BR112020009454A2 - emulsões para o tratamento de infecções da mucosa - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a uma emulsão, por exemplo, em forma de uma pomada ou de um creme, com uma fase aquosa e uma fase oleosa, contendo um NSAID, caracterizada pelo fato de que (a) o NSAID está presente na fase aquosa em uma faixa de concentração, que corresponde à metade até um décimo da concentração usual para essas substâncias ativas, que (b) a relação em peso da fase aquosa para a oleosa nessa emulsão está entre os valores 2,0 e 2,7 e que (c) o valor de pH da emulsão não está abaixo do valor de 6,5 e não acima de 8,5, preferivelmente na faixa de 7,0 a 8,0, em particular, para a aplicação no tratamento tópico de infecções vaginais por fungos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "EMULSÕES PARA O TRATAMENTO DE INFECÇÕES DA MUCOSA".
[0001] A presente invenção refere-se a emulsões para o tratamento de infecções da mucosa, em particular, de infecções vaginais inflamatórias.
[0002] O documento WO 2007/131253 refere-se ao uso de uma substância ativa antimicótica e a um inibidor da adesão de células epiteliais ou células endoteliais para a produção de um fármaco de combinação para o tratamento tópico de micoses por Candida selecionadas a partir da candidíase vulvovaginal, candidíase orofaríngea (afta), dermatite causada por fralda (assaduras) e eczema intertriginoso.
[0003] O documento WO 02/0768648 A2 refere-se a composições farmacêuticas para a aplicação tópica, que contêm um antimicótico, por exemplo, terbinafina e uma segunda substância ativa, por exemplo, diclofenaco ou indometacina. As composições podem ser usadas para a prevenção ou tratamento de infecções fúngicas, principalmente por dermatófitos.
[0004] A patente norte-americana US 5.686.089 A refere-se a composições farmacêuticas para aplicação tópica, que contêm uma substância ativa antimicrobiana e um componente hidratante. As composições podem ser usadas, por exemplo, em infecções vaginais por fungo.
[0005] Mendling e colaboradores (Mendling, Werner e colaboradores, “Use of locally delivered dequalinium chloride in the treatment of vaginal infections: a review.” Archives of gynecology and obstetrics 293.3 (2016): 469-484) descreve possibilidades de tratamento de infecções vaginais com cloreto de dequalínio.
[0006] A presente invenção tem como objeto disponibilizar preparações de NSAID melhores, que são particularmente bem adequadas para o tratamento de infecções e inflamações da mucosa. Em particular, é objeto da invenção, disponibilizar preparações de combinações a partir de um antimicótico e um NSAID, que são particularmente bem adequadas para o tratamento tópico de infecções fúngicas vaginais e cutâneas. Tais emulsões devem ser eficazes também em infecções fúngicas persistentes, que ocorrem particularmente na área vaginal, assim como devem ser microbiologica e quimicamente estáveis.
[0007] Portanto, a presente invenção refere-se a uma emulsão, preferivelmente em forma de uma pomada ou de um creme, que compreende uma fase aquosa e uma fase oleosa (fase gorda), contendo um NSAID, caracterizada pelo fato de que (a) o NSAID está presente na fase aquosa em uma faixa de concentração, que corresponde à metade até um décimo da concentração usual para essas substâncias ativas em outras formulações em relação à dose individual, que (b) a relação em peso da fase aquosa para a fase oleosa nessa emulsão está entre 2,0 a 2,7 e que (c) o valor de pH da emulsão não é inferior ao valor de 6,5 e não superior a 8,5, preferivelmente na faixa de 7,0 a 8,0, preferivelmente para o tratamento de infecções da mucosa e inflamações da mucosa, em particular, para a aplicação no tratamento tópico de infecções da mucosa e inflamações da mucosa.
[0008] Além disso, a presente invenção refere-se a uma emulsão, preferivelmente em forma de uma pomada ou de um creme, que compreende uma fase aquosa e uma fase oleosa (fase gorda), contendo um antimicótico e um NSAID, caracterizada pelo fato de que (a) o NSAID está presente na fase aquosa em uma faixa de concentração, que corresponde à metade até um décimo da concentração usual para essas substâncias ativas em outras formulações em relação à dose individual, que (b) a relação em peso da fase aquosa para a fase oleosa nessa emulsão está entre 2,0 a 2,7 e que (c) o valor de pH da emulsão não é inferior ao valor de 6,5 e não superior a 8,5, preferivelmente na faixa de 7,0 a 8,0, preferivelmente para o tratamento de infecções cutâneas e vaginais por fungos, em particular, para a aplicação no tratamento tópico de infecções vaginais por fungos.
[0009] A presente invenção disponibiliza preparações melhores do tipo descrito acima. Em particular, as preparações de acordo com a invenção mostram, além da farmacocinética ideal devido ao ataque diretamente no local da infecção, também uma ótima farmacodinâmica. As preparações de acordo com a invenção permitem uma eficácia satisfatória dos NSAIDs quando são usadas baixas concentrações – e, com isso, tendo menos efeitos colaterais -. No caso das preparações de combinações de acordo com a invenção, é possível, assim, não apenas uma eficácia particularmente boa do antimicótico, mas sim, também a interação com o NSAID melhora significativamente, em que através de uma baixa concentração de NSAID, é garantida, apesar disso, uma eficácia satisfatória, sem precisar ter em conta a ocorrência de efeitos colaterais (irritações, ardência e assim por diante). Na prática, isso leva a que as combinações de antimicótico e NSAID antes não utilizáveis devido a esses motivos de efeitos colaterais, com o estudo da presente invenção, essas podem tornar-se acessíveis às pacientes e essas pacientes podem ser levadas, agora, a uma terapia bem-sucedida. Mas de acordo com a invenção, verificou-se, que para um efeito farmacodinâmico ideal, a concentração do NSAID na fase aquosa é de importância decisiva. A disponibilização do NSAID introduzido é obtida através da interação do processo de produção, da relação água/óleo e do valor de pH, através do qual é garantida a presença predominante do NSAID em sua forma de sal.
[0010] Os NSAID preferidos, que são usados de acordo com a invenção, são selecionados a partir do grupo, que consiste em diclofenaco, bufexamaco, ibuprofeno, dexibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, piroxicam, meloxicam, lornoxicam, ácido flufenamínico, ácido mefenamínico, naproxeno e indometacina.
A concentração usual em medicamentos autorizados para a terapia tópica, na qual é usado o diclofenaco, está na faixa de 1 a 2% (10 mg/ou 20 mg/g). De acordo com a invenção, o diclofenaco é usado em uma concentração de 0,1% a 0,5% (1 – 5 mg por g de creme), preferivelmente de 0,2% a 0,35%. A concentração usual em medicamentos autorizados para a terapia tópica, na qual é usado o ibuprofeno, está em 5% (50 mg/g de creme/gel). De acordo com a invenção o ibuprofeno é usado em uma quantidade preferida de 0,5 a 2,5% (5 – 25 mg por g de creme), preferivelmente de 1 a 2%. Exemplos de NSAID preferidos e suas quantidades preferidas (“concentração de acordo com a invenção”) em relação às dosagens ‘usuais’, podem ser vistas na tabela A.
