BR112020009458A2 - emulsões para o tratamento tópico de infecções cutâneas e infecções das mucosas - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a uma emulsão para o trata-mento tópico de infecções cutâneas e infecções das mucosas, em par-ticular, de doenças infecciosas urogenitais, que é caracterizada pelo fato de que uma substância ativa antimicrobiana e uma substância ati-va antiadesiva, preferivelmente um NSAID, são usadas de forma com-binada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "EMUL- SÕES PARA O TRATAMENTO TÓPICO DE INFECÇÕES CUTÃ- NEAS E INFECÇÕES DAS MUCOSAS".
[0001] A presente invenção refere-se a emulsões para o tratamen- to tópico de infecções cutâneas e infecções das mucosas, em particu- lar, de infecções urogenitais.
[0002] O homem vive em simbiose com um número gigantesco de microrganismos, que colonizam principalmente seu intestino e a super- fície da pele como comensais. A totalidade desses microrganismos é designada como microbioma humano. Uma composição muito especi- al possui o microbioma da vagina da mulher, na qual predominam bac- térias de ácido lático. Essas produzem na vagina, em condições fisio- lógicas normais, um meio fracamente ácido, que age de forma proteto- ra contra infecções bacterianas. No entanto, por várias razões ocorrem muitas vezes infecções vaginais, provocadas, por um lado, por exem- plo, por fungos quase onipresentes da espécie Candida, que se trans- formam facilmente pelos comensais em patógenos, por outro lado, por bactérias, tais como Gardnerella vaginalis, Mobiluncus ou Prevotella Spp., assim como por estreptococos ou estafilococos ou, por exemplo, por germes intestinais típicos, tais como Enterobacter, E. coli e/ou por exemplo, Klebsiella pneumoniae, que por si só, já devido à proximida- de espacial das aberturas corporais, podem chegar facilmente na va- gina através de infecção por contato. Inicialmente, a consequência são colonizações assintomáticas inadequadas. Quando certos limiares de germes estranhos são ultrapassados e acrescem fatores de suporte à infecção, manifesta-se, afinal, uma ocorrência infecciosa. Quando es- sa não é tratada a tempo, pode ocorrer, na sequência, na maioria das vezes a cronificação da infecção através da formação de biofilme. Já as colonizações assintomáticas falhas são reconhecidas cada vez mais também como fatores de risco para infertilidade, abortos e partos prematuros, mas também nas cistites e certas formas de incontinência.
[0003] O documento de patente norte-americana US 2007/292355 A1 refere-se a composições anti-infecciosas espumáveis, que contêm um anti-infeccioso e um agente queratolítico. As composições são aplicadas no tratamento de infecções por fungos, bactérias ou vírus.
[0004] O documento AT 11 910 U1 refere-se à composição, que compreende clorhexidina, bisfosfonato, um fármaco anti-inflamatório não esteroide (NSAID) e um imunomodulador (tetraciclina), dentre ou- tros, para o tratamento ou prevenção de infecções ou inflamações orais, das mucosas ou cutâneas.
[0005] O documento DE 10 2008 034944 A1 refere-se a microe- mulsões à base de mel, que juntamente com outras substâncias ati- vas, dentre outras, também NSAIDs, através de aplicação tópica na pele ou por via oral, nasal ou percutânea, podem ser introduzidas no corpo.
[0006] O documento WO 2011/060083 A1 refere-se a processos para a prevenção ou tratamento de inflamações do ouvido externo com composições, que contêm antibióticos, antimicóticos, antiparasitá- rios, substâncias ativas antivirais, NSAIDs, analgésicos, anestésicos e/ou esteroides.
[0007] O documento WO 02/078648 A2 refere-se a composições farmacêuticas tópicas, que contêm um antimicótico, por exemplo, ter- binafina e um outro fármaco, por exemplo, diclofenaco ou indometaci- na.
[0008] O objetivo da presente invenção são medicamentos para o tratamento tópico de disbioses bacterianas e doenças infecciosas ma- nifestadas, inclusive de infecções mistas com fungos e outros micror- ganismos. Consequentemente, a presente invenção refere-se a uma emulsão para o tratamento tópico de infecções cutâneas e infecções das mucosas, em particular, de doenças infecciosas urogenitais, em particular, para a aplicação no tratamento tópico de infecções bacteri- anas urogenitais, caracterizada pelo fato de que uma substância ativa antimicrobiana e uma substância ativa antiadesiva, preferivelmente um SAID, são usadas de forma combinada.
[0009] Colonizações bacterianas inadequadas da vagina até infec- ções vaginais sintomáticas são frequentes. A transição da colonização inadequada assintomática ainda não inflamatória para a doença sin- tomática, é determinada em detalhes pelos termos vaginose e vaginite. As designações vaginose/vaginite aeróbica e vaginose/vaginite anae- róbica (sinônimo: vaginose bacteriana) representam a determinação mais exata do patógeno causador. Um problema, que é comum a to- das as infecções vaginais, independentemente do organismo patogê- nico, é representado pela formação dos chamados biofilmes. As super- fícies das mucosas dos respectivos órgãos (vagina, uretra, bexiga, pê- nis) são revestidos por esses biofilmes. Nesses, os microrganismos são envolvidos por uma camada de substâncias mucosas. Os compo- nentes microbianos individuais do biofilme assumem diferentes tarefas na rede celular e também trocam mecanismos de resistência. Os ger- mes a serem encontrados com maior frequência nas disvaginoses bacterianas são formadores de biofilmes fortes acima da média. Com isso, a abordagem terapêutica em uma infecção manifesta torna-se excessivamente difícil e a consequência são a cronificação ou recaí- das frequentes no processo de infecção. Investigações recentes con- firmam, que uma reinfecção ocorre frequentemente pelo parceiro. Um tratamento pelo parceiro, por conseguinte, é sempre indicado. Nos homens, os reservatórios de germes encontram-se na maioria das ve- zes na pele da dobra do prepúcio e/ou no primeiro terço da uretra.
