KR101664889B1 - 아토포비움 종에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 니푸라텔의 용도 - Google Patents

아토포비움 종에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 니푸라텔의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아토포비움 (Atopobium) 종에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 니푸라텔 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 모든 성별의 세균뇨, 비뇨기관 감염, 외부 생식기의 감염 뿐 아니라, 아토포비움 (Atopobium) 속의 1 가지 이상의 종이 상기 감염의 원인성 병원체인 경우, 여성의 세균성 질염, 또는 혼합성 질 감염을 치료하기 위한 니푸라텔의 용도에 관한 것이다.

Description

아토포비움 종에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 니푸라텔의 용도 {USE OF NIFURATEL TO TREAT INFECTIONS CAUSED BY ATOPOBIUM SPECIES}
본 발명은 아토포비움 (Atopobium) 종에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 니푸라텔 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 모든 성별의 세균뇨, 비뇨기관 감염, 외부 생식기의 감염 뿐 아니라, 아토포비움 (Atopobium) 속의 1 가지 이상의 종에 의해 야기된 여성의 세균성 질염, 또는 혼합성 질 감염을 치료하기 위한 니푸라텔의 용도에 관한 것이다.
세균성 질염은 가임 연령의 여성에서의 흔한 질 질환으로서 간주된다. 정상적인 질 균총은 락토바실리, 특히 L. 크리스파투스 (L. crispatus) 로 이루어지는 반면, 교란된 질 미생물총은 주로, 과거에는 가르드네렐라 바지날리스 (Gardnerella vaginalis (이전에는 하에모필루스 바지날리스 (Haemophilus vaginalis) 로 알려졌었음)) 및 모빌룬쿠스 (Mobiluncus spp .), 마이코플라즈마 호미니스 (Mycoplasma hominis) 및 프레보텔라 (Prevotella spp .) 와 같은 혐기성 세균의 과성장을 특징으로 하였다. 더욱 최근에는, 조산 (Hay PE et al. Brit Med J 1994, 308:295-298), 골반 염증 질환 (Haggerty CL et al. Clin Infect Dis 2004, 39:990-995) 및 산후 자궁내막염 (Watts DH et al. Obstet Gynecol 1990, 75:52-58) 과 같은 세균성 질염의 부작용 후유증의 보고로 인해 세균성 질염에 대한 관심이 증가하였다.
상기 후유증의 결과가 심각함에 따라 세균성 질염의 적합한 치료를 요하게 되었다. 당업계에서, 세균성 질염의 치료에서 선택하는 약물은 비-진균 질 감염의 관리에서의 절대 표준으로서 간주되는 니트로이미다졸 유도체인 경구 또는 국소 메트로니다졸이다. 메트로니다졸은 트리코모나스증과 같은 모든 성별의 생식기 원충 감염, 및 또한 지아르디아 람블리아 (Giardia lamblia) 로 인한 창자 아메바증과 같은 위장관의 원충 감염에 치료 효과가 있는 항원충 약물이다. 메트로니다졸은 또한 가르드네렐라 바지날리스 (Gardnerella vaginalis) 및 다른 세균의 성장에 대해 억제 효과를 제공하지만, 락토바실리의 정상 균총에 영향을 주지 않기 때문에 항생제로서 고려되지 않는다. 니푸라텔은 니트로푸란 유도체이고, 원충 (트리코모나스 (Trichomonas) 및 지아르디아 람블리아 (Giardia lamblia)) 및 가르드네렐라에 대해서는 유사한 효과가 있으나 락토바실리에 대해서는 효과가 없어, 메트로니다졸에 대한 대안물로서 고려된다. 그러므로, 메트로니다졸 및 니푸라텔은 모두, 가르드네렐라 (Gardnerella) 에 대한 억제 효과를 가진 항원충 약물이다.
최근, 아토포비움 바지나에 (Atopobium vaginae) 로 불리는 신규 미생물이 세균성 질염과 밀접하게 관련되어 있으며 (Verstraelen H et al. Am J Obstet Gynecol 2004, 191:1130-1132), 이것이 메트로니다졸 치료에 대한 실패 및 재발의 원인일 것으로 보이는 증거가 제시되었다. 아토포비움 (Atopobium) 은 메트로니다졸로의 세균성 질염의 치료와 연관된 항미생물성 내성 (30% 이하) 에 이유가 될 수 있는 메트로니다졸 내성 유기체인, 이전에는 전혀 기재되지 않은 혐기성 세균이다 (Larsson PG et al. APMIS 2005, 113:305-316). 아토포비움 바지나에 (Atopobium vaginae) 는 심지어 메트로니다졸로의 표준 요법 후에도 질 상피 상에 점착성 바이오필름을 형성하는 세균의 일관된 성분을 구성하는 것으로 기재되어 있고 (Swidsinski A, Mendling W et al. Am J Obstet Gynecol 2008; 198:97.e1-97. e6), 세균성 질염이 있는 여성의 남성 파트너의 소변 및 비뇨기 상피에서도 발견되었다.
