CN103917540A - 抗细菌的哌啶基取代的3，4-二氢-1h-[1，8]萘啶酮 - Google Patents

抗细菌的哌啶基取代的3，4-二氢-1h-[1，8]萘啶酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新颖的抑制Fab I酶活性的式(I)化合物，这些化合物因此对于治疗细菌感染是有用的。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物、以及用于制备这些化合物的化学方法。

Description

抗细菌的哌啶基取代的3,4-二氢-1H-[1,8]萘啶酮
本发明涉及新颖的抑制FabI酶活性的式(I)化合物，这些化合物因此对于治疗细菌感染是有用的。本发明进一步涉及包含这些化合物的药物组合物、以及用于制备这些化合物的化学方法。
本发明的化合物是抗细菌化合物，这些化合物在脂肪酸生物合成途径中抑制Fab I蛋白，一种NADH依赖性烯酰基-酰基载体蛋白(ACP)还原酶。在所有生物的饱和脂肪酸的总生物合成途径中涉及脂肪酸合酶(FAS)，但是在它们中FAS的结构组织变化相当大。脊椎动物和酵母的FAS的明显特征是所有的酶活性编被码在一条或两条多肽链上，并且酰基载体蛋白(ACP)以复合物的形式存在。相比之下，在细菌FAS中，每一个合成步骤由一种不同的单功能酶催化并且ACP是一种离散蛋白。因此，有可能使用一种抑制剂通过阻断这些合成步骤之一来选择性地抑制细菌FAS。在细菌脂肪酸生物合成的每个周期中所涉及的四个反应步骤的最后步骤中涉及NADH依赖性烯酰基-ACP还原酶(Fab I)。因此Fab I酶是在细菌脂肪酸生物合成的总合成途径中的生物合成酶。
已经表明Fab I酶构成了主要病原体(例如大肠杆菌)中的重要靶标(Heath(希斯)等人，J.Biol.Chem.[生物化学杂志]1995，270，26538；Bergler(伯格勒)等人，Eur.J. Biochem.[欧洲生物化学杂志]2000，275，4654)。因此，抑制Fab I的化合物作为抗菌药物可以是有用的。
在WO-01/26652、WO-01/26654、和WO-01/27103中已经披露了具有Fab I酶抑制活性的化合物。在WO-03/088897、WO-2007/043835和WO-2008/098374中已经披露了具有Fab I抑制活性的取代的萘啶酮化合物。国际专利申请WO2007/053131还披露了不同的萘啶酮化合物用作Fab I抑制剂的潜在用途。然而，这些文件均没有披露其中存在直接附接到羰基部分上的环状氨基基团的化合物，该羰基部分为烯基的α位置。国际专利申请WO2011/061214还披露了不同的化合物用作Fab I抑制剂的潜在用途。然而，这份文件未披露，除其他之外，存在含有一个双键或另外的氮杂原子的含氮环状基团的化合物。
本发明涉及一种式(I)的化合物
其中
该表示一个单键或双键；
X表示碳或氮，并且当X表示氮时，则该表示一个单键；
Z1表示CH或N；
R1是氢、C1-4烷基或卤素；
R2是氢、C1-4烷基或卤素；
R3是氢、C1-6烷基、羟基或卤素；
R4是氢、C1-6烷基、卤素、芳基、芳氧基、芳基羰基、杂芳基、用芳基或芳氧基取代的C1-6烷基、或用杂芳基取代的C1-6烷基；
并且当取代基R3和R4位于相邻的位置时，所述R3和R4可以一起形成一个式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团，其条件是X表示碳并且键表示一个单键；
芳基是苯基；用一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基和氨基；
杂芳基是呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、四氢苯硫基、或喹啉基；
其中每个杂芳基可以用一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、或苯基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
如在先前的定义中所使用的：
-卤素是氟代、氯代、溴代和碘代的属类；
-C1-4烷基定义了具有从1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等等；
-C1-6意在包括C1-4烷基以及其具有5或6个碳原子的更高同系物，例如像2-甲基丁基、戊基、己基等等；
-多卤代C1-4烷基定义为用2至6个卤素原子取代的多卤素取代的C1-4烷基(如以上定义的)，例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、等等。
如在本说明书中使用的，无论何时使用术语“式(I)化合物”时，意在还包括该式(I)化合物能够形成的药学上可接受的加成盐以及该式(I)化合物的的溶剂化物或该式(I)化合物能够形成的药学上可接受的酸加成盐。
“式(I)化合物”的定义固有地包括或是作为纯的立体异构体或是作为两种或多种立体异构体的混合物的所有式(I)化合物的立体异构体。对映异构体是彼此不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是一种消旋体或消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)是不为对映异构体的立体异构体，即，它们是不相关的镜像。如果化合物包含一个二取代的环烷基，这些取代基可以处于顺式或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体、消旋体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
绝对构型是根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定的。在不对称原子处的构型可以由R或S指定。绝对构型未知的、已拆分的化合物可以被指定为(+)或(-)，取决于它们使平面偏振光旋转的方向。当鉴定一种特定立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上上无其他异构体，即，与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，例如当式(I)化合物被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上上无(S)异构体；当式(I)化合物被指定为E时，这意味着该化合物基本上无Z异构体；当式(I)化合物被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上无反式异构体。
在上下文中，术语“立体异构体”或“立体化学同分异构体形式”可互换地使用。
式(I)化合物以及在其制备中使用的中间体的绝对立体化学构型可以由本领域的普通技术人员使用熟知的方法(例如像，X-射线衍射)很容易地确定。
一些式(I)化合物还可以按它们的互变异构形式存在。此类形式，虽然没有在上述式中明确指出，也旨在被包括在本发明的范围之内。
此外，一些式(I)化合物以及在其制备中使用的一些中间体可以呈现多晶型现象。应理解的是本发明包括在以上指出的处理条件中有用的任何多晶型加工特性。
如在上文提及的药学上可接受的酸加成盐意为包括式(I)化合物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得这些药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸类。
相反地，可以通过用适当的碱的处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
这些式(I)化合物还可以按非溶剂化的和溶剂化两者的形式存在。在此使用术语‘溶剂化物’来描述包括本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，水或乙醇)的分子缔合物。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
术语“Fab I”是在本领域公认的并且是指被认为在细菌脂肪酸生物合成的每个周期中所涉及的四个反应的最终步骤中起作用的烯酰基-酰基蛋白(ACP)还原酶。这种酶被认为广泛地分布在细菌中。
可以提及的式(I)化合物包括以下那些，其中：
(i)Z1表示CH，并且因此式I的化合物表示如下：
其中
(ii)当R1或R2表示卤素时，则它们优选的是F或Cl；
(iii)R1表示氢或C1-4烷基；和/或
(iv)R2表示氢或C1-4烷基。
感兴趣的式(I)化合物是那些式(I)化合物，其中以下限制中的一者或多者适用：
a)R1和R2表示氢；或
b)R3表示氢；或
c)R3表示氢、C1-4烷基或卤素；或
d)R4表示氢；或
e)R4表示芳基；或
f)R4表示芳氧基，或芳基羰基；或
g)R4表示用芳基或芳氧基取代的C1-6烷基；或
h)R4表示杂芳基；或
i)R4表示用杂芳基取代的C1-6烷基；或
j)R3和R4位于相邻的位置并且一起形成一个式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团，其条件是X表示碳并且键表示一个单键；或
k)杂芳基表示呋喃基、苯硫基、吡咯基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、四氢苯硫基、或喹啉基；或
1)X表示碳；或
m)X表示氮并且该键表示一个单键。
第一组化合物是式(I)化合物
其中
该表示一个单键或双键；
X表示碳或氮，并且当X表示氮时，则该表示一个单键；
R1表示氢；
R2表示氢；
R3是氢、C1-6烷基、或羟基；
R4是氢、芳基、芳氧基、芳基羰基、杂芳基、用芳基或芳氧基取代的C1-6烷基、或用杂芳基取代的C1-6烷基；
并且当取代基R3和R4位于相邻的位置时，所述R3和R4可以一起形成一个式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团，其条件是X表示碳并且键表示一个单键；
芳基是苯基；用一个选自卤素、羟基、C1-4烷氧基或多卤代C1-4烷基的取代基取代的苯基；
杂芳基是呋喃基、苯硫基、吡咯基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-二氢-IH-吲哚基、四氢苯硫基、或喹啉基；
