEP

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20230323

GRAS Grant fee paid

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE PATENT HAS BEEN GRANTED

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

REG Reference to a national code

Ref country code: GB

Ref legal event code: FG4D

Free format text: NOT ENGLISH

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: EP

REG Reference to a national code

Ref country code: IE

Ref legal event code: FG4D

Free format text: LANGUAGE OF EP DOCUMENT: GERMAN

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R096

Ref document number: 502018013080

Country of ref document: DE

U01 Request for unitary effect filed

Effective date: 20230919

U07 Unitary effect registered

Designated state(s): AT BE BG DE DK EE FI FR IT LT LU LV MT NL PT SE SI

Effective date: 20230925

U20 Renewal fee paid [unitary effect]

Year of fee payment: 6

Effective date: 20231103

REG Reference to a national code

Ref country code: NO

Ref legal event code: T2

Effective date: 20230823

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: GR

Payment date: 20231128

Year of fee payment: 6

Ref country code: GB

Payment date: 20231220

Year of fee payment: 6

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: ES

Payment date: 20231215

Year of fee payment: 6

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IS

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20231223

REG Reference to a national code

Ref country code: GR

Ref legal event code: EP

Ref document number: 20230402284

Country of ref document: GR

Effective date: 20240110

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IS

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20231223

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: TR

Payment date: 20231207

Year of fee payment: 6

Ref country code: RS

Payment date: 20231212

Year of fee payment: 6

Ref country code: RO

Payment date: 20231206

Year of fee payment: 6

Ref country code: NO

Payment date: 20231218

Year of fee payment: 6

Ref country code: IE

Payment date: 20231128

Year of fee payment: 6

Ref country code: HU

Payment date: 20231213

Year of fee payment: 6

Ref country code: CZ

Payment date: 20231204

Year of fee payment: 6

REG Reference to a national code

Ref country code: SK

Ref legal event code: T3

Ref document number: E 42908

Country of ref document: SK

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: ODRP

Ref document number: P20231507T

Country of ref document: HR

Payment date: 20231207

Year of fee payment: 6

REG Reference to a national code

Ref country code: HR

Ref legal event code: T1PR

Ref document number: P20231507

Country of ref document: HR

REG Reference to a national code

Ref country code: HU

Ref legal event code: AG4A

Ref document number: E064253

Country of ref document: HU

REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FG2A

Ref document number: 2963977

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: T3

Effective date: 20240403

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SM

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20230823

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SK

Payment date: 20231212

Year of fee payment: 6

Ref country code: CH

Payment date: 20240110

Year of fee payment: 6

VS25 Lapsed in a validation state [announced via postgrant information from nat. office to epo]

Ref country code: MD

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20230823

REG Reference to a national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: R097

Ref document number: 502018013080

Country of ref document: DE

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: PL

Payment date: 20231204

Year of fee payment: 6

Ref country code: HR

Payment date: 20240214

Year of fee payment: 6

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MC

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20230823

26N No opposition filed

Effective date: 20240524

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MC

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 20230823

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: CY

Payment date: 20231204

Year of fee payment: 6