Tabela A: subs- dose dose exemplo dose dose exemplo concen- tância indivi- máxima indivi- má- tração de ativa dual diária dual xima acordo diária com a invenção oral/intravenosa tópica diclofe- 50–75 150– voltaren 50 40–80 240 Voltadol gel 0,2–0,5% na-co mg 225 mg mg mg mg analgésico em peso sódico comprimido 1%, 10 s 75 mg mg/g 2%, ampola 20 mg/g indome- 25–75 50–150 Indocid 25 20–40 40-80 IndometGel 0,1–0,4% tacina mg mg mg 75 mg mg mg 1%, 10 em peso ret. mg/g napro- 250– 1000 NaproxenF 0,5– xeno 500 mg T 250/500 2,5%em mg mg peso Naproxen suspensão 50 mg/ml ibupro- 200– 2400 Ibuprofen 100- 1000 Ibutop 0,5 – feno 800 mg FT 250 mg creme/gel 2,5% em mg 200/400/80 mg 5%, 5g/100 peso 0 mg g
[0011] No esboço da invenção, são particularmente preferidos os seguintes NSAID: NSAID concentração preferida dose individual (% em peso) preferida (mg) diclofenaco 0,1-0,5 (preferivelmente 4 a 8 mg 0,2-0,4) indometacina 0,1-0,4 2 – 8 mg naproxeno 1–5 20 a 100 mg ibuprofeno 0,5 – 2,5 10 a 50 mg dexibuprofeno 0,25 – 1,25 5 a 25 mg cetoprofeno 0,25 – 1,25 5 a 25 mg ácido mefenamínico 0,5 – 4 10 – 40 mg lornixocam 0,02 – 0,04 0,4 a 0,8 mg
[0012] De acordo com a invenção foi verificado, que o tratamento de doenças fúngicas, em particular, de micoses por Candida, pode ocorrer de modo particularmente eficaz com auxílio de uma preparação de combinação a partir de um antimicótico com um fármaco, o qual, ao mesmo tempo, tem influência sobre a adesão dos microrganismos. Os fármacos são vantajosamente aplicados topicamente, porque assim a substância ativa é diretamente atingida e, ao mesmo tempo, ocorre uma carga sistêmica mínima. Tais combinações de substâncias ativas são protegidas nas patentes, que são derivadas do documento WO 2007/131253 A2.
[0013] O objetivo da invenção são combinações medicamentosas particularmente adequadas especialmente para a aplicação vaginal, assim como sua produção e uso. Considerando as condições fisiológicas e patofisiológicas particulares na vagina, tanto uma composição especial, como também um processo de produção especial provaram ser particularmente vantajosos. A consideração de parâmetros específicos leva a que na terapia de infecções vaginais é obtido um efeito terapêutico particularmente bom.
[0014] Em relação ao componente inibidor de adesão, o presente composto refere-se apenas ao grupo dos NSAID (non-steroidal antiinflammatoric drugs), porque os fármacos deste grupo, além do efeito antiadesivo, que impedem a aderência, têm também um efeito analgésico e anti-inflamatório. Ambos os efeitos, principalmente o efeito anti-inflamatório, são muito benéficos principalmente nas formas de recidivas de micoses por Candida, porque essas estão associadas com inflamação crônica e fortes dores.
[0015] NSAID preferidos são, neste caso, o diclofenaco, ibuprofeno, dexibuprofeno, cetoprofeno, flubiprofeno, ácido mefenamínico, naproxeno, lornoxicam e indometacina. Antimicóticos preferidos são a nistatina, ciclopirox ou ciclopiroxolamina ou antimicóticos a partir do grupo dos azóis (imidazóis, triazóis, tetrazóis), tais como clotrimazol, fluconazol, miconazol, itraconazol, tioconazol, virocinazol, bifonazol, econazol, isoconazol, fenticonazol, sertaconazol, cetoconazol, posaconazol, quilseconazol, oteseconazol (VT-1161), de ibrexafungerp (SCY-078).
[0016] Fórmula estrutural de ibrexafungerp (SCY-078) Fórmula estrutural do oteseconazol (VT-1161)
[0017] De maneira surpreendente, verificou-se na aplicação, que para obter um efeito ideal, a relação das proporções do antimicótico e do NSAID assume uma importância particular.
Nas combinações de um antimicótico com um NSAID, o antimicótico pode ser usado em dosagens usuais (clotrimazol 1-10%, cetoconazol 1-5%, preferivelmente 2%, nistatina 100.000 UI/ml ou g). Visto que o NSAID exerce seu efeito de maneira igual sobre o patógeno na vagina e sobre o epitélio vaginal, por um lado, a aplicação tópica do fármaco, o qual já é aplicado diretamente no local do efeito, é significativamente superior a uma aplicação sistêmica, por outro lado, por isso o NSAID deveria ser usado em doses muito inferiores às aplicações sistêmicas usuais como analgésico.
Na aplicação vaginal obtém-se um efeito terapêutico já a partir de um décimo, preferivelmente de um quinto de uma concentração de substância ativa, que são aplicadas em formulações cutâneas usuais de NSAID (no caso do diclofenaco, 200 a 500 mg/100 g de pomada). A baixa concentração de substância ativa também é particularmente vantajosa, porque a absorção sistêmica do NSAID é insignificante e não há qualquer risco de efeitos colaterais sistêmicos.
Ao mesmo tempo, deve ser considerado, que no caso da aplicação tópica em mucosas pode ocorrer facilmente uma superdosagem do NSAID (por exemplo: um creme com diclofenaco: a partir de 0,5% é dolorido e não ocorre mais o rápido efeito de alívio da dor). Antes da aplicação de cremes contendo NSAID (1-2% de diclofenaco, 5% de ibuprofeno) nas mucosas, que se encontram no mercado, é alertado nas respectivas informações de uso (por exemplo, informações de uso do Voltaren Emulgel, Ibutrop-Gel), porque ocorre irritação das mucosas, que agem contra o efeito anti-inflamatório.
Por conseguinte, de acordo com a invenção, o NSAID não deveria ser usado em qualquer quantidade superior a 50% da mais baixa formulação usual para aplicações cutâneas.
Nessa concentração, já podem ocorrer irritações.
Com isso,
a concentração de substância ativa do NSAID a ser usada move-se preferivelmente em uma janela terapêutica relativamente pequena de 10 – 60, preferivelmente de 20 – 40% do valor usual para formulações tópicas. Consequentemente, uma emulsão particularmente preferida de acordo com a presente invenção contém o diclofenaco como NSAID, sendo que o diclofenaco está contido em uma faixa de concentração de 0,2 – 0,4% em peso, da emulsão. Ainda é mais preferido, se o diclofenaco estiver presente em uma faixa de concentração de 0,2 – 0,35% empes, da emulsão. A mais preferida é uma faixa de concentração de 0,25 – 0,35% em peso. Proporções maiores de álcoois inferiores, tais como etanol ou isopropanol, (>10%) aumentam o efeito irritante e, por conseguinte, agem contra os efeitos analgésico e anti- inflamatório.
[0018] Sabe-se, que encontrar uma forma farmacêutica para a aplicação tópica na vagina é difícil, pelo fato de que na aplicação pode ocorrer facilmente um corrimento do fármaco, o que dificulta uma dosagem confiável e evita uma duração satisfatória do efeito. Tendo em conta a janela terapêutica relativamente estreita, os medicamentos de acordo com a presente invenção preveem a permanência segura para obter o efeito terapêutico desejado, principalmente do componente NSAID no local do efeito. Por isso, no fármaco, a relação da fase oleosa, que contém o antimicótico, para a fase aquosa, na qual se encontra o NSAID, move-se em uma faixa relativamente estreita. Soluções, emulsões ou géis com alto teor de água e/ou álcool devem ser excluídos como forma medicamentosa de acordo com a presente invenção, porque deve ser esperada uma perda descontrolada devido ao corrimento a partir da vagina.