其中每个杂芳基可以用一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或苯基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
可以提及的式(I)化合物包括以下那些，其中X表示C，该键表示一个单键，并且R3和R4存在并且位于相邻的位置，并且一起形成一个式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团。然而，特别优选的式(I)化合物包括以下那些，其中：X表示C并且该键表示一个双键；或
X表示N(在这种情况下，该键表示一个单键)，并且因此以下含X的环是特别优选的：
在这种情况下，优选的是相邻R3和R4的基团一起形成一个基团。
在式(I)化合物中，优选的是：
(i)存在至少一个不表示氢的R3或R4取代基；
(ii)R3和R4之一(例如R3)表示氢、C1-3烷基或羟基，并且R3和R4中另一个(例如R4)表示一个非氢的取代基；
(iii)R3表示氢、羟基或卤素(例如氟)并且最优选地表示氢(即，R3实质上不存在)；
(iv)R4表示一个非氢的取代基(即，有一个存在的并且不表示氢的R4取代基)；
(v)R4表示一个非氢的取代基，该取代基附接到X上，其中以上任意者可以一起或以组合采取。例如能够以组合取(iii)、(iv)和/或(v)以提供以下特别优选的式(I)化合物：
其中R4表示一个非氢的取代基。在该式(I)化合物中，最优选的含X的环是：
其中R4表示一个非氢的取代基。R4可以存在(在此以及在别处)的特别优选的取代基包括：
(i)任选地取代的芳基；
(ii)任选地取代的杂芳基
(iii)被芳基、芳氧基或杂芳基(这后三者芳基和杂芳基部分本身任选地如在此定义的进行取代)取代的C1-6烷基；
(iv)芳氧基(其中该芳基部分是如在此定义的任选地取代的)；
(v)芳基羰基；
特别优选的是R4包含一个芳香族部分，并且因此以上(i)、(ii)、(iii)、(iv)和(v)是特别优选的。
在当R4表示以上(i)的情况下，则该芳基基团优选地是苯基，该基团可以未被取代或被一个或两个(例如一个)选自卤素(例如氯)、C1-4烷基、多卤代C1-4烷基(例如-CF3)、C1-4烷氧基(例如-OCH3)的取代基取代。
在当R4表示以上(ii)的情况下，则该杂芳基基团优选地是含一个至四个杂原子的单环的5或6元环或含一至四个杂原子的9或10元环(例如，在后者的情况下，它可以是一个稠和到5或6元芳香族或非芳香族环上的苯环)，从而形成例如苯并[1，3]二氧杂环戊烯基基团、呋喃基(例如2-或3-呋喃基)、吡啶基(例如3-吡啶基)、苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基)，该杂芳基基团任选地被一个或多个(例如一个)选自C1-4烷氧基(例如-OCH3)的取代基取代。
在其中R4表示以上(iii)的情况下，则优选地该C1-6烷基基团是甲基或乙基，即，-CH3或-CH2CH3，该烷基部分用以下项取代：芳基(例如苯基，例如未取代的苯基或用C1-4烷氧基，例如OCH3取代的苯基)、芳氧基(例如，其中芳基是苯基，未取代或用一个或多个(例如)选自卤素，例如氟的取代基取代)或杂芳基(例如，含有一个或两个(例如一个)杂原子的5或6元单环杂芳基基团或含有一个或两个杂原子的9或10元二环杂芳基基团，从而形成例如苯并呋喃基、苯并噻唑基、2，3-二氢-1H-吲哚基、吡啶基、噻吩基、三唑基、吲哚基、喹啉基、吡咯基、和噁二唑基(这些杂芳基基团未被取代的或用一个或两个选自卤素(例如氟基)、C1-4烷基(例如甲基)、以及未取代的苯基的取代基取代)。
在R4表示以上(iv)的情况下，则该芳基优选地是苯基，该苯基优选地是未取代的。
在R4表示以上(v)的情况下，则该芳基优选地是苯基，该苯基优选地是未取代的。
最优选地，该R4基团表示以上的(i)、(ii)或(iii)并且甚至更优选地，R4表示以上(i)或(ii)，即，芳基或杂芳基。甚至更优选地，R4基团表示以上(i)，尤其是未取代的苯基。
在式(I)化合物中，优选地是不存在R3取代基(或一个表示氢的R3取代基)或者存在一个R3取代基(例如在X上，当X是一个碳原子时)，该取代基表示一个非氢的取代基(例如，表示C1-3烷基或优选地羟基)。尤其优选的是不存在R3取代基。在式(I)化合物中，还优选的是存在一个或两个(例如一个)R4取代基，其中R4是如以上定义的。尤其优选的是有一个在位于X部分(例如，在X可以表示的C或N原子上)上存在的R4取代基，其中R4不表示氢，而是表示如在此定义的另一个取代基。
以上已经陈述了以下含X的环是特别优选的：
并且特别是其中R4是如以上定义的那些。包含与一个双键相邻的一个N(R4)部分或C(R4)部分的此类化合物可以是有利的。这是因为氮原子的形状(例如，与一个不与双键相邻的CR4部分相比在性质上更平面)或在该含X的环中存在双键可以有助于将该R4基团(如果存在的话)定向，这样使得该化合物总体上(例如，就R4取代基的取向而言)展示出与Fab I细菌酶更好的/改善的结合特性。因此，本发明的这些化合物在存在引起对Fab I酶的改善的结合和/或抑制的双键的存在的意义上可以是有利的。因此，本发明的这些化合物因为可以必然导致更好的效能、疗效等的这些特性而可以是有利的化合物(例如，与已知的化合物相比)。
式(I)化合物总体上可以通过使一种式(II)的中间体与一种式(III)的中间体在至少一种反应惰性的溶剂中并且任选地在至少一种适当的偶联试剂和/或一种适当的碱的存在下反应来制备，所述方法进一步任选地包括将一种式(I)化合物转化成其加成盐，和/或制备其立体化学同分异构的形式。
可以方便的是通过加入一个有效量的反应促进剂来活化式(III)的羧酸。此类反应促进剂的非限制性实例包括羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、羟基苯并三唑、苯并三唑基-氧基三(二甲氨基)-六氟磷酸鏻、四吡咯烷基-六氟磷酸鏻、溴三吡咯烷基六氟磷酸鏻、或其功能衍生物。
式(I)化合物还可以通过使一种式(II)的中间体与一种式(IV)的中间体反应来制备，其中Y表示羟基或卤素。该反应可以在一种反应惰性的溶剂(例如像二氯甲烷或二甲基甲酰胺)中并且任选地在一种适当的碱(例如像二异丙基乙胺(DIPEA))的存在下进行。
式(I)化合物还可以通过使一种式(V)的中间体与一种式(VI)的中间体反应来制备，
其中Xa1表示一个合适的离去基团，例如一个合适的卤素基团(例如氯基、碘基并且尤其是溴基)并且其他整数是如以上在反应适合的反应条件下定义的，例如在金属催化剂偶联反应条件下(例如，贵金属偶联反应条件，其中该贵金属是例如基于钯的)，特别是在使用以下优选地基于钯的催化剂赫克反应条件下：例如乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物、等等(优选地该催化剂是醋酸钯)，例如任选地在一种适当的溶剂(例如乙腈、等等)、碱(例如胺碱，例如N，N-二异丙基胺、等等)以及一种配体(例如，三苯基膦、三-O-辛基膦、等等)的存在下。该反应可以在一个密封管中和/或在微波中进行。
这些起始材料以及一些中间体是熟知的化合物并且是可商购的或是可以根据本领域中通常已知的常规反应程序可以制备的。
式(II-a)的中间体，定义为式(II)的中间体，其中X表示碳并且R4位于该吡啶环的4位上，可以根据以下的总反应方案制备。
在以上反应方案中，在中间体(V)和(VI)中的基团PG是一个在酸性条件下容易移除的氮保护基，例如叔丁氧基羰基。使用本领域熟知的有机金属反应，例如格利雅反应可以获得有机镁试剂R4-MgBr。
对于其中Z1表示CH的化合物，中间体(IV)和(VI)可以如在此描述的制备，或根据本领域中通常已知的常规反应程序制备。对于其中Z1表示N的相应中间体，也可以是这种情况。然而，此类化合物还可以根据以下的方案制备：
条件：
a)NBS、ACN、回流、3h、70％；b)在THF中1M的LiAlH4、THF、5℃至室温、o.n.、20％；c)PBr3、DCM、RT、o.n.、90％；f)丙二酸二甲酯、在MeOH中NaOMe、MeOH、RT、o.n.、25％；g)NaOH、MeOH、回流、4h、HCl、回流、o.n.；h)DIEA、Pd(OAc)2、三-O-甲苯基膦、ACN、DMF、μw、180℃、25min。
如在上文所述的方法中制备的式(I)化合物能够以对映异构体的外消旋混合物的形式合成，这些对映异构体可以遵循领域中已知的拆分规程而得以彼此分离。以外消旋形式获得的式(I)的这些化合物可以通过分别与适合的手性酸发生反应而被转化为相对应的非对映异构体盐形式。随后例如通过选择性的或分步结晶将所述非对映异构盐形式进行分离，并且对映体自此通过碱释放。分离式(I)化合物的对映异构体形式的替代方式涉及使用手性固定相液相色谱。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相应的纯立体化学同分异构形式，其条件是该反应立体定向地发生。优选地如果一种特定的立体异构体是所希望的，所述化合物将通过立体定向的制备方法来合成。这些方法将有利地采用对映异构体纯的起始材料。
在此描述的化合物是Fab I酶的抑制剂，如在药理学实例1中所证明的。就这些Fab I酶抑制特性而言，在此描述的这些化合物对于治疗细菌感染是有用的。例如，这些化合物对于治疗细菌感染是有用的，例如像，上呼吸道感染(例如中耳炎、细菌性气管炎、急性会厌炎、甲状腺炎)、下呼吸道感染(例如，脓胸、肺脓肿)、心脏感染(例如感染性心内膜炎)、胃肠感染(例如分泌性腹泻、脾脓肿、腹膜后脓肿)、CNS(例如脑脓肿)、眼部感染(例如睑炎、结膜炎、角膜炎、内眼炎、前蜂窝织炎和眼眶蜂窝织炎)、肾和尿路感染(例如附睾炎、肾内和肾周脓肿、中毒性休克综合征)、皮肤炎症(例如脓疱病、毛囊炎、皮肤脓肿、蜂窝织炎、伤口感染、细菌性肌炎)、以及骨骼和关节感染(例如脓毒，性关节炎、骨髓炎)。此外，这些化合物可能在与已知的抗生素的组合中是有用的。
因此，本发明还涉及式(I)化合物作为一种尤其是用于治疗细菌感染，特别是由表达Fab I酶的细菌引起的细菌感染的药物的用途。接着，本发明的化合物可以用于制造一种是用于治疗细菌感染，特别是由表达Fab I酶的细菌引起的细菌感染的药物。
此外，本发明提供了一种用于治疗细菌感染的方法，该方法包括向对其有需要的受试者给予一种抑制Fab I酶的式(I)化合物。