[0010] As disbioses bacterianas e infecções podem ser tratadas com eficácia através de uma combinação de medicamentos, que con- sistem em um fármaco antimicrobiano com uma substância ativa anti-
adesiva. Através da inibição da adesão, o biofilme é rompido e sepa- rado pelo epitélio do hospedeiro. Com isso, ao mesmo tempo, todos os germes contidos nesse são liberados e tornados outra vez acessíveis ao tratamento antimicrobiano direto. Uma classe de fármacos particu- larmente reivindicada entre as substâncias ativas antiadesivas são os fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs). Esses apresen- tam adicionalmente ao efeito antiadesivo um efeito inibidor de inflama- ção e uma imediata inibição da dor, o que é uma outra vantagem parti- cular, tendo em conta as infecções vaginais frequentemente associa- das com dores. Visto que as infecções crônicas ocorrem, ao mesmo tempo, com uma inflamação crônica, o efeito inibidor de inflamação também é de particular importância, principalmente em infecções crô- nicas. Para a ruptura do biofilme é decisiva a presença do NSAID nas concentrações e condições descritas em uma emulsão na composição descrita e nas relações quantitativa descritas. NSAIDs particularmente adequados no sentido da invenção são o diclofenaco, bufexamac, ibuprofeno, dexibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, piroxicam, me- loxicam, lornoxicam, ácido flufenamínico, ácido mefenamínico, indo- metacina ou naproxeno.
[0011] A concentração usual, na qual o diclofenaco é usado de forma topicamente cutânea, está na faixa de 1 a 2% (10 mg/ou 20 mg/g). No esboço da presente invenção, é preferível que o diclofenaco seja usado em uma quantidade de 0,1% a 0,5% (1 — 5 mg por g de creme), preferivelmente de 0,2% a 0,4%. A concentração usual, na qual o ibuprofeno é usado topicamente, é de 5% (50 mg/g de cre- me/gel). No contexto da invenção, o ibuprofeno é usado em uma quan- tidade preferida de 0,5 a 2,5% (5 — 25 mg por g de creme), preferivel- mente de 1 a 2%. Outros exemplos de NSAIDs preferidos e suas quantidades preferidas (“concentração de acordo com a invenção”) podem ser vistos na tabela A.
substância dose indivic dosemáxima exemplo dose indivirc dose má- exemplo concentração — de ativa dual diária dual xima diária acordo com a in- venção EEE E ratio OE e diclofenaco Voltado! gel analgé- sódico voltaren 50 mg comprimidos sico 1%, 10 mg/g 50-75 mg 150-225mg 75mg ampola 40-80 mg 240 mg 2%, 20 mg/g 0,2-0,5% em peso indometacina 25-75 mg 50-150 mg Indocid 25 mg 20-40 mg 40-80 mg IndometGel 1%, 10 | 0,1-0,4% em peso 75 mg ret. mg/g naproxeno 250-500 mg — 1000 mg NaproxenFT 250/500 mg Na- proxen suspensão 50 mg/ml 0,5-2,5% em peso ibuprofeno 200-800 mg — 2400 mg Ibuprofen FT 200/400/800 mg lbutop — creme/gel 100-250 mg — 1000 mg 5%, 59/100 g 0,5- 2,5% em peso = ; ; ; = o Tabela A — Exemplos de concentrações usuais e preferidas de acordo com a invenção o Ds
[0012] No esboço da invenção, os seguintes NSAIDs são particularmente preferidos: NSAID concentração preferida (% em peso) dose individual preferida (mg) diclofenaco 0,1-0,5 (preferivelmente 0,2-0,4) ibuprofeno 0,5—- 2,5 10 a 50 mg dexibuprofeno 0,25 — 1,25 5a25mg cetoprofeno 0,25 — 1,25 5a25mg ácido mefenamínico 0,5-4 10 — 40 mg lornixocam 0,02 — 0,04 0,4 a 0,8 mg
[0013] A limitação da concentração conforme a tabela, vale para a aplicação em feridas abertas (possivelmente no caso de infecções cu- tâneas por fungos) e nas mucosas. Para a aplicação em pele menos inflamada é possível uma concentração de NSAID até o máximo da quantidade tópica usual.
[0014] Em uma forma de concretização preferida, a emulsão está presente em forma de uma pomada ou de um creme. Preferivelmente, trata-se de uma emulsão com uma fase aquosa e uma fase oleosa, que contém uma substância ativa antimicrobiana e um NSAID, carac- terizada pelo fato de que (a) o NSAID está presente na fase aquosa em uma faixa de concentração, que corresponde à metade até um dé- cimo da concentração usual para essas substâncias ativas em formu- lações aprovadas a serem aplicadas por via cutânea, que (b) a relação de peso da fase aquosa para a oleosa nessa emulsão está entre os valores de 2,0 e 2,7 e que (c) o valor de pH da emulsão não está abai- xo do valor de 6,5 e não acima de 8,5, preferivelmente na faixa de 7,0 a 8,0, preferivelmente para o tratamento de doenças infecciosas uro- genitais, em particular, para a aplicação no tratamento tópico de infec- ções vaginais e de cistites da mulher, assim como para o tratamento local do parceiro (glande do pênis, primeiro terço da uretra).
[0015] Em particular, as preparações de acordo com a invenção mostram, além da farmacocinética ideal através do ataque diretamente no local da infecção, também uma ótima farmacodinâmica. Com isso, é possível não apenas uma eficácia particularmente boa do fármaco antimicrobiano, mas sim, também a interação com o NSAID melhora de forma significativa, em que através de uma baixa concentração de NSAID, é garantida apesar disso, uma eficácia suficiente, sem ter que aceitar, neste caso, os efeitos colaterais que ocorrem (irritações, ar- dência e assim por diante). Na prática isso leva a que as combinações de antimicótico e NSAID antes não utilizáveis devido a esses motivos de efeitos colaterais, com o estudo da presente invenção, essas po- dem tornar-se acessíveis às pacientes e essas pacientes podem ser levadas, agora, a uma terapia bem-sucedida. Mas de acordo com a invenção, verificou-se, que para um efeito farmacodinâmico ideal, a concentração do NSAID na fase aquosa é de importância decisiva. À disponibilização do NSAID introduzido é obtida através da interação do processo de produção, da relação água/óleo e do valor de pH, através do qual é garantida a presença predominante do NSAID em sua forma de sal.
[0016] Sabe-se, que encontrar uma forma farmacêutica para a aplicação tópica na vagina é difícil, pelo fato de que na aplicação pode ocorrer facilmente um corrimento do fármaco, o que dificulta uma do- sagem confiável. Tendo em conta a janela terapêutica relativamente estreita, os medicamentos de acordo com a presente invenção preve- em a permanência segura da substância ativa para obter o efeito tera- pêutico desejado, principalmente do componente NSAID no local do efeito. Por isso, no fármaco, a relação da fase oleosa, que contém o antimicótico, para a fase aquosa, na qual se encontra o NSAID, move- se em uma faixa relativamente estreita. Quando a viscosidade ainda é mais reduzida, portanto, em maior extensão através do aumento da proporção da fase aquosa, deve ser esperada uma perda descontrola- da através do corrimento a partir da vagina. Emulsões ou géis líquidos com alto teor de água ou com baixa viscosidade devem ser excluídos como formas medicamentosas para a aplicação vaginal de acordo com a presente invenção.