[0019] Emulsões semissólidas (óleo em água ou água em óleo), preferivelmente em forma de um creme, são particularmente bem adequadas para trazer as substâncias ativas de forma eficiente e concentrada às superfícies aderidas com biofilme. A viscosidade das emulsões é fortemente determinada através da relação de água para óleo. De maneira surpreendente, verifica-se que na formulação da emulsão, a relação água : óleo assume uma importância particular. Em uma proporção mais elevada dos componentes gordurosos, o desenvolvimento da eficácia é impedido. Por outro lado, no caso de uma menor proporção de gordura, ocorre um efeito irritante mais forte. Para obter um efeito terapêutico ideal, a relação de água : óleo não deve ultrapassar o valor de 2,7. Acima dessa faixa, a substância ativa é lavada de forma muito rápida com a secreção vaginal, com o que não é dado um tempo suficiente para desenvolver o efeito que contribui para a prevenção da adesão sobre a camada externa do epitélio vaginal, no qual adere o fungo (a substância ativa lavada de forma muito rápida no caso de uma relação de água : óleo muito alta pode provocar, no máximo, como efeito colateral, adicionalmente também um efeito irritante).
[0020] Verificou-se de maneira surpreendente, que doenças fúngicas crônicas da vagina muitas vezes não são condicionadas por uma resistência mais forte dos patógenos, mas sim, pelo contrário, por uma inflamação crônica do epitélio vaginal que decorre ao mesmo tempo inicialmente provocada pela infecção. Em tais casos crônicos uma cura só pode ser obtida, quando é garantida a permanência do NSAID na vagina.
[0021] Da mesma maneira, tal como uma proporção de água muito alta na emulsão exerce um efeito negativo, deve se evitar também uma proporção de gordura muito alta. Tendo em conta a baixa concentração, na qual o NSAID é usado, para obter o efeito terapêutico é de particular importância, que a liberação da substância ativa no local do efeito ocorra de forma rápida e não protraída. No caso de uma liberação lenta, tal como ocorre a partir da fase oleosa, não é garantido, que a concentração terapêutica necessária seja obtida no local do efeito. Por esse motivo, a relação de água : óleo na emulsão não deve ultrapassar o valor de 2,0. Assim, também para o valor da relação de peso água- óleo das emulsões de acordo com a invenção, resulta uma janela entre 2,0 e 2,7, preferivelmente entre 2,1 e 2,6, de modo ainda mais preferido, entre 2,2 e 2,55.
[0022] É essencial, que os NSAID de acordo com a invenção, estejam presentes em forma de sal (ou forma iônica) e, de fato, tanto na incorporação, como também na aplicação. Por isso sua introdução na formulação é importante. Em uma incorporação do NSAID em sua forma livre ou na incorporação como sal na fase oleosa, o efeito terapêutico é maciçamente prejudicado. Enquanto o antimicótico é preferivelmente incorporado na fase oleosa e essa está presente, por conseguinte, pelo processo de acordo com a invenção, o NSAID antes da produção da emulsão é introduzido, via de regra, na fase aquosa. Alternativamente, o sal sólido do NSAID pode ser incorporado em forma finamente cristalina ou sincronizada ou como hidrogel, na emulsão (amplamente) pronta.
[0023] Uma liberação rápida é garantida, quando na emulsão a substância ativa está presente na fase aquosa, o que pressupõe, que no NSAID está presente como sal. A maioria dos NSAID são ácidos fracos com um valor pKa de 4 – 5 (diclofenaco 4,15, ibuprofeno 4,91, ácido mefenamínico 4,2, indometacina 4,5, naproxeno 4,2). Consequentemente, já em meio fracamente ácido esses estão presentes, em parte, em forma livre e assim são extraídos para a fase oleosa, o que pode levar a um efeito reduzido ou à perda de efeito. Visto que com valor de pH em queda, a proporção de substância ativa do NSAID presente como ácido livre aumenta na fase oleosa, é conveniente um valor de pH de pelo menos pH = 6, a fim de obter um efeito terapêutico dos medicamentos nas concentrações de substâncias ativas de acordo com a invenção.
[0024] Preferivelmente, a emulsão de acordo com a invenção é adequada para a aplicação vaginal. Inadequadas para a aplicação vaginal são, por exemplo, composições, que apresentam um alto teor de substâncias prejudiciais à mucosa, por exemplo, etanol ou isopropanol. Por conseguinte, é preferível que a emulsão de acordo com a invenção não contenha mais do que 10% em peso, em particular, não mais do que 5% em peso, de etanol. Além disso, é preferível, que a emulsão de acordo com a invenção não contenha mais de 15% em peso, em não mais de 7,5% em peso, de isopropanol.
[0025] A combinação de um antimicótico lipofílico, do tipo de estrutura do clotrimazol, com os ácidos fracos dos NSAID, leva também a que a combinação seja está estável apenas em uma janela de pH relativamente estreita. Abaixo de um pH de 6, o clotrimazol torna-se instável, enquanto que no NSAID pode ocorrer uma diminuição da estabilidade química no meio básico (no caso do diclofenaco a partir de um pH de 8,00 – 8,5). A estabilidade química é adicionalmente influenciada, por sua vez, pela relação de água : óleo e pela proporção de substâncias alcoólicas. Em medicamentos de combinação de azóis e dos NSAID ácidos, resultam requisitos de estabilidade desfavoráveis a partir da reatividade direta das substâncias ativas. Do mesmo modo deve ser observado, para que o valor de pH de uma emulsão influencie a compatibilidade fisiológica básica. Por isso em relação ao valor de pH da formulação, também são estabelecidos limites relativamente estreitos. De acordo com a invenção, a (fase aquosa da emulsão) tem um valor de pH na faixa de 6,5 a 8,5, preferivelmente de 7 – 8.
[0026] Visto que através da introdução do sal de NSAID em um medicamento antimicótico o valor de pH se torna alcalino, o conservante geralmente usado em emulsões comparáveis, que contêm apenas clotrimazol, nem sempre é suficientemente eficaz. Os medicamentos antimicóticos semissólidos de acordo com a presente invenção, são protegidos contra o ataque microbiano, por conseguinte, preferivelmente com aqueles conservantes e antissépticos, que são eficazes na faixa de pH da emulsão. Nos medicamentos de acordo com a invenção, que são usados para o tratamento de uma infecção fúngica pura, o teor do antisséptico, de maneira conveniente, é mantido baixo, a fim de não prejudicar a flora normal da vagina. Nos biofilmes, que se formam através do crescimento dos fungos, muitas vezes não estão contidos apenas fungos, mas sim, também outros microrganismos patogênicos. Unicamente já através de um aumento correspondente da concentração do antisséptico, tais infecções mistas também podem ser terapeuticamente abrangidas. Por isso a adição de uma maior quantidade de um antisséptico suficiente para um efeito antimicrobiano agudo aos medicamentos reivindicados, é um outro objetivo da invenção. Antissépticos preferidos são sais de amônio quaternário, tais como cloreto de benzalcônio e cloreto de dequalínio, assim como fenoxietanol. Concentrações preferidas são pelo menos 0,2% em peso, para cloreto de benzalcônio, pelo menos 0,2% em peso, para cloreto de dequalínio e pelo menos 2% em peso, para fenoxietanol.
