JP6552550B2 - 抗菌性ピペリジニル置換３，４−ジヒドロ−１ｈ−［１，８］−ナフチリジノン類 - Google Patents

Description

本発明は、ＦａｂＩ酵素の活性を阻害し、従って細菌感染症の治療に有用な、式（Ｉ）
の新規な化合物に関する。本発明は、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、および
これらの化合物の化学的製造方法に関する。

本発明の化合物は、脂肪酸生合成経路のＦａｂＩタンパク質、即ち、ＮＡＤＨ依存エノ
イル−アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）レダクターゼ酵素を阻害する抗菌性化合物で
ある。脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）は、全生物の飽和脂肪酸の生合成経路全体に関与するが
、ＦＡＳの構造組織は生物間でかなり異なる。脊椎動物と酵母のＦＡＳの際立った特徴は
、全酵素活性が１個または２個のポリペプチド鎖にコードされており、且つアシルキャリ
アタンパク質（ＡＣＰ）が複合体の形態で存在することである。対照的に、細菌ＦＡＳで
は各合成段階が異なる単機能酵素によって触媒され、ＡＣＰは個別のタンパク質である。
従って、阻害剤を使用して合成段階の１つを妨げることにより、細菌ＦＡＳを選択的に阻
害することが可能である。ＮＡＤＨ依存エノイル−ＡＣＰレダクターゼ（ＦａｂＩ）は、
各細菌脂肪酸生合成サイクルに含まれる４つの反応段階の最終段階に関与する。従って、
ＦａｂＩ酵素は、細菌脂肪酸生合成の全合成経路の生合成酵素である。

ＦａｂＩ酵素は、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）などの主要な病原体の重要な標的となること
が分かった（Ｈｅａｔｈ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９５，２７０，２
６５３８；Ｂｅｒｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０００，２７
５，４６５４）。従って、ＦａｂＩを阻害する化合物は、抗菌剤として有用となり得る。

ＦａｂＩ酵素阻害活性を有する化合物は、国際公開第０１／２６６５２号パンフレット
、国際公開第０１／２６６５４号パンフレット、および国際公開第０１／２７１０３号パ
ンフレットに開示された。ＦａｂＩ阻害活性を有する置換ナフチリジノン化合物は、国際
公開第０３／０８８８９７号パンフレット、国際公開第２００７／０４３８３５号パンフ
レット、および国際公開第２００８／０９８３７４号パンフレットに開示された。国際特
許出願、国際公開第２００７／０５３１３１号パンフレットも、ＦａｂＩ阻害剤として使
用され得る様々なナフチリドン化合物を開示している。しかし、これらの文献のいずれも
、アルケンに対してα位にあるカルボニル部分に直接結合した環状アミノ基がある化合物
を開示していない。国際特許出願、国際公開第２０１１／０６１２１４号パンフレットも
、ＦａｂＩ阻害剤として使用され得る様々な化合物を開示している。しかし、この文献は
、二重結合または追加的な窒素ヘテロ原子を含有する窒素含有環状基がある化合物を明確
に開示していない。

本発明は、式（Ｉ）

｛式中、

結合は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、

結合は単結合を表し；
Ｚ_１はＣＨまたはＮを表し；
Ｒ^１は水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ^２は水素、Ｃ_１〜４アルキルまたはハロであり；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ^４は水素、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニ
ル、ヘテロアリール、アリールもしくはアリールオキシで置換されたＣ_１〜６アルキル、
またはヘテロアリールで置換されたＣ_１〜６アルキルであり；
置換基Ｒ^３とＲ^４が隣接する位置にある場合、前記Ｒ^３とＲ^４は一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成してもよいが、但し、Ｘは炭素を表し、

結合は単結合を表すものとし；
アリールは、フェニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキ
シ、ポリハロＣ_１〜４アルキル、ポリハロＣ_１〜４アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、お
よびアミノからそれぞれ個々に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフ
ェニルであり；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、
イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジア
ゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベ
ンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり；
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、Ｃ
_１〜４アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または
２個の置換基で置換されていてもよい｝
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。

前述の定義で使用する場合：
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードの総称であり；
−Ｃ_１〜４アルキルは、炭素数１〜４の直鎖および分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、および２−メチルプロピル等を定義
し；
−Ｃ_１〜６アルキルは、Ｃ_１〜４アルキルおよび炭素数５または６のその高級同族体、例
えば、２−メチルブチル、ペンチル、およびヘキシル等を含むものとし；
−ポリハロＣ_１〜４アルキルは、２個〜６個のハロゲン原子で置換されたポリハロ置換Ｃ
_１〜４アルキル（上記定義の通り）、例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
およびトリフルオロエチル等と定義される。

説明で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物」という用語を使用するときは常に、それは
、式（Ｉ）の化合物が形成できる薬学的付加塩、および式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）
の化合物の薬学的に許容される酸付加塩が形成できる溶媒和物も含むものとする。

「式（Ｉ）の化合物」の定義は、本質的に、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を純
粋な立体異性体としてまたは２種以上の立体異性体の混合物として含む。鏡像異性体は、
重ね合わせることができない互いの鏡像となっている立体異性体である。１対の鏡像異性
体の１：１混合物は、ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジ
アステレオ異性体）は、鏡像異性体ではない立体異性体である、即ち、それらは鏡像の関
係にない。化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はｃｉｓ配置または
ｔｒａｎｓ配置となり得る。従って、本発明は、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ
体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、およびこれらの混合物を含む。

絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法に従って明記される。不斉原子の
配置はＲまたはＳで明記される。絶対配置が未知の分割された化合物は、それらが平面偏
光を回転させる方向に応じて、（＋）または（−）で示すことができる。特定の立体異性
体が同定されるとき、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まない、即ち、
共存する他の異性体が５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、
さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満であることを意
味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）と明記されるとき、これは、化合
物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅと
明記されるとき、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し；式（Ｉ）
の化合物が、例えば、ｃｉｓと明記されるとき、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実
質的に含まないことを意味する。

上記または下記の「立体異性体」または「立体化学的異性体の形態」という用語は、互
換的に使用される。

式（Ｉ）の化合物およびその製造に使用される中間体の絶対立体化学的配置は、例えば
、Ｘ線回折などの周知の方法を使用して当業者により容易に決定され得る。

式（Ｉ）の化合物の幾つかは、互変異性体の形態でも存在し得る。このような形態は上
式中に明示されないが、本発明の範囲内に含まれるものとする。

さらに、式（Ｉ）の幾つかの化合物およびその製造に使用される中間体の幾つかは、多
形を示し得る。本発明は、前述の疾病の治療に有用な特性を有する任意の多形形態を包含
することを理解されたい。

前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる治療活性を有す
る無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、好
都合には、塩基の形態をこのような適切な酸で処理することにより得ることができる。適
切な酸には、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、
およびリン酸等の無機酸；または、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸
、ピルビン酸、シュウ酸（即ち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ち、ブタン二酸
）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、
ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸等の有機酸が含まれる。

逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基の形態に変換するこ
とができる。

式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態と溶媒和された形態の両方で存在し得る
。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物および１種以上の薬学的に
許容される溶媒分子、例えば、水またはエタノールを含む分子会合を説明するために使用
される。「水和」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。

「ＦａｂＩ」という用語は、当該技術分野で認識されており、各細菌脂肪酸生合成サイ
クルに含まれる４つの反応の最終段階でエノイル−アシルキャリアタンパク質（ＡＣＰ）
レダクターゼとして機能すると考えられている細菌酵素を指す。この酵素は細菌に広く分
布していると考えられている。

式（Ｉ）の化合物として挙げることができるものには：
（ｉ）Ｚ_１がＣＨを表し、従って式Ｉの化合物が次のものを表し：

式中、
（ｉｉ）Ｒ^１またはＲ^２がハロを表す場合、それらは好ましくはＦまたはＣｌであり；
（ｉｉｉ）Ｒ^１は水素またはＣ_１〜４アルキルを表し；および／または
（ｉｖ）Ｒ^２は水素またはＣ_１〜４アルキルを表す；
ものが含まれる。

式（Ｉ）の興味深い化合物には、次の制限：
ａ）Ｒ^１およびＲ^２が水素を表す；または
ｂ）Ｒ^３が水素を表す；または
ｃ）Ｒ^３が水素、Ｃ_１〜４アルキルもしくはハロを表す；または
ｄ）Ｒ^４が水素を表す；または
ｅ）Ｒ^４がアリールを表す；または
ｆ）Ｒ^４がアリールオキシもしくはアリールカルボニルを表す；または
ｇ）Ｒ^４がアリールもしくはアリールオキシで置換されたＣ_１〜６アルキルを表す；ま
たは
ｈ）Ｒ^４がヘテロアリールを表す；または
ｉ）Ｒ^４がヘテロアリールで置換されたＣ_１〜６アルキルを表す；または
ｊ）Ｒ^３とＲ^４が隣接する位置にあり、一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形
成するが、但し、Ｘは炭素を表し、

結合は単結合を表すものとする；または
ｋ）ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジ
アゾリル、ピリジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾ
リル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、
もしくはキノリニルを表す；または
ｌ）Ｘが炭素を表す；または
ｍ）Ｘが窒素を表し、

結合が単結合を表す；
の１つ以上が適用される式（Ｉ）の化合物がある。

第１群の化合物は、式（Ｉ）

｛式中、


結合は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、

結合は単結合を表し；
Ｒ^１は水素であり；
Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜６アルキル、またはヒドロキシであり；
Ｒ^４は水素、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、アリ
ールもしくはアリールオキシで置換されたＣ_１〜６アルキル、またはヘテロアリールで置
換されたＣ_１〜６アルキルであり；
置換基Ｒ^３とＲ^４が隣接する位置にある場合、前記Ｒ^３とＲ^４は一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成してもよいが、但し、Ｘは炭素を表し、

結合は単結合を表すものとし；
アリールは、フェニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、またはポリハロ
Ｃ_１〜４アルキルから選択される１個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾ
リル、ピリジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル
、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、また
はキノリニルであり；
各ヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜４アルキルオキシ、またはフェ
ニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい｝
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩である。

