JP2023548809A - 感染を処置するためのペンタミジンの類似体および方法 - Google Patents

感染を処置するためのペンタミジンの類似体および方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、細菌または真菌感染症を処置するのに有用なアミジン類似体およびその薬学的に許容される塩の群を提供する。感染症は、グラム陰性菌、グラム陽性菌、または真菌により引き起こされたそれらの感染症を含み得る。組成物、それを合成する方法、および細菌または真菌感染症を処置するための方法が、本明細書で開示される。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体として参照により本明細書に組み入れられる、２０２０年１０月２２日出願の米国特許仮出願第６３／１０４，４５５号の利益を主張する。
発明の分野
本発明は、ヒト疾患、特に細菌感染症、真菌感染症、およびがんの処置に有用な化合物および方法に関する。
発明の背景
グラム陰性菌感染症の処置は、多くは院内環境で、菌株が発達させた高レベルの多剤耐性のために、医薬品の最も困難な領域の１つとなっている。入院患者にとって急速に出現する脅威、およびこれらの耐性病原体を処置するために新薬を開発する必要性は、十分に認識されているが、進展が依然として極めて遅く、毎年開発される新薬は、ほんのわずかである。近年の試験では、ペンタミジンがインビトロでグラム陰性菌株のサブセットを感作させるのに効果的であることが実証された（Ｓｔｏｋｅｓ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｅｎｔａｍｉｄｉｎｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ Ｇｒａｍ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｓ ｔｏ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ａｎｄ ｏｖｅｒｃｏｍｅｓ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｃｏｌｉｓｔｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｓｅ” Ｎａｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． （２０１７） ２：１７０２８）。
１，５－ビス（４－アミジノフェノキシ）ペンタンであるペンタミジンは、１９３７年に医薬として使用されるようになり、様々な感染疾患（例えば、アフリカトリパノゾーマ症、リーシュマニア症、バベシア症、およびニューモシスチス肺炎）を処置するための抗原虫／抗真菌剤として世界保健機関の必須医薬品リストにある。しかし、数多くの副作用が、寄生虫感染症に対するペンタミジンの使用を大きく制限してきた。この化合物を含む治療は多くの場合、有害事象および用量反応について注意深いモニタリングを要する。ペンタミジン治療を受けている患者は共通して、その副作用の中でも特に、血清中肝トランスアミナーゼ（例えば、ＡＬＴおよびＡＳＴ肝傷害マーカ）の一過性上昇を呈する。重要臓器（複数可）に及ぼすこれらの潜在的に有害な結果により、この薬物の投与量は、厳重に制限されてきた。
ペンタミジンは、エアロゾルにより、筋肉内に（ＩＭ）、または静脈内に（ＩＶ）投与され得る。エアロゾルおよびＩＶ処置は、感染疾患を処置するのに推奨される経路である。これは、化合物の経口での生物学的利用率が不良であるためである。幾つかの研究では、薬物がエアロゾル投与により与えられた場合に、毒性副作用が減少され得ることが示されている。ペンタミジンプロドラッグなどの様々なアプローチが、経口での生物学的利用率における化合物の欠点を克服するためにとられてきたが、治療レベルで安全かつ有効な暴露を提供するペンタミジン類似体は、現在まで報告されていない。
ペンタミジンの既知の副作用、ならびに多剤耐性菌および真菌感染症の急速に出現する脅威を考慮すると、細菌および真菌株に対して増加した能力および相乗性を呈する安全かつ効果的な非毒性ペンタミジン類似体が、必要とされている。
単独および併用でのリファンピシンおよびペンタミジン；ならびに単独および併用でのリファンピシンおよび化合物３を、示された薬物濃度（μｇ／ｍＬ）で使用した場合の、クレブシエラ・ニューモニエに対するチェッカーボードアッセイの結果を実証するマルチウェルプレートの画像を表す。 単独および併用でのノボビオシンおよびペンタミジン；ならびに単独および併用でのノボビオシンおよび化合物３を、示された薬物濃度（μｇ／ｍＬ）で使用した場合の、アシネトバクター・バウマニに対するチェッカーボードアッセイの結果を実証するマルチウェルプレートの画像を表す。 単独および併用でのノボビオシンならびに化合物１、２および３を、示された薬物濃度（μｇ／ｍＬ）で使用した場合の、Ａ．バウマニに対するチェカーボードアッセイの結果を表す。 単独および併用でのリファンピシンおよび化合物２を、示された薬物濃度（μｇ／ｍＬ）で使用した場合の、Ｋ．ニューモニエに対するチェカーボードアッセイ結果を示すマルチウェルプレートの画像を表す。 単独および併用でのノボビオシンおよび化合物７を、示された薬物濃度（μｇ／ｍＬ）で使用した場合の、Ａ．バウマニに対するチェカーボードアッセイ結果を示すマルチウェルプレートの画像を表す。 単独および併用でのノボビオシンおよび化合物８を、示された薬物濃度（μｇ／ｍＬ）で使用した場合の、Ａ．バウマニに対するチェカーボードアッセイ結果を示すマルチウェルプレートの画像を表す。 １０ｍｇ／ｋｇでの皮下投与後の雄性Ｃ５７ＢＬ６マウスの腎臓、肝臓、脾臓、肺、腹水および血漿中の化合物３の薬物動態を表す。 Ｓ．アウレウスによる感染後に異なる投与量の化合物３で処置したマウスの生存率を表す。 異なる濃度の化合物３とのインキュベーション後の％細胞生存率を表す。
簡単な概要
本開示は、細菌もしくは真菌感染症、またはがんを処置するのに有用になり得る式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ），（Ｉ’－ａ）、（Ｉ’－ｂ）、および（Ｉ’－ｃ）で示される化合物（例えば、本明細書に開示されたペンタミジンの類似体）もしくはその立体異性体、または薬学的に許容される塩の群を提供する。細菌感染症は、グラム陰性またはグラム陽性菌により引き起こされるそれらの感染症を含み得る。組成物、それらを合成する方法、および細菌または真菌感染を処置するための方法が、本明細書に開示される。本開示はまた、化合物の少なくとも１種を、それらのための薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬製剤を提供する。本発明は、ペンタミジンの類似体が細菌または真菌感染症を処置するために有用であるという発見に基づく。幾つかの実施形態において、ペンタミジンの類似体は、グラム陰性またはグラム陽性菌感染症を処置するために一般的に用いられる抗菌剤の補助剤として用いられる。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、特に臨床的に関連するグラム陰性菌株の生育を阻害する能力において、ペンタミジンのその能力と比較して、高レベルの効力と、グラム陰性菌株に対する抗生物質（例えば、リファンピシンおよびノボビオシン）との相乗性と、を呈する。本発明が適用され得るグラム陰性菌感染症の非限定的例としては、セラチア・マルセッセンス；サルモネラ・ティフィムリウム；サルモネラ・コレラスイス；アシネトバクター・バウマニ；シトロバクター・フロインディ；シュードモナス・エルギノーサ；エシェリヒア・コリ；ステノトロフォモナス・マルトフィリア；エンテロバクター・クロアカ；エンテロバクター・アエロゲネス；スタフィロコッカス・アウレウス；マイコバクテリウム・ツベルクローシス；マイコバクテリウム・レプラ；マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス；ナイセリア・メニンギティディス；およびクレブシエラ・ニューモニエにより引き起こされる感染症が挙げられる。ノボビオシンおよびリファンピシンなどの抗菌剤と併用される場合、これらアミジン化合物は、抗生物質が単独で用いられた場合と比較して、グラム陰性菌株に対して高い生育阻害または細胞障害性を有効に実証する。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物のこれらの特性は、グラム陰性菌感染症、特に、院内環境でノボビオシンまたはリファンピシンを処方されることの多い多剤耐性グラム陰性菌感染症（例えば、ＭＲＳＡ）などの、ヒトにおいて「難治性」と特徴づけられた感染症の処置における補助療法として非常に望ましい。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、ペンタミジンと比較して、高レベルの効力と、グラム陽性菌株に対する抗生物質活性と、を呈する。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、抗真菌活性を呈する。本発明が適用され得る真菌感染症の非限定的例としては、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・クルセイ、ペシロマイセス・バリオッティ、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、ブラストミセス・デルマティティジス、カンジダ・アウリス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・グイリエルモンディおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンスにより引き起こされた感染症が挙げられる。
詳細な記載
本明細書に他に定義されない限り、本開示に関連して用いられる科学的および技術的用語は、当業者により通例的に理解される意味を有する。しかし用語の意味および範囲は、明瞭でなければならいが、何らかの潜在的あいまいさがある場合には、本明細書に提供された定義が、いずれかの辞書または外的定義より優先される。用語「含んでいる」、および「含む」および「含まれる」などの用語の他の形態の使用は、限定的でない。
本明細書で用いられる「１つの（ａ）」または「１つの（ａｎ）」は、「少なくとも１つ」または「１つまたは複数」を意味する。
本明細書で用いられる「または」は、「および／または」を意味する。
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、直鎖状、分枝状もしくは環状の立体配置、またはそれらの任意の組み合わせでの飽和炭化水素気を指し、特に企図されるアルキル基としては、１０個以下の炭素原子、特に１～６個の炭素原子を有するアルキル基、および１～４個の炭素原子を有する低級アルキル基が挙げられる。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、シクロプロピルメチル、および同様のものである。アルキル基は、非置換であり得るか、またはそれらは、そのような置換が化学的に実現可能な程度に置換され得る。典型的な置換基としては、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｎ－ＯＲａ、＝ＮＲａ、－ＯＲａ、－ＮＲａ ２、－ＳＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ ２、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣＯＮＲａ ２、－ＮＲａＣＯＯＲａ、－ＮＲａＣＯＲａ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮＲａ ２、－ＯＯＣＲａ、－ＣＯＲａ、および－Ｒａが挙げられるが、これらに限定されず、ここで各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アシル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、またはＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールであり、各Ｒａは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｎ－ＯＲｂ、＝ＮＲｂ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂ ２、－ＳＲｂ、－ＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲｂ ２、－ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲｂＣＯＮＲｂ ２、－ＮＲｂＣＯＯＲｂ、－ＮＲｂＣＯＲｂ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＲｂ、－ＣＯＮＲｂ ２、－ＯＯＣＲｂ、－ＣＯＲｂ、および－Ｒｂで場合により置換されており、ここで各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アシル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、またはＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基もまた、Ｃ１～Ｃ８アシル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたはＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールにより置換され得、それらのそれぞれは、特定の基に適した置換基により置換され得る。置換基が、同じ原子または隣接する原子上に２つのＲａまたはＲｂ基を含有する場合（例えば、－ＮＲｂ ２、または－ＮＲｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ）、その２つのＲａまたはＲｂ基は、場合により、それが結合する置換基内の原子と共に、５～８個の環員を有する環を形成することができ、環員は、ＲａまたはＲｂそのものに許容される通り置換され得、追加的ヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）を環員として含有し得る。
本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する炭化水素鎖を指し、２～１０個の炭素原子を有する直鎖状、分枝状、または環状アルケニル基を含む。「アルケニル」の非限定的例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、および環状アルケニル基が挙げられる。アルケニルは、非置換であり得るか、または１個もしくは複数の適切な置換基で置換され得る。
本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、少なくとも２個の（好ましくは３個の）炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する非分枝状および分枝状炭化水素部分を指し、エチニル、プロピニル、ブチニル、シクロプロピルエチニル、および同様のものを含む。アルキニルは、非置換であり得るか、または１個もしくは複数の適切な置換基で置換され得る。
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素を通して結合された上記のアルキル基を指し、その例としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、メトキシエトキシ、ベンジルオキシ、アリルオキシ、および同様のものが挙げられる。加えて、アルコキシはまた、－Ｏ－（ＣＨ２）２－Ｏ－ＣＨ３および同様のものなどのポリエーテルを指す。アルコキシは、酸素原子を通して連結された任意の炭化水素基であり得、炭化水素部分は、任意の数の炭素原子、典型的には１～１０個の炭素原子を有してもよく、さらに二重または三重結合を含んでもよく、アルキル鎖の中に１または２個の酸素、硫黄または窒素原子を含んでもよい。アルコキシは、非置換であり得るか、または１個もしくは複数の適切な置換基、例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／もしくはヘテロシクリルで置換され得る。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、炭化水素の炭素原子の鎖が環を形成している環状アルカンを指し、単環式または多環式炭化水素環基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、アダマンチル、ノルピナニル（ｎｏｒｐｉｎａｎｙｌ）、デカリニル、ノルボルニル、ホウサニル（ｈｏｕｓａｎｙｌ）、および同様のものを含む。さらに、シクロアルキルはまた、１つまたは２つの二重結合を含み得、「シクロアルケニル」基（例えば、シクロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ノルボルネニル、ノルボルナジエニル、および同様のもの）を形成し得る。シクロアルキルはまた、１種または複数のヘテロ原子を含み得、「シクロヘテロアルキル」と称され、例えばピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサニル、ジオキサニル（例えば、１，４－ジオキサニル）、チアニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、チオラニル、チアゾリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、および同様のものを含み得る。シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキル基は、非置換であり得るか、または１個もしくは複数の適切な置換基で置換され得る。
本明細書で用いられる用語「アミジン」または「Ａｍ」は、以下の構造：
Figure 2023548809000002
 で示される－ＣＮＨ２ＮＨの基を指す。
本明細書で用いられる用語「ヘテロ」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。本明細書で用いられる用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）を意味する。
本明細書で用いられる用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、化学的に実現可能である限り、「シクロヘテロアルキル」および「ヘテロアリール」基の全ての限定を包含する。用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、複数の原子が複数の共有結合を介して環を形成する任意の化合物を指し、環は、炭素原子以外の少なくとも１種の原子を環員として含む。複素環は、飽和、不飽和、または部分不飽和であり得る。不飽和複素環は、芳香族アリールであり得る。複素環の非限定的例としては、１個または複数のＮ、Ｏ、またはＳを非炭素員（複数可）として含有する３、４、５、６、７、８および９員単環が挙げられ、以下の通りである：（１）飽和３原子複素環は、例えばアジリジニル、ジアジリジニル、オキシラニル、ジオキシラニル、オキサジリジニル、チイラジニル、または同様のものであり得、不飽和３原子複素環は、例えばアジリニル、オキシレニル、チイレニル、ジアジリニル、または同様のものであり得；（２）飽和４原子複素環は、例えばアゼチジニル、ジアゼチジニル、オキセタニル、ジオキセタニル、チエタニル、ジチエタニル、または同様のものであり得、不飽和４原子複素環は、例えばアゼチル、ジアゼチル、オキセチル、ジオキセチル、チエチル、ジチエチル、または同様のものであり得；（３）飽和５原子複素環は、例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、チオラニル、チアゾリジニル、または同様のものであり得、不飽和および部分不飽和５原子複素環は、例えばピロリル、ピロリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ジチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、または同様のものであり得；（４）飽和６原子複素環は、例えばピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサニル、ジオキサニル（例えば、１，４－ジオキサシクロヘキサン）、チアニル、ジチアニル、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジニル、トリオキサニル、トリチアニル、または同様のものであり得、不飽和６原子複素環は、例えばピリジニル、ジアジニル（例えば、ピリミジニル、またはピリダジニル）、ピラニル、オキサジニル（例えば、１，２－オキサジニル、１，３－オキサジニル、または１，４－オキサジニル）、チアジニル、１，４－ジオキシニル、ジチイニル（ｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、トリアジニル（例えば、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、または１，３，５－トリアジニル）、テトラジニル、ペンタジニル、チオピラニル、または同様のものであり得；（５）飽和７原子複素環は、例えばアゼパニル、ジアゼパニル、オキセパニル、チエパニル、または同様のものであり得、不飽和７原子複素環は、例えばアゼピニル、ジアゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チアゼピニル、または同様のものであり得；（６）飽和８原子複素環は、例えばアゾカニル、オキソカニル、チオカニル、または同様のものであり得、不飽和８原子複素環は、例えばアゾシニル、オキソシニル、チオシニル、または同様のものであり得；および（７）飽和９原子複素環は、例えばアゾナニル、オキソナニル、チオナニル、または同様のものであり得、不飽和９原子複素環は、例えばアゾニニル、オキソニニル、チオニニル、または同様のものであり得る。さらに企図される複素環は、縮合されていてもよく、例えば第一の非複素環基（例えば、フェニル）上の２個の原子で１もしくは２個の複素環（例えば、１，４－ジオキサニル、１，４－ジオキシニル、およびテトラヒドロピラニル）に共有結合されてもよく、または第一の複素環（例えば、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、およびピリジニル）上の２個の原子で１もしくは２個の非複素環基もしくは複素環基（例えば、１，４－ジオキサニル、１，４－ジオキシニル、およびモルホリニル）に共有結合されていてもよく、まとめると、こうして本明細書で用いられる用語「縮合複素環」または「縮合複素環部分」または「ヘテロアリール縮合シクロヘテロアルキル」と称される。縮合複素環は、例えば飽和または不飽和（例えば、芳香族）二環式または三環式化合物であり得る。縮合複素環の非限定的例としては、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロジオキシノピリダニル、ジヒドロジオキシノピリミジニル、ジヒドロジオキシノピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドピリダジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラジドロピリドピリミジニル、クロマニル、インドリル、プリニル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリジニル、１，８－ナフチリジニル、ピリド［３，２－ｄ］ピリミジニル、ピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４－ｂ］ピラジニル、ピリド［２，３－ｂ］ピラジニル、プテリジニル、アクリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、ベンゾアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、キノリン－２（１Ｈ）－オニル、イソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジベンゾキセピニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾチエピニル、カルバゾリル、フルオレニル、および同様のものが挙げられる。複素環が、芳香族である場合、それは、本明細書では以下にさらに記載される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とも称され得る。芳香族でない複素環は、上記のアルキル基置換基に適した任意の基で置換され得る。
本明細書で用いられる用語「アリール」は、１個または複数の非炭素原子をさらに含み得る非置換または置換された芳香族単環基または多環基を指す。用語「アリール」はまた、非芳香族炭素環に、または１～７個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル基に縮合された芳香環を含む。用語「アリール」は、「アリール環」、「芳香族基」および「芳香環」と互換的に用いられ得る。アリール基は、１～９個のヘテロ原子（複数可）を含有してもよく、それは一般に「ヘテロアリール」と称される。ヘテロアリール基は、典型的には４～１４個の原子を有し、そのうち１～９個は、独立してＮ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される。５～８員芳香族基のうち、例えばヘテロアリール基は、１～４個のヘテロ原子を含有し得る。アリールまたはヘテロアリールは、非置換であり得るか、または１個もしくは複数の適切な置換基で置換され得る。
アリールまたはヘテロアリールは、単環式または多環式（例えば、二環式）芳香族基であり得る。典型的なアリール基としては、例えばフェニルおよびナフタレニル、ならびに同様のものが挙げられる。典型的なヘテロアリール基としては、例えばキノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ジチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラニル、フラザニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ジアジニル（例えば、ピラジニル、ピリミジニル、またはピリダジニル）、トリアジニル（例えば、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、または１，３，５－トリアジニル）、ピラジニル、オキサジニル（例えば、１，２－オキサジニル、１，３オキサジニル、または１，４－オキサジニル）、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル、トリアジニル、テトラジニル、ペンタジニル、チオピラニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキセピニル、チエピニル、チアゼピニル、アゾシニル、オキソシニル、チオシニル、アゾニニル、オキソニニル、チオニニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、アクリジニル、キンアゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、または同様のものが挙げられる。多環式アリールまたは多環式ヘテロアリール基は、第一のアリールまたはヘテロアリール環上の２個の原子を少なくとも１個の炭素環基またはヘテロ環基と縮合すること（即ち、共有結合で結合すること）により形成され得、こうして「縮合アリール」または「ヘテロアリール縮合シクロヘテロアルキル」と称される。
