CN103974952A - 用于治疗细菌感染的硝呋太尔亚砜 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及硝呋太尔亚砜，尤其是，涉及硝呋太尔亚砜或其生理学可接受的盐，或其生理学可接受的共晶用于治疗细菌感染的用途，特别是治疗由阿托波氏菌属(Atopobiwn)和加德纳菌属(Gardnerelkt)的种引起的感染的用途。本发明进一步涉及硝呋太尔亚砜用于治疗菌尿症、尿道感染、两性外生殖器感染以及细菌性阴道炎、或女性混合性阴道感染的用途，其中这些感染的致病性病原体中包含一种或多种阿托波氏菌属和加德纳菌属的种。

Description

用于治疗细菌感染的硝呋太尔亚砜
技术领域
本发明涉及硝呋太尔亚砜或其生理学可接受的盐或其生理学可接受的共晶。具体而言，它涉及硝呋太尔亚砜或其生理学可接受的盐或其生理学可接受的共晶用于治疗细菌感染的用途，以及特别是用于治疗由阿托波氏菌属(Atopobium)和/或加德纳菌属(Gardnerella)的种引起的感染。本发明进一步涉及硝呋太尔亚砜用于治疗由一种或多种阿托波氏菌属和/或加德纳菌属的种引起的菌尿症、尿道感染、两性外生殖器感染、以及细菌性阴道炎、或女性混合性阴道感染的用途。
背景技术
细菌性阴道炎被认为是育龄期女性常见的阴道疾病。然而正常的阴道菌群由乳酸杆菌(lactobacilli)尤其是卷曲乳酸杆菌(L.crispatus)组成，受干扰的阴道微生物群落以往主要特征在于阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)(之前被称为阴道嗜血杆菌(Haemophilus vaginalis)和厌氧菌如动弯杆菌属(Mobiluncus spp.)、人型支原体(Mycoplasma hominis)和普雷沃菌属(Prevotella spp.)的过度生长。在患有细菌性阴道炎的女性的男性伴侣的尿和尿道上皮细胞中发现了阴道加德纳菌的存在，引发将细菌性阴道炎列为性传播疾病的考虑(Swidsinski A等人Gynecol Obstet Invest2010,70:256-63)。最近，由于该疾病不良后遗症的报道，如早产(Hay PE等人.Brit Med J1994,308:295-298)、盆腔炎症疾病(Haggerty CL等人Clin Infect Dis2004,39:990-995)、和产后子宫内膜炎(Watts DH等人.Obstet Gynecol1990,75:52-58)，增加了对细菌性阴道炎的兴趣。
那些后遗症结果的严重性要求对细菌性阴道炎进行彻底治疗。在现有的技术中，治疗细菌性阴道炎可选择的药物是口服或局部用的甲硝唑(一种硝基咪唑衍生物)，其被认为是女性及其男性伴侣非霉菌阴道感染管理的金标准。甲硝唑是一种抗原生动物的药物，对于两性生殖器原生动物感染(如滴虫病)和胃肠道原生动物感染(如归因于兰伯氏贾第虫(Giardia lamblia)的肠道阿米巴病)具有治疗效果。甲硝唑对阴道加德纳菌和其它细菌的生长也提供抑制作用，但对正常的乳酸杆菌菌群没有活性。硝呋太尔是硝基呋喃的衍生物，并被认为是甲硝唑的替代物，其对原生动物(毛滴虫(Trichomonas)和兰伯氏贾第虫)和加德纳菌属具有相似的作用，而对乳酸杆菌无效。因此，甲硝唑和硝呋太尔二者都属于抗原生动物药物，对加德纳菌属具有抑制作用。