式（Ｉ）の化合物として挙げられるものには、ＸがＣを表し、

結合が単結合を表し、Ｒ^３とＲ^４が存在し、隣接する位置にあり、一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成するものが含まれる。

しかし、特に好ましい式（Ｉ）の化合物としては：
ＸがＣを表し、

結合が二重結合を表す；または
ＸがＮを表す（この場合、

結合は単結合を表す）ものが挙げられ、従って、次のＸ含有環が特に好ましい。

この場合、隣接するＲ^３基とＲ^４基が一緒に基を形成しないことが好ましい。

式（Ｉ）の化合物では：
（ｉ）水素を表さないＲ^３置換基またはＲ^４置換基が少なくとも１個存在する；
（ｉｉ）Ｒ^３とＲ^４の一方（例えば、Ｒ^３）が水素、Ｃ_１〜３アルキルまたはヒドロキ
シを表し、Ｒ^３とＲ^４のもう一方（例えば、Ｒ^４）が水素以外の置換基を表す；
（ｉｉｉ）Ｒ^３が水素、ヒドロキシまたはハロ（例えば、フルオロ）を表し、最も好ま
しくは水素を表す（即ち、Ｒ^３が本質的に存在しない）；
（ｉｖ）Ｒ^４が水素以外の置換基を表す（即ち、Ｒ^４置換基は存在するが、水素を表さ
ない）；
（ｖ）Ｒ^４が、Ｘに結合している、水素以外の置換基を表す；
ことが好ましく、上記のいずれかを合わせるまたは組み合わせることもできる。例えば、
（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および／または（ｖ）を組み合わせて、下記の特に好ましい式（Ｉ
）の化合物：

（式中、Ｒ^４は水素以外の置換基を表す）を提供することができる。式（Ｉ）の化合物中
の最も好ましいＸ含有環は：

（式中、Ｒ^４は水素以外の置換基を表す）である。Ｒ^４が（ここでおよび他の箇所で）表
し得る特に好ましい置換基としては：
（ｉ）任意選択により置換されたアリール；
（ｉｉ）任意選択により置換されたヘテロアリール；
（ｉｉｉ）アリール、アリールオキシまたはヘテロアリールで置換されたＣ_１〜６アル
キル（後者の３つのアリール部分およびヘテロアリール部分はそれ自体、任意選択により
、本明細書で定義するように置換されている）；
（ｉｖ）アリールオキシ（アリール部分は、任意選択により、本明細書で定義するよう
に置換されている）；
（ｖ）アリールカルボニル；
が挙げられる。

Ｒ^４基が芳香族部分を含有することが特に好ましく、従って、上記（ｉ）、（ｉｉ）、
（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）が特に好ましい）。

Ｒ^４が上記（ｉ）を表す場合、アリール基は好ましくはフェニルであり、この基は置換
されていなくても、またはハロ（例えば、クロロ）、Ｃ_１〜４アルキル、ポリハロＣ_１〜
４アルキル（例えば、−ＣＦ_３）、Ｃ_１〜４アルキルオキシ（例えば、−ＯＣＨ_３）から
選択される１個または２個（例えば、１個）の置換基で置換されていてもよい。

Ｒ^４が上記（ｉｉ）を表す場合、ヘテロアリール基は、好ましくは、１〜４個のヘテロ
原子を含有する単環式５員環もしくは６員環、または１〜４個のヘテロ原子を含有する二
環式９員環もしくは１０員環であり（例えば、後者の場合、それは、５員または６員の芳
香環または非芳香環に縮合したベンゼン環であってもよい）、従って、例えば、ベンゾ［
１，３］ジオキソリル基、フラニル（例えば、２−フラニルまたは３−フラニル）、ピリ
ジル（例えば、３−ピリジル）、ベンゾフラニル（例えば、２−ベンゾフラニル）となり
、ヘテロアリール基は、任意選択により、Ｃ_１〜４アルキルオキシから選択される１個以
上（例えば、１個）の置換基（例えば、−ＯＣＨ_３）で置換されている。

Ｒ^４が上記（ｉｉｉ）を表す場合、好ましくはＣ_１〜６アルキル基はメチルまたはエチ
ル、即ち、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、このアルキル部分は、アリール（例え
ば、非置換フェニル、または−ＯＣＨ_３などのＣ_１〜４アルキルオキシで置換されたフェ
ニルなどのフェニル）、アリールオキシ（例えば、アリールが、置換されていないか、ま
たはフルオロなどのハロから選択される１個以上（例えば、１個）の置換基で置換された
フェニルであるもの）、またはヘテロアリール（例えば、１個もしくは２個（例えば、１
個）のヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール基、または１個も
しくは２個のヘテロ原子を含有する９員もしくは１０員の二環式ヘテロアリール基、従っ
て、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル
、ピリジニル、チエニル、トリアゾリル、インドリル、キノリニル、ピロリルおよびオキ
サジアゾリル（このヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロ（例えば、フル
オロ）、Ｃ_１〜４アルキル（例えば、メチル）および非置換フェニルから選択される１個
または２個の置換基で置換されている）で置換されている。

Ｒ^４が上記（ｉｖ）を表す場合、アリール基は好ましくはフェニルであり、この基は好
ましくは置換されていない。

Ｒ^４が上記（ｖ）を表す場合、アリール基は好ましくはフェニルであり、この基は好ま
しくは置換されていない。

最も好ましくは、Ｒ^４基は上記（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｉｉ）を表し、さらにより
好ましくは、Ｒ^４は上記（ｉ）または（ｉｉ）、即ち、アリールまたはヘテロアリールを
表す。さらにより好ましくは、Ｒ^４基は上記（ｉ）、とりわけ非置換フェニルを表す。

式（Ｉ）の化合物では、Ｒ^３置換基が存在しない（もしくは水素を表すＲ^３置換基が１
個存在する）、または水素以外の置換基を表す（例えば、Ｃ_１〜３アルキルもしくは好ま
しくはヒドロキシを表す）Ｒ^３置換基が１個（例えば、Ｘが炭素原子である場合、Ｘに）
存在することが好ましい。Ｒ^３置換基が存在しないことがとりわけ好ましい。式（Ｉ）の
化合物では、１個または２個（例えば、１個）のＲ^４置換基が存在し、Ｒ^４が前記定義の
通りであることも好ましい。Ｘ部分に（例えば、Ｘが表し得るＣ原子またはＮ原子に）あ
るＲ^４置換基が１個存在し、Ｒ^４が水素を表さず、本明細書に定義する別の置換基を表す
ことがとりわけ好ましい。

次のＸ含有環：

、特にＲ^４が上記定義の通りであるものが特に好ましいことを前述している。二重結合に
隣接するＮ（Ｒ^４）部分またはＣ（Ｒ^４）部分のいずれかを含有するこのような化合物が
有益となり得る。この理由は、窒素原子の形状（例えば、二重結合に隣接していないＣＲ
^４部分と比較して、本質的により平面状である）またはＸ含有環中の二重結合の存在は、
化合物が全体として（例えば、Ｒ^４置換基の配向に鑑みて）ＦａｂＩ
細菌酵素に対してより優れた／改善された結合性を示すように、Ｒ^４基（存在する場合）
を配向させることを助け得るからである。従って、本発明のこれらの化合物は、二重結合
の存在がＦａｂＩ酵素への結合／ＦａｂＩ酵素の阻害の改善に繋がり得るという意味で有
利になり得る。その結果、本発明の化合物は、結果として効力、有効性等の向上に繋がり
得るこれらの特性のため、有利な化合物（例えば、既知の化合物と比較して）となり得る
。

式（Ｉ）の化合物は、一般に、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と、少なく
とも１種の反応不活性溶媒中で、任意選択により少なくとも１種の好適なカップリング試
薬および／または好適な塩基の存在下で反応させることにより製造することができ、前記
方法はさらに、任意選択により式（Ｉ）の化合物をその付加塩に変換することおよび／ま
たはその立体化学的異性体の形態を製造することを含む。

有効量の反応促進剤を添加することにより式（ＩＩＩ）のカルボン酸を活性化すること
が好都合な場合がある。このような反応促進剤の非限定例としては、カルボニルジイミダ
ゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾ
リルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、テト
ラピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリピロリジノホスホ
ニウム・ヘキサフルオロホスフェート、またはこれらの官能性誘導体が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｙはヒド
ロキシまたはハロを表す）と反応させることにより製造することもできる。反応は、例え
ば、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの反応不活性溶媒中で、任意選択に
より例えば、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基の存在下で行
うことができる。

式（Ｉ）の化合物はまた、式（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体、

｛式中、Ｘ_ａ１は、好適なハロ基（例えば、クロロ、ヨード、および、とりわけブロモ）
などの好適な脱離基を表し、他の整数は前記定義の通りである｝と、反応に好適な反応条
件下で、例えば、金属触媒カップリング反応条件（例えば、貴金属カップリング反応条件
、ここで、貴金属は、例えば、パラジウム系である）下で、特に、好ましくは酢酸パラジ
ウム、テトラキス（トリフェニルホスフィオン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、または［１，１’−ビス（ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド等のパラジウム系触媒（好まし
くは、触媒は酢酸パラジウムである）を使用するＨｅｃｋ反応条件下で、例えば、任意選
択により好適な溶媒（例えば、アセトニトリル等）、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイスプロ
ピルアミン等のアミン塩基）、および配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、または
トリ−Ｏ−トルイルホスフィン等）の存在下で反応させることにより製造することもでき
る。反応は、封管内および／またはマイクロ波加熱炉内で行うことができる。

出発物質および中間体の幾つかは既知の化合物であり、市販されているか、または当該
技術分野で公知の従来の反応手順に従って製造することができる。

式（ＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＩＩ）（式中、Ｘは炭素を表し、Ｒ^４はピペリジニル
環の４位にある）の中間体と定義され、次の一般反応式に従って製造することができる。

上記反応式中、中間体（Ｖ）および（ＶＩ）中のＰＧ基は、例えば、酸性条件下で容易
に除去することができるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルなどの窒素保護基である。有
機マグネシウム試薬Ｒ^４−ＭｇＢｒは、グリニャール反応などの当該技術分野で既知の有
機金属反応を使用して得ることができる。

