CN111601585A - 用于治疗粘膜感染的乳剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种乳剂，例如为油膏或乳膏的形式，其包含油相和含有NSAID的水相，其特征在于(a)NSAID在水相中的浓度范围是这些活性物质的标准浓度的一半至十分之一，(b)该乳剂中水相与油相的重量比在2.0至2.7之间，并且(c)乳剂的pH值不低于6.5且不高于8.5，优选在7.0至8.0的范围内，特别是用于局部治疗阴道真菌感染。

Description

用于治疗粘膜感染的乳剂

本发明涉及用于治疗粘膜感染、特别是炎性阴道感染的乳剂(Emulsionen)。

WO2007/131253A2涉及抗真菌活性物质和上皮或内皮细胞粘附抑制剂在制备用于局部治疗(topischen Behandlung)念珠菌真菌病的组合药物中的用途，所述念珠菌真菌病是选自外阴念珠菌病、口咽念珠菌病(口鹅口疮)、尿道皮炎(尿布疹)、以及三叉湿疹。

WO02/0768648A2涉及一些用于局部施用的药物组合物，其包含抗真菌药例如特比萘芬(Terbinafin)和第二活性物质例如双氯芬酸或吲哚美辛(indomethacin)。这些组合物可用于预防或治疗真菌感染，特别是由皮肤真菌引起的那些。

US5686089A涉及用于局部施用的药物组合物，它们包含抗微生物活性物质和保湿成分。这些组合物可以用于例如阴道真菌感染。

Mendling等(Mendling，Werner等，“Use of locally delivereddequaliniumchloride in the treatment of vaginal infections:a review.”Archivesof gynecology and obstetrics 293.3(2016)：469-484)描述了用地喹氯铵(dequaliniumchlorid)治疗阴道感染的可能性。

本发明的目的是提供改进的NSAID制剂

其特别适合于治疗粘膜感染和炎症。具体地，本发明的目的是提供抗真菌剂和NSAID的组合制剂，这些制剂特别好地适合于局部治疗阴道和皮肤真菌感染。这些乳剂也应对顽固的真菌感染、尤其是出现在阴道区域的真菌感染有效，并且这些乳剂应具有微生物学和化学稳定性。

因此，本发明涉及一种乳剂，优选为油膏(Salbe)或乳膏(Creme)的形式，其包含油相(脂肪相)和含有NSAID的水相，其特征在于(a)NSAID在水相中的浓度范围是相对于其他制剂中这些活性物质惯常使用的单剂量浓度的一半至十分之一，(b)该乳剂中水相与油相的重量比在2.0至2.7之间，并且(c)该乳剂的pH值不低于6.5且不高于8.5，优选在7.0至8.0的范围内，优选用于治疗粘膜感染和粘膜炎症，特别是用于局部治疗粘膜感染和粘膜炎症。

因此，本发明涉及一种乳剂，优选为油膏或乳膏的形式，其包含油相(脂肪相)和含有抗真菌剂和NSAID的水相，其特征在于(a)NSAID在水相中的浓度范围是相对于其他制剂中这些活性物质惯常使用的单剂量浓度的一半至十分之一，(b)该乳剂中水相与油相的重量比在2.0至2.7之间，并且(c)该乳剂的pH值不低于6.5且不高于8.5，优选在7.0至8.0的范围内，优选用于皮肤和阴道真菌感染的治疗，特别是用于阴道真菌感染的局部治疗。

本发明提供了引言中所述类型的改进的制剂。特别地，根据本发明的制剂不仅通过直接攻击感染部位显示出优化的药代动力学，而且还显示出最佳的药效学。当使用低的-并因而几乎没有副作用的-浓度时，根据本发明的制剂使NSAIDs足够有效。在根据本发明的组合制剂的情况下，不仅使得抗真菌剂的特别好的功效成为可能，而且与NSAID的相互作用也被显著改善，因为通过低浓度的NSAID确保了足够的效力，而没有发生副作用(刺激，灼烧感)等。在实践中，这导致以下事实：通过本发明的教导，可以使先前由于这些副作用原因而不能使用的抗真菌剂和NSAID的组合物可用于本发明的患者，并且这些患者现在可以被成功治疗。然而，根据本发明，已经表明NSAID在水相中的浓度对于最佳药效学作用至关重要。引入的NSAID的可用性是通过制备过程、水/油比以及pH值的相互作用实现的，这确保了NSAID在其盐形式中的优势存在。

根据本发明使用的优选的NSAID选自双氯芬酸(Diclofenac)，布非昔马克(Bufexamac)，布洛芬(Ibuprofen)，地昔布洛芬(Dexibuprofen)，酮洛芬(Ketoprofen)，氟比洛芬(Flurbiprofen)，吡罗昔康(Piroxicam)，美洛昔康(Meloxicam)，氯洛昔康(Lornoxicam)，氟芬那酸(Flufenamic acid)，美芬那酸(Mefenamic acid)，萘普生(Naproxen)和吲哚美辛(Indometacin)。批准用于局部治疗的药物中双氯芬酸的常用浓度为1-2％(10mg/g或20mg/g)。根据本发明，双氯芬酸的使用浓度为0.1％至0.5％(每克乳膏1-5mg)，优选0.2％至0.35％。批准用于局部治疗的药物中布洛芬的常用浓度为5％(50mg/g乳膏/凝胶)。根据本发明，布洛芬的优选用量为0.5至2.5％(每克乳膏5-25mg)，优选1-2％。表A中列出了优选NSAIDs及其相对于“常规”剂量的优选量(“本发明的浓度”)的其他例子。