이제 놀랍게도, 메트로니다졸과 유사한 항미생물적 스펙트럼을 갖는 약물인 니푸라텔이 메트로니다졸에 내성이 있는 아토포비움 (Atopobium) 균주의 성장에 억제 효과를 제공한다는 것이 발견되었다.
본 발명의 목적은 아토포비움 (Atopobium) 종에 의해 야기된 임의의 감염을 치료하는데 사용하기 위한 니푸라텔 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 의해 나타내진다. 더욱 특히, 본 발명의 목적은 모든 성별의 세균뇨, 비뇨기관 감염, 외부 생식기의 감염 뿐 아니라, 아토포비움 (Atopobium) 속의 1 가지 이상의 종이 감염의 원인성 병원체인 경우, 여성의 세균성 질염, 또는 혼합성 질 감염을 치료하기 위한 니푸라텔 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 의해 나타내진다.
단일 도스 당 1 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 단일 도스 당 10 내지 500 mg, 가장 바람직하게는 단일 도스 당 50 내지 400 mg 의 니푸라텔 함량을 가진, 경구 정제, 캡슐, 당의정 또는 시럽, 또는 질 내로 깊이 또는 외부 생식기, 외음, 외음 주위 영역, 또는 음경 상에 적용하기 위한 국소용 크림, 연고, 젤, 로션, 폼(foam), 또는 질 내로 깊이 넣기 위한 질 정제, 캡슐 또는 페서리 형태의, 니푸라텔 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 고체, 반-고체 또는 액체 제제가 아토포비움에 의한 감염을 치료하기에 적합하고; 이러한 제제는 통상의 기술에 따라 감염된 환자에서 투여될 수 있고; 바람직한 구현예에 따르면, 이들은 정규적인 기반으로, 바람직하게는 매일 투여된다.
약학 조성물은 통상의 기술에 따라 제조될 수 있고, 약학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트 및/또는 담체를 함유할 수 있고, 또한 상보성이 있는, 또는 임의의 경우에 유용한 활성을 가진 하나 이상의 활성 성분을 조합으로 함유할 수 있다.
본 발명의 니푸라텔과 조합으로 사용될 수 있는 활성제에는 항생제, 항진균제, 소독제, pH 조절제, 프로바이오틱이 포함되나 이에 제한되지 않으며; 이러한 활성 성분은 니푸라텔과 함께 투여될 수 있고 (즉, 이들은 예를 들어 니푸라텔과 동일한 조성물에 함유될 수 있음) 또는 이들은 니푸라텔과 별도로 또는 시간적으로 근접하여 투여될 수 있다.
항생제의 예에는 클린다마이신; 마크롤리드 항생제, 예들 들어 에리트로마이신, 올레안도마이신, 플루리트로마이신, 아지트로마이신 및 클라리트로마이신 및 이들의 염; 베타 락탐 항생제, 예를 들어 페니실린, 암피실린, 아목시실린 및 이들의 염; 오플록사신, 노르플록사신, 시프로플록사신 및 이들의 염과 같은 플루오로퀴놀론, 젠타마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신 및 이들의 염과 같은 아미노글리코시드가 포함된다.
항진균제의 예에는 1-히드록시-2-피리돈 화합물 및 이들의 염, 예를 들어, 시클로피록스, 릴로피록스, 피로크톤, 시클로피록스 올라민; 이미다졸 유도체 및 이들의 염, 예를 들어, 클로트리마졸, 에코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 티오코나졸, 비포나졸, 펜티코나졸 및 옥시코나졸; 폴리엔 유도체 및 이들의 염, 예를 들어, 니스타틴, 나타마이신 및 암포테리신; 알릴아민 유도체 및 이들의 염, 예를 들어, 나프티핀 및 테르비나핀; 트리아졸 유도체 및 이들의 염, 예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 테르코나졸 및 보리코나졸; 모르폴린 유도체 및 이들의 염, 예를 들어, 참조로서 본원에 인용된 US-A-5,120,530 호에 기재된 아모롤핀 및 모르폴린; 그리세오풀빈 및 관련 화합물, 예를 들어 그리세오풀빈; 운데실렌산 및 이들의 염, 특히, 운데실렌산의 아연 및 칼슘 염; 톨나프테이트 및 이들의 염; 및 플루사이토신 및 이들의 염이 포함된다.
