PT2421531E - Utilização de nifuratel para tratar infeções causadas por espécies de atopobium - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO "Utilização de nifuratel para tratar infeções causadas por espécies de atopobium" A presente invenção é refere-se à utilização de nifuratel, ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, para tratar infeções causadas por espécies de Atopobium. A invenção é ainda dirigida à utilização do nifuratel para tratar bacteriúria, infeções do trato urinário, infeções dos genitais externos nos dois sexos, bem como vaginose bacteriana, ou infeções vaginais mistas em mulheres causadas por uma ou mais espécies do género Atopobium.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A vaginose bacteriana é considerada como uma doença comum nas mulheres em idade reprodutiva. Enquanto que a flora vaginal normal consiste em lactobacilos, especialmente L. crispatus, no passado a microflora vaginal alterada era essencialmente caracterizada pelo crescimento excessivo de Gardnerella vaginalis (anteriormente conhecida como Haemophilus vaginalis) e por bactérias anaeróbicas tais como Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis e Prevotella spp. Mais recentemente, o interesse pela vaginose bacteriana aumentou devido a relatos de sequelas adversas desta doença, como parto pré-termo (Hay PE et ai. Brit Med J 1994, 308:295-298),doença inflamatória pélvica (Haggerty CL et ai, Clin Infect Dis 2004, 39:990-995) e endometrite pós-parto (Watts DH et ai, Obstet Gynecol 1990, 75 : 52-58) . A gravidade das consequências daquelas sequelas requer um tratamento adequando da vaginose bacteriana. Na especialidade, o fármaco de eleição no tratamento da vaginose bacteriana é metronidazol oral ou tópico, um derivado do nitroimidazol, que é considerado como o padrão de excelência na gestão de infeções vaginais não micóticas. Metronidazol é uma droga antiprotozoárica, dotada de efeitos terapêuticos em infeções genitais protozoáricas dos dois sexos, como tricomoniase, e também em infeções protozoáricas do trato gastrointestinal, como a amebiase intestinal devida a Giardia lamblia. O metronidazol é também provido de efeito inibitório no crescimento de Gardnerella vaginalis e outras bactérias, mas não é considerado como um antibiótico porque não tem efeito na flora normal de lactobacilos. 0 nifuratel é um derivado do nitrofurano e é considerado como a alternativa ao metronidazol, estando dotado de efeito similar em protozoários (Trichomonas e Giardia lamblia), e em Gardnerella e não tendo efeito em lactobacilos. Assim, o metronidazol e o nifuratel são ambos drogas antiprotozoáricas, com efeito inibitório em Gardnerella. Arzneimittel Forschung 2002, 52,8-13, revela a utilização de nifuratel no tratamento de infeções vulvo-vaginais causadas por microrganismos incluindo Chlamydia, Mycoplasma. CN101019864 A e CN101199474 revelam o nifuratel como antibiótico de largo espectro para o tratamento da cavidade oral e vaginal.
Recentemente tem sido colocado em evidência que um novo organismo, chamado Atopobium vaginae, está fortemente associado a vaginose bacteriana (Verstraelen H et ai. Am J Obstet Gynecol 2004,191:1130-1132) e é provavelmente a causa do fracasso do tratamento por metronidazol e de recaídas. Atopobium é uma bactéria anaeróbia nunca descrita antes, um organismo resistente a metronidazol, que pode ser responsável pela resistência antimicrobiana (até 30%) associada ao tratamento da vaginose bacteriana com metronidazol (Larsson PG et ai., APMIS, 2005,113:305-316). Atopobium vaginae tem sido descrito como constituindo uma parte consistente das bactérias que formam um biofilme aderente no epitélio vaginal mesmo após terapia padrão com metronidazol (Swidsinski A, Mendling W et ai., Am J Obstet Gynecol 2008; 198: 97, el-97. e6) e tem sido encontrado na urina e epitélio urinário dos parceiros masculinos de mulheres com vaginose bacteriana. BMC Infectious Diseases 2006, 6, 1-6 revela clindamicina, rifampicina, azitromicina, penicilina, ampicilina, ciprofloxacina e linezóide para utilização no tratamento de infeção causada por Atopobium vaginae.
Constatou-se agora surpreendentemente que o nifuratel, uma droga com um espectro antimicrobiano semelhante ao do metronidazol, é dotado de um efeito inibitório no crescimento de estirpes de Atopobium, que são resistentes a metronidazol.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO 0 objeto da presente invenção é representado por nifuratel, ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, para utilização no tratamento de qualquer infeção causada por espécies de Atopobium. Mais particularmente, é representado pela utilização de nifuratel, ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, para tratamento de bacteriúria, infeções do trato urinário, infeções dos genitais externos em ambos os sexos, bem como de vaginose bacteriana, ou infeções vaginais mistas em mulheres, quando uma ou mais espécies do género Atopobium estão entre os agentes patogénicos causadores das referidas infeções.