表A:

在本发明的上下文中，特别优选以下NSAID：

NSAID优选的浓度(重量％)	优选的单剂量(mg)
		双氯芬酸0.1-0.5(优选0.2-0.4)	4-8mg
吲哚美辛0.1-0.4	2-8mg
		萘普生1-5	20-100mg
布洛芬0.5-2.5	10-50mg
		地昔布洛芬0.25-1.25	5-25mg
酮洛芬0.25-1.25	5-25mg
		美芬那酸0.5-4	10-40mg
氯洛昔康0.02-0.04	0.4-0.8mg

根据本发明已经显示，借助于包含抗真菌剂和影响微生物粘附的药物的组合制剂可以特别有效地进行真菌疾病、特别是念珠菌病的治疗。这类药物局部施用是有利的，因为这样能直接到达作用部位，对全身的负担最小。活性物质的这种组合受WO 2007/131253 A2的专利保护。

本发明涉及特别适合于阴道应用的药物组合及其制备和用途。通过考察阴道中的特殊生理和病理生理状况，证明特定的组合物和特定的制造工艺都是特别有利的。观察特定参数导致在治疗阴道感染中获得特别好的治疗效果。

关于抑制粘附的成分，本发明化合物仅涉及NSAIDs类(非甾体类抗炎药)，因为该类药物除了具有抗粘附作用(防止粘附)之外还具有镇痛和抗炎作用。这两种作用，特别是抗炎作用，在复发型念珠菌病中特别受欢迎，因为这类念珠菌病伴有慢性炎症和严重疼痛。

优选的NSAID是双氯芬酸，布洛芬，地昔布洛芬，酮洛芬，氟比洛芬，甲芬那酸，萘普生，氯洛昔康和吲哚美辛。优选的抗真菌药是制霉菌素(Nystatin)，环吡酮(Ciclopirox)或环吡氧胺(Ciclopiroxolamine)，或选自唑类(咪唑，三唑，四唑)的抗真菌药，例如克霉唑(Clotrimazol)，氟康唑(Fluconazol)，咪康唑(Miconazol)，伊曲康唑(Itraconazol)，噻康唑(Tioconazol)，伏立康唑(Voriconazol)，联苯苄唑(Bifonazol)，益康唑(Econazol)，异康唑(Isoconazol)，芬替康唑(Fenticonazol)，舍他康唑(Sertaconazol)，酮康唑(Ketoconazol)，泊沙康唑(Posaconazol)，奎赛康唑(Quilseconazol)，奥替赛康唑(Oteseconazol)(VT-1161)，源自Ibrexafungerp(SCY-078)。

Ibrexafungerp(SCY-078)的结构式

奥替赛康唑(VT-1161)的结构式

令人惊讶地，已显示出抗真菌剂和NSAID的用量占比之比对于达到最佳效果特别重要。在将抗真菌药与NSAID组合使用时，抗真菌药可以使用常规剂量(克霉唑1-10％，酮康唑1-5％，优选2％，制霉菌素100,000IE/ml或g)。由于NSAID对阴道和阴道上皮的病原体具有相同的作用，因此，一方面药物的局部施用是直接在作用部位施用，这明显优于全身应用，另一方面，也因此NSAID的用量要比作为止痛药全身应用时的常规剂量低得多。通过在阴道用药，可将活性成分的浓度降低至NSAID皮肤制剂常用浓度(在双氯芬酸的情况下，为200至500mg/100g油膏)的十分之一，优选五分之一。活性物质浓度低也是特别有利的，因为NSAID的全身摄入可以忽略不计，没有全身性副作用的风险。同时，须注意，涂在粘膜上很容易导致NSAID过量(例如，双氯芬酸乳膏：从0.5％开始就有疼痛感，不再出现快速止痛效果)。对于在粘膜上使用市售任何含NSAID的乳膏(1-2％双氯芬酸，5％布洛芬)，多种使用说明书(例如扶他林乳胶剂(Voltaren Emulgel)，布洛芬胶(Ibutop-Gel)说明书)都警告说，这会引起粘膜刺激，从而抵消抗炎作用。因此，本发明NSAID的用量不应大于通常最低皮肤用量的50％。在此浓度下，可能会产生刺激。因此，所用NSAID的活性成分用量优选在相对较小的治疗窗口内变动，该窗口为局部制剂常规用量的10-60％，优选为20-40％。因此，根据本发明的特别优选的乳剂包含双氯芬酸作为NSAID，双氯芬酸的用量为乳剂重量的0.2-0.4％。更优选双氯芬酸的浓度范围为乳剂重量的0.2-0.35％。最优选0.25-0.35重量％。较高比例的低级醇(例如乙醇或异丙醇)(>10％)会增加刺激作用，从而抵消止痛和抗炎作用。

众所周知，阴道局部施用的剂型很难找到，因为施用过程中药物容易泄漏，这使得很难确保所需药量和足够的暴露时间。鉴于相对较窄的治疗窗口，为了获得所需的治疗效果，本发明的药物所需活性物质，特别是NSAID组分，要安全地保留在作用部位。因此，含有抗真菌剂的油相与NSAID所在的水相的比例处于较窄的范围内。水和/或醇含量高的溶液、乳剂或凝胶剂不作为本发明的剂型使用，因为可以预料从阴道漏出而导致不受控制的损失。

