JP2017222646A - 抗菌性ホモピペリジニル置換3,4−ジヒドロ−1h−[1,8]−ナフチリジノン類 - Google Patents
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- WRSWIWOVJBYZAW-UHFFFAOYSA-M zinc;methanidylbenzene;bromide Chemical compound Br[Zn+].[CH2-]C1=CC=CC=C1 WRSWIWOVJBYZAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
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Abstract
【解決手段】下式に例示する化合物、更にこれらの化合物を含む医薬組成物。
【選択図】なし
Description
の新規な化合物に関する。本発明は、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、および
これらの化合物の化学的製造方法に関する。
イル−アシルキャリアタンパク質(ACP)レダクターゼ酵素を阻害する抗菌性化合物で
ある。脂肪酸合成酵素(FAS)は、全生物の飽和脂肪酸の生合成経路全体に関与するが
、FASの構造組織は生物間でかなり異なる。脊椎動物と酵母のFASの際立った特徴は
、全酵素活性が1個または2個のポリペプチド鎖にコードされており、且つアシルキャリ
アタンパク質(ACP)が複合体の形態で存在することである。対照的に、細菌FASで
は各合成段階が異なる単機能酵素によって触媒され、ACPは個別のタンパク質である。
従って、阻害剤を使用して合成段階の1つを妨げることにより、細菌FASを選択的に阻
害することが可能である。NADH依存エノイル−ACPレダクターゼ(FabI)は、
各細菌脂肪酸生合成サイクルに含まれる4つの反応段階の最終段階に関与する。従って、
FabI酵素は、細菌脂肪酸生合成の全合成経路の生合成酵素である。
が分かった(Heath et al.J.Biol.Chem.1995,270,2
6538;Bergler et al.Eur.J.Biochem.2000,27
5,4654)。従って、FabIを阻害する化合物は、抗菌剤として有用となり得る。
、国際公開第01/26654号パンフレット、および国際公開第01/27103号パ
ンフレットに開示された。FabI阻害活性を有する置換ナフチリジノン化合物は、国際
公開第03/088897号パンフレット、国際公開第2007/043835号パンフ
レット、および国際公開第2008/098374号パンフレットに開示された。国際特
許出願、国際公開第2007/053131号パンフレットも、FabI阻害剤として使
用され得る様々なナフチリドン化合物を開示している。しかし、これらの文献のいずれも
、アルケンに対してα位にあるカルボニル部分に直接結合した環状アミノ基がある化合物
を開示していない。国際特許出願、国際公開第2011/061214号パンフレットも
、FabI阻害剤として使用され得る様々な化合物を開示している。しかし、この文献は
、任意選択により二重結合を含有する7員の窒素含有環状基がある化合物をとりわけ明確
に開示していない。
{式中、
は、2つの
結合の一方だけが単結合または二重結合のいずれかを表し、他方の
結合が単結合を表す基を表し;
Xは炭素または窒素を表し、Xが窒素を表す場合、
結合は両方とも単結合を表し;
Z1はCHまたはNを表し;
R1は水素、C1〜4アルキルまたはハロであり;
R2は水素、C1〜4アルキルまたはハロであり;
R3は水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシまたはハロであり;
R4は水素、C1〜6アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換さ
れたC1〜6アルキル、またはヘテロアリールで置換されたC1〜6アルキルであり;
置換基R3とR4が隣接する位置にある場合、前記R3とR4は一緒に式=CH−CH
=CH−CH=の基を形成してもよいが、但し、Xは炭素を表し、2つの
結合は単結合を表すものとし;
アリールは、フェニル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アル
キル、C1〜4アルキルオキシ、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、お
よびアミノからそれぞれ個々に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されたフ
ェニルであり;
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベ
ンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、2,3
−ジヒドロ−1H−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり;
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、C
1〜4アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される1個または
2個の置換基で置換されていてもよい}
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの総称であり;
−C1〜4アルキルは、炭素数1〜4の直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、1−メチルエチル、および2−メチルプロピル等を定義
し;
−C1〜6アルキルは、C1〜4アルキルおよび炭素数5または6のその高級同族体、例
えば、2−メチルブチル、ペンチル、およびヘキシル等を含むものとし;
−ポリハロC1〜4アルキルは、2個〜6個のハロゲン原子で置換されたポリハロ置換C
1〜4アルキル(上記定義の通り)、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
およびトリフルオロエチル等と定義される。
、式(I)の化合物が形成できる薬学的付加塩、および式(I)の化合物または式(I)
の化合物の薬学的に許容される酸付加塩が形成できる溶媒和物も含むものとする。
粋な立体異性体としてまたは2種以上の立体異性体の混合物として含む。鏡像異性体は、
重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。1対の鏡像異性
体の1:1混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー(またはジ
アステレオ異性体)は、鏡像異性体ではない立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関
係にない。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はcis配置または
trans配置となり得る。従って、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ
体、cis異性体、trans異性体、およびこれらの混合物を含む。
配置はRまたはSで明記される。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらが平面偏
光を回転させる方向に応じて、(+)または(−)で示すことができる。特定の立体異性
体が同定されるとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、
共存する他の異性体が50%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満、
さらにより好ましくは5%未満、特に2%未満、最も好ましくは1%未満であることを意
味する。従って、式(I)の化合物が、例えば、(R)と明記されるとき、これは、化合
物が(S)異性体を実質的に含まないことを意味し;式(I)の化合物が、例えば、Eと
明記されるとき、これは、化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味し;式(I)
の化合物が、例えば、cisと明記されるとき、これは、化合物がtrans異性体を実
質的に含まないことを意味する。
換的に使用される。
、X線回折などの周知の方法を使用して当業者により容易に決定され得る。
式中に明示されないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。
形を示し得る。本発明は、前述の疾病の治療に有用な特性を有する任意の多形形態を包含
することを理解されたい。
る無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、好
都合には、塩基の形態をこのような適切な酸で処理することにより得ることができる。適
切な酸には、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、
およびリン酸等の無機酸;または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸
、ピルビン酸、シュウ酸(即ち、エタン二酸)、マロン酸、コハク酸(即ち、ブタン二酸
)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、
p−アミノサリチル酸、およびパモ酸等の有機酸が含まれる。
とができる。
。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物および1種以上の薬学的に
許容される溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子会合を説明するために使用
される。「水和」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
クルに含まれる4つの反応の最終段階でエノイル−アシルキャリアタンパク質(ACP)
レダクターゼとして機能すると考えられている細菌酵素を指す。この酵素は細菌に広く分
布していると考えられている。
(i)Z1がCHを表し、従って式Iの化合物が次のものを表し:
式中、
(ii)R1またはR2がハロを表す場合、それらは好ましくはFまたはClであり;
(iii)R1は水素またはC1〜4アルキルを表し;および/または
(iv)R2は水素またはC1〜4アルキルを表す;
ものが含まれる。
a)R1およびR2が水素を表す;または
b)R3が水素を表す;または
c)R3がC1〜4アルキルもしくはハロを表す;または
d)R4がハロ、アリール、ヘテロアリールもしくはアリールで置換されたC1〜4ア
ルキルを表す;または
e)R3とR4が隣接する位置にあり、一緒に式=CH−CH=CH−CH=の基を形
成するが、但し、Xは炭素を表し、2つの
結合は単結合を表すものとする;および
f)ヘテロアリールがチオフェニル、ピロリル、チアゾリル、またはトリアゾリルであ
る;
の1つ以上が適用される式(I)の化合物がある。
{式中、
は、2つの
結合の一方だけが単結合または二重結合のいずれかを表し、他方の
結合が単結合を表す基を表し;
Xは炭素または窒素を表し、Xが窒素を表す場合、
結合は両方とも単結合を表し;
R1は水素であり;
R2は水素であり;
R3は水素、C1〜6アルキル、またはハロであり;
R4はハロ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールで置換されたC1〜6アルキ
ルであり;
置換基R3とR4が隣接する位置にある場合、前記R3とR4は一緒に式=CH−CH
=CH−CH=の基を形成してもよいが、但し、Xは炭素を表し、2つの
結合は単結合を表すものとし;
アリールは、フェニル;ハロ、C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、C1〜
4アルキルオキシ、およびポリハロC1〜4アルキルオキシからそれぞれ個々に選択され