Preparações sólidas, semissólidas ou liquidas de nifuratel ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, na forma de comprimidos orais, cápsulas, drageias ou xarope, ou creme tópico, pomada, gel, loção, espuma, para ser aplicado profundamente na vagina ou sobre os genitais externos, a vulva, a zona peri-vulvar, ou o pénis, ou comprimidos vaginais, cápsulas ou pessários, para colocar profundamente na vagina, com um teor de nifuratel de 1 a 1000 mg por dose individual, mais preferivelmente de 10 to 500 mg por dose individual , mais preferivelmente de 50 a 400 mg por dose individual, são adequadas para tratamento de infeções por Atopobium; estas preparações podem ser administradas em doentes infetados de acordo com técnicas convencionais; de acordo com uma realização preferencial, estas são administradas numa base regular, preferivelmente diariamente.
As composições farmacêuticas podem ser preparadas de acordo com técnicas convencionais, podem conter excipiente farmaceuticamente aceitáveis, adjuvantes e /ou transportadores, e podem também conter, em combinação, um ou mais princípios ativos com atividade complementar ou, em todo o caso, útil.
Os agentes ativos que podem ser utilizados em combinação com nifuratel de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antissépticos, modificadores de pH, probióticos; estes ingredientes ativos podem ser administrados em conjunto com nifuratel (i.e. podem estar contidos, por exemplo, na mesma composição que o nifuratel) ou podem ser administrados separadamente ou em proximidade temporal com o nifuratel.
Exemplos de antibióticos incluem clindamicina, antibióticos macrolídeos como eritromicina, oleandomicina, fluritromicina, azitromicina e claritromicina e seus sais, antibióticos beta-lactâmicos como penicilina, ampicilina, amoxicilina e seus sais, fluoroquinolonas como ofloxacina, norfloxacina, ciprofloxacina e seus sais, aminoglicosideos tais como gentamicina, amicacina, canamicina, neomicina e seus sais.
Exemplos de agentes antifúngicos incluem: compostos 1-hidroxi-2-piridona e seus sais, por exemplo ciclopirox, rilopirox, piroctona, ciclopirox olamina; derivados de imidazol e seus sais, por exemplo, clotrimazol, econazol, isoconazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol, bifonazol, fenticonazol e oxiconazol; derivados de polieno e seus sais, por exemplo nistatina, natamicina e anfotericina; derivados de alilamina e seus sais, por exemplo, naftifina e terbinafina; derivados de triazol e seus sais, como por exemplo, fluconazol, itraconazol, terconazol e voriconazol; derivados de morfolinas e seus sais, por exemplo, amorolfina e morfolinas divulgadas em US-A-5, 120, 530, aqui incluídos por referência; griseofulvina e compostos relacionados, por exemplo griseofulvina; ácido undecilénico e seus sais, em particular, os sais de zinco e cálcio do ácido undecilénico; tolnaftato e seus sais e flucitosina e seus sais. O agente antimicótico pode também ser selecionado de origens naturais, em particular extratos de plantas. Exemplos destes extratos incluem óleo de árvore de chá (Melaleuca alternifolia), óleo de alfazema (Lavandula officinalis chaix) e os extratos de folha da árvore do Nim (Azadirachta indica).
Exemplos dos agentes antissépticos incluem: cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, brometo de cetrimónio, cloro-hexidina, cloreto de dequalínio, triclocarban, triclosan, ácido salicílico, ácido benzóico e seus sais, ácido p-hidroxibenzóico e seus ésteres.
Exemplos de modificadores de pH incluem, ácido ascórbico, ácido acético, ácido láctico, e seus sais.
Exemplos de probióticos incluem espécies do género Lactobaccillus.
Exemplos das composições preparadas de acordo com a presente invenção incluem: comprimidos, cápsulas, drageias ou xarope adequados para administração oral; creme tópico, pomada, gel, loção, espuma, para ser aplicada profundamente na vagina ou sobre os genitais externos, a vulva, a zona peri-vulvar ou o pénis, a glande, ou o freio balano-prepucial; comprimidos vaginais, cápsulas ou pessários, para por profundamente na vagina.