Ｚ_１がＣＨを表す化合物では、中間体（ＩＶ）および（ＶＩ）は、本明細書に記載のよ
うに製造されてもまたは当該技術分野で公知の従来の反応手順に従って製造されてもよい
。Ｚ_１がＮを表す対応する中間体の場合も同様である。しかし、このような化合物はまた
、次式に従って製造することもできる：

条件：
ａ）ＮＢＳ、ＡＣＮ、還流、３時間、７０％；ｂ）ＬｉＡｌＨ_４ １Ｍ ＴＨＦ溶液、Ｔ
ＨＦ、５℃〜室温、ｏ．ｎ．、２０％；ｃ）ＰＢｒ_３、ＤＣＭ、室温、ｏ．ｎ．、９０％
；ｆ）マロン酸ジメチル、ＮａＯＭｅ ＭｅＯＨ溶液、ＭｅＯＨ、室温、ｏ．ｎ．、２５
％；ｇ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、還流、４時間、ＨＣｌ、還流、ｏ．ｎ．；ｈ）ＤＩＥＡ、
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、トリ−Ｏ−トルイルホスフィン、ＡＣＮ、ＤＭＦ、μｗ、１８０℃、
２５分。

前述の方法で製造される式（Ｉ）の化合物は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成す
ることができ、それらを当該技術分野で既知の分割法に従って互いに分離することができ
る。ラセミ形態で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との反応により
、対応するジアステレオマー塩の形態に変換することができる。その後、前記ジアステレ
オマー塩の形態を、例えば、選択的または分別結晶化により分離し、それからアルカリで
鏡像異性体を遊離する。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の形態を分離する代替の方法には
、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異
性体の形態はまた、反応が立体特異的に起こる場合、適切な出発物質の対応する純粋な立
体化学的異性体の形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立体異性体を所望
する場合、前記化合物は立体特異的製造法により合成される。これらの方法は、有利には
鏡像異性的に純粋な出発物質を使用する。

本明細書に記載の化合物は、薬理学的実施例１に示すＦａｂＩ酵素の阻害剤である。こ
れらのＦａｂＩ酵素阻害特性に鑑みて、本明細書に記載の化合物は、細菌感染症の治療に
有用である。例えば、これらの化合物は、例えば、上気道感染症（例えば、中耳炎、細菌
性気管炎、急性咽頭蓋炎、甲状腺炎）、下気道感染症（例えば、蓄膿症、肺膿瘍）、心臓
感染症（例えば、感染性心内膜炎）、胃腸感染症（例えば、分泌性下痢、脾臓膿瘍、腹膜
後膿瘍）、ＣＮＳ感染症（例えば、脳膿瘍）、眼感染症（例えば、眼瞼炎、結膜炎、角膜
炎、眼内炎、隔壁前（ｐｒｅｓｅｐｔａｌ）蜂巣炎および眼窩蜂巣炎、涙嚢炎）、腎臓お
よび尿路感染症（例えば、精巣上体炎、腎内および腎周囲膿瘍、毒素性ショック症候群）
、皮膚感染症（例えば、膿痂疹、毛包炎、皮膚膿瘍、蜂巣炎、創傷感染、細菌性筋炎）、
ならびに骨および関節感染症（例えば、化膿性関節炎、骨髄炎）などの細菌感染症の治療
に有用である。さらに、化合物は、既知の抗生物質との併用に有用となり得る。

従って、本発明はまた、とりわけ細菌感染症、特に、ＦａｂＩ酵素を発現する細菌によ
って引き起こされる細菌感染症の治療に使用される医薬として使用される式（Ｉ）の化合
物にも関する。その後、本化合物は、細菌感染症、特にＦａｂＩ酵素を発現する細菌によ
って引き起こされる細菌感染症を治療する医薬の製造に使用することができる。

さらに、本発明は、治療を必要とする対象に式（Ｉ）のＦａｂＩ酵素阻害化合物を投与
することを含む細菌感染症の治療方法を提供する。

治療を必要とする対象は、細菌感染症を有するまたは感染性細菌に暴露された対象であ
り、本発明の化合物を治療有効量投与することによりその症状を緩和することができる。
例えば、治療を必要とする対象は、治療として式（Ｉ）の化合物を投与することができる
感染症を有してもよい。別の例では、治療を必要とする対象は、開放創または熱傷を有し
てもよく、それに感染症の予防的治療として式（Ｉ）の化合物を投与することができる。
通常、対象は、罹患している細菌感染症の治療を受けることになる。

対象は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、シトロバクター属菌（Ｃ
ｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｓｐ．）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、野兎
病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍ
ｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃ
ｙｔｏｇｅｎｅｓ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈ
ａｌｉｓ）、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、髄膜
炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐ
ｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｖｕ
ｌｇａｒｉｓ）、サルモネラ属菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐ．）、セラチア属菌（Ｓ
ｅｒｒａｔｉａ ｓｐ．）、シゲラ属菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｐ．）、ステノトロフォ
モナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ
）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、または表皮ブド
ウ糖球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）によって引き起こ
される細菌感染症を有してもよい。好ましくは、対象は、ＦａｂＩ酵素を発現する細菌に
よって引き起こされる細菌感染症の（予防的または治療的）処置を受ける。

「治療すること」および「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、このような
用語が適用される疾患、障害もしくは疾病、またはこのような疾患、障害もしくは疾病の
症状の１つ以上を回復に向かわせること、緩和すること、その進行を阻止すること、また
はそれらを予防することを含む、治癒的治療、対症的治療、および予防的治療を指す。

本発明の化合物の「治療有効量」とは、治療を必要とする対象に投与したとき、対象の
予後を改善する、例えば、細菌感染症に伴う対象の症状の１つ以上の発症を遅延するおよ
び／またはその重症度を低減する量である。対象に投与される開示された化合物の量は、
特定の疾患、投与方法、ならびに、全身的健康状態、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、
体重および薬剤に対する耐性などの対象の特徴に依存する。当業者は、前述および他の要
因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。

所定の薬理学的効果をもたらすのに必要な化合物の濃度を決定するために、幾つかの生
物学的アッセイの１つで化合物を試験することができる。

さらに、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および治療有効量の式（
Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として塩基付加塩または酸付加塩の形
態の特定の化合物を有効量、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と均質混合物に混
合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。これ
らの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経口
注射に好適な単一剤形である。

例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、およ
び溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコール等
の通常の液体医薬媒体；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デンプン
、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤等の固体医薬担体のいずれかを使用す
ることができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤
形であり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬
担体は主として滅菌水を含むが、有効成分の溶解度を改善するために、他の成分を含んで
もよい。注射用溶液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液、またはこれらの両方の
混合物を含む医薬担体を使用することにより製造することができる。注射用懸濁剤はまた
、適切な液体担体、および懸濁化剤等を使用することにより製造することができる。経皮
投与に好適な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選
択により含み、任意選択により、これに、皮膚に対する顕著な有害作用を引き起こさない
好適な添加剤が少量配合される。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するおよ
び／または所望の組成物の製造に有用となるように選択することができる。これらの局所
組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）
、または軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基
の形態より水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の製造により適している。

投与の容易さと投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化するこ
とがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形（Ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉ
ｔ ｆｏｒｍ）」とは、単位投与量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、
所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の有効成分を、必要な医薬担体と共に
含有する。このような単位剤形の例としては、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠
を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（ｐｏｗｄｅｒ ｐａｃｋｅｔｓ）、カシェ剤、
注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、および大さじ量等、ならびにこれらのそれぞれの
倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｓ ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。

経口投与用に、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデン
プン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、賦形剤
（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、およびリン酸カルシウム等）、滑沢剤（例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ等）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン
、およびデンプングリコール酸ナトリウム等）、および湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナ
トリウム）等の薬学的に許容される医薬品添加物および担体を用いて従来の手段で製造さ
れる固体剤形、例えば、錠剤（嚥下用とチュアブルの両方の形態）、カプセル剤またはジ
ェルキャップ剤（ｇｅｌｃａｐｓ）の形態を取ってもよい。このような錠剤はまた、当該
技術分野で周知の方法でコーティングされてもよい。

経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態を取って
もよく、またはそれらは、使用前に水および／または別の好適な液体担体と混合される乾
燥品として製剤化されてもよい。このような液体製剤は、任意選択により、懸濁化剤（例
えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
または硬化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性担体（例
えば、アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）、甘味剤、香味剤、マスキ
ング剤および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安
息香酸プロピルまたはソルビン酸）などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の
手段で製造されてもよい。

本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味剤は、好ましくは、アスパルテー
ム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン
甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１
’，６’−トリデオキシガラクトーススクロース）、または、好ましくはサッカリン、サ
ッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシムなどの少なくとも１種の強力な甘味剤、
および、任意選択によりソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マル
トース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメルま
たは蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、好都合には、低
濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の約０
．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であってもよい。バルク甘味剤は、約１０％〜
約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の比較的高濃度で有効に使用する
ことができる。

低投与量製剤中の苦み成分をマスキングすることができる薬学的に許容される香味剤は
、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロスグフレーバーリ、ま
たはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。２種類の香味剤の組み合
わせにより非常に良好な結果を得ることができる。高投与量製剤では、キャラメルチョコ
レート（Ｃａｒａｍｅｌ Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ Ｃｏｏｌ）
、およびファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）等の比較的強力な薬学的に許容される香味剤を
必要とすることがある。各香味剤は、最終組成物中に約０．０５％〜１％（重量／体積）
の範囲の濃度で存在し得る。前記強力な香味剤の組み合わせを使用することが有利である
。好ましくは、製剤化中に味および／または色の変化または低下が起こらない香味剤が使
用される。

式（Ｉ）の化合物は、注射、好都合には静脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射によ
る、例えば、ボーラス注射または連続的静脈内注入による非経口投与用に製剤化されても
よい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多用量容
器で提供されてもよい。それらは、油性または水性溶媒で調製した懸濁剤、溶液剤、また
は乳剤などの形態を取ってもよく、等張化剤、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤な
どの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、好適な溶媒、例えば
、パイロジェン非含有滅菌水と混合される粉末の形態で存在してもよい。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、カカオ脂および／または他のグリセリドなどの通常の坐
剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてもよい。