最近有证据表明，命名为阴道阿托波氏菌(Atopobium vaginae)的一种新微生物与细菌性阴道炎密切相关(Verstraelen H等人Am J Obstet Gynecol2004,191:1130-1132)，并且可能是甲硝唑治疗失败和复发的主要原因。阿托波氏菌属是之前未见描述的厌氧菌，是甲硝唑耐药生物，这可以解释与甲硝唑治疗细菌性阴道炎有关的抗微生物耐药性(多达30％)(Larsson PG等人APMIS2005,113:305-316)。阴道阿托波氏菌属被描述为包含细菌的恒定部分，即使在甲硝唑标准治疗后，所述细菌的恒定部分在阴道上皮细胞上形成粘附生物膜(Swidsinski A,Mendling W等人Am J Obstet Gynecol2008；198:97.e1-97.e6)，其也被发现于患有细菌性尿道炎女性的男性伴侣的尿和尿道上皮细胞中(Swidsinski A等人Gynecol Obstet Invest2010,70:256-63)。
WO2010/121980揭示硝呋太尔对甲硝唑耐药的阿托波氏菌属株的生长提供抑制作用。
发明内容
本发明的目的描述为硝呋太尔亚砜或其生理学可接受的盐或其生理学可接受的共晶。硝呋太尔亚砜的结构式报告如下。
特别是，它被描述为硝呋太尔亚砜或其生理学可接受的盐或其生理学可接受的共晶用于治疗细菌感染的用途，以及尤其是用于治疗任何由加德纳菌属或阿托波氏菌属的种引发的感染的用途。
具体而言，本发明的目的描述为硝呋太尔亚砜或其生理学可接受的盐或其生理学可接受的共晶用于治疗哺乳动物，优选人类，更优选女性的细菌感染的用途。
根据优选的实施方案，它被描述为硝呋太尔亚砜或其生理学可接受的盐或其生理学可接受的共晶用于治疗菌尿症、尿道感染、两性外生殖器感染、以及细菌性尿道炎、或混合性阴道感染的用途，其中这些感染的致病性病原体中包含一种或多种加德纳菌属或阿托波氏菌属的种。
根据本发明的实施方案，硝呋太尔亚砜可能是单一立体异构体或立体异构体混合物的形式应用，其中所述立体异构体定义为具有相同的组成，但原子空间排列不同的化学实体。硝呋太尔亚砜同分异构体包括(R)型顺式硝呋太尔亚砜、(R)型反式硝呋太尔亚砜、(S)型顺式硝呋太尔亚砜和(S)型反式硝呋太尔亚砜。
此处所用硝呋太尔亚砜定义为(R)型顺式硝呋太尔亚砜、(R)型反式硝呋太尔亚砜、(S)型顺式硝呋太尔亚砜和(S)型反式硝呋太尔亚砜的混合物。
此处所用(R)型硝呋太尔亚砜定义为(R)型顺式硝呋太尔亚砜和(R)型反式硝呋太尔亚砜的混合物。
此处所用(S)型硝呋太尔亚砜定义为(S)型顺式硝呋太尔亚砜和(S)型反式硝呋太尔亚砜的混合物。
此处所用“共晶”定义为包含两种或多种化合物的晶体物质；温度范围20℃到25℃时，其中所述两种或多种化合物当在纯的形式时处于固态；其中所述两种或多种化合物以离子形式、或中性形式、或两者形式存在；其中所述的两种或多种化合物中至少一种是共晶形成体(former)；其中所述两种或多种化合物中至少两种通过弱相互作用而结合；其中所述的两种或多种化合物在分子水平共存于单晶中(Zwarotko,Crystal Growth&Design,第7卷,No.1,2007,4-9)。
此处所用“弱相互作用”定义为分子水平的相互作用，此相互作用既非离子的也非共价相互作用，并且包括但不限于：氢键、范德华力和π-π相互作用。
此处所用“共晶形成体”定义为是或不是药理活性剂本身的分子，其与硝呋太尔亚砜的同分异构体能够形成如上述定义的共晶。共晶形成体的实例是：抗生素、抗霉菌剂、抗炎药、激素和类激素分子。事实上，口服施用后，利用液相层析/串联质谱(LC/MS/MS)来评价人尿液中硝呋太尔的代谢谱。
具体而言，在如下时间点收集两个口服硝呋太尔治疗的受试者的尿液：用药前、治疗后0-4、4-8、8-12、12-24、24-36和36-48小时。
任何尿液样本都检测不到硝呋太尔。但是质谱分析后在两个受试者中都发现了一种主要的代谢物，并且归属于亚砜硝呋太尔。基于这一发现，申请人进行了体外和体内测试以便确认硝呋太尔亚砜是否具有抗细菌活性。
硝呋太尔亚砜被合成为外消旋混合物，以及被合成为S硝呋太尔亚砜和R型硝呋太尔亚砜。体外测试在外消旋混合物、S型硝呋太尔亚砜和R型硝呋太尔亚砜上进行；体内测试只在外消旋混合物上进行。
测试结果报告在实施例中。
