JP6521631B2

JP6521631B2 - 抗菌性ホモピペリジニル置換３，４−ジヒドロ−１ｈ−［１，８］−ナフチリジノン類

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Publication number: JP6521631B2
Application number: JP2014524408A
Authority: JP
Inventors: ギーエモント，ジェローム，エミリー，ジョージズ; ランコイズ，デイビッド，フランシス，アライン; モット，マガリ，マドレーヌ，シモン; コール，アニル; バレマンズ，ウェンディー，ミア，アルバート
Original assignee: ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー
Priority date: 2011-08-10
Filing date: 2012-08-10
Publication date: 2019-05-29
Anticipated expiration: 2032-08-10
Also published as: KR20140072025A; HK1254403A1; CA2842526A1; AU2012293618A1; BR112014003146A2; EA201490436A1; KR101996866B1; CN108003155A; US20140171418A1; EP2742044A1; CA2842526C; EA038317B1; JP2014531403A; MX360856B; HK1200445A1; CN104039782A; ES2776145T3; WO2013021051A1; US9394295B2; EP2742044B1

Description

本発明は、ＦａｂＩ酵素の活性を阻害し、従って細菌感染症の治療に有用な、式（Ｉ）の新規な化合物に関する。本発明は、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物の化学的製造方法に関する。

本発明の化合物は、脂肪酸生合成経路のＦａｂＩタンパク質、即ち、ＮＡＤＨ依存エノイル−アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）レダクターゼ酵素を阻害する抗菌性化合物である。脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）は、全生物の飽和脂肪酸の生合成経路全体に関与するが、ＦＡＳの構造組織は生物間でかなり異なる。脊椎動物と酵母のＦＡＳの際立った特徴は、全酵素活性が１個または２個のポリペプチド鎖にコードされており、且つアシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）が複合体の形態で存在することである。対照的に、細菌ＦＡＳでは各合成段階が異なる単機能酵素によって触媒され、ＡＣＰは個別のタンパク質である。従って、阻害剤を使用して合成段階の１つを妨げることにより、細菌ＦＡＳを選択的に阻害することが可能である。ＮＡＤＨ依存エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）は、各細菌脂肪酸生合成サイクルに含まれる４つの反応段階の最終段階に関与する。従って、ＦａｂＩ酵素は、細菌脂肪酸生合成の全合成経路の生合成酵素である。

ＦａｂＩ酵素は、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）などの主要な病原体の重要な標的となることが分かった（Ｈｅａｔｈｅｔａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，２６５３８；Ｂｅｒｇｌｅｒｅｔａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００，２７５，４６５４）。従って、ＦａｂＩを阻害する化合物は、抗菌剤として有用となり得る。

ＦａｂＩ酵素阻害活性を有する化合物は、国際公開第０１／２６６５２号パンフレット、国際公開第０１／２６６５４号パンフレット、および国際公開第０１／２７１０３号パンフレットに開示された。ＦａｂＩ阻害活性を有する置換ナフチリジノン化合物は、国際公開第０３／０８８８９７号パンフレット、国際公開第２００７／０４３８３５号パンフレット、および国際公開第２００８／０９８３７４号パンフレットに開示された。国際特許出願、国際公開第２００７／０５３１３１号パンフレットも、ＦａｂＩ阻害剤として使用され得る様々なナフチリドン化合物を開示している。しかし、これらの文献のいずれも、アルケンに対してα位にあるカルボニル部分に直接結合した環状アミノ基がある化合物を開示していない。国際特許出願、国際公開第２０１１／０６１２１４号パンフレットも、ＦａｂＩ阻害剤として使用され得る様々な化合物を開示している。しかし、この文献は、任意選択により二重結合を含有する７員の窒素含有環状基がある化合物をとりわけ明確に開示していない。

本発明は、式（Ｉ）、

｛式中、

は、２つの

結合の一方だけが単結合または二重結合のいずれかを表し、他方の

結合が単結合を表す基を表し；
Ｘは炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、

結合は両方とも単結合を表し；
Ｚ_１はＣＨまたはＮを表し；
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ^２は水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されたＣ_１〜６アルキル、またはヘテロアリールで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
置換基Ｒ^３とＲ^４が隣接する位置にある場合、前記Ｒ^３とＲ^４は一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成してもよいが、但し、Ｘは炭素を表し、２つの

結合は単結合を表すものとし；
アリールは、フェニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ポリハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノからそれぞれ個々に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり；
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい｝
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

前述の定義で使用する場合：
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの総称であり；
−Ｃ_１〜４アルキルは、炭素数１〜４の直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、および２−メチルプロピル等を定義し；
−Ｃ_１〜６アルキルは、Ｃ_１〜４アルキルおよび炭素数５または６のその高級同族体、例えば、２−メチルブチル、ペンチル、およびヘキシル等を含むものとし；
−ポリハロＣ_１〜４アルキルは、２個〜６個のハロゲン原子で置換されたポリハロ置換Ｃ_１〜４アルキル（上記定義の通り）、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、およびトリフルオロエチル等と定義される。

説明で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物」という用語を使用するときは常に、それは、式（Ｉ）の化合物が形成できる薬学的付加塩、および式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩が形成できる溶媒和物も含むものとする。

「式（Ｉ）の化合物」の定義は、本質的に、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を純粋な立体異性体としてまたは２種以上の立体異性体の混合物として含む。鏡像異性体は、重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関係にない。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はｃｉｓ配置またはｔｒａｎｓ配置となり得る。従って、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物を含む。

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子の配置はＲまたはＳで明記される。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。特定の立体異性体が同定されるとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅと明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、ｃｉｓと明記されるとき、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。

上記または下記の「立体異性体」または「立体化学的異性体の形態」という用語は、互換的に使用される。

式（Ｉ）の化合物およびその製造に使用される中間体の絶対立体化学的配置は、例えば、Ｘ線回折などの周知の方法を使用して当業者により容易に決定され得る。

式（Ｉ）の化合物の幾つかは、互変異性体の形態でも存在し得る。このような形態は上式中に明示されないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。

さらに、式（Ｉ）の幾つかの化合物およびその製造に使用される中間体の幾つかは、多形を示し得る。本発明は、前述の疾病の治療に有用な特性を有する任意の多形形態を包含することを理解されたい。

前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる治療活性を有する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、好都合には、塩基の形態をこのような適切な酸で処理することにより得ることができる。適切な酸には、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等の無機酸；または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸等の有機酸が含まれる。

逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換することができる。

式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態と溶媒和された形態の両方で存在し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物および１種以上の薬学的に許容される溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子会合を説明するために使用される。「水和」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。

「ＦａｂＩ」という用語は、当該技術分野で認識されており、各細菌脂肪酸生合成サイクルに含まれる４つの反応の最終段階でエノイル−アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）レダクターゼとして機能すると考えられている細菌酵素を指す。この酵素は細菌に広く分布していると考えられている。

式（Ｉ）の化合物として挙げることができるものには：
（ｉ）Ｚ_１がＣＨを表し、従って式Ｉの化合物が次のものを表し：

式中、
（ｉｉ）Ｒ^１またはＲ^２がハロを表す場合、それらは好ましくはＦまたはＣｌであり；
（ｉｉｉ）Ｒ^１は水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；および／または
（ｉｖ）Ｒ^２は水素またはＣ_１〜４アルキルを表す；
ものが含まれる。

式（Ｉ）の興味深い化合物には、次の制限：
ａ）Ｒ^１およびＲ^２が水素を表す；または
ｂ）Ｒ^３が水素を表す；または
ｃ）Ｒ^３がＣ_１〜４アルキルもしくはハロを表す；または
ｄ）Ｒ^４がハロ、アリール、ヘテロアリールもしくはアリールで置換されたＣ_１〜４アルキルを表す；または
ｅ）Ｒ^３とＲ^４が隣接する位置にあり、一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成するが、但し、Ｘは炭素を表し、２つの

結合は単結合を表すものとする；および
ｆ）ヘテロアリールがチオフェニル、ピロリル、チアゾリル、またはトリアゾリルである；
の１つ以上が適用される式（Ｉ）の化合物がある。

第１群の化合物は、式（Ｉ）、

｛式中、

は、２つの

結合の一方だけが単結合または二重結合のいずれかを表し、他方の

結合が単結合を表す基を表し；
Ｘは炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、

結合は両方とも単結合を表し；
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはハロであり；
Ｒ^４はハロ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
置換基Ｒ^３とＲ^４が隣接する位置にある場合、前記Ｒ^３とＲ^４は一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成してもよいが、但し、Ｘは炭素を表し、２つの