ＦａｂＩ酵素の阻害に関連する抗菌疾患の治療に関わる当業者は、以下に示す試験結果
から式（Ｉ）の化合物の治療有効量を容易に決定できるであろう。一般に、治療有効用量
は、治療を受ける患者の体重に対して、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ
体重、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考え
られる。治療有効用量を、１日を通して２以上の部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）の形態
で適切な間隔を空けて投与することが適切な場合がある。前記部分用量は、例えば、それ
ぞれ単位剤形当たり有効成分を約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、特に約１〜約５００ｍｇ
含有する単位剤形として製剤化されてもよい。

正確な投与量および投与頻度は、当業者に周知のように、使用される式（Ｉ）の特定の
化合物、治療される特定の疾病、治療される疾病の重症度、特定の患者の年齢、体重、お
よび全身健康状態、ならびにその患者が摂取している可能性がある他の医薬に依存する。
さらに、治療される患者の反応に応じておよび／または本発明の化合物を処方する医師の
評価に応じて、前記「治療有効量」を増減し得ることが明らかである。従って、前述の有
効１日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。

式（Ｉ）の化合物は、前述の適応症に使用されるか否かにかかわらず、それらが従来技
術で既知の化合物と比較して、有効性が高い、毒性が低い、作用時間が長い、効力が高い
、副作用の発生が少ない、容易に吸収される、および／または優れた薬物動態学的特性（
例えば、高い経口バイオアベイラビリティおよび／または低いクリアランス）を有する、
および／または他の有用な薬理学的、物理的または化学的特性を有するという利点を有し
得る。式（Ｉ）の特定の化合物、例えば、Ｘ含有環がＮＲ^４を含有する化合物、および特
にそれが二重結合に隣接するＣＲ^４部分を含有する（例えば、ＸがＣＲ^４である）ものは
、このような利点を示し得る。これらの有利な特性のいずれも、二重結合に隣接するＮＲ
^４部分またはＣＲ^４部分の存在によるものと考えることができる。

例えば、式（Ｉ）の化合物は、それらが良好なまたは改善された熱力学的溶解度（例え
ば、従来技術で既知の化合物と比較して；および、例えば、既知の方法および／または本
明細書に記載の方法で測定した場合）を有するという利点を有し得る。式（Ｉ）の化合物
はまた、それらが抗菌剤に対する広い活性スペクトル（例えば、従来技術で既知の化合物
と比較して；および、例えば、既知の試験および／または本明細書に記載の試験で測定し
た場合、広い抗菌活性スペクトル）を有するという利点も有し得る。式（Ｉ）の化合物は
また、それらが良好なまたは改善されたｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態学および経口バイオアベ
イラビリティを有するという利点も有し得る。それらはまた、それらが良好なまたは改善
されたｉｎ ｖｉｖｏ有効性を有するという利点も有し得る。例えば、本発明の化合物は
、静脈内製剤／投与に適用可能となり得る、従って、静脈内投与されたとき改善されたｉ
ｎ ｖｉｖｏ有効性を示し得る。式（Ｉ）の特定の化合物、例えば、Ｘ含有環がＮＲ^４を
含有する化合物、および特にそれが二重結合に隣接するＣＲ^４部分を含有する（例えば、
ＸがＣＲ^４である）ものは、このような利点を示し得る。これらの有利な特性のいずれも
、二重結合に隣接するＮＲ^４部分またはＣＲ^４部分の存在によるものと考えることができ
る。

実験部分
「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＣＭ」または「ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２」はジクロロメタンと定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールと定義され、「ＥｔＯＨ
」はエタノールと定義され、「ＭｇＳＯ_４」は硫酸マグネシウムと定義され、「ＴＨＦ」
はテトラヒドロフランと定義され、「ＨＡＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレ
ン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフ
ルオロホスフェートと定義され、「ＡｃＯＥｔ」または「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルと定
義され、「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンと定義され、「ｍｐ」は融点と定
義され、「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，
３−プロパンジアミン一塩酸塩と定義され、「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾールと定義され、「ＤＩＰＡ」はジイオスプロピルアミンと定義され、「Ｋ_２
ＣＯ_３」は炭酸カリウムと定義され、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸と定義され、ＮＨ_４
ＯＨは水酸化アンモニウムと定義され、「ＮａＨＣＯ_３」は炭酸一ナトリウム塩と定義さ
れ、「ＫＯＨ」は水酸化カリウムと定義され、「ＡｌＣｌ_３」は塩化アルミニウムと定義
され、「ＮＨ_４Ｃｌ」は塩化アンモニウムと定義され、「Ｅｔ_２Ｏ」はジエチルエーテル
と定義され、「Ｎａ_２ＳＯ_４」は硫酸二ナトリウム塩と定義され、「ＣＨ_３ＣＮ」はアセ
トニトリルと定義され、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウムと定義される。

Ａ．中間体の合成
実施例Ａ．１
ａ）

中間体（１）の製造
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−２−オン（１．０ｇ
、４．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５６ｍｌ、１７．６２ｍｍｏｌ
）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４６ｍｌ、８．８１ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル（２０ｍｌ）およびＤＭＦ（７ｍｌ）に溶解した溶液を撹拌し、窒素ガスで
１０分間脱気した。トリ−ｏ−トルイルホスフィン（０．２７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）お
よび酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ４７％）（０．０９９ｇ，０．４４ｍｏｌ）を添加し
、得られた混合物をマイクロ波加熱した（１６００Ｗ、１８０℃、３５分）。反応混合物
を蒸発乾固し、ＤＣＭ／メタノール（８／２）の混合物（５０ｍｌ）に溶解し、短いセラ
イトパッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾
過し、蒸発乾固した。残留物を冷エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、５℃で５分間撹拌し
、沈殿を濾別し、冷エタノール（３ｍｌ）で洗浄し、減圧乾燥して、中間体（１）９５０
ｍｇを得た。

ｂ）

中間体（２）の製造
トリフルオロ酢酸（２３．２ｍｌ）をＤＣＭ（４１ｍｌ）に混合した混合物に、中間体
（１）（４．１ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を溶解した。反応を室温で３０分間撹拌した。
反応混合物を減圧濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾別
し、減圧乾燥して、中間体（２）３．９７ｇを得た。

ｃ）

中間体（３）の製造
ＨＣｌをジオキサンに混合した混合物（４Ｍ、４８ｍｌ）中で中間体（２）を終夜トリ
チュレートし、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥して、中間体（３）
３．７ｇを得た。

実施例Ａ．２
ａ）

中間体（４）の製造
Ｎ_２下での反応。ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）（８．２８ｍｌ、１３．２ｍｍｏ
ｌ）を−２０℃でＤＩＰＡ（１．８６ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶
液に滴下した後、混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。次いで、１−ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル−４−ピペリドン（２．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ
）溶液を−７８℃で添加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２−［Ｎ，
Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（４．９７ｇ
、１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で添加した後、混合物を室温
に到達させ、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残留物の精製をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル３０μｍ、８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７５／２５によ
り行った。所望の生成物を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（４）２．９ｇを得た。

ｂ）

中間体（５）の製造
Ｎ_２下での反応。マイクロ波条件：Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ６０、８０
℃、２０分。中間体（４）（０．３ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）および３，４−（メチレン
ジオキシ）フェニルボロン酸（０．１８ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＫ_２ＣＯ_３（２Ｍ、０
．９０５ｍｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）に溶解した溶液を
Ｎ_２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（０．１０５ｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を上記条件に従って照射し
、室温に冷却して、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物の精製をシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカゲル１０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン １００〜ヘプタ
ン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）により行った。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間
体（５）０．１７ｇを得た。

ｃ）

中間体（６）の製造
中間体（５）（０．１７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５ｍｌ）およびＤＣＭ
（３ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分間撹拌して、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％水溶液）およ
びＤＣＭを添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して
、中間体（６）０．１１ｇを得た。

実施例Ａ．３
ａ）

中間体（７）の製造
Ｎ_２下での反応。マイクロ波条件：８０℃、２０分。中間体（４）（０．３ｇ、０．９
０５ｍｍｏｌ）およびフラン−２−ボロン酸（０．１２２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＫ_２
ＣＯ_３（０．９０５ｍｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）に溶解
した溶液をＮ_２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（０．１０５ｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を上記マイクロ
波条件に従って照射し、室温に冷却して、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し
、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物の精製
を、シリカゲル§１０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン １００〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ
９０／１０）でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、蒸
発乾固して、中間体（７）０．１ｇを得た。

ｂ）

中間体（８）の製造
中間体（７）（０．１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．３ｍｌ）およびＤＣＭ
（２ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分間撹拌して、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％水溶液）およ
びＤＣＭを添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して
、中間体（８）０．０４６ｇを得た。

実施例Ａ．４
ａ）

中間体（９）の製造
Ｎ_２下での反応。マイクロ波条件：８０℃、２０分。中間体（７）（０．２８ｇ、０．
８４５ｍｍｏｌ）およびフラン−３−ボロン酸（０．１０４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＫ
_２ＣＯ_３（２Ｍ、０．８４５ｍｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ
）に溶解した溶液をＮ_２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（０．０９７７ｇ、０．０８４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を上
記条件に従って照射し、室温に冷却して、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し
、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物の精製
をシリカゲル（１０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン １００〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９
０／１０）でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、蒸発
乾固して、中間体（９）０．１４６ｇを得た。

ｂ）

中間体（１０）の製造
中間体（９）（０．１４６ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．５ｍｌ）およびＤ
ＣＭ（３ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分間撹拌して、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％水溶液）
およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固
して、中間体（１０）０．０８５ｇを得た。

実施例Ａ．５
ａ）


中間体（１１）の製造
Ｎ_２下での反応。マイクロ波条件：８０℃、２０分。中間体（４）（０．１ｇ、０．３
０２ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンジル亜鉛クロライド（０．７２４ｍｌ、０．９３
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍｌ）溶液を１０分間窒素通気して脱気した後、１，１’−
ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｇ、
０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を上記条件に従って照射し、室温に冷却して、水
およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して、中間体（１１）を得た。