应当理解，虽然硝呋太尔亚砜的外消旋物及其对映异构体的体外抗微生物活性表现低于硝呋太尔，但是硝呋太尔亚砜的外消旋物、S型硝呋太尔亚砜和R型硝呋太尔亚砜对于抵抗测试的阴道加德纳菌和阴道阿托波氏菌的株具有良好的活性。无论如何与硝呋太尔相比，硝呋太尔亚砜出乎意料地显示出更好的药代动力谱，尤其是在清除率、C最大和AUC方面。
因此，静脉施用和口服喂食后获得的结果显示与硝呋太尔相比，硝呋太尔亚砜具有好得多的药代动力学谱。此外，硝呋太尔亚砜在血浆中达到更高的浓度将会补偿其较低的抗微生物活性。
硝呋太尔亚砜或其生理学可接受的盐或其生理学可接受的共晶可因此，以外消旋形式或其对映异构体之一的形式，用于治疗细菌感染，以及尤其是用于治疗由加德纳菌属或阿托波氏菌属的种引发的任何感染。
生理学可接受的盐可以选自，但不限于：金属阳离子(如钠、钾、钙、镁、锌)；有机胺(如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙烯二胺、胆碱)；阳离子氨基酸(如精氨酸、赖氨酸、组氨酸)；无机酸(盐酸盐、溴酸盐、磷酸盐)；其它有机碱(如普鲁卡因、苄星青霉素)。生理学可接受的共晶可以选自，但不限于：金属阳离子(如钠、钾、钙、镁、锌)；有机胺(如三乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、乙烯二胺、胆碱)；氨基酸(如精氨酸、赖氨酸、组氨酸、谷氨酸、天冬氨酸)；其它有机碱(如普鲁卡因、苄星青霉素)；无机酸(如盐酸盐、溴酸盐、磷酸盐)；磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、羟乙基磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸、苯磺酸盐)；羧酸(如乙酸盐、丙酸盐、马来酸盐、苯酸盐、延胡索酸盐、水杨酸盐)；羟基酸(如柠檬酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、羟乙酸盐)；脂肪酸(如己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、油酸盐、硬脂酸盐)。
通过已经用于施用硝呋太尔的常规药物制剂向患者施用硝呋太尔亚砜，如在WO2010/121980所描述的那些，并如此处作为参考。
包含硝呋太尔亚砜、或其生理学可接受的盐，或其生理学可接受的共晶和至少一种药学可接受的赋形剂和/或佐剂的药物制剂，因此代表本发明的另一个目的。
例如，硝呋太尔亚砜、或其生理学可接受的盐、或其生理学可接受的共晶的固态、半固态或液态制剂可以是口服片剂、胶囊剂、糖衣或糖浆，或应用于阴道深处或外生殖器、外阴、外阴周围区域、或阴茎上的局部使用的霜剂、药膏、凝胶剂、洗液、泡沫剂，或置于阴道深处的阴道片剂、胶囊剂或栓剂；这些制剂可具有每单剂量1至1000毫克，更优选每单剂量10至500毫克，最优选每单剂量50至400毫克硝呋太尔亚砜的含量；依照常规技术在感染患者中施用这些制剂；根据优选的实施方案，定期施用，优选每日施用。
可以按照常规技术制备包含硝呋太尔亚砜、或其生理学可接受的盐、或其生理学可接受的共晶的药物组合物，它们可以包含药学可接受的赋形剂、佐剂和/或载体，并且它们还含有，组合有，一种或多种具有互补的或总之有用活性的活性物质。
可以与硝呋太尔亚砜联合使用的活性剂包括但不限于抗生素、抗真菌剂、防腐剂、pH值调节剂、益生菌；这些活性成分可以与硝呋太尔亚砜一起施用(即，它们可以例如包含在和硝呋太尔亚砜相同的组合物中)，或它们可以单独的形式施用或与硝呋太尔亚砜时间接近地施用。
抗生素的实例包括克林霉素，大环内酯抗生素如红霉素、竹桃霉素、氟红霉素、阿奇霉素和克拉霉素及其盐，β-内酰胺抗生素如青霉素、氨苄青霉素、阿莫西林及其盐，氟喹诺酮如氧氟沙星、诺氟沙星、环丙沙星及其盐，氨基糖苷如庆大霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素及其盐。