る1個または2個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、チオフェニル、ピロリル、チアゾリル、またはトリアゾリルである
}
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩である。
結合が単結合を表し、R3とR4が存在し、隣接する位置にあり、一緒に式=CH−CH
=CH−CH=の基を形成するものが含まれる。しかし、特に好ましい式(I)の化合物
としては:
XがCを表し、2つの
結合の一方が二重結合を表す(且つ、他方は単結合を表す);または
XがNを表す(この場合、
結合は両方とも単結合を表す)
ものが挙げられ、従って、次のX含有環が特に好ましい。
(i)水素を表さないR3置換基またはR4置換基が少なくとも1個存在する;
(ii)R3とR4の一方(例えば、R3)が、水素、ハロ、C1〜3アルキルまたは
ヒドロキシを表し、R3とR4のもう一方(例えば、R4)が水素以外の置換基を表す;
(iii)R3が水素、C1〜4アルキル(例えば、メチル)またはハロ(例えば、フ
ルオロ)を表し、最も好ましくは水素を表す(即ち、R3が本質的に存在しない);
(iv)R4が水素以外の置換基を表す(即ち、R4置換基が存在するが、水素を表さ
ない);
(v)R4が、Xに結合している、水素以外の置換基を表す;
ことが好ましく、上記のいずれかを合わせるまたは組み合わせることもできる。例えば、
(iii)、(iv)および/または(v)を組み合わせて、下記の特に好ましい式(I
)の化合物を提供することができる:
(式中、R4は水素以外の置換基を表す)。式(I)の化合物中の最も好ましいX含有環
は:
(式中、R4は水素以外の置換基を表す)である。R4が(ここでおよび他の箇所で)表
し得る特に好ましい置換基としては:
(i)任意選択により置換されたアリール;
(ii)任意選択により置換されたヘテロアリール;
(iii)アリールまたはヘテロアリールで置換されたC1〜6アルキル(後者の2個
のアリール基およびヘテロアリール基はそれ自体、任意選択により本明細書で定義するよ
うに置換されている);
が挙げられる。
よび(iii)が特に好ましい)。
されていなくても、またはハロ(例えば、クロロ、フルオロ)、C1〜4アルキル(例え
ば、メチル)、ポリハロC1〜4アルキル(例えば、−CF3)、C1〜4アルキルオキ
シ(例えば、−OCH3)、ポリハロC1〜4アルキオキシ(例えば、−OCF3)から
選択される1個または2個(例えば、1個)の置換基で置換されていてもよい。
原子(例えば、1個または2個のヘテロ原子)を含有する単環式5員環または6員環であ
り、従って、例えば、チアゾリル(例えば、2−チアゾリル)、チエニル(例えば、2−
チエニル)、ピラゾリル(例えば、1−ピラゾリルまたは2−ピラゾリル)、トリアゾリ
ル(例えば、1,2,3−トリアゾール−1−イル)またはピロリル(例えば、1−ピロ
リル)となる。
−CH3であり、アルキル部分は、アリール(例えば、非置換フェニルなどのフェニル)
で置換されている。
アリールを表す。さらにより好ましくは、R4基は、上記(i)、とりわけ非置換フェニ
ルを表す。
、特にR4が上記定義の通りであるものが特に好ましいことを前述している。二重結合に
隣接するN(R4)部分またはC(R4)部分のいずれかを含有するこのような化合物が
有益となり得る。この理由は、窒素原子の形状(例えば、二重結合に隣接していないCR
4部分と比較して、本質的により平面状である)またはX含有環中の二重結合の存在は、
化合物が全体として(例えば、R4置換基の配向に鑑みて)FabI
細菌酵素に対してより優れた/改善された結合性を示すように、R4基(存在する場合)
を配向させることを助け得るからである。従って、本発明のこれらの化合物は、二重結合
の存在がFabI酵素への結合/FabI酵素の阻害の改善に繋がり得るという意味で有
利になり得る。その結果、本発明の化合物は、結果として効力、有効性等の向上に繋がり
得るこれらの特性のため、有利な化合物(例えば、既知の化合物と比較して)となり得る
。
とも1種の反応不活性溶媒中で、任意選択により少なくとも1種の好適なカップリング試
薬および/または好適な塩基の存在下で反応させることにより製造することができ、前記
方法はさらに、任意選択により式(I)の化合物をその付加塩に変換することおよび/ま
たはその立体化学的異性体の形態を製造することを含む。
が好都合な場合がある。このような反応促進剤の非限定例としては、カルボニルジイミダ
ゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)−3−エチルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾ
リルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、テト
ラピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリピロリジノホスホ
ニウム・ヘキサフルオロホスフェート、またはこれらの官能性誘導体が挙げられる。
ロキシまたはハロを表す)と反応させることにより製造することもできる。反応は、例え
ば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの反応不活性溶媒中で、任意選択に
より例えば、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの好適な塩基の存在下で行
うことができる。
技術分野で公知の従来の反応手順に従って製造することができる。
{式中、Xa1は、好適なハロ基(例えば、クロロ、ヨード、および、とりわけブロモ)
などの好適な脱離基を表し、他の整数は前記定義の通りである}と、反応に好適な反応条
件下で、例えば、金属触媒カップリング反応条件(例えば、貴金属カップリング反応条件
、ここで、貴金属は、例えば、パラジウム系である)下で、特に、好ましくは酢酸パラジ
ウム、テトラキス(トリフェニルホスフィオン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(II)ジクロライド、または[1,1’−ビス(ジフェニルホ
スフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド等のパラジウム系触媒(好まし
くは、触媒は酢酸パラジウムである)を使用するHeck反応条件下で、例えば、任意選
択により好適な溶媒(例えば、アセトニトリル等)、塩基(例えば、N,N−ジイスプロ
ピルアミン等のアミン塩基)、および配位子(例えば、トリフェニルホスフィン、または
トリ−O−トルイルホスフィン等)の存在下で反応させることにより製造することもでき
る。反応は、封管内および/またはマイクロ波加熱炉内で行うことができる。
技術分野で公知の従来の反応手順に従って製造することができる。
ニル環の4位にある)の中間体と定義され、次の一般反応式に従って製造することができ
る。
に除去することができるtert−ブチルオキシカルボニルなどの窒素保護基である。有
機マグネシウム試薬R4−MgBrは、グリニャール反応などの当該技術分野で既知の有
機金属反応を使用して得ることができる。
うに製造されてもまたは当該技術分野で公知の従来の反応手順に従って製造されてもよい
。Z1がNを表す対応する中間体の場合も同様である。しかし、このような化合物はまた
、次式に従って製造することもできる:
条件:
a)NBS、ACN、還流、3時間、70%;b)LiAlH4 1M THF溶液、T
HF、5℃〜室温、o.n.、20%;c)PBr3、DCM、室温、o.n.、90%
;f)マロン酸ジメチル、NaOMe MeOH溶液、MeOH、室温、o.n.、25
%;g)NaOH、MeOH、還流、4時間、HCl、還流、o.n.;h)DIEA、
Pd(OAc)2、トリ−O−トルイルホスフィン、ACN、DMF、μw、180℃、
25分。
ることができ、それらを当該技術分野で既知の分割法に従って互いに分離することができ
る。ラセミ形態で得られるそれらの式(I)の化合物は、好適なキラル酸との反応により
、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。その後、前記ジアステレ
オマー塩の形態を、例えば、選択的または分別結晶化により分離し、それからアルカリで
鏡像異性体を遊離する。式(I)の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替の方法には
、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異
性体の形態はまた、反応が立体特異的に起こる場合、適切な出発物質の対応する純粋な立
体化学的異性体の形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体を所望
する場合、前記化合物は立体特異的製造法により合成される。これらの方法は、有利には
鏡像異性的に純粋な出発物質を使用する。
れらのFabI酵素阻害特性に鑑みて、本明細書に記載の化合物は、細菌感染症の治療に
有用である。例えば、これらの化合物は、例えば、上気道感染症(例えば、中耳炎、細菌
性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎)、下気道感染症(例えば、蓄膿症、肺膿瘍)、心臓
感染症(例えば、感染性心内膜炎)、胃腸感染症(例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜
後膿瘍)、CNS感染症(例えば、脳膿瘍)、眼感染症(例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜
炎、眼内炎、隔壁前(preseptal)蜂巣炎および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎)、腎臓お
よび尿路感染症(例えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲膿瘍、毒素性ショック症候群)
、皮膚感染症(例えば、膿痂疹、毛包炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細菌性筋炎)、
ならびに骨および関節感染症(例えば、化膿性関節炎、骨髄炎)などの細菌感染症の治療
に有用である。さらに、化合物は、既知の抗生物質との併用に有用となり得る。
って引き起こされる細菌感染症の治療に使用される医薬として使用される式(I)の化合
物にも関する。その後、本化合物は、細菌感染症、特にFabI酵素を発現する細菌によ
って引き起こされる細菌感染症を治療する医薬の製造に使用することができる。
することを含む細菌感染症の治療方法を提供する。
り、本発明の化合物を治療有効量投与することによりその症状を緩和することができる。
例えば、治療を必要とする対象は、治療として式(I)の化合物を投与することができる
感染症を有してもよい。別の例では、治療を必要とする対象は、開放創または熱傷を有し
てもよく、それに感染症の予防的治療として式(I)の化合物を投与することができる。
通常、対象は、罹患している細菌感染症の治療を受けることになる。
itrobacter sp.)、大腸菌(Escherichia coli)、野兎
病菌(Francisella tularensis)、インフルエンザ菌(Haem
ophilus influenza)、リステリア菌(Listeria monoc
ytogenes)、モラキセラ・カタラーリス(Moraxella catarrh
alis)、結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、髄膜
炎菌(Neisseria meningitidis)、プロテウス・ミラビリス(P
roteus mirabilis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vu
lgaris)、サルモネラ属菌(Salmonella sp.)、セラチア属菌(S
erratia sp.)、シゲラ属菌(Shigella sp.)、ステノトロフォ
モナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia
)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、または表皮ブド
ウ糖球菌(Staphylococcus epidermidis)によって引き起こ
される細菌感染症を有してもよい。好ましくは、対象は、FabI酵素を発現する細菌に
よって引き起こされる細菌感染症の(予防的または治療的)処置を受ける。
用語が適用される疾患、障害もしくは疾病、またはこのような疾患、障害もしくは疾病の
症状の1つ以上を回復に向かわせること、緩和すること、その進行を阻止すること、また
はそれらを予防することを含む、治癒的治療、対症的治療、および予防的治療を指す。
予後を改善する、例えば、細菌感染症に伴う対象の症状の1つ以上の発症を遅延するおよ
び/またはその重症度を低減する量である。対象に投与される開示された化合物の量は、
特定の疾患、投与方法、ならびに、全身的健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、
体重および薬剤に対する耐性などの対象の特徴に依存する。当業者は、前述および他の要
因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。
物学的アッセイの1つで化合物を試験することができる。
I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
態の特定の化合物を有効量、少なくとも1種の薬学的に許容される担体と均質混合物に混
合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。これ
らの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口
注射に好適な単一剤形である。
び溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等
の通常の液体医薬媒体;または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン
、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の固体医薬担体のいずれかを使用す
ることができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤
形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬
担体は主として滅菌水を含むが、有効成分の溶解度を改善するために、他の成分を含んで
もよい。注射用溶液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液、またはこれらの両方の
混合物を含む医薬担体を使用することにより製造することができる。注射用懸濁剤はまた
、適切な液体担体、および懸濁化剤等を使用することにより製造することができる。経皮
投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤および/または好適な湿潤剤を任意選
択により含み、任意選択により、これに、皮膚に対する顕著な有害作用を引き起こさない
好適な添加剤が少量配合される。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するおよ
び/または所望の組成物の製造に有用となるように選択することができる。これらの局所
組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポット・オン製剤(spot−on)
、または軟膏として投与することができる。式(I)の化合物の付加塩は、対応する塩基
の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の製造により適している。
とがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形(Dosage uni
t form)」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、
所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に
含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤(割線入り錠剤またはコーティング錠
を含む)、カプセル剤、丸剤、散剤分包(powder packets)、カシェ剤、
注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量等、ならびにこれらのそれぞれの
倍数(segregated multiples thereof)がある。
プン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等)、賦形剤
(例えば、ラクトース、微結晶セルロース、およびリン酸カルシウム等)、滑沢剤(例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等)、崩壊剤(例えば、馬鈴薯デンプン
、およびデンプングリコール酸ナトリウム等)、および湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウム)等の薬学的に許容される医薬品添加物および担体を用いて従来の手段で製造さ
れる固体剤形、例えば、錠剤(嚥下用とチュアブルの両方の形態)、カプセル剤またはジ
ェルキャップ剤(gelcaps)の形態を取ってもよい。このような錠剤はまた、当該
技術分野で周知の方法でコーティングされてもよい。
もよく、またはそれらは、使用前に水および/または別の好適な液体担体と混合される乾
燥品として製剤化されてもよい。このような液体製剤は、任意選択により、懸濁化剤(例
えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
または硬化食用脂)、乳化剤(例えば、レシチンまたはアラビアゴム)、非水性担体(例
えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール)、甘味剤、香味剤、マスキ
ング剤および保存剤(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはp−ヒドロキシ安
息香酸プロピルまたはソルビン酸)などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の
手段で製造されてもよい。
ム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン
甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース(4,1’,6’−トリクロロ−4,1
’,6’−トリデオキシガラクトーススクロース)、または、好ましくはサッカリン、サ
ッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシムなどの少なくとも1種の強力な甘味剤、
および、任意選択によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マル
トース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメルま
たは蜂蜜などの少なくとも1種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、好都合には、低
濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約0
.04%〜0.1%(重量/体積)の範囲であってもよい。バルク甘味剤は、約10%〜
約35%、好ましくは約10%〜15%(重量/体積)の比較的高濃度で有効に使用する
ことができる。
、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロスグフレーバーリ、ま
たはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。2種類の香味剤の組み合
わせにより非常に良好な結果を得ることができる。高投与量製剤では、キャラメルチョコ
レート(Caramel Chocolate)、ミントクール(Mint Cool)
、およびファンタジー(Fantasy)等の比較的強力な薬学的に許容される香味剤を
必要とすることがある。各香味剤は、最終組成物中に約0.05%〜1%(重量/体積)
の範囲の濃度で存在し得る。前記強力な香味剤の組み合わせを使用することが有利である
。好ましくは、製剤化中に味および/または色の変化または低下が起こらない香味剤が使
用される。
る、例えば、ボーラス注射または連続的静脈内注入による非経口投与用に製剤化されても
よい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多用量容
器で提供されてもよい。それらは、油性または水性溶媒で調製した懸濁剤、溶液剤、また
は乳剤などの形態を取ってもよく、等張化剤、懸濁化剤、安定剤および/または分散剤な
どの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、好適な溶媒、例えば
、パイロジェン非含有滅菌水と混合される粉末の形態で存在してもよい。
剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてもよい。
から式(I)の化合物の治療有効量を容易に決定できるであろう。一般に、治療有効用量
は、治療を受ける患者の体重に対して、約0.001mg/kg体重〜約50mg/kg
体重、より好ましくは約0.01mg/kg体重〜約10mg/kg体重であろうと考え
られる。治療有効用量を、1日を通して2以上の部分用量(sub−doses)の形態
で適切な間隔を空けて投与することが適切な場合がある。前記部分用量は、例えば、それ
ぞれ単位剤形当たり有効成分を約0.1mg〜約1000mg、特に約1〜約500mg
含有する単位剤形として製剤化されてもよい。
化合物、治療される特定の疾病、治療される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、お
よび全身健康状態、ならびにその患者が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。
さらに、治療される患者の反応に応じておよび/または本発明の化合物を処方する医師の
評価に応じて、前記「治療有効量」を増減し得ることが明らかである。従って、前述の有
効1日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。
術で既知の化合物と比較して、有効性が高い、毒性が低い、作用時間が長い、効力が高い
、副作用の発生が少ない、容易に吸収される、および/または優れた薬物動態学的特性(
例えば、高い経口バイオアベイラビリティおよび/または低いクリアランス)を有する、
および/または他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を有するという利点を有し
得る。
ば、従来技術で既知の化合物と比較して;および、例えば、既知の方法および/または本
明細書に記載の方法で測定した場合)を有するという利点を有し得る。式(I)の化合物
はまた、それらが抗菌剤に対する広い活性スペクトル(例えば、従来技術で既知の化合物
と比較して;および、例えば、既知の試験および/または本明細書に記載の試験で測定し
た場合、広い抗菌活性スペクトル)を有するという利点も有し得る。式(I)の化合物は
また、それらが良好なまたは改善されたin vivo薬物動態学および経口バイオアベ
イラビリティを有するという利点も有し得る。それらはまた、それらが良好なまたは改善
されたin vivo有効性を有するという利点も有し得る。例えば、本発明の化合物は
、静脈内製剤/投与に適用可能となり得る、従って、静脈内投与されたとき改善されたi
n vivo有効性を示し得る。