항진균제는 또한 천연 공급원, 특히 식물 추출물로부터 선택될 수 있다. 이들 추출물의 예에는 티트리 오일 (멜라레우카 알테르니폴리아: Melaleuca alternifolia), 라벤더 오일 (라반둘라 오피시날리스 카익스: Lavandula officinalis chaix) 및 님 나무의 잎 추출물 (아자디라챠 인디카: Azadirachta indica) 이 포함된다.
소독제의 예에는 벤즈알코늄-클로리드, 벤즈에토늄-클로리드, 세트리모늄-브로미드, 클로르헥시딘, 데콸리늄클로리드, 트리클로카르반, 트리클로산, 살리실산, 벤조산 및 이들의 염, p-히드록시벤조산 및 이들의 에스테르가 포함된다.
pH 조절제의 예에는 아스코르브산, 아세트산, 락트산, 및 이들의 염이 포함된다.
프로바이오틱의 예에는 락토바실러스 (Lactobacillus) 속의 종이 포함된다.
본 발명에 따라 제조되는 조성물의 예에는 경구 투여에 적합한 정제, 캡슐, 당의정 또는 시럽; 질 내로 깊이 또는 외부 생식기, 외음, 외음 주위 영역, 또는 음경, 귀두, 또는 귀두-포피 피부주름 상에 적용하기 위한 국소용 크림, 연고, 젤, 로션, 폼(foam); 질 내로 깊이 넣기 위한 질 정제, 캡슐 또는 페서리가 포함된다.
이제 본 발명의 약학 조성물 및 용도는 하기 실시예에 의해 더욱 상세히 기재될 것이다. 그러나, 이러한 실시예는 예시로써 제시된 것이지 제한하는 것은 아님을 유념해야만 한다.
실시예 1
경구용 정제를 하기 정성-정량 식에 따라 제조한다:
성분 정량 (mg /정제)
1. 니푸라텔 200.00
2. 옥수수 전분 65.00
3. 탈크 30.00
4. 폴리에틸렌 글리콜 6000 14.00
5. 마그네슘 스테아레이트 2.00
공정은 물 및 폴리에틸렌 글리콜과 결합제 용액의 제제 (광으로부터 보호함) 를 지속적인 교반 하에서 45℃ 에서 가열한 다음; 덩어리가 균질해질 때까지 니푸라텔과 전분을 혼련시켜 글라트 (Glatt) 유동층 바스켓에서 과립화한 후, 결합제 용액을 분사하고, 60℃ 의 비활성 공기 온도에서 건조시킨 다음; 탈크 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하는 것으로 이루어진다. 적합한 펀치가 있는 회전 정제기에서 정제화 작업이 이루어진다. 수득된 정제는 황색을 띄고 매끈한 표면을 갖는다.
실시예 2
메트로니다졸과 비교한 니푸라텔에 대한 아토포비움 바지나에 (Atopobium vaginae) 의 감수성을 조사하기 위해 시험관 내 연구를 수행하였다. 아토포비움 바지나에 (Atopobium vaginae) 의 10 개 균주 (Culture Collection Centre, University of Goeteborg, Sweden) 를 콜럼비아 (Columbia) 혈액 한천 플레이트 (5% (v/v) 양 혈액) 에 3 일 동안 무산소 조건 하의 36±1℃ 에서 인큐베이션하였다. 5 ㎍ 헤민, ml 당 1 ㎍ 비타민 K1 및 5% (v/v) 양 혈액이 보충된 브루셀라 (Brucella) 한천을 최소 억제 농도 (MIC) 측정에 사용하였다. 니푸라텔 및 메트로니다졸 (미리 디메틸 술폭시드에 용해됨) 을 배지에 첨가하였다. 시험되는 농도 범위는 니푸라텔 및 메트로니다졸 모두에 대해 0.125-256 ㎍/ml 였다.