ｂ）

中間体（１２）の製造
中間体（１１）（０．２３２ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．６ｍｌ）および
ＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解した溶液を室温で４５分間撹拌して、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％水溶液
）およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾
固して、中間体（１２）０．１４５ｇを得た。

実施例Ａ．６
ａ）

中間体（１３）の製造
マイクロ波条件：８０℃、２０分。中間体（４）（０．３ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）お
よびベンゾ［ｂ］フラン−２−ボロン酸（０．１７６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）をＫ_２ＣＯ
_３（２Ｍ、０．９０５ｍｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍｌ）に溶
解した溶液をＮ_２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（０．１０５ｇ、０．０９０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を上記条件に
従って照射し、室温に冷却して、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水、次
いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物の精製をシリカ
ゲル（１０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン １００〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９０／１０
）でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して
、中間体（１３）０．２１７ｇを得た。

ｂ）

中間体（１４）の製造
中間体（１３）（０．２１７ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．６ｍｌ）および
ＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解した溶液を室温で３０分間撹拌して、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％水溶液
）およびＤＣＭを添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾
固した。

実施例Ａ．７
ａ）

中間体（１５）の製造
Ｎ_２下での反応。マイクロ波条件：４００Ｗ、８０℃、３０分。中間体（４）（０．７
５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および４−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（０．２５ｇ
、１．６４ｍｍｏｌ）をＫ_２ＣＯ_３（２Ｍ、１．３６ｍｌ）およびエチレングリコールジ
メチルエーテル（８ｍｌ）に溶解した溶液をＮ_２で１０分間脱気した後、テトラキス（ト
リフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５７ｇ、０．０１３６ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を上記マイクロ波条件に従って照射し、室温に冷却して、水およびＥｔＯ
Ａｃを添加し、有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）
、蒸発乾固した。残留物の精製をシリカゲル（３０ｇ、１５〜４０μｍ、ＣＨ_２Ｃｌ_２か
らＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ：９７／３／０．１までの勾配溶出）でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を回収し、蒸発乾固して、中間体（１
５）０．１９ｇを得た。

ｂ）

中間体（１６）の製造
中間体（１５）（０．２ｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２１８ｍｌ）を
ＤＣＭ（２ｍｌ）に混合した混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ
入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３（１０％水溶液）および水で洗
浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して、中間体（１６）０．１１ｇを得た。

実施例Ａ．８
ａ）

中間体（１７）の製造
Ｎ_２下での反応。ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）（３．７６ｍｌ、６．０２ｍｍｏ
ｌ）を−２０℃でＤＩＰＡ（０．８４６ｍｌ、６．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）
溶液に滴下した後、混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。次いで、１−Ｎ−Ｂｏｃ−３
−ピペリドン（１．０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で添
加し、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオ
ロメチルスルホニル）アミノ］−５−クロロピリジン（２．２６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を−７８℃で添加した後、混合物を室温に到達させ、終夜撹拌し
た。反応混合物を蒸発乾固した。得られた残留物を（シリカゲル、４５０ｇ、２０〜４５
μｍ、移動相（ヘプタン９０％、ＡｃＯＥｔ１０％））で、順相で精製した。所望の画分
を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（１７）０．３２ｇを得た。

ｂ）

中間体（１８）の製造
Ｎ_２下での反応。マイクロ波条件：８０℃、２０分。中間体（１７）（０．３２ｇ、０
．９６６ｍｍｏｌ）および２−メトキシフェニルボロン酸（０．１７６ｇ、１．１６ｍｍ
ｏｌ）をＫ_２ＣＯ_３（２Ｍ、０．９７ｍｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル
（３ｍｌ）に溶解した溶液をＮ_２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（０．１１２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物
を上記マイクロ波条件に従って照射し、室温に冷却して、水およびＥｔＯＡｃを添加し、
有機層を分離し、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した
。残留物の精製をシリカゲル（１０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン１００〜ヘプタン／Ｅ
ｔＯＡｃ ８０／２０）でのフラッシュクロマトグラフィーにより行った。純粋な画分を
回収し、蒸発乾固して、中間体（１８）０．２２ｇを得た。

ｃ）

中間体（１９）の製造
中間体（１８）（０．２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．６ｍｌ）をＤＣＭ
（４ｍｌ）に混合した混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、
ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３（１０％水溶液）および水で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して、中間体（１９）０．１３ｇを得た。

実施例Ａ．９
ａ）


中間体（２０）の製造
４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸エチル（０．１０ｍｏｌ）および２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール（０．１０ｍｏｌ）をメタノール（２５０ｍｌ）に混合した混
合物を、触媒としてＰｄ／Ｃ １０％（３ｇ）を用いて、チオフェン（４％溶液、２ｍｌ
）の存在下、５０℃で水素化した。水素（１当量）の消費後、触媒を濾別し、濾液を蒸発
させて、中間体（２０）２８ｇを得た。

ｂ）

．ＨＣｌ
中間体（２１）の製造
中間体（２０）（０．０５０ｍｏｌ）およびＫＯＨ（０．３５ｍｏｌ）を２−プロパノ
ール（１５０ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（５ｍｌ）に混合した混合物を６時間還流撹拌した。溶
媒を蒸発させた。残留物に水を添加し、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。分離した
有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノールに溶解し、ＨＣ
ｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：２）に変換した。沈殿を濾別し、乾燥して、中間体
（２１）１１．７ｇを得た。

実施例Ａ．１０
ａ）

中間体（２２）の製造
４−ピペリジンメタノール（４３．４１２ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル（４７．７５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）溶液を室温で終夜撹拌した。水
を添加し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、
中間体（２２）１０．６１ｇを得た。

ｂ）

中間体（２３）の製造
メチルスルホキシド（８６．７６６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４３ｍｌ）溶液に、塩
化オキサリルのＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍｌ）溶液を−７０℃、Ｎ_２下で滴下した後、中間
体（２２）（４３．３８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４３ｍｌ）溶液を滴下した。混合
物を−７０℃で１５分間撹拌した。トリエチルアミン（２１６．９１４ｍｍｏｌ）を滴下
した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、室温に到達させた。混合物を水に注ぎ入れ、Ｃ
Ｈ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し
、蒸発乾固した。クロマトグラフィーによる精製：シリカゲル（１５〜４０μｍ）９０ｇ
、溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００％）。純粋な画分を蒸発乾固して、中間体（２３）８．
１８ｇを得た。

ｃ）

中間体（２４）の製造
２−チエニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）溶液を、０
℃の氷浴中で窒素雰囲気下にて冷却した中間体（２３）（８．８９ｇ、４１．６８ｍｍｏ
ｌ）のＥｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）溶液に滴下した。溶液を０℃で２時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃ
ｌ水溶液を添加し、有機層をＤＣＭで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾別し、濃縮した
。残留物をシリカゲル（１２０ｇ、１５〜４０μｍ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８０／２０
〜６０／４０）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を回収し
、濃縮して、中間体（２４）３．９６ｇを得た。

ｄ）

中間体（２５）の製造
トリフルオロ酢酸（８．８１ｍｌ、１１４．３２ｍｍｏｌ）を中間体（２４）（３．４
ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１８．２１ｍｌ、１１４．３２ｍｍ
ｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３５ｍｌ）溶液に滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌
した後、Ｋ_２ＣＯ_３（１０％水溶液）を添加した。有機層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、淡黄色油状物を得た。反応生成物を
シリカゲル（９０ｇ、１５〜４０μｍ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ １００／
０／０〜９０／１０／０．１）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋
な画分を回収し、濃縮して、中間体（２５）１．１２ｇを得た。

実施例Ａ．１１

中間体（２６）の製造
塩化チオニル（９ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）を１，２−ヒドラジンジカルボキシアルデ
ヒド（４．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に１０℃で滴下した。混合
物を１．５日間撹拌し、沈殿を濾別し、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびエーテル（１０ｍｌ）
で洗浄した。固体を減圧乾燥して、中間体（２６）９．９ｇを得た。

実施例Ａ．１２
ａ）

中間体（２７）の製造
４−アミノメチル−１−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（３．５ｍ
ｍｏｌ）、中間体（２６）（４．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）
をトルエン（５０ｍｌ）に混合した混合物を１０時間還流撹拌した。蒸発後、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０／１）によ
り精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（２７）０．４６ｇを得た
。

ｂ）

中間体（２８）の製造
中間体（２７）（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．２５ｇ、１１ｍｍｏ
ｌ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）に混合した混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物
を水に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３（水溶液）でｐＨを１０に調節した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２
（１０×１００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、
溶媒を蒸発させて、中間体（２８）０．１７ｇを得た。

実施例Ａ．１３
ａ）

中間体（２９）の製造
ＮａＨ（０．１０４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、１Ｈ−１，２
，４−トリアゾール（０．２０７ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を室温で滴下
した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、中間体（２９）（０．５８７ｇ、２
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を添加した。形成した混合物を室温で５時間撹拌した
後、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温で冷却した後、水（６０ｍｌ）で処理し、
ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過
し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（２９）
０．４２ｇを得た。

ｂ）

中間体（３０）の製造
中間体（２９）（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５２ｇ、
１５ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に混合した混合物に、メタンスルホニルクロ
ライド（１．３７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を氷水浴中で滴下した。添加後、冷却浴を取り除い
た。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）で希釈した後
、飽和食塩水（４０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過
し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：
石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １／１）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発
させて、中間体（３０）２．４７ｇを得た。

ｃ）

中間体（３１）の製造
中間体（３０）（１．５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３ｍｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ
）の混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨを８〜１０に調
節し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した
後、濾過し、生成物を得るために濃縮し、中間体（３１）０．１３ｇを得た。

実施例Ａ．１４
ａ）

中間体（３２）の製造
ＮａＨ（０．１０４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、２−メチル−
５−フェニル−１Ｈ−ピロール（０．４７２ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を
室温で滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次いで、中間体（２９）（０．５
８７ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を添加した。形成した混合物を室温で５時
間撹拌した後、８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温で冷却した後、水（６０ｍｌ）
で処理した。水層をＥｔＯＡｃ_５（３×４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２
ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １０／１）により精製した。生成物画
分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（３２）０．６ｇを得た。