[0017] Visto que as infecções crônicas da vagina são associadas ao mesmo tempo com uma inflamação crônica do epitélio vaginal, uma cura, neste caso, pode ser obtida apenas se a presença do NSAID na vagina for garantida.
[0018] Para obter um efeito terapêutico ideal, a relação de água :
óleo não deve ultrapassar o valor de 2,7. Acima dessa faixa, a subs- tância ativa é lavada de forma muito rápida com a secreção vaginal, com o que não é dado um tempo suficiente para desenvolver o efeito que contribui para a prevenção da adesão sobre a camada externa do epitélio vaginal, no qual adere o fungo. A substância ativa lavada de forma muito rápida no caso de uma relação de água : óleo muito alta pode provocar, no máximo, como efeito colateral, adicionalmente tam- bém um efeito irritante.
[0019] Da mesma maneira, tal como uma proporção de água muito alta na emulsão exerce um efeito negativo, deve-se evitar também uma proporção de gordura muito alta. Tendo em conta a baixa concen- tração, na qual é usado o NSAID, para obter o efeito terapêutico é par- ticularmente importante, que a liberação da substância ativa no local do efeito ocorra de forma rápida e não protraída. Em uma liberação lenta, tal como ocorre da fase oleosa, não pode ser garantido, que a concentração terapêutica necessária seja obtida no local do efeito. Por esse motivo, a relação de água : óleo na emulsão não deve cair abaixo do valor de 2,0. Assim, para o valor da relação de peso água-óleo das emulsões de acordo com a invenção, resulta uma janela entre 2,0 e 2,7, preferivelmente entre 2,1 e 2,6, de modo ainda mais preferido en- tre 2,206 2,5.
[0020] É essencial, que os NSAIDs de acordo com a invenção, es- tejam presentes em forma de sal (ou forma iônica) e, de fato, tanto na incorporação, como também na aplicação. Por isso sua introdução na formulação é importante. No caso de uma incorporação do NSAID em sua forma livre ou da incorporação como sal na fase oleosa, o efeito terapêutico é massivamente prejudicado. Enquanto o antimicótico é preferivelmente incorporado na fase oleosa e está presente nessa, por conseguinte, pelo processo de acordo com a invenção, o NSAID é in- troduzido, via de regra, na fase aquosa antes da preparação da emul-
são. Alternativamente, o sal sólido do NSAID pode ser incorporado em forma finamente cristalina ou micronizada ou como hidrogel, na emul- são (amplamente) pronta.
[0021] Uma liberação rápida é garantida, quando na emulsão a substância ativa está presente na fase aquosa, o que pressupõe, que o NSAID está presente como sal. A maioria dos NSAID são ácidos fra- cos com um valor pKa de 4 — 5 (diclofenaco 4,15, ibuprofeno 4,91, áci- do mefenamínico 4,2, indometacina 4,5, naproxeno 4,2). Consequen- temente, já em meio fracamente ácido esses estão presentes, em par- te, em forma livre e assim são extraídos para a fase oleosa, o que po- de levar a um efeito reduzido ou à perda de efeito. Visto que com valor de pH em queda, a proporção de substância ativa do NSAID presente como ácido livre aumenta na fase oleosa, é conveniente um valor de pH de pelo menos pH = 6, a fim de obter um efeito terapêutico dos medicamentos nas concentrações de substâncias ativas de acordo com a invenção. Nos NSAIDs pode ocorrer uma diminuição da estabi- lidade química em meio básico (no caso do diclofenaco, a partir de pH 8,00 — 8,5). Do mesmo modo, deve ser observado, que o valor de pH de uma emulsão influencia a compatibilidade fisiológica básica. Por isso em relação ao valor de pH da formulação, também são estabele- cidos limites relativamente estreitos. De acordo com a invenção, a (fa- se aquosa da emulsão) tem um valor de pH na faixa de 6,5 a 8,5, pre- ferivelmente de 7 — 8.
[0022] No escopo da invenção, os antibióticos ou antissépticos são preferivelmente usados como substâncias ativas antimicrobianas.
[0023] Dentre os microrganismos bacterianos, que se encontram nos biofilmes vaginais, os germes intestinais anaeróbicos típicos, na maioria das vezes facultativos, tais como Enterobacter, E. coli, Klebsi- ella pneumoniae e enterococos, mas também ureaplasmas e mico- plasmas, assim como Gardnerella vaginalis, Prevotella spp e Mobilun-
cus, têm um papel importante. Antibióticos preferidos no escopo da presente invenção, que também são particularmente adequados para o tratamento desses germes, são a fosfomicina, clindamicina, metroni- dazol, nitrofurantoína, nitrofurazona, nitrofurantoína, nifuratel, nifuroxa- cina, nitroxolina, trimetoprim, sulfadiazina, cotrimoxazol.
[0024] Os antissépticos podem agir tanto sobre microrganismos não bacterianos, tais como tricomonas, como também sobre bactérias. Em concentrações mais alta, os antissépticos exercem um efeito anti- bacteriano e individualmente ou juntos com um antibiótico, são ade- quados para a combinação com uma substância ativa antiadesiva de acordo com a invenção. O efeito antimicrobiano dos antissépticos é baseado principalmente na perturbação da integridade da membrana plasmática. Devido à formação, em princípio, igual, da membrana das células endoteliais, essas substâncias ativas têm um potencial inerente para provocar uma inflamação. Visto que esse potencial é impedido pelo NSAID, as preparações de combinações de antissépticos de acordo com a invenção oferecem uma vantagem terapêutica muito particular.
[0025] Antissépticos preferidos são sais de amônio quaternário, tais como cloreto de benzalcônio e cloreto de dequalínio, assim como fenoxietanol. Concentrações preferidas são pelo menos 0,2% em pe- so, para cloreto de benzalcônio, pelo menos 0,2% em peso, para clo- reto de dequalínio e pelo menos 2% em peso, para fenoxietanol. Em conexão com a presente invenção, pelos termos “substância ativa an- timicrobiana”, “substância ativa antibacteriana”, “antibiótico”, “antissép- tico" e assim por diante, devem ser entendidas substâncias, que são consideradas no uso farmacêutico usual, como essas substâncias ati- vas. Quais substâncias são consideradas como essas substâncias ati- vas, pode ser encontrado, por exemplo, do Arzneimittelverzeichnis Ro- te Liste (Rote Liste Service GmbH (editado e editora), Rote Liste 2014
— lista de medicamentos para a Alemanha (inclusive aprovações da União Europeia e certos produtos medicinais), 2047 páginas, ISBN 978-3-939192-80-0), cujo conteúdo é incorporado nesse pedido. Ne- nhuma das substâncias ativas antibacterianas no sentido da invenção são álcool benzílico, etanol ou propanol.
