ES2551872T3 - Sulfóxido de nifuratel para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas - Google Patents

Sulfóxido de nifuratel para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas Download PDF

Info

Publication number
ES2551872T3
ES2551872T3 ES12790527.1T ES12790527T ES2551872T3 ES 2551872 T3 ES2551872 T3 ES 2551872T3 ES 12790527 T ES12790527 T ES 12790527T ES 2551872 T3 ES2551872 T3 ES 2551872T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nifuratel
sulfoxide
nifuratel sulfoxide
physiologically acceptable
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12790527.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Stefania Gagliardi
Alessandra Consonni
Silvano Ronzoni
Anna Bulgheroni
Daniela Ceriani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Polichem SA
Original Assignee
Polichem SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Polichem SA filed Critical Polichem SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2551872T3 publication Critical patent/ES2551872T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Sulfóxido de nifuratel o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45 E12790527
28-10-2015
DESCRIPCIÓN
Sulfóxido de nifuratel para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas
La presente invención se refiere a sulfóxido de nifuratel o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo. Más en detalle, se refiere a sulfóxido de nifuratel, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas y, en particular, infecciones provocadas por especies de Atopobium y/o Gardnerella. La invención se refiere además a sulfóxido de nifuratel para su uso en el tratamiento de bacteriuria, infecciones del tracto urinario, infecciones de los genitales externos en ambos sexos, así como vaginosis bacteriana, o infecciones vaginales mixtas en mujeres provocadas por una o más especies de los géneros Atopobium y/o Gardnerella.
Antecedentes de la invención
La vaginosis bacteriana se considera como un trastorno vaginal común en mujeres de edad reproductiva. Mientras que la flora vaginal normal consiste en lactobacilos, especialmente L. crispatus, la microflora vaginal alterada se caracterizaba principalmente en el pasado por el sobrecrecimiento de Gardnerella vaginalis (antiguamente conocida como Haemophilus vaginalis) y bacterias anaerobias tales como Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis y Prevotella spp. También se ha encontrado Gardnerella vaginalis en la orina y en el epitelio urinario de las parejas masculinas de mujeres con vaginosis bacteriana, conduciendo a la consideración de que la vaginosis bacteriana ha de incluirse en las enfermedades de transmisión sexual (Swidsinski A et al. Gynecol Obstet Invest 2010, 70:256-63). Más recientemente, el interés por la vaginosis bacteriana aumentó debido a informes de secuelas adversas de este trastorno, tales como nacimiento prematuro (Hay PE et al. Brit Med J 1994, 308:295-298), enfermedad inflamatoria pélvica (Haggerty CL et al. Clin Infect Dis 2004, 39:990-995) y endometritis posparto (Watts DH et al. Obstet Gynecol 1990, 75:52-58).
La gravedad de las consecuencias de esas secuelas requiere un tratamiento adecuado de la vaginosis bacteriana. En la técnica, el fármaco de elección en el tratamiento de vaginosis bacteriana es metronidazol oral o tópico, un derivado de nitroimidazol, que se considera como el tratamiento de referencia en la gestión de infecciones vaginales no micóticas, tanto para las mujeres como para sus parejas masculinas. El metronidazol es un fármaco antiprotozoario, dotado de efecto terapéutico en infecciones protozoarias genitales de ambos sexos, como tricomoniasis, y también en infecciones protozoarias del tracto gastrointestinal, como amebiasis intestinal debida a Giardia lamblia. El metronidazol también está dotado de un efecto inhibidor sobre el crecimiento de Gardnerella vaginalis y otras bacterias, siendo inactivo sobre la flora normal de lactobacilos. El nifuratel es un derivado de nitrofurano y se considera como la alternativa al metronidazol, estando dotado de un efecto similar sobre protozoos (Trichomonas y Giardia lamblia) y sobre Gardnerella, sin efecto sobre lactobacilos. Por tanto, el metronidazol y el nifuratel son ambos fármacos antiprotozoarios, con un efecto inhibidor sobre Gardnerella.