半固体乳剂(水包油或油包水)，优选为乳膏形式，特别适合将活性成分有效和集中地涂到具有菌膜(Biofilmen)的表面上。乳剂的粘度

很大程度上取决于水与油的比例。出乎意料的是，发现水:油的比例在乳剂的配制中特别重要。随着脂肪成分比例的增加，功效的发挥受到阻碍。另一方面，较低的脂肪比例导致更大的刺激作用。为了达到最佳的治疗效果，水油比不应超过2.7。高于此水平，活性成分会过快地随阴道分泌物而被冲洗掉，结果是没有足够的时间在有真菌附着的阴道上皮外层上发挥其抑制粘附的作用。(如果水油比过高，被快速冲洗掉的活性成分大多数情况下还会引起刺激性副作用。)

令人惊讶地，已经表明，阴道的慢性真菌疾病通常不是由病原体的较强耐受力引起的，而是由该感染初始引起的阴道上皮并发性慢性炎症所致。在这类慢性病中，只有确保NSAID留在阴道中才能实现治愈。

就像乳剂中水过多会产生负面影响一样，应避免过多的脂肪。考虑到NSAID的用量少，特别重要的是，为了达到治疗效果，活性物质在作用部位的释放是迅速的并且不持久。缓慢释放，例如从油相释放，不能保证在作用部位达到所需的治疗浓度。因此，乳剂中水与油的重量比应不小于2.0。故本发明乳剂的水油重量比的值也具有2.0和2.7之间，优选2.1和2.6之间，甚至更优选2.2和2.55之间的窗口。

无论是在掺入过程中还是在使用过程中，本发明的NSAID都必须为盐形式(或离子形式)。因此，将它们掺入制剂中是很重要的。当NSAID以其游离形式掺入或当以盐形式掺入油相中时，治疗效果被大大削弱。因此，尽管抗真菌剂优选掺入油相中并存在于油相中，但是通常在按本发明方法制备乳剂之前将NSAID引入水相中。或者，可以将NSAID的固体盐以细结晶或微粉化形式或以水凝胶形式掺入(基本)成型的乳剂中。

如果活性成分存在于乳剂的水相中，则可以确保快速释放，前提是NSAID以盐形式存在。大多数NSAID是pKa为4-5的弱酸(双氯芬酸4.15，布洛芬4.91，美芬那酸4.2，吲哚美辛4.5，萘普生4.2)。因此，它们在弱酸性环境中已经部分地呈游离形式，因此被提取到油相中，这可能导致效果降低或活性降低。由于以游离酸形式存在的NSAID的活性物质的比例在油相中随pH值的降低而增加，因此至少pH＝6的pH值是有利的，以便在本发明的活性物质浓度下，所述药物具有治疗作用。

优选地，根据本发明的乳剂适合于阴道施用。例如，具有高含量的破坏粘膜的物质例如乙醇或异丙醇的组合物不适合阴道施用。因此，优选根据本发明的乳剂包含不超过10重量％，特别是不超过5重量％的乙醇。还优选的是，根据本发明的乳剂包含不超过15重量％，特别是不超过7.5重量％的异丙醇。

克霉唑结构类型的亲脂性抗真菌剂与NSAIDs的弱酸结合使用也意味着该组合仅在相对较窄的pH范围内稳定。克霉唑在pH低于6时变得不稳定，而NSAID在碱性环境中化学稳定性可能会下降(双氯芬酸在pH 8.00-8.5就是如此)。水油比和酒精类物质的比例也会影响化学稳定性。在唑类和酸性NSAID的组合药物中，不利的稳定性要求来自于活性成分的直接反应性。还必须注意，乳剂的pH值会影响基本的生理相容性。由于这个原因，对制剂的pH值也设定了相对狭窄的界值范围。根据本发明，(乳剂的水相的)pH值范围为6.5至8.5，优选为7-8。

由于将NSAID盐引入抗真菌药中会使pH值更具碱性，因此在仅含克霉唑的可比乳剂中常用的防腐剂并不总是足够有效。因此，根据本发明的半固体抗真菌药物优选被在乳剂pH范围内有效的防腐剂和抗菌剂(Antiseptika)保护以防止微生物侵袭。在用于治疗单纯真菌感染的本发明药物中，为了不损害正常的阴道菌群，防腐剂的含量宜保持低水平。由真菌生长形成的菌膜通常不仅包含真菌，而且还包含其他病原微生物。单独增加抗菌剂的浓度也可以用于治疗性检测这种混合感染。因此，向所要求保护的药物中添加足以实现急性抗菌作用的更多量的抗菌剂是本发明的另一个目的。优选的抗菌剂是季铵盐，例如苯扎氯铵和地喹氯铵，以及苯氧乙醇。对于苯扎氯铵，优选的浓度为至少0.2重量％，对于地喹氯铵为至少0.2重量％，对于苯氧乙醇为至少2重量％。