결과는 다음과 같았다: 표 1 에 보고되는 바와 같이, 니푸라텔은 0.15 내지 1 ㎍/ml 사이의 MIC 로 모든 균주의 성장을 억제하였던 반면, 메트로니다졸은 높은/매우 높은 농도 (8-256 ㎍/ml) 에서만 상기 병원체에 효과가 있었다. MIC 의 값이 통상적으로 항미생물제에 대한 미생물총의 감수성의 측정치로서 고려되기 때문에, 아토포비움 (Atopobium) 이 니푸라텔에 대해 민감하였던 반면, 메트로니다졸에 대해서는 내성이 있었다는 것으로 결론을 낼 수 있다.
아토포비움 바지나에 ( Atopobium vaginae ) 의 상이한 균주에 대한 MIC 의 비교
균주 니푸라텔 ㎍/ mL 메트로니다졸 ㎍/ mL
CCUG 38953T 1 156
CCUG 42099 0.5 264
CCUG 43049 0.25 16
CCUG 44061 1 64
CCUG 44116 0.5 32
CCUG 44125 0.25 16
CCUG 44156 0.125 8
CCUG 44258 0.5 32
CCUG 48515 0.5 32
실시예 3
하기 조성 wt./wt.% 을 가진 시럽을 제조한다:
성분 정량 (g /100 ml 시럽)
1. 니푸라텔 4.0
2. 폴리소르베이트 80 0.04
3. 소르비톨 70% 20.0
4. 글리세롤 10.0
5. 수크로스 30.0
6. 시트르산, 모노하이드레이트 0.1
7. 메틸-파라히드록시벤조에이트 0.07
8. 프로필-파라히드록시벤조에이트 0.03
9. 염화나트륨 0.04
10. 카르복시메틸 셀룰로오스 0.6
11. 이산화규소 2.0
12, 탈이온수 q.s. ml 100
제조
제형을 하기와 같이 제조한다 (광으로부터 보호함):
1) 젤을 탈이온수 및 카르복시메틸 셀룰로오스로 제조한다 (수 중 3.75%). 젤이 밤새 적셔지도록 놔둔다.
2) 물, 수크로스 (50%) 및 염화나트륨 (0.5%) 의 용액을 별도로 제조한다.
3) 니푸라텔 (0.4%) 과 폴리소르베이트 80 (1%) 의 혼합물을 물에서 제조한다. 혼합물이 균질해질 때까지 이것을 교반한다.
4) 교반기가 있는 밀폐된 용기에 탈이온수, 소르비톨 및 글리세롤, 상기 용액 2) 및 수크로스를 첨가한다. 혼합물을 지속적인 교반 하에서 유지한다. 그 다음, 메틸-파라히드록시벤조에이트, 프로필-파라히드록시벤조에이트 및 이산화규소를 첨가한다. 교반 하의 100℃ 에서 30 분 동안 가열한다. 80℃ 로 냉각시키고 시트르산을 첨가한다. 그 다음, 40℃ 로 냉각시키고, 상기 젤 1) 및 상기 제제 3) 을 지속적인 교반 하에서 첨가한다.
수득된 시럽은 균질 현탁액이다.
실시예 4
하기 조성을 갖는 질 정제를 제조한다:
성분 정량 (mg /정제)
1. 니푸라텔 250
2. 옥수수 전분 500
3. 락토오스 500
4. 폴리에틸렌 글리콜 6000 120
5. 타르타르산 25
6. 소듐 바이카보네이트 25
7. 마그네슘 스테아레이트 30
제조
하기 기재된 바와 같이 제형을 제조한다 (광으로부터 보호함).
니푸라텔, 락토오스 및 옥수수 전분의 혼합물을 유동층 과립화기/건조기에 넣고, 옥수수 전분, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 물과 함께 제조된 결합제 용액으로 과립화한다. 적합한 건조 기간 후에, 과립화물을 마그네슘 스테아레이트, 타르타르산 및 중탄산나트륨과 혼합한 다음, 정제기로 옮긴다: 매끈한 표면을 가진 황색 정제가 수득된다.