Recientemente, se ha puesto en evidencia que un nuevo microorganismo, denominado Atopobium vaginae, está fuertemente asociado con vaginosis bacteriana (Verstraelen H et al. Am J Obstet Gynecol 2004, 191:1130-1132) y es probable que sea la causa principal de los fallos y las recaídas del tratamiento con metronidazol. Atopobium es una bacteria anaerobia nunca descrita anteriormente, un organismo resistente a metronidazol, que puede explicar la resistencia antimicrobiana (hasta el 30%) asociada con el tratamiento de vaginosis bacteriana con metronidazol (Larsson PG et al. APMIS 2005, 113:305-316). Se ha descrito que Atopobium vaginae constituye una parte constante de las bacterias que forman una biopelícula adherente sobre el epitelio vaginal incluso tras la terapia convencional con metronidazol (Swidsinski A, Mendling W et al. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:97.e1-97.e6) y se ha encontrado en la orina y en el epitelio urinario de las parejas masculinas de mujeres con vaginosis bacteriana (Swidsinski A et al. Gynecol Obstet Invest 2010, 70:256-63). El documento WO2010/121980 da a conocer que el nifuratel está dotado de un efecto inhibidor sobre el crecimiento de cepas de Atopobium, que son resistentes a metronidazol.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención está representado por sulfóxido de nifuratel o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo. La fórmula estructural de sulfóxido de nifuratel se notifica a continuación.
5
10
15
20
25
30
35
40 E12790527
28-10-2015
imagen1
En particular, está representado por sulfóxido de nifuratel o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas y, en particular, en el tratamiento de cualquier infección provocada por especies de Gardnerella o especies de Atopobium.
Más en detalle, el objeto de la presente invención está representado por sulfóxido de nifuratel, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas en mamíferos, preferiblemente en seres humanos, más preferiblemente en mujeres.
Según una realización preferida, está representado por sulfóxido de nifuratel, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de bacteriuria, infecciones del tracto urinario, infecciones de genitales externos en ambos sexos, así como vaginosis bacteriana, o infecciones vaginales mixtas en mujeres, cuando una o más especies del género Gardnerella o Atopobium están entre los patógenos causantes de esas infecciones.
Según una realización de la invención, puede usarse sulfóxido de nifuratel en forma de un único estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros, en la que dichos estereoisómeros se definen como entidades químicas que presentan una constitución idéntica, pero que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio. Los isómeros de sulfóxido de nifuratel incluyen sulfóxido de (R)-cis-nifuratel, sulfóxido de (R)-trans-nifuratel, sulfóxido de (S)-cisnifuratel y sulfóxido de (S)-trans-nifuratel.
El sulfóxido de nifuratel, tal como se usa en el presente documento, se define como la mezcla de sulfóxido de (R)cis-nifuratel, sulfóxido de (R)-trans-nifuratel, sulfóxido de (S)-cis-nifuratel y sulfóxido de (S)-trans-nifuratel.
El sulfóxido de (R)-nifuratel, tal como se usa en el presente documento, se define como la mezcla de sulfóxido de (R)-cis-nifuratel y sulfóxido de (R)-trans-nifuratel.
El sulfóxido de (S)-nifuratel, tal como se usa en el presente documento, se define como la mezcla de sulfóxido de (S)-cis-nifuratel y sulfóxido de (S)-trans-nifuratel.
“Cocristal” tal como se usa en el presente documento se define como un material cristalino que comprende dos o más compuestos; en el que dichos dos o más compuestos están en estado sólido, cuando están en su forma pura, a un intervalo de temperatura de desde 20ºC hasta 25ºC; en el que dichos dos o más compuestos están presentes en forma iónica, o forma neutra, o ambas; en el que al menos uno de dichos dos o más compuestos es un formador de cocristal; en el que al menos dos de dichos dos o más compuestos se mantienen juntos mediante interacción débil; en el que dichos dos o más compuestos coexisten al nivel molecular dentro de un único cristal (Zwarotko, Crystal Growth & Design, vol. 7, n.º 1, 2007, 4-9).
“Interacción débil” tal como se usa en el presente documento se define como una interacción, a un nivel molecular, que no es ni iónica ni covalente e incluye, pero sin limitarse a: enlaces de hidrógeno, fuerzas de van der Waals e interacciones π-π.