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール縮合シクロヘテロアルキル」は、シクロヘテロアルキル基に縮合されたピリジニルまたはフラニルなどの単環式ヘテロアリール基からなるヘテロシクリル部分を指し、ここでヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキル部分は、本明細書に定義された通りである。例示的なヘテロアリール縮合ヘテロシクロヘテロアルキル基としては、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロジオキシノピリダジニル、ジヒドロジオキシノピリミジニル、ジヒドロジオキシノピラジニル、ジヒドロジオキシノトリアジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ジヒドロフラノピリジニルおよびジオキソロピリジニルが挙げられる。ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子により分子の残り部分に結合していてもよい。
典型的なヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、トリアゾリル（１，２，４－トリアゾリルおよび１，２，３－トリアゾリル）、テトラゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル（１，２，５－オキサジアゾリルおよび１，２，３－オキサジアゾリル）、およびイミダゾリルなどの５または６員単環式芳香族基が挙げられ、複素環基の１つをフェニル環で、またはヘテロ芳香族単環基のいずれかで縮合することにより形成される縮合二環部分としては、インドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、イミダゾピリミジニル、および同様のものが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「単環式」は、非置換、または置換された単環構造を指す。本明細書で用いられる用語「多環式」および「二環式」は、任意の２つの隣接する原子により縮合された少なくとも２つの環構造を含む非置換または置換された多環構造を指す。二環は、芳香環、またはシクロアルキルもしくはシクロヘテロアルキルなどの非芳香族炭素環に縮合されたアリールまたはヘテロアリール環であり得る。二環は、シクロアルキルまたはシクロヘテロアルキルなどの別の非芳香族炭素環に縮合された非芳香族炭素環であり得る。二環の非限定的例としては、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロジオキシノピリジニル、ジヒドロジオキシノピリダジニル、ジヒドロジオキシノピリミジニル、ジヒドロジオキシノピラジニル、ジヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロピリドピリダジニル、テトラヒドロピリドピラジニル、テトラヒドロピリドピリミジニル、クロマニル、デカリニル、プリニル、インドリル、イソインドリル、キノリル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、シンノリニル、フタラジニル、イミダゾピリミジニル、および同様のものが挙げられる。環系全体の電子分布に関して芳香族性の特徴を有する任意の単環系または縮合二環系が、この定義に含まれる。また、少なくとも分子の残り部分に直接結合された環が芳香族性の特徴を有する、二環基も含む。
アリールおよびヘテロアリール基は、許容される限り置換され得る。適切な置換基としては、ハロ、Ｒａ、－ＯＲａ、－ＮＲａ ２、－ＳＲａ、－ＳＯ２Ｒａ、－ＳＯ２ＮＲａ ２、－ＮＲａＳＯ２Ｒａ、－ＮＲａＣＯＮＲａ ２、－ＮＲａＣＯＯＲａ、－ＮＲａＣＯＲａ、－ＣＮ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＮＲａ ２、－ＯＯＣＲａ、－ＣＯＲａ、および－ＮＯ２が挙げられるが、これらに限定されず、ここで各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アシル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、またはＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールであり、各Ｒａは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｎ－ＣＮ、＝Ｎ－ＯＲｂ、＝ＮＲｂ、－ＯＲｂ、－ＮＲｂ ２、－ＳＲｂ、－ＳＯ２Ｒｂ、－ＳＯ２ＮＲｂ ２、－ＮＲｂＳＯ２Ｒｂ、－ＮＲｂＣＯＮＲｂ ２、－ＮＲｂＣＯＯＲｂ、－ＮＲｂＣＯＲｂ、－ＣＮ、－ＣＯＯＲｂ、－ＣＯＮＲｂ ２、－ＯＯＣＲｂ、－ＣＯＲｂ、および－ＮＯ２で場合により置換されており、ここで各Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキル、Ｃ３～Ｃ８ヘテロシクリル、Ｃ４～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ８アシル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、またはＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基もまた、Ｃ１～Ｃ８アシル、Ｃ２～Ｃ８ヘテロアシル、Ｃ６～Ｃ１０アリールまたはＣ５～Ｃ１０ヘテロアリールにより置換され得、それらのそれぞれは、特定の基に適した置換基により置換され得る。置換基が、同じ原子または隣接する原子上に２つのＲａまたはＲｂを含有する場合（例えば、－ＮＲｂ ２、または－ＮＲｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒｂ）、その２つのＲａまたはＲｂ基は、場合により、それが結合する置換基内の原子と共に、５～８個の環員を有する環を形成することができ、環員は、ＲａまたはＲｂそのものに許容される通り置換され得、追加的ヘテロ原子（Ｎ、ＯまたはＳ）を環員として含有し得る。
用語「スルホニル」は、ＳＯ２－アルキル、ＳＯ２－置換アルキル、ＳＯ２－アルケニル、ＳＯ２－置換アルケニル、ＳＯ２－シクロアルキル、ＳＯ２－置換シクロアルキル、ＳＯ２－シクロアルケニル、ＳＯ２－置換シクロアルケニル、ＳＯ２－アリール、ＳＯ２－置換アリール、ＳＯ２－ヘテロアリール、ＳＯ２－置換ヘテロアリール、ＳＯ２－複素環式およびＳＯ２－置換複素環基を指し、各アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環基は、本明細書に定義された通りである。
本明細書で用いられる用語「アシル」は、「置換された」の修飾語を含まずに用いられる場合、基－Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここでＲは、水素、アルキル、アリール、ハロゲン化物、アラルキル、またはヘテロアリールであり、それらの用語は、本明細書に定義された通りである。
本明細書で用いられる用語「アシルオキシ」は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブチリル、バレリル、ピバロイル、およびヘキサノイルなどの１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状アルカノイル基、ならびに以下に記載されるアリールカルボニル基、または以下に記載されるヘテロアリールカルボニル基を指す。アリールカルボニル基のアリール部分は、フェニル、ビニフェル、ナフチル、またはピレニルなどの６～１６個の炭素原子を有する基を意味する。ヘテロアリールカルボニル基のヘテロアリール部分は、ピリジニル、ピリミジニル、ピロレイル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリルおよびインドリルなどの、Ｏ、Ｎ、およびＳのうちの少なくとも１種のヘテロ原子を含有する。
本明細書で用いられる用語「カルボン酸」は、基－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
本明細書で用いられる用語「エステル」は、基－Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指す。
本明細書で用いられる用語「ニトロ」は、－ＮＯ２を意味する。
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、－ＣＮを意味する。
本明細書で用いられる用語「アジド」は、－Ｎ３を含有する一価基に関係することを意味する。
本明細書で用いられる用語「スルフヒドリル」は、チオール、－ＳＨを意味する。
本明細書で用いられる用語「アミン」は、第一級、第二級および第三級アミン、それぞれ－Ｒ－ＮＨ２、－Ｒ－ＮＨ－Ｒ’、および－Ｒ－Ｎ－（Ｒ’’）Ｒ’を意味する。
本明細書で用いられる用語「アミド」は、第一級、第二級および第三級アミド、それぞれ－Ｒ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｒ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｒ’、および－Ｒ－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を意味する。
本明細書で用いられる用語「カルボナート」は、カルボン酸のエステル、Ｃ（＝Ｏ）（Ｏ－）２を含有する基を意味する。
本明細書で用いられる用語「カルバマート」は、ＮＨ２ＣＯＯＨを含有する基を意味する。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシル」は、－ＯＨを意味する。
本明細書で用いられる用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハロゲン化物」は、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、およびヨード（－Ｉ）を意味する。
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、１種または複数のハロゲン原子により置き換えられた１個または複数の水素原子を有する任意のアルキルを指す。ハロアルキルの非限定的例としては、－ＣＦ３、－ＣＦＨ２、－ＣＦ２Ｈ、および同様のものが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」は、１個または複数の水素原子がアリールまたはヘテロアリール基により置き換えられた任意のアルキルを指す。アリールアルキルの例としては、ベンジル（Ｃ６Ｈ５ＣＨ２－）および同様のものが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキルの任意のヒドロキシ誘導体を指し、－ＯＨ基により置き換えられた１個または複数の水素原子を有する任意のアルキルを含む。
用語「ハロアルキル」は、ハロ基で置換されたアルキル基上に１個または複数の水素原子を有する先に記載されたアルキル基を指す。そのような基の例としては、フルオロエチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルおよび同様のものなどのフルオロアルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロアルコキシ」は、ハロ基（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、および－Ｉ）で置換されたアルキル基上に１個または複数の水素原子を有する基アルキル－Ｏ－を指し、例えばトリフルオロメトキシおよび同様のものなどの基を含む。
本明細書で用いられる用語「置換された」は、官能基による非置換基の水素原子の置き換えを指し、特に企図される官能基としては、求核基（例えば、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＣＮほか）、求電子基（例えば、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、Ｃ（Ｘ）ＯＨほか）、極性基（例えば、－ＯＨ）、非極性基（例えば、複素環、アリール、アルキル、アルケニル、アルキニルほか）、イオン基（例えば、－ＮＨ３ ＋）、およびハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ）、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＯＮＨＲ、ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＯＣＨ２－複素環、ＰＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｈ、アミノ酸、およびそれらの全ての化学的に妥当な組み合わせが挙げられる。その上、用語「置換された」はまた、複数の置換度を含み、複数の置換基が開示または請求される場合、置換された化合物は、独立して、本開示のまたは特許請求される置換基部分の１つまたは複数により置換され得る。
他に断りがなければ、本明細書に明確に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分、それに続いて結合点に向かって隣接する官能基を命名することにより達成される。例えば、置換基「アルキルアリールオキシカルボニル」は、基（アルキル）－（アリール）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－を指す。
１個または複数の置換基を含有する本明細書に開示された基のいずれに関しても、そのような基が立体障害のある、および／または合成が実現不能である任意の置換または置換パターンを含有しないことが、理解される。加えて表題化合物は、これらの化合物の置換から生じた全ての立体化学異性体を含む。本明細書で用いられる用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置が異なる化合物を指す。本明細書の開示に加えて、特定の実施形態において、置換される基は、１個の置換基、１もしくは２個の置換基、１、２もしくは３個の置換基、または１、２、３、もしくは４個の置換基を有する。
本明細書で用いられる用語、表題化合物の「投与」または「投与をすること」は、本発明の化合物を、処置を必要とする対象に提供することを指す。
本明細書で用いられる、製剤、組成物または成分に関する用語「許容される」は、処置される対象の一般的健康に対して持続的有害作用を有さないことを意味する。
数値または数値範囲を指す場合の用語「約」は、指された数値または数値範囲が実験的変動内（または統計学的実験誤差内）の近似であり、したがって数値または数値範囲は、例えば記載の数値または数値範囲の１％～１０％の間で変動し得ることを意味する。
本明細書で用いられる用語「担体」は、細胞または組織内への本明細書に記載された化合物の組み入れを容易にする化合物または薬剤を指す。
本明細書で用いられる用語「含む」、「有する」および「包含する」は、制約のない連結動詞である。「含む」、「含むこと」、「有する（ｈａｓ）」、「有すること」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などのこれらの動詞の１種または複数の任意の形態または時制は、制約がない。例えば、１つまたは複数の部分を「含む」、「有する」または「含む」任意の方法は、それらの１つまたは複数の部分のみを有することに限定されず、他の列挙されていない部分にも及ぶ。
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含む有益な、または所望の結果を得るためのアプローチである。この開示の目的では、有益な、または所望の結果は、以下の１つまたは複数を含むが、これらに限定されない：疾患から生じた１つもしくは複数の症状を減少させること、疾患の程度を減弱すること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の増悪を予防または遅延させること）、疾患の伝播を予防もしくは遅延させること、疾患の発生もしくは再発を遅延させること、疾患の進行を遅延もしくは緩徐化すること、疾患の状態を好転させること、疾患の寛解を提供すること（部分または全体のどちらかにかかわらず）、疾患を処置するために必要な１つもしくは複数の他の投薬の用量を減少させること、別の投薬の効果を増強すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を上昇させること、および／または生存を延長させること。本開示の方法は、処置のこれらの態様の任意の１つまたは複数を企図する。
「薬学的に許容される塩」は、ペンタミジン類似体の酸性基および塩基性基から形成された塩である。そのような塩の例としては、無機酸塩または有機酸塩（例えば、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（パモアート））、ならびにアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミンの塩などの酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。ペンタミジン類似体またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩という言及は、本明細書に開示された化合物の薬学的に許容される塩を含むと理解される。そのような薬学的に許容される塩の例としては、イセチオン酸塩、グルコン酸塩、およびメシル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いられる用語「水素」は、水素原子（－Ｈ）およびデューテリウム（重水素、水素の非放射性同位体、Ｄまたは２Ｈ）を指す。本発明は、水素原子が存在する場所で水素原子を２Ｈに変換することにより合成され得る本開示の全ての分子のデューテリウム化化合物形態を企図すると理解される。
ペンタミジン類似体
本発明は、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ’－ａ）、（Ｉ’－ｂ）もしくは（Ｉ’－ｃ）、で示される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩に向けられる。
幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’）：
Figure 2023548809000003
（式中、
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素もしくはハロであるか、またはＲ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、もしくは部分不飽和３～９員環を形成しており；
Ｙ１～Ｙ１０は、独立してＣＲ３であり、ここでＲ３は、独立して水素、複素環、もしくはアミジンであるか、またはＲ３は、直接隣接する炭素原子で別のＲ３と共に、
Figure 2023548809000004
 を形成しており、
ここでＹ１、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７のＲ３は、水素であり、
Ｙ２、Ｙ３もしくはＹ４の１つ、場合によりＹ８、Ｙ９もしくはＹ１０の１つのＲ３は、アミジンであるか、または直接隣接する炭素原子で別のＲ３と共に、
Figure 2023548809000005
 を形成しているが、但し
（１）Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、または部分不飽和３～９員環を形成しており、（２）Ｒ３が、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つでアミジンであり、（３）Ｒ３が、Ｙ８、Ｙ９またはＹ１０の１つでアミジンである場合、ｍおよびｎが、独立して１、２または３であり；ならびに
（１）Ｒ１およびＲ２が、両者とも水素であり、（２）Ｒ３が、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つでアミジンであり、（３）Ｒ３が、Ｙ８、Ｙ９またはＹ１０の１つでアミジンである場合、Ｙ３のＲ３およびＹ９のＲ３が、独立して水素または複素環であること、
を条件とする）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２が、水素であり、Ｒ３が、Ｙ２、Ｙ３もしくはＹ４の１つでアミジンであり、Ｒ３が、Ｙ８、Ｙ９もしくはＹ１０の１つでアミジンである場合、Ｙ３のＲ３およびＹ９のＲ３は、独立して水素または複素環である。幾つかの実施形態において、アミジン
Figure 2023548809000006
 が、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０のいずれか１つに存在しない場合、Ｒ３は、Ｙ８、Ｙ９もしくはＹ１０の１つのみで複素環であり得る。幾つかの実施形態において、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ８、Ｙ９またはＹ１０のＲ３が、アミジンでも３～９員環状基でもない場合、Ｒ３は、標準として水素である。
本発明によれば、ｍまたはｎは、０、１、２、または３の整数であり得る。一実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、１である。別の実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、０である。さらに別の実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、０である。さらに別の実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、１である。さらに別の実施形態において、ｍは、１であり、ｎは、２である。さらに別の実施形態において、ｍは、２であり、ｎは、１である。１つの特別な実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、０である。
幾つかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素である（Ｒ１＝Ｈ；およびＲ２は＝Ｈ）。
幾つかの他の態様において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和、不飽和または部分不飽和３～９員環状基を形成している。例えばＲ１は、Ｒ２と共に、５員飽和ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルを形成している。別の例において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、６員飽和ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルを形成している。特定の例において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、シクロヘキシルを形成している。別の例において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、７員飽和ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルを形成している。
一態様において、Ｒ３は、Ｙ４およびＹ８でアミジンであり得る。例えばＲ１およびＲ２は、独立して水素であり、Ｒ３は、Ｙ４およびＹ８でアミジンである。別の例において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、先に記載された通り飽和、不飽和または部分不飽和３～９員環状基を形成しており、Ｒ３は、Ｙ４およびＹ８でアミジンである。
別の態様において、Ｒ３は、Ｙ２およびＹ１０でアミジンであり得る。一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素であり、Ｒ３は、Ｙ２およびＹ１０でアミジンである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和、不飽和または部分不飽和３～９員環状基を形成しており、Ｒ３は、Ｙ２およびＹ１０でアミジンである。これらの実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和５員シクロアルキルを形成し得る。さらにＲ１は、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）も形成し得る。最後に、Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和７員シクロアルキルを形成し得る。
さらに別の態様において、Ｒ３は、Ｙ３およびＹ９でアミジンであり得る。例えば、Ｒ１およびＲ２は、独立して水素であり、Ｒ３は、Ｙ３およびＹ９でアミジンである。別の例において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和、不飽和または部分不飽和３～９員環状基を形成しており、Ｒ３は、Ｙ３およびＹ９でアミジンである。一実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和５員シクロアルキルを形成している。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）も形成している。さらに別の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和７員シクロアルキルを形成している。
幾つかの態様において、アミジン
が、Ｙ８、Ｙ９またはＹ１０のいずれか１つに存在しない場合、Ｒ３は、Ｙ８、Ｙ９またはＹ１０で複素環であり得る。Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ８、Ｙ９またはＹ１０のＲ３が、アミジンでも複素環でもない場合、Ｒ３は、標準として水素である。例えばＲ１およびＲ２が、独立して水素である場合、Ｒ３は、Ｙ２でアミジン