需要治疗的受试者具有细菌感染或者已经暴露于传染性细菌，其症状可以通过给予一个治疗有效量的本发明的化合物来缓解。例如，对于治疗有需要的受试者可以具有一种该式(I)化合物可以作为一种治疗剂给药的感染。在另一个实例中，对于治疗有需要的受试者可以具有一种该式(I)化合物可以作为预防药的开放性创伤或烧伤。典型地，将治疗已存在生物感染的一位受试者。
一位受试者可能具有由以下项引起的细菌感染：炭疽杆菌、枸橼酸杆菌属、大肠杆菌、土拉热弗朗西丝菌、流感嗜血杆菌、单核细胞增生李斯特菌、卡他莫拉菌、结核分枝杆菌、脑膜炎奈瑟菌、奇异变形菌、普通变形菌、沙门菌属、沙雷氏菌属、志贺氏菌属、嗜麦寡养食单胞菌、金黄色葡萄球菌、或表皮葡萄球菌。优选地，针对由表达Fab I酶的细菌引起的细菌感染对受试者进行治疗(预防性地或治疗性地)。
如在此使用的术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”是指治疗性、缓解性以及预防性治疗，包括逆转(reversing)、缓解、抑制此类术语所适用的疾病、失调或病症的进展或此类疾病、失调或病症的一种或多种症状，或防止疾病、失调或病症或此类疾病、失调或病症的一种或多种症状。
本发明的化合物的一个“治疗有效量”是一个当给予对治疗有需要的受试者时改善了该受试者的预后的量，例如延迟了该受试者的与细菌感染相关的一种或多种症状的发作和/或降低了其严重性。有待给予受试者的本披露的化合物的量将取决于具体的疾病、给药方式以及受试者的特征，例如总体健康状况、其他疾病、年龄、性别、基因型、体重以及对药物的耐受性。技术人员能够依赖于这些以及其他因素来确定合适的剂量。
可以在若干生物测定之一中测试这些化合物以确定具有一种给定的药理效应的所需要的化合物的浓度。
此外，本发明提供的药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体以及一个治疗有效量的式(I)化合物。
为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物(处于碱或酸加成盐形式)作为活性成分与至少一种药学上可接受的载体紧密混合，该载体取决于给药所希望的制剂形式可采用多种形式。这些药物组合物令人希望的地处于适合于、优选地适合于经口服、直肠给药、经皮给药或经肠胃外注射给予的单位剂型。
例如，在制备处于口服剂型的组合物中，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液)的情况下，可以采用任何常用药物介质，例如像水、二醇类、油类、醇类等等；或者在粉剂、丸剂、胶囊、以及片剂的情况下，采用固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。由于它们的给予方便，片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在此情况下显然采用固体药物载体。对于肠胃外注射组合物，该药物载体主要包含无菌水，尽管可以包含其他的成分以提高该活性成分的溶解度。注射溶液可以例如通过使用一种包含盐水溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物的药物载体来制备。也可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物制备注射悬浮剂。在适合于经皮给予的组合物中，该药物载体可以任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，任选地与小比例的适合的添加剂组合，这些添加剂不会引起任何对皮肤的显著有害作用。所述添加剂可以选择为促进对皮肤给予该活性成分和/或可以有助于制备所希望的组合物。能以不同方式给予这些局部组合物，例如，作为透皮贴剂、喷滴剂(spot-on)、或软膏剂。式(I)化合物的加成盐显著地更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱形式其可溶性增加。
为了便于给予和剂量的一致性，尤其有利的将本发明的药物组合物配制为单位剂型。如在此使用的“剂量单位形式”指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所要求药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。这样的单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊、丸剂、粉包、薄片、注射溶液或悬浮液、一茶匙容量、大汤匙容量等，及其分开的多个剂量(segregatedmultiples)。
对于口服给药，本发明的药物组合物可以采取固体剂型，例如片剂(可吞咽和可咀嚼形式两者)，胶囊或软胶囊，通过常规的手段使用以下药学上可接受的赋形剂和载体制备：粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、等等)、填充剂(例如硬脂酸镁、滑石、硅石、等等)、崩解剂(例如马铃薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、等等)、湿润剂(例如月桂基硫酸钠)等等。合适的片剂还可以通过本领域熟知的方法包衣。
用于口服给予的液体配制品可以采取例如溶液、糖浆、或悬浮液的形式，或者它们可以配制为一种干产品用于在使用前与水和/或另一种合适的液体载体混合。此种液体配制品可以通过常规的手段任选地与其他药学上可接受的添加剂制备，例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或氢化的可食用脂肪)、乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性载体(例如，杏仁油、油状酯或乙醇)、增甜剂、调味剂、掩蔽剂和防腐剂(例如，甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。
在本发明的药物组合物中有用的药学上可接受的增甜剂优选地包含至少一种强烈的增甜剂，例如天冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰磺胺酸钾、环拉酸钠、阿力甜、双氢查耳酮增甜剂、莫内林、甜菊糖苷、三氯蔗糖(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三脱氧半乳蔗糖)或，优选地糖精、糖精钠或钙，以及任选地至少一种增量甜味剂，例如山梨糖醇、甘露醇、果糖、蔗糖、麦芽糖、异麦芽酮糖醇、葡萄糖、氢化的葡萄糖浆、木糖醇、焦糖或蜂蜜。强烈的增甜剂合宜地以低浓度使用。例如，以糖精钠的形式，所述浓度可以范围从该最终配制品的约0.04％至0.1％(重量/体积)。增量甜味剂能够以更大的浓度有效地使用，范围从约10％至约35％，优选地从约10％至15％(重量/体积)。
在低剂量配制品中掩蔽苦味成分的药学上可接受的调味剂优选地是以下水果调味剂，例如樱桃、覆盆子、黑醋栗或草莓调味剂。两种调味剂的组合可以产生非常良好的结果。在高剂量配制品中，可以要求更强的药学上可接受的调味剂，例如焦糖巧克力(Caramel Chocolate)、冰薄荷(MintCool)、Fantasy、等等。每种调味剂能够以范围约0.05％至1％(重量/体积)的浓度在该最终组合物中存在。所述强调味剂的组合是有利地使用的。优选地，使用在该配制品的环境中不经受任何味道和/或颜色变化或损失的调味剂。
式(I)化合物可以配制为用于通过注射、常规的静脉内、肌内或皮下注射，例如通过单次快速静脉注射或连续静脉输注而肠胃外给予。用于注射的配制品能够以单位剂型(例如以针剂)或多剂量容器(包括一种添加的防腐剂)而存在。它们可以采取例如在油或水载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以包含配制试剂，例如等渗剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。作为替代方案，该活性成分能以粉末的形式存在用于在使用前与一种适当的载体，例如灭菌无热原水混合。
这些式(I)化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，这些试剂包含常规的栓剂基础，例如可可油和/或其他甘油酯。
在与这种Fab I酶的抑制相关的抗细菌疾病治疗中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定一种式(I)化合物的治疗有效量。大体上，考虑了一个治疗有效剂量将是从约0.001mg/kg至约50mg/kg待治疗的患者体重，更优选地从约0.01mg/kg至约10mg/kg体重。可以适当的是将该治疗有效的剂量在全天中以适当间隔以两个、或更多个亚剂量的形式给予。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每一个包含从约0.1mg至约1000mg、更特别是从约1mg至约500mg的活性成分/单位剂型。
如本领域的普通技术人员所熟知的，给药的精确剂量和频率取决于使用的式(I)的具体化合物、正在被治疗的具体病症、正在被治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体健康状况、连同患者可以服用的其他药物。此外，所述“治疗有效量”可以降低或增加，这取决于所治疗的患者的反应和/或取决于对本发明的这些化合物开处方的医师的评估。因此在上文提到的有效每日量范围仅仅是指导。
式(I)化合物具有的优点是与本领域中已知的化合物相比，无论用于以上陈述的适应症或其他适应症它们可以是更有效、更小毒性、更长效、更有效力、产生更少的副作用、更容易吸收、和/或具有更好的药物代谢动力学特征曲线(即，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)、和/或具有其他有用的药理学、物理、或化学特性。式(I)的具体化合物可以呈现这样的优点，例如其中含X的环含有与双键相邻的NR4的化合物，并且特别是其中它包含一个与双键相邻的CR4部分(例如，其中X是CR4)的那些。这些有利特性中的任一者可以归于存在与双键相邻的NR4或CR4。