結合は単結合を表すものとし；
アリールは、フェニル；ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ポリハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、およびポリハロＣ_１〜４アルキルオキシからそれぞれ個々に選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、またはトリアゾリルである｝
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩である。

式（Ｉ）の化合物として挙げられるものには、ＸがＣを表し、２つの

結合が単結合を表し、Ｒ^３とＲ^４が存在し、隣接する位置にあり、一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成するものが含まれる。しかし、特に好ましい式（Ｉ）の化合物としては：
ＸがＣを表し、２つの

結合の一方が二重結合を表す（且つ、他方は単結合を表す）；または
ＸがＮを表す（この場合、

結合は両方とも単結合を表す）
ものが挙げられ、従って、次のＸ含有環が特に好ましい。

この場合、隣接するＲ^３基とＲ^４基が一緒に基を形成しないことが好ましい。

式（Ｉ）の化合物では：
（ｉ）水素を表さないＲ^３置換基またはＲ^４置換基が少なくとも１個存在する；
（ｉｉ）Ｒ^３とＲ^４の一方（例えば、Ｒ^３）が、水素、ハロ、Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキシを表し、Ｒ^３とＲ^４のもう一方（例えば、Ｒ^４）が水素以外の置換基を表す；
（ｉｉｉ）Ｒ^３が水素、Ｃ_１〜４アルキル（例えば、メチル）またはハロ（例えば、フルオロ）を表し、最も好ましくは水素を表す（即ち、Ｒ^３が本質的に存在しない）；
（ｉｖ）Ｒ^４が水素以外の置換基を表す（即ち、Ｒ^４置換基が存在するが、水素を表さない）；
（ｖ）Ｒ^４が、Ｘに結合している、水素以外の置換基を表す；
ことが好ましく、上記のいずれかを合わせるまたは組み合わせることもできる。例えば、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および／または（ｖ）を組み合わせて、下記の特に好ましい式（Ｉ）の化合物を提供することができる：

（式中、Ｒ^４は水素以外の置換基を表す）。式（Ｉ）の化合物中の最も好ましいＸ含有環は：

（式中、Ｒ^４は水素以外の置換基を表す）である。Ｒ^４が（ここでおよび他の箇所で）表し得る特に好ましい置換基としては：
（ｉ）任意選択により置換されたアリール；
（ｉｉ）任意選択により置換されたヘテロアリール；
（ｉｉｉ）アリールまたはヘテロアリールで置換されたＣ_１〜６アルキル（後者の２個のアリール基およびヘテロアリール基はそれ自体、任意選択により本明細書で定義するように置換されている）；
が挙げられる。

Ｒ^４基が芳香族部分を含有することが特に好ましく、従って、上記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が特に好ましい）。

Ｒ^４が上記（ｉ）を表す場合、アリール基は好ましくはフェニルであり、この基は置換されていなくても、またはハロ（例えば、クロロ、フルオロ）、Ｃ_１〜４アルキル（例えば、メチル）、ポリハロＣ_１〜４アルキル（例えば、−ＣＦ_３）、Ｃ_１〜４アルキルオキシ（例えば、−ＯＣＨ_３）、ポリハロＣ_１〜４アルキオキシ（例えば、−ＯＣＦ_３）から選択される１個または２個（例えば、１個）の置換基で置換されていてもよい。

Ｒ^４が上記（ｉｉ）を表す場合、ヘテロアリール基は、好ましくは、１〜４個のヘテロ原子（例えば、１個または２個のヘテロ原子）を含有する単環式５員環または６員環であり、従って、例えば、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、チエニル（例えば、２−チエニル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリルまたは２−ピラゾリル）、トリアゾリル（例えば、１，２，３−トリアゾール−１−イル）またはピロリル（例えば、１−ピロリル）となる。

Ｒ^４が上記（ｉｉｉ）を表す場合、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキル基はメチル、即ち、−ＣＨ_３であり、アルキル部分は、アリール（例えば、非置換フェニルなどのフェニル）で置換されている。

最も好ましくは、Ｒ^４基は、上記（ｉ）または（ｉｉ）、即ち、アリールまたはヘテロアリールを表す。さらにより好ましくは、Ｒ^４基は、上記（ｉ）、とりわけ非置換フェニルを表す。

次のＸ含有環：

、特にＲ^４が上記定義の通りであるものが特に好ましいことを前述している。二重結合に隣接するＮ（Ｒ^４）部分またはＣ（Ｒ^４）部分のいずれかを含有するこのような化合物が有益となり得る。この理由は、窒素原子の形状（例えば、二重結合に隣接していないＣＲ^４部分と比較して、本質的により平面状である）またはＸ含有環中の二重結合の存在は、化合物が全体として（例えば、Ｒ^４置換基の配向に鑑みて）ＦａｂＩ
細菌酵素に対してより優れた／改善された結合性を示すように、Ｒ^４基（存在する場合）を配向させることを助け得るからである。従って、本発明のこれらの化合物は、二重結合の存在がＦａｂＩ酵素への結合／ＦａｂＩ酵素の阻害の改善に繋がり得るという意味で有利になり得る。その結果、本発明の化合物は、結果として効力、有効性等の向上に繋がり得るこれらの特性のため、有利な化合物（例えば、既知の化合物と比較して）となり得る。

式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と、少なくとも１種の反応不活性溶媒中で、任意選択により少なくとも１種の好適なカップリング試薬および／または好適な塩基の存在下で反応させることにより製造することができ、前記方法はさらに、任意選択により式（Ｉ）の化合物をその付加塩に変換することおよび／またはその立体化学的異性体の形態を製造することを含む。

有効量の反応促進剤を添加することにより式（ＩＩＩ）のカルボン酸を活性化することが好都合な場合がある。このような反応促進剤の非限定例としては、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、テトラピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、またはこれらの官能性誘導体が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｙはヒドロキシまたはハロを表す）と反応させることにより製造することもできる。反応は、例えば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの反応不活性溶媒中で、任意選択により例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基の存在下で行うことができる。

出発物質および中間体の幾つかは既知の化合物であり、市販されているか、または当該技術分野で公知の従来の反応手順に従って製造することができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体、

｛式中、Ｘ_ａ１は、好適なハロ基（例えば、クロロ、ヨード、および、とりわけブロモ）などの好適な脱離基を表し、他の整数は前記定義の通りである｝と、反応に好適な反応条件下で、例えば、金属触媒カップリング反応条件（例えば、貴金属カップリング反応条件、ここで、貴金属は、例えば、パラジウム系である）下で、特に、好ましくは酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィオン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド等のパラジウム系触媒（好ましくは、触媒は酢酸パラジウムである）を使用するＨｅｃｋ反応条件下で、例えば、任意選択により好適な溶媒（例えば、アセトニトリル等）、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイスプロピルアミン等のアミン塩基）、および配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、またはトリ−Ｏ−トルイルホスフィン等）の存在下で反応させることにより製造することもできる。反応は、封管内および／またはマイクロ波加熱炉内で行うことができる。

式（ＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＩＩ）（式中、Ｘは炭素を表し、Ｒ^４はホモピペリジニル環の４位にある）の中間体と定義され、次の一般反応式に従って製造することができる。

上記反応式中、中間体（Ｖ）および（ＶＩ）中のＰＧ基は、例えば、酸性条件下で容易に除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの窒素保護基である。有機マグネシウム試薬Ｒ^４−ＭｇＢｒは、グリニャール反応などの当該技術分野で既知の有機金属反応を使用して得ることができる。

Ｚ_１がＣＨを表す化合物では、中間体（ＩＶ）および（ＶＩ）は、本明細書に記載のように製造されてもまたは当該技術分野で公知の従来の反応手順に従って製造されてもよい。Ｚ_１がＮを表す対応する中間体の場合も同様である。しかし、このような化合物はまた、次式に従って製造することもできる：

条件：
ａ）ＮＢＳ、ＡＣＮ、還流、３時間、７０％；ｂ）ＬｉＡｌＨ_４１ＭＴＨＦ溶液、ＴＨＦ、５℃〜室温、ｏ．ｎ．、２０％；ｃ）ＰＢｒ_３、ＤＣＭ、室温、ｏ．ｎ．、９０％；ｆ）マロン酸ジメチル、ＮａＯＭｅＭｅＯＨ溶液、ＭｅＯＨ、室温、ｏ．ｎ．、２５％；ｇ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、還流、４時間、ＨＣｌ、還流、ｏ．ｎ．；ｈ）ＤＩＥＡ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、トリ−Ｏ−トルイルホスフィン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、μｗ、１８０℃、２５分。