在阴道菌膜中发现的各种细菌微生物中，典型的肠道菌如肠杆菌(Enterobacter)，大肠埃希氏菌和/或肺炎克雷伯菌，以及厌氧菌如阴道加德纳菌和普氏杆菌(Prevotella spp.)，都发挥着特定作用。这些可能也被要求保护的抗菌剂所覆盖，但是在证实有这种感染的病例中，建议使用具有抗厌氧菌活性的抗生素作为抗菌剂的替代或补充。因此，添加抗厌氧菌的抗生素是本发明的另一目的。优选的抗生素是磷霉素(Phosphomycin)，克林霉素(Clindamycin)，甲硝唑(Metronidazol)，硝基呋喃妥因(Nitrofurantoin)，硝基呋喃酮(Nitrofurazon)，硝基呋喃妥因(Nitrofurantoin)，硝呋太尔(Nifuratel)，硝呋沙星(Nifuroxacin)，硝羟喹啉(Nitroxolin)，甲氧苄氨嘧啶(Trimethoprim)，磺胺嘧啶(Sulfadiazin)和复方新诺明(Cotrimoxazol)。

破坏菌膜的决定性因素是NSAID在所述组成和所述比例下于乳剂中存在的浓度和条件。

粘膜表面为菌膜的形成提供了理想的条件，这些条件都对治疗特别能耐受。通过影响阴道潮湿的、生理酸性的环境，阴道微生物组群对局部施用的药剂形式的功效起决定性作用，因为这些药物的可利用性取决于pH。这些条件是目前市售的局部用抗真菌药在治疗慢性外阴阴道炎方面，特别是在有细菌混合感染的情况下，取得非常有限的成功的原因之一。本发明多种药物组合的组成，在所述的这些组合情形中，也特别适合于治疗复杂的慢性阴道感染。

由于在许多皮肤真菌感染中也形成了菌膜，因此本发明的乳剂也非常适合于治疗真菌病，特别是念珠菌病，以及马拉色菌(Malassezia)感染。

因此，根据本发明的乳剂优选用于皮肤和阴道真菌感染的治疗，特别是用于阴道真菌感染的局部治疗。通常，本发明的乳剂可用于治疗传染病，尤其由白色念珠菌引起的阴道感染或由白色念珠菌和细菌引起的混合阴道感染，所述细菌如肠杆菌，大肠埃希氏菌，肺炎克雷伯菌，阴道加德纳菌，或普氏杆菌。本发明的一个具体实施方案是治疗细菌性阴道病。本发明的另一个具体实施方案是用于治疗皮肤和粘膜的真菌感染和混合感染，优选念珠菌属真菌病(Candidamykosen)，特别是外阴念珠菌病(vulvovaginale Candidiasis)，口咽念珠菌病(oropharyngeale Candidiasis)(口腔鹅口疮)，尿布皮炎(尿布疹)，肛门湿疹，擦烂性湿疹(intertriginous Ekzem)和马拉色菌真菌病(花斑糠疹(Pityriasisversicolor))。

由于在慢性感染的情况下上皮的炎症会持续，因此本发明还涉及不含任何抗真菌或抗微生物活性成分的乳剂。这些乳剂因特定组成而可靠地释放NSAID，故非常适合用于粘膜感染(尤其是阴道炎症)的随访治疗(Nachbehandlung)。这种半固体乳剂也非常适合于治疗其他原因引起的慢性炎症，特别是粘膜和紧邻组织的炎症。这样的例子可以在慢性膀胱炎，萎缩性阴道炎或肛门粘膜炎症的随访治疗中找到。因此，根据本发明的乳剂特别用于治疗粘膜炎症和粘膜感染，特别是阴道感染和阴道炎症，特别是慢性炎症和感染。

参考以下附图和实施例更详细地解释本发明，但是本发明不限于此。

附图：

图1：临床II期研究。经本发明乳剂或对照组合物(“比较剂”)治疗的复发性外阴阴道念珠菌病(RVVC)患者的疼痛日记，本发明乳剂含有不同量双氯芬酸钠(CP1：0.2重量％，CP2：0.3重量％，CP3：0.4重量％)，对照组合物不含双氯芬酸钠。患者在记录时以0到10的疼痛等级记录疼痛强度。该图显示了治疗过程中各治疗组的平均值。在CP 1，疼痛强度迅速降低。一旦每日剂量减半(从第4天起)，治愈曲线马上就趋于平坦。CP 2显示了最佳治愈过程。第2天，疼痛程度已降至初始值的50％。

实施例：

初步说明

对应于基础制剂A的水包油混合物在制备方法和百分比组成方面的改变显示出临床效力方面远超常规剂-效关系的惊人变化。效果的显着改善或可能降低的原因可能是起效特别迅速(局部疼痛缓解)或起效延迟或原有疼痛加剧。

实施例1–基础制剂

乳剂组成
		克霉唑	1.00
双氯芬酸钠	0.20
		脱水山梨醇单硬脂酸酯	2.00
聚山梨酸酯60	1.50
		十六烷基棕榈酸酯	3.00
2-辛基十二烷醇	13.50
		鲸蜡硬脂醇	10.00
苯甲醇	1.00
		纯净水Ph.Eu.(欧洲药典)	67.80
总计	100.00
		Ph	7.8

表1：基础制剂A

如果NSAID的浓度发生变化，则将其交换为纯净水，除非另有说明，否则脂质成分的含量保持不变。下列制剂的临床效力与临床有效的基础制剂A有关。

实施例2:pH范围和临床效力的变化

防腐剂的变化与pH值的变化有关。所提及的实例根据总体制备说明1来制备。通过添加已替换了对应量纯净水的合适缓冲溶液，从而通过调节pH值而达到目标防腐剂的最佳效果。

通过改变活性成分的游离部分相比于以盐形式存在的部分的比例，pH值对活性成分的局部生物利用量具有重大影响。根据所用的非甾体抗炎药的pKa值，这导致根据本发明的组合制剂的最适pH。