[0026] A composição das combinações de fármacos de acordo com a invenção nas combinações descritas para o tratamento é parti- cularmente bem adequada para o tratamento também de inflamações vaginais crônicas complexas.
[0027] Em aplicações especiais é conveniente, acrescentar uma substância aromática à emulsão. A adição de um terpeno à emulsão, preferivelmente de farnesol, que tem adicionalmente um efeito inibidor de biofilme, representa, por conseguinte, um objetivo preferido da in- venção.
[0028] As emulsões de acordo com a invenção são adequadas para aplicação em mucosas, em particular, de infecções urogenitais. Inadequadas para a aplicação vaginal são, por exemplo, as composi- ções, que apresentam um alto teor de substâncias nocivas à mucosa, por exemplo, etanol ou isopropanol. Por conseguinte, é preferível, que a emulsão de acordo com a invenção não contenha mais de 10% de etanol. Além disso, é preferível, que a emulsão de acordo com a in- venção não contenha mais de 20% de isopropanol. Visto que as ca- madas córneas nas mucosas, por exemplo, não ocorrem na região urogenital, não se deseja um efeito queratolítico. Por esse motivo, o ácido salicílico queratolítico, de efeito fortemente ácido, não é um NSAID de acordo com a invenção.
[0029] As emulsões de acordo com a presente invenção, também são adequadas para o tratamento de doenças das mucosas urogeni- tais do homem na glande do pênis e na uretra.
[0030] As cistites são amplamente disseminadas. Na maioria das
Vezes essas são causadas por uma infecção bacteriana. A bexiga é de difícil acesso para um tratamento tópico. Visto que, no entanto, os ca- nais uretrais da mulher se localizam na entrada anterior da vagina, a via de infecção mais frequente vai da vagina para os tubos uretrais. Além disso, na prática urológica e ginecológica são vistos frequente- mente também sintomas de queixas, que podem ser atribuídos a uma inflamação isolada dos tubos uretrais. A vagina torna-se, assim, o re- servatório primário para inflamações dos tubos uretrais e bexiga. Quando também é possível obter um suporte do tratamento antibiótico de cistites agudas através da administração oral de extratos de plantas inibidores de adesão, que se fixam na parede da bexiga, então, no en- tanto, a recuperação da flora vaginal atingida, é do mesmo modo, na maioria das vezes pela infecção, a condição básica para uma cura du- radoura. Essa pode ser obtida com os medicamentos de acordo com a invenção. Por esse motivo, os fármacos de acordo com a presente in- venção são terapêuticos eficientes contra a cistite, tanto de forma indi- vidual, como também em combinação com fármacos que agem ape- nas na bexiga.
[0031] Apesar de infecções puramente bacterianas, frequentemen- te ocorrem também infecções mistas com fungos (principalmente leve- duras do gênero Candida). No documento WO 2007/131253 A2 são reivindicadas combinações de fármacos para o tratamento tópico de infecções por fungos, cujo efeito particular baseia-se no fato de que adicionalmente à substância ativa antimicótica é acrescentada uma outra substância ativa, que impede a adesão do fungo ao epitélio. Al- gumas das infecções mistas mencionadas podem ser tratadas através das combinações reivindicadas no documento WO 2007/131253 A2. Em casos graves de infecções mistas, no entanto, é conveniente ou necessário não se limitar ao tratamento da infecção fúngica, mas sim, substituir o fármaco por uma substância ativa antibacteriana em uma combinação tripla.
[0032] A substância ativa antimicótica é preferivelmente um princí- pio ativo a partir do grupo da nistatina, ciclopirox ou ciclopiroxolamina ou uma a partir do grupo dos azóis (imidazóis, triazóis, tetraazóis), tais como clotrimazol, fluconazol, miconazol, itraconazol, tioconazol, vori- conazol, bifonazol, econazol, isoconazol, fenticonazol, sertaconazol, cetoconazol, posaconazol, quilseconazol, oteseconazol (VT-1161) ou ibrexafungerp (SCY-078).
[0033] Fármacos de acordo com a presente invenção foram de- senvolvidos principalmente para a terapia de vaginoses e cistites. À invenção refere-se, por conseguinte, à aplicação das emulsões de acordo com a invenção no tratamento tópico de doenças infecciosas, em particular, para a aplicação no tratamento tópico de infecções uro- genitais. Preferivelmente, a doença infecciosa é uma infecção urogeni- tal microbiana (em particular, uma bacteriana), em particular, uma in- fecção urogenital microbiana (em particular, uma bacteriana) da mu- lher. Em uma forma de concretização particularmente preferida, a do- ença infecciosa é uma infecção vaginal mista por Candida albicans e bactérias, tais como Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Gar- dnerella vaginalis, Prevotella sp. Em uma outra forma de concretização preferida, a doença infecciosa é uma vaginose bacteriana assintomáti- ca ou sintomática ou uma disbiose assintomática ou sintomática da glande do pênis e/ou da uretra masculina.
[0034] Tanto a acne como também a queda de cabelos genetica- mente condicionadas são associadas com o hormônio sexual masculi- no testosterona. De fato, a contribuição desse hormônio em ocorrên- cias patogenéticas existe primariamente na ativação de glândulas se- báceas na pele e nos folículos pilosos. O sebo acumulado, na sequên- cia, é um substrato ideal tanto para uma infecção bacteriana, princi- palmente com propionibacterium ou com os fungos Candida e Malas-
sezia. Enquanto a Malassezia é relacionada principalmente com a Pityriasis versicolor, na acne o Propionbacterium acnis está em primei- ro plano. Na queda de cabelos há a participação de ambos. A grande quantidade de sebo, que se acumula nos folículos pilosos, é um subs- trato ideal para a formação de um biofilme. Basicamente, para esse biofilme aplicam-se os mesmos critérios como para biofilmes, que se formam na vagina. Também neste caso, o biofilme deve ser inicial- mente rompido e sua aderência ser separada no epitélio, para que, na sequência, o anti-infeccioso possa exercer seu efeito. Consequente- mente, as emulsões de acordo com a presente invenção também são muito bem adequadas para o tratamento de doenças cutâneas, princi- palmente de Pityriasis versicolor, acne e queda de cabelo. Visto que as aplicações cutâneas podem se referir a uma área essencialmente maior e significativamente menos definida, como infecções vaginais, nestes casos podem ser aplicadas preferivelmente emulsões especi- ais. Em particular, para o tratamento da queda de cabelo são adequa- dos xampus e para o tratamento da acne, cremes para acne, bastões para acne ou soluções para acne.