例如，式(I)化合物可以具有的优点是它们具有良好的或改进的热力学溶解度(例如，与本领域已知的化合物相比，并且例如由已知的方法和/或在此描述的方法确定的)。式(I)化合物还可以具有的优点是它们具有相对于抗细菌药更宽的活性谱(例如，与本领域已知的化合物相比更宽的抗细菌活性谱，并且例如由已知的试验和/或在此描述的试验确定的)。式(I)化合物还可以具有的优点是它们可以具有良好或改进的体内药物代谢动力学以及口服生物利用度。它们还可以具有的优点是它们可以具有良好或改进的体内疗效。例如，本发明的化合物可以适用于静脉内配制品/给药并且因此可以在静脉内给药时展示改进的体内疗效。式(I)的具体化合物可以呈现这样的优点，例如其中含X的环含有与双键相邻的NR4的化合物，并且特别是其中它包含一个与双键相邻的CR4部分(例如，其中X是CR4)的那些。这些有利特性中的任一者可以归于存在与双键相邻的部分NR4或CR4。
实验部分
“DMF”定义为N，N-二甲基甲酰胺，“DCM”或“CH2Cl2”定义为二氯甲烷，“MeOH”定义为甲醇，“EtOH”定义为乙醇，
“MgSO4”定义为硫酸镁，并且“THF”定义为四氢呋喃，
“HATU”定义为1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐，“AcOEt”或“EtOAc”定义为乙酸乙酯，“DIPEA”定义为二异丙基乙胺，“mp”定义为熔点，“EDCI”定义为N′-(乙基碳亚胺酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺一氢氯化物，“HOBT”定义为1-羟基-1H-苯并三唑，“DIPA”定义为二异丙基胺，“K2CO3”定义为碳酸钾，“TFA”定义为三氟乙酸，“NH4OH”定义为氢氧化铵，“NaHCO3”定义为碳酸氢钠盐，“KOH”定义为氢氧化钾，“AlCl3”定义为氯化铝，“NH4Cl”定义为氯化铵，“Et2O”定义为乙醚，“Na2SO4”定义为硫酸钠盐，“CH3CN”定义为乙腈，“NaOH”定义为氢氧化钠。
A.中间体的合成
实例A.1
将6-溴-3，4-二氢-1H-[1，8]萘啶-2-酮(1.0g，4.4mmol)、丙烯酸叔丁酯(2.56ml，17.62mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.46ml，8.81mmol)在乙腈(20ml)和DMF(7ml)中的溶液搅拌并且用氮气脱气10分钟。加入三-对甲苯基膦(0.27g，0.88mmol)和醋酸钯(II)(在Pd上47％)(0.099g，0.44mol)并且将得到的混合物进行微波加热(1600W，180℃，35分钟)。将反应混合物蒸发至干，吸收在DCM/甲醇(8/2)(50ml)中，穿过短硅藻土垫过滤并且用DCM洗涤。将该有机层用水洗涤，用MgS04干燥，过滤并蒸发至干。将残余物在冷乙醇(10ml)中吸收并且在5℃下搅拌5分钟，将沉淀过滤出，用冷乙醇洗涤(3ml)并且在真空下干燥以产生950mg中间体(1)。
将中间体(1)(4.1g，14.95mmol)溶解在三氟乙酸(23.2ml)在DCM(41mL)的混合物中。将该反应在室温下搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物。将得到的固体用乙醚研磨，过滤出并在真空下干燥以产生3.97g的中间体(2)。
将中间体(2)在HCl于二噁烷(4M，48ml)中的混合物中研磨过夜，将固体过滤出，用乙醚洗涤并且在真空下干燥以给出3.7g的中间体(3)。
实例A.2
在N2下的反应。在-20℃下将BuLi(1.6M于己烷中)(8.28ml，13.2mmol)滴加至DIPA(1.86ml，13.2mmol)于THF(20ml)中的溶液中并且然后将该混合物在-20℃下搅拌20分钟。然后在-78℃下加入1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(2.2g，11.0mmol)于THF(20ml)中的溶液并且将得到的混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下加入2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)-氨基]-5-氯吡啶(4.97g，12.1mmol)在THF(10ml)中的溶液，然后允许混合物达到室温并且搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过快速色谱法在硅胶(硅胶30μm，80g，庚烷/EtOAc75/25)上进行残余物的纯化。收集所希望的产物并且将溶剂蒸发，从而产生2.9g的中间体(4)。
在N2下的反应。微波条件：Biotage引发器60，80℃，20分钟。将中间体(4)(0.3g，0.905mmol)和3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸(0.18g，1.09mmol)在K2CO3(2M，0.905ml)和乙二醇二甲醚(3ml)中的溶液用N2吹扫10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.105g，0.0905mmol)。将混合物按照以上的条件照射，冷却到室温，加入水和EtOAc，分离有机层，用水然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶(硅胶10g，15-40μm，庚烷100至庚烷/EtOAc90/10)上进行残余物的纯化，收集纯的部分并且蒸发至干，从而产生0.17g的中间体(5)。
将中间体(5)(0.17g，0.56mmol)在TFA(0.5ml)和DCM(3ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，加入K2CO3(10％水溶液)和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干，从而产生0.11g的中间体(6)。
实例A.3
在N2下的反应。微波条件：80℃，20分钟。将中间体(4)(0.3g，0.905mmol)和呋喃-2-硼酸(0.122g，1.09mmol)在K2CO3(0.905ml)和乙二醇二甲醚(3ml)中的溶液用N2吹扫10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.105g，0.0905mmol)。将混合物按照以上的微波条件照射，冷却到室温，加入水和EtOAc，分离有机层，用水然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶(硅胶§10g，15-40μm，庚烷100至庚烷/EtOAc90/10)上进行残余物的纯化。收集纯的部分并且蒸发至干，从而产生0.1g的中间体(7)。
将中间体(7)(0.1g，0.401mmol)在TFA(0.3ml)和DCM(2ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，加入K2CO3(10％水溶液)和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干，从而产生0.046g的中间体(8)。
实例A.4
在N2下的反应。微波条件：80℃，20分钟。将中间体(7)(0.28g，0.845mmol)和呋喃-3-硼酸(0.104g，0.93mmol)在K2CO3(2M，0.845ml)和乙二醇二甲醚(3ml)中的溶液用N2吹扫10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.0977g，0.0845mmol)。将混合物按照以上的条件照射，冷却到室温，加入水和EtOAc，分离有机层，用水然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶(10g，15-40μm，庚烷100至庚烷/EtOAc90/10)上进行残余物的纯化。收集纯的部分并且蒸发至干，从而产生0.146g的中间体(9)。
将中间体(9)(0.146g，0.586mmol)在TFA(0.5ml)和DCM(3ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，加入K2CO3(10％水溶液)和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干，从而产生0.085g的中间体(10)。
实例A.5
在N2下的反应。微波条件：80℃，20分钟。将中间体(4)(0.1g，0.302mmol)和2-甲氧基苄基氯化锌(0.724ml，0.93mmol)在THF(0.5ml)中的溶液通过N2鼓泡10分钟除气，然后加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(0.022g，0.03mmol)。将混合物按照以上的条件照射，冷却到室温，加入水和EtOAc，分离有机层，用水然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干，从而产生中间体(11)。
将中间体(11)(0.232g，0.765mmol)在TFA(0.6ml)和DCM(5ml)中的溶液在室温下搅拌45分钟，加入K2CO3(10％水溶液)和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干，从而产生0.145g的中间体(12)。
实例A.6
微波条件：80℃，20分钟。将中间体(4)(0.3g，0.905mmol)和苯并[b]呋喃-2-硼酸(0.176g，1.09mmol)在K2CO3(2M，0.905ml)和乙二醇二甲醚(3ml)中的溶液用N2吹扫10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.105g，0.0905mmol)。将混合物按照以上的条件照射，冷却到室温，加入水和EtOAc，分离有机层，用水然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶(10g，15-40μm，庚烷100至庚烷/EtOAc90/10)上进行残余物的纯化。收集纯的部分并且蒸发至干，从而产生0.217g的中间体(13)。