ｂ）


中間体（３３）の製造
中間体（３２）（０．５６０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（５ｍｌ）溶液に、
ＨＣｌ（１０ｍｌ）を０℃で滴下した。添加後、混合物を１時間還流した。反応混合物を
０℃に冷却した。Ｎａ_２ＣＯ_３（８ｇ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ
）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させ
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ
２０／１）により精製した。純粋な生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（３
３）０．１ｇを得た。

実施例Ａ．１５
ａ）

中間体（３４）の製造
１−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−４−ピペリジン酢酸（９．８７ｍ
ｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミダミド（９．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ
（９．８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に混合し
た混合物を室温で終夜撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍｌ）を添加し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２
（５×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３（９０ｍｌ）および飽和
食塩水（９０ｍｍ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。生成物を得るために溶媒
を蒸発させ、中間体１．９２ｇを得た。

ｂ）

中間体（３５）の製造
中間体（３４）（１．３８ｍｍｏｌ）、バージェス試薬（ＣＡＳ ２９６８４−５６−
８）（１．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に混合した混合物をアルゴン下で終夜還
流撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を水に溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０／１
）により精製して、中間体（３５）０．２１ｇを得た。

ｃ）

中間体（３６）の製造
中間体（３５）（０．３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１ｇ、８．７ｍｍｏｌ
）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍｌ）に混合した混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。残
留物を水に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨを１０に調節した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０
×１００ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、生成物
を得るために溶媒を蒸発させ、中間体（３６）０．１４ｇを得た。

実施例Ａ．１６
ａ）

中間体（３７）の製造
１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン（２．０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、二炭酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．３６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（水酸化
パラジウム（ＩＩ））（０．３５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に混
合した混合物をＰａｒｒ振盪機内で終夜水素化した（３ｂａｒ、室温）。反応混合物を短
いセライトパッドで濾過し、ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して、中間体（３７）２．２ｇを得た。

ｂ）

中間体（３８）の製造
Ｎ_２下での反応。ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液）（３．５２ｍｌ、５．６３ｍｍｏ
ｌ）を−２０℃でＤＩＰＡ（０．７９１ｍｌ、５．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶
液に滴下した後、混合物を−２０℃で２０分間撹拌した。次いで、中間体（３７）（１．
０ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を−７８℃で添加し、得られた混合
物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１
．９２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を−７８℃で添加した後、混合物
を室温に到達させ、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、（シリカゲル、２０〜４５μｍ、４
５０ｇ、移動相（ヘプタン８０％、ＡｃＯＥｔ２０％））で、順相で精製した。所望の画
分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体（３８）１．７ｇを得た。

ｃ）

中間体（３９）の製造
Ｎ_２下での反応。マイクロ波条件：８０℃、２０分。中間体（３８）（１．０ｇ、１．
４５ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．１９４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＫ_２ＣＯ
_３（１．４５ｍｌ）およびエチレングリコールジメチルエーテル（１０ｍｌ）に溶解した
溶液をＮ_２で１０分間パージした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（０．１６７ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を上記マイクロ波条件
に従って照射し、室温に冷却して、水およびＥｔＯＡｃを添加し、有機層を分離し、水、
次いで飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して、中間体（３９）０．
２３ｇを得た。

ｄ）

中間体（４０）の製造
中間体（３９）（０．２３ｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．８ｍｌ）をＤ
ＣＭ（５ｍｌ）に混合した混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＫ_２ＣＯ_３
（１０％水溶液）に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固して、中間体（４０）０．１４３ｇを得た。

実施例Ａ．１７
ａ）

中間体（４１）の製造
１−アセチル−４−ピペリジン酢酸（１ｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１ｌ）中
で室温にて撹拌し、ＳＯＣｌ_２（１．０７ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３５０ｍ
ｌ）溶液を３０分間にわたり滴下した後、反応混合物を１．５時間還流撹拌した。冷却後
、１，３−ジフルオロベンゼン（１．２ｍｏｌ）を添加し、ＡｌＣｌ_３（２８８ｇ、２．
２ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物をゆっくり還流状態に至らしめた後、２時間還流撹拌
した。冷却後、混合物を氷／Ｈ_２Ｏ上に注ぎ、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×
６００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。
残留物をＤＩＰＥ中で還流撹拌し、ＤＩＰＥをデカンテーションし（４×５００ｍｌ）、
ＤＩＰＥ層を室温で終夜撹拌した。沈殿を濾別し、５０℃で減圧乾燥した。得られた残留
物およびＤＩＰＥ濾液をカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を回収し
、溶媒を蒸発させた。残留物を石油エーテルから結晶化した。沈殿を濾別し、５０℃で減
圧乾燥して、中間体（４１）４４．３ｇを得た。

ｂ）

中間体（４２）の製造
ＮａＨ（６０％）（０．０２２ｍｏｌ）を石油エーテル中で撹拌した後、デカンテーシ
ョンした（２×）。ＴＨＦ（４０ｍｌ）を添加した。グリコール酸メチル９８％（０．０
２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を滴下した（２６℃に発熱温度上昇）。反応混合
物を室温で２時間撹拌した。中間体（４１）（０．０２ｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶
液を２０℃／２５℃で滴下した。反応混合物を２０時間還流撹拌し、反応混合物（ｉ）を
得た。ＮａＨ（６０％）を２回石油エーテル中で撹拌し、２回デカンテーションした。Ｔ
ＨＦ（４０ｍｌ）を添加した。グリコール酸メチル９８％のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液を添
加し、反応混合物を１時間還流撹拌し、反応混合物（ＩＩ）を得た。反応混合物（Ｉ）を
添加し、全部をさらに２４時間還流撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残留
物を水とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した
。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、中間体（４２）
６．２ｇを得た。

ｃ）

中間体（４３）の製造
ＮａＯＨ（０．０３８ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）溶液を中間体（４２）（０．０１
８６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した
。水（１５０ｍｌ）を添加し、完全に溶解した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。水相
を濃塩酸で酸性化し、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。有機層を分離し、乾燥
し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、中間体（４３）５．１ｇを得た。

ｄ）

中間体（４４）の製造
中間体（４３）（０．０１６ｍｏｌ）およびＣｕ、粉末（０．８ｇ）をキノリン（５０
ｍｌ）に混合した混合物を２１０℃／２２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、
沈殿を濾別した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍｌ）を濾液に添加した。有機相をＨＣｌ（２０
％、２００ｍｌ）で２回、水で１回、ＮａＯＨ（１０％水溶液）で１回、再度水で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、中間体（４４）３．４ｇを得た。

ｅ）

中間体（４５）の製造
中間体（４４）（０．０１２ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）および濃ＨＣｌ（５６ｍ
ｌ）に混合した混合物を終夜還流撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残
留物を２−プロパノン（１５ｍｌ）に溶解し、室温で撹拌し、得られた沈殿を濾別し、Ｃ
Ｈ_３ＣＮ中で撹拌し、濾別し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥し（減圧、１００℃）、中間
体（４５）２．０６ｇを得た。

１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（２−メトキシフェニル）ピリジン、３−フェノ
キシピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４−フェニルピペリジン
、３−（４−ピペリジニル）フェノール、フェニル−４−ピペリジニルメタノン塩酸塩、
１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニルピリジン、４−（４−クロロフェニル）−
４−ピペリジノール、４−ベンジルピペリジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペリジ
ン、２−（４−ピペリジニルメチル）ベンゾチアゾール、１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン、４−（２−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１'
，２'，３'，６'−テトラヒドロ−３，４’−ビピリジン、１，２，３，６−テトラヒド
ロ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン、１，２，３，６−テトラヒ
ドロ−４−（３−メトキシフェニル）ピリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−（
４−メトキシフェニル）ピリジン、１−（フェニルメチル）ピペラジン、１−フェニルピ
ペラジン、ピペリジン、４−フェノキシピペリジン、４−（２−フェノキシエチル）ピペ
リジン塩酸塩、４−［２−（４−フルオロフェノキシ）エチル］ピペリジン塩酸塩、４−
［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩、４−（フェニルメチル）ピペ
リジン、１−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−インドール、２−（４−ピペリジニル
メチル）キノリンなどの、最終化合物の製造に使用される幾つかの中間化合物は市販され
ている。

Ｂ．最終化合物の合成
実施例Ｂ．１

化合物（２）の製造
中間体（２）（０．６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
（２−メトキシフェニル）ピリジン（０．０．４７９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ
（０．２９３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４１５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）お
よびＥｔ_３Ｎ（０．６０ｍｌ、４．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍｌ）およびＴＨＦ（
１２ｍｌ）に混合した混合物を室温で２４時間撹拌した。水およびＤＣＭを添加し、有機
層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＨから
結晶化し、化合物（２）０．４７ｇを得た。

実施例Ｂ．２

化合物（３５）の製造
２−（ピリジニルメチル）ピペリジン（０．１２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、中間体（２
）（０．１７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｈ
ＯＢｔ（０．１０ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｇ、２．１６ｍ
ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）中で室温にて終夜撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０
ｍｌ）を添加し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮ
ａＨＣＯ_３（３０ｍｌ）および飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、
カラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ ２０／１）により精製し
た。所望の生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物（３５）０．１２０ｇを得た
。

実施例Ｂ．３

化合物（３８）の製造
中間体（２８）（０．１７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、中間体（２）（０．２４ｇ、１．
１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４２６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．
２６３ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）溶液を室温で終夜撹拌した。
飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍｌ）を添加し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍｌ）で抽出し、
ＮａＨＣＯ_３（３０ｍｌ）および飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４
）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ １０／１
）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させて、化合物（３８）２０ｍｇを
得た。

表Ｆ−１に、上記実施例の１つに従って製造した化合物を記載する。

表Ｆ−１

Ｃ．化合物の同定
Ｃ１．ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣＭＳ−キャラクタリゼーションに、次の方法を使用した。

一般的手順Ａ
ＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ
検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備え、カラムを４０℃の温度に
保持するＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）シ
ステムを使用して行った。カラムからの流れをＭＳ検出器に導いた。ＭＳ検出器は、エレ
クトロスプレーイオン源と共に構成された。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、
イオン源温度は、Ｑｕａｔｔｒｏ（トリプル四重極型質量分析装置、Ｗａｔｅｒｓ製）で
１３０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得は、Ｗａｔｅ
ｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行っ
た。