[0027] Entre os microrganismos bacterianos, que se encontram nos biofilmes vaginais, os germes intestinais típicos, tais como Enterobacter, E. coli e/ou, por exemplo, Klebsiella pneumoniae, assim como Anaerobier, tais como Gardnerella vaginalis e Prevotella spp., têm um papel importante. Esses também são abrangidos, do mesmo modo, pelos antissépticos reivindicados, contudo, nos casos comprovados de uma tal infecção, é conveniente, ao invés do antisséptico ou complementar a esse, usar um antibiótico ativo contra Anaerobier. Por isso a adição de um antibiótico, que age contra germes anaeróbios, é um outro objetivo da invenção. Antibióticos preferidos são a fosfomicina, clindamicina, metronidazol, nitrofurantoína, nitrofurazona,
nitrofurantoína, nifuratel, nifuroxacina, nitroxolina, trimetoprim, sulfadiazina e cotrimoxazol.
[0028] Para a ruptura do biofilme é decisiva a presença de um NSAID nas concentrações e condições descritas em uma emulsão na concentração descrita e nas relações quantitativas descritas.
[0029] As superfícies da mucosa oferecem predisposições ideais para a formação de biofilmes, que são particularmente resistentes à terapia. O microbioma vaginal contribui devido à influência do meio úmido, fisiologicamente ácido da vagina, decisivamente para a eficácia das formas medicamentosas topicamente aplicadas, visto que a disponibilidade dos fármacos depende do pH. Essas condições são uma das causas secundárias, de que os antimicóticos tópicos atualmente comercializados têm um êxito apenas muito limitado na terapia de vulvovaginites crônicas, principalmente em presença de infecções mistas com bactérias. A composição das combinações farmacológicas de acordo com a invenção nas combinações descritas é particularmente adequada para o tratamento também de inflamações vaginais crônicas complexas.
[0030] Visto que em muitas infecções fúngicas cutâneas ocorre a formação de biofilmes, as emulsões de acordo com esta invenção também são muito bem adequadas para o tratamento de micoses, em particular, micoses por Candida, mas também infecções com Malassezia.
[0031] Consequentemente, as emulsões de acordo com a invenção servem preferivelmente para a aplicação no tratamento de infecções fúngicas cutâneas e vaginais, em particular, para a aplicação no tratamento tópico de infecções fúngicas vaginais. Em geral, as emulsões de acordo com a invenção podem ser utilizadas para a aplicação no tratamento de doenças infecciosas, em particular, de infecções vaginais por Candida albicans ou de infecções vaginais mistas por Candida albicans e bactérias, tais como Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Prevotella spp. Uma forma de realização particular da presente invenção está na aplicação para o tratamento de vaginoses bacterianas. Uma outra forma de realização particular da presente invenção, está na aplicação para o tratamento de infecções fúngicas e mistas cutâneas e das mucosas, preferivelmente de micoses por Candida, em particular, candidíase vulvovaginal, candidíase orofaríngea (afta), dermatite causada por fralda (assaduras), eczema anal, eczema intertriginoso e micoses por Malassezia (Pityriasis versicolor).
[0032] Visto que no caso de infecções crônicas as inflamações do epitélio podem continuar a existir, também são objetivo da presente invenção aquelas emulsões, que não contêm qualquer substância ativa antifúngica ou antimicrobiana. Devido à sua liberação confiável do NSAID, que resulta da composição especial, esses são muito bem adequados para serem usados no pós-tratamento de infecções das mucosas, em particular, de inflamações vaginais. Tais emulsões semissólidas também são muito bem adequadas para tratar inflamações crônicas de outra origem, particularmente inflamações de mucosas e dos tecidos diretamente adjacentes. Exemplos dessas resultam no pós-tratamento de cistites crônicas, na vaginite atrófica ou nas inflamações da mucosa anal. As emulsões de acordo com a invenção servem, por conseguinte, em particular, para a aplicação no tratamento de inflamações da mucosa e infecções da mucosa, em particular, de infecções vaginais e inflamações vaginais, principalmente inflamações e infecções crônicas.
[0033] A invenção é esclarecida em detalhes com base nas seguintes Figuras e exemplos, aos quais, contudo, essa não é limitada. Figuras: Figura 1: Estudo de fase clínica II. Diários da dor de pacientes com candidíase vulvovaginal recorrente (RVVC), que foram tratadas com emulsões de acordo com a invenção, contendo diferentes concentrações de diclofenaco sódico (CP1: 0,2% em peso, CP2: 0,3% em peso, CP3: 0,4% em peso) ou com uma composição de controle sem diclofenaco sódico (“comparador”). A intensidade da dor foi registrada pelas pacientes nos momentos de detecção em uma escala de dor de 0 a 10. O diagrama mostra os valores médios dos grupos de tratamento no decurso do tratamento. No caso de CP 1, é dada uma rápida diminuição da intensidade da cor. A curva de cura, no entanto, achata tão logo a dose diária é dividida (a partir do dia 4). CP 2 mostra um decurso de cura ideal. Já no segundo dia, o nível de dor caiu para 50% do valor de partida. Exemplos: Nota preliminar
[0034] Alterações no processo de produção e na composição percentual de uma mistura de óleo e água correspondente à receita básica A mostraram alterações surpreendentes da eficácia clínica à parte de relações de dose-efeito usuais. Derivável é a eficácia significativamente melhorada ou opcionalmente também reduzida de um início de efeito particularmente rápido (alívio da dor local) ou de um retardamento do início de efeito ou do aumento das dores pré- existentes. Exemplo 1 – Receita básica composição da emulsão clotrimazol 1,00 diclofenaco sódico 0,20 monoestearato de sorbitano 2,00 polisorbato 60 1,50 palmitato de cetila 3,00 2-octldodecanol 13,50 álcool cetoestearílico 10,00 álcool benzílico 1,00 água purificada Ph.E. 67,80 total 100,00 pH 7,8 Tabela 1: Receita básica A
[0035] No caso de alterações da concentração do NSAIDs, esse é substituído respectivamente por água purificada, o teor dos componentes lipídicos permanece igual, quando não é indicado de outro modo. A eficácia clínica nas seguintes preparações listadas é relacionada a uma receita básica A clinicamente bem eficaz. Exemplo 2: Variações da faixa de pH e eficácia clínica
[0036] As alterações em relação aos conservantes estão associadas com alterações do valor de pH. A preparação dos exemplos mencionados ocorre de acordo com o procedimento de trabalho geral. O ajuste do valor de pH para obter o ótimo efeito do respectivo conservante ocorre através da adição de soluções tampão adequadas, através das quais substituiu-se a respectiva quantidade de água purificada.
[0037] O valor de pH, através do deslocamento da proporção de substância ativa livre em relação à proporção presente como sal, tem uma influência essencial sobre a quantidade de substância ativa localmente biodisponível. Dependendo dos valores kPa dos antiflogísticos não esteroides usados, resulta um pH ideal das preparações de combinações de acordo com a invenção de acordo com a presente invenção. composição concentração em % concentração em % em peso em peso clotrimazol 1 1 diclofenaco sódico 0,25 0,25 monoestearato de 2 2 sorbitano polisorbato 60 1,5 1,5 palmitato de cetila 3 3 2-octildodecanol 13,5 13,5 álcool cetilestearílico 10 10 fenoxietanol 1 0 bromopol 0,1 0 ácido sórbico 0 0,2 solução tampão 0,2201 0,0874 água purificada Ph.Eur. 67,4299 68,4626 (farmacopeia europeia) total 100 100 pH 7,5 5,6 eficácia clínica corresponde reduzida estabilidade corresponde corresponde microbiológica Tabela 2: Dependência do pH da eficácia clínica Exemplo 3: Influência da relação de peso da fase aquosa/óleo
[0038] As alterações na viscosidade mostram, de maneira surpreendente, já com baixa faixa de variação, influências significativas sobre a eficácia clínica. A preparação dos exemplos mencionados ocorre de acordo com o procedimento de trabalho geral através de variações no teor dos componentes prontos e do teor de água.