“Formador de cocristal” tal como se usa en el presente documento se define como una molécula que es o que no es un agente farmacológico activo por sí mismo y con el que los isómeros de sulfóxido de nifuratel pueden formar cocristales tal como se definió anteriormente. Ejemplos de formadores de cocristal son: antibióticos, antimicóticos, antiinflamatorios, hormonas y moléculas similares a hormonas.
De hecho, se evaluó el perfil metabólico del nifuratel, tras la administración oral, en orina de seres humanos mediante cromatografía de líquidos/espectrometría de masa en tándem (CL/EM/EM).
Más en detalle, se recogió la orina de dos sujetos tratados por vía oral con nifuratel a los siguientes puntos de tiempo: antes de la dosis, 0-4, 4-8, 8-12, 12-24, 24-36 y 36-48 h tras el tratamiento.
No se detectó nifuratel en ninguna de las muestras de orina. Sin embargo, se encontró un metabolito principal en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E12790527
28-10-2015
ambos sujetos y se atribuyó a sulfóxido de nifuratel tras el análisis mediante espectrometría de masas. Basándose en tal descubrimiento, el solicitante ha realizado pruebas tanto in vitro como in vivo con el fin de establecer si el sulfóxido de nifuratel está dotado de actividad antibacteriana.
Se sintetizó sulfóxido de nifuratel como una mezcla racémica y como sulfóxido de S-nifuratel y sulfóxido de Rnifuratel. Las pruebas in vitro se han realizado sobre tanto la mezcla racémica, como el sulfóxido de S-nifuratel como el sulfóxido de R-nifuratel; las pruebas in vivo se han realizado sobre la mezcla racémica sólo.
Los resultados de las pruebas se notifican en los ejemplos.
Tal como se apreciará, la actividad antimicrobiana in vitro del racemato de sulfóxido de nifuratel y de sus enantiómeros parece ser inferior a la del nifuratel, aunque el racemato de sulfóxido de nifuratel, sulfóxido de Snifuratel y sulfóxido de R-nifuratel mantienen una buena actividad contra las cepas de Gardnerella vaginalis y Atopabium vaginae sometidas a prueba. No obstante, el sulfóxido de nifuratel muestra sorprendentemente un mejor perfil farmacocinético en comparación con el nifuratel, en particular en cuanto a aclaramiento, Cmáx y AUC.
Los resultados obtenidos demuestran por tanto un perfil farmacinético mucho mejor del sulfóxido de nifuratel, tanto tras administración intravenosa como sonda nasogástrica oral, en comparación con nifuratel. Además, las concentraciones superiores logradas en plasma con sulfóxido de nifuratel podrían compensar la actividad antimicrobiana in vitro inferior. Por tanto puede usarse sulfóxido de nifuratel, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo, o bien en forma racémica o bien en forma de uno de sus enantiómeros, en el tratamiento de infecciones bacterianas y, en particular, en el tratamiento de cualquier infección provocada por especies de Gardnerella o Atopobium.
La sal fisiológicamente aceptable puede seleccionarse de, pero sin limitarse a: cationes metálicos (por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio, cinc); aminas orgáncias (por ejemplo trietilamina, etanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina); aminoácidos catiónicos (por ejemplo arginina, lisina, histidina); ácidos inorgánicos (clorhidrato, bromhidrato, fosfato); otras bases orgánicas (por ejemplo procaína, benzatina). El cocristal fisiológicamente aceptable puede seleccionarse de, pero sin limitarse a: cationes metálicos (por ejemplo sodio, potasio, calcio, magnesio, cinc); aminas orgánicas (por ejemplo trietilamina, etanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina); aminoácidos (por ejemplo arginina, lisina, histidina, glutamato, aspartato); otras bases orgánicas (por ejemplo procaína, benzatina); ácidos inorgánicos (por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato); ácidos sulfónicos (por ejemplo mesilato, esilato, isetionato, tosilato, napsilato, besilato)); ácidos carboxílicos (por ejemplo acetato, propionato, maleato, benzoato, fumarato, salicilato); hidroxiácidos (por ejemplo citrato, lactato, succinato, tartrate, glicolato); ácidos grasos (por ejemplo hexanoato, octanoato, decanoato, oleato, estearato).