抗真菌剂的实例包括：1-羟基-2-吡啶酮化合物及其盐，如环吡酮、利洛吡司、吡罗克酮、环吡酮胺；咪唑衍生物和及其盐，如克霉唑、益康唑、异康唑、酮康唑、咪康唑、噻康唑、联苯苄唑、芬康唑和奥昔康唑；多烯衍生物及其盐如制霉菌素(nystatin)、纳他霉素和两性霉素；烯丙胺衍生物及其盐如萘替芬(naphtifine)、和特比萘芬；三唑衍生物及其盐，如氟康唑、伊曲康唑、特康唑和伏立康唑；吗啉衍生物及其盐，如US-A-5,120,530公开的阿莫罗芬和吗啉，并入此处作为参考；灰黄霉素和相关的化合物，如灰黄霉素；十一烯酸及其盐，尤其是十一烯酸的锌盐和钙盐；托萘酯(tolnaphtate)及其盐；以及氟胞嘧啶及其盐。
抗霉菌剂也可以选自天然来源，尤其是植物提取物。这些提取物的实例包括茶树油(茶树(Melaleuca alternifolia))、薰衣草油(薰衣草(Lavandulaofficinalis chaix))和印度楝的叶提取物(印度楝(Azadirachta indica))。
防腐剂的实例包括：苯扎氯铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、盐酸氯己定、地喹氯铵(dequaliniumchlorid)、三氯卡班、三氯生、水杨酸、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸及其酯。
pH值调节剂的实例包括：抗坏血酸、乙酸、乳酸及其盐。
益生菌的实例包含乳酸杆菌属的种。
根据本发明制备的组合物的实例包括：适合于口服施用的片剂、胶囊剂、糖衣或糖浆；用于阴道内或外生殖器、外阴、外阴周围区域、或阴茎、龟头、或龟头包皮皮肤褶皱上的局部使用的霜剂、药膏、凝胶剂、洗液、泡沫剂；置入阴道的片剂、胶囊剂或栓剂。
具体实施方式
实施例1
硝呋太尔亚砜外消旋物、S型硝呋太尔亚砜和R型硝呋太尔亚砜的体外抗 微生物活性
在细菌盘(panel)上测试硝呋太尔亚砜外消旋物、R型硝呋太尔亚砜和S型硝呋太尔亚砜的体外活性，细菌盘包括革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。
根据国家临床实验室标准委员会(CLSI)的参考方法M07-A8和M11-A7，通过肉汤微量稀释法或琼脂稀释法确定化合物的最低抑制浓度(MIC)。
通过肉汤微量稀释法获得的MIC值报告在表I中。
表I
通过琼脂稀释法获得的MIC值报告在表II中。
表II
总之，相较于硝呋太尔，硝呋太尔亚砜外消旋物及其对映异构体的体外抗微生物活性降低。然而，在抵抗所有受试菌中有些活性保留了。尤其是，硝呋太尔亚砜外消旋物、S型硝呋太尔亚砜和R型硝呋太尔亚砜保留了良好的抗受试阴道阿托波氏菌株的活性。
实施例2
硝呋太尔和硝呋太尔亚砜的大鼠药代动力学
雄性大鼠静脉施用(2毫克/千克)和口服喂食(15毫克/千克)后，测试硝呋太尔和硝呋太尔亚砜在血浆中的药代动力学谱。通过对药代动力学数据进行非隔室模型法分析(WinNonLin5.1)获得的结果作为平均值报告在表III中。
表III
2mg/kg静脉施用后，与硝呋太尔相比，硝呋太尔亚砜呈现出更好的药代动力学谱，尤其是在清除率方面，硝呋太尔亚砜比硝呋太尔慢5倍以上。此外，计算的硝呋太尔亚砜的C最大和AUC分别比计算的硝呋太尔的C最大和AUC高4倍和>5倍。
15mg/kg口服施用后，这种趋势也有提高，硝呋太尔亚砜的C最大和AUC分别计算的比硝呋太尔的C最大和AUC高37和30倍。同时生物利用度提高五倍也证实了这种改善(硝呋太尔亚砜的Fpo平均值为11％相对于硝呋太尔的2.2％)。
实施例3
硝呋太尔亚砜相对于硝呋太尔的效率系数
针对每个测试株计算硝呋太尔亚砜相对于硝呋太尔的效率系数(EC)，如下：
EC＝相对口服生物利用度*[MIC(nif)/MIC(nifS)]
其中：