Figure 2023548809000008
 であり、Ｙ１０で複素環（例えば、飽和５員ヘテロシクロアルキル）である。一実施形態において、複素環は、Ｙ１０で飽和５員ヘテロシクロアルキルである。具体的にはＹ１０の飽和５員ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルであり得る。別の例において、Ｒ１およびＲ２が、独立して水素である場合、Ｒ３は、Ｙ３でアミジンであり得、Ｙ９で複素環（例えば、飽和５員ヘテロシクロアルキル）であり得る。この態様の下での１つの特定の実施形態において、Ｙ９での複素環は、Ｙ９での飽和５員ヘテロシクロアルキルであり、ピロリジニルであり得る。さらに、Ｒ１およびＲ２が、独立して水素である場合、Ｒ３は、Ｙ４でアミジンであり得、Ｙ８で飽和５員ヘテロシクロアルキルであり得る。この場合も、飽和５員ヘテロシクロアルキルは、上記の通りピロリジニルであり得る。別の例において、Ｒ１がＲ２と共に、飽和、不飽和または部分不飽和３～９員環状基を形成している場合、Ｒ３は、Ｙ３でアミジンであり得、Ｙ９で飽和５員複素環（例えば、ピロリジニル）であり得る。さらに１つの好ましい実施形態において、Ｙ９の飽和ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニルである。１つの特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）を形成し；Ｒ３は、Ｙ３でアミジンであり、Ｙ９でピロリジニルである。別の特別な実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）を形成し；Ｒ３は、Ｙ２でアミジンであり、Ｙ１０でピロリジニルである。別の特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）を形成し；Ｒ３は、Ｙ４でアミジンであり、Ｙ８でピロリジニルである。
本出願に記載された全ての式の一つの変形形態において、Ｒ１およびＲ２を有する炭素は、両者とも「Ｓ」立体配置である。別の変形例において、Ｒ１およびＲ２を有する炭素は、両者とも「Ｒ」立体配置である。別の変形例において、Ｒ１およびＲ２を有する炭素の一方は、「Ｒ」立体配置であり、他方は、「Ｓ」立体配置である。所与の化合物のラセミまたは非ラセミ混合物、および異なる化学式の２種以上の化合物の混合物を含む本明細書に記載された式の化合物の混合物もまた、包含される。
本明細書の記載において、ある部分のあらゆる説明、変形形態、実施形態または態様が、記載のあらゆる全ての組み合わせが具体的かつ個別に列挙される場合と同様に、他の部分のあらゆる説明、変形形態、実施形態または態様と組み合わせられ得ることが、理解される。
幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2023548809000009
（式中、
ｍおよびｎは、独立して０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素もしくはハロであるか、またはＲ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、もしくは部分不飽和３～９員環を形成しており；ならびに
Ｙ１～Ｙ１０は、独立してＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｙ１、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７で水素であり、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０のＲ３は、独立して、水素、複素環であるか、または対応する炭素がアミジンに結合している場合には存在しないが、但し
Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、または部分不飽和３～９員環を形成している場合、ｍおよびｎが、独立して１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２が、両者とも水素である場合、Ｙ３のＲ３およびＹ９のＲ３が、独立して水素または複素環であること、
を条件とする）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2023548809000010
（式中、
ｍおよびｎは、独立して０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素もしくはハロであるか、またはＲ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、もしくは部分不飽和３～９員環を形成しており；ならびに
Ｙ１～Ｙ１０は、独立してＣＲ３であり、ここでＲ３は、独立して、水素、複素環またはアミジンであり、ここで
Ｙ１、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７のＲ３は、水素であり、
Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つ、および場合によりＹ８、Ｙ９またはＹ１０の１つのＲ３は、アミジンであるが、但し
（１）Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、または部分不飽和３～９員環を形成しており、（２）Ｒ３が、Ｙ２、Ｙ３もしくはＹ４の１つでアミジンであり（３）Ｒ３が、Ｙ８、Ｙ９またはＹ１０の１つでアミジンである場合、ｍおよびｎが、独立して１、２または３であり；ならびに
（１）Ｒ１およびＲ２が、両者とも水素であり、（２）Ｒ３が、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つでアミジンであり、（３）Ｒ３が、Ｙ８、Ｙ９またはＹ１０の１つでアミジンである場合、Ｙ３のＲ３およびＹ９のＲ３が、独立して水素または複素環であること、
を条件とする）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ａ）：
Figure 2023548809000011
（式中、
ｍおよびｎは、独立して０、１、２または３であり；
Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、または部分不飽和３～９員環を形成しており；ならびに
Ｙ２～Ｙ４およびＹ８～Ｙ１０は、独立してＣＲ３であり、ここでＲ３は、独立して水素、複素環またはアミジンであり、ここで
Ｒ３は、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つ、および場合によりＹ８、Ｙ９、またはＹ１０の１つでアミジンである）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｂ）：
Figure 2023548809000012
（式中、
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはハロであり；ならびに
Ｙ２～Ｙ４およびＹ８～Ｙ１０は、独立してＣＲ３であり、ここでＲ３は、独立して水素、複素環またはアミジンであり、ここで
Ｒ３は、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つ、および場合によりＹ８、Ｙ９、またはＹ１０の１つでアミジンであるが、但し
Ｒ３が、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つでアミジンであり、Ｒ３が、Ｙ８、Ｙ９、またはＹ１０の１つでアミジンである場合、Ｙ３のＲ３およびＹ９のＲ３が、独立して水素または複素環であることを条件とする）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、化合物は、式（Ｉ’－ｃ）：
Figure 2023548809000013
（式中、
ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素もしくはハロであるか、またはＲ１がＲ２と共に、飽和、不飽和、もしくは部分不飽和３～９員環を形成している）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
幾つかの実施形態において、化合物は、表１の化合物１～８、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩からなる群から選択される。幾つかの実施形態において、化合物は、３，３’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジベンズイミダミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態において、化合物は、３－（７－（３－（ピロリジン－３－イル）フェニル）ヘプチル）ベンズイミダミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態において、化合物は、４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態において、化合物は、４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態において、化合物は、４－（２－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－（ピロリジン－３－イル）フェネチル）シクロヘキシル）エチル）ベンズイミダミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態において、化合物は、３，３’－（（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態において、化合物は、７，７’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ビス（イソキノリン－１－アミン）、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。幾つかの実施形態において、化合物は、４－（７－（４－（ピロリジン－３－イル）フェニル）ヘプチル）ベンズイミダミド、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である。
方法
本明細書に記載された化合物および組成物は、細菌または真菌感染症のための処置を必要とする哺乳動物対象（例えば、ヒト患者）に単独で、または追加的治療薬と併用して投与され得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物および組成物は、細菌感染症のための処置を必要とする哺乳動物対象（例えば、ヒト患者）に、非限定的にノボビオシンおよびリファンピシンを含む抗生剤ならびに細菌感染症を処置するために用いられる他の抗生物質、例えばセファロスポリン系（例えば、セフトリアキソン－セフォタキシム、セフタジジムおよびその他）、フルオロキノロン系（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシンおよびその他）、アミノグリコシド系（例えば、ゲンタマイシン、アミカシンおよびその他）、イミペネム、β－ラクタマーゼ阻害剤伴う、または伴わない広域ペニシリン系（例えば、アモキシシリン－クラブラン酸、ピペラシリン－タゾバクタムおよびその他）、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、グリコペプチド系（例えば、バンコマイシン、テイコプラニンおよびその他）、クロラムフェニコール、アンサマイシン系（例えば、ゲルダナマイシンおよびその他）、ストレプトグラミン系（例えば、プリスチナマイシンＩＩＡ、プリスチナマイシンＩＡおよびその他）、スルホンアミド系（例えば、プロントジル、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾールおよびその他）、テトラサイクリン系（例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ライムサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびその他）、マクロリド系（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンおよびその他）、オキサゾリジノン系（例えば、リネゾリド、ポシゾリド、テジゾリド、サイクロセリンおよびその他）、キノロン系（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシンおよびその他）、およびリポペプチド系（例えば、ダプトマイシン、スルファクチンおよびその他）の補助療法として投与され得る。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物および組成物は、真菌感染症のための処置を必要とする哺乳動物対象（例えば、ヒト患者）に、非限定的にアゾール系（例えば、イミダゾール、ケトコナゾール、クロミトラゾール（ｃｌｏｍｉｔｒａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾールおよびその他）、ポリエン系（例えば、アンフォテリシンＢ、ナイスタチンおよびその他）、エキノキャンディン系（例えば、ニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギンおよびその他）およびフルシトシンを含む抗真菌剤の補助療法として投与され得る。
本発明は、例えばグラム陰性菌、マイコバクテリウム属（マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラ、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックスおよびその他）およびナイセリア・メニンギティディスによる細菌感染症の処置のための本明細書に記載された化合物の使用を企図する。本発明はまた、菌株が多剤耐性（例えば、ＭＲＳＡ）を獲得している「難治性」グラム陰性菌感染症のための本明細書に記載された化合物の使用を企図する。本発明が適用され得るグラム陰性菌感染症の非限定的例としては、セラチア・マルセッセンス；サルモネラ・ティフィムリウム；サルモネラ・コレラスイス；アシネトバクター・バウマニ；シトロバクター・フロインディ；シュードモナス・エルギノーサ；エシェリヒア・コリ；ステノトロフォモナス・マルトフィリア；エンテロバクター・クロアカ；エンテロバクター・アエロゲネス；スタフィロコッカス・アウレウスおよびクレブシエラ・ニューモニエによる感染症が挙げられる。例えばノボビオシンおよびリファンピシンなどの抗菌剤と組み合わせる場合、本発明の化合物は、抗生物質が単独で用いられる場合と比較して、グラム陰性菌細胞に対する生育阻害または細胞障害性が増加していることを実証した。化合物のこれらの特性は、多剤耐性グラム陰性菌感染症（例えば、ＭＲＳＡ）を含む細菌感染症に対する抗菌療法として非常に望ましい。
医療における別の難しい領域は、グラム陽性菌の処置である。スタフィロコッカス・アウレウス（ｓｔａｐｈ）は、３０％の人が鼻腔内に保菌するグラム陽性菌である。大抵の場合、ｓｔａｐｈ感染症は良性であるが、時に、ｓｔａｐｈが重篤な健康問題を有し得る感染症を引き起こす。医療環境では、これらのｓｔａｐｈ感染症は、重篤または致命的となることがあり、例えば細菌が血流に散布された場合の菌血症または敗血症、ほとんどの場合に人工呼吸器を装着した人を含む基礎となる肺疾患を有する人に罹患する肺炎、心不全もしくは卒中につながり得る心内膜炎（心臓弁の感染症）、またはｓｔａｐｈ菌が血流中を移動する、もしくは外傷（足のまたは静脈内（ＩＶ）薬物乱用の穿刺創）後などの直接接触により血中に入ることにより引き起こされ得る骨髄炎（骨感染症）を引き起こし得る。ｓｔａｐｈ感染症は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）またはバンコマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＶＲＳＡ）などの抗生物質耐性株により引き起こされた場合に、特に重篤な健康問題になり得る。
本発明はまた、例えばグラム陽性菌による、細菌感染症の処置のための本明細書に記載された化合物の使用を企図する。本発明が適用され得るグラム陽性菌感染症の非限定的例としては、スタフィロコッカス・アウレウスによる感染症が挙げられる。
真菌感染症もまた、重篤な健康問題になり得る。抗真菌耐性は、酵母である真菌のカンジダによる耐性が問題となりつつある。カンジダ感染症は、抗真菌剤に耐性となり、処置を困難にする場合があり、健康上の問題である。ＣＤＣで試験された全てのカンジダ血液試料の約７％は、抗真菌剤フルコナゾールに耐性がある。１つのカンジダ種であるカンジダ・アルビカンスは、重度カンジダ感染症の最も一般的原因であるが、他の種、特にカンジダ・アウリス、カンジダ・グラブラータ、およびカンジダ・パラプシローシスでは、耐性は最も一般的である（Ｔｏｄａ ｅｔ ａｌ． ＭＭＷＲ Ｓｕｒｖｅｉｌｌ Ｓｕｍｍ ２０１９； ６８：１－１５．）。別の分類の抗真菌剤エキノキャンディン系に対する耐性は、特に重大である。エキノキャンディン耐性は、特にカンジダ・グラブラータ種において、増加しつつあるように思われる。Ｃ．グラブラータは既に、抗真菌剤フルコナゾールに対して高レベルの耐性を有し、この耐性は、ＣＤＣサーベランスデータに従って、過去２０年にわたりほぼ一定している（Ｔｏｄａ ｅｔ ａｌ． ＭＭＷＲ Ｓｕｒｖｅｉｌｌ Ｓｕｍｍ ２０１９； ６８：１－１５．）。エキノキャンディン系は、Ｃ．グラブラータのための好ましい処置であり、エキノキャンディン耐性は、Ｃ．クラブラータにより引き起こされたカンジダ症の患者のための処置選択肢を厳しく制限し得る。フルコナゾールおよびエキノキャンディン薬の両方に耐性があるカンジダ感染症の患者は、非常に少ない処置選択肢を有する。一次処置選択肢はアンフォテリシンＢであるが、この薬物は既に非常に重症の患者に対して有毒になり得る。ますます多くのエビデンスから、薬物耐性カンジダ血流感染症（カンジデミアとしても知られる）を有する患者が、抗真菌剤により処置され得るカンジデミアを有する患者より生存する可能性が低いことが示唆される（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１３； ５６：１７２４－３２ Ｊｕｎ １５； Ｂａｄｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ ２００８；５２：３０２２－８）。幾つかの実施形態において、本発明の哺乳動物対象は、他の薬物、例えばフルコナゾールおよびエキノキャンディン剤に対して耐性があるカンジダ感染症の患者である。
米国のほとんどの地域で希少であるが脅威が高まりつつある新興の真菌カンジダ・アウリスに対する懸念が高まっている（Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００９；５３：４１－４．）。Ｃ．アウリスの耐性率は、他のカンジダ種よりかなり高く、米国のＣ．アウリス試料の約９０％が、フルコナゾールに耐性があり、最大１／３が、抗真菌剤アンフォテリシンＢに耐性があり（Ｌｏｃｋｈａｒｔ ｅｔ ａｌ． Ｃｌｉｎ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ ２０１７；６４：１３４－４０．）、ほとんどのＣ．アウリス試料は、エキノキャンディン系に感受性があるが、エキノキャンディン薬に対する耐性は、処置される患者がこれらの型の薬物で処置されている間にも発生し得る。その上、Ｃ．アウリスは、標準の実験方法で同定することが困難になり得、高度の治療を必要とする患者を受け入れる病院および長期治療施設などの医療環境で容易に伝播することから、重要な公衆衛生問題である。
本発明はさらに、真菌感染症の処置のための本明細書に記載された化合物の使用を企図する。本発明が適用され得る真菌感染症の非限定的例としては、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・クルセイ、ペシロマイセス・バリオッティ、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、ブラストミセス・デルマティティジス、カンジダ・アウリス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・グイリエルモンディ、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスによる感染症が挙げられる。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、一般に治療有効量で投与される。用語「治療有効量」は、そのような化合物または他の治療が必要である対象に投与された場合に、状態またはそのリスクを予防、低減、好転、処置または排除するのに必要かつ十分である化合物または他の治療の量（または用量）を指し得る。対象に実際に投与される化合物の量は、処置される状態、選択された投与経路、投与される化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重、応答、患者の症状の重症度、ならびに同様のものを含む、関連の状況に照らしてて医師または看護者により決定され得る。したがって治療有効量は、変動してもよく、例えば対象の状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の手法、ならびに同様のものに応じて変動してもよい。
本開示の化合物は、許容される投与様式のいずれかにより、例えば経口、皮膚、局所、皮内、髄腔内、静脈内、皮下、筋肉内、関節内、脊髄内、脊髄、鼻腔、硬膜外、エアロゾルによる吸入、直腸、膣、または経皮／経粘膜経路により投与されてもよい。適切な経路は、処置される状態の性質および重症度に依存するであろう。本開示の化合物は一般に、低減されたインビボ毒性と併せて、高い経口生物学的利用度ならびに臓器標的化の増強を呈するため、経口投与は、本開示の化合物の主たる投与経路であり得る。幾つかの実施形態において、局所投与は、本開示の化合物の投与経路である。幾つかの実施形態において、真菌感染症は、皮膚にあり、本開示の化合物の局所塗布により対処することができる。
静脈内（ＩＶ）投与は、本開示の化合物のための投与経路であり得る。筋肉内（ＩＭ）投与は、本開示の化合物のための投与経路であり得る。皮下（ＳＣ）投与は、本開示の化合物のための投与経路であり得る。舌下または経皮投与もまた、本開示の化合物のための投与経路として企図され得る。舌下投与は、化合物のための適当な製剤を用いて実行され得る。本開示の化合物の吸入は、肺の細菌または真菌感染症（例えば、肺感染症）の処置のための適当な製剤（例えば、エアロゾル）による投与経路に利用され得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物、または立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、または組成物は、ヒト患者に経口投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物、または立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、または組成物は、ヒト患者に静脈内投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物、または立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、または組成物は、ヒト患者に筋肉内投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物、または立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、または組成物は、ヒト患者に皮下投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載された化合物、または立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、または組成物は、エアロゾルとして吸入によりヒト患者に投与される。
特定の例において、本明細書で提供された医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇまたは～５００ｍｇ／ｋｇの用量でヒト患者に経口投与されてもよい。一実施形態において、本明細書で提供された医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇの用量でヒト患者に毎日経口投与されてもよい。別の例において、本明細書で提供された医薬組成物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの用量でヒト患者に経口投与されてもよい。
本開示の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ， 約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約６００ｍｇ／ｋｇの用量で、細菌または真菌感染症に罹患した対象（例えば、ヒト患者）に、例えば経口、静脈内、筋肉内または皮下に投与され得る。
一実施形態において、本開示の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約６００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与され得る。
一実施形態において、本開示の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、または約３００ｍｇ／ｋｇの用量で、静脈内投与され得る。
一実施形態において、本開示の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、または約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、または約３００ｍｇ／ｋｇの用量で、皮下投与され得る。
一実施形態において、本開示の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇの用量で、細菌または真菌感染症に罹患した対象に経口投与され得る。
投与は、１日３回、１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に１回、１０日に１回、または２週間に１回であり得る。投与はまた、投与の間に約１日～約７日の休薬日も含み得る。