Puede administrarse sulfóxido de nifuratel a pacientes por medio de las formulaciones farmacéuticas habituales ya usadas para administrar nifuratel, tales como las descritas en el documento WO2010/121980.
Las formulaciones farmacéuticas que contienen sulfóxido de nifuratel, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo junto con al menos un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable representan por tanto un objeto adicional de la presente invención.
Por ejemplo, las formulaciones sólidas, semisólidas o líquidas de sulfóxido de nifuratel o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo pueden estar en forma de comprimidos orales, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar o jarabe, o crema, pomada, gel, loción, espuma tópica, para aplicarse profundamente en la vagina o sobre los genitales externos, la vulva, la zona perivulvar o el pene, o comprimidos, cápsulas u óvulos vaginales, para ponerse profundamente en la vagina; tales formulaciones pueden tener un contenido en sulfóxido de nifuratel de desde 1 hasta 1000 mg por dosis individual, más preferiblemente desde 10 hasta 500 mg por dosis individual, lo más preferiblemente desde 50 hasta 400 mg por dosis individual; tales formulaciones pueden administrarse en pacientes infectados según técnicas convencionales; según una realización preferida, se administran en una base regular, preferiblemente diaria.
Las composiciones farmacéuticas que contienen sulfóxido de nifuratel o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo pueden prepararse según técnicas convencionales, pueden contener excipientes, adyuvantes y/o portadores farmacéuticamente aceptables, y pueden contener también, en combinación, uno o más principios activos con actividad complementaria o, en cualquier caso, útil.
Los agentes activos que pueden usarse en combinación con sulfóxido de nifuratel incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antisépticos, modificadores del pH, probióticos; tales principios activos pueden administrarse junto con el sulfóxido de nifuratel (es decir pueden estar contenidos por ejemplo en la misma composición que el sulfóxido de nifuratel) o pueden administrarse por separado o en proximidad temporal con el sulfóxido de nifuratel.
5
10
15
20
25
30
35
E12790527
28-10-2015
Los ejemplos de antibióticos incluyen clindamicina, antibióticos macrólidos tales como eritromicina, oleandomicina, fluritromicina, azitromicina y claritromicina y sales de las mismas, antibióticos beta-lactámicos tales como penicilina, ampicilina, amoxicilina y sales de las mismas, fluoroquinolonas tales como ofloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino y sales de los mismos, aminoglucósidos tales como gentamicina, amikacina, kanamicina, neomicina y sales de las mismas.
Los ejemplos de agentes antifúngicos incluyen: compuestos de 1-hidroxi-2-piridona y sus sales, por ejemplo ciclopirox, rilopirox, piroctona, ciclopirox olamina; derivados de imidazol y sus sales, por ejemplo clotrimazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, miconazol, tioconazol, bifonazol, fenticonazol y oxiconazol; derivados de polieno y sus sales, por ejemplo nistatina, natamicina y anfotericina; derivados de alilamina y sus sales, por ejemplo naftifina y terbinafina; derivados de triazol y sus sales, por ejemplo fluconazol, itraconazol, terconazol y voriconazol; derivados de morfolina y sus sales, por ejemplo amorolfina y morfolinas dadas a conocer en el documento US-A5120530; griseofulvina y compuestos relacionados, por ejemplo griseofulvina; ácido undecilénico y sus sales, en particular, las sales de cinc y calcio de ácido undecilénico; tolnaftato y sus sales; y flucitosina y sus sales.
El agente antimicótico también puede seleccionarse de fuentes naturales, en particular extractos de plantas. Los ejemplos de estos extractos incluyen aceite del árbol del té (Melaleuca alternifolia), aceite de lavanda (Lavandula officinalis chaix) y el extracto de hojas del árbol de Neem (Azadirachta indica).
Los ejemplos de los agentes antisépticos incluyen: cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, bromuro de cetrimonio, clorhexidina, cloruro de decualinio, triclocarbán, triclosán, ácido salicílico, ácido benzoico y sus sales, ácido p-hidroxibenzoico y sus ésteres. Los ejemplos de modificadores del pH incluyen: ácido ascórbico, ácido acético, ácido láctico, y sales de los mismos.