前述の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらを当該技術分野で既知の分割法に従って互いに分離することができる。ラセミ形態で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。その後、前記ジアステレオマー塩の形態を、例えば、選択的または分別結晶化により分離し、それからアルカリで鏡像異性体を遊離する。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替の方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体の形態はまた、反応が立体特異的に起こる場合、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体の形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は立体特異的製造法により合成される。これらの方法は、有利には鏡像異性的に純粋な出発物質を使用する。

本明細書に記載の化合物は、薬理学的実施例１に示すＦａｂＩ酵素の阻害剤である。これらのＦａｂＩ酵素阻害特性に鑑みて、本明細書に記載の化合物は、細菌感染症の治療に有用である。例えば、これらの化合物は、例えば、上気道感染症（例えば、中耳炎、細菌性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染症（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓感染症（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染症（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜後膿瘍）、ＣＮＳ感染症（例えば、脳膿瘍）、眼感染症（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、眼内炎、隔壁前（ｐｒｅｓｅｐｔａｌ）蜂巣炎および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓および尿路感染症（例えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲膿瘍、毒素性ショック症候群）、皮膚感染症（例えば、膿痂疹、毛包炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細菌性筋炎）、ならびに骨および関節感染症（例えば、化膿性関節炎、骨髄炎）などの細菌感染症の治療に有用である。さらに、化合物は、既知の抗生物質との併用に有用となり得る。

従って、本発明はまた、とりわけ細菌感染症、特に、ＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療に使用される医薬として使用される式（Ｉ）の化合物にも関する。その後、本化合物は、細菌感染症、特にＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる細菌感染症を治療する医薬の製造に使用することができる。

さらに、本発明は、治療を必要とする対象に式（Ｉ）のＦａｂＩ酵素阻害化合物を投与することを含む細菌感染症の治療方法を提供する。

治療を必要とする対象は、細菌感染症を有するまたは感染性細菌に暴露された対象であり、本発明の化合物を治療有効量投与することによりその症状を緩和することができる。例えば、治療を必要とする対象は、治療として式（Ｉ）の化合物を投与することができる感染症を有してもよい。別の例では、治療を必要とする対象は、開放創または熱傷を有してもよく、それに感染症の予防的治療として式（Ｉ）の化合物を投与することができる。通常、対象は、罹患している細菌感染症の治療を受けることになる。

対象は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓａｎｔｈｒａｃｉｓ）、シトロバクター属菌（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒｓｐ．）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｖｕｌｇａｒｉｓ）、サルモネラ属菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａｓｐ．）、セラチア属菌（Ｓｅｒｒａｔｉａｓｐ．）、シゲラ属菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａｓｐ．）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、または表皮ブドウ糖球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）によって引き起こされる細菌感染症を有してもよい。好ましくは、対象は、ＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる細菌感染症の（予防的または治療的）処置を受ける。

「治療すること」および「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、このような用語が適用される疾患、障害もしくは疾病、またはこのような疾患、障害もしくは疾病の症状の１つ以上を回復に向かわせること、緩和すること、その進行を阻止すること、またはそれらを予防することを含む、治癒的治療、対症的治療、および予防的治療を指す。

本発明の化合物の「治療有効量」とは、治療を必要とする対象に投与したとき、対象の予後を改善する、例えば、細菌感染症に伴う対象の症状の１つ以上の発症を遅延するおよび／またはその重症度を低減する量である。対象に投与される開示された化合物の量は、特定の疾患、投与方法、ならびに、全身的健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重および薬剤に対する耐性などの対象の特徴に依存する。当業者は、前述および他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。

所定の薬理学的効果をもたらすのに必要な化合物の濃度を決定するために、幾つかの生物学的アッセイの１つで化合物を試験することができる。

さらに、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として塩基付加塩または酸付加塩の形態の特定の化合物を有効量、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と均質混合物に混合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。これらの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口注射に好適な単一剤形である。

例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等の通常の液体医薬媒体；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の固体医薬担体のいずれかを使用することができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬担体は主として滅菌水を含むが、有効成分の溶解度を改善するために、他の成分を含んでもよい。注射用溶液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液、またはこれらの両方の混合物を含む医薬担体を使用することにより製造することができる。注射用懸濁剤はまた、適切な液体担体、および懸濁化剤等を使用することにより製造することができる。経皮投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択により含み、任意選択により、これに、皮膚に対する顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が少量配合される。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するおよび／または所望の組成物の製造に有用となるように選択することができる。これらの局所組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、または軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の製造により適している。

投与の容易さと投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化することがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形（Ｄｏｓａｇｅｕｎｉｔｆｏｒｍ）」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量等、ならびにこれらのそれぞれの倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｓｔｈｅｒｅｏｆ）がある。

経口投与用に、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、賦形剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、およびリン酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン、およびデンプングリコール酸ナトリウム等）、および湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の薬学的に許容される医薬品添加物および担体を用いて従来の手段で製造される固体剤形、例えば、錠剤（嚥下用とチュアブルの両方の形態）、カプセル剤またはジェルキャップ剤（ｇｅｌｃａｐｓ）の形態を取ってもよい。このような錠剤はまた、当該技術分野で周知の方法でコーティングされてもよい。

経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態を取ってもよく、またはそれらは、使用前に水および／または別の好適な液体担体と混合される乾燥品として製剤化されてもよい。このような液体製剤は、任意選択により、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性担体（例えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）、甘味剤、香味剤、マスキング剤および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段で製造されてもよい。

本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味剤は、好ましくは、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトーススクロース）、または、好ましくはサッカリン、サッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシムなどの少なくとも１種の強力な甘味剤、および、任意選択によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメルまたは蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、好都合には、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約０．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であってもよい。バルク甘味剤は、約１０％〜約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の比較的高濃度で有効に使用することができる。

低投与量製剤中の苦み成分をマスキングすることができる薬学的に許容される香味剤は、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロスグフレーバーリ、またはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。２種類の香味剤の組み合わせにより非常に良好な結果を得ることができる。高投与量製剤では、キャラメルチョコレート（ＣａｒａｍｅｌＣｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（ＭｉｎｔＣｏｏｌ）、およびファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）等の比較的強力な薬学的に許容される香味剤を必要とすることがある。各香味剤は、最終組成物中に約０．０５％〜１％（重量／体積）の範囲の濃度で存在し得る。前記強力な香味剤の組み合わせを使用することが有利である。好ましくは、製剤化中に味および／または色の変化または低下が起こらない香味剤が使用される。

式（Ｉ）の化合物は、注射、好都合には静脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射による、例えば、ボーラス注射または連続的静脈内注入による非経口投与用に製剤化されてもよい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多用量容器で提供されてもよい。それらは、油性または水性溶媒で調製した懸濁剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取ってもよく、等張化剤、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、好適な溶媒、例えば、パイロジェン非含有滅菌水と混合される粉末の形態で存在してもよい。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、カカオ脂および／または他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてもよい。

ＦａｂＩ酵素の阻害に関連する抗菌疾患の治療に関わる当業者は、以下に示す試験結果から式（Ｉ）の化合物の治療有効量を容易に決定できるであろう。一般に、治療有効用量は、治療を受ける患者の体重に対して、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えられる。治療有効用量を、１日を通して２以上の部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）の形態で適切な間隔を空けて投与することが適切な場合がある。前記部分用量は、例えば、それぞれ単位剤形当たり有効成分を約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約１〜約５００ｍｇ含有する単位剤形として製剤化されてもよい。

正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の疾病、治療される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、および全身健康状態、ならびにその患者が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。さらに、治療される患者の反応に応じておよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、前記「治療有効量」を増減し得ることが明らかである。従って、前述の有効１日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。

式（Ｉ）の化合物は、前述の適応症に使用されるか否かにかかわらず、それらが従来技術で既知の化合物と比較して、有効性が高い、毒性が低い、作用時間が長い、効力が高い、副作用の発生が少ない、容易に吸収される、および／または優れた薬物動態学的特性（例えば、高い経口バイオアベイラビリティおよび／または低いクリアランス）を有する、および／または他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を有するという利点を有し得る。

例えば、式（Ｉ）の化合物は、それらが良好なまたは改善された熱力学的溶解度（例えば、従来技術で既知の化合物と比較して；および、例えば、既知の方法および／または本明細書に記載の方法で測定した場合）を有するという利点を有し得る。式（Ｉ）の化合物はまた、それらが抗菌剤に対する広い活性スペクトル（例えば、従来技術で既知の化合物と比較して；および、例えば、既知の試験および／または本明細書に記載の試験で測定した場合、広い抗菌活性スペクトル）を有するという利点も有し得る。式（Ｉ）の化合物はまた、それらが良好なまたは改善されたｉｎｖｉｖｏ薬物動態学および経口バイオアベイラビリティを有するという利点も有し得る。それらはまた、それらが良好なまたは改善されたｉｎｖｉｖｏ有効性を有するという利点も有し得る。例えば、本発明の化合物は、静脈内製剤／投与に適用可能となり得る、従って、静脈内投与されたとき改善されたｉｎｖｉｖｏ有効性を示し得る。