一般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、ダイオー
ドアレイ検出器（ＤＡＤ）および下記の各方法で明記するカラムを備え、カラムを３０℃
の温度に保持するＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用し
て行った。カラムからの流れをＭＳ分光計に分岐した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレー
イオン源と共に構成された。ＬＣＴ（Ｔｉｍｅ ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ Ｚｓｐｒａｙ（商
標）質量分析装置、Ｗａｔｅｒｓ製で、キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、イオ
ン源温度は１００℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。窒素をネブラ
イザーガスとして用いた。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｍａｓｓ
Ｌｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。

方法１
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架
橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００
ｍｍ）で、流速０．３５ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：７ｍＭ酢酸アン
モニウム９５％／アセトニトリル５％；移動相Ｂ：アセトニトリル１００％）を使用して
、Ａ９０％およびＢ１０％（０．５分間保持）から、３．５分でＡ８％およびＢ９２％に
変化させ、２分間保持し、０．５分で初期条件に戻し、１．５分間保持する勾配条件を実
施した。注入量２μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モード
で２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延（ｉｎｔｅｒｓｃａｎ ｄ
ｅｌａｙ）を使用して、０．２秒で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。

方法２
一般的手順Ａに加えて：逆相ＵＰＬＣを、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（架
橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００
ｍｍ）で、流速０．３４３ｍｌ／分で行った。２種類の移動相（移動相Ａ：７ｍＭ酢酸ア
ンモニウム９５％／アセトニトリル５％；移動相Ｂ：アセトニトリル１００％）を使用し
て、Ａ８４．２％およびＢ１５．８％（０．４９分間保持）から、２．１８分でＡ１０．
５％およびＢ８９．５％に変化させ、１．９４分間保持し、０．７３分で初期条件に戻し
、０．７３分間保持する勾配条件を実施した。注入量２μｌを使用した。コーン電圧は、
正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の
走査間遅延を使用して、０．２秒で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。

方法３
一般的手順Ｂに加えて：逆相ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラ
ム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２種類の移動
相（移動相Ａ：７ｍＭ酢酸アンモニウム１００％；移動相Ｂ：アセトニトリル１００％）
を使用して、Ａ８０％およびＢ２０％（０．５分間保持）から、４．５分でＢ９０％に変
化させ、Ｂ９０を４分間保持し、初期条件で３分間再平衡化する勾配条件を実施した。注
入量５μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードと負イオン化モードで２０Ｖで
あった。質量スペクトルは、０．３秒の走査間遅延（ｉｎｔｅｒｓｃａｎ ｄｅｌａｙ）
を使用して、０．４秒で１００〜１０００の走査を行うことにより取得した。

Ｃ２．融点
直線温度勾配を有する熱板、スライドポインタおよび摂氏度で示す温度目盛からなるコ
フラー（Ｋｏｆｌｅｒ）ホットベンチを用いて、多くの化合物の融点を得た。

示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を使用して、多くの化合物の融点を測定した。融点は、
１０℃／分の温度勾配で測定した。最高温度は４００℃であった。

残りの融点は、開放毛細管を使用して測定した。

Ｄ．薬理学的実施例
Ｄ．１ ＦａｂＩ酵素阻害：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅ
ｕｓ）ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ。
半分の面積の３８４ウェルのマイクロタイタープレートで、ＦａｂＩ酵素阻害アッセイ
を行った。１００ｍＭ ＮａＡＤＡ、ｐＨ６．５（ＡＤＡ＝Ｎ−［２−アセトアミド］−
２イミノ二酢酸）、２５０μＭクロトニル−ＣｏＡ、６２５μＭ ＮＡＤＨおよび５０μ
ｇ／ｍｌ黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ ２９２１３ ＦａｂＩを含有す
るアッセイ混合物４０μｌ中で化合物を評価した。阻害剤は、通常、５０〜０．３９μＭ
の範囲であった。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、２００ｍＭ Ｔｒｉｓ
緩衝液（ｐＨ９．０）を添加してｐＨをシフトさせることにより反応を停止させた。３４
０での吸光度の変化を測定することにより、ＮＡＤＨの消費を監視した。サンプルの読み
を陰性対照（化合物非含有）および陽性（酵素非含有）対照の読みと比較することにより
、化合物の酵素活性阻害率を求めた。最良適合曲線を最小二乗法により適合させる。これ
から、酵素活性の５０％阻害が生じるＩＣ_５０値（μｇ／ｍｌで示す）を得た。

Ｄ．２ 様々な細菌株に対する化合物の抗菌活性を試験するＩｎ ｖｉｔｒｏ方法
感受性試験用細菌懸濁液の調製
次の細菌を使用した：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ
）ＡＴＣＣ ２９２１３、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）ＡＴＣＣ ７００７８８、および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ ３５２１８。この試験に使用した細菌は、滅菌脱イオ
ン水で調製したミュラー・ヒントンブロス（Ｄｉｆｃｏカタログ番号０７５７−１７）１
００ｍｌを含有するフラスコ内で、３７℃で振盪しながら終夜増殖させた。保存菌株は使
用するまで−７０℃で貯蔵した。
細菌を５％ヒツジ血液（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎカタログ番号２５４０５３
）を含有するトリプティックソイ寒天プレートで、３５℃、好気条件で１８〜２４時間イ
ンキュベートした（第１継代）。第２継代では、新鮮ミュラー・ヒントンブロスに５〜１
０コロニーを接種し、好気条件での濁度（対数期に達する）に達するまで、３５℃で終夜
増殖させる。次いで、細菌懸濁液をマクファーランド０．５の濃度に調節し、ミュラー・
ヒントン液体培地で１：１００にさらに希釈する。これを接種菌液として使用する。

結果（ＳＴＡ ＡＴＣＣ ２９２１３に関する）を下記の表Ｄ２に示す。

抗菌感受性試験：ＩＣ_９０測定
微量液体希釈法により、化合物の２倍希釈系列を含有し、５×１０^５ＣＦＵ／ｍｌの細
菌（ＣＬＳＩガイドラインに準拠した標準的接種菌量）を接種した最終容量０．１ｍｌの
ミュラー・ヒントンブロスを有する９６ウェルフォーマット（平底マイクロタイタープレ
ート）でＭＩＣアッセイを行った。阻害剤は、通常、６３〜０．４９μＭの範囲である。
アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１．２５％（最大許容ＤＭＳＯ濃度＝６％）であった
。黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対する化合物の活性に対するヒト血清の効果を
試験するアッセイでは、最終濃度１０％となるようにヒト血清を添加した。プレートを３
５℃で１６〜２０時間インキュベートした。インキュベート終了時に、細菌の増殖を蛍光
定量的に定量した。このために、全ウェルにレサズリンを添加して、プレートを再インキ
ュベートした。インキュベート時間は、細菌の種類に依存する。青色から桃色への変色は
、細菌の増殖を示した。コンピュータ制御蛍光光度計（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ Ａｓｃｅ
ｎｔ ＦＬ，Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）で励起波長５４０ｎｍおよび発光波長５９０ｎｍに
て蛍光を読み取った。化合物により達成された増殖阻害％は、標準的な方法により算出し
た。ＩＣ_９０（μｇ／ｍｌで示す）は、細菌増殖の９０％阻害濃度と定義された。ＱＣ認
可のため、標準化合物のパネルも同時に試験した。

結果を下記の表Ｄ２に示す（ＳＴＡ＋１０％ＨＳ）。

細胞毒性アッセイ
ＭＴＴアッセイを使用して、化合物の細胞毒性を評価した。９６ウェルプレート中で増
殖したヒトＨｅｌａＭ細胞を、被験化合物の希釈系列（最終量０．２ｍｌ）に暴露し、３
７℃および５％ＣＯ_２で７２時間インキュベートした。阻害剤は、通常、２５〜０．８μ
Ｍの範囲である。アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％である。ＭＴＴ（３−（４，
５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド、
テトラゾール）が添加され、生細胞中でのみ紫色のホルマザンに還元された。２−プロパ
ノール１００μｌを添加することによりホルマザン結晶の可溶化を達成した。紫色を呈す
る還元されたホルマザンの吸光度を５４０ｎｍおよび６９０ｎｍで測定することにより、
細胞生存度を求めた。６９０ｎｍで測定した吸光度を５４０ｎｍでの吸光度から自動的に
引き、非特異的吸収の影響を排除した。化合物によって達成される細胞毒性率を標準的方
法により算出した。細胞毒性は、ＣＣ_５０、即ち、細胞生存度の５０％低下を引き起こす
濃度として報告する。

結果を下記の表Ｄ２に示す（ＴＯＸ ＨＥＬＡＭ）。

実施例Ｅ．
Ｅ．１ 熱力学的溶解度／水溶液に対する溶解度
ｐＨ溶解性試験を周囲温度で４日間行った。特定の緩衝液に対する最大溶解度を測定す
るために、飽和溶解度試験を行った。飽和点に達するまで、化合物を各緩衝液に添加した
。この後、周囲温度で４日間フラスコを振盪した。４日後、溶液を濾過して、ＵＰＬＣに
注入し、一般的なＨＰＬＣ法を使用して濃度を測定した。

結果

Ｅ．２ 抗菌活性スペクトル
好気性細菌に対する臨床検査標準委員会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）方法（ＣＬＳＩ Ｍ０
７−Ａ８）（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ
Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００９．Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ａｎｔｉ
ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｔｅｓｔｓ ｆｏｒ ｂａｃｔｅ
ｒｉａ ｔｈａｔ ｇｒｏｗ ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ．ＣＬＳＩ ｄｏｃｕｍｅｎｔ
Ｍ０７−Ａ８，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．２参照）に準拠し、ヘモフィリス（Ｈａｅｍｏｐｈ
ｉｌｉｓ）試験培地（ＨＴＭ）ブロスを使用したインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌ
ｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）以外の大部分の生物に関しては、カチオン調節されたミュラ
ー・ヒントンブロス（ＣＡ−ＭＨＢ）培地を用いて微量液体希釈法により、最小発育阻止
濃度（ＭＩＣ）を求めた。個々の生物についての説明は、表に記載している。可能な場合
、ＡＴＣＣ標準株を試験した。約５×１０^５ＣＦＵ／ｍＬの最終接種菌液が得られるよう
に、感受性試験用の接種菌液濃度を標準化した。ブロスＭＩＣは、３５℃〜３７℃で１６
〜２４時間（種に依存する）インキュベートした後、目に見える増殖を抑制する薬剤の最
低濃度として測定した。