[0035] A invenção é esclarecida em detalhes com base nos se- guintes exemplos, aos quais, contudo, essa não é limitada. Exemplos: Preparação da receita básica A, instrução de preparação geral 1:
[0036] Os componentes monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, palmitato de cetila, 2-octildodecanol e álcool cetoestearílico são fundidos a uma temperatura de 70-75ºC. Na massa fundida límpida, com agitação a uma temperatura de 60ºC — 70ºC, são acrescentados clindamicina (e opcionalmente clotrimazol) e, em seguida, fenoxieta- nol. Paralelamente, o diclofenaco sódico é dissolvido em água purifi- cada com aquecimento. A solução aquosa é acrescentada com agita- ção à fase oleosa e homogeneizada. Com resfriamento lento com ulte-
rior homogeneização da emulsão água/óleo resultante, é realizada uma inversão de fase, na qual resulta um creme hidrofílico homogê- neo.
[esportes demo Co Trem Emulsões que contêm fenoxietanol como agente antibacteriano Tabela: F1 — Fenoxietanol como agente antibacteriano
[0037] Exemplo de caso: Uma paciente de 24 anos (EH), há 3 anos com queixas quase constantes devido a infecções por fungos,
GV dificilmente possível por anos. Há 1 semana queixas extremas. Ardência e prurido na entrada vaginal. Exame ginecológico (ex. gin.): Vulva e mucosa vaginal excessivamen- te avermelhadas, conteúdo vaginal excessivamente esverdeado, cre- moso, esfregaço da secreção nativa: leucócitos em grande quantidade aderentes às células epiteliais e em grande quantidade nas hifas de fungos, flora mista, poucos lactobacilos, fundo sujo — células líticas, flora intermediária.
Terapia: F1 durante 2 semanas, 0-0-1 Hb aplicado por via vaginal, em seguida, F1 em caso de necessidade. Controle depois de 3 anos: sem queixas desde a última terapia; exame ginecológico: mucosa branda, flora vaginal normal, flora de lactobacilos.
Exemplo: Emulsões, que contêm cloreto de dequalínio Tabela: F2 — Cloreto de dequalínio como agente antibacteriano
[0038] Exemplo de caso: Uma paciente de 40 anos (AKS), por anos quase mensalmente com queixas devido a infecções por fungos, em cada caso durante cerca de 1 semana até 10 dias, GV dificilmente possível há anos. Há 1 semana, há adicionalmente uma secreção va- ginal líquida e fétida. Ardência e prurido na entrada vaginal. Exame ginecológico: Mucosa muito avermelhada, secreção líquida, levemente esverdeada. Esfregaço da secreção nativa: abundantes placas de biofilme nas hifas espessas do fungo, leucócitos +++, pou- cos lactobacilos, flora intermediária.
Terapia: F2 durante 1 semana, 0-0-1 aplicado Hb por via vaginal.
Ko. depois de 2 anos: há 2 anos sem queixas, apenas oca- sionalmente uma infecção por fungos muito leve, tratada com F2 res- tante; exame ginecológico: mucosa branda, flora de lactobacilos. gemer o Tabela: F3 — Cloreto de dequalínio como agente antibacteriano
[0039] Exemplo de caso: Uma paciente de 31 anos (FJ), há cerca de 3 anos com queixas pré-menstruais quase mensalmente, em cada caso durante cerca de 1 semana a 10 dias, devido a infecções recor- rentes por fungos. Há 1 semana, adicionalmente uma secreção vaginal líquida e fétida. Ardência e prurido na entrada vaginal.
Exame ginecológico: Mucosa levemente avermelhada, secreção líqui- da, odor. Esfregaço da secreção nativa: vaginose bacteriana (RG Ill), adicionalmente hifas de fungos, abundantes leucócitos. Terapia: F3 durante 1 semana, 0-0-1 Hb aplicado por via vaginal. Exame de controle depois de 4 meses: subjetivo desde a terapia não há mais queixas. Exame ginecológico: mucosa branda, esfregaço da secreção nativa: flora vaginal normal (RG |). Exemplo: Emulsões, que contêm clindamicina [endamena — la o ——— Tabela: F4
[0040] Exemplo de caso: Uma paciente de 31 anos (EK), há me- ses resistente à terapia, vaginose bacteriana, corrimento fétido, V.a. pós-menstrual. No resultado do esfregaço microbiológico, há abundan- tes Gardnerella e Prevotella.
Exame ginecológico: mucosa muito avermelhada, secreção vaginal líquida e fétida. Esfregaço de secreção nativa: abundantes Clue cells, leucócitos +++, vaginose bacteriana (RG Ill).
Terapia: F4 durante uma semana, 0-0-1 aplicado por via vaginal, em seguida, Hylactiv Vagilact.
Controle depois de 2 anos: desde a terapia acima mencio- nada, não há queixas, uma vez uma infecção muito leve por fungos; exame ginecológico: mucosa branda, flora de lactobacilos normal (RG |). Exemplo: Emulsões, que contêm fosfomicina-trometamol o —— agspteda temer — es Tabela: F5
[0041] Exemplo de caso: Uma paciente de 69 anos (ET), há cer- ca de 2 anos com infecção recorrente nas vias urinárias, tratada repe- tidamente com Ciproxin. Há 2 semanas tem aumento de vontade de urinar e ardência na entrada vaginal.
Exame ginecológico: Dor de pressão sobre a bexiga; muco- sa atrófica, sangra quando entra em contato, colo do útero atrófico, lacrado, aberto com escova cervical, secreção: atrofia, flora mista ae- róbica (RGIII), abundantes leucócitos.
Terapia: F5 durante 1 semana, 0-0-1 Hb aplicado por via vaginal, adicionalmente Ovestin.
Exame de controle depois de 2 semanas: desde a terapia subjetiva não há mais queixas.
Exame ginecológico: mucosa branda, não há dor de pres- são sobre a bexiga e uretra; esfregaço da secreção nativa: flora vagi-
nal começando a normalizar (RG |), não há leucócitos.
goma e Tabela: F6
[0042] Exemplo de caso: Uma paciente de 36 anos (CS), pela primeira vez HWI depois de férias na Tailândia com macrohematúria e ardência prolongado, há 2 meses novamente com dores UB e HWI (no- vamente depois de férias na Tailândia), ardência repetida v.a. depois de urinar, há 2 semanas outra vez aumento da vontade de urinar, depois do tratamento AB (1 semana) não há melhora das queixas da bexiga, mas, agora, há adicionalmente prurido e ardência na entrada da vagina.