式（Ｉ）の化合物は、驚くべきことに前述の利点を有し得る、または驚くべきことに従来技術で既知の化合物に匹敵し得る。特に、式（Ｉ）の化合物が、比較的大きい７員のＸ含有環の存在により、有利な特性またはさらには同等の特性を有することは驚くべきことであり得る。さらに、式（Ｉ）の特定の化合物、例えば、Ｘ含有環がＮＲ^４を含有する化合物、および特にそれが二重結合に隣接するＣＲ^４部分を含有する（例えば、ＸがＣＲ^４である）ものは、他のこのような利点（前述のものなど）を示し得る。これらの他の有利な特性のいずれかは、二重結合に隣接するＮＲ^４部分またはＣＲ^４部分の存在によるものと考えることができる。

実験部分
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＣＭ」または「ＣＨ_２Ｃｌ_２」はジクロロメタンと定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールと定義され、「ＥｔＯＨ」はエタノールと定義され、「ＭｇＳＯ_４」は硫酸マグネシウムと定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義され；ＨＡＴＵは１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェートであり；ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり；ＥＤＣＩはＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩と定義され；ＨＯＢＴは１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し；Ｋ_２ＣＯ_３は炭酸カリウムを意味し；ＮＨ_４ＯＨは水酸化アンモニウムと定義され；ＮＨ_４Ｃｌは塩化アンモニウムと定義され；Ｎ_２は窒素ガスであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。

Ａ．中間体の合成
実施例Ａ．１
ａ）

中間体（１）の製造
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｍｌ、１７．６２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍｌ、８．８１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解した溶液を撹拌し、窒素ガスで１０分間脱気した。トリ−ｏ−トルイルホスフィン（０．２７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ４７％）（０．０９９ｇ，０．４４ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をマイクロ波加熱した（１６００Ｗ、１８０℃、３５分）。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ／メタノール（８／２）の混合物（５０ｍｌ）に溶解し、短いセライトパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物を冷エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、５℃で５分間撹拌し、沈殿を濾別し、冷エタノール（３ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して、中間体（１）９５０ｍｇを得た。

ｂ）

中間体（２）の製造
トリフルオロ酢酸（２３．２ｍｌ）をＤＣＭ（４１ｍｌ）に混合した混合物に、中間体（１）（４．１ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を溶解した。反応を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾別し、減圧乾燥して、中間体（２）３．９７ｇを得た。

ｃ）

中間体（３）の製造
ＨＣｌをジオキサンに混合した混合物（４Ｍ、４８ｍｌ）中で中間体（２）を終夜トリチュレートし、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、中間体（３）３．７ｇを得た。

実施例Ａ．２
ａ）

中間体（４）の製造
Ｎ−ベンジルヘキサヒドロアゼピン−４−オン塩酸塩（２５．０ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ、１１４．７ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（４．４６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５５０ｍｌ）およびトリエチルアミン（１７．４ｍｌ、１２５．１３ｍｍｏｌ）に混合した混合物をＰａｒｒ振盪機内で、室温で終夜、水素化した。反応混合物を短いセライト（登録商標）パッドで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して、中間体（４）２３．４ｇを得た。

ｂ）

中間体（５）の製造
Ｎ_２下での反応。フェニルマグネシウムクロライド（９３．８ｍｌ、１６９ｍｍｏｌ）を中間体（４）（３０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液に０℃で滴下した後、混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌの１０％水溶液およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して、中間体（５）３９．２ｇを得た。

ｃ）

中間体（６）および

中間体（７）の製造
中間体（５）（３８．８５ｇ、１３３．３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３５％水溶液、２００ｍｌ）に溶解した溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３固体を少量ずつ添加した（ｐＨ＝９〜１０になるまで）後、それをＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物を（シリカゲル２０〜４５μｍ、１０００ｇ、移動相（ＮＨ_４ＯＨ１％、ＤＣＭ９３％、ＭｅＯＨ７％））での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（６）および中間体（７）を得た。

実施例Ａ．３
ａ）

中間体（８）の製造
Ｎ_２下での反応。ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（６．３５ｍｌ、９．３１ｍｍｏｌ）を−２０℃でジイソプロピルアミン（１．４３ｍｌ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に滴下した後、混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。次いで、中間体（４）（１．９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を−７８℃で添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）−アミノ］−５−クロロピリジン（３．８ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で添加した後、混合物を室温に到達させ、終夜撹拌し、濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２０〜４５μｍ、４５０ｇ、移動相（ヘプタン８０％、酢酸エチル２０％））により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（８）１．３４ｇを得た。

ｂ）

中間体（９）の製造
Ｎ_２下での反応。中間体（８）（０．２４ｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液およびベンジル亜鉛ブロマイドのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、３．３４ｍｌ、１．６７ｍｍｏｌ）を１０分間窒素通気して脱気した後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．１０２ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間マイクロ波加熱し、室温に冷却し、水および酢酸エチルを添加し、混合物を短いセライトパッドで濾過し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。短いシリカゲルカートリッジでヘプタンの混合物からヘプタン／ＥｔＯＡｃ９０／１０を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した）。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（９）０．１１を得た。

ｃ）

中間体（１０）の製造
中間体（９）（０．１１ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．３ｍｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に混合した混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＫ_２ＣＯ_３（１０％水溶液）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して、中間体（１０）０．０５８ｇを得た。

実施例Ａ．４
ａ）

中間体（１１）の製造
Ｎ_２下での反応。３−クロロフェニルマグネシウムブロマイド（１００ｍｌ、５０．０ｍｍｏｌ）を、中間体（４）（８．９ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）溶液に０℃で滴下した後、混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（１０％水溶液）およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物はシリカゲルカートリッジ［１５〜４０μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ８０／２０〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ６０／４０）］でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（１１）４．４ｇを得た。

ｂ）

中間体（１２）および

中間体（１３）の製造
中間体（１１）（４．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液（３５％、２２ｍｌ）に溶解した溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３固体を少量ずつ添加した（ｐＨ＝９〜１０になるまで）後、それをＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。水層を蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、濾過した。それを最初の抽出で集め、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル（１５〜４０μｍ、９０ｇ、ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９０／１０／０．５）でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、蒸発乾固した。残留物を［シリカゲル１５〜４０μｍ、３００ｇ、移動相（ＮＨ_４ＯＨ０．５％、ＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％）］での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（１２）１ｇおよび中間体（１３）０．４ｇを得た。

実施例Ａ．５
ａ）

中間体（１４）の製造
Ｎ_２下での反応。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ、３．５２ｍｌ、５．６３ｍｍｏｌ）を−７８℃でチアゾール（０．３６６ｍｌ、５．１６ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液に滴下し、混合物を３０分間撹拌した。中間体（４）（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を添加した後、混合物を撹拌し、２時間、室温に到達させた。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物を分取液体クロマトグラフィー（シリカゲル１５〜４０μｍ、２５ｇ、移動相（ヘプタン７０％、ＥｔＯＡｃ３０％））により精製し、中間体（１４）１．０５ｇを得た。

ｂ）

中間体（１５）および

中間体（１６）の製造
中間体（１４）（７１０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）をアセトニトリル（６ｍＬ）中で２日間還流撹拌した。溶媒を蒸発させた。水およびＤＣＭを添加した。Ｋ_２ＣＯ_３粉末を添加して、水層を塩基性化し、有機層を除去した。水層をＫ_２ＣＯ_３で飽和させた後、水層を再度ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をシリカゲル（１５〜４０μｍ、２５ｇ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製、分離して、中間体（１５）１３７ｍｇおよび中間体（１６）６５ｍｇを得た。

実施例Ａ．６
ａ）

中間体（１７）の製造
Ｎ_２下での反応。３−（トリフルオロメチル）フェニルマグネシウムブロマイド（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル１０ｍｌに添加）を中間体（４）（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃で滴下した後、混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（１０％水溶液）およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。精製はシリカゲル（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ８５／１５〜）でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、濃縮し、中間体（１７）５２０ｍｇを得た。

ｂ）

中間体（１８）および

中間体（１９）の製造
中間体（１７）（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３７％水溶液、１５ｍｌ）に溶解した溶液を３０分間還流撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３固体を少量ずつ添加した（ｐＨ＝９〜１０になるまで）後、それをＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物を、（シリカゲル５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ、移動相（ＮＨ_４ＯＨ０．２％、ＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％からＮＨ_４ＯＨ１．２％、ＤＣＭ８８％、ＭｅＯＨ１２％への勾配））での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（１８）１４０ｍｇおよび中間体（１９）４２ｍｇを得た。