Los ejemplos de probióticos incluyen especies del género Lactobacillus.
Los ejemplos de las composiciones preparadas según la presente invención incluyen: comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar o jarabe adecuados para administración oral; crema, pomada, gel, loción, espuma tópica, para aplicarse dentro de la vagina o sobre los genitales externos, la vulva, la zona perivulvar o el pene, el glande o el pliegue balanoprepucial; comprimidos, cápsulas u óvulos, para insertarse dentro de la vagina.
EJEMPLO 1
La actividad antimicrobiana in vitro de racemato de sulfóxido de nifuratel, sulfóxido de S-nifuratel y sulfóxido de Rnifuratel
Se sometió a prueba la actividad in vitro de racemato de sulfóxido de nifuratel, sulfóxido de R-nifuratel y sulfóxido de S-nifuratel sobre un panel de bacterias, que incluía bacterias tanto Gram-positivas como Gram-negativas.
Se determinaron las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de los compuestos mediante el método de microdilución en caldo o mediante el método de dilución en agar, según los métodos de referencia M07-A8 y M11-A7 del National Committee for Clinical Laboratory Standards (CLSI) (Comité Nacional de Normas de Laboratorio Clínico).
En la tabla I se notifican los valores de CIM obtenidos mediante el método de microdilución en caldo.
Tabla I E12790527
µg/ml
Gram-positiva
Nifuratel Sulfóxido de nifuratel Sulfóxido de Rnifuratel Sulfóxido de Snifuratel
Micrococcus pyogenes ATCC 11631
1 32 32 64
Lactobacillus iners ATCC 55195
16 16 16 32
Staphylococcus aureus (MRSA)
2 16 16 16
Gram-negativa
Escherichia coli ATCC 11775
1 16 16 16
Proteus mirabilis ATCC 14153
8 8 8 4
Klebsiella pneumonia ATCC 10031
2 16 16 16
Shigella sonnei ATCC 11060
1 16 16 16
Neisseria gonorrhoeae ATCC 19424
0,25 2 2 2
Salmonella typhimurium ATCC 14028
4 32 16 16
28-10-2015
µg/ml
Gram-positiva
Nifuratel Sulfóxido de nifuratel Sulfóxido de Rnifuratel Sulfóxido de Snifuratel
Salmonella paratyphi B ATCC 10719
2 8 16 8
En la tabla II se notifican los valores de CIM obtenidos mediante el método de dilución en agar. Tabla II
µg/ml
Atopobium vaginae
Nifuratel Sulfóxido de nifuratel Sulfóxido de Snifuratel Sulfóxido de Rnifuratel
CCUG 48515
1 2 2 2
CCUG 55226
1 4 8 2
CCUG 42099
0,5 2 16 1
CCUG 44156
0,5 1 2 2
CCUG 39382
0,25 1 2 1
CCUG 38953
0,125 2 2 1
CCUG 43049
0,25 4 8 4
CCUG 55227
0,25 4 4 1
CCUG 44061
0,5 1 1 1
Gardnerella vaginalis
Nifuratel Sulfóxido de nifuratel Sulfóxido de Snifuratel Sulfóxido de Rnifuratel
ATCC 14018
2 8 16 8
C2
8 16 16 32
D2
4 32 16 64
E2
2 32 32 64
G2
2 32 16 64
H2
1 8 8 16
J2
2 32 16 32
K2
4 32 32 64
Globalmente, la actividad antimicrobiana in vitro de racemato de sulfóxido de nifuratel y de sus enantiómeros estaba disminuida en comparación con nifuratel. No obstante, se mantenía algo de actividad contra todas las bacterias 5 sometidas a prueba. En particular, racemato de sulfóxido de nifuratel, sulfóxido de S-nifuratel y sulfóxido de Rnifuratel mantenían una buena actividad contra las cepas de Atopobium vaginae sometidas a prueba.
EJEMPLO 2
Farmacocinética en rata de nifuratel y sulfóxido de nifuratel.