[0039] Um aumento da proporção de água e, com isso, redução da viscosidade, leva através de um aumento de liberação e maior umedecimento das mucosas, a sintomas de irritação locais e eficácia clínica reduzida. fase proporção de formulações proporção de gordura/visco-sidade básicas gordura/viscosida reduzida de aumentada clotrimazol óleo 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 diclofenaco água 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 sódico monoesteara - 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 to de sorbitano polisorbato - 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 60 palmitato de óleo 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 3,0 cetila 2- óleo 13,5 13,5 13,5 13,5 13,5 13,5 octildodecan ol álcool óleo 7,5 5 10 10 14 16 cetilestearílic o álcool óleo 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 benzílico fenoxietanol óleo 1,0 propilenoglic água 7 ol água água 70,2 72,7 67,7 60,7 63,7 60,7 total 100 100 100 100 100 100 eficácia irritante irritante cor- corres- reduzida reduzi clínica res- ponde a da pon- t de fase aquosa 70,5 73,0 68,0 68,0 64,0 61,0 total fase lipídica 26 23,5 28,5 28,5 32,5 35,5 total fase aquosa 2,7 3,1 2,4 2,4 2,0 1,7 / gorda Tabela 3: Influência da relação de peso da fase aquosa/oleosa sobre a eficácia clínica
[0040] Para calcular a relação de peso da fase aquosa para a oleosa, as proporções individuais da fase aquosa e da oleosa são somadas, tal como mostrado na tabela. Visto que os emulsificantes, por exemplo, monoestearato de sorbitano e polisorbato 60 se encontram nas interfaces entre as duas fases, esses não são adicionados nem à fase aquosa, nem à oleosa.
[0041] Calculando a relação da fase aquosa para a fase oleosa da emulsão concentrada (isto é, ao produto intermediário dos componentes A, B, J, C, E, G, H e a metade de K) do exemplo 2 do documento WO 02/0768648 A2, obtém-se uma relação de 3,1 (fase oleosa: terbinafin, butil-hidroxitolueno, álcool benzílico, miristato de isopropila, total de 11,52 g / 100 g; fase aquosa: diclofenaco sódico e água, total de 35,94 g / 100 g; relação 3,1). Uma tal emulsão tem, por conseguinte, uma relação de água:óleo fora da faixa de acordo com a invenção e, por conseguinte, não seria adequada em conexão com a presente invenção.
[0042] Alternativamente, a relação de peso da fase aquosa para a oleosa poderia ser calculada sem incluir as substâncias dissolvidas nas fases (clotrimazol, diclofenaco sódico, álcool benzílico, álcool cetilestearílico). Nesse modo de cálculo, na tabela 3, meramente a água e o propilenoglicol seriam adicionados à fase aquosa e o palmitato de cetila, 2-octildodecanol e álcool cetilestearílico à fase oleosa. As relações de água-óleo 2,7, 3,1, 2,4, 2,4, 2,0, 1,7 indicadas na tabela 3 corresponderiam, de acordo com o modo de cálculo, aos valores 2,9, 3,4, 2,6, 2,6, 2,1, 1,8. A faixa de 2,0 a 2,7 de acordo com a invenção, corresponderia nesse modo de cálculo a uma faixa de 2,1 a 2,9.
[0043] No contexto da presente invenção, o cálculo da relação de peso da fase aquosa para a oleosa deve ocorrer, no entanto, tal como mostrado na tabela 3, isto é, incluindo as substâncias dissolvidas nas fases. Exemplo 4: Variação do antiflogístico não esteroide
[0044] À receita básica A, em vez de diclofenaco, foram misturados vários outros antiflogísticos não esteroides e testados para sua eficácia clínica. formulação no antiflogístico preparação variante de eficácia não esteroide produção
1.1 ácido 1 g/100 g receita básica corresponde mefenamínico A + ácido mefenamínico micronizado
1.2 indometacina 0,15 g/100 g receita básica corresponde A + indometacina micronizada
1.3 ibuprofeno 1 g/100 g hidrogel corresponde
1.4 ibuprofeno 0,5 g/100 g receita básica corresponde A + ibuprofeno em hidrogel
1.5 naproxeno 1 g/100 g receita básica corresponde A + naproxeno micronizado Tabela 4: Variações de antiflogísticos não esteroides Exemplo 5: Concentração ideal
[0045] De acordo com a receita básica A, foram preparadas emulsões com várias concentrações de diclofenaco sódico e testadas para sua eficácia clínica. % em peso, % em peso, % em peso, % em peso, de de de de concentração concentração concentração concentração clotrimazol 1 1 1 1 diclofenaco 0,1 0,25 0,5 0,75 sódico monoestearato 2 2 2 2 de sorbitano polisorbato 60 1,5 1,5 1,5 1,5 palmitato de 3 3 3 3 cetila 2- 13,5 13,5 13,5 13,5 octildodecanol álcool 10 10 10 10 cetilestearílico álcool 1 1 1 1 benzílico água 67,9 67,75 67,5 67,25 purificada farm. europeia total 100 100 100 100 pH 7,6 7,8 8,1 8,1 eficácia clínica ligeiramente corresponde corresponde, irritante da reduzida ligeiramente mucosa irritante Tabela 5: Dependência da eficácia clínica da concentração do NSAIDs Exemplo 6: Variação de conservantes e estabilidade microbiológica
[0046] Através do uso comum de clotrimazol e NSAIDs, tanto a estabilidade microbiológica como também a química se alteram através dos deslocamentos de pH no sistema da emulsão. composição % em % em % em % em % em peso peso peso peso peso clotrimazol 1 1 1 1 1 diclofenaco 0,4 0,3 0,3 0,25 0,25 sódico monoestearato 2 2 2 2 2 de sorbitano polisorbato 60 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 palmitato de 3 3 3 3 3 cetila 2-octildodecanol 13,5 13,5 13,5 13,5 13,5 álcool 10 10 10 10 10 cetilestearílico propilenoglicol 7 5 fenoxietanol 4 1 1 1 bronopol 0,1 ácido sórbico 0,2 solução tampão 0,2201 0,0874 água purificada 64,6 60,7 62,7 67,4299 68,4626 farm. eur.