幾つかの実施形態において、本開示の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与される。幾つかの実施形態において、本開示の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与される。幾つかの実施形態において、本開示の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与される。幾つかの実施形態において、本開示の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与される。幾つかの実施形態において、本開示の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの用量で毎日投与される。
本発明による対象は、典型的には、例えばセラチア・マルセッセンス、サルモネラ・ティフィムリウム、サルモネラ・コレラスイス、アシネトバクター・バウマニ、シトロバクター・フロインディ、シュードモナス・エルギノーサ、エシェリヒア・コリ、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、マイコバクテリウム・レプラ、ナイセリア・メニンギティディス、スタフィロコッカス・アウレウス、およびクレブシエラ・ニューモニエによる細菌感染症、または例えばカンジダ・パラプシローシス、カンジダ・クルセイ、ペシロマイセス・バリオッティ、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、ブラストミセス・デルマティティジス、カンジダ・アウリス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・グイリエルモンディおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンスによる真菌感染症の処置が必要と診断された哺乳動物（例えば、ヒト患者）である。本発明は、対象がノボビオシン、リファンピシンまたは他の抗生物質、例えばセファロスポリン系（例えば、セフトリアキソン－セフォタキシム、セフタジジムおよびその他）、フルオロキノロン系（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシンおよびその他）、アミノグリコシド系（例えば、ゲンタマイシン、アミカシンおよびその他）、イミペネム、β－ラクタマーゼ阻害剤伴う、または伴わない広域ペニシリン系（例えば、アモキシシリン－クラブラン酸、ピペラシリン－タゾバクタムおよびその他）、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、グリコペプチド系（例えば、バンコマイシン、テイコプラニンおよびその他）、クロラムフェニコール、アンサマイシン系（例えば、ゲルダナマイシンおよびその他）、ストレプトグラミン系（例えば、プリスチナマイシンＩＩＡ、プリスチナマイシンＩＡおよびその他）、スルホンアミド系（例えば、プロントジル、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾールおよびその他）、テトラサイクリン系（例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ライムサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびその他）、マクロリド系（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンおよびその他）、オキサゾリジノン系（例えば、リネゾリド、ポシゾリド、テジゾリド、サイクロセリンおよびその他）、キノロン系（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシンおよびその他）、およびリポペプチド系（例えば、ダプトマイシン、スルファクチンおよびその他）で処置されていることが、企図される。本発明はまた、対象が、他の抗真菌性化合物、例えばアゾール系（例えば、イミダゾール、ケトコナゾール、クロミトラゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾールおよびその他）、ポリエン系（例えば、アンフォテリシンＢ、ナイスタチンおよびその他）、エキノキャンディン系（例えば、ニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギンおよびその他）およびフルシトシンで処置されていることが、企図される。本明細書に記載された化合物および組成物は、細菌または真菌感染症を処置するための方法に加えて、がんなどの細胞増殖障害の処置を必要とする対象を処置するために用いられ得る。がんの非限定的例としては、肝臓がん、胆管癌、骨肉腫、黒色腫、乳がん、腎臓がん、前立腺がん、胃がん、大腸がん、甲状腺がん、頭頸部がん、卵巣がん、膵臓がん、神経がん、肺がん、子宮がん、白血病、またはリンパ腫が挙げられる。対象は、典型的にはそのような増殖障害の１つまたは複数のための処置が必要と診断された哺乳動物、特にヒト患者である。方法は、少なくとも１種の本発明の化合物の有効量を投与することを含み、場合により化合物は、１種または複数の追加的治療薬、特に個々の対象を苦しめるがんまたは増殖障害を処置するのに有用であることが公知の治療薬と併用で投与されてもよい。
併用療法
本明細書で提供された開示は、少なくとも１種の本開示の化合物を対象に投与することにより対象における細菌感染症、真菌感染症、またはがんを処置する方法を記載している。本明細書に開示された方法はさらに、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ），（Ｉ’－ａ）、（Ｉ’－ｂ）、もしくは（Ｉ’－ｃ）の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の追加的抗生物質、抗真菌剤もしくは抗がん剤との組み合わせを対象に投与することを含み得、組み合わせた組成物は、共製剤として、または別個に投与されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物、または立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、または組成物は、同時にまたは逐次的にヒト患者に投与される。
特定の特定の実施形態において、１種より多くの本開示の化合物が、ある時間に対象に投与されてもよい。幾つかの実施形態において、２種の本開示の化合物が、相乗的に、または相加的に作用してもよく、どちらかの化合物が、単独で投与される場合より少量で用いられてもよい。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物および／またはその医薬組成物は、別の治療薬の投与と同時に投与される。例えば本明細書に開示された化合物および／またはその医薬組成物は、別の治療薬と共に投与されてもよい。他の実施形態において、本明細書に開示された化合物および／またはその医薬組成物は、他の治療薬の投与前に、またはその投与後に投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物および／またはその医薬組成物は、細菌株の生育阻害における活性治療薬と相乗作用を有する。併用療法で用いられる活性治療薬（複数可）は、リファンピシン、ノボビオシン、クロロビシン、クメルマイシンＡ１、セファロスポリン、およびペニシリンなどの抗菌剤であり得る。併用用療法で用いられる抗菌剤は、ヒトにおけるメチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（「ＭＲＳＡ」）感染症または他の難治性感染症の処置に用いられる任意の抗菌剤であり得る。本発明は、任意の抗菌剤、例えばセファロスポリン系（例えば、セフトリアキソン－セフォタキシム、セフタジジムおよびその他）、フルオロキノロン系（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシンおよびその他）、アミノグリコシド系（例えば、ゲンタマイシン、アミカシンおよびその他）、イミペネム、β－ラクタマーゼ阻害剤伴う、または伴わない広域ペニシリン系（例えば、アモキシシリン－クラブラン酸、ピペラシリン－タゾバクタムおよびその他）、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、グリコペプチド系（例えば、バンコマイシン、テイコプラニンおよびその他）、クロラムフェニコール、アンサマイシン系（例えば、ゲルダナマイシンおよびその他）、ストレプトグラミン系（例えば、プリスチナマイシンＩＩＡ、プリスチナマイシンＩＡおよびその他）、スルホンアミド系（例えば、プロントジル、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾールおよびその他）、テトラサイクリン系（例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ライムサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびその他）、マクロリド系（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンおよびその他）、オキサゾリジノン系（例えば、リネゾリド、ポシゾリド、テジゾリド、サイクロセリンおよびその他）、キノロン系（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシンおよびその他）、およびリポペプチド系（例えば、ダプトマイシン、スルファクチンおよびその他）と併せた使用を企図する。
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物および／またはその医薬組成物は、真菌株の生育阻害における追加的活性治療薬と併用で用いられる。併用療法で用いられる活性治療薬（複数可）は、アゾール系（例えば、イミダゾール、ケトコナゾール、クロミトラゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾールおよびその他）、ポリエン系（例えば、アンフォテリシンＢ、ナイスタチンおよびその他）、エキノキャンディン系（例えば、ニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギンおよびその他）およびフルシトシンなどの抗真菌剤であり得る。任意の特定の理論に拘束されるものではないが、活性治療薬は、エルゴステロール生合成経路を標的とし、膜の完全性を阻害し、ベータ（１－３）シンターゼを阻害して細胞壁を崩壊し、および／またはＤＮＡおよびＲＮＡ合成を阻害することができる。幾つかの実施形態において、膜合成を崩壊する抗真菌剤（非限定的に、アゾール系、ポリエン系およびエキノキャンディン系など）が、本明細書に開示された化合物および／またはその医薬組成物と併用で用いられる。
医薬製剤
本開示の化合物は、類似の用途を有する薬剤の投与の許容される様式のいずれかにより、例えば経口、皮膚、局所、皮内、髄腔内、静脈内、皮下、筋肉内、関節内、脊髄内もしくは脊髄、鼻腔、硬膜外、またはエアロゾル製剤を介した経皮／経粘膜吸入可能経路により投与されてもよい。１つの特定の例において、本開示の化合物は、肺感染症の処置のためにエアロゾル中で製剤化されてもよい。
１つの特定の例において、医薬組成物は、患者に経口投与され得る。別の特定の例において、本明細書に開示されたペンタミジン類似体またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、患者に静脈内投与され得る（例えば、注射または輸液）。別の特定の例において、医薬組成物は、患者に筋肉内投与され得る。特定の例において、医薬組成物は、患者に鼻腔内投与され得る。医薬組成物（例えば、経口投与、吸入、注射、輸液、皮下送達、筋肉内送達、腹腔内送達、舌下送達、または他の方法のための）は、液体の形態であってもよい。液体医薬組成物は、例えば以下のものの１つまたは複数を含んでいてもよい：水、食塩水、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒もしくは懸濁媒として役立ち得る不揮発油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒などの滅菌希釈剤；抗菌剤；抗酸化剤；キレート化剤；緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの等張性調整剤。非経口組成物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたはマルチドーズバイアルに封入され得る。生理食塩水の使用が好ましく、注射可能な医薬組成物は、好ましくは滅菌である。液体医薬組成物は、経口的に送達されてもよい。
式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ），（Ｉ’－ａ）、（Ｉ’－ｂ）もしくは（Ｉ’－ｃ）で示される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、持続放出または遅延放出（タイムリリースまたは制御放出とも呼ばれる）となるように製剤化されてもよい。そのような組成物は、周知の技術を利用して調製され、例えば経口、直腸、皮内もしくは皮下植込みにより、または所望の標的部位での植込みにより、投与することができる。持続放出型製剤は、担体マトリックス中に分散された化合物を含有してもよく、および／または速度制御膜に取り囲まれたリザーバ内に含有されてもよい。そのような製剤中での使用のための賦形剤は、生体適合性であり、生分解性であってもよく；好ましくは、製剤は、相対的に一定レベルの活性成分放出を提供する。賦形剤の非限定的例としては、水、アルコール、グリセロール、キトサン、アルギナート、コンドロイチン、ビタミンＥ、鉱物油、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられる。持続放出製剤中に含有される化合物の量は、植込みの部位、放出の速度および予測持続時間、ならびに処置または予防される状態、疾患または障害の性質に依存する。
１種または複数のペンタミジン類似体またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、経時的に有効であり得る。幾つかの例において、医薬組成物は、１日または複数日にわたり有効であり得る。幾つかの例において、医薬組成物の有効性の持続は、長期間にわたる。幾つかの例において、医薬組成物の有効性は、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、または１月より長い間であり得る。
１種または複数のペンタミジン類似体またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を作製する際に、活性成分は、賦形剤により希釈され得る。適切な賦形剤の幾つかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、滅菌生理食塩水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。本開示の組成物は、当該技術分野で公知の手順を利用することにより患者への投与の後に活性成分の即時放出、持続放出、または遅延放出を提供するように製剤化され得る。幾つかの例において、ペンタミジン類似体またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、長期保存を提供すること、強力な活性成分を含有する製剤を嵩上げすること、薬物吸収を容易にすること、粘度を低減すること、香味を添加すること、または医薬組成物の溶解度を増強することが可能な賦形剤を含んでもよい。
幾つかの例において、ペンタミジン類似体またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよい。薬学的に許容される担体としては、生理学的に適合性であるあらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤、ならびに同様のものを挙げることができる。好ましくは、担体は、経口投与に適する。活性化合物を、酸の作用および化合物を不活性化し得る他の自然な条件から化合物を保護する材料によってコーティングしてもよい。担体は、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内）投与（例えば、注射または注入による）に適し得る。
本発明はまた、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（ＩＩ），（Ｉ’－ａ）、（Ｉ’－ｂ）、または（Ｉ’－ｃ）で示される化合物の薬学的に許容される塩を製剤化することを企図する。一般に、医薬塩は、包括的ではないが、塩および塩基付加塩（例えば、塩酸塩、二塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、パモ酸塩（パモアート））、ならびにアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミンの塩を含み得る。
キット
本発明はさらに、本明細書に記載された１種もしくは複数の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に記載された化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む、本発明の方法を実行するためのキットを提供する。キットは、本明細書に開示された化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩のいずれを利用してもよい。キットは、本明細書に記載された使用の任意の１つまたは複数のために使用されてもよく、したがって細菌もしくは真菌感染症、またはがんの処置における使用のための使用説明書を含有してもよい。
キットは一般に、適切な包装を含む。キットは、本明細書に記載された任意の化合物を含む１つまたは複数の容器を含んでもよい。各構成要素（１種より多くの構成要素が存在する場合）を、別の容器に包装することができ、または交差反応性および貯蔵寿命が許す限り、幾つかの構成要素を１つの容器に組み合わせることができる。
キットは、単位投与剤形、バルク包装（例えば、反復投与の包装）、またはサブユニット用量で存在してもよい。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３か月、４か月、５か月、７か月、８か月、９か月、またはより長期のいずれかなど、長期の間に個体の有効な処置を提供するために、本明細書に開示された化合物（例えば、治療有効量）および／または本明細書に詳述された疾患に有用な第二の医薬活性化合物の十分な投与量を含有するキットを、提供してもよい。キットはまた、化合物の複数の単位用量および使用説明を含んでもよく、薬局（例えば、院内薬局および調剤薬局）での貯蔵および使用のために十分な量で包装されてもよい。
キットは、一組の使用説明書、一般には書面での使用説明書を場合により含んでもよいが、本発明の方法の成分（複数可）の使用に関係する使用説明を含む電子保存媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も、許容され得る。キットに含まれる使用説明書は一般に、構成要素および個体への投与に関する情報を含む。
以下に挙げられた実施形態は、本発明の幾つかの態様の代表である。
実施形態１．式（Ｉ）：
Figure 2023548809000014
（式中、
ｍまたはｎは、独立して、０、１、２または３の整数であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素もしくはハロであるか、またはＲ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、もしくは部分不飽和３～９員環（例えば、
）を形成しており；ならびに
Ｙ１～Ｙ１０は、独立してＣＲ３であり、ここでＲ３は、独立して水素、複素環、またはアミジン
Figure 2023548809000016
 であり、
ここでＲ３は、Ｙ１、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７の位置で水素であり、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つ、および場合によりＹ８、Ｙ９またはＹ１０の１つでアミジン
Figure 2023548809000017
 である）を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態２．ｍが１であり、ｎが１である、実施形態１の化合物。
実施形態３．ｍが１であり、ｎが０である、実施形態１の化合物。
実施形態４．ｍが０であり、ｎが１である、実施形態１の化合物。
実施形態５．ｍが１であり、ｎが２である、実施形態１の化合物。
実施形態６．ｍが２であり、ｎが１である、実施形態１の化合物。
実施形態７．ｍが０であり、ｎが０である、実施形態１の化合物。
実施形態８．Ｒ１およびＲ２が、独立して水素である、実施形態１の化合物。
実施形態９．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和または部分不飽和３～９員環状基（例えば、
）を形成している、実施形態１の化合物。
実施形態１０．Ｒ１が、Ｒ２と共に、５員飽和シクロアルキルを形成している、実施形態９の化合物。
実施形態１１．Ｒ１が、Ｒ２と共に、６員飽和シクロアルキルを形成している、実施形態９の化合物。
実施形態１２．Ｒ１が、Ｒ２と共に、７員飽和シクロアルキルを形成している、実施形態９の化合物。
実施形態１３．Ｒ１およびＲ２が、独立して水素であり、Ｒ３が、Ｙ４およびＹ８でアミジンである、実施形態１の化合物。
実施形態１４．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、または部分不飽和３～９員環状基を形成しており、Ｒ３が、Ｙ４およびＹ８でアミジンであり、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ９およびＹ１０で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態１５．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和５員シクロアルキルを形成している、実施形態１４の化合物。
実施形態１６．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキルを形成している、実施形態１４の化合物。
実施形態１７．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和７員シクロアルキルを形成している、実施形態１４の化合物。
実施形態１８．Ｒ１およびＲ２が、独立して水素であり、Ｒ３が、Ｙ２およびＹ１０でアミジンであり、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ８およびＹ９で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態１９．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、または部分不飽和３～９員環状基（例えば、
）を形成しており、Ｒ３が、Ｙ２およびＹ１０でアミジンであり、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ８およびＹ９で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態２０．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和５員シクロアルキルを形成している、実施形態１９の化合物。
実施形態２１．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキルを形成している、実施形態１９の化合物。
実施形態２２．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和７員シクロアルキルを形成している、実施形態１９の化合物。
実施形態２３．Ｒ１およびＲ２が、独立して水素であり、Ｒ３が、Ｙ３およびＹ９でアミジンであり、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ８およびＹ１０で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態２４．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、または部分不飽和３～９員環状基（例えば、
）を形成しており、Ｒ３が、Ｙ３およびＹ９でアミジンであり、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ８およびＹ１０で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態２５．Ｒ１が、Ｒ２と共に、５員飽和シクロアルキルを形成している、実施形態２４の化合物。
実施形態２６．Ｒ１が、Ｒ２と共に、６員飽和シクロアルキルを形成している、実施形態２４の化合物。
実施形態２７．Ｒ１が、Ｒ２と共に、７員飽和シクロアルキルを形成している、実施形態２４の化合物。
実施形態２８．アミジン
Figure 2023548809000021
 が、Ｙ８、Ｙ９、またはＹ１０のいずれが１つに存在しない場合、Ｒ３が、Ｙ８、Ｙ９、またはＹ１０で複素環である、実施形態１の化合物。
実施形態２９．Ｒ１およびＲ２が、独立して水素であり、Ｒ３が、Ｙ２でアミジン
Figure 2023548809000022
 であり、Ｙ１０で飽和５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ８およびＹ９で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態３０．飽和５員ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニルである、実施形態２９の化合物。
実施形態３１．Ｒ１およびＲ２が、独立して水素であり、Ｒ３が、Ｙ３でアミジン
Figure 2023548809000023
 であり、Ｙ９で飽和５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ８およびＹ１０で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態３２．飽和５員ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニルである、実施形態３１の化合物。
実施形態３３．Ｒ１およびＲ２が、独立して水素であり、Ｒ３が、Ｙ４でアミジン
Figure 2023548809000024
 であり、Ｙ８で飽和５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ９およびＹ１０で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態３４．飽和５員ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニルである、実施形態３３の化合物。