表2：临床效力的pH依赖性

实施例3:水相/油重量比的影响

出人意料的是，即使变化范围很小，粘度的变化对临床效力也显示出明显的影响。所提及的实例根据总体制备说明1通过改变脂肪组分的含量和水含量来制备。

含水量增加，粘度因此会降低，这会通过促进粘膜脱落和增加其润湿性而导致局部刺激和降低临床效力。

表3:水相/油重量比对临床效力的影响

为了计算水相与油相的重量比，将水相和油相的各个比例加在一起，如表所示。由于乳化剂(例如脱水山梨醇单硬脂酸酯(sorbitan monostearate)和聚山梨酯60(polysorbate 60))位于两相之间的界面处，因此它们既不属于水相也不属于油相。

如果计算WO02/0768648A2实施例2的浓缩乳液(即组分A，B，J，C，E，G，H和一半K的中间产物)的水相与油相比例，则得到的比率为3.1(油相：特比萘芬，丁基羟基甲苯，苯甲醇，肉豆蔻酸异丙酯，总计11.52g/100g；水相：双氯芬酸钠和水，总计35.94g/100g；比率3.1)。因此，这种乳剂的水油比不在本发明范围内，因此不适用于本发明。

或者，可以计算水相与油相的重量比，而不包括溶解在这些相中的物质(克霉唑，双氯芬酸钠，苯甲醇，十六烷基硬脂醇)。使用这种计算方法，表3中仅将水和丙二醇指定为水相，而将十六烷基棕榈酸酯(Cetylpalmitat)，2-辛基十二烷醇(Octyldodecanol)和十六烷基硬脂醇(Cetystearylalkohol)指定为油相。根据此计算方法，表3中给出的水油比2.7、3.1、2.4、2.4、2.0、1.7将对应于2.9、3.4、2.6、2.6、2.1、1.8。本发明的2.0～2.7范围将对应于按此计算方法的2.1～2.9范围。

然而，在本发明的上下文中，水相与油相的重量比应如表3所示进行计算，即包括溶解在各个相中的这些物质。

实施例4:非甾体类抗炎药的变化

将多种其他非甾体抗炎药添加到基本制剂A中，代替双氯芬酸，并检查了它们的临床效力。

表4：非甾体类抗炎药的变化

实施例5:最佳浓度

根据基础制剂A，制备了具有不同浓度的双氯芬酸钠的乳剂，并检查了它们的临床效力。

表5：临床效力对NSAID浓度的依赖性

实施例6:防腐剂和微生物稳定性的变化

克霉唑和NSAIDs的联合使用，会由于乳剂系统中的pH值变化，使得微生物学特性和化学稳定性[Lit.

]相对于可比的克霉唑制剂而言发生变化。

表6：带有不同防腐剂的变体

实施例7：

制备基础制剂A

总体制备说明1：

将脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、棕榈酸十六烷基酯、2-辛基十二烷醇和鲸蜡硬脂醇(Cetostearylalkohol)这些组分在70-75℃的温度下熔化。将克霉唑、继而苯甲醇在60℃-70℃的温度下边搅拌边添加到透明熔体中。同时，将双氯芬酸钠加热溶解在纯净水中。将此水溶液在搅拌下加入到油相中并均质化。随着缓慢冷却并使所得的油包水乳剂进一步均质化，发生相变，这导致形成亲水的均质乳膏。

乳剂的组成成分
			克霉唑	1.00	1.00
双氯芬酸钠	0.20	0.30
			脱水山梨醇单硬脂酸酯	2.00	2.00
聚山梨酸酯60	1.50	1.50
			十六烷基棕榈酸酯	3.00	3.00
2-辛基十二烷醇	13.50	13.50
			鲸蜡硬脂醇	10.00	10.00
苯甲醇	1.00	1.00
			纯净水Ph.Eur.	67.80	67.70
	100.00	100.00

表8:基于制剂A、制备说明1的各种制剂

表8中各制剂的临床效力是相同的。

总体制备说明2

将脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、棕榈酸十六烷基酯、2-辛基十二烷醇和鲸蜡硬脂醇这些组分在70-75℃的温度下熔化。将克霉唑在60℃-70℃的温度下边搅拌边添加到透明熔体中，然后熔化。同时，将双氯芬酸钠加热溶解在纯净水中。在添加苯氧乙醇和任选添加丙二醇后，将此水溶液在搅拌下于60℃-70℃的温度下添加到油相中并均质化。随着缓慢冷却以及最初形成的油包水乳剂进一步均质化，发生相转化，变成水包油乳剂，从而产生了亲水的均质乳膏。(临床结果见表6)

乳剂制备过程中NSAID的掺入方式，除了将NSAID溶于水中以外，还可以是通过搅拌混入被溶于水凝胶中的NSAID或搅拌混入固体(微粉化(mikronisierten))的NSAID来实现。

实施例9:通过将NSAID掺入油相来制备基础制剂A

按照总体制备说明2中的基础制剂A，制备具有不同浓度双氯芬酸钠的乳膏，并测试其临床效力。将纯净水换为双氯芬酸钠；这些制剂中的脂质组分，水包油乳化剂聚山梨酯60和防腐剂苯甲醇的含量是相同的。