将中间体(13)(0.217g，0.725mmol)在TFA(0.6ml)和DCM(4ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟，加入K2CO3(10％水溶液)和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。
实例A.7
在N2下的反应。微波条件：400W，80℃，30分钟。将中间体(4)(0.752g，1.36mmol)和4-甲氧基-3-吡啶基-硼酸(0.25g，1.64mmol)在K2CO3(2M，1.36ml)和乙二醇二甲醚(8ml)中的溶液用N2除气10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.157g，0.0136mmol)。将混合物按照以上的微波条件照射，冷却到室温，加入水和EtOAc，分离有机层，用水然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶(30g，15-40μm，从CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH/NH4OH：97/3/0.1梯度洗脱)上进行残余物的纯化，收集纯的部分并且蒸发至干，从而产生0.19g的中间体(15)。
将中间体(15)(0.2g，0.689mmol)和TFA(0.218ml)在DCM(2ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后将该反应混合物倾倒入水中并且用DCM萃取。将该有机层分离，用NaHCO3(10％水溶液)和水洗涤，干燥(MgSO4)，并且蒸发至干，从而产生0.11g中间体(16)。
实例A.8
在N2下的反应。将BuLi(1.6M于THF中)(3.76ml，6.02mmol)在-20℃下滴加至DIPA(0.846ml，6.02mmol)于THF(10ml)中的溶液中并且然后将该混合物在-20℃下搅拌20分钟。然后在-78℃下加入1-N-Boc-3-哌啶酮(1.0g，5.02mmol)于THF(10ml)中的溶液并且将得到的混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下加入2-[N，N-双(三氟甲基磺酰基)-氨基]-5-氯吡啶(2.26g，5.52mmol)在THF(5ml)中的溶液，然后允许混合物达到室温并且搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥。将得到的残余物通过正相色谱(硅胶，450g，20-45μm，流动相(90％庚烷，10％AcOEt))纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，从而产生0.32g的中间体(17)。
在N2下的反应。微波条件：80℃，20分钟。将中间体(17)(0.32g，0.966mmol)和2-甲氧基苯基硼酸(0.176g，1.16mmol)在K2CO3(2M，0.97ml)和乙二醇二甲醚(3ml)中的溶液用N2吹扫10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.112g，0.097mmol)。将混合物按照以上的微波条件照射，冷却到室温，加入水和EtOAc，分离有机层，用水然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。通过快速色谱法在硅胶(10g，15-40μm，庚烷100至庚烷/EtOAc80/20)上进行残余物的纯化，收集纯的部分并且蒸发至干，从而产生0.22g的中间体(18)。
将中间体(18)(0.2g，0.76mmol)和TFA(0.6ml)在DCM(4ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后将该反应混合物倾倒入水中并且用DCM萃取。将该有机层分离，用NaHCO3(10％水溶液)和水洗涤，干燥(MgSO4)，并且蒸发至干，从而产生0.13g中间体(19)。
实例A.9
将4-甲酰基哌啶-1-羧酸乙酯(0.10mol)和2，3-二氢-1H-吲哚(0.10mol)在甲醇(250ml)中的混合物在50℃下用Pd/C，10％(3g)作为催化剂在噻吩(4％溶液，2ml)存在下氢化。吸收氢气(1当量)后，将该催化剂过滤出并将滤液蒸发，从而产生28g的中间体(20)。
将中间体(20)(0.050mol)与KOH(0.35mol)在2-丙醇(150ml)和H2O(5ml)中的混合物搅拌并且回流6小时。将溶剂进行蒸发。将水添加至残余物，并且将该混合物用CH2Cl2萃取。将该分离的有机层干燥，过滤并将该溶剂蒸发。将残余物溶解在2-丙醇中并且用HCl/2-丙醇转化为盐酸盐(1：2)。将沉淀物过滤出并且干燥，从而产生11.7g中间体(21)。
实例A.10
将4-哌啶甲醇(43.412mmol)和二碳酸二叔丁酯(47.753mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入水，将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发以给出10.61g中间体(22)。
在-70℃并且在N2下向CH2Cl2(43ml)中的二甲亚砜(86.766mmol)滴加草酰氯在CH2Cl2(130ml)中的溶液然后滴加在CH2Cl2(43ml)中的中间体(22)(43.383mmol)。将该混合物在-70℃搅拌15分钟。滴加三乙胺(216.914mmol)。将该混合物在-70℃下搅拌1小时并且允许达到室温。将混合物倾倒入水中并且用CH2Cl2萃取。将该有机物用NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。色谱提纯：90g硅胶(15-40μm)，洗脱液：CH2Cl2(100％)。将纯的部分蒸发至干以给出8.18g的中间体(23)。
在0℃并且在氮气氛下，将THF(50mL，50mmol)中的2-溴化噻吩基镁逐滴添加至冰浴中冷却的Et2O(100ml)中的中间体23(8.89g，41.68mmol)的溶液中。在0℃将该溶液搅拌2小时。加入NH4Cl的水溶液，将有机层用DCM萃取，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将残余物通过快速色谱法在硅胶(120g，15-40μm，从80/20至60/40的庚烷/EtOAc)上进行纯化。收集纯的部分并且浓缩以给出3.96g的中间体(24)。
将三氟乙酸(8.81ml，114.32mmol)滴加到中间体(24)(3.4g，11.43mmol)和三乙基硅烷(18.21ml，114.32mmol)在CH2Cl2(35ml)中的溶液里。将所得混合物在室温下搅拌2小时，并且然后加入K2CO3(10％水溶液)。将有机层用CH2Cl2萃取，在硫酸镁上干燥，过滤并且蒸发溶剂以得到一种浅黄色油。将该反应产物通过快速色谱法在硅胶(90g，15-40μm，从100/0/0至90/10/0.1的CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上纯化。收集纯的部分并且浓缩以给出1.12g的中间体(25)。
实例A.11
在10℃下将亚硫酰二氯(9ml，12.5mL)滴加到在DMF(100mL)中的1，2-二甲酰肼(hydrazinedicarbox-aldehyde)(4.4g，50mmol)中。然后将该混合物搅拌1.5天并且将沉淀过滤并用DMF(10ml)和醚(10ml)洗涤。将固体在真空中干燥，从而产生9.9g中间体(26)。
实例A.12
将4-氨甲基-1-N-(叔丁氧基羰基)哌啶(3.5mmol)，中间体(26)(4.2mmol)和对甲苯磺酸(催化量)在甲苯(50ml)中的混合物搅拌并且回流10小时。蒸发之后，将残余物通过柱色谱在硅胶(洗脱液：CH2Cl2/MeOH10/1)上纯化。收集产物部分并且将溶剂蒸发，从而产生0.46g的中间体(27)。
将中间体(27)(0.3g，1.1mmol)和TFA(1.25g，11mmol)在DCM(20ml)中的混合物搅拌过夜。将溶剂进行蒸发。将残余物溶解在水中，并且Na2CO3(水溶液)将pH调节到10。将混合物用CH2Cl2(10x10mL)萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并将该溶剂蒸发以给出0.17g的中间体(28)。
实例A.13
在室温下，向NaH(0.104g，2.6mmol)在DMF(10ml)中的溶液滴加1H-1，2，4-三唑(0.207g，3mmol)在DMF(5ml)中的溶液。将得到的混合物搅拌30分钟。然后添加在DMF(5ml)中的中间体(29)(0.587g，2mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌5小时，然后加热到80℃过夜。将该反应混合物在室温下冷却，然后用水(30mL)处理并且用EtOAc(3x40ml)萃取。将该合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发滤液溶剂。将残余物通过柱色谱在硅胶(洗脱液：EtOAc)上进行纯化。收集产物部分并且将溶剂蒸发，从而产生0.42g的中间体(29)。
向中间体(29)(2.15g，10mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)在CH2Cl2(50ml)中的混合物中滴加在冰浴中的甲磺酰氯(1.37g，12mmol)。添加之后，将冷却浴移除。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，然后用盐水(40ml)进行处理。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并将滤液溶剂蒸发。将该残余物通过柱色谱在硅胶(洗脱液：石油醚/EtOAc1/1)上进行纯化。收集产物部分并且将溶剂蒸发，从而产生2.47g的中间体(30)。
将中间体(30)(1.5mmol)、TFA(3ml)和CH2Cl2(20ml)的混合物在室温下搅拌过夜。移除溶剂并且将pH用2N NaOH调节到8-10并且将反应混合物用EtOAc(3x50ml)萃取，在无水Na2SO4上干燥，然后过滤并且浓缩以得到该产物，从而产生0.13g的中间体(31)。