As composições farmacêuticas e as utilizações da presente invenção serão agora descritas mais detalhadamente pelos seguintes exemplos. Deve ser notado, contudo, que tais exemplos são apresentados como ilustração e não como limitação. EXEMPLO 1 São produzidos comprimidos orais com a fórmula quali-quantitativa seguinte:
Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) 1. Nifuratel 200,00 2. Amido de milho 65,00 3 . Talco 30,00 4. Polietilenoglicol 6000 14,00 5. Estearato de magnésio 2,00 O processo consiste na preparação (protegendo da luz) de solução ligante com água e polietilenoglicol com aquecimento a 452C sob agitação continua; depois granula-se num cesto de leito fluidizado Glatt misturando nifuratel e amido até que a massa fique homogénea, antes de se pulverizar com a solução de ligante, e depois seca-se a uma temperatura de ar à entrada de 602C; depois adiciona-se talco e estearato de magnésio. Os comprimidos são formados numa máquina de comprimidos rotativa com um punção apropriado. O comprimido obtido tem uma superfície lisa com uma cor amarela. EXEMPLO 2
Um estudo in vitro foi realizado para investigar a suscetibilidade de Atopobium vaginae a nifuratel, em comparação com metronidazol. Dez estirpes de Atopobium vaginae (Centro de Coleção de Culturas, Universidade de Gotemburgo, Suécia) foram incubadas em placas de agar Columbia com sangue (5% (v/v) sangue de ovelha) durante 3 dias a 36±12C em condições anaeróbias. Placas de agar Brucella suplementadas com 5 pg de hemina, lpg de vitamina BI por ml e 5 % (v/v) de sangue de ovelha foram usadas para a determinação da concentração minima inibitória (CMI). Nifuratel e metronidazol (previamente dissolvidos em dimetilsulfóxido) foram adicionados ao meio. Os intervalos de concentração testados foram 0,125-256 pg/ml tanto para nifuratel como para metronidazol.
Os resultados foram os seguintes: o nifuratel inibiu o crescimento de todas as estirpes, com CMI entre 0,15 e 1 pg/ml, enquanto o metronidazol foi eficiente nesses patogénios apenas em concentrações altas/ muito altas (8-256 pg/ml), como indicado na tabela 1. Como o valor da CMI é comummente considerado a medida de suscetibilidade de um microbiota a um agente antimicrobiano, conclui-se que Atopobium é sensível a nifuratel enquanto que é resistente a metronidazol.
EXEMPLO 3 É preparado um xarope com a seguinte composição % massa/massa
Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) 1. Nifuratel 4,0 2. Polissorbato 80 0,04 3. Sorbitol 70% 20,0 4 . Glicerol 10,0 5 . Sacarose 30,0 6. Ácido cítrico, monoidratado 0,1 7. Para-hidroxibenzoato de metilo 0,07 8. Para-hidroxibenzoato de propilo 0,03 9. Cloreto de sódio 0,04 10. Carboximetilcelulose 0,6 11. Dióxido de silício 2,0 12. Água desionizada q.s. 100 ml
Preparação A formulação é preparada (protegendo da luz) como se segue: 1) Prepara-se um gel com água desionizada e carboximetilcelulose (3,75% em água). Deixa-se o gel inchar durante a noite. 2) Em separado, é preparada uma solução de água, sacarose (50%) e cloreto de sódio (0,5%) 3) Prepara-se uma mistura de nifuratel (0,4%) e polissorbato 80 (1%) em água. Agita-se a mistura até que se torne homogénea. 4) Num recipiente fechado com um agitador adiciona-se água desionizada, sorbitol e glicerol, a solução 2) e sacarose. A mistura é mantida sob agitação contínua. Depois adicionam-se para-hidroxibenzoato de metilo para-hidroxibenzoato de propilo e dióxido de silício. Aquece-se a 1002C sob agitação durante 30 minutos. Arrefece-se até 802C e adiciona-se o ácido cítrico. Depois arrefece-se até 402C, adiciona-se o gel 1) e a preparação 3) sob agitação contínua. O xarope resultante é uma suspensão homogénea. EXEMPLO 4 É preparado um comprimido vaginal com a seguinte composição:
Ingredientes Quantidade (mg/comprimido) 1. Nifuratel 250 2. Amido de milho 500 3. Lactose 500 4. Polietilenoglicol 6000 120 5. Ácido tartárico 25 6. Bicarbonato de sódio 25 7. Estearato de magnésio 30
Preparação A formulação é preparada (protegendo da luz) como descrito de seguida.
Uma mistura de nifuratel, lactose e amido de milho é colocada no granulador de leito fluidizado/secador e granulado com a solução ligante preparada com amido de milho, polietilenoglicol 6000 e água. Depois de um período de secagem adequado, o granulado é misturado com estearato de magnésio, ácido tartárico e bicarbonato de sódio e depois transferido para uma máquina de comprimidos: um comprimido amarelo com uma superfície lisa é obtido. EXEMPLO 5 É preparada uma formulação de creme com a seguinte composição:
Ingredientes Quantidade (g/100g creme) 1. Nifuratel 10,0 2. Nistatina 4 000 000 U.I. 3 . Xalifin 15* 10,0 4. Para-hidroxibenzoato de metilo 0,11 5. Para-hidroxibenzoato de propilo 0,04 6 . Glicerol 5,0 7. Sorbitol 70% 10,0 8. Propilenoglicol 5,0 9. Carbómero 0,4 10. Trietanolamina 30% m/v 1,5 11. Água purificada q.s. 100 g *ésteres poliglicólicos de ácidos gordos
Preparação
Num recipiente fechado com agitação são adicionados água, carbómero, glicerol e propilenoglicol. À solução resultante são adicionados nifuratel, nistatina, os dois conservantes, o Xalifin 15 e os outros ingredientes. A emulsão obtida é um creme homogéneo de cor amarela.