总体制备说明3

将脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、棕榈酸十六烷基酯、2-辛基十二烷醇和鲸蜡硬脂醇这些组分熔化。将苯甲醇搅拌着加入到澄清的熔体中(脂质相)。将纯净水加热至沸腾，并在搅拌下将制剂的70％所需质量添加到脂质相中(相变和水包油预乳剂的形成)。从容器中除去约30％的预乳剂，并将克霉唑和双氯芬酸钠分散在其中。将含有活性成分的预乳剂加入不含活性成分的预乳剂的容器中，并用纯净水补足(剩余30％)至最终质量。搅拌乳膏直至达到室温，然后两次通过三辊磨机进行均质化(pH 6.99)。

表9：基于制剂A、制备说明3的各种制剂。

从制备说明3的示例可看出，制备过程具有重大影响，必须这样设计，即非甾体抗炎剂通过水相掺入并且主要在水相中。

实施例10:基础制剂A的制备

按照总体制备说明4利用非甾体抗炎剂(双氯芬酸钠)的掺入来制备基础制剂A：

将脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、棕榈酸十六烷基酯、2-辛基十二烷醇和鲸蜡硬脂醇这些组分熔化。将苯甲醇搅拌着加入到澄清的熔体中(脂质相)。将纯净水加热至沸腾，并在搅拌下将制剂的70％所需质量添加到脂质相中(相变和水包油预乳剂的形成)。从容器中除去约30％的预乳剂，并将克霉唑分散在其中。将含有活性成分的预乳剂加入不含活性成分的预乳剂的容器中，并用纯净水补足(剩余30％)至最终质量。搅拌乳膏并分几部分加入微粉化的双氯芬酸钠，直至达到室温，然后两次通过三辊磨机进行均质化。

实施例11:临床II期研究

在临床II期研究中检查了本发明乳剂治疗慢性阴道感染的临床效力。

根据总体制备说明1，制得三种具有不同浓度双氯芬酸钠的本发明乳剂。用不含NSAID的乳剂作对照：

-乳剂CP1：0.2重量％双氯芬酸钠

-乳剂CP2：0.3重量％双氯芬酸钠

-乳剂CP3：0.4重量％双氯芬酸钠

-乳剂比较剂：0重量％双氯芬酸钠

治疗了31例慢性复发性阴道感染(慢性复发性外阴阴道念珠菌病，RVVC)患者。在有相应临床症状且至少有中度不适的情况下，在真菌检测阳性后将患者纳入研究。在最初的3天中，每天两次使用涂抹器在阴道内施用2.5ml乳膏；在接下来的3天中，每天一次施用2.5ml乳膏。7-10天后进行检查。

与不含NSAID的对照相比，本发明三种乳剂中的每一种均导致更好的治愈成功。包含0.3重量％双氯芬酸钠的乳剂2被证明是特别有利的。该组所有患者均获得了完全的临床治愈(在主治医生检查后完全没有症状)。在对照组中，只有40％的患者得到了治愈。

除了治愈效果外，另一个临床参数是慢性患者的疼痛进展(疼痛日记)。患者在记录时以0至10的疼痛等级输入疼痛强度。在治疗过程中各治疗组的平均值示于图1。发现在抗真菌剂浓度保持不变的情况下，在最高浓度的NSAID(乳剂3)中，治愈过程比对照组更好，但是疼痛强度的降低与对照组相比没有显著差异。所有患者均已治愈的最佳浓度(乳剂2)迅速导致疼痛完全减轻。在最低浓度(乳剂1)的患者中，也明显存在剂量依赖性，此组患者的疼痛明显减轻，直到剂量从每天两次改为每天一次，此后治愈过程相应地减慢了(见图1)。

并行进行的微生物学测试表明，这些患者无一被抗药性念珠菌菌株感染，但大多数RVVC患者对抗真菌治疗无反应。

因此，本发明涉及以下优选实施方案：

1.一种乳剂，其包含油相和含有NSAID的水相，其特征在于(a)NSAID在水相中的浓度范围相当于这些活性物质惯常浓度的一半至十分之一，(b)该乳剂中水相与油相的重量比在2.0至2.7之间，并且(c)该乳剂的pH值不低于6.5且不高于8.5，优选在7.0至8.0的范围内。

2.一种乳剂，具有油相和包含抗真菌剂和NSAID的水相，其特征在于：(a)NSAID在水相中的浓度范围相当于这些活性物质惯常浓度的一半至十分之一，(b)该乳剂中水相与油相的重量比在2.0和2.7之间，并且(c)该乳剂的pH值不小于6.5且不大于8.5，优选在7.0至8.0的范围内。

3.根据实施方案1或2的乳剂，其特征在于，所述乳剂中水相与油相的重量比在2.1与2.6之间，优选在2.2与2.55之间。

4.根据实施方案1至3之一的乳剂，其特征在于，所述乳剂的pH值在7.0至8.5的范围内，优选在7.5至8.0的范围内。

5.根据实施方案1至4中任一项的乳剂，其特征在于其为油膏或乳膏的形式。

6.根据实施方案1至5之一的乳剂，其特征在于该乳剂是半固体。

7.根据实施方案1至6之一的乳剂，其特征在于，抗真菌剂是制霉菌素，环吡酮或环吡氧胺，或选自唑类的抗真菌剂，优选克霉唑，氟康唑，咪康唑，伊曲康唑，噻康唑，伏立康唑，联苯苄唑，益康唑，异康唑，芬替康唑，舍他康唑，酮康唑，泊沙康唑，奎赛康唑，奥替赛康唑(VT-1161)或Ibrexafungerp(SCY-078)。