Exame ginecológico: Dor de pressão sobre a bexiga; mucosa vaginal com aspecto bastante discreto, acentuada cervicite com erosão san- guinolenta medindo cerca de 1 cm em torno do colo do útero, secre- ção/preparação nativa: vaginose bacteriana, leucócitos em grande quantidade, esses são cobertos com bactérias, lactobacilos isolados, hifas ++. Esfregaço microbiológico — cultura da secreção: E. coli em grande quantidade.
Terapia: F6 durante 10 dias, 0-0-1 aplicado por via vaginal, adicional-
mente 2 Btl de Monuril no intervalo de 3 dias. Exame de controle depois de 4 semanas: subjetivamente desde a te- rapia não há mais queixas. Exame ginecológico: mucosa branda, não há dor de pressão sobre a bexiga e uretra; esfregaço da secreção nativa: flora vaginal normal (RG |), não há leucócitos. fostomicinatrametamor a eiafenasa sóico — as Tabela: F7 Exemplo: Influência da relação de peso da fase aquosa/oleosa sobre a eficácia clínica do NSAIDs
[0043] Mudanças na viscosidade mostram, de maneira surpreen- dente, já com baixa faixa de variação influências significativas sobre a eficácia clínica. A preparação dos exemplos mencionados ocorre de acordo com a instrução de trabalho geral 1, através de variações no teor dos componentes graxos e do teor de água.
[0044] Um aumento da proporção de água e, com isso, diminuição da viscosidade leva através do aumento de liberação e maior umidifi- cação das mucosas, a manifestações de irritação local e eficácia clíni- ca reduzida.
O rss sesdemanos fomuisgtostáias — ecesdsicaumentas | viscosidade reduzida formulações básicas viscosidade aumentada " fenogeana de o e dE à pestentao a [o So pracaames frente imnte — foresponde comesponde paia — bama — | Lj o | NA fase aquosa total === | aquosa total Ts Bo 6 o | 68,0 ms 0 fase aquosa / gordurosa = zo Bt ha 0024. bo hr Tabela: Influência da relação de peso da fase aquosa/oleosa sobre a eficácia clínica
[0045] Para o cálculo da relação de peso da fase aquosa para a oleosa, as proporções individuais da fase aquosa e da oleosa são so- madas, tal como mostrado na tabela. Visto que os emulsificantes, por exemplo, monoestearato de sorbitano e polissorbato 60 estão nas in- terfaces entre as duas fases, esses não são atribuídos nem à fase aquosa, nem à oleosa.
[0046] Calculando a relação da fase aquosa para a fase oleosa da emulsão concentrada (isto é, ao produto intermediário dos componen- tes A, B, J, C, E, G, H e a metade de K) do exemplo 2 do documento WO 02/0768648 A2, obtém-se uma relação de 3,1 (fase oleosa: terbina- fin, butil-nidroxitolueno, álcool benzílico, miristato de isopropila, total de 11,52 g / 100 g; fase aquosa: diclofenaco sódico e água, total de 35,94 g 1 100 g; relação 3,1). Uma tal emulsão tem, por conseguinte, uma relação de água:óleo fora da faixa preferida de acordo com a invenção e, por conseguinte, não seria adequada em conexão com a presente invenção.
[0047] Alternativamente, a relação de peso da fase aquosa para a oleosa poderia ser calculada sem incluir as substâncias dissolvidas nas fases (clotrimazol, diclofenaco sódico, álcool benzílico, álcool ceti- lestearílico). Nesse modo de cálculo, na tabela 3, meramente a água e o propilenoglicol seriam adicionados à fase aquosa e o palmitato de cetila, 2-octildodecanol e álcool cetilestearílico à fase oleosa. As rela- ções de água-óleo 2,7, 3,1, 2,4, 2,4, 2,0, 1,7 indicadas na tabela 3 cor- responderiam, de acordo com o modo de cálculo, aos valores 2,9, 3,4, 2,6, 2,6, 2,1, 1,8. A faixa de 2,0 a 2,7 de acordo com a invenção, cor- responderia nesse modo de cálculo a uma faixa de 2,1 a 2,9.
[0048] No contexto da presente invenção, o cálculo da relação de pe- So da fase aquosa para a oleosa deve ocorrer, no entanto, tal como mos- trado na tabela 3, isto é, incluindo as substâncias dissolvidas nas fases.
[0049] Outros exemplos da influência da relação de peso da fase aquosa/oleosa sobre a eficácia clínica:
proporção de gordura/ | formulações básicas proporção de gordura/viscosidade viscosidade reduzida aumentada [Fome ses ro Te monoestearato de sorbi- 2,00 2,00 2 2 2 2,00 2,00 tano polizaariato Do e e A palmitato de cela [óleo amo ae a a a 2-ootidodecano! [60 [1850 [1350 1350 1350 Álcool cetiesteamtico —fóteo 7so sea e o 16,00 álsoo! penzílico Pe
RR [ementa NR sã água purificada farm. eur. 70,20 67,75 63,70 60,70 | tora 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 100,00 [aa mero irtane covesparde | cresporde | conesponde [oia na | fase aquosa — 70,50 73,00 68,00 68,00 65,00 64,00 61,00 | fase gordurosa — q 26,00 23,50 28,50 28,50 31,50 32,50 35,50
Exemplo: Influência do valor de pH sobre a eficácia clínica do NSAIDs
[0050] Com base nas emulsões com clotrimazol e NSAIDs, testou- se a influência do valor de pH sobre a eficácia clínica do NSAIDs. Fo- ram preparadas emulsões com várias concentrações de diclofenaco sódico e testadas para sua eficácia clínica.
% em peso, de | % em peso, de | % em peso, de | % em peso, de concentração concentração concentração concentração monoestearato — de | 2 2 2 2 sorbitano água purificada farm. | 67,9 67,75 67,5 67,25 europeia Ps Tag lg eficácia clínica ligeiramente corresponde corresponde, irritante da reduzida ligeiramente mucosa irritante Tabela: Dependência da eficácia clínica da concentração do NSAIDs
[0051] Através do uso comum de clotrimazol e NSAIDs, tanto a estabilidade microbiológica como também a química se alteram atra- vés dos deslocamentos de pH no sistema da emulsão [literatura Pharmakopõe] em comparação com uma formulação de clotrimazol comparável.