Lisboa, 2015-05-25

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1 - Nifuratel ou um seu sal fisiologicamente aceitável, para utilização no tratamento de qualquer infeção causada por uma ou mais espécies do género Atopobium vaginae.
  2. 2 - Nifuratel para utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida infeção ser selecionada entre bacteriúria, uretrite, infeções urinárias ou infeções dos genitais externos em homens e/ou mulheres
  3. 3 - Nifuratel para utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida infeção ser selecionada entre vaginose bacteriana ou infeções vaginais mistas em mulheres.
  4. 4 - Nifuratel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por este ser administrado na forma de uma formulação farmacêutica, que é preferencialmente selecionada entre: comprimidos, cápsulas, drageias ou xarope adequados a administração oral; creme tópico, pomada, gel, loção, espuma, para ser aplicado profundamente na vagina ou sobre os genitais externos, a vulva, a zona peri-vulvar, ou o pénis, a glande ou o freio balano-prepucial; comprimidos vaginais, cápsulas ou pessários, para colocar profundamente na vagina.
  5. 5 - Nifuratel para utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a referida formulação ter um teor em nifuratel ou de um seu sal, de 1 a 1000 mg por dose individual.
  6. 6 - Nifuratel para utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a referida formulação ter um conteúdo de nifuratel ou de um seu sal, de 10 a 500 mg por dose individual.
  7. 7 - Nifuratel para utilização de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a referida formulação ter um teor em nifuratel ou de um seu sal, de 50 a 400 mg por dose individual.
  8. 8 - Nifuratel para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por este ser administrado em combinação ou na proximidade temporal com pelo menos um principio ativo selecionado entre antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antissépticos, modificadores de pH, probióticos.
  9. 9 - Nifuratel para utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido pelo menos um antibiótico ser selecionado entre: clindamicina, antibióticos macrolideos como eritromicina, oleandomicina, fluritromicina, azitromicina e claritromicina e seus sais, antibióticos beta-lactâmicos como a penicilina, ampicilina, amoxicilina e seus sais, fluoroquinolonas tais como ofloxacina, norfloxacina, ciprofloxacina e seus sais, aminoglicosideos tais como gentamicina, amicacina, canamicina, neomicina e seus sais.
  10. 10 - Nifuratel para utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por pelo menos o referido pelo menos um agente antifúngico ser selecionado entre: compostos l-hidroxi-2-piridona e seus sais, por exemplo ciclopirox, rilopirox, piroctona, ciclopirox olamina; derivados do imidazol e seus sais, por exemplo, clotrimazol, econazol, isoconazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol, bifonazol, fenticonazol e oxiconazol; derivados do polieno e seus sais, por exemplo, nistatina, natamicina e anfotericina; derivados da alilamina e seus sais, por exemplo, naftifina e terbinafina; derivados do triazol e seus sais, por exemplo flucanozol, itraconazol, terconazol e voriconazol; derivados de morfolina e seus sais, por exemplo, amorolfina e morfolinas; griseofulvina e compostos relacionados, por exemplo, griseofulvina; ácido undecilénico e seus sais, em particular os sais de zinco e de cálcio do ácido undecilénico; tolnaftato e seus sais; e flucitosina e seus sais.
  11. 11 - Nifuratel para utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido pelo menos um agente antifúngico ser selecionado entre extratos de plantas, tais como óleo de árvore de chá (Melaleuca alternifolia), óleo de alfazema (Lavandula officinalis chaix) e o extrato da folha de árvore de nim (Azadirachta indica).
  12. 12 - Nifuratel para utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido pelo menos um agente antisséptico ser selecionado entre: cloreto de bezalcónio, cloreto de benzetónio, brometo de cetrimónio, cloro-hexidina, cloreto de dequalínio, triclocarban, triclosan, ácido salicílico, ácido benzóico e seus sais, ácido p-hidroxibenzóico e seus ésteres.
  13. 13 - Nifuratel para utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido pelo menos um modificador de pH ser selecionado entre: ácido ascórbico, ácido acético, ácido láctico, e seus sais.
  14. 14 - Nifuratel para utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o referido pelo menos um probiótico ser selecionado de espécies do género Lactobacillus. Lisboa, 2015-05-25
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