8.根据实施方案1至7之一的乳剂，其特征在于该抗真菌剂是克霉唑。

9.根据实施方案1至8之一的乳剂，其特征在于，NSAID为双氯芬酸，优选浓度为0.2至0.5重量％，布洛芬，优选浓度为0.5至2.5重量％，布非昔马克，地昔布洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，吡罗昔康，美洛昔康，氯洛昔康，氟芬那酸，美芬那酸，吲哚美辛，优选浓度为0.1至0.4重量％，或萘普生，优选浓度为0.5至2.5重量％。

10.根据实施方案1～9之一的乳剂，其特征在于，NSAID是双氯芬酸，并且其含量为乳剂重量的0.2～0.4％。

11.根据实施方案1～10之一的乳剂，含有在所述乳剂的pH范围内有活性的防腐剂。

12.根据实施方案11的乳剂，其中的防腐剂是苯氧乙醇或丙二醇或这两者的组合。

13.根据实施方案11的乳剂，其中的防腐剂是地喹氯铵。

14.根据实施方案1～13之一的乳剂，其特征在于，还含有能有效抗细菌的抗生素。

15.根据实施方案14的乳剂，其特征在于，所述抗生素是磷霉素，克林霉素，甲硝唑，硝基呋喃妥因，硝基呋喃酮，硝基呋喃妥因，硝呋太尔，硝呋沙星，硝羟喹啉，甲氧苄氨嘧啶，磺胺嘧啶或复方新诺明。

16.根据实施方案1～15之一的乳剂，其特征在于，还包含抗菌剂，优选抗菌剂的量足以引起急性抗菌作用。

17.根据实施方案16的乳剂，其特征在于，所述抗菌剂是季铵盐。

18.根据实施方案16或17的乳剂，其特征在于，所述抗菌剂选自：苯扎氯铵，优选浓度为至少0.2重量％；地喹氯铵，优选浓度至少为0.2重量％；苯氧乙醇，优选浓度至少为2重量％。

19.根据实施方案1～18之一的乳剂，其用于治疗皮肤感染和阴道真菌感染。

20.根据实施方案1～19之一的乳剂，其用于阴道真菌感染的局部治疗。

21.根据实施方案1～20之一的乳剂，其用于治疗慢性泌尿生殖道感染。

22.根据实施方案1～21之一的乳剂，其用于治疗慢性阴道真菌感染。

23.根据实施方案1～22之一的乳剂，其用于治疗传染病，尤其是白色念珠菌引起的阴道感染。

24.根据实施方案1～23之一的乳剂，其用于治疗传染病，特别是白色念珠菌和细菌的混合阴道感染，所述细菌例如肠杆菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、阴道加德纳菌、和普氏杆菌。

25.根据实施方案1～24之一的乳剂，其用于治疗细菌性阴道病。

26.根据实施方案1～25之一的乳剂，其用于治疗皮肤或粘膜的真菌感染，优选念珠菌属真菌病，特别是外阴念珠菌病，口咽念珠菌病(口腔鹅口疮)，尿布皮炎(尿布疹)，肛门湿疹，擦烂性湿疹和马拉色菌真菌病。

27.根据实施方案1～26之一的乳剂，其用于治疗粘膜炎症，特别是粘膜的慢性炎症。

28.根据实施方案1～27之一的乳剂，其用于治疗粘膜感染，特别是慢性粘膜感染。

29.根据实施方案1～28之一的乳剂，其用于粘膜感染、尤其是阴道炎症的随访治疗。

30.根据实施方案29的乳剂，其特征在于，所述阴道炎症是慢性的。

31.根据实施方案1～30之一的乳剂，其用于治疗粘膜和紧邻组织的炎症。

32.根据实施方案1～31之一的乳剂，其用于慢性膀胱炎的随访治疗。

33.根据实施方案1～32之一的乳剂，其用于治疗萎缩性阴道炎。

34.根据实施方案1～33之一的乳剂，其用于治疗肛门粘膜的炎症。

35.制备实施方案1～34之一的乳剂的方法，其特征在于，在制备乳剂的过程中，通过水相引入NSAID。

36.制备实施方案1～35之一的乳剂的方法，其特征在于，NSAID以微细结晶或微粉化盐的形式引入含有抗真菌剂的乳剂中。

37.制备实施方案1～36之一的乳剂的方法，其特征在于，通过水凝胶将NSAID引入含有抗真菌剂的乳剂中。

38.制备实施方案1～37之一的乳剂的方法，其中以获得有治疗效果的抗菌作用的方式添加所述各种物质。

Claims (32)

1.一种乳剂，其包含油相和含有NSAID的水相，其特征在于(a)NSAID在水相中的浓度范围相当于这些活性物质惯常浓度的一半至十分之一，(b)该乳剂中水相与油相的重量比在2.0至2.7之间，并且(c)该乳剂的pH值不低于6.5且不高于8.5，优选在7.0至8.0的范围内。

2.一种乳剂，具有油相和包含抗真菌剂和NSAID的水相，其特征在于：(a)NSAID在水相中的浓度范围相当于这些活性物质惯常浓度的一半至十分之一，(b)该乳剂中水相与油相的重量比在2.0和2.7之间，并且(c)该乳剂的pH值不小于6.5且不大于8.5，优选在7.0至8.0的范围内。