実施例Ａ．７
ａ）

中間体（２０）の製造
Ｎ_２下での反応。３−クロロ−５−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（５ＭＴＨＦ溶液）（１４．１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を中間体（４）（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴下した後、混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（１０％水溶液）およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。精製はシリカゲル（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ８５／１５〜）でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、濃縮し、中間体（２０）９００ｍｇを得た。

ｂ）

中間体（２１）および

中間体（２２）の製造
中間体（２０）（９００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３７％水溶液、３０ｍｌ）に溶解した溶液を３０分間還流撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３固体を少量ずつ添加した（ｐＨ＝９〜１０になるまで）後、それをＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物を（シリカゲル５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ）、移動相（ＮＨ_４ＯＨ０．２％、ＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％からＮＨ_４ＯＨ１％、ＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％への勾配）での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。２つの画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（２１）２９０ｍｇおよび中間体（２２）８０ｍｇを得た。

実施例Ａ．８
ａ）

中間体（２３）の製造
Ｎ_２下での反応。３−クロロ−５フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（０．５ＭＴＨＦ溶液、１８．７ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）を、中間体（４）（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴下した後、混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（１０％水溶液）およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。精製はシリカゲル（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ８５／１５〜）でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（２３）６５０ｍｇを得た。

ｂ）

中間体（２４）および

中間体（２５）の製造
中間体（２３）（８００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３７％水溶液、２５ｍｌ）に溶解した溶液を３０分間還流撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３固体を少量ずつ添加した（ｐＨ＝９〜１０になるまで）後、それをＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。粗生成物を（シリカゲル５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ、移動相（ＮＨ_４ＯＨ０．２％、ＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％からＮＨ_４ＯＨ１％、ＤＣＭ９０％、ＭｅＯＨ１０％への勾配））での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。２つの画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（２４）３２５ｍｇおよび中間体（２５）９０ｍｇを得た。

実施例Ａ．９
ａ）

中間体（２６）の製造
Ｎ_２下での反応。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、１０．５５ｍｌ、１６．８８ｍｍｏｌ）を−７８℃で２−ブロモチオフェン（１．５ｍｌ、１５．４７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７．５ｍｌ）溶液に滴下した後、混合物を３０分間撹拌した。中間体（４）（３ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７．５ｍｌ）溶液を添加した。混合物を撹拌し、２時間室温に到達させた。水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物を（シリカゲル１５〜４０μｍ、９０ｇ、移動相（ヘプタン８０％、ＥｔＯＡｃ２０％））での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（２６）２．６５ｇを得た。

ｂ）

中間体（２７）の製造
中間体（２６）（６．３ｇ，２１．１８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）を酢酸（４５ｍＬ）中で４５分間還流撹拌した。溶媒を蒸発させた。水およびＤＣＭを添加した。Ｋ_２ＣＯ_３粉末を添加して塩基性化し、有機層を除去した。水層をＫ_２ＣＯ_３粉末で飽和させ、ＤＣＭとメタノールとの溶媒混合物（９５／５）で抽出した。両方の有機相を合わせ、蒸発乾固し、シリカゲル（１５〜４０μｍ、１００ｇ）でＤＣＭ／メタノール／ＮＨ_４ＯＨ（９２／７／１）の溶媒混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、中間体（２７）を得た。

実施例Ａ．１０
ａ）

中間体（２９）の製造
Ｎ_２下での反応。ブロモ（２，３−ジクロロフェニル）マグネシウム（３．７５ｇ、１５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル２０ｍｌに添加）を、中間体（４）（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴下した後、混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（１０％水溶液）およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ８０／２０から結晶化し、風乾し、中間体（２９）７００ｍｇを得た。

ｂ）

中間体（３０）および

中間体（３１）の製造
中間体（２９）（７００ｍｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３７％水溶液、２０ｍｌ）に溶解した溶液を３０分間還流撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３固体を少量ずつ添加した（ｐＨ＝９〜１０になるまで）後、それをＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。粗生成物を（シリカゲル５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ、移動相（ＮＨ_４ＯＨ０．２％、ＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％からＮＨ_４ＯＨ１．１％、ＤＣＭ８９％、ＭｅＯＨ１１％への勾配））での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（３０）および第２の画分を得た。第２の画分を（シリカゲル５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ、移動相（ＮＨ_４ＯＨ０．２％、ＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％からＮＨ_４ＯＨ１．１％、ＤＣＭ８９％、ＭｅＯＨ１１％への勾配））での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（３１）を得た。

実施例Ａ．１１
ａ）

中間体（３２）の製造
Ｎ_２下での反応。ブロモ［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］マグネシウム（１．１ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル１０ｍｌに添加）を、中間体（４）（０．６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に０℃で滴下した後、混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（１０％水溶液）およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。精製はシリカゲル（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ８０／２０〜）でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、濃縮して、中間体（３２）２５０ｍｇを得た。

ｂ）

中間体（３３）および

中間体（３４）の製造
中間体（３２）（２４０ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（３７％水溶液、１０ｍｌ）に溶解した溶液を３０分間還流撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、Ｋ_２ＣＯ_３固体を少量ずつ添加した（ｐＨ＝９〜１０になるまで）後、それをＤＣＭで２回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物（１３６ｍｇ）を、シリカゲル（１５〜４０μｍ、２５ｇ）でＤＣＭ／メタノール／アセトニトリル（９２／７／１）の溶媒混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体（３３）８６ｍｇおよび中間体（３４）３３ｍｇを得た。

実施例Ａ．１２
ａ）

中間体（３５）の製造
Ｎ_２下での反応。ブロモ［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］マグネシウム（３．６３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル１５ｍｌに添加）を、中間体（４）（１．９５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で滴下した後、混合物を５℃で３時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（１０％水溶液）およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。精製は、シリカゲル（４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ８０／２０〜）でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、濃縮し、中間体（３５）５５０ｍｇを得た。

ｂ）

中間体（３６）および

中間体（３７）の製造
中間体（３５）（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏ）および濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を酢酸（４．５ｍＬ）中で終夜、還流撹拌した。溶媒を蒸発させた。水およびＤＣＭを添加した。Ｋ_２ＣＯ_３粉末を添加して塩基性化した。有機層を除去し、蒸発させ、粗生成物（３５０ｍｇ）を（シリカゲル５μｍ、１５０×３０．０ｍｍ、移動相（ＮＨ_４ＯＨ０．２％、ＤＣＭ９８％、ＭｅＯＨ２％からＮＨ_４ＯＨ１．２％、ＤＣＭ８８％、ＭｅＯＨ１２％への勾配））での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。２つの画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（３６）１４０ｍｇおよび中間体（３７）６３ｍｇを得た。

実施例Ａ．１３

中間体（３８）の製造
ヘキサヒドロ−１−（フェニルメチル）−４Ｈ−アゼピン−４−オン、塩酸塩（５６ｇ、２３３ｍｍｏｌ）をＮａ_２ＣＯ_３（飽和水溶液、１０００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に添加した。混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物および二炭酸ｔｅｒｔ−ブチル（６６ｇ、３００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）中で、室温（０．４ＭＰａ）でＰｄ（ＯＨ）_２（１５ｇ）を触媒として用いて水素化した。水素（１当量）の消費後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ３／１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（３８）４９ｇを得た。

実施例Ａ．１４
ａ）

中間体（３９）の製造
Ｍｇ（０．３４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシベンゼン（１．１ｍｌ、９．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液、数滴、およびヨウ素（０．０１ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、窒素供給、漏斗、および還流冷却器を備えた無水三口フラスコに導入した。反応が開始するまで混合物を穏やかに加熱した後、残りの１−ブロモ−３−メトキシベンゼン溶液を、還流が維持される速度で滴下した。ヨウ素が完全に消失するまで（約１時間）撹拌し続けた。次いで、混合物を０℃に冷却した。中間体（３８）（２．０ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を混合物に添加した。反応混合物を氷浴で撹拌した後、室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、室温で終夜撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０／１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（３９）２．３ｇを得た。

ｂ）

中間体（４０）の製造
中間体（３９）（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を０℃で滴下した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した（＜３５℃）。混合物を飽和食塩水（２０ｍＬ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（５ｇ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ３０／１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（４０）０．２ｇを得た。

実施例Ａ．１４と同じ手順を使用して次の化合物を製造したが、ここでは、１−メトキシ−３−メチルベンゼンの代わりに、それぞれ１−ブロモ−２−メチルベンゼン、２−ブロモ−４−フルオロ−１−メトキシベンゼン、１−ブロモ−４−クロロベンゼン、１−ブロモ−２−メトキシベンゼン、２−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルベンゼン、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン、１−ブロモ−３−メトキシベンゼン、１−ブロモ−３−クロロベンゼンまたは１−ブロモ−２−クロロベンゼンを使用した。