来技術で既知の化合物に匹敵し得る。特に、式(I)の化合物が、比較的大きい7員のX
含有環の存在により、有利な特性またはさらには同等の特性を有することは驚くべきこと
であり得る。さらに、式(I)の特定の化合物、例えば、X含有環がNR4を含有する化
合物、および特にそれが二重結合に隣接するCR4部分を含有する(例えば、XがCR4
である)ものは、他のこのような利点(前述のものなど)を示し得る。これらの他の有利
な特性のいずれかは、二重結合に隣接するNR4部分またはCR4部分の存在によるもの
と考えることができる。
「DMF」は、N,N−ジメチルホルムアミドと定義され、「DCM」または「CH2
Cl2」はジクロロメタンと定義され、「MeOH」はメタノールと定義され、「EtO
H」はエタノールと定義され、「MgSO4」は硫酸マグネシウムと定義され、「THF
」はテトラヒドロフランと定義され;HATUは1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン
]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフル
オロホスフェートであり;AcOEtまたはEtOAcは酢酸エチルであり;DIPEA
はジイソプロピルエチルアミンであり;EDCIはN’−(エチルカルボンイミドイル)
−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン一塩酸塩と定義され;HOBTは1−ヒ
ドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味し;K2CO3は炭酸カリウムを意味し;N
H4OHは水酸化アンモニウムと定義され;NH4Clは塩化アンモニウムと定義され;
N2は窒素ガスであり;TFAはトリフルオロ酢酸を意味する。
実施例A.1
a)
中間体(1)の製造
6−ブロモ−3,4−ジヒドロ−1H−[1,8]ナフチリジン−2−オン(1.0g
、4.4mmol)、アクリル酸tert−ブチル(2.56ml、17.62mmol
)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.46ml、8.81mmol)をア
セトニトリル(20ml)およびDMF(7ml)に溶解した溶液を撹拌し、窒素ガスで
10分間脱気した。トリ−o−トルイルホスフィン(0.27g、0.88mmol)お
よび酢酸パラジウム(II)(Pd47%)(0.099g,0.44mol)を添加し
、得られた混合物をマイクロ波加熱した(1600W、180℃、35分)。反応混合物
を蒸発乾固し、DCM/メタノール(8/2)の混合物(50ml)に溶解し、短いセラ
イトパッドで濾過し、DCMで洗浄した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾
過し、蒸発乾固した。残留物を冷エタノール(10ml)に溶解し、5℃で5分間撹拌し
、沈殿を濾別し、冷エタノール(3ml)で洗浄し、減圧乾燥して、中間体(1)950
mgを得た。
中間体(2)の製造
トリフルオロ酢酸(23.2ml)をDCM(41ml)に混合した混合物に、中間体
(1)(4.1g、14.95mmol)を溶解した。反応を室温で30分間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾別
し、減圧乾燥して、中間体(2)3.97gを得た。
中間体(3)の製造
HClをジオキサンに混合した混合物(4M、48ml)中で中間体(2)を終夜トリ
チュレートし、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、中間体(3)
3.7gを得た。
a)
中間体(4)の製造
N−ベンジルヘキサヒドロアゼピン−4−オン塩酸塩(25.0g、104.3mmo
l)、二炭酸ジ−tert−ブチル(25.0g、114.7mmol)およびパールマ
ン触媒(4.46g、31.3mmol)をEtOAc(550ml)およびトリエチル
アミン(17.4ml、125.13mmol)に混合した混合物をParr振盪機内で
、室温で終夜、水素化した。反応混合物を短いセライト(登録商標)パッドで濾過し、ケ
ーキをEtOAcで洗浄し、濾液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4
)、蒸発乾固して、中間体(4)23.4gを得た。
中間体(5)の製造
N2下での反応。フェニルマグネシウムクロライド(93.8ml、169mmol)
を中間体(4)(30g、141mmol)のTHF(300ml)溶液に0℃で滴下し
た後、混合物を5℃で3時間撹拌した。NH4Clの10%水溶液およびEtOAcを添
加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固
して、中間体(5)39.2gを得た。
中間体(6)および
中間体(7)の製造
中間体(5)(38.85g、133.3mmol)をHCl(35%水溶液、200
ml)に溶解した溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、K2CO
3固体を少量ずつ添加した(pH=9〜10になるまで)後、それをDCMで2回抽出し
た。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。残留物を(シリ
カゲル20〜45μm、1000g、移動相(NH4OH1%、DCM93%、MeOH
7%))での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を
蒸発させて、中間体(6)および中間体(7)を得た。
a)
中間体(8)の製造
N2下での反応。n−ブチルリチウムの1.6Mヘキサン溶液(6.35ml、9.3
1mmol)を−20℃でジイソプロピルアミン(1.43ml、10.2mmol)の
THF(15ml)溶液に滴下した後、混合物を−20℃で20分間撹拌した。次いで、
中間体(4)(1.9g、8.46mmol)のTHF(20ml)溶液を−78℃で添
加し、得られた混合物を−78℃で30分間撹拌した。2−[N,N−ビス(トリフルオ
ロメチルスルホニル)−アミノ]−5−クロロピリジン(3.8g、9.31mmol)
のTHF(10ml)溶液を−78℃で添加した後、混合物を室温に到達させ、終夜撹拌
し、濃縮した。残留物を順相カラムクロマトグラフィー(シリカゲル20〜45μm、4
50g、移動相(ヘプタン80%、酢酸エチル20%))により精製した。純粋な画分を
回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(8)1.34gを得た。
中間体(9)の製造
N2下での反応。中間体(8)(0.24g、0.695mmol)のTHF(2ml
)溶液およびベンジル亜鉛ブロマイドのTHF溶液(0.5M、3.34ml、1.67
mmol)を10分間窒素通気して脱気した後、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ
)フェロセンジクロロ−パラジウム(II)(0.102g、0.139mmol)を添
加した。混合物を20分間マイクロ波加熱し、室温に冷却し、水および酢酸エチルを添加
し、混合物を短いセライトパッドで濾過し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗
浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。短いシリカゲルカートリッジでヘプタンの
混合物からヘプタン/EtOAc 90/10を用いたフラッシュクロマトグラフィーに
より残留物を精製した)。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体(9)0.11を
得た。
中間体(10)の製造
中間体(9)(0.11g、0.383mmol)およびTFA(0.3ml)をDC
M(2ml)に混合した混合物を室温で30分間撹拌した後、反応混合物をK2CO3(
10%水溶液)に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(
MgSO4)、蒸発乾固して、中間体(10)0.058gを得た。
a)
中間体(11)の製造
N2下での反応。3−クロロフェニルマグネシウムブロマイド(100ml、50.0
mmol)を、中間体(4)(8.9g、41.7mmol)のTHF(90ml)溶液
に0℃で滴下した後、混合物を5℃で3時間撹拌した。NH4Cl(10%水溶液)およ
びEtOAcを添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgS
O4)、蒸発乾固した。残留物はシリカゲルカートリッジ[15〜40μm、ヘプタン/
EtOAc 80/20〜ヘプタン/EtOAc 60/40)]でのフラッシュクロマ
トグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体(11)4.4
gを得た。
中間体(12)および
中間体(13)の製造
中間体(11)(4.4g、13.5mmol)をHCl水溶液(35%、22ml)
に溶解した溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を砕氷に注ぎ入れ、K2CO3固体
を少量ずつ添加した(pH=9〜10になるまで)後、それをDCMで2回抽出した。有
機層を集め、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。水層を蒸発させ、DC
Mに溶解し、濾過した。それを最初の抽出で集め、蒸発乾固した。残留物をシリカゲル(
15〜40μm、90g、DCM〜DCM/MeOH/NH4OH:90/10/0.5
)でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、蒸発乾固した
。残留物を[シリカゲル15〜40μm、300g、移動相(NH4OH0.5%、DC
M90%、MeOH10%)]での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な
画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(12)1gおよび中間体(13)0.4gを得
た。
a)
中間体(14)の製造
N2下での反応。n−ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6M、3.52ml、5.
63mmol)を−78℃でチアゾール(0.366ml、5.16mmol)のジエチ
ルエーテル(5ml)溶液に滴下し、混合物を30分間撹拌した。中間体(4)(1.0
g、4.69mmol)のジエチルエーテル(5ml)溶液を添加した後、混合物を撹拌
し、2時間、室温に到達させた。水およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、水、次
いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。残留物を分取液体クロ
マトグラフィー(シリカゲル15〜40μm、25g、移動相(ヘプタン70%、EtO
Ac30%))により精製し、中間体(14)1.05gを得た。
中間体(15)および
中間体(16)の製造
中間体(14)(710mg、2.38mmol)および濃HCl(2mL)をアセト
ニトリル(6mL)中で2日間還流撹拌した。溶媒を蒸発させた。水およびDCMを添加
した。K2CO3粉末を添加して、水層を塩基性化し、有機層を除去した。水層をK2C
O3で飽和させた後、水層を再度DCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を
シリカゲル(15〜40μm、25g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製、分離
して、中間体(15)137mgおよび中間体(16)65mgを得た。
a)
中間体(17)の製造
N2下での反応。3−(トリフルオロメチル)フェニルマグネシウムブロマイド(1.
4g、5.6mmol、ジエチルエーテル10mlに添加)を中間体(4)(1g、4.