Se sometieron a prueba los perfiles farmacocinéticos en plasma de nifuratel y sulfóxido de nifuratel tras 10 administración intravenosa (2 mg/kg) y sonda nasogástrica oral (15 mg/kg) en ratas macho. En la tabla II se notifican como medias los resultados obtenidos mediante el análisis no compartimental (Win-NonLin 5.1).
Tabla III E12790527
I.V. (2 mg/Kg)
Sulfóxido de nifuratel (n=3) Nifuratel (n=4)
T1/7 (min)
15,5 24
Tmáx (min)
2 2
Cmáx (ng/ml)
2221 555
C0 (ng/ml)
2815 798
Túltimo (min)
120 120
Cúltima (ng/ml)
73 5
AUCúltima (min*ng/ml)
41988 7348
AUCinf (min*ng/ml)
42159 7526
Cl (ml/min/kg)
47,5 267
MRT(min)
17,7 13
Vss (1/kg)
0,865 4,5
V.O. (15 mg/kg)
Sulfóxido de nifuratel (n=3) Nifuratel (n=4)
T1/2 (min)
128 182
28-10-2015
V.O. (15 mg/kg)
Sulfóxido de nifuratel (n=3) Nifuratel (n=4)
Tmáx (min)
23 30
Cmáx (ng/ml)
298 8
Túltimo (min)
240 240
Cúltima (ng/ml)
80,6 3
AUCúltima (min*ng/ml)
36326 1218
MRT (min)
94 109
Fpo media (%)
11 2,2
El sulfóxido de nifuratel mostró un mejor perfil farmacocinético, tras la administración intravenosa de 2 mg/kg, en comparación con nifuratel, en particular en cuanto a aclaramiento que era más de 5 veces más lento para sulfóxido de nifuratel con respecto a nifuratel. Además, Cmáx y AUC calculadas para sulfóxido de nifuratel eran respectivamente 4 y > 5 veces mayores que las calculadas para nifuratel.
5 Tras la administración oral de 15 mg/kg, esta tendencia incluso mejoró, con Cmáx y AUC calculadas para sulfóxido de nifuratel 37 y 30 veces mayores que las calculadas para nifuratel. Esta mejora también se justifica por un aumento de 5 veces en la biodisponibilidad (Fpo medio del 11% para sulfóxido de nifuratel frente al 2,2 para nifuratel).
EJEMPLO 3
Coeficientes de eficacia de sulfóxido de nifuratel frente a nifuratel
10 Se calculó el coeficiente de eficacia (CE) de sulfóxido de nifuratel frente a nifuratel para cada cepa sometida a prueba tal como sigue: CE = biodisponibilidad oral relativa *[CIM(nif)/CIM(nifS)] en donde: nifS = sulfóxido de nifuratel nif = nifuratel
15 CE = 1 es indicativo de eficacia equivalente entre sulfóxido de nifuratel y nifuratel. CE < 1 es indicativo de una eficacia inferior de sulfóxido de nifuratel frente a nifuratel EC > 1 es indicativo de una eficacia superior de nifS frente a nif En las tablas IV y V se notifican los resultados. Tabla IV
Gram-positiva
CE
Micrococcus pyogenes ATCC 11631
0,9
Staphylococcus aureus (MRSA)
3,8
Gram-negativa
Escherichia coli ATCC 11775
1,9
Proteus mirabilis ATCC 14153
30
Klebsiella pneumonia ATCC 10031
3,8
Shigella sonnei ATCC 11060
1,9
Neisseria gonorrhoeae ATCC 19424
3,8
Salmonella typhimurium ATCC 14028
3,8
Salmonella paratyphi B ATCC 10719
7,5
20 Tal como se notifica en la tabla IV, el coeficiente de eficacia estaba a favor de sulfóxido de nifuratel en todas las cepas sometidas a prueba menos en una.
Tabla V E12790527
Atopobium vaginae
CE
CCUG 48515
15
CCUG 55226
7,5
CCUG 42099
7,5
28-10-2015
Atopobium vaginae
CE
CCUG 44156
15
CCUG 39382
7,5
CCUG 38953
1,9
CCUG 43049
1,9
CCUG 55227
1,9
CCUG 44061
7,5
Gardnerella vaginalis
ATCC 14018
7,5
C2
15
D2
3,8
E2
1,9
G2
1,9
H2
3,8
J2
1,9
K2
3,8
Tal como se notifica en la tabla V, el coeficiente de eficacia estaba a favor de sulfóxido de nifuratel en todas las cepas de Atopobium y Gardnerella sometidas a prueba.