实例A.14
在室温下，向NaH(0.104g，2.6mmo1)在DMF(10ml)中的溶液滴加2-甲基-5-苯基-1H-吡咯(0.472g，3mmol)在DMF(5ml)中的溶液。将得到的混合物搅拌30分钟。然后添加在DMF(5ml)中的中间体(29)(0.587g，2mmol)。将形成的混合物在室温下搅拌5小时，然后加热到80℃过夜。将该反应混合物在室温下冷却，然后用水(30mL)处理。将该水层用EtOAc(3x40ml)萃取。将该合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发滤液溶剂。将该残余物通过柱色谱在硅胶(洗脱液：石油醚/EtOAc10/1)上进行纯化。收集产物部分并且将溶剂蒸发，从而产生0.6g的中间体(32)。
在0℃下向中间体(32)(0.560g，1.57mmol)在CH3CN(5ml)中的溶液中滴加HCl(10ml)。添加之后，将该混合物回流1小时。将反应混合物冷却至0℃。添加Na2CO3(8g)。将该混合物用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。将该合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发滤液溶剂。将残余物通过柱色谱在硅胶(洗脱液：CH2Cl2/MeOH20/1)上纯化。收集纯的产物部分并且将溶剂蒸发，从而产生0.1g的中间体(33)。
实例A.15
在室温下将1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶乙酸(9.87mmol)、N-羟基苯甲脒(9.87mmol)、HATU(9.87mmol)和DIPEA(20mmol)在DMF(50mL)中的混合物搅拌过夜。加入NH4Cl(50ml)，将水层用CH2Cl2(5x40mL)萃取，将合并的有机层用饱和NaHCO3(90ml)和盐水(90mm)洗涤，用MgSO4干燥并且过滤。蒸发溶剂以给出产物，从而产生1.92g的中间体。
将中间体(34)(1.38mmol)、伯吉斯试剂(CAS29684-56-8)(1.38mmol)在THF(50ml)中的混合物在氩气中搅拌并且回流过夜。将溶剂进行蒸发。将残余物溶解在水中，并且用CH2Cl2(3x20ml)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并将该溶剂蒸发。将残余物通过柱色谱在硅胶(洗脱液：CH2Cl2/MeOH10/1)上纯化以获得0.21g的中间体(35)。
将中间体(35)(0.3g，0.87mmol)和TFA(1g，8.7mmol)在CH2Cl2(20ml)中的混合物搅拌过夜。将溶剂进行蒸发。将残余物溶解在水中，并且用Na2CO3将pH调节到10。将混合物用CH2Cl2(10x10mL)萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并将该溶剂蒸发以给出产物，从而产出0.14g的中间体(36)。
实例A.16
将1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(2.0g，9.84mmol)二碳酸二叔丁酯(2.36g，10.8mmol)和Pearlman催化剂(氢氧化钯(II))(0.35g，2.46mmol)在EtOAc(50ml)中的混合物在帕尔振荡器(Parr shaker)(3巴，室温)中氢化过夜。将反应混合物通过短硅藻土垫过滤，滤饼用EtOAc洗涤，滤液用水然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干，从而产生2.2g中间体(37)。
在N2下的反应。将BuLi(1.6M于THF中)(3.52ml，5.63mmol)在-20℃下滴加至DIPA(0.791ml，5.63mmol)于THF(8ml)中的溶液中并且然后将该混合物在-20℃下搅拌20分钟。然后在-78℃下加入中间体(37)(1.0g，4.70mmol)于THF(10ml)中的溶液并且将得到的混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(1.92g，5.16mmol)在THF(6ml)中的溶液，然后允许混合物达到室温并且搅拌过夜。将混合物浓缩并且通过正相色谱(硅胶，450g，20-45μm，流动相(80％庚烷，20％AcOEt))纯化。收集所希望的部分并且将溶剂蒸发，从而产生1.7g的中间体(38)。
在N2下的反应。微波条件：80℃，20分钟。将中间体(38)(1.0g，1.45mmol)和苯基硼酸(0.194g，1.59mmol)在K2CO3(1.45ml)和乙二醇二甲醚(10ml)中的溶液用N2吹扫10分钟，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(0.167g，0.145mmol)。将混合物按照以上的微波条件照射，冷却到室温，加入水和EtOAc，分离有机层，用水然后盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干，从而产生0.23g中间体(39)。
将中间体(39)(0.23g，0.841mmol)和TFA(0.8ml)在DCM(5ml)中的混合物在室温下搅拌30分钟，然后将该反应混合物倾倒入K2CO3(10％水溶液)中并且用DCM萃取。将该有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)，并且蒸发至干，从而产生0.143g中间体(40)。
实例A.17
将1-乙酰基-4-哌啶乙酸(1mol)在1，2-二氯乙烷(11)中在室温下搅拌，在30分钟过程中滴加SOCl2(1.07mol)在1，2-二氯乙烷(350ml)中的溶液，然后将反应混合物搅拌并且回流1.5小时。冷却之后，加入1，3-二氯苯(1.2mol)并且滴加AlCl3(288g，2.2mol)。然后使反应混合物缓慢地回流，然后搅拌并且回流2小时。在冷却之后，将该混合物倾倒入冰/H2O中并且使多个层分离。将水层用CH2Cl2(2x600mL)萃取。将该有机层干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂。将残余物在回流下在DIPE中搅拌，将DIPE倾析出(4x500ml)并且将DIPE-层在室温下搅拌过夜。将沉淀过滤出，并在真空中在50℃下干燥。将得到的残余物和DIPE-滤液通过柱色谱法进行纯化。收集所希望的部分并将该溶剂进行蒸发。将该残余物从石油醚中进行结晶。将沉淀物过滤出并且在50℃下在真空中干燥，从而产生44.3g中间体(41)。
将NaH(60％)(0.022mol)在石油醚中搅拌并且然后倾析(2x)。添加THF(40ml)。滴加乙醇酸甲酯98％(0.022mol)在THF(40ml)中的溶液(放热温度升高到26℃)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。在20℃/25℃下滴加中间体(41)(0.02mol)在THF(40ml)中的溶液。将反应混合物搅拌并且回流20小时，从而给出反应混合物(I)。将NaH(60％)在石油醚中搅拌两次并且倾析两次。添加THF(40ml)。添加在THF(40ml)中的乙醇酸甲酯98％，并将该反应混合物搅拌并回流一小时，从而给出反应混合物(II)。添加反应混合物(I)，并将该整体搅拌并回流另外的24小时。将该混合物进行冷却并将溶剂蒸发。使残余物在水与CH2Cl2之间进行分配。将这些层分离。将水层用CH2Cl2萃取。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，从而产生6.2g的中间体(42)。
将NaOH(0.038mol)在H2O(50ml)中的溶液添加至中间体42(0.0186mol)在MeOH(10ml)中的溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(150ml)，从而导致完全溶解。将混合物用CH2Cl2洗涤。将水层用浓盐酸酸化，并且将该混合物用CH2Cl2萃取三次。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并将溶剂蒸发，从而产生5.1g的中间体(43)。
将中间体(43)(0.016mol)与Cu粉末(0.8g)在喹啉(50ml)中的混合物在210℃/220℃搅拌一个小时。将反应混合物冷却并将沉淀过滤掉。将CH2Cl2(100ml)添加到该滤液中。将该有机相用HCl(20％，200ml)洗涤两次，用水洗涤一次，用NaOH(10％水溶液)洗涤一次，并且再次用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发溶剂，从而产生3.4g中间体(44)。
将中间体(44)(0.012mol)在EtOH(20ml)和浓HCl(56ml)中的混合物回流过夜。将该反应混合物进行冷却并将溶剂蒸发。将残余物溶解在2-丙酮(15ml)中，在室温下搅拌并且将得到的沉淀过滤出，在CH3CN中搅拌，过滤出，用DIPE洗涤，然后干燥(真空100℃)，从而产生：2.06g的中间体(45)。
在最终化合物的制备中所使用的一些中间体是可商购的，例如1，2，3，6-四氢-4-(2-甲氧苯基)-吡啶、3-苯氧基哌啶、1，2，3，4-四氢异喹啉、4-苯基哌啶、3-(4-哌啶基)-苯酚、苯基-4-哌啶基-甲酮盐酸盐、1，2，3，6-四氢-4-苯基-吡啶、4-(4-氯苯基)-4-哌啶醇、4-苄基哌啶、4-(2-甲氧苯基)-哌啶、2-(4-哌啶基甲基)-苯并噻唑、1，2，3，6-四氢吡啶、4-(2-氯苯基)-1，2，3，6-四氢-吡啶、1′，2′，3′，6′-四氢-3，4′-联吡啶、1，2，3，6-四氢-4-[3-(三氟甲基)苯基]-吡啶、1，2，3，6-四氢-4-(3-甲氧苯基)-吡啶、1，2，3，6-四氢-4-(4-甲氧苯基)-吡啶、1-(苯基甲基)-哌嗪、1-苯基哌嗪、哌啶、4-苯氧基-哌啶、4-(2-苯氧基-乙基)-哌啶哌嗪、4-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-哌啶盐酸盐、4-[(4-氟苯氧基)-甲基]-哌啶盐酸盐、4-(苯基-甲基)-哌啶、1-(4-哌啶基-甲基)-1H-吲哚、2-(4-哌啶基甲基)-喹啉。