実施例Ａ．１５
ａ）

中間体（５３）の製造
１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（１．４８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を窒素下、−７８℃で３０分間撹拌した後、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、３．５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で５〜１０分間にわたり滴下し、形成した混合物を３０分間撹拌した。次いで、中間体（３８）（１．５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をシリンジで添加した。添加後、冷却浴を取り除いた。反応混合物を１時間撹拌した後、１ＮＨＣｌ（２００ｍｌ）で反応停止した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０／１）でのカラムクロマトグラフにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（５３）１．５４ｇを得た。

ｂ）

中間体（５４）の製造
中間体（５３）（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を０℃で滴下した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した（＜３５℃）。混合物を飽和食塩水（５ｍＬ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（５ｇ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ３０／１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（５４）０．６ｇを得た。

実施例Ａ．１５と同じ手順を使用して次の化合物を製造したが、ここでは、１−ブロモ−２−フルオロベンゼンの代わりに、それぞれ２−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシベンゼンまたは２−ブロモ−１，４−ジメチルベンゼンを使用した。

実施例Ａ．１６
ａ）

中間体（５７）の製造
中間体（３８）（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンリチウム塩（２３ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−５０℃で０．５時間撹拌した。ヨードメタン（６．５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和食塩水１００ｍｌで反応停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ９／１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（５７）３ｇを得た。

ｂ）

中間体（５８）の製造
中間体（５７）（１．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ブロモフェニルマグネシウム（３．７ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和食塩水５０ｍｌで反応停止した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１／１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（５８）０．５ｇを得た。

ｃ）

中間体（５９）の製造
中間体（５８）（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（１０ｍｌ、６ｍｏｌ／Ｌ水溶液）に混合した混合物を終夜還流した。溶媒を減圧留去した。残留物を水２０ｍｌで溶解した。形成した溶液をＫ_２ＣＯ_３でｐＨ１０に塩基性化した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、濃縮し、中間体（５９）０．３ｇを得た。

実施例Ａ．１７

中間体（６０）の製造
中間体（４５）（４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中で、４０℃（０．１ＭＰａ）でＰｔＯ_２（０．５ｇ）を触媒として用いて水素化した。水素（１当量）の消費後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ４０／１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（６０）１ｇを得た。

実施例Ａ．１８
ａ）

中間体（６１）の製造
水素化ホウ素ナトリウム（０．３５ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を、中間体（３８）（２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に窒素流通下、０℃でゆっくり添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れた。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾別し、濃縮し、中間体（６１）１．６２ｇを得た。

ｂ）

中間体（６２）の製造
メタンスルホニルクロライド（０．８８ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、中間体（６１）（１．８８ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．６４ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に滴下した。溶液を室温で２時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾別し、濃縮し、中間体（６２）２．５３ｇを得た。生成物をさらに精製することなく使用した。

ｃ）

中間体（６２ａ）の製造
Ｎ_２下での反応。水素化ナトリウム（６０％鉱油分散体、０．０８２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を５℃でピラゾール（０．１４ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に少量ずつ添加し、混合物を３０分間撹拌した。中間体（６２）（０．５０６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温に到達させ、終夜撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固し、中間体（６２ａ）４４６ｍｇを得た。残留物をそのまま次の工程に使用した。

ｄ）

中間体（６３）の製造
ＴＦＡ（１．２３ｍＬ、１５．９７ｍｍｏｌ）を中間体（６２ａ）（０．４４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、水およびＤＣＭを添加し、Ｋ_２ＣＯ_３１０％を添加して塩基性化し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固し、中間体（６３）７８ｍｇを得た。

実施例Ａ．１８と同じ手順を使用して次の化合物を製造したが、ここでは、１Ｈ−ピラゾールの代わりに、それぞれ１Ｈ−ピロールまたは１Ｈ−［１，２，３］トリアゾールを使用した。

実施例Ａ．１９
ａ）

中間体（６６）の製造
中間体（３８）（３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ブロモメチルマグネシウム（５．６４ｍＬ、１６．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。形成した混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物は、シリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００／１）でのカラムクロマトグラフィーによる精製であった。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（６６）１．７４ｇを得た。

ｂ）

中間体（６７）の製造
中間体（６６）（１．５ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のベンゼン（５０ｍＬ）溶液に、三塩化アルミニウム（４．３７ｇ、３２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。形成した混合物を終夜還流した。反応混合物を氷に注ぎ入れた。形成した溶液をｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物は、シリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１０／１）でのカラムクロマトグラフィーによる精製であった。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体（６７）５２０ｍｇを得た。

ヘキサヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−アゼピン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、ヘキサヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン、４，４−ジフルオロヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピンなどの、最終化合物の製造に使用した幾つかの中間化合物は市販されている。

Ｂ．最終化合物の合成
実施例Ｂ．１

化合物（１）の製造
中間体（２）（０．１９２ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、中間体（７）（０．１５ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１３３ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０９３６ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９３ｍｌ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）に混合した混合物を室温で終夜撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物をエタノールに溶解し、濾別し、乾燥し（減圧）、化合物（１）を得た。

実施例Ｂ．２

化合物（６）の製造
中間体（４０）（０．９８ｍｍｏｌ）、中間体（２）（１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｇ）およびＨＡＴＵ（０．４ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に混合した混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ）に添加し、水（２０ｍｌ×２）で洗浄した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ５／１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、化合物（６）０．０７ｇを得た。

実施例Ｂ．３

化合物（１０）の製造
中間体（４５）（２．０３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、中間体（２）（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に混合した混合物に、ＤＩＰＥＡ（８ｍｌ、８４６ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃で滴下した。添加が終了した後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で分配し、水層をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶離液：ＥｔＯＡｃ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃから結晶化し、化合物（１０）１．５ｇを得た。

実施例Ｂ．４

化合物（１１）の製造
ヘキサヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−１，４−ジアゼピン（０．０８５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、中間体（２）（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．０７８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）およびＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ入れた。有機層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し；濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶化し、濾別し、６０℃で減圧乾燥した。残留物を７０℃で減圧乾燥し、化合物（１１）（ｍｐ＝１５６℃）０．０７９ｇを得た。

実施例Ｂ．５

化合物（２７）の製造
中間体（４２）（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、中間体（２）（２．７ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１．５５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に混合した混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で処理し、得られた混合物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０／１）でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、化合物（２７）１ｇを得た。

実施例Ｂ．６

化合物（２８）の製造
中間体（６７）（０．１３ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）、中間体（２）（０．２５１ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１４５ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１０２ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４４５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に混合した混合物を室温で終夜撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加した。形成した混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物は、シリカゲル（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２０／１）でのカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣによる精製であった。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、化合物（２８）５５ｍｇを得た。

表Ｆ−１に、上記実施例の１つに従って製造した化合物を記載する。

Ｃ．化合物の同定
Ｃ１．ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣＭＳ−キャラクタリゼーションに、次の方法を使用した。

一般的手順Ａ
ＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備え、カラムを４０℃の温度に保持するＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ検出器に導いた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン源と共に構成された。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、イオン源温度は、Ｑｕａｔｔｒｏ（トリプル四重極型質量分析装置、Ｗａｔｅｒｓ製）で１３０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−ＭｉｃｒｏｍａｓｓＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。

方法１
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）で、流速０．３５ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：７ｍＭ酢酸アンモニウム９５％／アセトニトリル５％；移動相Ｂ：アセトニトリル１００％）を使用して、Ａ９０％およびＢ１０％（０．５分間保持）から、３．５分でＡ８％およびＢ９２％に変化させ、２分間保持し、０．５分で初期条件に戻し、１．５分間保持する勾配条件を実施した。注入量２μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延（ｉｎｔｅｒｓｃａｎｄｅｌａｙ）を使用して、０．２秒で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。

方法２
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）で、流速０．３４３ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：７ｍＭ酢酸アンモニウム９５％／アセトニトリル５％；移動相Ｂ：アセトニトリル１００％）を使用して、Ａ８４．２％およびＢ１５．８％（０．４９分間保持）から、２．１８分でＡ１０．５％およびＢ８９．５％に変化させ、１．９４分間保持し、０．７３分で初期条件に戻し、０．７３分間保持する勾配条件を実施した。注入量２μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して、０．２秒で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。

方法３
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、ＨａｌｏＣ１８カラム（２．７μｍ、４．６×５０ｍｍ）で、流速１．８ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＦＡ）；移動相Ｂ：アセトニトリル（０．０５％ＦＡ）を使用して、時間０から１分までＡ９５％およびＢ５％からＡ５％およびＢ９５％に変化させた後、１分間保持し、その後、１分でＡ９５％に戻し、０．５分間保持する勾配条件を実施した。注入量２μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して、０．２秒で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。