nifS＝硝呋太尔亚砜
nif＝硝呋太尔
EC＝1表示硝呋太尔亚砜与硝呋太尔具有相等的效率。
EC<1表示硝呋太尔亚砜的效率低于硝呋太尔。
EC>1表示nifS的效率高于nif。
结果报告在表IV和表V中。
表IV
革兰氏阳性 EC
微球化脓链球菌ATCC11631 0.9
金黄色葡萄球菌(MRSA) 3.8
革兰氏阴性
大肠杆菌ATCC11775 1.9
奇异变形杆菌ATCC14153 30
克雷伯氏肺炎杆菌ATCC10031 3.8
索氏志贺菌ATCC11060 1.9
淋病奈瑟氏球菌ATCC19424 3.8
鼠伤寒沙门氏菌ATCC14028 3.8
乙型副伤寒沙门菌ATCC10719 7.5
如表IV所报告的，除了一株外，其余所有受试株的效率系数都支持硝呋太尔亚砜。
表V
阴道阿托波氏菌 EC
CCUG48515 15
CCUG55226 7.5
CCUG42099 7.5
CCUG44156 15
CCUG39382 7.5
CCUG38953 1.9
CCUG43049 1.9
CCUG55227 1.9
CCUG44061 7.5
阴道加德纳菌
ATCC14018 7.5
C2 15
D2 3.8
E2 1.9
G2 1.9
H2 3.8
J2 1.9
K2 3.8
如表V所报道的，所有阿托波氏菌属和加德纳菌属的受试株的效率系数都支持硝呋太尔亚砜。

Claims (17)

1.硝呋太尔亚砜或其生理学可接受的盐、或其生理学可接受的共晶。
2.硝呋太尔亚砜，其特征在于其是单一立体异构体或立体异构体混合物的形式。
3.根据权利要求1或2所述的硝呋太尔亚砜，其用于治疗任何细菌感染。
4.根据权利要求3所述的硝呋太尔亚砜的用途，其特征在于所述细菌感染由一种或多种阿托波氏菌(Atopobiun)属的种引起。
5.根据权利要求4所述的硝呋太尔亚砜的用途，其特征在于所述种是阴道阿托波氏菌(Atopobiun vaginae)。
6.根据权利要求3所述的硝呋太尔亚砜的用途，其特征在于所述感染选自菌尿症、尿道炎、男性和/或女性尿道感染或外生殖器感染。
7.根据权利要求3所述的硝呋太尔亚砜的用途，其特征在于所述感染选自女性细菌性阴道炎或混合性阴道感染。
8.根据权利要求3所述的硝呋太尔亚砜的用途，其特征在于其施用于哺乳动物，优选人类，更优选女性。
9.根据权利要求8所述的硝呋太尔亚砜的用途，其特征在于每天施用。
10.根据权利要求8所述的硝呋太尔亚砜的用途，其特征在于其以每单剂量1至1000毫克，优选每单剂量10至500毫克，更优选每单剂量50至400毫克的剂量施用。
11.根据权利要求8所述的硝呋太尔亚砜的用途，其特征在于其与至少一种选自抗生素、抗真菌剂、防腐剂、pH值调节剂、益生菌的活性物质联合施用或时间接近的施用。
12.一种药物制剂，其包含硝呋太尔亚砜、或其生理学可接受的盐、或其生理学可接受的共晶，和至少一种药学可接受的赋形剂和/或佐剂。
13.根据权利要求12所述的药物制剂，其特征在于硝呋太尔亚砜是单一立体异构体或立体异构体混合物的形式。
14.根据权利要求12或13所述的药物制剂，其特征在于其是适于口服施用的片剂、胶囊剂、糖衣或糖浆的形式；应用于阴道内或外生殖器、外阴、外阴周围区域、或阴茎、龟头、或龟头包皮皮肤褶皱上的局部使用的霜剂、药膏、凝胶剂、洗液或泡沫剂；置入阴道内的片剂、胶囊剂或栓剂。
15.根据权利要求12或13所述的药物制剂，其特征在于所述制剂包含1至1000毫克，优选10至500毫克，更优选50至400毫克的硝呋太尔亚砜或其盐、或其生理学可接受的共晶。
16.根据权利要求12或13所述的药物制剂，其特征在于包含其它活性物质。
17.根据权利要求12或13所述的药物制剂，其特征在于所述活性物质选自抗生素、抗真菌剂、防腐剂、pH值调节剂或益生菌。
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