69mmol)のTHF(15ml)溶液に0℃で滴下した後、混合物を5℃で3時間撹
拌した。NH4Cl(10%水溶液)およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、水お
よび飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。精製はシリカゲル(4
0g、ヘプタン/EtOAc 85/15〜)でのフラッシュクロマトグラフィーにより
行った。純粋な画分を回収し、濃縮し、中間体(17)520mgを得た。
中間体(18)および
中間体(19)の製造
中間体(17)(400mg、1.13mmol)をHCl(37%水溶液、15ml
)に溶解した溶液を30分間還流撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷に注ぎ
入れ、K2CO3固体を少量ずつ添加した(pH=9〜10になるまで)後、それをDC
Mで2回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。
残留物を、(シリカゲル5μm、150×30.0mm、移動相(NH4OH0.2%、
DCM98%、MeOH2%からNH4OH1.2%、DCM88%、MeOH12%へ
の勾配))での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒
を蒸発させ、中間体(18)140mgおよび中間体(19)42mgを得た。
a)
中間体(20)の製造
N2下での反応。3−クロロ−5−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(5M
THF溶液)(14.1mL、7mmol)を中間体(4)(1g、4.7mmol)の
THF(20ml)溶液に0℃で滴下した後、混合物を5℃で3時間撹拌した。NH4C
l(10%水溶液)およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、水および飽和食塩水で
洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。精製はシリカゲル(40g、ヘプタン/
EtOAc 85/15〜)でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画
分を回収し、濃縮し、中間体(20)900mgを得た。
中間体(21)および
中間体(22)の製造
中間体(20)(900mg、2.5mmol)をHCl(37%水溶液、30ml)
に溶解した溶液を30分間還流撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷に注ぎ入
れ、K2CO3固体を少量ずつ添加した(pH=9〜10になるまで)後、それをDCM
で2回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。残
留物を(シリカゲル5μm、150×30.0mm)、移動相(NH4OH0.2%、D
CM98%、MeOH2%からNH4OH1%、DCM90%、MeOH10%への勾配
)での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。2つの画分を回収し、溶媒を蒸発さ
せ、中間体(21)290mgおよび中間体(22)80mgを得た。
a)
中間体(23)の製造
N2下での反応。3−クロロ−5フルオロフェニルマグネシウムブロマイド(0.5M
THF溶液、18.7mL、9.37mmol)を、中間体(4)(1g、4.7mm
ol)のTHF(20ml)溶液に0℃で滴下した後、混合物を5℃で3時間撹拌した。
NH4Cl(10%水溶液)およびEtOAcを添加した。有機層を分離し、水および飽
和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。精製はシリカゲル(40g、
ヘプタン/EtOAc 85/15〜)でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った
。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(23)650mgを得た。
中間体(24)および
中間体(25)の製造
中間体(23)(800mg、2.33mmol)をHCl(37%水溶液、25ml
)に溶解した溶液を30分間還流撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷に注ぎ
入れ、K2CO3固体を少量ずつ添加した(pH=9〜10になるまで)後、それをDC
Mで2回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。
粗生成物を(シリカゲル5μm、150×30.0mm、移動相(NH4OH0.2%、
DCM98%、MeOH2%からNH4OH1%、DCM90%、MeOH10%への勾
配))での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。2つの画分を回収し、溶媒を蒸
発させ、中間体(24)325mgおよび中間体(25)90mgを得た。
a)
中間体(26)の製造
N2下での反応。n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、10.55ml、16
.88mmol)を−78℃で2−ブロモチオフェン(1.5ml、15.47mmol
)のジエチルエーテル(7.5ml)溶液に滴下した後、混合物を30分間撹拌した。中
間体(4)(3g、14.07mmol)のジエチルエーテル(7.5ml)溶液を添加
した。混合物を撹拌し、2時間室温に到達させた。水およびEtOAcを添加し、有機層
を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。残留
物を(シリカゲル15〜40μm、90g、移動相(ヘプタン80%、EtOAc20%
))での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発
させ、中間体(26)2.65gを得た。
中間体(27)の製造
中間体(26)(6.3g,21.18mmol)および濃HCl(15mL)を酢酸
(45mL)中で45分間還流撹拌した。溶媒を蒸発させた。水およびDCMを添加した
。K2CO3粉末を添加して塩基性化し、有機層を除去した。水層をK2CO3粉末で飽
和させ、DCMとメタノールとの溶媒混合物(95/5)で抽出した。両方の有機相を合
わせ、蒸発乾固し、シリカゲル(15〜40μm、100g)でDCM/メタノール/N
H4OH(92/7/1)の溶媒混合物を用いたカラムクロマトグラフィーにより残留物
を精製し、中間体(27)を得た。
a)
中間体(29)の製造
N2下での反応。ブロモ(2,3−ジクロロフェニル)マグネシウム(3.75g、1
5mmol、ジエチルエーテル20mlに添加)を、中間体(4)(2.1g、10mm
ol)のTHF(20ml)溶液に0℃で滴下した後、混合物を5℃で3時間撹拌した。
NH4Cl(10%水溶液)およびEtOAcを添加し、有機層を分離し、水および飽和
食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。粗生成物をヘプタン/EtOA
c 80/20から結晶化し、風乾し、中間体(29)700mgを得た。
中間体(30)および
中間体(31)の製造
中間体(29)(700mg、1.694mmol)をHCl(37%水溶液、20m
l)に溶解した溶液を30分間還流撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷に注
ぎ入れ、K2CO3固体を少量ずつ添加した(pH=9〜10になるまで)後、それをD
CMで2回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した
。粗生成物を(シリカゲル5μm、150×30.0mm、移動相(NH4OH0.2%
、DCM98%、MeOH2%からNH4OH1.1%、DCM89%、MeOH11%
への勾配))での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶
媒を蒸発させ、中間体(30)および第2の画分を得た。第2の画分を(シリカゲル5μ
m、150×30.0mm、移動相(NH4OH0.2%、DCM98%、MeOH2%
からNH4OH1.1%、DCM89%、MeOH11%への勾配))での分取液体クロ
マトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体(31
)を得た。
a)
中間体(32)の製造
N2下での反応。ブロモ[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]マグネシウム(1
.1g、4.15mmol、ジエチルエーテル10mlに添加)を、中間体(4)(0.
6g、2.77mmol)のTHF(10ml)溶液に0℃で滴下した後、混合物を5℃
で3時間撹拌した。NH4Cl(10%水溶液)およびEtOAcを添加し、有機層を分
離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。精製はシリ
カゲル(40g、ヘプタン/EtOAc 80/20〜)でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより行った。純粋な画分を回収し、濃縮して、中間体(32)250mgを得た。
中間体(33)および
中間体(34)の製造
中間体(32)(240mg、0.639mmol)をHCl(37%水溶液、10m
l)に溶解した溶液を30分間還流撹拌した後、室温に冷却した。反応混合物を砕氷に注
ぎ入れ、K2CO3固体を少量ずつ添加した(pH=9〜10になるまで)後、それをD
CMで2回抽出した。有機層を集め、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した
。残留物(136mg)を、シリカゲル(15〜40μm、25g)でDCM/メタノー
ル/アセトニトリル(92/7/1)の溶媒混合物を用いたカラムクロマトグラフィーに
より精製し、中間体(33)86mgおよび中間体(34)33mgを得た。
a)
中間体(35)の製造
N2下での反応。ブロモ[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]マグネシウム(3
.63g、13.7mmol、ジエチルエーテル15mlに添加)を、中間体(4)(1
.95g、9.1mmol)のTHF(20ml)溶液に0℃で滴下した後、混合物を5
℃で3時間撹拌した。NH4Cl(10%水溶液)およびEtOAcを添加し、有機層を
分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固した。精製は、
シリカゲル(40g、ヘプタン/EtOAc 80/20〜)でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、濃縮し、中間体(35)550mgを得た
。
中間体(36)および
中間体(37)の製造
中間体(35)(450mg、1.2mmo)および濃HCl(1.5mL)を酢酸(
4.5mL)中で終夜、還流撹拌した。溶媒を蒸発させた。水およびDCMを添加した。
K2CO3粉末を添加して塩基性化した。有機層を除去し、蒸発させ、粗生成物(350
mg)を(シリカゲル5μm、150×30.0mm、移動相(NH4OH0.2%、D
CM98%、MeOH2%からNH4OH1.2%、DCM88%、MeOH12%への
勾配))での分取液体クロマトグラフィーにより精製した。2つの画分を回収し、溶媒を
蒸発させ、中間体(36)140mgおよび中間体(37)63mgを得た。
中間体(38)の製造
ヘキサヒドロ−1−(フェニルメチル)−4H−アゼピン−4−オン、塩酸塩(56g
、233mmol)をNa2CO3(飽和水溶液、1000mL)およびEtOAc(1
000mL)に添加した。混合物を30分間撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOA
c(1000mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液
の溶媒を蒸発させた。残留物および二炭酸tert−ブチル(66g、300mmol)
をEtOAc(800mL)中で、室温(0.4MPa)でPd(OH)2(15g)を
触媒として用いて水素化した。水素(1当量)の消費後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させ
た。残留物をシリカゲル(溶離液:石油エーテル/EtOAc 3/1)でのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(38)
49gを得た。
a)
中間体(39)の製造
Mg(0.34g、14mmol)、1−ブロモ−3−メトキシベンゼン(1.1ml
、9.28mmol)のTHF(5mL)溶液、数滴、およびヨウ素(0.01g)のT
HF(30mL)溶液を、窒素供給、漏斗、および還流冷却器を備えた無水三口フラスコ
に導入した。反応が開始するまで混合物を穏やかに加熱した後、残りの1−ブロモ−3−
メトキシベンゼン溶液を、還流が維持される速度で滴下した。ヨウ素が完全に消失するま
で(約1時間)撹拌し続けた。次いで、混合物を0℃に冷却した。中間体(38)(2.