B.最终化合物的合成
实例B0.1
将中间体(2)(0.6g，1.81mmol)1，2，3，6-四氢-4-(2-甲氧基-苯基)吡啶(0.0.479g，2.53mmol)、HOBT(0.293g，2.17mmol)、EDCI(0.415g，2.17mmol)和Et3N(0.60ml，4.33mmol)在DCM(12ml)和THF(12ml)中的溶液在室温下搅拌24小时，加入水和DCM，将有机层分离，用水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发至干。将残余物从EtOH中结晶以给出0.47g的化合物(2)。
实例B.2
将2-(吡啶基甲基)哌啶(0.12g，0.72mmol)、中间体(2)(0.17g，0.80-mmol)、EDCI(0.14g，0.72mmol)、HOBt(0.10g，10.72mmol)和DIPEA(0.28-g，2.16mmol)在CH2Cl2(50mL)中在室温下搅拌过夜。加入饱和NH4Cl(50ml)，将水层用CH2Cl2(2x20mL)萃取。将这些合并的有机层用NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，通过柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH20/1)纯化。收集所希望的产物部分并且将溶剂蒸发，从而产生0.120g的化合物(35)。
实例B.3
将中间体(28)(0.17g，1.12mmol)、中间体(2)(0.24g，1.12mmol)、HATU(0.426g，1.12mmol)和DIPEA(0.263g，2.04mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入饱和的NH4Cl(50ml)，将水层用CH2Cl2(2x20mL)萃取，用NaHCO3(30ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并且通过柱色谱法在硅胶(洗脱液：CH2Cl2/MeOH10/1)上纯化。收集产物部分并且将溶剂蒸发，从而产生20mg的化合物(38)。
表F-1列出了根据以上实例之一制备的化合物。
表F-1
C.化合物鉴定
C1.LCMS
关于本发明化合物的LCMS表征，使用以下方法。
通用程序A
使用UPLC(超高效液相色谱)Acquity(沃特斯公司)系统进行LC测量，该系统包括一个具有除气器的二元泵、一个自动进样器、一个二极管阵列检测器(DAD)以及一个如在以下对应的方法中详细说明的柱，该柱被保持在40℃的温度。来自该管柱的流量被引至MS探测器。该MS检测器被配置为具有一个电喷雾电离源。毛细管针电压是3kV并且源温度在Quattro(来自沃特斯公司的三级四极质谱仪)上保持在130℃。使用氮气作为雾化器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
通用程序B
使用Alliance HT2795(沃特斯公司)系统进行HPLC测量，该系统包括一个具有除气器的四元泵、一个自动进样器、一个二极管阵列探测器(DAD)以及一个在下面对应的方法中详细说明的柱，该管柱被保持在30℃的温度。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。该MS检测器被配置为具有一个电喷雾电离源。毛细管针电压是3kV并且源温度在LCT(来自沃特斯公司的飞行时间ZsprayTM((Time of Flight ZsprayTM)质谱仪)上保持在100℃。使用氮气作为雾化器气体。用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx数据系统进行数据采集。
方法1
除了通用方法A之外，还有：在一个Waters Acquity BEH(桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅混合体)C18管柱(1.7μm，2.1x100mm)上，以0.35ml/min的流速进行反相UPLC。采用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：从90％A与10％B(持续0.5分钟)，3.5分钟后至8％A与92％B中持续2min并且0.5min后回到初始条件持续1.5分钟。使用2μl的注射体积。用于阳离子化模式和阴离子化模式的锥孔电压是20V。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000的扫描获得质谱。
方法2
除了通用方法A之外，还有：在一个Waters Acquity BEH(桥联的乙基硅氧烷/二氧化硅混合体)C18管柱(1.7μm，2.1x100mm)上，以0.343ml/min的流速进行反相UPLC。采用两个流动相(流动相A：95％7mM乙酸铵/5％乙腈；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：从84.2％A与15.8％B(持续0.49分钟)，2.18分钟后至10.5％A与89.5％B，持续1.94min并且0.73min后回到初始条件持续0.73分钟。使用2μl的注射体积。用于阳离子化模式和阴离子化模式的锥孔电压是20V。通过使用0.1秒的内扫描延迟在0.2秒内从100至1000的扫描获得质谱。
方法3
除了通用方法B之外，还有：在一个Waters X-桥C18柱(3.5μm，4.6x100mm)上，以0.8ml/min的流速进行反相HPLC。采用两个流动相(流动相A：100％7mM乙酸铵；流动相B：100％乙腈)来运行梯度条件：从80％A与20％B(持续0.5分钟)，4.5分钟后至90％，90％B持续4min并且与初始条件再平衡持续3分钟。使用5μl的注射体积。用于阳离子化模式和阴离子化模式的锥孔电压是20V。通过使用0.3秒的内扫描延迟在0.4秒内从100至1000的扫描获得质谱。
表C.1：LC/MS数据
C2.熔点
对于多个化合物，使用Kofler热台获得了熔点，该热台由一个具有线性温度梯度的经加热的板、一个滑动指针以及一个以摄氏度计的温度标组成。
对于多种化合物，熔点是用差示扫描量热法(DSC)来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是400℃。
其余的熔点使用开放的毛细管确定。
表C2：熔点数据
D.药理学实例
D.1Fab I酶抑制：金黄色葡萄球菌酶抑制测定。
FabI酶抑制测定在半区(half-area)、384孔微滴定板上进行。化合物在40-μl的测定混合物中评估，该混合物包含100mM NaADA(pH6.5)(ADA＝N-[2-乙酰氨基]-2亚氨基二乙酸)、250μM巴豆酰-CoA、625μM NADH以及50μg/ml金黄色葡萄球菌ATCC29213Fab I。抑制剂典型地是在50至0.39μM的范围内变化。将反应混合物在室温下培养30分钟并且通过添加200mMTris缓冲液(pH9.0)产生pH偏移而停止反应。通过测量在340下的吸光度变化来监控NADH的消耗。通过将样品读数与阴性(没有化合物)和阳性(没有酶)对照的读数对比，确定这些化合物的酶活性的百分比抑制。通过最小二乘法拟合最佳拟合曲线。由此可以获得一个IC50-值(以μg/ml表达)，引起50％酶活性抑制。
表D.1：金黄色葡萄球菌Fab I IC50值
D.2用于测试针对不同细菌菌株的多种化合物的抗菌活性的体外方法
用于药敏试验的细菌悬浮液的制备
使用了以下细菌：金黄色葡萄球菌ATCC29213、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)ATCC700788以及大肠杆菌ATCC35218。将在这项研究中使用的细菌在37℃、在去离子水中、在包含100ml米勒-海顿(Mueller-Hinton)肉汤(Difco cat.nr.0757-17)的烧瓶中震荡下生长过夜。将多个储存物储存在-70℃直到使用。
在35℃、在需氧条件(第一代)中，将细菌在包含5％绵羊血液(贝迪公司(Becton Dickinson)编号254053)的胰蛋白酶大豆琼脂平板上孵育18-24小时。对于第二代，将新鲜的米勒-海顿肉汤用5-10个菌落接种并且在35℃生长过夜直到在需氧条件中达到浊度(达到对数期)。然后将该细菌悬浮液调节到0.5的麦克法兰(McFarland)密度并且进一步在马-欣二氏培养液介质中稀释为1∶100。这用作接种物。
结果(对于STA ATCC29213)在以下表D2中描述。
抗细菌药敏试验：IC90测定
用包含多种化合物的两倍连续稀释液的、最终体积为0.1ml的马-欣二氏培养液在96孔规格(平底微滴定板)中通过培养液微稀释法进行MIC测定并用5x105CFU/ml的细菌(根据CLSI指南的标准接种物容量)接种。抑制剂典型地是在63至0.49μM的范围内变化。在该测定中的最终DMSO浓度是1.25％(最大容许DMSO浓度＝6％)。在这些测定中试验了人血清对于抗金黄色葡萄球菌的化合物的活性的影响，以10％的最终浓度添加人血清。将这些板在35℃下孵育16-20小时。在孵育结束后，通过荧光分析对细菌生长定量。为此目的，将刃天青添加到所有的孔中并且将这些板再孵育。孵育时间取决于细菌的类型。颜色从蓝色变为粉红色表明了细菌生长。在激发波长540nm并且发射波长590nm处，在计算机控制的荧光计(Fluoroskan AscentFL，雷勃公司(Labsystems))中读出该荧光。根据标准方法计算出由这些化合物实现的生长抑制百分数。将IC90(以μg/ml代表)定义为90％细菌生长抑制浓度。为了QC批准，同时对一组参考化合物进行了试验。
结果在以下表D2中描述(STA+10％HS)。
细胞毒性测定
使用MTT测定法评估了这些化合物的细胞毒性。将生长在96孔板中的人HelaM细胞暴露于连续稀释的试验化合物(0.2ml的终体积)中并且在37℃和5％CO2下孵育72小时。抑制剂典型地是在25至0.8μM的范围内变化。在该测定中最终的DMSO浓度是0.5％。添加MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯四唑溴化鎓，一种四唑)并且其仅在活细胞中被还原为紫色甲月替。通过添加100μl2-丙醇实现甲月替晶体的溶解。通过测量所还原的甲月替的吸光度来测定细胞活力，在540nm和690nm处给出紫色。在690nm处的吸光度被自动地从540nm处的吸光度中减去以消除非特异性的效应。根据标准方法计算出由这些化合物实现的细胞毒性百分数。细胞毒性被记录为CC50，是导引起胞活力下降50％的浓度。