実施形態３５．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和または部分不飽和３～９員環状基を形成しており；Ｒ３が、Ｙ３でアミジン
Figure 2023548809000025
 であり、Ｙ９で飽和５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ８およびＹ１０で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態３６．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和５員シクロアルキルを形成している、実施形態３５の化合物。
実施形態３７．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキルを形成している、実施形態３５の化合物。
実施形態３８．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和７員シクロアルキルを形成している、実施形態３５の化合物。
実施形態３９．Ｙ９での飽和ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニルである、実施形態３５の化合物。
実施形態４０．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキルを形成しており、Ｒ３が、Ｙ３でアミジン
Figure 2023548809000026
 であり、Ｙ９でピロリジニルであり、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ８およびＹ１０で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態４１．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキルを形成しており、Ｒ３が、Ｙ２でアミジン
Figure 2023548809000027
 であり、Ｙ１０でピロリジニルであり、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ８およびＹ９で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態４２．Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキルを形成しており、Ｒ３が、Ｙ４でアミジン
Figure 2023548809000028
 であり、Ｙ８でピロリジニルであり、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ９およびＹ１０で水素である、実施形態１の化合物。
実施形態４３．前記式（Ｉ）の化合物が、
３，３’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジベンズイミダミド；
３－（７－（３－（ピロリジン－３－イル）フェニル）ヘプチル）ベンズイミダミド；
４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミド；
４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミド；
４－（２－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－（ピロリジン－３－イル）フェネチル）シクロヘキシル）エチル）ベンズイミダミド；および
３，３’－（（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミド、
からなる群から選択される、実施形態１の化合物。
実施形態４４．前記式（Ｉ）の化合物が、４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミドである、実施形態４３の化合物。
実施形態４５．以下の式：
Figure 2023548809000029
による化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４６．以下の式：
Figure 2023548809000030
による化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４７．以下の式：
Figure 2023548809000031
による化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４８．以下の式：
Figure 2023548809000032
による化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態４９．以下の式：
Figure 2023548809000033
による化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５０．以下の式：
Figure 2023548809000034
による化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５１．以下の式：
Figure 2023548809000035
による化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５２．以下の式：
Figure 2023548809000036
による化合物、またはその薬学的に許容される塩。
実施形態５３．細菌感染症に罹患した対象に任意の先行の実施形態と同様の化合物の有効量を投与することを含む、細菌感染症を処置する方法。
実施形態５４．前記細菌感染症が、グラム陰性菌感染症である、実施形態５３の方法。
実施形態５５．前記細菌感染症が、セラチア・マルセッセンス、サルモネラ・ティフィムリウム、サルモネラ・コレラスイス、アシネトバクター・バウマニ、シトロバクター・フロインディ、シュードモナス・エルギノーサ、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラ、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、スタフィロコッカス・アウレウス、ナイセリア・メニンギティディス、クレブシエラ・ニューモニエ、およびクレブシエラ・ニューモニエからなる群から選択される菌株により引き起こされる細菌感染症である、実施形態５３の方法。
実施形態５６．前記対象が、ヒト患者である、実施形態５３の方法。
実施形態５７．前記対象が、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）感染症、結核、または髄膜炎に罹患している、実施形態５６の方法。
実施形態５８．前記化合物が、エアロゾルを用いた吸入を介してヒト患者に投与される、実施形態５６の方法。
実施形態５９．前記対象が、肺感染症に罹患している、実施形態５３の方法。
実施形態６０．前記化合物が、約０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、約０．７ｍｇ／ｋｇ、約０．８ｍｇ／ｋｇ、約０．９ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１１０ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１３０ｍｇ／ｋｇ、約１４０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１７０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約１９０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ， 約２１０ｍｇ／ｋｇ、約２２０ｍｇ／ｋｇ、約２３０ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約２６０ｍｇ／ｋｇ、約２７０ｍｇ／ｋｇ、約２８０ｍｇ／ｋｇ、約２９０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約６００ｍｇ／ｋｇの用量で対象（例えば、ヒト患者）に、経口、静脈内、筋肉内または皮下投与される、実施形態５３の方法。
実施形態６１．前記化合物が、ヒト患者に経口投与される、実施形態６０の方法。
実施形態６２．前記化合物が、ヒト患者に静脈内投与される、実施形態６０の方法。
実施形態６１．前記化合物が、ヒト患者に筋肉内投与される、実施形態６０の方法。
実施形態６２．前記化合物が、ヒト患者に皮下投与される、実施形態６０の方法。
実施形態６３．前記対象が、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを毎日投与される、実施形態５３の方法。
実施形態６４．前記対象が、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇを毎日投与される、実施形態５３の方法。
実施形態６５．前記対象が、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを毎日投与される、実施形態５３の方法。
実施形態６６．前記対象が、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを毎日投与される、実施形態５３の方法。
実施形態６７．前記対象が、約１０～約２０ｍｇ／ｋｇを毎日投与される、実施形態５３の方法。
実施形態６８．前記対象が、グラム陰性菌感染症に罹患して、抗生剤で処置されているヒト患者である、実施形態５３の方法。
実施形態６９．前記抗生剤が、ノボビオシンである、実施形態７０の方法。
実施形態７０．前記抗生剤が、リファンピシンである、実施形態７０の方法。
実施形態７１．前記ヒト患者が、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの実施形態１による化合物を毎日投与される、実施形態７０の方法。
実施形態７２．前記抗生剤が、ノボビオシン、リファンピシン、セファロスポリン系（例えば、セフトリアキソン－セフォタキシム、セフタジジムおよびその他）、フルオロキノロン系（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシンおよびその他）、アミノグリコシド系（例えば、ゲンタマイシン、アミカシンおよびその他）、イミペネム、β－ラクタマーゼ阻害剤伴う、または伴わない広域ペニシリン系（例えば、アモキシシリン－クラブラン酸、ピペラシリン－タゾバクタムおよびその他）、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、グリコペプチド系（例えば、バンコマイシン、テイコプラニンおよびその他）、クロラムフェニコール、アンサマイシン系（例えば、ゲルダナマイシンおよびその他）、ストレプトグラミン系（例えば、プリスチナマイシンＩＩＡ、プリスチナマイシンＩＡおよびその他）、スルホンアミド系（例えば、プロントジル、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾールおよびその他）、テトラサイクリン系（例えば、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ライムサイクリン、オキシテトラサイクリンおよびその他）、マクロリド系（例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンおよびその他）、オキサゾリジノン系（例えば、リネゾリド、ポシゾリド、テジゾリド、サイクロセリンおよびその他）、キノロン系（例えば、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシンおよびその他）、およびリポペプチド系（例えば、ダプトマイシン、スルファクチンおよびその他）からなる群から選択される、実施形態７０の方法。
実施形態７３．前記対象が、結核に罹患している、実施形態７２の方法。
実施形態７４．がんを処置する方法であって、実施形態１～４８と同様に化合物の有効量を、がんに罹患した対象に投与することを含む、方法。
実施形態７５．前記対象が、ヒト患者である、実施形態７６の方法。
実施形態７６．前記がんが、肝臓がん、胆管癌、骨肉腫、黒色腫、乳がん、腎臓がん、前立腺がん、胃がん、大腸がん、甲状腺がん、頭頸部がん、卵巣がん、膵臓がん、神経がん、肺がん、子宮がん、白血病、およびリンパ腫からなる群から選択される、実施形態７６の方法。
本発明はさらに、以下の実施例により例示されるが、実施例が、さらなる限定ととらえられてはならない。本出願全体で引用された全ての参考資料、特許および発行された特許出願、ならびに本明細書で提供された図面および配列の付録の内容は、全体として参照により本明細書に明白に組み入れられる。
実施例
ペンタミジンの例示的類似体を、以下にさらに記載される合成法を利用して設計および合成した（表１参照）。
一般的情報
１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ分光計で記録した。スペクトルは、他に断りがなければ、残留クロロホルム（δ７．２６，１Ｈ）、ＤＭＳＯ（δ２．５４，１Ｈ）またはメタノール（δ３．３４，１Ｈ）を基準とする。化学シフトは、ｐｐｍ（δ）で報告され；多重度は、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｘｔ（六重線）、ｍ（多重線）およびｂｒ（幅広線）により示される。カップリング定数Ｊは、ヘルツで報告される。シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｈｉ－Ｐｕｒｉｔ Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｉｎｃｏ）またはＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を用いたＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標） Ｒｆ＋装置を用いて実施した。分析ＨＰＬＣは、フォトダイオードアレイ検出器および Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰＣ１８（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）カラムを備えたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣで実施した。分析ＬＣＭＳは、Ｗａｔｅｒｓ ３１００質量検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣで実施した。キラルＨＰＬＣは、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＡＤ－Ｈ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＡ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＢ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標） ＩＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標） ＯＤ－ＨまたはＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標） ＯＪ－Ｈカラムを用い、フォトダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ｅ２６９５で実施した。旋光度は、Ｊａｓｃｏ Ｐ－２０００デジタルポラリメータで得られ、［α］ＴＤ 温度（Ｔ）、濃度（ｃ＝ｇ／１００ｍＬ）および溶媒として報告される。他に断りがなければ、市販の試薬および溶媒は、受領時のまま使用した。
Figure 2023548809000037
Figure 2023548809000038
実施例１
３，３’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジベンズイミダミドの調製
Figure 2023548809000039
ステップ１
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のヘプタ－１，６－ジイン（０．８ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－ヨードベンゾニトリル（５．９６ｇ、２６．０８ｍｍｏｌ、３当量）、トリエチルアミン（４．４ｍＬ、２６．０８ｍｍｏｌ、３当量）およびＣｕＩ（０．１６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を、Ｎ２で２０分間パージすることにより脱酸素化した。この混合物に、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０．５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、再度、Ｎ２で２０分間パージすることにより脱酸素化した。反応混合物を、還流下で３時間、撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を室温（ＲＴ）に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅベッドで濾過す、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を減圧蒸発して粗製の材料を与え、酢酸エチル－ヘキサン（０－１０％）を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、３，３’－（ヘプタ－１，６－ジイン－１，７－ジイル）ジベンゾニトリル（１．２ｇ、４７．０５％）を与えた。
ＬＣＭＳ：２９５［Ｍ＋１］＋
ステップ２
不活性雰囲気下のメタノール中のＰｄ／Ｃ（０．０６ｇ）の撹拌中の懸濁液に、３，３’－（ヘプタ－１，６－ジイン－１，７－ジイル）ジベンゾニトリル（０．４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下で３時間、撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅベッドで濾過し、溶媒を減圧下で蒸発し、粗製の３，３’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジベンゾニトリル（０．３９ｇ、９５％） を与えて、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ：３０３［Ｍ＋１］＋
ステップ３
０℃のトルエン（１５ｍＬ）中の塩化アンモニウム（０．２８ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、８当量）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（２．７ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ、８当量）を滴加した。混合物を０℃で１０分間撹拌させた後、室温で１５分間撹拌した。この溶液に、３，３’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジベンゾニトリル（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、還流下で１８時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、その後、０℃に冷却した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、ＲＴで３０分間撹拌した。反応混合物を３Ｍ 水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を５Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチル（２０％、３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒の除去により粗製物が与えられ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、３，３’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジベンズイミダミドが遊離塩基として与えられた。固体を１．２５Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解し、溶液を真空濃縮されて凍結乾燥し、３，３’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジベンズイミダミドが二塩酸塩として与えられた（０．０４ｇ、１８．８％）。
ＬＣＭＳ：３３７［Ｍ＋１］
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｂｒｓ， ４Ｈ），９．０５（ｂｒｓ， ４Ｈ），７．４５－７．５９（ｍ， ４Ｈ），７．６０－７．７０（ｍ， ４Ｈ），１．５２－１．６５（ｍ， ４Ｈ），１．２０－１．４０（ｍ， ６Ｈ）。
実施形態２
３－（７－（３－（ピロリジン－３－イル）フェニル）ヘプチル）ベンズイミダミドの調製
Figure 2023548809000040
ステップ１
ＴＨＦ中のヘプタ－１，６－ジイン（０．６５ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌中の溶液に、１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（２．１ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびジエチルアミン（２．１ｍＬ、２１．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を、窒素で１５分間パージすることにより脱酸素化した。この混合物に、（Ｐｈ３）４Ｐｄ（８１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．０１当量）およびＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、反応物をＲＴで１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下での溶媒の除去により粗製の材料を与え、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、１－ブロモ－３－（ヘプタ－１，６－ジイン－１－イル）ベンゼン １．５ｇ（８８％）を与えた。
ＬＣＭＳ：３２８［Ｍ＋１］＋
ステップ２
ＴＨＦ中の１－ブロモ－３－（ヘプタ－１，６－ジイン－１－イル）ベンゼン（１．５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌中の溶液に、３－ヨード安息香酸メチル（２．０６ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．３当量）およびジエチルアミン（１．８５ｍＬ、１８．２１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応物を、窒素で１５分間パージすることにより脱酸素化した。この混合物に、（Ｐｈ３）４Ｐｄ（０．３５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応物を、還流下で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮して、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製し、３－（７－（３－ブロモフェニル）ヘプタ－１，６－ジイン－１－イル）安息香酸メチル（１ｇ、４３％）を与えた。
ＬＣＭＳ：３８１［Ｍ＋１］＋
ステップ３
１，４－ジオキサンと水（７：３、２０ｍＬ）の混合物中の３－（７－（３－ブロモフェニル）ヘプタ－１，６－ジイン－１－イル）安息香酸メチル（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌中の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１ カルボキシラート（０．７６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を、窒素で１５分間パージすることにより脱酸素化した。この混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ｄｃｍ（０．４５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を再度、窒素で１５分間パージすることにより脱酸素化した。反応混合物をその後、還流下で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下での溶媒の除去により粗製の材料を与え、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（３－（７－（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプタ－１，６－ジイン－１－イル）フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、３８％）を与えた。
ＬＣＭＳ：４７０［Ｍ＋１］＋
ステップ４
メタノール中のｔｅｒｔ－ブチル ３－（３－（７－（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプタ－１，６－ジイン－１－イル）フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１０％ Ｐｄ－Ｃ（０．５ｇ）を添加し、反応物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。進行を、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングした。反応混合物をＣｅｌｉｔｅベッドで濾過し、ベッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（３－（７－（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプチル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、７０％）を与え、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ＬＣＭＳ：４８０［Ｍ＋１］＋
ステップ５