Claims (17)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1.
    Sulfóxido de nifuratel o una sal fisiológicamente aceptable del mismo o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo.
  2. 2.
    Sulfóxido de nifuratel, caracterizado por estar en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros.
  3. 3.
    Sulfóxido de nifuratel según las reivindicaciones 1 ó 2, para su uso en el tratamiento de cualquier infección bacteriana.
  4. 4.
    Sulfóxido de nifuratel para su uso según la reivindicación 3, caracterizado porque dicha infección bacteriana está provocada por una o más especies del género Atopobium.
  5. 5.
    Sulfóxido de nifuratel para su uso según la reivindicación 4, caracterizado porque dicha especie es Atopobium vaginae.
  6. 6.
    Sulfóxido de nifuratel para su uso según la reivindicación 3, caracterizado porque dicha infección se selecciona de bacteriuria, uretritis, infecciones urinarias o infecciones de los genitales externos en hombres y/o mujeres.
  7. 7.
    Sulfóxido de nifuratel para su uso según la reivindicación 3, caracterizado porque dicha infección se selecciona de vaginosis bacteriana o infecciones vaginales mixtas en mujeres.
  8. 8.
    Sulfóxido de nifuratel para su uso según la reivindicación 3, caracterizado porque se administra a un mamífero, preferiblemente a un ser humano, más preferiblemente a una mujer.
  9. 9.
    Sulfóxido de nifuratel para su uso según la reivindicación 8, caracterizado porque se administra en una base diaria.
  10. 10.
    Sulfóxido de nifuratel para su uso según la reivindicación 8, caracterizado porque se administra a una dosificación de desde 1 hasta 1000 mg por dosis individual, preferiblemente desde 10 hasta 500 mg por dosis individual, más preferiblemente desde 50 hasta 400 mg por dosis individual.
  11. 11.
    Sulfóxido de nifuratel para su uso según la reivindicación 8, caracterizado porque se administra en combinación
    o en proximidad temporal con al menos un principio activo seleccionado de antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antisépticos, modificadores del pH, probióticos.
  12. 12.
    Formulación farmacéutica que contiene sulfóxido de nifuratel, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo junto con al menos un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  13. 13.
    Formulaciones farmacéuticas según la reivindicación 12, caracterizadas porque el sulfóxido de nifuratel está en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros.
  14. 14.
    Formulación farmacéutica según la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque está en forma de comprimido, cápsula, comprimido recubierto de azúcar o jarabe adecuado para administración oral; crema, pomada, gel, loción o espuma tópica, para aplicarse dentro de la vagina o sobre los genitales externos, la vulva, la zona perivulvar o el pene, el glande o el pliegue balanoprepucial; comprimido, cápsula u óvulo para insertarse en la vagina.
  15. 15.
    Formulación farmacéutica según la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque dicha formulación tiene un contenido en sulfóxido de nifuratel o una sal del mismo, o un cocristal fisiológicamente aceptable del mismo de desde 1 hasta 1000 mg, preferiblemente desde 10 hasta 500 mg, más preferiblemente desde 50 hasta 400 mg.
  16. 16.
    Formulación farmacéutica según la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque contiene un principio activo adicional.
  17. 17.
    Formulación farmacéutica según la reivindicación 12 ó 13, caracterizada porque dicho principio activo se selecciona de antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antisépticos, modificadores del pH o probióticos.
    9
ES12790527.1T 2011-12-27 2012-11-16 Sulfóxido de nifuratel para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas Active ES2551872T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11195767 2011-12-27
EP11195767.6A EP2610253A1 (en) 2011-12-27 2011-12-27 Nifuratel sulfoxide for use in the treatment of bacterial infections.