total 100 100 100 100 100 pH 7,9 7,6 7,9 7,5 5,6 eficácia clínica corres- correspon- correspon- correspon- reduzida ponde de de de estabilidade corres- correspon- correspon- correspon- correspon- microbiológica ponde de de de de Tabela 6: Variantes com diferentes conservantes Exemplo 7: Preparação da receita básica A Instrução de preparação geral 1:
[0047] Os componentes monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, palmitato de cetila, 2-octildodecanol e álcool cetoestearílico são fundidos a uma temperatura de 70-75oC. Na massa fundida límpida, com agitação a uma temperatura de 60 oC – 70oC, são acrescentados clotrimazol e, em seguida, álcool benzílico. Paralelamente, o diclofenaco sódico é dissolvido em água purificada com aquecimento. A solução aquosa é acrescentada com agitação à fase oleosa e homogeneizada. Com resfriamento lento com ulterior homogeneização da emulsão água/óleo resultante, é realizada uma inversão de fase, na qual resulta um creme hidrofílico homogêneo. componentes da emulsão clotrimazol 1,00 1,00 diclofenaco sódico 0,20 0,30 monoestearato de 2,00 2,00 sorbitano polisorbato 60 1,50 1,50 palmitato de cetila 3,00 3,00 2-octildodecanol 13,50 13,50 álcool cetoestearílico 10,00 10,00 álcool benzílico 1,00 1,00 água purificada 67,80 67,70 farmacopeia europeia 100,00 100,00 Tabela 8: Formulações de acordo com a receita básica A, instrução de preparação 1
[0048] A eficácia clínica da receita na tabela 1 é idêntica. Instrução de preparação geral 2
[0049] Os componentes monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, palmitato de cetila, 2-octildodecanol e álcool cetoestearílico são fundidos a uma temperatura de 70-75oC. Na massa fundida límpida, com agitação a uma temperatura de 60 oC – 70oC, é acrescentado clotrimazol e fundido. Paralelamente, o diclofenaco sódico é dissolvido em água purificada com aquecimento. Depois da adição de fenoxietanol e opcionalmente propilenoglicol, a solução aquosa é acrescentada à fase oleosa a uma temperatura de 60 oC – 70oC com agitação e homogeneizada. Com lento resfriamento com homogeneização adicional da emulsão água/óleo inicialmente resultante, é realizada uma inversão de fase para uma emulsão óleo/água, na qual resulta um creme hidrofílico homogêneo (veja os resultados clínicos na tabela 6).
[0050] A incorporação do NSAIDs, ao invés da dissolução em água, pode ocorrer também misturando um NSAID dissolvido em um hidrogel ou misturando o NSAIDs (micronizado) como sólido durante a preparação da emulsão. Exemplo 9: Preparação da receita básica A incorporando o NSAID na fase oleosa
[0051] Os cremes com várias concentrações de diclofenaco sólido foram preparados de acordo com a receita básica A de acordo com a instrução de preparação geral 2 e testados pela sua eficácia clínica. A água purificada foi substituída por diclofenaco sódico, o teor dos componentes lipídicos, do emulsificante óleo/água polisorbato 60 e do conservante álcool benzílico era idêntico nas receitas. Instrução de preparação geral 3
[0052] Os componentes monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, palmitato de cetila, 2-octildodecanol e álcool cetoestearílico são fundidos a uma temperatura de 70-75oC. Na massa fundida límpida, adiciona-se álcool benzílico (fase lipídica) com agitação. A água purificada é aquecida à ebulição e 70% da massa necessária, que corresponde à receita, são adicionados com agitação à fase lipídica (inversão de fase e formação de uma pré-emulsão óleo/água). Cerca de 30% da pré-emulsão são retirados da caldeira e nesta são dispersos o clotrimazol e o diclofenaco sódico. A pré-emulsão contendo substância ativa é adicionada na caldeira à pré-emulsão livre de substância ativa e completada com água purificada (30% restantes) para a massa final. O creme é agitado até atingir a temperatura ambiente e, por fim, adicionado à homogeneização duas vezes através do moinho de três cilindros (pH 6,99). composição clotrimazol 2,00 2,00 diclofenaco sódico 0,10 0,20 monoestearato de 2,00 2,00 sorbitano polisorbato 60 1,50 1,50 palmitato de cetila 3,00 3,00 2-octildodecanol 13,50 13,50 álcool cetoestearílico 10,00 10,00 álcool benzílico 1,00 1,00 água purificada farm. eur. 66,90 66,80 100,00 100,00 eficácia clínica reduzida reduzida Tabela 9: Formulaçõs de acordo com a receita básica A, instrução de preparação 3.
[0053] A partir dos exemplos de acordo com a instrução de preparação 3, resulta uma influência essencial do processo de preparação, que deve ser configurado de tal modo, que o antiflogístico não esteroide seja incorporado através da fase aquosa e esteja preponderantemente presente na fase aquosa.
Exemplo 10: Preparação da receita básica A Preparação da receita básica A com incorporação de um antiflogístico não esteroide (diclofenaco sódico) de acordo com a instrução de preparação geral 4:
[0054] Os componentes monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, palmitato de cetila, 2-octildodecanol e álcool cetoestearílico são fundidos. Na massa fundida límpida, adiciona-se álcool benzílico (fase lipídica) com agitação. A água purificada é aquecida à ebulição e 70% da massa necessária, que corresponde à receita, são adicionados com agitação à fase lipídica (inversão de fase e formação de uma pré- emulsão óleo/água). Cerca de 30% da pré-emulsão são retirados da caldeira e nesta é disperso o clotrimazol. A pré-emulsão contendo substância ativa é adicionada na caldeira à pré-emulsão livre de substância ativa e completada com água purificada (30% restantes) para a massa final. O creme é agitado com adição de diclofenaco sódico micronizado em várias porções até atingir a temperatura ambiente e, por fim, adicionado à homogeneização duas vezes através do moinho de três cilindros. Exemplo 11: Estudo da fase clínica II
[0055] A eficácia clínica de emulsões de acordo com a invenção para o tratamento de infecções vaginais crônicas foi testada em um estudo da fase clínica II.
[0056] De acordo com a instrução de preparação geral 1, foram preparadas três emulsões de acordo com a invenção com várias concentrações de diclofenaco sódico. Como controle foi usada uma emulsão sem NSAID: - emulsão CP1: 0,2% em peso, de diclofenaco sódico - emulsão CP2: 0,3% em peso, de diclofenaco sódico - emulsão CP3: 0,4% em peso, de diclofenaco sódico - emulsão comparativa: 0% em peso, de diclofenaco sódico
[0057] 31 pacientes são tratadas com infecções vaginais recorrentes crônicas (candidíase vulvovaginal recorrente crônica, RVVC). Na presença de uma sintomática clínica correspondente com queixas pelo menos moderadas, as pacientes, após detecção positiva de fungo, foram incluídas no estudo. Nos três primeiros dias foram administrados por via intravaginal duas vezes ao dia 2,5 ml de creme por meio de aplicador, nos três dias seguintes, foram aplicados uma vez ao dia 2,5 ml de creme. Depois de 7 – 10 dias ocorreu um teste de controle.
[0058] Cada uma das três emulsões de acordo com a invenção levou a um êxito de cura melhor do que o controle, que não continha NSAID. Como particularmente vantajosa foi provada a emulsão 2, que contém 0,3% em peso, de diclofenaco sódico. Uma cura clínica completa (isenção completa de queixas no teste de controle pelo médico assistente) foi obtida em todas as pacientes desse grupo. No grupo de controle obteve-se meramente uma cura em 40% das pacientes.