0g、9.38mmol)のTHF(10ml)溶液を混合物に添加した。反応混合物を
氷浴で撹拌した後、室温に加温した。反応混合物を飽和NH4Cl(20mL)で反応停
止し、室温で終夜撹拌した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3×50m
L)。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留
物をシリカゲル(溶離液:石油エーテル/EtOAc 10/1)でのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(39)2.3
gを得た。
中間体(40)の製造
中間体(39)(2.0g、6.5mmol)のDCM(30mL)溶液に、TFA(
20mL)を0℃で滴下した。添加後、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃
縮した(<35℃)。混合物を飽和食塩水(20mL)、Na2CO3(5g)およびE
tOAc(20mL)で分配し、水層をEtOAcで抽出した(3×20mL)。合わせ
た有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶
離液:DCM/MeOH 30/1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純
粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(40)0.2gを得た。
シ−3−メチルベンゼンの代わりに、それぞれ1−ブロモ−2−メチルベンゼン、2−ブ
ロモ−4−フルオロ−1−メトキシベンゼン、1−ブロモ−4−クロロベンゼン、1−ブ
ロモ−2−メトキシベンゼン、2−ブロモ−4−フルオロ−1−メチルベンゼン、1−ブ
ロモ−4−メトキシベンゼン、1−ブロモ−3−メトキシベンゼン、1−ブロモ−3−ク
ロロベンゼンまたは1−ブロモ−2−クロロベンゼンを使用した。
a)
中間体(53)の製造
1−ブロモ−2−フルオロベンゼン(1.48g、8.5mmol)の無水THF(5
0mL)溶液を窒素下、−78℃で30分間撹拌した後、n−ブチルリチウム(2.5M
ヘキサン溶液、3.5mL、10.1mmol)を−78℃で5〜10分間にわたり滴下
し、形成した混合物を30分間撹拌した。次いで、中間体(38)(1.5g、101m
mol)のTHF(10mL)溶液をシリンジで添加した。添加後、冷却浴を取り除いた
。反応混合物を1時間撹拌した後、1N HCl(200ml)で反応停止した。混合物
をDCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水Na2SO4で
乾燥した後、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル(溶離液:石油エーテル/Et
OAc 10/1)でのカラムクロマトグラフにより精製した。純粋な画分を回収し、溶
媒を蒸発させ、中間体(53)1.54gを得た。
中間体(54)の製造
中間体(53)(1g、3.2mmol)のDCM(20mL)溶液に、TFA(15
mL)を0℃で滴下した。添加後、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し
た(<35℃)。混合物を飽和食塩水(5mL)、Na2CO3(5g)およびEtOA
c(50mL)で分配し、水層をEtOAcで抽出した(3×50mL)。合わせた有機
層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶離液:
DCM/MeOH 30/1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画
分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(54)0.6gを得た。
−2−フルオロベンゼンの代わりに、それぞれ2−ブロモ−1−フルオロ−3−メトキシ
ベンゼンまたは2−ブロモ−1,4−ジメチルベンゼンを使用した。
a)
中間体(57)の製造
中間体(38)(5g、23mmol)のTHF(100ml)溶液に、N−(1−メ
チルエチル)−2−プロパンアミンリチウム塩(23ml、46mmol)を−78℃で
添加した。混合物を−50℃で0.5時間撹拌した。ヨードメタン(6.5g、46mm
ol)を混合物に添加し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和食塩水100ml
で反応停止した。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、濃
縮した。粗生成物をシリカゲル(溶離液:石油エーテル/EtOAc 9/1)でのカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(
57)3gを得た。
中間体(58)の製造
中間体(57)(1.7g、7.5mmol)のTHF(50ml)溶液に、ブロモフ
ェニルマグネシウム(3.7ml、11.2mmol)を0℃で添加した。混合物を周囲
温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和食塩水50mlで反応停止した。有機層を分離し
、水層をEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(
溶離液:石油エーテル/EtOAc 1/1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製
した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(58)0.5gを得た。
中間体(59)の製造
中間体(58)(0.5g、1.64mmol)をHCl(10ml、6mol/L水
溶液)に混合した混合物を終夜還流した。溶媒を減圧留去した。残留物を水20mlで溶
解した。形成した溶液をK2CO3でpH10に塩基性化した。得られた溶液をEtOA
c(4×50ml)で抽出した。有機層を合わせて、濃縮し、中間体(59)0.3gを
得た。
中間体(60)の製造
中間体(45)(4mmol)をMeOH(40mL)中で、40℃(0.1MPa)
でPtO2(0.5g)を触媒として用いて水素化した。水素(1当量)の消費後、触媒
を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶離液:DCM/MeOH 40/
1)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発さ
せ、中間体(60)1gを得た。
a)
中間体(61)の製造
水素化ホウ素ナトリウム(0.35g、9.38mmol)を、中間体(38)(2g
、9.38mmol)のMeOH(20mL)溶液に窒素流通下、0℃でゆっくり添加し
た。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れた。有機層をEtOAcで抽
出し、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾別し、濃縮し、中間体(61)1.
62gを得た。
中間体(62)の製造
メタンスルホニルクロライド(0.88mL、11.35mmol)のDCM(10m
L)溶液を、中間体(61)(1.88g、8.73mmol)およびトリエチルアミン
(3.64mL、26.2mmol)のDCM(10mL)溶液に滴下した。溶液を室温
で2時間撹拌した。水およびDCMを添加し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濾
別し、濃縮し、中間体(62)2.53gを得た。生成物をさらに精製することなく使用
した。
中間体(62a)の製造
N2下での反応。水素化ナトリウム(60%鉱油分散体、0.082g、2.05mm
ol)を5℃でピラゾール(0.14g、2.05mmol)のDMF(10mL)溶液
に少量ずつ添加し、混合物を30分間撹拌した。中間体(62)(0.506g、1.7
1mmol)のDMF(5mL)溶液を滴下し、反応混合物を室温に到達させ、終夜撹拌
した。水およびEtOAcを添加した。有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し
、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固し、中間体(62a)446mgを得た。残留物をそ
のまま次の工程に使用した。
中間体(63)の製造
TFA(1.23mL、15.97mmol)を中間体(62a)(0.446g、1
.6mmol)のDCM(4mL)溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、
水およびDCMを添加し、K2CO310%を添加して塩基性化し、有機層を分離し、水
で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発乾固し、中間体(63)78mgを得た。
ゾールの代わりに、それぞれ1H−ピロールまたは1H−[1,2,3]トリアゾールを
使用した。
a)
中間体(66)の製造
中間体(38)(3g、14.1mmol)のTHF(30mL)溶液に、ブロモメチ
ルマグネシウム(5.64mL、16.92mmol)を0℃で添加した。飽和NH4C
l水溶液(10mL)を添加した。形成した混合物をDCM(2×20mL)で抽出した
。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物は、シリカ
ゲル(溶離液:DCM/MeOH 100/1)でのカラムクロマトグラフィーによる精
製であった。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(66)1.74gを得た。
中間体(67)の製造
中間体(66)(1.5g、6.55mmol)のベンゼン(50mL)溶液に、三塩
化アルミニウム(4.37g、32.75mmol)を添加した。形成した混合物を終夜
還流した。反応混合物を氷に注ぎ入れた。形成した溶液をpH8に塩基性化し、DCM(
2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発
させた。残留物は、シリカゲル(溶離液:DCM/MeOH 10/1)でのカラムクロ
マトグラフィーによる精製であった。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、中間体(6
7)520mgを得た。
−3−ベンズアゼピン、ヘキサヒドロ−1−フェニル−1H−1,4−ジアゼピン、4,
4−ジフルオロヘキサヒドロ−1H−アゼピンなどの、最終化合物の製造に使用した幾つ
かの中間化合物は市販されている。
実施例B.1
化合物(1)の製造
中間体(2)(0.192g、0.577mmol)、中間体(7)(0.15g、0
.866mmol)、EDCI(0.133g、0.693mmol)、HOBT(0.
0936g、0.693mmol)およびトリエチルアミン(0.193ml、1.39
mmol)をDCM(4ml)およびTHF(4ml)に混合した混合物を室温で終夜撹
拌した。水およびDCMを添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)
、蒸発乾固した。残留物をエタノールに溶解し、濾別し、乾燥し(減圧)、化合物(1)
を得た。
化合物(6)の製造
中間体(40)(0.98mmol)、中間体(2)(1mmol)、トリエチルアミ
ン(0.5g)およびHATU(0.4g)をDMF(10ml)に混合した混合物を周
囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をDCM(20ml)に添加し、水(
20ml×2)で洗浄した。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を
蒸発させた。残留物をシリカゲル(溶離液:DCM/MeOH 5/1)でのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、化合物(6)0
.07gを得た。
化合物(10)の製造
中間体(45)(2.03g、10mmol)、中間体(2)(3.3g、10mmo
l)およびHATU(3.80g、10mmol)をDCM(100mL)に混合した混
合物に、DIPEA(8ml、846mmol)を窒素下、0℃で滴下した。添加が終了
した後、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水(300mL)およびE
tOAc(300mL)で分配し、水層をEtOAc(4×200mL)で抽出した。合
わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリ
カゲル(溶離液:EtOAc)でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画
分を回収し、溶媒を蒸発させた。残留物をEtOAcから結晶化し、化合物(10)1.
5gを得た。
化合物(11)の製造
ヘキサヒドロ−1−フェニル−1H−1,4−ジアゼピン(0.085g、0.48m
mol)、中間体(2)(0.16g、0.48mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール(HOBT)(0.078g、0.58mmol)、1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDCI)(0.11g、0.58mm
ol)およびトリエチルアミン(0.23ml、1.69mmol)をDCM(4ml)
およびTHF(4ml)に溶解した溶液を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ入れた
。有機層をDCMで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し;濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリルから結晶化し、濾別し、60℃で減圧乾
燥した。残留物を70℃で減圧乾燥し、化合物(11)(mp=156℃)0.079g
を得た。
化合物(27)の製造
中間体(42)(1.5g、6.8mmol)、中間体(2)(2.7g、8.14m
mol)、トリエチルアミン(2.2g、17mmol)およびEDCI(1.55g、
8.14mmol)をDCM(100ml)に混合した混合物を周囲温度で一晩撹拌した
。溶媒を蒸発させた。残留物をDCM(100ml)で処理し、得られた混合物を水(2
×50ml)で洗浄した。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、溶媒を蒸
発させた。残留物をシリカゲル(溶離液:DCM/MeOH 20/1)でのカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させ、化合物(27)
1gを得た。
化合物(28)の製造
中間体(67)(0.13g、0.688mmol)、中間体(2)(0.251g、
0.757mmol)、EDCI(0.145g、0.757mmol)、HOBT(0
.102g、0.757mmol)およびDIPEA(0.445g、3.44mmol
)をDCM(50ml)に混合した混合物を室温で終夜撹拌した。飽和NH4Cl水溶液
(50mL)を添加した。形成した混合物をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせ
た有機層を飽和NaHCO3水溶液(30mL)および飽和食塩水(30mL)で洗浄し
、MgSO4で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物は、シリカゲル(溶離
液:DCM/MeOH 20/1)でのカラムクロマトグラフィーおよび分取HPLCに
よる精製であった。所望の画分を回収し、溶媒を蒸発させ、化合物(28)55mgを得
た。
C1.LCMS
本発明の化合物のLCMS−キャラクタリゼーションに、次の方法を使用した。
LC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ
検出器(DAD)および下記の各方法で明記するカラムを備え、カラムを40℃の温度に
保持するUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)シ
ステムを使用して行った。カラムからの流れをMS検出器に導いた。MS検出器は、エレ
クトロスプレーイオン源と共に構成された。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、
イオン源温度は、Quattro(トリプル四重極型質量分析装置、Waters製)で
130℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Wate
rs−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行っ
た。
一般的手順Aに加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架
橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100
mm)で、流速0.35ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:7mM酢酸アン
モニウム95%/アセトニトリル5%;移動相B:アセトニトリル100%)を使用して
、A90%およびB10%(0.5分間保持)から、3.5分でA8%およびB92%に
変化させ、2分間保持し、0.5分で初期条件に戻し、1.5分間保持する勾配条件を実
施した。注入量2μlを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モード
で20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延(interscan d
elay)を使用して、0.2秒で100〜1000の走査を行うことにより取得した。
一般的手順Aに加えて:逆相UPLCを、Waters Acquity BEH(架
橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1×100
mm)で、流速0.343ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:7mM酢酸ア
ンモニウム95%/アセトニトリル5%;移動相B:アセトニトリル100%)を使用し
て、A84.2%およびB15.8%(0.49分間保持)から、2.18分でA10.