结果在以下表D2中描述(TOX HELAM)。
表D2-代表性实例的数据
实例E
E.1热力学溶解度/水溶液中的溶解度
pH溶解度特征曲线绘制(profiling)在环境温度下进行持续4天。进行饱和溶解度的研究以确定在一种特定的缓冲液溶液中的最大溶解度。将化合物添加到对应的缓冲液溶液中直至达到饱和点。这之后接着将烧瓶在环境温度下摇动4天。4天之后，将溶液过滤并且注射到UPLC上并且使用通用的HPLC法确定浓度。
结果
NT＝未测试
E.2抗微生物活性谱
根据临床和实验室标准协会(CLSI)针对需氧细菌的方法(CLSI M07-A8)，通过微量肉汤稀释法确定最小抑制浓度(MIC)(参见临床和实验室标准协会2009，用于需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性试验的方法，CLSI文件M07-A8，Vol.29，No.2)，该微量肉汤稀释法使用用于除了流感嗜血杆菌(其中使用嗜血杆菌试验培养基(HTM)肉汤)的大多数生物的阳离子调节的米勒-海顿肉汤(Mueller-Hinton broth)(CA-MHB)。生物个体的说明可以在下表中找到。适当时，使用ATCC标准菌株。
对敏感性试验的接种浓度进行标准化以给出大约5x105CFU/mL的最终接种量。肉汤MIC确定为在35℃-37℃下孵育16-24小时(取决于物种)之后防止的可见生长的最低药物浓度。
表：测试的生物个体的说明
在DMSO中以1mg/mL的浓度制备化合物的储备溶液。在DMSO以2mg/mL的浓度制备利奈唑胺。将所有化合物的储备溶液稀释到CA-MHB以给出二倍稀释的范围，取决于被测试生物的敏感性。
结果(如果有的话)
E.3体内药物代谢动力学和口服生物利用度
这些实例的化合物的体内药物代谢动力学和口服生物利用度在雄性瑞士小鼠(饲养的)中在单次静脉内(i.v)注射以及口服(p.o)给药后进行研究。对于i.v和p.o.溶液配制品，将化合物溶解在20％的HP-β-CD溶液中。配方的pH是约pH4。所有的i.v.配制品都是等渗的。
结果
E.4体内疗效测定
1911年针对肺炎双球菌的奥普托欣引入了通过腹膜内处理感染的小鼠研究体内抗菌化合物效果的概念(Morgenroth和Levy，1911)。模型的流行来自于其易于使用，伴随短实验时期，可再生的感染以及简单的终点。
方法
使用甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌菌株ATCC29213来感染雌性瑞士白化(Swiss albino)小鼠。在感染前一天接种脑心浸液(BHI)肉汤细菌培养液，在37℃下孵育过夜并且在新鲜的BHI肉汤中稀释到所希望的浓度。腹膜内(i.p.)注射约5x109个集落形成单位(CFU)，在腹部的任一侧的下象限进行。在接种之后，将小鼠保持在其笼子中每天观察感染迹象的发展或死亡。对于小鼠的治疗，可以使用p.o.和i.v两种途径并且对每只小鼠通过强饲法或通过i.v.注射单独地处理。在这个模型中测试了溶液和悬浮液两者。对于监测感染过程和治疗效果所使用的参数是在感染后3天内动物的死亡或存活。因为死亡还可能是由于毒副作用，包括一个具有3只用最高剂量的测试化合物处理的小鼠的非感染对照组。
结果
本发明/实例的化合物展示出良好的体内疗效特性，例如，化合物可以展示出如通过存活％(遵循以上试验)测量的特性。

Claims (19)

1.一种式(I)化合物
其特征在于：
X表示C并且该键表示一个双键；或
m)X表示N并且该键表示一个单键；
并且其中
Z1表示CH或N；
R1是氢、C1-4烷基或卤素；
R2是氢、C1-4烷基或卤素；
R3是氢、C1-6烷基、羟基或卤素；
R4是氢、C1-6烷基、卤素、芳基、芳氧基、芳基羰基、杂芳基、用芳基或芳氧基取代的C1-6烷基、或用杂芳基取代的C1-6烷基；
并且当取代基R3和R4位于相邻的位置时，所述R3和R4可以一起形成一个式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团，其条件是X表示碳并且键表示一个单键；
芳基是苯基；用一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、多卤代C1-4烷氧基、氰基、硝基和氨基；
杂芳基是呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、四氢苯硫基、或喹啉基；
其中每个杂芳基可以用一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、或苯基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中：
Z1表示CH；
R1是氢或C1-4烷基；
R2是氢或C1-4烷基。
3.如权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中该含X的环表示：
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1是氢并且R2是氢。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3表示氢。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4是芳基。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4是杂芳基。
8.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4是用芳基取代的C1-6烷基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X表示氮并且该键表示一个单键。
10.一种式(I)化合物
其中
该表示一个单键或双键；
X表示碳或氮，并且当X表示氮时，则该表示一个单键；
Z1表示CH或N；
R1是氢、C1-4烷基或卤素；
R2是氢、C1-4烷基或卤素；
R3是氢、C1-6烷基、羟基或卤素；
R4是氢、C1-6烷基、卤素、芳基、芳氧基、芳基羰基、杂芳基、用芳基或芳氧基取代的C1-6烷基、或用杂芳基取代的C1-6烷基；
并且当取代基R3和R4位于相邻的位置时，所述R3和R4可以一起形成一个式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团，其条件是X表示碳并且键表示一个单键；
芳基是苯基；用一个、两个或三个取代基取代的苯基，这些取代基各自独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多卤代C1-4烷基、多卤代C烷氧基、氰基、硝基和氨基；
杂芳基是呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、四氢苯硫基、或喹啉基；
其中每个杂芳基可以用一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、或苯基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
11.如权利要求10所要求的化合物，其中：
Z1表示CH；
R1是氢或C1-4烷基；
R2是氢或C1-4烷基。
12.如权利要求10或权利要求11(或适当时，权利要求1至9中任一项)所述的化合物，其中
该表示一个单键或双键；
X表示碳或氮，并且当X表示氮时，则该表示一个单键；
R1表示氢；
R2表示氢；
R3是氢、C1-6烷基、或羟基；
R4是氢、芳基、芳氧基、芳基羰基、杂芳基、用芳基或芳氧基取代的C1-6烷基、或用杂芳基取代的C1-6烷基；
并且当取代基R3和R4位于相邻的位置时，所述R3和R4可以一起形成一个式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团，其条件是X表示碳并且键表示一个单键；
芳基是苯基；用一个选自卤素、羟基、C1-4烷氧基或多卤代C1-4烷基的取代基取代的苯基；
杂芳基是呋喃基、苯硫基、吡咯基、三唑基、噁二唑基、吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基、四氢苯硫基、或喹啉基；
其中每个杂芳基可以用一个或两个取代基取代，这些取代基各自独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或苯基；
或其药学上可接受的酸加成盐。
13.如权利要求10至12中任一项所述的化合物，其中X表示碳，这两个键表示单键并且R3和R4位于相邻的位置并且一起形成一个式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团。
14.一种药物组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载体以及一个治疗有效量的如在权利要求1至13中任一项所述的化合物。
15.一种用于制备如权利要求14中所述的药物组合物的方法，其中将一个治疗有效量的如在权利要求1至13中任一项所述的化合物与一种药学上可接受的载体紧密混合。
16.如权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物，用于用作一种药物。
17.如权利要求1至13中任一项所述的式(I)化合物，用于治疗细菌感染。
18.如权利要求17所述的化合物，其中该细菌感染是由表达Fab I酶的细菌引起的。
19.一种用于制备如在权利要求1或权利要求10中所定义的式(I)化合物的方法：
(i)通过将一种式(II)的中间体与一种式(III)的中间体反应，
(ii)通过将一种式(V)的中间体与一种式(VI)的中间体反应，
其中，Xa1表示一个合适的离去基团并且其他整数是如在权利要求1中定义的；
或者；如果希望的话，将一种式(I)化合物转化成一种药学上可接受的酸加成盐，或者相反地，将一种式(I)化合物的酸加成盐用碱转化成一种游离碱。
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