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NM rea S ácido sata o? 7 | sotução ampo o 1oosra 68/4620 o E es 66 Tabela: Variantes com diferentes conservantes
Exemplo: Xampu para o tratamento da queda de cabelo condicio- nada por fungos: laurilsulfato de amônio 15,00 água purificada farm. eur. 76,37 Lo Tabela: F8
[0052] Fórmula estrutural de ibrexafungerp (SCY-78) o e: = H VV oi Na i i H,
RARA AA DR H, po Ci Í jo i À CH, ã HC 2 UN tn, Era
[0053] Fórmula estrutura de oteseconazol (VT-1161)
F peN al DESA Y Í * O "OQ O” “OF.
[0054] Consequentemente, a invenção refere-se às seguintes for- mas de concretização preferidas:
1. Uma emulsão para o tratamento tópico de infecções cu- tâneas e infecções das mucosas, em particular, de doenças infeccio- sas urogenitais, caracterizada pelo fato de que uma substância ativa antimicrobiana e uma substância ativa antiadesiva, preferivelmente um NSAID, são usadas de forma combinada.
2. Uma emulsão, de acordo com a forma de concretização 1, a qual contém adicionalmente uma substância ativa antimicótica.
3. Uma emulsão, de acordo com a forma de concretização 1 ou 2, preferivelmente em forma de uma pomada ou de um creme, com uma fase aquosa e uma fase oleosa, que contém uma substância ativa antimicrobiana e um NSAID, caracterizada pelo fato de que (a) o NSAID está presente na fase aquosa em uma faixa de concentração, que corresponde à metade até um décimo da concentração usual para essas substâncias ativas em formulações aprovadas a serem aplica- das por via cutânea, que (b) a relação de peso da fase aquosa para a oleosa nessa emulsão está entre os valores de 2,0 e 2,7 e que (c) o valor de pH da emulsão não está abaixo do valor de 6,5 e não acima de 8,5, preferivelmente na faixa de 7,0 a 8,0, preferivelmente para o tratamento de doenças infecciosas urogenais, em particular, para a aplicação no tratamento tópico de infecções vaginais e de cistites da mulher, assim como para o tratamento local do parceiro (glande do pênis, primeiro terço da uretra).
4. Uma emulsão, de acordo com a forma de concretização 1 ou 2, preferivelmente em forma de uma pomada, um creme, um xampu, uma solução ou um bastão, com uma fase aquosa e uma fase oleosa, que contém uma substância ativa antimicrobiana e um NSAID, caracterizada pelo fato de que (a) o NSAID está presente na fase aquosa em uma faixa de concentração, que na aplicação cutânea cor- responde no máximo à concentração usual, na aplicação em mucosas à metade até um décimo da concentração usual para essas substân-
cias ativas e que (b) o valor de pH da emulsão não está abaixo do va- lor de 5,5 e não acima de 8,5, preferivelmente para o tratamento tópico de infecções cutâneas, em particular, para a aplicação no tratamento tópico da acne, queda de cabelo, Pytiríasis versicolor e dermatite ató- pica.
5. Uma emulsão, de acordo com uma das formas de con- cretização 1| a 4, caracterizada pelo fato de que o NSAID é diclofena- co, bufexamac, ibuprofeno, dexibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, piroxicam, meloxicam, lornoxicam, ácido flufenamínico, ácido mefena- mínico, indometacina ou naproxeno.
6. Uma emulsão, de acordo com uma das formas de con- cretização 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a substância ativa an- timicrobiana é um antibiótico.
7. Uma emulsão, de acordo com a forma de concretização 6, caracterizada pelo fato de que o antibiótico é fosfomicina, clindami- cina, metronidazol, nitrofurantoína, nitrofurazona, nitrofurantoína, nifu- ratel, nifuroxacina, nitroxolina, trimetoprim, sulfadiazina ou cotrimoxa- zol.
8. Uma emulsão, de acordo com uma das formas de con- cretização 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a substância ativa an- timicrobiana é um antisséptico.
9. Uma emulsão, de acordo com a forma de concretização 8, caracterizada pelo fato de que o antisséptico é selecionado a partir do grupo, que consiste em: cloreto de benzalcônio, preferivelmente em uma concentração de pelo menos 0,2% em peso, cloreto de dequalí- nio, preferivelmente em uma concentração de pelo menos 0,2% em peso, e fenoxietanol, preferivelmente em uma concentração de pelo menos 2% em peso.
10. Uma emulsão, de acordo com uma das formas de con- cretização 2 a 9, caracterizada pelo fato de que a substância ativa an-
timicótica é nistatina, ciclopirox ou ciclopiroxolamina ou um antimicóti- co a partir do grupo dos azóis, preferivelmente clotrimazol, fluconazol, miconazol, itraconazol, tioconazol, voriconazol, bifonazol, econazol, isoconazol, fenticonazol, sertaconazol, cetoconazol, posaconazol, quil- seconazol, oteseconazol (VT-1161) ou ibrexafungerp (SCY-078).
11. Uma emulsão, de acordo com uma das formas de con- cretização 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o NSAID é diclofena- co e esse está contido em uma faixa de concentração de 0,2 — 0,4% em peso, da emulsão.
12. Uma emulsão, de acordo com uma das formas de con- cretização 1 a 11, caracterizada pelo fato de que essa contem, além disso, uma substância aromática, preferivelmente um terpeno, em par- ticular, farnesol.
13. Uma emulsão, de acordo com uma das formas de con- cretização 1 a 12, para a aplicação no tratamento tópico de doenças infecciosas, em particular, para a aplicação no tratamento tópico de doenças infecciosas cutâneas e urogenitais.
14. Emulsão para aplicação de acordo com a forma de con- cretização 13, caracterizada pelo fato de que a doença infecciosa é uma infecção das mucosas, em particular, uma infecção urogenital.
15. Emulsão para aplicação de acordo com a forma de con- cretização 13 ou 14, caracterizada pelo fato de que a doença infeccio- sa é uma infecção urogenital microbiana, em particular, uma infecção urogenital microbiana da mulher.
16. Emulsão para aplicação de acordo com a forma de con- cretização 15, caracterizada pelo fato de que a infecção urogenital mi- crobiana é uma infecção urogenital bacteriana.
17. Emulsão para aplicação de acordo com uma das formas de concretização 13 a 16, caracterizada pelo fato de que a doença in- fecciosa é uma infecção vaginal mista por Candida albicans e bacté-
rias, tais como Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Gardne- rella vaginalis, Prevotella spp.
18. Emulsão para aplicação de acordo com uma das formas de concretização 13 a 17, caracterizada pelo fato de que a doença in- fecciosa é uma vaginose bacteriana assintomática ou sintomática ou uma disbiose assintomática ou sintomática da glande do pênis a e/ou da uretra masculina.