０℃のトルエン（５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．３１２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、８．０当量）の撹拌中の溶液に、トルエン中の２Ｍ トリメチルアルミニウム（２．９２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ、８．０当量）の溶液を添加し、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温で１５分間撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（３－（７－（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプチル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した後、還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷条件下、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、その後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１３Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル中の２０％エタノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮して粗製の材料を与え、逆相ＨＰＬＣにより精製されて、３－（７－（３－（ピロリジン－３－イル）フェニル）ヘプチル）ベンズイミダミドを遊離塩基として与えた。固体をエタノール（８ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、 減圧濃縮して固体を提供し、それの凍結乾燥後に、３－（７－（３－（ピロリジン－３－イル）フェニル）ヘプチル）ベンズイミダミド二塩酸塩（０．０１５ｇ、２０．４６％）を与えた。
ＬＣＭＳ：３６３［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４５（ｂｒｓ， ２Ｈ），９．３９（ｂｒｓ， ２Ｈ），９．１２（ｂｒｓ， ２Ｈ），７．７０－７．５０（ｍ， ３Ｈ），７．３９－７．０２（ｍ， ５Ｈ），４．３２（ｂｒｓ， １Ｈ），３．７０－２．９８（ｍ， ４Ｈ），２．７０－２．４０（ｍ， ６Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ， ２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ， ４Ｈ），１．４０－１．２０（ｍ， ４Ｈ）。
実施例３
４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミドの調製
Figure 2023548809000041
ステップ１
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｃｉｓ－シクロヘキサン－１，３－ジイルジメタノール（０．４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌中の懸濁液にデス・マーチン・ペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎｏｎｅ）（２．４９ｇ、５．８７ｍｍｏｌ、２．３６当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングした。完了後、反応混合物を濾過し、ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧蒸発して粗製物を与え、ペンタンと共に研和して濾過した。濾液を蒸発して、ｃｉｓ－シクロヘキサン－１，３－ジカルバルデヒド（０．４ｇ、粗製）を得て、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ２
４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）とトリエチルホスファイト（０．４５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、１６０℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を室温に冷却し、粗製のジエチル ４－シアノベンジルホスホナート（６００ｍｇ）を与え、精製せずに次に使用した。
ステップ３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－シアノベンジルホスホナート（１．８０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌中の懸濁液に、０℃のＮａＨ（０．１７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、反応混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｃｉｓ－シクロヘキサン－１，３－ジカルバルデヒド（０．４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧蒸発し、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、４，４’－（１Ｅ，１’Ｅ）－２，２’－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジイル）ジベンゾニトリル（０．４ｇ、４１．３６％）を与えた。
ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋１］＋
ステップ４
メタノール（１０ｍＬ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中の４’－（１Ｅ，１’Ｅ）－２，２’－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジイル）ジベンゾニトリル（０．４ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の撹拌中の懸濁液に、Ｐｄ－Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。反応の進行が、１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅベッドで濾過し、ベッドを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液が減圧蒸発して粗製物を与え、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンゾニトリル（０．３ｇ、７４．２５％）を与えた。
ＬＣＭＳ：３４３．４［Ｍ＋１］＋
ステップ５
０℃のトルエン（１０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（０．４７ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１０当量）の撹拌中の懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（４．３ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温で１５分間撹拌した。この溶液に、４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル)ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンゾニトリル （０．３ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物をその後、還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷条件下でメタノール（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を３Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル中の２０％エタノール（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮して粗製の材料（０．３ｇ）を与え、逆相ＨＰＬＣにより精製して、４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル)ビス（エタン－２，１－ジイル))ジベンズイミダミドを遊離塩基として与えた。得られた固体を、エタノール（１０ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、減圧濃縮し、固体材料を生成し、凍結乾燥後に、４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミドを二塩酸塩として与えた（０．１５２ｇ、４７．１１％）。
ＬＣＭＳ：３７７．３ ［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｂｒｓ， ４Ｈ）， ９．０８（ｂｒｓ， ４Ｈ），７．７５（ｄ， ４Ｈ），７．４２（ｄ， ４Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ， ４Ｈ），１．８５－１．６１（ｍ， ６Ｈ），１．３０－１．０５（ｍ， ４Ｈ），０．９５－０．５５（ｍ， ４Ｈ）。
実施例４
４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミドの調製
Figure 2023548809000042
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジカルボン酸（１ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌中の溶液に０℃のボラン－ＤＭＳ（１．６ｍＬ、１７．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングした。完了後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧蒸発し、粗製の材料を与えて、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジイルジメタノール （７００ｍｇ、８３．６３％）を与えた。
ステップ２
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジイルジメタノール （３００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌中の懸濁液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．７０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングした。完了後、反応混合物を濾過し、ペンタン（１０ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧蒸発し、粗製物を与えて、ペンタン（２×１０ｍＬ）と共に研和して濾過した。濾液を蒸発して純粋な（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジカルバルデヒド（１９０ｍｇ）を得て、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－シアノベンジルホスホナート（１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌中の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの１Ｍ溶液（３．９ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ、２．９当量）を添加し、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジカルバルデヒド （１９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧蒸発し、粗製物を与えて、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、４，４’－［（１Ｓ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイルｄｉ（Ｅ）エテン－２，１－ジイル]ジベンゾニトリル（０．２ｇ、７９．０５％）を与えた。
ＬＣＭＳ：３３９［Ｍ＋１］＋
ステップ４
メタノール（１０ｍＬ）中の４，４’－［（１Ｓ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイルジ（Ｅ）エテン－２，１－ジイル］ジベンゾニトリル （２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の撹拌中の懸濁液に、 Ｐｄ－Ｃ（４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅベッドで濾過し、ベッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧蒸発して、４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル)ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンゾニトリル（２００ｍｇ、９９．００％）を与えた。
ＬＣＭＳ：３４３．４［Ｍ＋１］＋
ステップ５
０℃のトルエン（１０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、８．０当量）の撹拌中の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中）（５．０ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ、８当量）の２Ｍ溶液を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温で１５分間撹拌した。この溶液に、４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル))ジベンゾニトリル （２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、反応混合物を還流下で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷条件下でメタノール（５ｍＬ）を添加して、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、エタノール－酢酸エチル（２０％、３×６０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮して粗製物（０．３ｇ）を与え、逆相ＨＰＬＣにより４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル)ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミドに精製した。固体をエタノール（１０ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶媒を減圧蒸発して固体を得て、凍結乾燥後に４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル)ビス（エタン－２，１－ジイル))ジベンズイミダミドを二塩酸塩として与えた（４０ｍｇ、１５．３２％）。
ＬＣＭＳ：３７７．３［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｂｒｓ， ４Ｈ），９．０８（ｂｒｓ， ４Ｈ），７．７５（ｄ， ４Ｈ），７．４２（ｄ， ４Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ， ４Ｈ），１．８５－１．６１（ｍ， ６Ｈ），１．３０－１．０５（ｍ， ４Ｈ），０．９５－０．５５（ｍ， ４Ｈ）。
実施例５
４－（２－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－（ピロリジン－３－イル）フェネチル）シクロヘキシル）エチル）ベンズイミダミドの調製
Figure 2023548809000043
ステップ１
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジカルボン酸（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルアルコール（１．２５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（２．２２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌中の溶液に、トリエチルアミン（３．２４ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ 水性ＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下での溶媒の除去により粗製の（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（３ｇ、９８％）を与え、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ２
０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１当量） の撹拌中の溶液に、ボラン／ジメチルスルフィド複合体（３．２５ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ、３当量）を滴加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の進行を、１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングした。完了後、反応物を１Ｎ 水性ＨＣｌ（７０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下での溶媒の除去により粗製の（１Ｓ，３Ｒ）－ベンジル ３－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（３ｇ）を与え、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ３
室温のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－ベンジル ３－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（１．８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌中の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（３．３９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングした。完了後、反応混合物をその後、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより直接精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－ベンジル ３－ホルミルシクロヘキサンカルボキシラート（１．３ｇ、７３％）を与えた。
ステップ４
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチル ４－シアノベンジルホスホナート（１．１８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌中の溶液に、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ、１．４当量）溶液を滴加し、得られた混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－ベンジル ３－ホルミルシクロヘキサンカルボキシラート（０．７６６ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水性塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下での溶媒の除去により粗製の材料を与え、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、（１Ｓ，３Ｒ）－ベンジル ３－（４－シアノスチリル）シクロヘキサンカルボキシラート（０．７ｇ、６６．１％）を与えた。
ステップ５
メタノール（２５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｒ）－ベンジル ３－（４－シアノスチリル）シクロヘキサンカルボキシラート（７０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（４１ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で２５分間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅベッドで濾過し、ベッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－シアノフェネチル）シクロヘキサンカルボン酸（５７１ｍｇ）を与え、さらなる精製を行わずに次のステップで使用した。
ステップ６
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－シアノフェネチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．６４０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌中の溶液に、ボラン／ジメチルスルフィド複合体（１．１ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ、４．７９当量）を少量ずつ添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応物を１Ｎ 水性ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧濃縮し、粗製の材料を与えて、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、４－（２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）エチル）ベンゾニトリル（３４５ｍｇ、５７％）を与えた。
ステップ７
－７８℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．６ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ、４．９当量）の撹拌中の溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．８ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、７．９当量）の溶液を添加し、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４－（２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）エチル）ベンゾニトリル（０．３４５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（２ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ、１０．１当量）の溶液を添加し、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下での溶媒の除去により粗製の４－（２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ホルミルシクロヘキシル）エチル）ベンゾニトリル（０．３２０ｇ、９３％）を与え、精製せずに次のステップで用いた。
ステップ８
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチル ４－ブロモベンジルホスホナート（０．６１０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌中の溶液に、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドの１Ｍ溶液（１．９８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加し、反応混合物を同じ温度で１５分撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ホルミルシクロヘキシル）エチル）ベンゾニトリル（０．３２０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応物を水性塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して粗製の材料を得て、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、４－（２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモスチリル）シクロヘキシル）エチル）ベンゾニトリル（０．２５５ｇ、４８．８％）を与えた。
ステップ９