Ｃ２．融点
直線温度勾配を有する熱板、スライドポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコフラー（Ｋｏｆｌｅｒ）ホットベンチを用いて、多くの化合物の融点を得た。

示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を使用して、多くの化合物の融点を測定した。融点は、１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は４００℃であった。

残りの融点は、開放毛細管を使用して測定した。

Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１ＦａｂＩ酵素阻害：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ。
半分の面積の３８４ウェルのマイクロタイタープレートで、ＦａｂＩ酵素阻害アッセイを行った。１００ｍＭＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−２イミノ二酢酸）、２５０μＭクロトニル−ＣｏＡ、６２５μＭＮＡＤＨおよび５０μｇ／ｍｌ黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３ＦａｂＩを含有するアッセイ混合物４０μｌ中で化合物を評価した。阻害剤は、通常、５０〜０．３９μＭの範囲であった。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、２００ｍＭＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ９．０）を添加してｐＨをシフトさせることにより反応を停止させた。３４０での吸光度の変化を測定することにより、ＮＡＤＨの消費を監視した。サンプルの読みを陰性対照（化合物非含有）および陽性（酵素非含有）対照の読みと比較することにより、化合物の酵素活性阻害率を求めた。最良適合曲線を最小二乗法により適合させる。これから、酵素活性の５０％阻害が生じるＩＣ_５０値（μｇ／ｍｌで示す）を得た。

Ｄ．２様々な細菌株に対する化合物の抗菌活性を試験するＩｎｖｉｔｒｏ方法
感受性試験用細菌懸濁液の調製
次の細菌を使用した：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ７００７８８、および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ３５２１８。この試験に使用した細菌は、滅菌脱イオン水で調製したミュラー・ヒントンブロス（Ｄｉｆｃｏカタログ番号０７５７−１７）１００ｍｌを含有するフラスコ内で、３７℃で振盪しながら終夜増殖させた。保存菌株は使用するまで−７０℃で貯蔵した。
細菌を５％ヒツジ血液（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号２５４０５３）を含有するトリプティックソイ寒天プレートで、３５℃、好気条件で１８〜２４時間インキュベートした（第１継代）。第２継代では、新鮮ミュラー・ヒントンブロスに５〜１０コロニーを接種し、好気条件での濁度（対数期に達する）に達するまで、３５℃で終夜増殖させる。次いで、細菌懸濁液をマクファーランド０．５の濃度に調節し、ミュラー・ヒントン液体培地で１：１００にさらに希釈する。これを接種菌液として使用する。

結果（ＳＴＡＡＴＣＣ２９２１３に関する）を下記の表Ｄ２に示す。

抗菌感受性試験：ＩＣ_９０測定
微量液体希釈法により、化合物の２倍希釈系列を含有し、５×１０^５ＣＦＵ／ｍｌの細菌（ＣＬＳＩガイドラインに準拠した標準的接種菌量）を接種した最終容量０．１ｍｌのミュラー・ヒントンブロスを有する９６ウェルフォーマット（平底マイクロタイタープレート）でＭＩＣアッセイを行った。阻害剤は、通常、６３〜０．４９μＭの範囲である。アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１．２５％（最大許容ＤＭＳＯ濃度＝６％）であった。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する化合物の活性に対するヒト血清の効果を試験するアッセイでは、最終濃度１０％となるようにヒト血清を添加した。プレートを３５℃で１６〜２０時間インキュベートした。インキュベート終了時に、細菌の増殖を蛍光定量的に定量した。このために、全ウェルにレサズリンを添加して、プレートを再インキュベートした。インキュベート時間は、細菌の種類に依存する。青色から桃色への変色は、細菌の増殖を示した。コンピュータ制御蛍光光度計（ＦｌｕｏｒｏｓｋａｎＡｓｃｅｎｔＦＬ，Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）で励起波長５４０ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍにて蛍光を読み取った。化合物により達成された増殖阻害％は、標準的な方法により算出した。ＩＣ_９０（μｇ／ｍｌで示す）は、細菌増殖の９０％阻害濃度と定義された。ＱＣ認可のため、標準化合物のパネルも同時に試験した。

結果を下記の表Ｄ２に示す（ＳＴＡ＋１０％ＨＳ）。

細胞毒性アッセイ
ＭＴＴアッセイを使用して、化合物の細胞毒性を評価した。９６ウェルプレート中で増殖したヒトＨｅｌａＭ細胞を、被験化合物の希釈系列（最終量０．２ｍｌ）に暴露し、３７℃および５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートした。阻害剤は、通常、２５〜０．８μＭの範囲である。アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、テトラゾール）が添加され、生細胞中でのみ紫色のホルマザンに還元された。２−プロパノール１００μｌを添加することによりホルマザン結晶の可溶化を達成した。紫色を呈する還元されたホルマザンの吸光度を５４０ｎｍおよび６９０ｎｍで測定することにより、細胞生存度を求めた。６９０ｎｍで測定した吸光度を５４０ｎｍでの吸光度から自動的に引き、非特異的吸収の影響を排除した。化合物によって達成される細胞毒性率を標準的方法により算出した。細胞毒性は、ＣＣ_５０、即ち、細胞生存度の５０％低下を引き起こす濃度として報告する。

結果を下記の表Ｄ２に示す（ＴＯＸＨＥＬＡＭ）。

実施例Ｅ．
Ｅ．１熱力学的溶解度／水溶液に対する溶解度
ｐＨ溶解性試験を周囲温度で４日間行った。特定の緩衝液に対する最大溶解度を測定するために、飽和溶解度試験を行った。飽和点に達するまで、化合物を各緩衝液に添加した。この後、周囲温度で４日間フラスコを振盪した。４日後、溶液を濾過して、ＵＰＬＣに注入し、一般的なＨＰＬＣ法を使用して濃度を測定した。

結果

Ｅ．２抗菌活性スペクトル
好気性細菌に対する臨床検査標準委員会（ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）方法（ＣＬＳＩＭ０７−Ａ８）（ＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓＩｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００９．Ｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｄｉｌｕｔｉｏｎａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｓｆｏｒｂａｃｔｅｒｉａｔｈａｔｇｒｏｗａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ．ＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＭ０７−Ａ８，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．２参照）に準拠し、ヘモフィリス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｓ）試験培地（ＨＴＭ）ブロスを使用したインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａ）以外の大部分の生物に関しては、カチオン調節されたミュラー・ヒントンブロス（ＣＡ−ＭＨＢ）培地を用いて微量液体希釈法により、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。個々の生物についての説明は、表に記載している。可能な場合、ＡＴＣＣ標準株を試験した。

約５×１０^５ＣＦＵ／ｍＬの最終接種菌液が得られるように、感受性試験用の接種菌液濃度を標準化した。ブロスＭＩＣは、３５℃〜３７℃で１６〜２４時間（種に依存する）インキュベートした後、目に見える増殖を抑制する薬剤の最低濃度として測定した。

化合物の保存溶液は、濃度１ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液として調製した。リネゾリドは、濃度２ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液として調製した。全化合物の保存溶液をＣＡ−ＭＨＢで希釈し、試験する生物の感受性に応じて一定の範囲の２倍希釈を得た。

結果（得られた場合）

Ｅ．３ＩｎＶｉｖｏ薬物動態学および経口バイオアベイラビリティ
実施例の化合物のｉｎｖｉｖｏ薬物動態学および経口バイオアベイラビリティは、単回静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラス投与および経口（ｐ．ｏ．）投与後、雄性Ｓｗｉｓｓマウス（摂餌）で調べた／調べる。ｉ．ｖ．およびｐ．ｏ．溶液製剤用に、化合物を２０％ＨＰ−β−ＣＤ溶液に溶解した／溶解する。製剤のｐＨは、ｐＨ約４であった／である。全ｉ．ｖ．製剤は等張であった。

結果

Ｅ．４ＩｎＶｉｖｏ有効性
腹腔内感染したマウスを処置することにより抗菌性化合物のｉｎｖｉｖｏ効果を試験するという概念は、肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ）に対するオプトヒンに関して１９１１年に導入された（ＭｏｒｇｅｎｒｏｔｈａｎｄＬｅｖｙ，１９１１）。このモデルは、その使用が容易で、実験期間が短く、感染の再現性があり、エンドポイントが単純であるため広く用いられている。