실시예 5
하기 조성을 갖는 크림 제형을 제조한다:
성분 정량 (g /100 g 크림)
1. 니푸라텔 10.0
2. 니스타틴 I.U. 4,000,000
3. 잘리핀 15* 10.0
4. 메틸-파라히드록시벤조에이트 0.11
5. 프로필-파라히드록시벤조에이트 0.04
6. 글리세롤 5.0
7. 소르비톨 70% 10.0
8. 프로필렌 글리콜 5.0
9. 카보머 0.4
10. 트리에탄올아민 30% w/v 1.5
11. 정제수 q.s. g 100
* 지방산의 폴리글리콜 에스테르
제조
교반기가 있는 밀폐된 용기에 물, 카보머, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 첨가한다. 수득된 용액에 니푸라텔, 니스타틴, 2 가지 방부제, 잘리핀 15 및 기타 성분을 첨가한다.
수득된 에멀젼은 황색의 균질 크림이다.

Claims (17)

  1. 아토포비움 바지나에 (Atopobium vaginae) 속의 종에 의해 야기된 감염의 치료에 사용하기 위한 의약 조성물에 있어서,
    니푸라텔 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 감염이 남성 및/또는 여성의 세균뇨, 요도염, 비뇨기 감염 또는 외부 생식기의 감염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 감염이 여성의 세균성 질염 또는 혼합성 질 감염으로부터 선택되는 의약 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 투여를 위한 정제, 캡슐, 당의정 또는 시럽; 질 내로 깊이 또는 외부 생식기, 외음, 외음 주위 영역, 또는 음경, 귀두, 또는 귀두-포피 피부주름 상에 적용하기 위한 국소용 크림, 연고, 젤, 로션, 폼(foam); 질 내로 깊이 넣기 위한 질 정제, 캡슐 또는 페서리로부터 선택되는 약학적 제형의 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 제형이 단일 도스 당 1 내지 1000 mg 의 니푸라텔 또는 그의 염의 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 제형이 단일 도스 당 10 내지 500 mg 의 니푸라텔 또는 그의 염의 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 제형이 단일 도스 당 50 내지 400 mg 의 니푸라텔 또는 그의 염의 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    항생제, 항진균제, 소독제, pH 조절제, 프로바이오틱으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분과 조합으로 또는 시간적 근접성으로 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 항생제가 클린다마이신, 마크롤리드 항생제, 베타-락탐 항생제, 플루오로퀴놀론, 및 아미노글리코시드 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 항진균제가 1-히드록시-2-피리돈 화합물 및 이들의 염; 이미다졸 유도체 및 이들의 염; 폴리엔 유도체 및 이들의 염; 알릴아민 유도체 및 이들의 염; 트리아졸 유도체 및 이들의 염; 모르폴린 유도체 및 이들의 염; 그리세오풀빈 및 관련 화합물; 운데실렌산 및 이들의 염; 톨나프테이트 및 이들의 염; 및 플루사이토신 및 이들의 염 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 항진균제가 식물 추출물들 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  12. 제 8 항에 있어서,
    상기 소독제가 벤즈알코늄-클로리드, 벤즈에토늄-클로리드, 세트리모늄-브로미드, 클로르헥시딘, 데콸리늄클로리드, 트리클로카르반, 트리클로산, 살리실산, 벤조산 및 이들의 염, p-히드록시벤조산 및 이들의 에스테르 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  13. 제 8 항에 있어서,
    상기 pH 조절제가 아스코르브산, 아세트산, 락트산, 및 이들의 염 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  14. 제 8 항에 있어서,
    상기 프로바이오틱이 락토바실러스 (Lactobacillus) 속의 종들 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  15. 제 8 항에 있어서,
    상기 항생제가 에리트로마이신, 올레안도마이신, 플루리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 페니실린, 암피실린, 아목시실린, 오플록사신, 노르플록사신, 시프로플록사신, 젠타마이신, 아미카신, 카나마이신, 네오마이신 및 이들의 염 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  16. 제 8 항에 있어서,
    상기 항진균제가 시클로피록스, 릴로피록스, 피로크톤, 시클로피록스 올라민, 클로트리마졸, 에코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 티오코나졸, 비포나졸, 펜티코나졸, 옥시코나졸, 니스타틴, 나타마이신, 암포테리신, 나프티핀, 테르비나핀, 플루코나졸, 이트라코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아모롤핀, 모르폴린, 그리세오풀빈, 운데실렌산의 아연 염 및 운데실렌산의 칼슘 염 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  17. 제 8 항에 있어서,
    상기 항진균제가 티트리 오일 (멜라레우카 알테르니폴리아: Melaleuca alternifolia), 라벤더 오일 (라반둘라 오피시날리스 카익스: Lavandula officinalis chaix) 및 님 나무의 잎 추출물 (아자디라챠 인디카: Azadirachta indica) 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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