ジオキサン（１２ｍＬ）中の水（１ｍＬ）の溶液中の４－（２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモスチリル）シクロヘキシル）エチル）ベンゾニトリル（２５５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ－ブチル ３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（２０９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、炭酸カリウム（４９１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、５．５当量）を添加し、反応混合物を窒素ガスを利用して１０分間脱酸素化した。この溶液に、ＰｄＣｌ２．ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を再度、窒素ガスを利用して１０分間脱酸素化した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよびＮＭＲによりモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、Ｃｅｌｉｔｅベッドで濾過した。 濾液を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒の除去により油性の粗製生成物を与え、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（（Ｅ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－シアノフェネチル）シクロヘキシル）ビニル）フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（２６０ｍｇ、８３．３％）を与えた。
ステップ１０
メタノール（１２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（（Ｅ）－２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－シアノフェネチル）シクロヘキシル）ビニル）フェニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ－Ｃ（８０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で２５分間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅベッドで濾過し、ベッドをメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物を粗製物として与えて、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈでのシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－シアノフェネチル）シクロヘキシル）エチル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１９０ｍｇ、９５％）を与えた。
ステップ１１
０℃のトルエン（５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１８４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、８当量）の懸濁液に、トルエン中の２Ｍ Ｍｅ３Ａｌ（１．７２ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ、８当量）を滴加し、混合物を同じ温度で１５分間撹拌した。混合物を室温にして、さらに１０分間撹拌した。この混合物にトルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ３－（４－（２－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－（４－シアノフェネチル）シクロヘキシル）エチル）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシラート（２１０ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加し、反応混合物を室温でさらに１０分間撹拌し、その後、１２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈して、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を３Ｍ 水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。水相を３Ｍ 水性ＮａＯＨ溶液で塩素化して、２０％エタノール－酢酸エチル溶液（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水して、真空濃縮して粗製材料を与え、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を遊離塩基として与えた。固体をエタノール（３ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、濃縮して固体を得て、凍結乾燥して４－（２－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－（ピロリジン－３－イル）ｐｈｅｎエチル）シクロヘキシル）エチル）ベンズイミダミドを二塩酸塩として与えた（９ｍｇ、４．３％）。
ＬＣＭＳ ４０４．４［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７５（ｄ， ２Ｈ），７．４５（ｄ， ２Ｈ），７．２２（ｄ， ２Ｈ），７．１８（ｄ， ２Ｈ），３．７１－３．１０（ｍ， ６Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ， １Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ， １Ｈ），２．４７－２．３８（ｍ， ２Ｈ），２．１８－１．７５（ｍ、 ４Ｈ），１．６０－１．１８（ｍ， ８Ｈ），１．００－０．６０（ｍ， ４Ｈ）。
実施例６
３，３’－（（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミドの調製
Figure 2023548809000044
ステップ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジエチル（３－シアノベンジル）ホスホナート（９７６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌中の溶液に、０℃のＮａＨ（１５４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。この混合物にＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジカルバルデヒド（１８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによりモニタリングした。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して減圧蒸発し、粗製物を与えて、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、３，３’－（（１Ｅ，１’Ｅ）－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジイル））ジベンゾニトリル（９０ｍｇ、２０．１％）を与えた。
ステップ２
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびメタノール（４０ｍＬ）中の３，３’－（（１Ｅ，１’Ｅ）－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エテン－２，１－ジイル））ジベンゾニトリル（１４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌中の溶液にＰｄ－Ｃ（３０ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣおよび１Ｈ ＮＭＲによりモニタリングした。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅベッドで濾過し、ベッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧蒸発して粗製物を与え、酢酸エチル－ヘキサン系を溶離液として用いたシリカゲルでのＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈにより精製して、３，３’－（（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル)ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンゾニトリル（１３０ｍｇ、８９．９％）を与えた。
ステップ５
０℃のトルエン（５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（１６２．５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、８．０当量）の撹拌中の懸濁液に、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液（１．５１ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、室温で１５分間撹拌した。この溶液に、３，３’－（（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル)ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。その後、反応混合物を還流下で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷条件下でメタノール（５ｍＬ）を添加して、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。水相を１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチル中の２０％エタノール（５×４０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮して粗製物（１３０ ｍｇ）を与え、逆相ＨＰＬＣにより精製して、３，３’－（（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル)ビス（エタン－２，１－ジイル))ジベンズイミダミドを遊離塩基として与えた。固体をエタノール（５ｍＬ）中の１．２５Ｍ ＨＣｌに溶解し、溶媒を減圧蒸発して固体を提供し、凍結乾燥後に３，３’－（（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル)ビス（エタン－２，１－ジイル))ジベンズイミダミドを二塩酸塩として与えた（３０ｍｇ、１５％）。
ＬＣＭＳ： ３７７．４［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３８（ｂｒｓ， ４Ｈ），９．１８（ｂｒｓ， ４Ｈ），７．７５（ｄ， ４Ｈ），７．４２（ｄ， ４Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ， ４Ｈ），１．８５－１．６１（ｍ， ６Ｈ），１．３０－１．０５（ｍ， ４Ｈ），０．９５－０．５５（ｍ， ４Ｈ）。
実施例７．化合物１～６の細胞障害性のインビトロ評価
この実験では、ペンタミジン、化合物１～６を完全生育培地中で８日間試験した。ＮＣＩ Ｈ６９細胞を最初、０日目に試験化合物で処置し、細胞にその後、３日目に新鮮な化合物希釈液を補充した。ペンタミジンおよび化合物１を、９種の濃度ポイント：１００μＭ、３３．３３μＭ、１１．１１μＭ、３．７０μＭ、１．２３μＭ、０．４１μＭ、０．１４μＭ、０．０５μＭ、および０．０２μＭ（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．５％）で試験した。相対的ルミネッセンス単位で表したＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）細胞生育アッセイからの生データ値を、各個別のプレートについてビヒクルに正規化して、ルミネッセンスの任意の低減は、生存率（％）の減少を示した。データを、可変勾配での非線形シグモイドプロット（非対称４点線形回帰）を利用してＧｒａｐｈＰａｄ ＰＲＩＳＭで解析し、各化合物のＩＣ５０値を正規化した用量反応曲線に基づいて作成し、表１に示した。
実施例８．インビトロ抗菌活性
本発明の化合物の抗菌特性を評価するために、チェッカーボードアッセイで１７種の臨床関連菌株を利用することにより、化合物３が単独で、およびリファンピシンとの併用で、試験した。１７種の試験株／単離体は、（１）セラチア・マルセッセンス（ＡＴＣＣ １３８８０）；（２）サルモネラ・ティフィムリウム（ＡＴＣＣ １３３１１）；（３）サルモネラ・コレラスイス（ＡＴＣＣ １０７０８）；（４）アシネトバクター・バウマニ（ＡＴＣＣ ＢＡＡ－１６０５）；（５）Ａ．バウマニ（ＡＴＣＣ １７９７８）；（６）Ａ．バウマニ（ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃００８８）；（７）シトロバクター・フロインディ（ＡＴＣＣ ８０９０）；（８）シュードモナス・エルギノーサ（ＢＣＣＭ ２７６４７）；（９）Ｐ．エルギノーサ（ＢＣＣＭ ２７６４８）；（１０）エシェリヒア・コリ（ＡＴＣＣ ２５９２２）；（１１）Ｅ．コリ（ＡＴＣＣ １０５３６）；（１２）ステノトロフォモナス・マルトフィリア（ＡＴＣＣ １３６３７）；（１３）エンテロバクター・クロアカ（ＡＴＣＣ ＢＡＡ－１１４３）；（１４）Ｅ．クロアカ（ＡＴＣＣ １３０４７）；（１５）Ｅ．アエロゲネス（ＡＴＣＣ １３０４８）；（１６）クレブシエラ・ニューモニエ（ＮＣＴＣ １３４３８）；および（１７）クレブシエラ・ニューモニエ（ＦＤＡ－ＣＤＣ ＡＲ－ＢＡＮＫ＃０１６０）であった。これらの菌株は、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，米国メリーランド州ロックビル）；Ｂｅｌｇｉａｎ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ；英国のＴｈｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｅｎｇｌａｎｄ；および米国のＦＤＡ－ＣＤＣ ａｎｔｉｃｉｍｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｉｓｏｌａｔｅ Ｂａｎｋから得られ、単回使用の凍結した実用原液培養物として凍結保存され、－８０で貯蔵した。
１７種の試験株を、以下の通り栄養寒天またはトリプティックソイ寒天（ＴＳＡ）培地で生育した。コロニーを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４に浮遊させた。細菌浮遊液の吸光度を、ＯＤ６２０ｎｍの分光光度計で測定し、その後、浮遊液をＰＢＳ中で１～２×１０８ＣＦＵ／ｍＬに調整した。調整した浮遊液をさらに、陽イオン調整ミューラーヒントンブロスで１：５００に希釈した。各ウェルは、およそ５×１０５ＣＦＵ／ｍＬを含有した。アッセイでの実際の微生物カウントは、希釈平板法によって決定した場合に、２～８×１０５ＣＦＵ／ｍＬの範囲内であった。試験接種物を調製し、その１５分以内に試験プレートの各ウェルに添加した。
化合物３を、１００～０．７８μｇ／ｍＬで２倍系列滴定（ｓｅｒｉａｌ ｔｉｔｒａｔｉｏｎｓ）により８点で試験した。リファンピシンは、１２．８～０．２μｇ／ｍＬで２倍系列滴定により７点で試験した。アッセイプレートをインキュベートし、ＭＩＣエンドポイントを肉眼での生育の完全な阻害として読み取った。チェッカーボードコンビネーション分析を、ＭＩＣ試験プロトコルに従って実施し、潜在的な相乗的、中立的（ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔ）、または拮抗的相互作用を同定した。この分析には、単独での同じ濃度範囲の各試験物質も含まれた。
各試験条件でのＦＩＣ（分画阻害濃度）およびＦＩＣ指数（ＦＩＣＩ）値、ならびに全ての対合する組み合わせのＦＩＣＩ値の平均を計算して、相乗性または拮抗性が２種の物質間に存在するかどうかを決定した。ＦＩＣ指数は、両方の物質のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）の比率の合計を計算することにより決定した。算術的には、リファンピシンと化合物３の組み合わせのＦＩＣ指数は、以下のとおり定義された：ＦＩＣＩ＝Σ［ＦＩＣ（物質１）＋ＦＩＣ（物質２）］＝［（組み合わせでの物質１のＭＩＣ／単独での物質１のＭＩＣ）＋（組み合わせでの物質２のＭＩＣ／単独での物質２のＭＩＣ）］。相乗性は、ＦＩＣＩ（Σ）≦０．５；と定義され；相加性または中立性は、ＦＩＣＩ（Σ）＞０．５～≦４と定義され；拮抗性は、ＦＩＣＩ（Σ）＞４と定義される。ＭＩＣ値が最高被験物質濃度より高い状況では、最大被験物質濃度の２倍を、ＦＩＣ値の計算に用いた。
１７のチェカーボードアッセイでは、分画阻害濃度（ＦＩＣ）値を各組み合わせで計算し、各ＦＩＣ指数（ＦＩＣ）を、相乗的、中立的または拮抗的相互作用を評価するために計算した。化合物３およびリファンピシンのＭＩＣ値は、１７の試験株でそれぞれ６．２５～＞１００μｇ／ｍＬ、および３．１２５～＞１２．５μｇ／ｍＬの範囲内であった。リファンピシンと組み合わせた化合物３のＦＩＣＩの平均は、０．１９～１．０３の範囲内であった（表２）。リファンピシンを組み合せた化合物３は、ほとんどの試験株で相乗効果をもたらした（表２参照）。
Figure 2023548809000045
チェカーボードアッセイの代表的画像を、図１に示しる。化合物３とリファンピシンの間の相乗的相互作用を、化合物３では５３１～８．３μｇ／ｍＬ、およびリファンピシンでは１４．５８～０．２３μｇ／ｍＬの範囲内の、単独（０μｇ／ｍＬ）で、および組み合わせで試験したこれらの２種の化合物の濃度を有するマルチウェルプレートに表す。対照として、ペンタミジンを、類似条件での相乗的、中立的または拮抗的相互作用のために用いた。図１で実証した通り、化合物３は、Ｋ．ニューモニエの生育阻害を発揮することにおいて、ペンタミジンとリファンピシンより優れたリファンピシンとの相乗効果を呈した（図１）。図１では、暗いウェルは、これらの化合物のＫ．ニューモニエの生育阻害、および対応する抗菌活性を示した。
リファンピシンは、主に肺に影響を及ぼし、肺感染症症を引き起こすレジオネラ、マイコバクテリウム・ツベルクローシスおよびマイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス（ＭＡＣ）；ならびにハンセン病を引き起こすマイコバクテリウム・レプラエのような重篤な病原体により引き起こされる感染症の処置に用いられる抗生剤である。リファンピシンに対する耐性は、この菌株で発生した突然変異により生じる。リファンピシンはまた、髄膜炎および他の形態の髄膜炎菌病を引き起こすグラム陰性菌ナイセリア・メニンギティディスに対して効果的であることが知られている。
リファンピシンに加え、別の抗菌剤ノボビオシンを、化合物１～３のいずれかとの潜在的相乗効果を試験するために用いた。ノボビオシンは、抗スタフィロコッカス薬であるが、その使用は限定的である。そのためノボビオシン薬の経口形態は、有効性の欠如により市場から撤退している。この抗生物質は多くの場合、スタフィロコッカス・アウレウス感染症、特にメチシリン耐性Ｓ．アウレウス「ＭＲＳＡ」を処置するのに用いられている。
ノボビオシンと組み合わせた本発明の化合物１、２および３は、ペンタミジンとノボビオシンと比較してアシネトバクター・バウマニの阻害において優れた相乗性を呈した。特に化合物３のＭＩＣは、３３．２μＭであったが、ノボビオシンのＭＩＣは、＞１８．９μＭである。ＦＩＣＩを計算する場合、ノボビオシンのＭＩＣは、３７．８μＭになると思われる。明確な相乗効果が、Ａ.バウマニＡＴＣＣ １７９７８に対して化合物３とノボビオシンの間で観察された（図２および３）。さらに、化合物１および化合物２のＭＩＣは、それぞれ１４８．６μＭおよび１３７．５μＭであったが、ノボビオシンのＭＩＣは、先に言及したように＞１８．９μＭであった。Ａ.バウマニＡＴＣＣ１７９７８に対するノボビオシンとの化合物１および２で、明確な相乗効果が観察された（図３）。化合物２はまた、Ｋ．ニューモニエＡＴＣＣ ４３８１６に対してリファンピシンとの相乗性レベルの増加を示した（図４）。興味深いこととして、化合物７のＭＩＣは、８．１３μＭであると観察されたが、この化合物は、Ａ．バウマニＡＴＣＣ １７９８７に対してノボビオシンとの相乗効果を示さなかった（図５）。この結果から、化合物７が単独で８．１３μＭの抗菌剤であることが示唆した。化合物８のＭＩＣは、＞３４．４μＭであったが、この化合物は、ペンタミジンと比較して、Ａ．バウマニＡＴＣＣ １７９７８に対してノボビオシンとの相乗性の増加を示した（図６）。
実施例９．薬物動態分析
これらの化合物の標的濃度／暴露が、様々な標的臓器で実現され得るかどうかを決定するために、化合物３の暴露が、Ｃ５７ＢＬ６マウス（５匹／群）の腎臓、肝臓、脾臓、肺、腹水および血漿で試験した。化合物３は、１０ｍｇ／ｋｇで皮下投与し、各群は、示した時間に試料を摂取した（図７）。インビトロ抗菌試験に基づき、薬理学的作用のための化合物３の標的濃度は、ノボビオシンまたはリファンピシンのどちらかとの併用でおよそ２．５～５μＭであった。図７に示した通り、マウスにおける化合物３の暴露から、薬理学的作用のための標的濃度が少なくとも１０μｇ／ｋｇ皮下投与で腎臓、肝臓および肺において実現され得ることが示された（図７）。これらの結果から、高用量（例えば、＞１０ｍｇ／ｋｇ）では、化合物３が他の主要な臓器において、即座に薬理学的濃度より高い濃度に達し得ることが示唆される。
実施例１０．抗グラム陽性菌試験
２種のＳ．アウレウス株（ＡＴＣＣ ４３３００およびＡＴＣＣ ２７６６０）に対する、化合物３および５、ならびに対照参照剤ペンタミジンおよびリネゾリドの最小有効濃度（ＭＩＣ；一夜インキュベーション後の微生物の可視的生育を阻害する試験薬の最小濃度）を、決定した。化合物３は、両菌株で０．５μｇ／ｍＬのＭＩＣを有し、それは最小観察ＭＩＣであった。対照的にペンタミジンは、ＡＴＣＣ ４３３００に対して６４μｇ／ｍＬおよびＡＴＣＣ ２７６６０に対して１６μｇ／ｍＬのＭＩＣを有した。リネゾリドは、対照として用いられ、両菌株に対して４μｇ／ｍＬのＭＩＣ値を有した。
化合物が、ＤＭＳＯまたは提案される溶媒で１２．８ｍｇ／ｍＬに再構成した。その後、化合物の原液を、Ｖ底９６ウェルプレートで連続２倍希釈し、１００倍の希釈標準溶液を作製した。試験の前日に、Ｓ．アウレウス株の－８０℃グリセロール原液を、陽イオン調整ミューラーヒントン寒天（ＣＡＭＨＡ）プレートに画線培養した。試験当日に、新鮮な細菌コロニーを滅菌生理食塩水でおよそ０．１のＯＤ６００ｎｍ（０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄに相当）に浮遊させた。細菌浮遊液を最初、陽イオン調整ミューラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ）プレートで２０倍、その後、５０倍に、１×１０６ＣＦＵ／ＰＯまで希釈した。接種物１９８μｌを、１００倍化合物希釈標準溶液の２μｌを予め充填した丸底９６ウェルプレートに添加した。周囲大気中、３５±２℃で１８～２４時間インキュベートした後、ＭＩＣを、可視的細菌生育が観察されない最小濃度として記録した。
Figure 2023548809000046
実施例１１．追加的な抗グラム陽性菌試験
被験物質である化合物３、ならびに対照参照剤であるバンコマイシンおよびリネゾリドのＭＩＣ値を、Ｓ．アウレウス株ＡＴＣＣ １９６３６、ＡＴＣＣ ３３５９１、ＢＡＡ－１５５６およびＶＲＳ－２について以下の表に概要する。バンコマイシンおよびリネゾリドのＭＩＣは、品質管理対照として決定し、各菌株のＭＩＣ値は、ＰＤＳの過去の参照データに基づく許容基準に適合した。４種のＳ．アウレウス株に対する化合物３のＭＩＣ値は、０．２５～０．１２５μｇ／ｍＬの範囲内であった。Ｓ．アウレウスＶＲＳ－２株と０．２５μｇ／ｍＬの化合物３のＭＩＣを、腹膜炎感染症モデルのために選択した。
直接コロニー懸濁法を使用して、接種ブロスを調製した。単離したコロニーは、１８～２４時間培養プレートから採取した。光学密度測定（ＯＤ６２０ｎｍ）を使用して、細菌密度を推定した。被験物質である化合物３および参照対照原液を、５０倍原液として１００％ＤＭＳＯ中で調製した。５０倍原液を、１００％ＤＭＳＯで連続２倍希釈滴定により合計１１の濃度に希釈した。各希釈物のアリコート４μＬを、９６ウェルプレートのウェル中の生物を播種した陽イオン調整ミューラーヒントンブロスＩＩ培地１９６μＬに添加した。最終的なビヒクル濃度は、全てのアッセイウェルで２パーセント（２％）であった。最終的な細菌数は、２～８×１０５ＣＦＵ／ｍＬであった。最終的な化合物３濃度範囲は、１６～０．０１６μｇ／ｍＬであった。各試験物質の希釈液を、１つの試験事例について二連で評価した。ビヒクル対照および参照対照を、それぞれブランクおよび陽性対照として用いた。プレートを、３５～３７℃で１８時間インキュベートした。試験プレートを、視覚的に検査し、各ウェルを、生育について、または生育の完全阻害について視覚的にスコアづけした。ＭＩＣ値を記録した。１００％肉眼的生育阻害のＴｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ）ガイドラインを使用して、ＭＩＣエンドポイントを判断した。
Figure 2023548809000047
実施例１２．インビボＶＲＳ－２モデル
化合物３の有効性を、Ｓ．アウレウスＣＲＳ－２腹膜炎感染症モデルにおいて評価した。被験物質である化合物３を０．１、０．３および１ｍｇ／ｋｇで、感染後２および１６時間目に２回、ならびに感染症後２時間目に２ｍｇ／ｋｇを１回腹腔内（ＩＰ）投与した。対照参照剤リネゾリドを５０ｍｇ／ｋｇで、感染症後１時間目に１回、経口（ＰＯ）投与した。動物の死亡率を、連続７日間観察した。ビヒクル群の動物は全て、１日目～２日目の間に感染症のために死亡し、死亡率１００％および平均生存時間１５時間となった。参照対照の５０ｍｇ／ｋｇＰＯ ＱＤによって処置した動物では完全な保護効果が観察され、生存率１００％（ｐ＜０．０５）および平均生存時間１８０時間（ｐ＜０．０５）となった。化合物３の１ｍｇ／ｋｇ ＩＰ ＢＩＤ用量では、動物８匹のうち１匹が、試験期間の７日目まで生存し、生存率１３％および平均生存時間３３時間となった。化合物３の低用量０．１および０．３ｍｇ／ｋｇでのＩＰ ＢＩＤ投与および２ｍｇ／ｋｇの単回投与は、死亡率１００％および平均生存時間１５～１８時間の範囲となった。
有効性試験では、０．４ｍｇ／ｍＬの化合物３溶液を、補正係数１．１９で活性成分１．０２ｍｇに対応する化合物３ １．２１ｍｇをＷＦＩ ２．５５ｍＬに溶解することにより調製した。０．４ｍｇ／ｍＬの化合物３希釈標準溶液をさらにＷＦＩによって希釈して、０．２、０．０６および０．０２ｍｇ／ｍＬのより低い３種の投与溶液を作製した。投与溶液は全て、可溶性で無色であった。