方法
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）株ＡＴＣＣ２９２１３を使用して、雌性Ｓｗｉｓｓアルビノマウスを感染させる。ブレインハートインフュージョン（ＢｒａｉｎＨｅａｒｔＩｎｆｕｓｉｏｎ）（ＢＨＩ）ブロス細菌培養を感染前日に接種し、３７℃で終夜インキュベートし、新鮮ＢＨＩブロスで所望の濃度に希釈する。約５×１０^９コロニー形成単位（ＣＦＵ）の腹膜内（ｉ．ｐ．）注射を、腹部の外側下腹部のいずれかに行う。接種後、マウスをケージ内で飼育し、感染症の徴候の発現または死亡を毎日観察する。マウスの処置には、ｐ．ｏ．経路とｉ．ｖ．経路の両方を使用することができ、各マウスは個々に強制経口投与でまたは注射で処置する。このモデルでは、溶液剤と懸濁剤の両方を試験する。感染過程および治療効果の監視に使用したパラメータは、感染後３日間にわたる動物の死亡または生存である。死亡は毒性副作用によって起こる可能性もあるため、最大用量の被験化合物で処置したマウス３匹からなる非感染対照群も含まれる。

結果
本発明／実施例の化合物は、優れたｉｎｖｉｖｏ有効性を示し、例えば、化合物は、（上記試験後の）生存％で測定される特性を示し得る。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］
式（Ｉ）
｛式中、
は、前記２つの
結合の一方だけが単結合または二重結合のいずれかを表し、他方の
結合が単結合を表す基を表し；
Ｘは炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、
結合は両方とも単結合を表し；
Ｚ _１はＣＨまたはＮを表し；
Ｒ ^１は水素、Ｃ _１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ ^２は水素、Ｃ _１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ ^３は水素、Ｃ _１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ ^４は水素、Ｃ _１〜６アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されたＣ _１〜６アルキル、またはヘテロアリールで置換されたＣ _１〜６アルキルであり；
前記置換基Ｒ ^３とＲ ^４が隣接する位置にある場合、前記Ｒ ^３とＲ ^４は一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成してもよいが、但し、Ｘは炭素を表し、前記２つの
結合は単結合を表すものとし；
アリールは、フェニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１〜４アルキル、ポリハロＣ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４アルキルオキシ、ポリハロＣ _１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノからそれぞれ個々に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり；
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４アルキルオキシ、Ｃ _１〜４アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい｝
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２］ＸがＣを表し、前記２つの
結合の一方が二重結合を表す（且つ、他方は単結合を表す）；または
ＸがＮを表す（この場合、前記
結合は両方とも単結合を表す）、
上記［１］に記載の化合物。
［３］前記Ｘ含有環が：
を表す、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［４］Ｚ _１がＣＨを表し；
Ｒ ^１が水素またはＣ _１〜４アルキルであり；
Ｒ ^２が水素またはＣ _１〜４アルキルである；
上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］
は、前記２つの
結合の一方だけが単結合または二重結合のいずれかを表し、他方の
結合が単結合を表す基を表し；
Ｘは炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、
結合は両方とも単結合を表し；
Ｒ ^１は水素であり；
Ｒ ^２は水素であり；
Ｒ ^３は水素、Ｃ _１〜６アルキル、またはハロであり；
Ｒ ^４はハロ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールで置換されたＣ _１〜６アルキルであり；
前記置換基Ｒ ^３とＲ ^４が隣接する位置にある場合、前記Ｒ ^３とＲ ^４は一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成してもよいが、但し、Ｘは炭素を表し、前記２つの
結合は単結合を表すものとし；
アリールは、フェニル；ハロ、Ｃ _１〜４アルキル、ポリハロＣ _１〜４アルキル、Ｃ _１〜４アルキルオキシ、およびポリハロＣ _１〜４アルキルオキシからそれぞれ個々に選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールはチオフェニル、ピロリル、チアゾリル、またはトリアゾリルである；
上記［１］もしくは上記［４］（もしくは、適切な場合、上記［２］もしくは上記［３］）に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［６］Ｒ ^１が水素であり、Ｒ ^２が水素である、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］Ｒ ^３が水素を表す、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］Ｒ ^３がＣ _１〜４アルキルまたはハロを表す、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］Ｒ ^４がアリールである、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］Ｒ ^４がヘテロアリールである、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１１］Ｒ ^４が、アリールで置換されたＣ _１〜６アルキルである、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］Ｘが炭素を表し、前記２つの
結合が単結合を表し、Ｒ ^３とＲ ^４が隣接する位置にあり、一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成する、上記［１］または上記［４］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］薬学的に許容される担体、および治療活性量の上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
［１４］治療活性量の上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と均質混合する、上記［１３］に記載の医薬組成物の製造方法。
［１５］医薬として使用される、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
［１６］細菌感染症の治療に使用される、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
［１７］前記細菌感染症がＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる、上記［１６］に記載の化合物。
［１８］（ｉ）式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、
（ｉｉ）式（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより、
（式中、Ｘ ^ａ１は好適な脱離基を表し、前記他の整数は上記［１］に記載の通りである）
；または；必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、もしくは逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基に変換する、
上記［１］に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。

Claims

式（Ｉ）
｛式中、
ＸがＣＨを表し、前記２つの
結合の一方が二重結合を表す（且つ、他方は単結合を表す）；または
ＸがＮＨを表す（この場合、前記
結合は両方とも単結合を表す）、
前記Ｘ含有環はＲ^３およびＲ^４で置換されており；
Ｚ_１はＣＨまたはＮを表し；
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ^２は水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されたＣ_１〜６アルキル、またはヘテロアリールで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
前記置換基Ｒ^３とＲ^４が隣接する位置にある場合、前記Ｒ^３とＲ^４は一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成してもよいが、但し、ＸはＣＨ_２を表し、前記２つの
結合は単結合を表すものとし；
アリールは、フェニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、ポリハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、ポリハロＣ_１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノからそれぞれ個々に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり；
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい｝
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩（ただし、以下の化合物
およびその薬学的に許容される酸付加塩を除く）。
前記Ｘ含有環が：
を表す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
Ｚ_１がＣＨを表し；
Ｒ^１が水素またはＣ_１〜４アルキルであり；
Ｒ^２が水素またはＣ_１〜４アルキルである；
請求項１または請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
ＸがＣＨを表し、前記２つの
結合の一方が二重結合を表す（且つ、他方は単結合を表す）；または
ＸがＮＨを表す（この場合、前記
結合は両方とも単結合を表す）、
前記Ｘ含有環はＲ^３およびＲ^４で置換されており；
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはハロであり；
Ｒ^４はハロ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
前記置換基Ｒ^３とＲ^４が隣接する位置にある場合、前記Ｒ^３とＲ^４は一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成してもよいが、但し、ＸはＣＨ_２を表し、前記２つの
結合は単結合を表すものとし；
アリールは、フェニル；ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、ポリハロＣ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、およびポリハロＣ_１〜４アルキルオキシからそれぞれ個々に選択される１個または２個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールはチオフェニル、ピロリル、チアゾリル、またはトリアゾリルである；
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
Ｒ^１が水素であり、Ｒ^２が水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
Ｒ^３が水素を表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
Ｒ^３がＣ_１〜４アルキルまたはハロを表す、請求項１、および３〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
Ｒ^４がアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
Ｒ^４がヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
Ｒ^４が、アリールで置換されたＣ_１〜６アルキルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
ＸがＣＨ_２を表し、前記２つの
結合が単結合を表し、Ｒ^３とＲ^４が隣接する位置にあり、一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成する、請求項１および請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
以下から選択される化合物：
またはその薬学的に許容される酸付加塩。
薬学的に許容される担体、および治療活性量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物。
細菌感染症の治療に使用される、請求項１３に記載の医薬組成物。
前記細菌感染症がＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる、請求項１４に記載の医薬組成物。
治療活性量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を薬学的に許容される担体と均質混合する、請求項１４に記載の医薬組成物の製造方法。
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物。
細菌感染症の治療に使用される、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記細菌感染症がＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる、請求項１８に記載の医薬組成物。
医薬組成物の製造のための請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の使用。
前記医薬組成物が細菌感染症の治療に使用される、請求項２０に記載の使用。
前記細菌感染症がＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる、請求項２１に記載の使用。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の製造方法であって、
式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を製造すること、
（式中、Ｘ、２つの
結合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＺ_１は請求項１に記載の通りである）
；および；必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することにより式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造すること、もしくは逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に変換することにより式（Ｉ）の化合物を製造することを含む、方法。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の製造方法であって、
式（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を製造すること、
（式中、Ｘ^ａ１は好適な脱離基を表し、Ｘ、２つの
結合、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、およびＺ_１は請求項１に記載の通りである）
；および；必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することにより式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を製造すること、もしくは逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基形態に変換することにより式（Ｉ）の化合物を製造することを含む、方法。