化合物の保存溶液は、濃度１ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液として調製した。リネゾリドは
、濃度２ｍｇ／ｍＬのＤＭＳＯ溶液として調製した。全化合物の保存溶液をＣＡ−ＭＨＢ
で希釈し、試験する生物の感受性に応じて一定の範囲の２倍希釈を得た。

結果（得られた場合）

Ｅ．３ Ｉｎ Ｖｉｖｏ薬物動態学および経口バイオアベイラビリティ
実施例の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態学および経口バイオアベイラビリティは、単
回静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラス投与および経口（ｐ．ｏ．）投与後、雄性Ｓｗｉｓｓマウ
ス（摂餌）で調べた／調べる。ｉ．ｖ．およびｐ．ｏ．溶液製剤用に、化合物を２０％Ｈ
Ｐ−β−ＣＤ溶液に溶解した／溶解する。製剤のｐＨは、ｐＨ約４であった／である。全
ｉ．ｖ．製剤は等張であった。

結果

Ｅ．４ Ｉｎ Ｖｉｖｏ有効性
腹腔内感染したマウスを処置することにより抗菌性化合物のｉｎ ｖｉｖｏ効果を試験
するという概念は、肺炎球菌（ｐｎｅｕｍｏｃｏｃｃｉ）に対するオプトヒンに関して１
９１１年に導入された（Ｍｏｒｇｅｎｒｏｔｈ ａｎｄ Ｌｅｖｙ，１９１１）。このモ
デルは、その使用が容易で、実験期間が短く、感染の再現性があり、エンドポイントが単
純であるため広く用いられている。

方法
メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）株ＡＴＣＣ ２９２１３を使用
して、雌性Ｓｗｉｓｓアルビノマウスを感染させる。ブレインハートインフュージョン（
Ｂｒａｉｎ Ｈｅａｒｔ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ）（ＢＨＩ）ブロス細菌培養を感染前日に接
種し、３７℃で終夜インキュベートし、新鮮ＢＨＩブロスで所望の濃度に希釈する。約５
×１０^９コロニー形成単位（ＣＦＵ）の腹膜内（ｉ．ｐ．）注射を、腹部の外側下腹部の
いずれかに行う。接種後、マウスをケージ内で飼育し、感染症の徴候の発現または死亡を
毎日観察する。マウスの処置には、ｐ．ｏ．経路とｉ．ｖ．経路の両方を使用することが
でき、各マウスは個々に強制経口投与でまたは注射で処置する。このモデルでは、溶液剤
と懸濁剤の両方を試験する。感染過程および治療効果の監視に使用したパラメータは、感
染後３日間にわたる動物の死亡または生存である。死亡は毒性副作用によって起こる可能
性もあるため、最大用量の被験化合物で処置したマウス３匹からなる非感染対照群も含ま
れる。

結果
本発明／実施例の化合物は、優れたｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示し、例えば、化合物は、（上記試験後の）生存％で測定される特性を示し得る。

本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）
の化合物であって、
ＸがＣを表し、
結合が二重結合を表すか；または
ＸがＮを表し、前記
結合が単結合を表す；
ことを特徴とし、
式中、
Ｚ _１ がＣＨまたはＮを表し；
Ｒ ^１ が水素、Ｃ _１〜４ アルキルまたはハロであり；
Ｒ ^２ が水素、Ｃ _１〜４ アルキルまたはハロであり；
Ｒ ^３ が水素、Ｃ _１〜６ アルキル、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ ^４ が水素、Ｃ _１〜６ アルキル、ハロ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、アリールもしくはアリールオキシで置換されたＣ _１〜６ アルキル、またはヘテロアリールで置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
前記置換基Ｒ ^３ とＲ ^４ が隣接する位置にある場合、前記Ｒ ^３ とＲ ^４ は一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成してもよいが、但し、Ｘが炭素を表し、前記
結合が単結合を表すものとし；
アリールが、フェニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１〜４ アルキル、Ｃ _１〜４ アルキルオキシ、ポリハロＣ _１〜４ アルキル、ポリハロＣ _１〜４ アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノからそれぞれ個々に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり；
各ヘテロアリールが、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜４ アルキル、Ｃ _１〜４ アルキルオキシ、Ｃ _１〜４ アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい；
化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２］ Ｚ _１ がＣＨを表し；；
Ｒ ^１ が水素またはＣ _１〜４ アルキルであり；
Ｒ ^２ が水素またはＣ _１〜４ アルキルである；
上記［１］に記載の化合物。
［３］ 前記Ｘ含有環が：
を表す、上記［１］または［２］に記載の化合物。
［４］ Ｒ ^１ が水素であり、Ｒ ^２ が水素である、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］ Ｒ ^３ が水素を表す、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］ Ｒ ^４ がアリールである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］ Ｒ ^４ がヘテロアリールである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］ Ｒ ^４ が、アリールで置換されたＣ _１〜６ アルキルである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］ Ｘが窒素を表し、前記
結合が単結合を表す、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］ 式（Ｉ）
｛式中、
結合は、単結合または二重結合を表し；
Ｘは炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、前記
結合は単結合を表し；
Ｚ _１ はＣＨまたはＮを表し；
Ｒ ^１ は水素、Ｃ _１〜４ アルキルまたはハロであり；
Ｒ ^２ は水素、Ｃ _１〜４ アルキルまたはハロであり；
Ｒ ^３ は水素、Ｃ _１〜６ アルキル、ヒドロキシまたはハロであり；
Ｒ ^４ は水素、Ｃ _１〜６ アルキル、ハロ、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、アリールもしくはアリールオキシで置換されたＣ _１〜６ アルキル、またはヘテロアリールで置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
前記置換基Ｒ ^３ とＲ ^４ が隣接する位置にある場合、前記Ｒ ^３ とＲ ^４ は一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成してもよいが、但し、Ｘは炭素を表し、前記
結合は単結合を表すものとし；
アリールは、フェニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１〜４ アルキル、Ｃ _１〜４ アルキルオキシ、ポリハロＣ _１〜４ アルキル、ポリハロＣ _１〜４ アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノからそれぞれ個々に選択される１個、２個または３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり；
各ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、Ｃ _１〜４ アルキル、Ｃ _１〜４ アルキルオキシ、Ｃ _１〜４ アルキルカルボニル、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい｝
の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１１］ Ｚ _１ がＣＨを表し；；
Ｒ ^１ が水素またはＣ _１〜４ アルキルであり；
Ｒ ^２ が水素またはＣ _１〜４ アルキルである；
上記［１０］に記載の化合物。
［１２］ 前記
結合が単結合または二重結合を表し；
Ｘが炭素または窒素を表し、Ｘが窒素を表す場合、前記
結合は単結合を表し；
Ｒ ^１ が水素であり；
Ｒ ^２ が水素であり；
Ｒ ^３ が水素、Ｃ _１〜６ アルキル、またはヒドロキシであり；
Ｒ ^４ が水素、アリール、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、アリールもしくはアリールオキシで置換されたＣ _１〜６ アルキル、またはヘテロアリールで置換されたＣ _１〜６ アルキルであり；
前記置換基Ｒ ^３ とＲ ^４ が隣接する位置にある場合、前記Ｒ ^３ とＲ ^４ は一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成してもよいが、但し、Ｘは炭素を表し、前記
結合は単結合を表すものとし；
アリールが、フェニル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ _１〜４ アルキルオキシ、またはポリハロＣ _１〜４ アルキルから選択される１個の置換基で置換されたフェニルであり；
ヘテロアリールが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、テトラヒドロチオフェニル、またはキノリニルであり；
各ヘテロアリールがハロ、Ｃ _１〜４ アルキル、Ｃ _１〜４ アルキルオキシ、またはフェニルからそれぞれ独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい；
上記［１０］もしくは上記［１１］（もしくは、適切な場合、上記［１］〜［９］のいずれか一項）に記載の化合物、またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１３］ Ｘが炭素を表し、前記２つの
結合が単結合を表し、Ｒ ^３ とＲ ^４ が隣接する位置にあり、一緒に式＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝の基を形成する、上記［１０］〜［１２］のいずれか一項に記載の化合物。
［１４］ 薬学的に許容される担体、および治療活性量の上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
［１５］ 治療活性量の上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と均質混合する、上記［１４］に記載の医薬組成物の製造方法。
［１６］ 医薬として使用される、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
［１７］ 細菌感染症の治療に使用される、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
［１８］ 前記細菌感染症がＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる、上記［１７］に記載の化合物。
［１９］ （ｉ）式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、
（ｉｉ）式（Ｖ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより、
（式中、Ｘ ^ａ１ は好適な脱離基を表し、前記他の整数は上記［１］に記載の通りである）
；または；必要に応じて；式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する、もしくは逆に式（Ｉ）の化合物の酸付加塩をアルカリで遊離塩基に変換する、
上記［１］または［１０］に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。

Claims (11)

1. 以下から選択される化合物：
   またはその薬学的に許容される酸付加塩。
2. 薬学的に許容される担体、および治療活性量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物。
3. 細菌感染症の治療に使用される、請求項２に記載の医薬組成物。
4. 前記細菌感染症がＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる、請求項３に記載の医薬組成物。
5. 治療活性量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を薬学的に許容される担体と均質混合する、請求項２に記載の医薬組成物の製造方法。
6. 医薬として使用される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
7. 細菌感染症の治療に使用される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
8. 前記細菌感染症がＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
9. 医薬組成物の製造における使用のための請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の使用。
10. 前記医薬組成物が細菌感染症の治療に使用される、請求項９に記載の使用。
11. 前記細菌感染症がＦａｂＩ酵素を発現する細菌によって引き起こされる、請求項１０に記載の使用。