19. Emulsão para aplicação de acordo com uma das formas de concretização 13 a 18, caracterizada pelo fato de que a doença in- fecciosa é uma doença infecciosa crônica.
20. Emulsão, de acordo com uma das formas de concreti- zação 1 a 12, para aplicação no tratamento da acne.
21. Emulsão, de acordo com a forma de concretização 20, caracterizada pelo fato de que a emulsão é processada para um bas- tão de acne ou uma solução de acne.
22. Emulsão, de acordo com uma das formas de concreti- zação 1 a 12, para aplicação no tratamento de infecções fúngicas cu- tâneas, preferivelmente de micose por Candida e micose por Malasse- zia.
23. Emulsão, preferivelmente xampus, de acordo com uma das formas de concretização 1 a 12, para o tratamento da queda de cabelo.
24. Um processo para a preparação de uma emulsão, de acordo com uma das formas de concretização | a 12, caracterizado pelo fato de que na preparação da emulsão o NSAID é introduzido através da fase aquosa.
25. Um processo para a preparação de uma emulsão, de acordo com uma das formas de concretização | a 12, caracterizado pelo fato de que o NSAID é introduzido como sal finamente cristalino ou micronizado na emulsão contendo o antimicótico.
Claims (23)
1. Emulsão para o tratamento tópico de infecções cutâneas e infecções das mucosas, em particular, de doenças infecciosas uro- genitais, caracterizada pelo fato de que uma substância ativa antimi- crobiana, selecionada a partir de um antibiótico e de um antisséptico e um NSAID são usados de forma combinada, sendo que (a) o NSAID é diclofenaco em uma concentração de 0,1 a 0,5% em peso, indometa- cina em uma concentração de 0,1 a 0,4% em peso, naproxeno em uma concentração de 1 a 5% em peso, ibuprofeno em uma concentra- ção de 0,5 a 2,5% em peso, dexibuprofeno em uma concentração de 0,25 a 1,25% em peso, cetoprofeno em uma concentração de 0,25 a 1,25% em peso, ácido mefanamínico em uma concentração de 0,5 a 4% em peso ou lornixocam em uma concentração de 0,02 a 0,04% em peso, sendo que o NSAID está presente em forma de sal; (b) .a rela- ção de peso da fase aquosa para a fase oleosa nessa emulsão está entre os valores de 2,0 e 2,7 e (c) o valor de pH da emulsão não está abaixo do valor de 6,5 e não acima de 8,5, preferivelmente na faixa de 7,0 a 8; preferivelmente para o tratamento de doenças infecciosas urogenitais, em particular, para aplicação no tratamento tópico de in- fecções vaginais e de cistites da mulher, assim como para o tratamen- to local do parceiro (glande do pênis, terço inicial da uretra).
2. Emulsão, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que de que contém adicionamente uma substância ativa antimicótica.
3. Emulsão, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracte- rizada pelo fato de que está em forma de uma pomada, de um creme, de um xampu ou de um bastão, preferivelmente para o tratamento tó- pico de infecções cutâneas, em particular, para aplicação no tratamen- to tópico da acne, queda de cabelo, Pytiriasis versicolor e dermatite atópica.
4. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a substância ativa antimi- crobiana é um antibiótico.
5. Emulsão, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o antibiótico é fosfomicina, clindamicina, metronidazol, nitrofurantoína, nitrofurazona, nitrofurantoína, nifuratel, nifuroxacina, nitroxolina, trimetoprim, sulfadiazina, cotrimoxazol.
6. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a substância ativa antimi- crobiana é um antisséptico.
7. Emulsão, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o antisséptico é selecionado a partir do grupo, que consiste em: cloreto de benzalcônio, preferivelmente em uma concen- tração de pelo menos 0,2% em peso, cloreto de dequalínio, preferi- velmente em uma concentração de pelo menos 0,2% em peso, e feno- xietanol, preferivelmente em uma concentração de pelo menos 2% em peso.
8. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 7, caracterizada pelo fato de que a substância ativa antimicó- tica é nistatina, ciclopirox ou ciclopiroxolamina ou um antimicótico a partir do grupo dos azóis, preferivelmente clotrimazol, fluconazol, mi- conazol, itraconazol, tioconazol, voriconazol, bifonazol, econazol, iso- conazol, fenticonazol, sertaconazol, cetoconazol, posaconazol, quil- seconazol, oteseconazol (VT-1161) ou ibrexafungerp (SCY-078).
9. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o NSAID é diclofenaco e esse está contido em uma faixa de concentração de 0,2 — 0,4% em peso, da emulsão.
10. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 9, caracterizada pelo fato de que contém, além disso, uma substância aromática, preferivelmente um terpeno, em particular, far- nesol.
11. Emulsão, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para aplicação no trata- mento tópico de doenças infecciosas, em particular, para aplicação no tratamento tópico de doenças infecciosas cutâneas e urogenitais.
12. Emulsão para aplicação, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a doença infecciosa é uma infecção das mucosas, em particular, uma infecção urogenital.
13. Emulsão para aplicação, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizada pelo fato de que a doença infecciosa é uma infecção urogenital microbiana, em particular, uma infecção urogenital microbiana da mulher.
14. Emulsão para aplicação, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a infecção urogenital microbiana é uma infecção urogenital bacteriana.
15. Emulsão para aplicação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizada pelo fato de que a doença infecciosa é uma infecção vaginal mista por Candida albicans e bacté- rias, tais como Enterobacter, E. coli, Klebsiella pneumoniae, Gardne- rella vaginalis, Prevotella spp.
16. Emulsão para aplicação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizada pelo fato de que a doença infecciosa é uma vaginose assintomática ou sintomática ou uma disbi- ose assintomática ou sintomática da glande do pênis e/ou da uretra masculina.
17. Emulsão para aplicação de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, caracterizada pelo fato de que a doença infecciosa é uma doença infecciosa crônica.
18. Emulsão para aplicação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 17, caracterizada pelo fato de que de que a doença infecciosa é uma infecção fúngica cutânea, preferivelmente de micoses por Candida e micoses por Malassezia.
19. Emulsão para aplicação, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 18, caracterizada pelo fato de que a doença infecciosa é acne.
20. Emulsão para aplicação, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a emulsão é processada para um bastão para acne.
21. Emulsão, preferivelmente xampus, de acordo com qual- quer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para o tratamento da queda de cabelo.
22. Processo para a preparação de uma emulsão, como de- finida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que na preparação da emulsão, o NSAID é introduzido através da fase aquosa.
23. Processo para a preparação de uma emulsão, como de- finida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o NSAID é introduzido como sal finamente cristalino ou micronizado na emulsão contendo o antimicótico.
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