3.根据权利要求1或2的乳剂，其特征在于，为油膏或乳膏形式。

4.根据权利要求1～3之一的乳剂，其特征在于，所述乳剂为半固体。

5.根据权利要求1～4之一的乳剂，其特征在于，抗真菌剂是制霉菌素，环吡酮或环吡氧胺，或选自唑类的抗真菌剂，优选克霉唑，氟康唑，咪康唑，伊曲康唑，噻康唑，伏立康唑，联苯苄唑，益康唑，异康唑，芬替康唑，舍他康唑，酮康唑，泊沙康唑，奎赛康唑，奥替赛康唑(VT-1161)或Ibrexafungerp(SCY-078)；和/或其特征在于，NSAID为双氯芬酸，优选浓度为0.2至0.5重量％，布洛芬，优选浓度为0.5至2.5重量％，布非昔马克，地昔布洛芬，氟比洛芬，酮洛芬，吡罗昔康，美洛昔康，氯洛昔康，氟芬那酸，美芬那酸，吲哚美辛，优选浓度为0.1至0.4重量％，或萘普生，优选浓度为0.5至2.5重量％。

6.根据权利要求1～5之一的乳剂，其特征在于，抗真菌剂是克霉唑。

7.根据权利要求1～6之一的乳剂，其特征在于，NSAID是双氯芬酸，并且其含量为乳剂重量的0.2～0.4％。

8.根据权利要求1～7之一的乳剂，含有在所述乳剂的pH范围内有活性的防腐剂。

9.根据权利要求8的乳剂,其中的防腐剂是苯氧乙醇或丙二醇或这两者组合。

10.根据权利要求8的乳剂,其中的防腐剂是地喹氯铵。

11.根据权利要求1～10之一的乳剂，其特征在于，还含有能有效抗细菌的抗生素，所述抗生素优选是磷霉素，克林霉素，甲硝唑，硝基呋喃妥因，硝基呋喃酮，硝基呋喃妥因，硝呋太尔，硝呋沙星，硝羟喹啉，甲氧苄氨嘧啶，磺胺嘧啶，或复方新诺明。

12.根据权利要求1～11之一的乳剂，其特征在于，还包含抗菌剂，优选抗菌剂的量足以引起急性抗菌作用，抗菌剂优选是季铵盐。

13.根据权利要求12的乳剂，其特征在于，所述抗菌剂选自：苯扎氯铵，优选浓度为至少0.2重量％；地喹氯铵，优选浓度至少为0.2重量％；和苯氧乙醇，优选浓度至少为2重量％。

14.根据权利要求1～13之一的乳剂，其是用于治疗传染病、尤其白色念珠菌引起的阴道感染的乳剂。

15.根据权利要求14的乳剂，其特征在于，所述传染病是粘膜感染，尤其是慢性粘膜感染。

16.根据权利要求14或15的乳剂，其特征在于，所述传染病是皮肤或阴道真菌感染，尤其是慢性阴道真菌感染。

17.根据权利要求14～16之一的乳剂，其特征在于，所述治疗是局部治疗。

18.根据权利要求14～17之一的乳剂，其特征在于，所述传染病是白色念珠菌和细菌引起的混合阴道感染，所述细菌例如肠杆菌、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、阴道加德纳菌、和普氏杆菌。

19.根据权利要求14～18之一的乳剂，其特征在于，所述传染病是细菌性阴道炎。

20.根据权利要求14～19之一的乳剂，其特征在于，所述传染病是皮肤或粘膜的真菌感染，优选念珠菌属真菌病，特别是外阴念珠菌病，口咽念珠菌病(口腔鹅口疮)，尿布皮炎(尿布疹)，肛门湿疹，擦烂性湿疹，和马拉色菌真菌病。

21.根据权利要求1～13之一的乳剂，其是用于粘膜感染、特别是慢性粘膜感染的随访治疗的乳剂。

22.根据权利要求1～13之一的乳剂，其是用于治疗粘膜炎症、特别是慢性粘膜炎症的乳剂。

23.根据权利要求1～13之一的乳剂，其是用于粘膜感染、尤其是阴道炎症的随访治疗的乳剂。

24.根据权利要求23的乳剂，其特征在于，所述阴道炎症是慢性的。

25.根据权利要求1～13之一的乳剂，其是用于治疗粘膜和紧邻组织的炎症的乳剂。

26.根据权利要求1～13之一的乳剂，其是用于慢性膀胱炎的随访治疗的乳剂。

27.根据权利要求1～13之一的乳剂，其是用于治疗萎缩性阴道炎的乳剂。

28.根据权利要求1～13之一的乳剂，其是用于治疗肛门粘膜炎症的乳剂。

29.制备权利要求1～28之一所述乳剂的方法，其特征在于，在制备乳剂的过程中，通过水相引入NSAID。

30.制备权利要求1～28之一所述乳剂的方法，其特征在于，NSAID以微细结晶或微粉化盐的形式引入含有抗真菌剂的乳剂中。

31.制备权利要求1～28之一所述乳剂的方法，其特征在于，通过水凝胶将NSAID引入含有抗真菌剂的乳剂中。

32.制备权利要求1～28之一所述乳剂的方法，其中以获得有治疗效果的抗菌作用的方式添加所述各种物质。

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