ＰＤＳは、バンコマイシンおよびリネゾリドをＭＩＣおよびインビボ試験の両方の参照対照として供給した。ＭＩＣ試験では、３．２ｍｇ／ｍＬバンコマイシン５０倍原液を、バンコマイシン１．２ｍｇをＷＦＩ ０．３７５ｍＬに溶解することにより調製した。３．２ｍｇ／ｍＬリネゾリド５０倍原液を、ＤＭＳＯ ０．３１３ｍＬにリネゾリド１．０ｍｇを溶解することにより調製した。両方の溶液は、無色で可溶性であった。有効性試験では、６００ｍｇのリネゾリド錠 １錠を、５０ｍｇ／ｍＬ原液を作製するために生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）中の１％Ｔｗｅｅｎ８０ １２ｍＬに溶解した。５０ｍｇ／ｍＬリネゾリド原液をさらに、０．９％ＮａＣｌ中の１％Ｔｗｅｅｎ８０で希釈して、５ｍｇ／ｍＬの投与溶液を作製した。いずれの溶液も、不溶性で白色であった。
Ｓ．アウレウス株ＶＲＳ－２腹膜炎感染症モデルを、２２±２ｇ体重のイムノコンピテント雌性ＩＣＲマウスで実施した。動物は全て、特定病原体フリーであった。マウス感染症試験のＳ．アウレウス培養物を調製するためのＰＤＳ標準プロトコルに従った。単回使用のグリセロール原液（－８０℃）のアリコート０．２ｍＬを使用して、脳心臓滲出物（ＢＨＩ）２０ｍＬを播種し、その後、振とう（２５０ｒｐｍ）しながら３５～３７℃で８時間インキュベートした。２０ｍＬ中の細菌細胞を、１５分間の遠心分離（３，５００×ｇ）により沈降させ、その後、低温リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１０ｍＬに再懸濁した。ＯＤ６２０ｎｍでの光学密度を測定し、これを使用して希釈を誘導した。ＰＢＳ懸濁液を、動物接種前１時間以内を氷中で貯蔵した。希釈を、豚胃内ムチンを含有するＢＨＩブロスの１：１希釈により実施し、５％ムチン（最終濃度）で、標的接種密度２×１０８ＣＦＵ／マウス／０．５ｍＬを得た。実際のコロニーカウントは、希釈物を栄養寒天（ＮＡ）プレートに播種した後の３５～３７℃での２０～２４時間のインキュベーションにより決定した。
０日目に、動物に、腹腔内注射により５％ムチンを含む細菌浮遊液を感染させた。実際の接種量は、腹膜炎感染症モデルにおいて、１．９３×１０８ＣＦＵ／マウスであり、標的摂取量は１×１０８ＣＦＵ／マウスであった。被験物質の化合物３を、ＷＦＩ中で製剤化し、試験計画に示した投与スケジュールおよび濃度で腹腔内（ＩＰ）投与した。用量を、感染症後２時間目に１回、または感染症後２および１６時間目に２回（ＢＩＤ）投与した。動物を、７日目まで１日２回（午前９時／午後５時）、生存についてモニタリングした。５０ｍｇ／ｋｇの対照参照剤リネゾリドを、生理食塩水中の１％Ｔｗｅｅｎ８０に製剤化し、感染症後１時間目に経口投与した。動物を、急性毒性を検出するために投与後３０分間観察し、観察されれば記録および報告した。動物は、重度の急性毒性が観察されれば、人道的に安楽死させた。
動物を、感染後に１日２回（午前９時／午後５時）で７日間、死亡について観察した。動物の生存率（パーセンテージ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを利用したカプラン・マイヤー法を利用して時間の関数としてプロットした。フィッシャーの正確確率検定を使用して、７日目の時点でビヒクル対照群と比較した処置動物の生存における統計学的有意性を評価した。ｐ値＜０．０５は、処置動物群の生存率の有意な増加を示す。平均生存時間を、１２時間間隔で計算し、最大生存時間を１８０時間（７．５日）に設定した。スチューデントｔ検定を使用して、ビヒクル対照群と比較した処置動物の平均生存時間の統計学的有意性を評価した。
実施例１３．ヒト初代肝細胞の細胞培養生存率に及ぼす化合物３の効果
化合物３を、０．０３μＭ～１００μＭ（０．０１３μｇ／ｍｌ～４４．９５μｇ／ｍｌ）の範囲内の８種の濃度で、ヒト初代肝細胞の細胞障害性について二連で試験した。化合物３のＩＣ５０は、２４時間後に２５μＭ（１１．２４μｇ／ｍｌ）であると決定された。細胞生存率の阻害は、１０μＭ（４．４９μｇ／ｍｌ）およびそれより低い濃度で観察されなかった。化合物３は、３０μＭおよび１００μＭ（１３．４８μｇ／ｍｌおよび４４．９５μｇ／ｍｌ）で細胞生存率に有意な効果を及ぼすことを実証した。
このアッセイは、凍結保存したヒト初代肝細胞（ＰＨＨ）を用いて実施した。凍結保存ＰＨＨを、コラーゲンＩ型コーティング９６ウェルプレート中の播種用培地に播種した。培地を、播種の２～４時間後にインキュベーション培地に交換した。一夜培養の後、試験化合物（化合物３）（０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０、１００ μＭ）、参照化合物（クロルプロマジン）およびビヒクル対照（１％ＤＭＳＯ）を添加し、細胞と共に２４時間インキュベートした後、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ細胞生存率検出試薬を添加した。プレートを、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ添加後の蛍光強度について分析する。細胞生存率％（対照に対する％）を、化合物処置ウェルおよびビヒクル対照処置ウェルのバックグランド（細胞を含まないウェル）補正蛍光強度を比較することにより計算した。ＩＣ５０値は、ヒルの式を利用して濃度－反応曲線の非線形回帰分析により決定した。試験は、二連で実施した。
実施例１４．化合物３の抗真菌活性
化合物３のＭＩＣを、２回の抗真菌試験において、５０％生育阻害および１００％生育阻害の両方で決定した。初回の試験には、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・クルセイ、ペシロマイセス・バリオッティ、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、およびブラストミセス・デルマティティジスが含まれた。化合物３の単離体のＭＩＣ（１００％）は、１μｇ／ｍｌ（カンジダ・パラプシローシス、ペシロマイセス・バリオッティ、カンジダ・アルビカンス）～６４μｇ／ｍｌ（アスペルギルス・フミガーツス）の範囲内であった。２回目の試験には、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・クルセイ、カンジダ・アルビカンス、カンジダ・アウリス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・グイリエルモンディおよびクリプトコッカス・ネオフォルマンスが含まれた。化合物３の単離体のＭＩＣ（１００％）は、０．５μｇ／ｍｌ（カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・アルビカンス、クリプトコッカス・ネオフォルマンス）～８μｇ／ｍｌ（カンジダ・パラプシローシス）の範囲内であった。化合物３は、真菌の多くの種を殺滅するために効果的なだけでなく、フルコナゾールにより影響を受けない目的の複数のカンジダ株を殺滅するためにもより効果的である。
試験薬の原液を、ジメチルスルホキシドを用いて試験される最高濃度の１００倍濃度（６４００μｇ／ｍｌ）で調製した。原液のアリコートを、ポリスチレンバイアルに分配し、－２０℃で貯蔵した。
合成培地ＲＰＭＩ－１６４０（グルタミン含有、重炭酸塩不含、およびフェノールレッド含有）を使用した。ＲＰＭＩを、０．１６５Ｍ ＭＯＰＳ（３－［Ｎ－モルホリノ］プロパンスルホン酸）により２５℃で７．０＋０．１のｐＨとなるように緩衝化した。滅菌Ｕ形９６ウェル細胞培養プレートを使用して、ＭＩＣアッセイを実施した。ＤＭＳＯ原液の希釈物を、ＲＰＭＩ中で調製し、２倍濃度を得た。２倍の試験用抗真菌希釈標準溶液の希釈液を調製した後に、各濃度の０．１ｍｌを、Ｕ形９６ウェル細胞培養プレートの予め指定した列に滅菌ピペットを用いて移入した。
真菌単離体を、サブローデキストロース寒天（酵母）またはジャガイモフレーク寒天（糸状菌）で生育させ、細胞を、評価される各種に適当な生育期間の後に回収した（例えば、酵母では４８～７２時間、および糸状菌では７日）。真菌を、滅菌蒸留水に浮遊させ、真菌浮遊液の密度を、分光光度計を利用して読み取り、各真菌種に特異的である適当な光学密度に調整した。その後、各単離体の真菌浮遊液を、ＲＰＭＩで希釈した。９６ウェル細胞培養プレートの各試験ウェルに直接０．１ｍｌ接種するために十分な容量の試験接種物を調製した。最終的な接種範囲は、試験される真菌種に依存した（例えば、酵母および二形成真菌では０．４×１０３～５×１０３細胞／ｍｌ、および糸状菌では０．４×１０４～５×１０４細胞／ｍｌ）。検査される抗真菌化合物（０．１ｍｌ容量）を含有する９６ウェル細胞培養プレートの各ウェルに、アッセイ当日に真菌浮遊液０．１ｍｌを接種した。生育対照ウェルは、真菌浮遊液０．１ｍｌおよび生育培地０．１ｍｌを含有し、抗真菌剤を含有しなかった。培地対照ウェルは、生育培地０．２ｍｌを含有した。
微量希釈トレイを、３５℃で撹拌せずにインキュベートした。適当な期間のインキュベーションの後（カンジダ属では２４時間、アスペルギルス属では４８時間、およびブラストミセス属では４８～７２時間）、トレイおよび微量希釈試験管を取り出し、ＭＩＣ値を決定した。２つのＭＩＣ値を、試験薬に割り付けた：１）顕著な生育低減（生育対照と比較して５０％阻害）をもたらした濃度、および２）完全な生育阻害（生育対照に対比して１００％阻害）をもたらした濃度。１つの陽性比較物質／対照を、酵母のために使用し（フルコナゾール）、１つを糸状菌のために使用した（ボリコナゾール）。
Figure 2023548809000048
Figure 2023548809000049
当業者に明白であろうが、本発明の多くの改変および変更が、本発明の主旨および範囲を逸脱することなくなされ得る。本明細書に記載された具体的実施形態は、例示として提示されているに過ぎず、本発明は、添付の特許請求の範囲の用語と、そのような特許請求の範囲が権利を与えられる均等物の全範囲によってのみ限定されなければならない。そのような改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内のものとする。
本明細書で引用された全ての参考資料、特許、および非特許は、各個別の発行物または特許もしくは特許出願が全ての目的で全体として参照により組み入れられることを具体的かる個別に示されるのと同程度に、全体として、および全ての目的で、参照により本明細書に組み入れられる。

Claims (41)

  1. 式（Ｉ’）：
    Figure 2023548809000050
    （式中、
    ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素もしくはハロであるか、またはＲ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、もしくは部分不飽和３～９員環を形成しており；ならびに
    Ｙ１～Ｙ１０は、独立してＣＲ３であり、ここでＲ３は、独立して水素、複素環、もしくはアミジンであるか、またはＲ３は、直接隣接する炭素原子で別のＲ３と共に、
    Figure 2023548809000051
     を形成しており、ここで
    Ｙ１、Ｙ５、Ｙ６およびＹ７のＲ３は、水素であり、
    Ｙ２、Ｙ３もしくはＹ４の１つ、および場合によりＹ８、Ｙ９もしくはＹ１０の１つのＲ３は、アミジンであるか、または直接隣接する炭素原子で別のＲ３と共に、
    Figure 2023548809000052
     を形成しているが、但し
    Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、または部分不飽和３～９員環を形成していて、Ｒ３が、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つでアミジンであり、Ｒ３が、Ｙ８、Ｙ９またはＹ１０の１つでアミジンである場合、ｍおよびｎが、独立して１、２または３であり；ならびに
    Ｒ１およびＲ２が、両者とも水素であり、Ｒ３が、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つでアミジンであり、Ｒ３が、Ｙ８、Ｙ９またはＹ１０の１つでアミジンである場合、Ｙ３のＲ３およびＹ９のＲ３が、独立して水素または複素環であること、
    を条件とする）を含む化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2023548809000053
    （式中、
    ｍおよびｎは、独立して０、１、２または３であり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素もしくはハロであるか、またはＲ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、もしくは部分不飽和３～９員環を形成しており；ならびに
    Ｙ１～Ｙ１０は、独立してＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｙ１、Ｙ５、Ｙ６、およびＹ７で水素であり、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ８、Ｙ９およびＹ１０のＲ３は、独立して、水素、複素環であるか、または対応する炭素がアミジンに結合している場合には存在しないが、但し
    Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、または部分不飽和３～９員環を形成している場合、ｍおよびｎが、独立して１、２または３であり；ならびに
    Ｒ１およびＲ２が、両者とも水素である場合、Ｙ３のＲ３およびＹ９のＲ３が、独立して水素または複素環であること、
    を条件とする）の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉ’－ａ）：
    Figure 2023548809000054
    （式中、
    ｍおよびｎは、独立して０、１、２または３であり；
    Ｒ１は、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、または部分不飽和３～９員環を形成しており；ならびに
    Ｙ２～Ｙ４およびＹ８～Ｙ１０は、独立してＣＲ３であり、ここでＲ３は、独立して水素、複素環またはアミジンであり、ここで
    Ｒ３は、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つ、および場合によりＹ８、Ｙ９、またはＹ１０の１つでアミジンである）の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  4. 式（Ｉ’－ｂ）：
    Figure 2023548809000055
    （式中、
    ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素またはハロであり；ならびに
    Ｙ２～Ｙ４およびＹ８～Ｙ１０は、独立してＣＲ３であり、ここでＲ３は、独立して水素、複素環またはアミジンであり、ここで
    Ｒ３は、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つ、および場合によりＹ８、Ｙ９、またはＹ１０の１つでアミジンであるが、但し
    Ｒ３が、Ｙ２、Ｙ３またはＹ４の１つでアミジンであり、Ｒ３が、Ｙ８、Ｙ９、またはＹ１０の１つでアミジンである場合、Ｙ３のＲ３およびＹ９のＲ３が、独立して水素または複素環であることを条件とする）の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  5. 式（Ｉ’－ｃ）：
    Figure 2023548809000056
    （式中、
    ｍおよびｎは、独立して、０、１、２または３であり；
    Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素もしくはハロであるか、またはＲ１がＲ２と共に、飽和、不飽和、もしくは部分不飽和３～９員環を形成している）の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  6. ｍが、１であり、ｎが、１である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１およびＲ２が、独立して水素である、請求項１、２、４もしくは５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１が、Ｒ２と共に、６員飽和シクロアルキルを形成している、請求項１、２、３もしくは５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和、または部分不飽和３～９員環状基を形成しており、Ｒ３が、Ｙ４およびＹ８でアミジンであり、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ９およびＹ１０で水素である、請求項１もしくは３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキルを形成している、請求項９に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和または部分不飽和３～９員環状基を形成しており、Ｒ３が、Ｙ２およびＹ１０でアミジンであり、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ８およびＹ９で水素である、請求項１もしくは３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキルを形成している、請求項１１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和または部分不飽和３～９員環状基を形成しており、Ｒ３が、Ｙ３およびＹ９でアミジンであり、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ８およびＹ１０で水素である、請求項１もしくは３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１が、Ｒ２と共に、６員飽和シクロアルキルを形成している、請求項１３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  15. アミジンが、Ｙ８、Ｙ９、またはＹ１０のいずれが１つに存在しない場合、Ｒ３が、Ｙ８、Ｙ９、またはＹ１０で複素環である、請求項１、３もしくは４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１およびＲ２が、独立して水素であり、Ｒ３が、Ｙ２でアミジンであり、Ｙ１０で飽和５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ８およびＹ９で水素である、請求項１もしくは４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１およびＲ２が、独立して水素であり、Ｒ３が、Ｙ３でアミジンであり、Ｙ９で飽和５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ８およびＹ１０で水素である、請求項１もしくは４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  18. Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和、不飽和または部分不飽和３～９員環状基を形成しており；Ｒ３が、Ｙ３でアミジンであり、Ｙ９で飽和５員ヘテロシクロアルキルであり、Ｙ２、Ｙ４、Ｙ８およびＹ１０で水素である、請求項１もしくは３に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  19. 前記飽和５員ヘテロシクロアルキルが、ピロリジニルである、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  20. Ｒ１が、Ｒ２と共に、飽和６員シクロアルキルを形成している、請求項１８に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  21. ３，３’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ジベンズイミダミド；
    ３－（７－（３－（ピロリジン－３－イル）フェニル）ヘプチル）ベンズイミダミド；
    ４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミド；
    ４，４’－（２，２’－（（１Ｒ，３Ｒ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミド；
    ４－（２－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－（ピロリジン－３－イル）フェネチル）シクロヘキシル）エチル）ベンズイミダミド；
    ３，３’－（（（１Ｒ，３Ｓ）－シクロヘキサン－１，３－ジイル）ビス（エタン－２，１－ジイル））ジベンズイミダミド、
    ７，７’－（ヘプタン－１，７－ジイル）ビス（イソキノリン－１－アミン）；および
    ４－（７－（４－（ピロリジン－３－イル）フェニル）ヘプチル）ベンズイミダミド、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
  22. 請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む医薬組成物。
  23. 細菌感染症に罹患した対象に、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいは請求項２２に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、細菌感染症を処置する方法。
  24. 真菌感染症に罹患した対象に、請求項１～２１のいずれか１項に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩、あるいは請求項２２に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、真菌感染症を処置する方法。
  25. 前記細菌感染症が、グラム陰性菌感染症である、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記細菌感染症が、グラム陽性菌感染症である、請求項２３に記載の方法。
  27. 前記細菌感染症が、セラチア・マルセッセンス、サルモネラ・ティフィムリウム、サルモネラ・コレラスイス、アシネトバクター・バウマニ、シトロバクター・フロインディ、シュードモナス・エルギノーサ、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、エンテロバクター・クロアカ、エンテロバクター・アエロゲネス、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、マイコバクテリウム・レプラ、マイコバクテリウム・アビウム・コンプレックス、スタフィロコッカス・アウレウス、ナイセリア・メニンギティディス、クレブシエラ・ニューモニエ、およびクレブシエラ・ニューモニエからなる群から選択される菌株により引き起こされる細菌感染症である、請求項２３に記載の方法。
  28. 前記真菌感染症が、カンジダ・パラプシローシス、カンジダ・クルセイ、ペシロマイセス・バリオッティ、カンジダ・アルビカンス、アスペルギルス・フミガーツス、ブラストミセス・デルマティティジス、カンジダ・アウリス、カンジダ・グラブラータ、カンジダ・グイリエルモンディ、およびクリプトコッカス・ネオフォルマンスからなる群から選択される真菌により引き起こされる真菌感染症である、請求項２４に記載の方法。
  29. 前記対象が、ヒト患者である、請求項２３～２８のいずれか１項に記載の方法。
  30. 前記対象が、メチシリン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（ＭＲＳＡ）感染症、結核、または髄膜炎に罹患している、請求項２３に記載の方法。
  31. 前記化合物が、エアロゾルを用いた吸入を介して前記ヒト患者に投与しる、請求項２３に記載の方法。
  32. 前記対象が、肺感染症に罹患している、請求項２３～２９のいずれか１項に記載の方法。
  33. 前記対象が、グラム陰性菌感染症に罹患し、抗生剤によって処置されているヒト患者である、請求項２３に記載の方法。
  34. 前記対象が、グラム陽性菌感染症に罹患し、抗生剤によって処置されているヒト患者である、請求項２３に記載の方法。
  35. 前記抗生剤が、ノボビオシンである、請求項３３または３４に記載の方法。
  36. 前記抗生剤が、リファンピシンである、請求項３３または３４に記載の方法。
  37. 前記抗生剤が、ノボビオシン、リファンピシン、セファロスポリン系、フルオロキノロン系、アミノグリコシド系、イミペネム、β－ラクタマーゼ阻害剤伴う、または伴わない広域ペニシリン系、トリメトプリム－スルファメトキサゾール、グリコペプチド系、クロラムフェニコール、アンサマイシン系、ストレプトグラミン系、スルホンアミド系、テトラサイクリン系、マクロリド系、オキサゾリジノン系、キノロン系、およびリポペプチド系からなる群から選択される、請求項３３または３４に記載の方法。
  38. 前記抗生剤が、セフトリアキソン－セフォタキシム、セフタジジム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ゲンタマイシン、アミカシン、アモキシシリン－クラブラン酸、ピペラシリン－タゾバクタム、バンコマイシン、テイコプラニン、ゲルダナマイシン、プリスチナマイシンＩＩＡ、プリスチナマイシンＩＡ、プロントジル、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ライムサイクリン、オキシテトラサイクリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、リネゾリド、ポシゾリド、テジゾリド、サイクロセリン、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、トロバフロキサシン、ダプトマイシン、およびスルファクチンからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記対象が、真菌感染症に罹患して、抗真菌剤によって処置されているヒト患者である、請求項２４に記載の方法。
  40. 前記抗真菌剤が、アゾール系、ポリエン系、エキノキャンディン系、およびフルシトシンからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記抗真菌剤が、イミダゾール、ケトコナゾール、クロミトラゾール（ｃｌｏｍｉｔｒａｚｏｌｅ）、フルコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、イサブコナゾール、アンフォテリシンＢ、ナイスタチン、ニデュラファンギン、カスポファンギン、およびミカファンギンからなる群から選択される、請求項４０に記載の方法。
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