5%およびB89.5%に変化させ、1.94分間保持し、0.73分で初期条件に戻し
、0.73分間保持する勾配条件を実施した。注入量2μlを使用した。コーン電圧は、
正イオン化モードと負イオン化モードで20Vであった。質量スペクトルは、0.1秒の
走査間遅延を使用して、0.2秒で100〜1000の走査を行うことにより取得した。
一般的手順Aに加えて:逆相UPLCを、Halo C18カラム(2.7μm、4.
6×50mm)で、流速1.8ml/分で行った。2種類の移動相(移動相A:H2O(
0.05%FA);移動相B:アセトニトリル(0.05%FA)を使用して、時間0か
ら1分までA95%およびB5%からA5%およびB95%に変化させた後、1分間保持
し、その後、1分でA95%に戻し、0.5分間保持する勾配条件を実施した。注入量2
μlを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで20Vであった
。質量スペクトルは、0.1秒の走査間遅延を使用して、0.2秒で100〜1000の
走査を行うことにより取得した。
直線温度勾配を有する熱板、スライドポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコ
フラー(Kofler)ホットベンチを用いて、多くの化合物の融点を得た。
10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は400℃であった。
D.1 FabI酵素阻害:黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aure
us)FabI酵素阻害アッセイ。
半分の面積の384ウェルのマイクロタイタープレートで、FabI酵素阻害アッセイ
を行った。100mM NaADA、pH6.5(ADA=N−[2−アセトアミド]−
2イミノ二酢酸)、250μMクロトニル−CoA、625μM NADHおよび50μ
g/ml黄色ブドウ球菌(S.aureus)ATCC 29213 FabIを含有す
るアッセイ混合物40μl中で化合物を評価した。阻害剤は、通常、50〜0.39μM
の範囲であった。反応混合物を室温で30分間インキュベートし、200mM Tris
緩衝液(pH9.0)を添加してpHをシフトさせることにより反応を停止させた。34
0での吸光度の変化を測定することにより、NADHの消費を監視した。サンプルの読み
を陰性対照(化合物非含有)および陽性(酵素非含有)対照の読みと比較することにより
、化合物の酵素活性阻害率を求めた。最良適合曲線を最小二乗法により適合させる。これ
から、酵素活性の50%阻害が生じるIC50値(μg/mlで示す)を得た。
感受性試験用細菌懸濁液の調製
次の細菌を使用した:黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus
)ATCC 29213、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Staphylococcu
s aureus)(MRSA)ATCC 700788、および大腸菌(Escher
ichia coli)ATCC 35218。この試験に使用した細菌は、滅菌脱イオ
ン水で調製したミュラー・ヒントンブロス(Difcoカタログ番号0757−17)1
00mlを含有するフラスコ内で、37℃で振盪しながら終夜増殖させた。保存菌株は使
用するまで−70℃で貯蔵した。
細菌を5%ヒツジ血液(Becton Dickinsonカタログ番号254053
)を含有するトリプティックソイ寒天プレートで、35℃、好気条件で18〜24時間イ
ンキュベートした(第1継代)。第2継代では、新鮮ミュラー・ヒントンブロスに5〜1
0コロニーを接種し、好気条件での濁度(対数期に達する)に達するまで、35℃で終夜
増殖させる。次いで、細菌懸濁液をマクファーランド0.5の濃度に調節し、ミュラー・
ヒントン液体培地で1:100にさらに希釈する。これを接種菌液として使用する。
微量液体希釈法により、化合物の2倍希釈系列を含有し、5×105CFU/mlの細
菌(CLSIガイドラインに準拠した標準的接種菌量)を接種した最終容量0.1mlの
ミュラー・ヒントンブロスを有する96ウェルフォーマット(平底マイクロタイタープレ
ート)でMICアッセイを行った。阻害剤は、通常、63〜0.49μMの範囲である。
アッセイ中の最終DMSO濃度は、1.25%(最大許容DMSO濃度=6%)であった
。黄色ブドウ球菌(S.aureus)に対する化合物の活性に対するヒト血清の効果を
試験するアッセイでは、最終濃度10%となるようにヒト血清を添加した。プレートを3
5℃で16〜20時間インキュベートした。インキュベート終了時に、細菌の増殖を蛍光
定量的に定量した。このために、全ウェルにレサズリンを添加して、プレートを再インキ
ュベートした。インキュベート時間は、細菌の種類に依存する。青色から桃色への変色は
、細菌の増殖を示した。コンピュータ制御蛍光光度計(Fluoroskan Asce
nt FL,Labsystems)で励起波長540nmおよび発光波長590nmに
て蛍光を読み取った。化合物により達成された増殖阻害%は、標準的な方法により算出し
た。IC90(μg/mlで示す)は、細菌増殖の90%阻害濃度と定義された。QC認
可のため、標準化合物のパネルも同時に試験した。
MTTアッセイを使用して、化合物の細胞毒性を評価した。96ウェルプレート中で増
殖したヒトHelaM細胞を、被験化合物の希釈系列(最終量0.2ml)に暴露し、3
7℃および5%CO2で72時間インキュベートした。阻害剤は、通常、25〜0.8μ
Mの範囲である。アッセイ中の最終DMSO濃度は0.5%である。MTT(3−(4,
5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、
テトラゾール)が添加され、生細胞中でのみ紫色のホルマザンに還元された。2−プロパ
ノール100μlを添加することによりホルマザン結晶の可溶化を達成した。紫色を呈す
る還元されたホルマザンの吸光度を540nmおよび690nmで測定することにより、
細胞生存度を求めた。690nmで測定した吸光度を540nmでの吸光度から自動的に
引き、非特異的吸収の影響を排除した。化合物によって達成される細胞毒性率を標準的方
法により算出した。細胞毒性は、CC50、即ち、細胞生存度の50%低下を引き起こす
濃度として報告する。
E.1 熱力学的溶解度/水溶液に対する溶解度
pH溶解性試験を周囲温度で4日間行った。特定の緩衝液に対する最大溶解度を測定す
るために、飽和溶解度試験を行った。飽和点に達するまで、化合物を各緩衝液に添加した
。この後、周囲温度で4日間フラスコを振盪した。4日後、溶液を濾過して、UPLCに
注入し、一般的なHPLC法を使用して濃度を測定した。
好気性細菌に対する臨床検査標準委員会(Clinical and Laborat
ory Standards Institute)(CLSI)方法(CLSI M0
7−A8)(Clinical and Laboratory Standards
Institute.2009.Methods for dilution anti
microbial susceptibility tests for bacte
ria that grow aerobically.CLSI document
M07−A8,Vol.29,No.2参照)に準拠し、ヘモフィリス(Haemoph
ilis)試験培地(HTM)ブロスを使用したインフルエンザ菌(Haemophil
us influenza)以外の大部分の生物に関しては、カチオン調節されたミュラ
ー・ヒントンブロス(CA−MHB)培地を用いて微量液体希釈法により、最小発育阻止
濃度(MIC)を求めた。個々の生物についての説明は、表に記載している。可能な場合
、ATCC標準株を試験した。
濃度を標準化した。ブロスMICは、35℃〜37℃で16〜24時間(種に依存する)
インキュベートした後、目に見える増殖を抑制する薬剤の最低濃度として測定した。
、濃度2mg/mLのDMSO溶液として調製した。全化合物の保存溶液をCA−MHB
で希釈し、試験する生物の感受性に応じて一定の範囲の2倍希釈を得た。
実施例の化合物のin vivo薬物動態学および経口バイオアベイラビリティは、単
回静脈内(i.v.)ボーラス投与および経口(p.o.)投与後、雄性Swissマウ
ス(摂餌)で調べた/調べる。i.v.およびp.o.溶液製剤用に、化合物を20%H
P−β−CD溶液に溶解した/溶解する。製剤のpHは、pH約4であった/である。全
i.v.製剤は等張であった。
腹腔内感染したマウスを処置することにより抗菌性化合物のin vivo効果を試験
するという概念は、肺炎球菌(pneumococci)に対するオプトヒンに関して1
911年に導入された(Morgenroth and Levy,1911)。このモ
デルは、その使用が容易で、実験期間が短く、感染の再現性があり、エンドポイントが単
純であるため広く用いられている。
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(S.aureus)株ATCC 29213を使用
して、雌性Swissアルビノマウスを感染させる。ブレインハートインフュージョン(
Brain Heart Infusion)(BHI)ブロス細菌培養を感染前日に接
種し、37℃で終夜インキュベートし、新鮮BHIブロスで所望の濃度に希釈する。約5
×109コロニー形成単位(CFU)の腹膜内(i.p.)注射を、腹部の外側下腹部の
いずれかに行う。接種後、マウスをケージ内で飼育し、感染症の徴候の発現または死亡を
毎日観察する。マウスの処置には、p.o.経路とi.v.経路の両方を使用することが
でき、各マウスは個々に強制経口投与でまたは注射で処置する。このモデルでは、溶液剤
と懸濁剤の両方を試験する。感染過程および治療効果の監視に使用したパラメータは、感
染後3日間にわたる動物の死亡または生存である。死亡は毒性副作用によって起こる可能
性もあるため、最大用量の被験化合物で処置したマウス3匹からなる非感染対照群も含ま
れる。
本発明/実施例の化合物は、優れたin vivo有効性を示し、例えば、化合物は、
(上記試験後の)生存%で測定される特性を示し得る。
本発明/実施例の化合物は、優れたin vivo有効性を示し、例えば、化合物は、(上記試験後の)生存%で測定される特性を示し得る。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1]
式(I)
Xは炭素または窒素を表し、Xが窒素を表す場合、
Z 1 はCHまたはNを表し;
R 1 は水素、C 1〜4 アルキルまたはハロであり;
R 2 は水素、C 1〜4 アルキルまたはハロであり;
R 3 は水素、C 1〜6 アルキル、ヒドロキシまたはハロであり;
R 4 は水素、C 1〜6 アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換されたC 1〜6 アルキル、またはヘテロアリールで置換されたC 1〜6 アルキルであり;
前記置換基R 3 とR 4 が隣接する位置にある場合、前記R 3 とR 4 は一緒に式=CH−CH=CH−CH=の基を形成してもよいが、但し、Xは炭素を表し、前記2つの