PCT/EP2012/072856 WO2013097980A1 (en) 2011-12-27 2012-11-16 Nifuratel sulfoxide for use in the treatment of bacterial infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2551872T3 true ES2551872T3 (es) 2015-11-24

Family

ID=47221392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12790527.1T Active ES2551872T3 (es) 2011-12-27 2012-11-16 Sulfóxido de nifuratel para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP2610253A1 (es)
KR (1) KR20140107399A (es)
CN (1) CN103974952B (es)
BR (1) BR112014015850A8 (es)
CY (1) CY1117009T1 (es)
DK (1) DK2797914T3 (es)
EA (1) EA201491282A1 (es)
ES (1) ES2551872T3 (es)
GE (1) GEP20156383B (es)
HK (1) HK1198032A1 (es)
HR (1) HRP20151176T1 (es)
HU (1) HUE026314T2 (es)
ME (1) ME02283B (es)
MX (1) MX342549B (es)
PE (1) PE20142317A1 (es)
PL (1) PL2797914T3 (es)
PT (1) PT2797914E (es)
RS (1) RS54402B1 (es)
SI (1) SI2797914T1 (es)
SM (1) SMT201500287B (es)
WO (1) WO2013097980A1 (es)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE635608A (es) * 1962-08-01
CA2008775C (en) 1989-02-24 1998-12-22 Alberto Ferro Nail lacquer
EP2243482A1 (en) 2009-04-20 2010-10-27 Polichem SA Use of nifuratel to treat infections caused by atopobium species

Also Published As

Publication number Publication date
DK2797914T3 (en) 2015-11-02
BR112014015850A2 (pt) 2017-06-13
WO2013097980A1 (en) 2013-07-04
EP2610253A1 (en) 2013-07-03
MX2014007929A (es) 2014-07-30
EP2797914B1 (en) 2015-09-16
GEP20156383B (en) 2015-10-12
HUE026314T2 (hu) 2016-06-28
EA201491282A1 (ru) 2014-11-28
HK1198032A1 (en) 2015-03-06
RS54402B1 (en) 2016-04-28
BR112014015850A8 (pt) 2017-07-04
CN103974952B (zh) 2016-11-09
CN103974952A (zh) 2014-08-06
SMT201500287B (it) 2016-01-08
PL2797914T3 (pl) 2016-03-31
HRP20151176T1 (hr) 2015-12-04
MX342549B (es) 2016-10-04
PT2797914E (pt) 2016-01-15
EP2797914A1 (en) 2014-11-05
CY1117009T1 (el) 2017-04-05
SI2797914T1 (sl) 2015-12-31
ME02283B (me) 2016-02-20
KR20140107399A (ko) 2014-09-04
PE20142317A1 (es) 2015-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101664889B1 (ko) 아토포비움 종에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 니푸라텔의 용도
US20090075916A1 (en) Use of Macrolide Derivatives for Treating Acne
US11154524B2 (en) Therapeutic compositions of decanoic acid and arginine
US20230270725A1 (en) Treatment of a bacterial vaginal infection
JP2016516813A (ja) 抗菌性シデロフォア−アミノペニシリン複合体
US11266600B2 (en) Emulsions for the topical treatment of dermal and mucosal infections
US20210052572A1 (en) Respiratory infection treating agent
ES2551872T3 (es) Sulfóxido de nifuratel para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas
JP2010522192A (ja) 抗菌薬耐性のバクテリアによって引き起こされる感染症を治療、軽減、寛解、又は予防するための組成物及び方法
JP6590924B2 (ja) 微生物感染を治療するための相乗的組成物
US20220378044A1 (en) Antimicrobial agents and compositions and uses thereof
JP2024026085A (ja) フルオロキノロン系抗生物質の眼内投与のための粘膜付着性薬物送達システム
JP2023548809A (ja) 感染を処置するためのペンタミジンの類似体および方法
EA040931B1 (ru) Лечение бактериальной вагинальной инфекции
US20210137961A1 (en) Compositions and Methods for Treating Dry Eye Diseases
WO2018152424A1 (en) Triazole-containing macrolides and ophthalmic uses therefor
CN104496883A (zh) 一种双吲哚酰腙化合物及其用途
CN104513190A (zh) 一种双吲哚酰腙化合物及其盐
BR102013033880A2 (pt) compostos heterocíclicos tiazólicos, composições farmacêuticas e uso