[0059] Como outro parâmetro clínico – adicionalmente ao efeito de cura – foi utilizado o desenvolvimento das dores nas pacientes crônicas (diário da dor). A intensidade da dor foi registrada pelas pacientes nos momentos de detecção em uma escala de dor de 0 a 10. Os valores médios dos grupos de tratamento no decorrer do tratamento são mostrados na Figura 1. Na concentração constante do antimicótico resultou, que na concentração mais alta do NSAIDs (emulsão 3), o decurso de cura, de fato, resultou em um decurso melhor em comparação com o controle, a diminuição da intensidade das dores, contudo, não mostrou qualquer diferença essencial em relação ao grupo de controle. A concentração ideal (emulsão 2), na qual as pacientes estavam curadas, levou rapidamente à completa diminuição das dores. A dependência significativa da dose foi verificada também em pacientes com a concentração mais baixa (emulsão 1), na qual as dores diminuíram de forma significativa, até a dosagem ter sido mudada de duas vezes ao dia para uma vez ao dia, com o que o processo de cura abrandou de modo correspondente.
[0060] Em testes microbiológicos realizados em paralelo foi possível mostrar, que nenhuma das pacientes estava infectada com cepas de Candida resistentes, no entanto, a principal parte das pacientes RVVC não respondeu à terapia antifúngica.
[0061] Consequentemente, a invenção refere-se às seguintes formas de concretização preferidas:
1. Uma emulsão com uma fase aquosa e uma fase oleosa, que contém um NSAID, caracterizada pelo fato de que (a) o NSAID está presente na fase aquosa em uma faixa de concentração, que corresponde à metade até um décimo da concentração usual para essas substâncias ativas, que (b) a relação em peso da fase aquosa para a oleosa nessa emulsão está entre os valores de 2,0 e 2,7 e que (c) o valor de pH da emulsão não é inferior ao valor de 6,5 e não superior a 8,5, preferivelmente na faixa de 7,0 a 8,0.
2. Uma emulsão com uma fase aquosa e uma fase oleosa, que contém um antimicótico e um NSAID, caracterizada pelo fato de que (a) o NSAID está presente na fase aquosa em uma faixa de concentração, que corresponde à metade até um décimo da concentração usual para essas substâncias ativas, que (b) a relação em peso da fase aquosa para a oleosa nessa emulsão está entre os valores de 2,0 e 2,7 e que (c) o valor de pH da emulsão não é inferior ao valor de 6,5 e não superior a 8,5, preferivelmente na faixa de 7,0 a 8,0.
3. Uma emulsão de acordo com a forma de concretização 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a relação em peso da fase aquosa para a oleosa nessa emulsão está entre os valores 2,1 e 2,6, preferivelmente entre os valores 2,2 e 2,55.
4. Uma emulsão de acordo com uma das forma de concretização 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o valor de pH da emulsão está na faixa de 7,0 a 8,5, preferivelmente na faixa de 7,5 a 8,0.
5. Uma emulsão de acordo com uma das forma de concretização 1 a 4, caracterizada pelo fato de que essa está presente em forma de uma pomada ou de um creme.
6. Uma emulsão de acordo com uma das forma de concretização 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a emulsão é semissólida.
7. Uma emulsão de acordo com uma das forma de concretização 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o antimicótico é nistatina, ciclopirox ou ciclopiroxolamina ou um antimicótico a partir do grupo dos azóis, preferivelmente clotrimazol, fluconazol, miconazol, itraconazol, tioconazol, voriconazol, bifonazol, econazol, isoconazol, fenticonazol, sertaconazol, cetoconazol, posaconazol, quilseconazol, oteseconazol (VT-1161) ou ibrexafungerp (SCY- 078).
8. Uma emulsão de acordo com uma das forma de concretização 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o antimicótico é clotrimazol.
9. Uma emulsão de acordo com uma das formas de concretização 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o NSAID é diclofenaco, preferivelmente em uma concentração de 0,2 a 0,5% em peso, ibuprofeno, preferivelmente em uma concentração de 0,5 a 2,5% em peso, bufexamac, dexibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, piroxicam, meloxicam, lornoxicam, ácido flufenamínico, ácido mefenamínico, indometacina, preferivelmente em uma concentração de 0,1 a 0,4% em peso ou naproxeno, preferivelmente em uma concentração de 0,5 a 2,5% em peso.
10. Uma emulsão de acordo com uma das formas de concretização 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o NSAID é diclofenaco e esse está contido em uma faixa de concentração de 0,2 – 0,4% em peso, da emulsão.
11. Uma emulsão de acordo com uma das formas de concretização 1 a 10, na qual está contido um conservante ativo em uma faixa de pH da emulsão.
12. Uma emulsão, de acordo com a forma de concretização 11, na qual o conservante é fenoxietanol ou propilenoglicol ou uma combinação desses.
13. Uma emulsão, de acordo com a forma de concretização 11, na qual o conservante é cloreto de diqualínio.
14. Uma emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 13, caracterizada pelo fato de que, além disso, está contido um antibiótico que age contra germes bacterianos.
15. Uma emulsão, de acordo com a forma de concretização 14, caracterizada pelo fato de que o antibiótico é fosfomicina, clindamicina, metronidazol, nitrofurantoína, nitrofurazona, nitrofurantoína, nifuratel, nifuroxacina, nitroxolina, trimetoprim, sulfadiazina ou cotrimoxazol.
16. Uma emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 15, caracterizada pelo fato de que, além disso, está contido um antisséptico, preferivelmente em uma quantidade suficiente para um efeito antimicrobiano agudo.
17. Uma emulsão, de acordo com a forma de concretização 16, caracterizada pelo fato de que o antisséptico é um sal de amônio quaternário.
18. Uma emulsão, de acordo com a forma de concretização 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que o antisséptico é selecionado a partir do grupo, que consiste em: cloreto de benzalcônio, preferivelmente em uma concentração de pelo menos 0,2% em peso; cloreto de dequalínio, preferivelmente em uma concentração de pelo menos 0,2% em peso; e fenoxietanol, preferivelmente em uma concentração de pelo menos 2% em peso.
19. Uma emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 18, para a aplicação no tratamento de infecções fúngicas cutâneas e vaginais.
20. Uma emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 19, para a aplicação no tratamento de infecções vaginais por fungos.
21. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 20, para a aplicação no tratamento de infecções crônicas do trato urogenital.
22. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 21, para a aplicação no tratamento de infecções vaginais crônicas por fungos.
23. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 22, para a aplicação no tratamento de doenças infecciosas, em particular, de infecções vaginais por Candida albicans.
24. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 23, para a aplicação no tratamento de doenças infecciosas, em particular, de infecções vaginais mistas por Candida albicans e bactérias, tais como Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Prevotella spp.
25. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 24, para a aplicação no tratamento de vaginoses bacterianas.
26. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 25, para a aplicação no tratamento de infecções fúngicas cutâneas ou das mucosas, preferivelmente de micoses por Candida, em particular, candidíase vulvovaginal, candidíase orofaríngea (afta), dermatite causada por fralda (assaduras), eczema anal, eczema intertriginoso e micoses por Malassezia.
27. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 26,
para a aplicação no tratamento de inflamações da mucosa, em particular, inflamações crônicas da mucosa.
28. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 27, para a aplicação no tratamento de infecções da mucosa, em particular, de infecções crônicas da mucosa.
29. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 28, para a aplicação no pós-tratamento de infecções da mucosa, em particular, de inflamações vaginais.
30. Emulsão para a aplicação, de acordo com a forma de concretização 29, caracterizada pelo fato de que de que as inflamações vaginais são crônicas.
31. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 30, para a aplicação no tratamento de inflamações de mucosas e dos tecidos diretamente adjacentes.
32. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 31, para a aplicação no pós-tratamento de cistites crônicas.
33. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 32, para a aplicação no tratamento da vaginite atrófica.
34. Emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 33, para a aplicação no tratamento de inflamações da mucosa anal.
35. Um processo para a preparação de uma emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 34, caracterizado pelo fato de que na preparação da emulsão o NSAID é introduzido através da fase aquosa.
36. Um processo para a preparação de uma emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o NSAID é introduzido como sal finamente cristalino ou micronizado na emulsão contendo o antimicótico.
37. Um processo para a preparação de uma emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o NSAID é introduzido através de um hidrogel na emulsão contendo o antimicótico.
38. Um processo para a preparação de uma emulsão, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 37, no qual a adição das substâncias ocorre de tal modo, que se obtém um efeito antibacteriano terapeuticamente eficaz.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Emulsão com uma fase aquosa e uma fase oleosa, que contém um antimicótico e um NSAID, caracterizada pelo fato de que (a) o NSAID diclofenaco está presente em uma concentração de 0,1 a 0,5% em peso, indometacina em uma concentração de 0,1 a 0,4% em peso, naproxeno em uma concentração de 1 a 5% em peso, ibuprofeno em uma concentração de 0,5 a 2,5% em peso, dexibuprofeno em uma concentração de 0,25 a 1,25% em peso, cetoprofeno em uma concentração de 0,25 a 1,25% em peso, ácido mefenamínico em uma concentração de 0,5 a 4% em peso ou lornixocam em uma concentração de 0,02 a 0,04% em peso, sendo que o NSAID está presente em forma de sal; que (b) a relação em peso da fase aquosa para a oleosa nessa emulsão está entre os valores de 2,0 e 2,7 e que (c) o valor de pH da emulsão não é inferior ao valor de 6,5 e não superior a 8,5, preferivelmente na faixa de 7,0 a 8,0.
2. Emulsão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que está presente em forma de uma pomada ou de um creme.
3. Emulsão, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a emulsão é semissólida.
4. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o antimicótico é nistatina, ciclopirox ou ciclopiroxolamina ou um antimicótico a partir do grupo dos azóis, preferivelmente clotrimazol, fluconazol, miconazol, itraconazol, tioconazol, voriconazol, bifonazol, econazol, isocinazol, fenticonazol, sertaconazol, cetoconazol, posaconazol, quilseconazol, oteseconazol (VT-1161) ou ibrexafungerp (SCY-078).
5. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o antimicótico é clotrimazol.
6. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações
1 a 5, caracterizada pelo fato de que o NSAID é diclofenaco e que esse está contido em uma faixa de concentração de 0,2 – 0,4% em peso, da emulsão.
7. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que está contido um conservante ativo em uma faixa de pH da emulsão.
8. Emulsão, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o conservante é fenoxietanol ou propilenoglicol ou uma combinação de ambos.
9. Emulsão, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o conservante é cloreto de dequalínio.
10. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que, além disso, está contido um antibiótico que age contra germes bacterianos, sendo que o antibiótico é fosfomicina, clindamicina, metronidazol, nitrofurantoína, nitrofurazona, nitrofurantoína, nifuratel, nifuroxacina, nitroxolina, trimetoprim, sulfadiazina ou cotrimoxazol.
11. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que, além disso, está contido um antisséptico, preferivelmente em uma quantidade suficiente para um efeito antimicrobiano agudo, sendo que o antisséptico é preferivelmente um sal de amônio quaternário.
12. Emulsão, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o antisséptico é selecionado a partir do grupo, que consiste em: cloreto de benzalcônio, preferivelmente em uma concentração de pelo menos 0,2% em peso; cloreto de dequalínio, preferivelmente em uma concentração de pelo menos 0,2% em peso; e fenoxietanol, preferivelmente em uma concentração de pelo menos 2% em peso.
13. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que é para aplicação no tratamento de infecções vaginais por fungos, em particular, de infecções vaginais crônicas.
14. Emulsão para aplicação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o tratamento é um tratamento tópico.
15. Emulsão para aplicação, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que a infecção vaginal por fungos é uma infecção vaginal mista por Candida albicans e bactérias, tais como Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Gardnerella vaginalis, Prevotella spp.
16. Emulsão para aplicação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizada pelo fato de que a infecção vaginal por fungos é uma micose por Candida, em particular, candidíase vulvovaginal.
17. Processo para a preparação de uma emulsão, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que na preparação da emulsão o NSAID é introduzido através da fase aquosa.
18. Processo para a preparação de uma emulsão, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o NSAID é introduzido como sal finamente cristalino ou micronizado na emulsão contendo o antimicótico.
19. Processo para a preparação de uma emulsão, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o NSAID é introduzido através de um hidrogel na emulsão contendo o antimicótico.
20. Processo para a preparação de uma emulsão, como definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que a adição das substâncias ocorre de tal modo, que se obtém um efeito antibacteriana terapeuticamente eficaz.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018367122A1 (en) * 2017-11-14 2020-06-04 Profem Gmbh Emulsions for the topical treatment of dermal infections and mucosal infections
CN112691075B (zh) * 2020-12-31 2023-06-20 海南海神同洲制药有限公司 一种硝酸舍他康唑乳膏及其制备方法
CN113520993B (zh) * 2021-07-30 2022-07-29 海南海神同洲制药有限公司 一种低粘度硝酸舍他康唑乳膏的制备方法及其制备的产品

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09510185A (ja) 1993-12-23 1997-10-14 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 組織モイスチャライジング及び抗菌組成物
EP0923937B1 (en) * 1997-12-08 2004-03-10 Council of Scientific and Industrial Research A herbal formulation useful as a therapeutic and cosmetic application for the treatment of general skin disorders
IL142037A0 (en) * 2001-03-15 2002-03-10 Agis Ind 1983 Ltd Pharmaceutical compositions containing a non-steroidal anti-inflammatory drug
GB0108082D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Novartis Consumer Health Sa Topical composition
US20070292355A1 (en) * 2002-10-25 2007-12-20 Foamix Ltd. Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof
MXPA06002163A (es) 2003-08-25 2006-05-22 Foamix Ltd Espuma farmaceutica de penetracion.
LT2018164T (lt) * 2006-05-12 2017-07-10 Christian Noe Vaistų derinių, apimančių priešgrybelinius agentus, naudojimas
WO2009028650A1 (ja) * 2007-08-29 2009-03-05 Yutoku Pharmaceutical Industries Co., Ltd. 乳化型外用剤およびその製造方法
DE102008034944B4 (de) 2008-07-26 2017-03-16 Arivine Pharma Ag Mikroemulsion
UA111147C2 (uk) * 2009-11-11 2016-04-11 Байєр Б.В. Способи та композиції для лікування або профілактики зовнішнього отиту
AT11910U1 (de) * 2010-03-31 2011-07-15 Helmut Dr Vockner Zusammensetzung enhaltend chlorhexidin, ein bisphosphonat und ein nsaid
EP2630952A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-28 Novagali Pharma S.A. Self-preserved oil dispersions comprising boric acid
CN103655459A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 中国药科大学 一种多功能微乳凝胶制剂及其制备工艺
US20160120797A1 (en) 2014-10-31 2016-05-05 Sreedhar Rao Rayudu Anti-acne composition and methods of use thereof
US20170290810A1 (en) * 2016-04-08 2017-10-12 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Anti-fungal compositions for treating nails and methods for fabricating and using thereof
AU2018367122A1 (en) * 2017-11-14 2020-06-04 Profem Gmbh Emulsions for the topical treatment of dermal infections and mucosal infections

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