アリールは、フェニル;ハロ、ヒドロキシ、C 1〜4 アルキル、ポリハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキルオキシ、ポリハロC 1〜4 アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノからそれぞれ個々に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり;
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、C 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキルオキシ、C 1〜4 アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよい}
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
[2] XがCを表し、前記2つの
XがNを表す(この場合、前記
上記[1]に記載の化合物。
[3] 前記X含有環が:
[4] Z 1 がCHを表し;
R 1 が水素またはC 1〜4 アルキルであり;
R 2 が水素またはC 1〜4 アルキルである;
上記[1]〜[3]のいずれか一項に記載の化合物。
[5]
Xは炭素または窒素を表し、Xが窒素を表す場合、
R 1 は水素であり;
R 2 は水素であり;
R 3 は水素、C 1〜6 アルキル、またはハロであり;
R 4 はハロ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールで置換されたC 1〜6 アルキルであり;
前記置換基R 3 とR 4 が隣接する位置にある場合、前記R 3 とR 4 は一緒に式=CH−CH=CH−CH=の基を形成してもよいが、但し、Xは炭素を表し、前記2つの
アリールは、フェニル;ハロ、C 1〜4 アルキル、ポリハロC 1〜4 アルキル、C 1〜4 アルキルオキシ、およびポリハロC 1〜4 アルキルオキシからそれぞれ個々に選択される1個または2個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールはチオフェニル、ピロリル、チアゾリル、またはトリアゾリルである;
上記[1]もしくは上記[4](もしくは、適切な場合、上記[2]もしくは上記[3])に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
[6] R 1 が水素であり、R 2 が水素である、上記[1]〜[5]のいずれか一項に記載の化合物。
[7] R 3 が水素を表す、上記[1]〜[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[8] R 3 がC 1〜4 アルキルまたはハロを表す、上記[1]〜[6]のいずれか一項に記載の化合物。
[9] R 4 がアリールである、上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[10] R 4 がヘテロアリールである、上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[11] R 4 が、アリールで置換されたC 1〜6 アルキルである、上記[1]〜[8]のいずれか一項に記載の化合物。
[12] Xが炭素を表し、前記2つの
[13] 薬学的に許容される担体、および治療活性量の上記[1]〜[12]のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
[14] 治療活性量の上記[1]〜[12]のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と均質混合する、上記[13]に記載の医薬組成物の製造方法。
[15] 医薬として使用される、上記[1]〜[12]のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
[16] 細菌感染症の治療に使用される、上記[1]〜[12]のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
[17] 前記細菌感染症がFabI酵素を発現する細菌によって引き起こされる、上記[16]に記載の化合物。
[18] (i)式(II)の中間体を式(III)の中間体と反応させることにより、
;または;必要に応じて;式(I)の化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、もしくは逆に式(I)の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基に変換する、
上記[1]に記載の式(I)の化合物の製造方法。
Claims (18)
- 式(I)
{式中、
は、前記2つの
結合の一方だけが単結合または二重結合のいずれかを表し、他方の
結合が単結合を表す基を表し;
Xは炭素または窒素を表し、Xが窒素を表す場合、
結合は両方とも単結合を表し;
Z1はCHまたはNを表し;
R1は水素、C1〜4アルキルまたはハロであり;
R2は水素、C1〜4アルキルまたはハロであり;
R3は水素、C1〜6アルキル、ヒドロキシまたはハロであり;
R4は水素、C1〜6アルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールで置換さ
れたC1〜6アルキル、またはヘテロアリールで置換されたC1〜6アルキルであり;
前記置換基R3とR4が隣接する位置にある場合、前記R3とR4は一緒に式=CH−
CH=CH−CH=の基を形成してもよいが、但し、Xは炭素を表し、前記2つの
結合は単結合を表すものとし;
アリールは、フェニル;ハロ、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アル
キル、C1〜4アルキルオキシ、ポリハロC1〜4アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、お
よびアミノからそれぞれ個々に選択される1個、2個または3個の置換基で置換されたフ
ェニルであり;
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベ
ンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、2,3
−ジヒドロ−1H−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり;
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、C1〜4アルキル、C1〜4アルキルオキシ、C
1〜4アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される1個または
2個の置換基で置換されていてもよい}
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - XがCを表し、前記2つの
結合の一方が二重結合を表す(且つ、他方は単結合を表す);または
XがNを表す(この場合、前記
結合は両方とも単結合を表す)、
請求項1に記載の化合物。 - 前記X含有環が:
を表す、請求項1または2に記載の化合物。 - Z1がCHを表し;
R1が水素またはC1〜4アルキルであり;
R2が水素またはC1〜4アルキルである;
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。 -
は、前記2つの
結合の一方だけが単結合または二重結合のいずれかを表し、他方の
結合が単結合を表す基を表し;
Xは炭素または窒素を表し、Xが窒素を表す場合、
結合は両方とも単結合を表し;
R1は水素であり;
R2は水素であり;
R3は水素、C1〜6アルキル、またはハロであり;
R4はハロ、アリール、ヘテロアリール、またはアリールで置換されたC1〜6アルキ
ルであり;
前記置換基R3とR4が隣接する位置にある場合、前記R3とR4は一緒に式=CH−
CH=CH−CH=の基を形成してもよいが、但し、Xは炭素を表し、前記2つの
結合は単結合を表すものとし;
アリールは、フェニル;ハロ、C1〜4アルキル、ポリハロC1〜4アルキル、C1〜
4アルキルオキシ、およびポリハロC1〜4アルキルオキシからそれぞれ個々に選択され
る1個または2個の置換基で置換されたフェニルであり;
ヘテロアリールはチオフェニル、ピロリル、チアゾリル、またはトリアゾリルである;
請求項1もしくは請求項4(もしくは、適切な場合、請求項2もしくは請求項3)に記載
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。 - R1が水素であり、R2が水素である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が水素を表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC1〜4アルキルまたはハロを表す、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合
物。 - R4がアリールである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、アリールで置換されたC1〜6アルキルである、請求項1〜8のいずれか一項
に記載の化合物。 - Xが炭素を表し、前記2つの
結合が単結合を表し、R3とR4が隣接する位置にあり、一緒に式=CH−CH=CH−
CH=の基を形成する、請求項1または請求項4〜10のいずれか一項に記載の化合物。 - 薬学的に許容される担体、および治療活性量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の
化合物を含む医薬組成物。 - 治療活性量の請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体
と均質混合する、請求項13に記載の医薬組成物の製造方法。 - 医薬として使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。
- 細菌感染症の治療に使用される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化
合物。 - 前記細菌感染症がFabI酵素を発現する細菌によって引き起こされる、請求項16に
記載の化合物。 - (i)式(II)の中間体を式(III)の中間体と反応させることにより、
(ii)式(V)の中間体を式(VI)の中間体と反応させることにより、
(式中、Xa1は好適な脱離基を表し、前記他の整数は請求項1に記載の通りである)
;または;必要に応じて;式(I)の化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、
もしくは逆に式(I)の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基に変換する、
請求項1に記載の式(I)の化合物の製造方法。
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